JP2004525964A - Ａｐｏｂ−１００および／またはｍｔｐ阻害剤として有用なピペラジン−ベンズアミド誘導体 - Google Patents

Ａｐｏｂ−１００および／またはｍｔｐ阻害剤として有用なピペラジン−ベンズアミド誘導体 Download PDF

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JP2004525964A JP2002581414A JP2002581414A JP2004525964A JP 2004525964 A JP2004525964 A JP 2004525964A JP 2002581414 A JP2002581414 A JP 2002581414A JP 2002581414 A JP2002581414 A JP 2002581414A JP 2004525964 A JP2004525964 A JP 2004525964A
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Abstract

式（Ｉ）：
【化１】
Figure 2004525964

［式中、Ｒ１〜Ｒ３は明細書中の定義と同じ］で示される治療活性のあるベンズアミド誘導体、ならびにその製造方法、治療、詳細には、ａｐｏＢ−１００および／またはＭＴＰの阻害剤により改善される症状の治療または予防におけるその使用、およびかかる治療に使用される医薬組成物を開示する。

Description

【０００１】
本発明は、治療作用を有するベンズアミド誘導体、アポ蛋白Ｂ―１００（ａｐｏＢ−１００）の肝臓での産生およびカイロミクロンまたはアポ蛋白Ｂ−４８（ａｐｏＢ−４８）およびＭＴＰの小腸での産生を阻害することにおけるそれらの使用、ならびにかかる誘導体の製造において有用な中間体に関する。
【０００２】
ＡｐｏＢ−１００は低密度リポ蛋白−コレステロール（ＬＤＬ−ｃ）の主要蛋白成分である。高いＬＤＬ−ｃの血漿レベルはアテローム性動脈硬化および冠状動脈疾患の大きな危険因子である。ＡｐｏＢ−４８はカイロミクロンの主要蛋白成分である。
【０００３】
ミクロソームトリグリセリド輸送蛋白（ＭＴＰ）は、小型単ラメラ小胞体間のトリグリセリド、コレステリルエステルおよびホスファチジルコリンの輸送を触媒する。ＭＴＰは肝臓および小腸で発現され、いずれの器官もリポ蛋白を産生するものである。ＭＴＰは肝臓中で新たに合成されたａｐｏＢ−１００および小腸中で新たに合成されたａｐｏＢ−４８を脂質化することができ、それゆえ、それぞれＶＬＤＬおよびカイロミクロンのようなトリグリセリド豊富リポ粒子の産生を導く。よって、ＭＴＰ阻害剤は、ＬＤＬ−ｃおよびトリグリセリドの血漿レベルならびに小腸脂質吸収を低下させる潜在能力を有する。インスリン非依存性糖尿病、冠状動脈心疾患、膵炎、混合性異常脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、食後の高脂血症、アテローム性動脈硬化および肥満の治療にＭＴＰ阻害剤を使用してもよい。
【０００４】
ａｐｏＢ−１００およびＭＴＰ阻害特性を有する化合物がＷＯ９６／４０６４０に記載されている。ＷＯ００／３２５８２には、ａｐｏＢ−１００の上昇した循環レベルに起因する症状の治療のための治療作用を有するベンズアミド化合物が記載されている。
【０００５】
驚くべきことに、ＷＯ００／３２５８２に一般的に開示され、特異的な置換パターンを有する本発明の化合物が、ＷＯ００／３２５８２に特別に開示された化合物よりも改善された特性を示すことが見出された。
【０００６】
よって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
Figure 2004525964
［式中、Ｒ１はＣＦ３またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３はＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルである］で示される化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００７】
一般式（Ｉ）の化合物の適当な生理学的に許容される塩は、医薬上許容される有機酸および無機酸とともに形成される酸付加塩、例えば、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、または硫酸塩を包含する
特に好ましい塩はクエン酸塩または塩酸塩である。
溶媒和物は、例えば、水和物である。
【０００８】
以下において、本発明の化合物という場合には、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの生理学的に許容される塩および生理学的に許容される溶媒和物を包含する。
【０００９】
一般式（Ｉ）に関し、アルキルおよびアルコキシは直鎖状および分枝状の両方の飽和炭化水素基を包含する。アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびイソブチル基を包含し、アルコキシ基の例はメトキシおよびエトキシ基を包含する。
【００１０】
一般式（Ｉ）に関し、アルケニルは１個の二重結合を含む直鎖状および分枝状の両方の飽和炭化水素基を包含し、例えば、プロペン−２−イルである。
【００１１】
一般式（Ｉ）に関し、ハロゲン基はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード基を包含する。
【００１２】
好ましくは、Ｒ１はイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルである。
【００１３】
適当には、Ｒ２はクロロ、メチルまたはメトキシである。好ましくは、Ｒ２はメチルまたはメトキシである。
【００１４】
適当には、Ｒ３はｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはプロプ−２−エニルである。
【００１５】
本発明の好ましいサブグループは、Ｒ１がイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ２がクロロ、メチルまたはメトキシであり、Ｒ３がｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはプロプ−２−エニルである式（Ｉ）の化合物により代表される。
【００１６】
本発明の特に好ましい化合物は、式（Ｉ）中の各変数が各変数に関する好ましい基から選択されるものである。さらに好ましい本発明の化合物は、式（Ｉ）中の各変数が各変数に関するより好ましいあるいは最も好ましい基から選択される化合物を包含する。
【００１７】
本発明の適当な化合物は下記のものを包含する：
5-メチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-アリル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
4'-tert-ブチル-5-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-アリル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
4'-イソプロピル-5-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-アリル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
5-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-アリル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
4'-イソプロピル-5-メトキシ-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-アリル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
5-クロロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
4'-イソプロピル-5-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-イソブチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
4'-イソプロピル-5-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-プロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
5-メチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-イソブチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
5-メチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
5-クロロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-イソブチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
5-クロロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-プロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
4'-イソプロピル-5-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
4'-イソプロピル-5-メトキシ-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-イソブチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
4'-イソプロピル-5-メトキシ-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物。
【００１８】
本発明の化合物はａｐｏＢ−１００およびＭＴＰの肝臓における産生の阻害剤であり、よって、ａｐｏＢ−１００および／またはＭＴＰの阻害剤により改善される症状の治療において有用である。
【００１９】
ヒトＭＴＰ活性を阻害する本発明の化合物の能力をインビトロアッセイにより測定するが、該アッセイにおいて、ＭＴＰはホスファチジルコリンリポソーム間の３Ｈ−トリオレイン輸送を行う。ａｐｏＢ−１００およびアポ蛋白Ａ−１産生に対する高価を比較することにより本発明の化合物の特異性を確認する。少なくとも１００の特異性が好ましい。
【００２０】
本発明の化合物をＤＢＡ／２マウスおよびWistarラットに急性経口投与することにより化合物のインビボプロファイルを調べる。血漿中の脂質（総コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬコレステロールおよびＨＤＬコレステロール）およびアポ蛋白（ａｐｏＢ−１００、ａｐｏＢ−４８およびａｐｏＡ−１）を測定することにより活性化合物の能力を評価する。
【００２１】
本発明の化合物は、肝臓におけるａｐｏＢ−１００およびＭＴＰの産生に対する有効かつ特異的な阻害剤であり、そのうえ、良好な経口生体利用性および作用持続性を示す。
【００２２】
さらに、本発明の化合物は、先行技術の化合物に比べて、有意な経口活性を示す。また本発明の化合物は、先行技術の化合物に比べて、好ましい薬剤動態特性を有する。
【００２３】
本発明の化合物はアテローム性動脈硬化、膵炎、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、冠状動脈心疾患および肥満の治療において有用である。
【００２４】
本発明の化合物は、血清の脂質、コレステロールおよび／またはトリグリセリドのレベルの低下に有用であり、高脂血症、食後の高脂血症、混合性異常脂質血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症および／または高トリグリセリド血症の治療にも有用である。
【００２５】
それゆえ、本発明は、治療における、特に、ヒトの治療に使用される式（Ｉ）またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２６】
本発明のさらなる態様として、ａｐｏＢ−１００および／またはＭＴＰの阻害剤により改善される症状の治療に使用される医薬の製造における式（Ｉ）またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。
【００２７】
もう１つの、あるいはさらなる態様において、特に、ａｐｏＢ−１００および／またはＭＴＰの阻害剤により改善される症状の治療において有効量の式（Ｉ）またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする、ヒトを包含する哺乳動物の治療方法が提供される。
【００２８】
治療という場合には、予防ならびに確立された徴候の改善が包含されることが理解されよう。式（Ｉ）の化合物をそのまま化学物質として投与してもよいが、好ましくは、有効成分を医薬処方として提供する。
【００２９】
したがって、本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、いずれかの都合のよい経路により投与されるように処方された医薬組成物も提供する。好ましくは、かかる組成物は治療、特にヒトの治療における使用に適した形態であり、都合よくは、１またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を用いて慣用的方法で処方されうるものである。
【００３０】
よって、式（Ｉ）の化合物を経口、頬側、非経口、経皮、局所（目および鼻を包含）、デポーまたは直腸投与用に、あるいは吸入または滴下（口または鼻を通して）による投与に適した形態に処方してもよい。
【００３１】
所望ならば、式（Ｉ）の化合物を１またはそれ以上の治療薬とともに投与し、慣用的方法でいずれかの都合のよい経路により投与するように処方してもよい。適当な用量は問う業者により容易に理解されよう。例えば、式（Ｉ）の化合物をＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼと組み合わせて投与してもよい。
式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、下に示す一般的方法により調製してもよい。以下の説明において、特記しないかぎり、基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物に関してすでに定義したとおりである。
【００３２】
一般的方法（Ａ）に従って、標準的な置換条件下において式（ＩＩ）：
【化２】
Figure 2004525964
［式中、Ｌは、適当なハライド脱離基、例えば、塩素である］で示される化合物を式Ｒ３−Ｌで示される化合物と反応させることにより式（Ｉ）の化合物を得てもよい。
【００３３】
酸とアミンとの標準的なカップリング条件下において式（ＩＩＩ）で示される化合物を式（ＩＶ）で示される化合物と反応させ、
【化３】
Figure 2004525964
［式中、Ｌ’は塩素のごとき適当な脱離基、またはＯＨであり、Ｐは適当なアミン保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である］
ついで、適当な条件下、例えば、酸によるＢｏｃ基の除去を行うことにより式（ＩＩ）の化合物を得てもよい。
【００３４】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を当該分野でよく知られた方法により当てもよく、特に、ＷＯ００／３２５８２の教示により得てもよい。例えば、先ず、式（Ｖ）の化合物および式（ＶＩ）の化合物
【化４】
Figure 2004525964
［式中、ＰＧは保護されたカルボン酸であり、ＡおよびＤはボロニックアシッドまたは適当な脱離基のいずれかである］
で示されるボロニックアシッドと適当な脱離基をカップリングさせ、ついで、塩基によりエステル基の除去のごとき標準的な条件下で保護基を脱保護することにより、Ｌ’がヒドロキシ基である式（ＩＩＩ）の化合物を得てもよい。
Ｌ’がハライド脱離基である場合、カルボン酸生成物を塩化チオニルのごとき適当な試薬で処理して、対応クロライド脱離基を得ることができる。
【００３５】
第２の方法（Ｂ）に従って、標準的なカップリング条件下において式（ＩＩＩ）で示される化合物と式（ＶＩＩ）：
【化５】
Figure 2004525964
［式中、Ｌ’は上で定義した］
で示される化合物を反応させることにより式（Ｉ）の化合物を得てもよい。
【００３６】
当該分野でよく知られた方法、特に、ＷＯ００／３２５８２の教示により式（ＶＩＩ）の化合物を得てもよい。
【００３７】
第３の方法（Ｃ）に従って、標準的な還元的アミノ化条件下において、例えば、ジクロロエタンのごとき溶媒中ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて、式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＶＩＩＩ）：
【化６】
Figure 2004525964
［式中、Ｒ３’はＲ３からメチレン基を除いたものである］で示される化合物と反応させることにより、ピペラジン基へのアルキレン結合部を有する式（Ｉ）の化合物を得てもよい。
【００３８】
上で説明した種々の一般的方法は、所望化合物の段階的合成におけるいずれかの段階における所望の基の導入に有用であり、これらの一般的方法を、かかる多段階プロセスにおいて異なったふうに組み合わせることができることが理解されよう。もちろん、使用する反応条件が最終生成物中に望まれる分子中の基に影響しないように、多段階プロセスにおける反応の順序を選択すべきである。
【００３９】
式Ｒ３−Ｌ、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）で示される化合物は既知であるか、あるいは当該分野でよく知られた標準的方法および／または本明細書に記載した方法により得てもよい。
【００４０】
慣用的方法を用いて、式（Ｉ）で示される他の生理学的に許容される塩を包含する他の塩から生理学的に許容される塩を得てもよい。
【００４１】
適当な溶媒から再結晶させ、あるいは適当な溶媒を蒸発させて、対応溶媒和物を得ることにより、溶媒分子とともに式（Ｉ）の化合物を容易に単離することができる。
【００４２】
一般式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマーが必要な場合、例えば、慣用的方法を用いて式（Ｉ）の化合物の対応エナンチオマー混合物を分割することによりこれを得てもよい。
【００４３】
よって、１の例において、適当な光学活性酸を用いて一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー混合物とともに塩を形成させてもよい。得られた異性体塩の混合物を分別結晶化させてジアステレオマー塩とし、それより所望遊離塩基への変化により一般式（Ｉ）の化合物の所望エナンチオマーを単離してもよい。
【００４４】
別法として、本明細書に記載したいずれかの一般的方法を用いて、適当な光学活性中間体から一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを合成してもよい。
【００４５】
下記中間体および実施例により本発明をさらに説明する。すべての温度はセ氏である。
略号：MS - LCMS 質量スペクトル測定法、HOBt-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、AcOEt-酢酸エチル、EDCl-塩酸1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、BINAP-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、THF- テトラヒドロフラン、MeOH- メタノール、EtOH- エタノール、Et3N- トリエチルアミン。
【００４６】
中間体１
4-{4-[(5- メチル -4'- トリフルオロメチル - ビフェニル -2- カルボニル )- アミノ ]- フェニル }- ピペラジン -1- カルボン酸 tert- ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の4-(4-アミノ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（１．３８ｇ）、5-メチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸（１．４ｇ）、ＨＯＢｔ（０．８１ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．６ｇ）の撹拌されている溶液にＥＤＣｌ（１．１５ｇ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。ついで、有機溶液を水、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濾液を蒸発させた後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８５／１５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、得られた固体をエタノールから再結晶させて標記化合物（２．５ｇ）を白色固体として得た。
融点：２３８−２４０℃。
【００４７】
以下のものを同様に調製した：
中間体２
4-{4-[(5- メトキシ -4'- トリフルオロメチル - ビフェニル -2- カルボニル )- アミノ ]- フェニル }- ピペラジン -1- カルボン酸 tert- ブチルエステルを、5-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸(2.43 g)および4-(4-アミノ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2.5 g)から、ベージュ色固体(3.8 g)として得た。
融点: 114℃
【００４８】
中間体３
4-{4-[(5- クロロ -4'- トリフルオロメチル - ビフェニル -2- カルボニル )- アミノ ]- フェニル }- ピペラジン -1- カルボン酸 tert- ブチルエステルを、5-クロロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸(3.92 g)および4-(4-アミノ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(3.98 g)から、白色粉末(5.7 g)として得た。
融点: 222℃
【００４９】
中間体４
4-{4-[(4'- イソプロピル -5- メトキシ - ビフェニル -2- カルボニル )- アミノ ]- フェニル }- ピペラジン -1- カルボン酸 tert- ブチルエステルを、4'-イソプロピル-5-メトキシ-ビフェニル-2-カルボン酸(1.49 g)および4-(4-アミノ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.53 g)から、ベージュ色固体 (2.3 g) として得た。
LC/MS: m/z 530 (M+1)
【００５０】
中間体５
4-{4-[(4'-tert- ブチル -5- メチル - ビフェニル -2- カルボニル )- アミノ ]- フェニル }- ピペラジン -1- カルボン酸 tert- ブチルエステルを、4'-tert-ブチル-5-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸(0.82 g)および4-(4-アミノ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.85 g)から、白色固体(1.5 g)として得た。
融点:199-201℃
【００５１】
中間体６
5- メチル -4'- トリフルオロメチル - ビフェニル -2- カルボン酸 (4- ピペラジン -1- イル - フェニル )- アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中の4-{4-[(5-メチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル}-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（２．３ｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、溶液を室温で１６時間撹拌した。ついで、混合物を減圧蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ３飽和溶液で塩基性にした。生じた沈殿をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで、蒸発乾固させた。得られた固体を酢酸エチルから再結晶させて標記化合物（１．８ｇ）を白色固体として得た。
融点：１８２−１８４℃。
【００５２】
以下のものを同様に調製した：
中間体７
5- メトキシ -4'- トリフルオロメチル - ビフェニル -2- カルボン酸 (4- ピペラジン -1- イル - フェニル )- アミドを、4-{4-[(5-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル}-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(3.8 g)から、白色固体(2.4 g)として得た。
LC/MS: m/z 456 (M+1)
【００５３】
中間体８
5- クロロ -4'- トリフルオロメチル - ビフェニル -2- カルボン酸 (4- ピペラジン -1- イル - フェニル )- アミドを、4-{4-[(5-クロロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル}-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(5.7 g)から、うす黄色固体(4.14 g)として得た。
融点: 196℃
【００５４】
中間体９
4'- イソプロピル -5- メトキシ - ビフェニル -2- カルボン酸 (4- ピペラジン -1- イル - フェニル )- アミドを、4-{4-[(4'-イソプロピル-5-メトキシ-ビフェニル-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル}-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2.3 g)から、ベージュ色固体(1.56 g)として得た。
LC/MS: m/z 430 (M+1)
【００５５】
中間体１０
4'-tert- ブチル -5- メチル - ビフェニル -2- カルボン酸 (4- ピペラジン -1- イル - フェニル )- アミドを、4-{4-[(4'-tert-ブチル-5-メチル-ビフェニル-2-カルボニル)-アミノ]-フェニル}-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.44 g)から、白色固体(1.03 g)として得た。
融点: 111-113℃
【００５６】
実施例１
5- メチル -4'- トリフルオロメチル - ビフェニル -2- カルボン酸 [4-(4- アリル - ピペラジン -1- イル )- フェニル ]- アミド
Ｃｓ２ＣＯ３（３５０ｍｇ）を含むアセトン（３５ｍＬ）中の5-メチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-アミド（４００ｍｇ）の溶液に臭化アリル（１３０ｍｇ）を添加し、混合物を加熱して１６時間還流させた。ついで、混合物を減圧蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで、蒸発乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、得られた固体をエタノールから再結晶させて標記化合物（２３０ｍｇ）を白色結晶として得た。
融点：１８８℃
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋）
【００５７】
実施例２
4'-tert- ブチル -5- メチル - ビフェニル -2- カルボン酸 [4-(4- アリル - ピペラジン -1- イル )- フェニル ]- アミド
Ｃｓ２ＣＯ３（６５５ｍｇ）を含むアセトニトリル（２５ｍＬ）中の4'-tert-ブチル-5-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-アミド（３００ｍｇ）の溶液に臭化アリル（９３ｍｇ）を添加し、混合物を加熱して１６時間還流させた。ついで、混合物を減圧蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで、蒸発乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、得られた固体をエタノールから再結晶させて標記化合物（８０ｍｇ）を白色結晶として得た。
融点：１６４−１６６℃
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋１）
【００５８】
実施例３
4'- イソプロピル -5- メチル - ビフェニル -2- カルボン酸 [4-(4- アリル - ピペラジン -1- イル )- フェニル ]- アミド
Ｃｓ２ＣＯ３（５９１ｍｇ）を含むアセトニトリル（２０ｍＬ）中の4'-イソプロピル-5-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-アミド（２５０ｍｇ）の溶液に臭化アリル（９３ｍｇ）を添加し、混合物を加熱して１６時間還流させた。ついで、混合物を減圧蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで、蒸発乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、得られた固体をエタノールから再結晶させて標記化合物（１００ｍｇ）を白色結晶として得た。
融点：１３４−１３６℃
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋１）
【００５９】
同様にして下記のものを得た：
実施例４
5- メトキシ -4'- トリフルオロメチル - ビフェニル -2- カルボン酸 [4-(4- アリル - ピペラジン -1- イル )- フェニル ]- アミドを、5-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-アミド(450 mg)および臭化アリル(143 mg)から、白色結晶(84 mg)として得た。
融点: 192℃
LC/MS: m/z 496 (M+1)
【００６０】
実施例５
4'- イソプロピル -5- メトキシ - ビフェニル -2- カルボン酸 [4-(4- アリル - ピペラジン -1- イル )- フェニル ]- アミドを、4'-イソプロピル-5-メトキシ-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-アミド(300 mg)および臭化アリル(93 mg)から、白色結晶(70 mg)として得た。
融点: 170-172℃
LC/MS: m/z 470 (M+1)
【００６１】
実施例６
5- クロロ -4'- トリフルオロメチル - ビフェニル -2- カルボン酸 [4-(4- イソプロピル - ピペラジン -1- イル )- フェニル ]- アミド
１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の5-クロロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-アミド（４５０ｍｇ）の溶液にアセトン（１１３ｍｇ）および酢酸（５９ｍｇ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４１３ｍｇ）を少しずつ添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。ついで、溶液をＮａＨＣＯ３飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで、減圧蒸発した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、得られた固体をエタノールから再結晶させて標記化合物（３１０ｍｇ）を白色結晶として得た。
融点：２２６℃
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１（Ｍ＋）
【００６２】
実施例７
4'- イソプロピル -5- メチル - ビフェニル -2- カルボン酸 [4-(4- イソブチル - ピペラジン -1- イル )- フェニル ]- アミド
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の4'-イソプロピル-5-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-アミド（３００ｍｇ）の溶液にイソブチルアルデヒド（５２ｍｇ）および酢酸（４３ｍｇ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２３０ｍｇ）を少しずつ添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。ついで、溶液をＮａＨＣＯ３飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ついで、減圧蒸発した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８／２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、得られた固体をエタノールから再結晶させて標記化合物（１３０ｍｇ）を白色結晶として得た。
融点：１６８−１７０℃
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７０（Ｍ＋）
【００６３】
同様に下記のものを得た：
実施例８
4'- イソプロピル -5- メチル - ビフェニル -2- カルボン酸 [4-(4- プロピル - ピペラジン -1- イル )- フェニル ]- アミドを、4'-イソプロピル-5-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-アミド(300 mg)およびプロピオンアルデヒド(42 mg)から、白色結晶(140 mg)として得た。
融点: 149-151℃
LC/MS: m/z 456 (M+1)
【００６４】
実施例９
5- メチル -4'- トリフルオロメチル - ビフェニル -2- カルボン酸 [4-(4- イソブチル - ピペラジン -1- イル )- フェニル ]- アミドを、5-メチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-アミド(400 mg)およびイソブチルアルデヒド(131 mg)から、白色結晶(239 mg)として得た。
m.p.: 224℃
LC/MS: m/z 496 (M+1)
【００６５】
実施例１０
5- メチル -4'- トリフルオロメチル - ビフェニル -2- カルボン酸 [4-(4- イソプロピル - ピペラジン -1- イル )- フェニル ]- アミドを、5-メチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-アミド(400 mg)およびアセトン(105 mg)から、白色結晶(104 mg)として得た。
m.p.: 232℃
GC/MS: m/z 481 (M+)
【００６６】
実施例１１
5- クロロ -4'- トリフルオロメチル - ビフェニル -2- カルボン酸 [4-(4- イソブチル - ピペラジン -1- イル )- フェニル ]- アミドを、5-クロロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-アミド(450 mg)およびイソブチルアルデヒド(139 mg)から、白色結晶(290 mg)として得た。
m.p.: 226℃
GC/MS: m/z 516 (M+)
【００６７】
実施例１２
5- クロロ -4'- トリフルオロメチル - ビフェニル -2- カルボン酸 [4-(4- プロピル - ピペラジン -1- イル )- フェニル ]- アミドを、5-クロロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-アミド(300 mg)およびプロピオンアルデヒド(75 mg)から、白色結晶(152 mg)として得た。
m.p.: 198℃
GC/MS: m/z 501 (M+)
【００６８】
実施例１３
4'- イソプロピル -5- メチル - ビフェニル -2- カルボン酸 [4-(4- イソプロピル - ピペラジン -1- イル )- フェニル ]- アミドを、4'-イソプロピル-5-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-アミド(300 mg)およびアセトン(84 mg)から、白色結晶(90 mg)として得た。
m.p.: 168-170℃
LC/MS: m/z 456 (M+1)
【００６９】
実施例１４
4'- イソプロピル -5- メトキシ - ビフェニル -2- カルボン酸 [4-(4- イソブチル - ピペラジン -1- イル )- フェニル ]- アミドを、4'-イソプロピル-5-メトキシ-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-アミド(300 mg)およびイソブチルアルデヒド(51 mg)から、白色結晶(230 mg)として得た。
m.p.: 193-195℃
LC/MS: m/z 486 (M+1)
【００７０】
実施例１５
4'- イソプロピル -5- メトキシ - ビフェニル -2- カルボン酸 [4-(4- イソプロピル - ピペラジン -1- イル )- フェニル ]- アミドを、4'-イソプロピル-5-メトキシ-ビフェニル-2-カルボン酸 (4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-アミド(300 mg)およびアセトン(81 mg)から、白色結晶(10 mg)として得た。
m.p.: 192-194℃
LC/MS: m/z 472 (M+1)
【００７１】
生物学的アッセイ
ＡｐｏＢ−１００アッセイ
初代ヒト肝細胞を５００００個／ウェルの密度で９６ウェルプレートに撒いた。一晩付着させた後、１％ ＦＣＳ、４μｇ／ｍｌインスリン、１００ｎＭデキサメタソンおよび５０μＣｉ／ｍｌ３５Ｓ−メチオニンを含有するＲＰＭＩ培地中で細胞を化合物とともに８時間インキュベーションした。化合物をＤＭＳＯに溶解し、１μＭないし１．６ｎＭで細胞上で試験した。ＳＤＳ ＰＡＧＥおよびゲルのホスホルイメージャースクリーンへの暴露を用いて上清を分析することにより放射性標識ａｐｏＢ−１００およびａｐｏＡ−１（選択性の対照として使用）の産生を定量した。未処理細胞を対照として化合物によるａｐｏＢ−１００およびａｐｏＡ−１の分泌阻害を計算し、各化合物のＩＣ５０を両方のアポ蛋白に関して決定した。
【００７２】
ＭＴＰアッセイ
ＳＰＡ法を用いてヒトＭＴＰ活性を確認した。３Ｈ−トリオレインおよびホスファチジルコリンを用いてドナーリポソームを調製したが、アクセプターリポソームはビオチン化ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルコリンを含んでいた。３７℃で２５分インキュベーションすることにより、ＭＴＰにより媒介される３Ｈ−トリオレインのアクセプターリポソーム上への輸送を行わせ、ストレプトアビジン−ＳＰＡビーズを添加することにより定量した。結果をｎＭで表したＩＣ５０値として下表１に示す。
【表１】
Figure 2004525964

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2004525964
    ［式中、Ｒ１はＣＦ３またはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
    Ｒ３はＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルである］で示される化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｒ１がイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  3. Ｒ２がクロロ、メチルまたはメトキシである請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物、またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  4. Ｒ３がｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはプロプ−２−エニルである請求項１ないし３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  5. 5-メチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-アリル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
    4'-tert-ブチル-5-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-アリル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
    4'-イソプロピル-5-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-アリル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
    5-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-アリル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
    4'-イソプロピル-5-メトキシ-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-アリル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
    5-クロロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
    4'-イソプロピル-5-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-イソブチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
    4'-イソプロピル-5-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-プロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
    5-メチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-イソブチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
    5-メチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
    5-クロロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-イソブチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
    5-クロロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-プロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
    4'-イソプロピル-5-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
    4'-イソプロピル-5-メトキシ-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-イソブチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド; および
    4'-イソプロピル-5-メトキシ-ビフェニル-2-カルボン酸 [4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
    からなる群より選択される請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  6. 治療に使用される請求項１ないし５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  7. ａｐｏＢ−１００および／またはＭＴＰの阻害剤により改善される症状の治療に使用される医薬の製造における請求項１ないし５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  8. アテローム性動脈硬化、膵炎、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、冠状動脈心疾患および肥満の治療のための医薬の製造に使用される、請求項１ないし５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  9. ａｐｏＢ−１００および／またはＭＴＰの阻害剤により改善される症状の治療において有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする哺乳動物の治療方法。
  10. １種またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤とともに、少なくとも１種の請求項１ないし５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  11. 標準的な置換条件下において式（ＩＩ）：
    Figure 2004525964
    で示される化合物を式Ｒ３−Ｌで示される化合物［式中、Ｌは適当なハライド脱離基である］と反応させることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物の製造方法。
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