JP3779349B2 - ピペリジン誘導体 - Google Patents

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Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、優れた抗ヒスタミン作用及び抗ロイコトリエン作用を有し、種々のアレルギー性疾患の予防及び治療剤として有用なピペリジン誘導体又はその塩、及びこれを含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒスタミンは細胞膜において特定のレセプターとの相互作用によって種々の生理作用を発揮する。Ｈ1−レセプターを介してヒスタミンは、気管支のような平滑筋を収縮させる作用を有する。気管支の収縮は肺への空気の流入及び肺からの空気の流出を阻害し、喘息症状を引き起こす。また、ヒスタミンは、毛細血管透過性を亢進させるため組織間隙への血液成分の漏出を増大させ、リンパ液及びタンパク成分の増加により浮腫を形成する。従って、抗ヒスタミン剤は、多くのアレルギー性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、じん麻疹などの治療に有効である。しかし、喘息などの重症のアレルギー性疾患に対しては、ヒスタミンＨ1−レセプター拮抗剤はあまり有効でないことが判明している。
【０００３】
一方、アラキドン酸代謝産物の一つであるロイコトリエン類は、長い間、ＳＲＳ−Ａ（ｓｌｏｗ−ｒｅａｃｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｏｆ ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ）として知られていた。ロイコトリエン類の生理作用としては、気管支狭窄、粘液過剰分泌及び肺浮腫があり、これらは喘息特有の症状である気道狭窄に影響を及ぼす。また、ロイコトリエン類は細胞損傷部位への白血球誘引作用を有し、炎症発生にも影響を及ぼす。ヒスタミンに比べてロイコトリエン類は、長時間の気管支狭窄作用を有する。そして、ロイコトリエンＤ4 （ＬＴＤ4 ）レセプターに拮抗する化合物は、喘息に対して有効であることが臨床試験で確認されている〔Ｍａｎｎｉｎｇ，Ｐ．Ｊ．ｅｔ ａｌ：Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９０，３２３，１７３６−１７３９及びＴａｙｌｏｒ，Ｉ．Ｋ．ｅｔ ａｌ：Ｌａｎｃｅｔ １９９１，３３７，６９０−６９４〕。
【０００４】
かかる観点から、ヒスタミンＨ1−レセプター及びロイコトリエンレセプターの両者に対して拮抗作用を有する化合物は広範なアレルギー性疾患、特に喘息に対する予防及び治療剤として有用である。
【０００５】
従来、ヒスタミンＨ1−レセプター拮抗作用あるいはロイコトリエンＤ4レセプター拮抗作用の一方を有する多数の三環性化合物が知られている〔特開平５−２３９００２号公報、特開平６−１１６２７３号公報、スペイン公開特許２０４２４２１号及びＰＣＴ公開特許９４１９３４５号〕。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの化合物はヒスタミンＨ1レセプターとロイコトリエンＤ4レセプターの両者に対して等しく拮抗作用を有する化合物ではなく、喘息のような重症のアレルギー性疾患の治療に充分な治療効果を示していない。
従って、本発明の目的は抗ヒスタミン作用と抗ロイコトリエン作用の両者を有し、充分な治療効果を有し、かつ中枢移行性が低く、副作用の少ない、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、じん麻疹などの予防及び治療剤として有用な化合物を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは数多くのピペリジン誘導体を合成し、その薬理作用を検討してきたところ、下記一般式（１）で表わされる化合物が、優れた抗ヒスタミン作用、抗ロイコトリエン作用及び抗アレルギー作用を有し、かつ中枢への移行性が少なく、中枢抑制などの副作用がなく、喘息などのアレルギー性疾患の予防及び治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は次の一般式（１）
【０００９】
【化２】
Figure 0003779349
【００１０】
〔式中、Ｒ 6 は水素原子又は炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、Ｒ4 はアラルキルオキシカルボニル基を示し、Ａは酸素原子又は二重結合を示し、破線は結合手が存在してもよいことを示す〕
で表わされるピペリジン誘導体又はその塩に係るものである。
【００１１】
また、本発明は前記式（１）で表わされるピペリジン誘導体を有効成分とする抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤及び抗アレルギー剤に係るものである。
【００１３】
また、炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましい。より好ましいアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、このうちメチル基及びエチル基が特に好ましい。
【００１４】
また、アラルキル基としてはフェニルＣ1-4アルキル基、ナフチルＣ1-4アルキル基、ビフェニルメチル基等が挙げられるが、このうちフェニルＣ1-4アルキル基がより好ましく、ベンジル基が特に好ましい。
【００１５】
また、本発明化合物（１）は、水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得るが、当該溶媒和物も本発明に包含される。更に、本発明化合物（１）には不斉炭素原子に基づく立体異性が存在するが、これらの立体異性体及び光学不活性体のいずれも本発明に包含される。
【００１６】
本発明化合物（１）の塩としては、薬理学上許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のような有機酸の酸付加塩；又はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、アルミニウム塩のような金属塩を挙げることができる。
【００１７】
本発明化合物（１）又はその塩は、例えば次に示す方法によって製造される。
【００１８】
【化３】
Figure 0003779349
【００１９】
〔式中、Ｚはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基等の脱離し得る原子又は基を示し、Ｒ 6 、Ｒ4、Ａ及び破線は前記と同じ意味を示す〕
【００２０】
すなわち、化合物（２）と化合物（３）を反応させ、更に必要に応じて得られた生成物を加水分解、エステル化、アミド化等することにより本発明化合物（１）が製造される。
【００２１】
この製法に用いられる化合物（２）は、例えば、〔Ｅ．Ｌ．Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６５，８，８２９−８３５．及びＣ．ｖａｎ ｄｅｒ Ｓｔｅｌｔ ｅｔ ａｌ：Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．１９６６，１６，１３４２．〕によって製造される。また、この製法に用いられる化合物（３）は、例えば、〔Ｎ．Ｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８８，４４，３２３１−３２４０．、Ｒ．Ａ．Ｂｏｉｓｓｏｎｎａｓ ｅｔ ａｌ：Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９５５，３８，１４９１−１５０１．、Ｍ．Ｇｏｏｄｍａｎ ｅｔ ａｌ：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６２，８４，１２７９−１２８３．及びＭ．Ｂｅｒｇｍａｎ ｅｔａｌ：Ｂｅｒ．１９３２，６５，１１９２−１２０１．〕によって製造される。
【００２２】
化合物（２）と化合物（３）の反応は、塩基の存在下に行うのが好ましく、ここに用いられる塩基としては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン等の第３級アミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシド；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。反応溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトン、アセトニトリル等の非極性有機溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性有機溶媒等が挙げられる。反応は、通常室温下又は加熱下に行われる。
【００２３】
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物を処理することによって得られ、更に必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、通常の方法によって前記した所望の塩にすることもできる。
【００２４】
かくして得られる本発明化合物（１）又はその塩は、後記実施例に示すように優れた抗ヒスタミン作用及び抗ロイコトリエン作用を有し、人及び動物の種々のアレルギー性疾患の予防及び治療剤として有用である。
【００２５】
当該アレルギー性疾患の予防及び治療剤の投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与又は静脈内注射剤、筋肉内注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤などによる非経口投与が挙げられる。このような種々の剤型の医薬製剤を調製するにあったては、従来公知の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被覆剤等を適宜組み合せて用いることができる。
【００２６】
本発明のアレルギー性疾患予防及び治療剤の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して１日約１〜１０００mgを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【００２７】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
なお、以下の実施例のうち、実施例１１〜２７は参考例であって、特許請求の範囲に含まれるものではない。
【００２８】
実施例１
メチル （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオネートの合成：
４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン２．７３ｇ（１０mmol）、Ｌ−メチル ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−クロロプロピオネート２．７１ｇ（１０mmol）、ヨウ化ナトリウム１．５０ｇ（１０mmol）及び炭酸ナトリウム１．０６ｇ（１０mmol）を乾燥アセトン２５０ml中で一晩加熱還流した。反応後溶媒を留去し、残渣を塩化メチレンで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチレン溶液を留去し、残渣の薄茶色の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、エーテルで溶出して、標記化合物を微黄色固体として２．４９ｇ（４９％）得た。
【００２９】
mp：116.0-118.8℃.
〔α〕D 25：-2.1°(c＝1, CHCl3).
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.0-2.7(m,10H,ピペリジンH＋ピペリジン-NCH 2 CH),
3.6(s,3H,OCH3), 4.35(m,1H,ピペリジン-NCH2 CH), 5.1(s,2H,OCH2Ph),
5.8(d,1H,J=6Hz,NH), 6.9(s,2H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H),
7.15-7.4(m,13H,芳香族 H).
【００３０】
実施例２
メチル （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオネートの合成：
４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジンを用いて実施例１と同様にして標記化合物を白色結晶として２．５５ｇ（５０％）得た。
【００３１】
mp：131.7-132.3℃(EtOH).
〔α〕D 25：-0.5°(c＝1, CHCl3).
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.3-2.7(m,10H,ピペリジンH＋ピペリジン-NCH 2 CH),
2.85 and 3.5(2×m,4H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H),
3.75(s,3H,OCH3), 4.4(m,1H,ピペリジン-NCH2 CH), 5.15(s,2H,OCH2Ph),
5.75(d,1H,J=6Hz,NH), 7.1-7.4(m,13H,芳香族 H).
【００３２】
実施例３
メチル （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオネートの合成：
Ｄ−メチル ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−クロロプロピオネートを用いて実施例２と同様にして標記化合物を白色結晶として（５４％）得た。
【００３３】
mp：135.7-136.6℃(EtOH).
〔α〕D 25：+0.7°(c＝1, CHCl3).
1H-NMR(CDCl3)は実施例２の化合物と同じδ値を示し、標記化合物を指示していた。
【００３４】
実施例４
メチル （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルオキシ）ピペリジン−１−イル〕プロピオネートの合成：
４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルオキシ）ピペリジンを用いて実施例１と同様にして標記化合物を淡黄色油状物として４．１２ｇ（７８％）得た。
【００３５】
〔α〕D 25：-1.5°(c＝1, CHCl3).
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.75-2.65(m,10H,ピペリジンH＋ピペリジン-NCH 2 CH),
3.05 and 3.4(2×m,4H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H),
3.55(m,1H,ピペリジンC4'-H), 3.65(s,3H,OCH3),
4.25(m,1H,ピペリジン-NCH2 CH), 5.05(s,2H,OCH2Ph),
5.5(s,1H,ジベンゾシクロヘプテンC5-H), 5.6(d,1H,J=6Hz,NH),
7.1-7.4(m,13H,芳香族 H).
【００３６】
実施例５
メチル （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルオキシ）ピペリジン−１−イル〕プロピオネートの合成：
Ｄ−メチル ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−クロロプロピオネートを用いて実施例４と同様にして標記化合物を微褐色油状物として（７１％）得た。
【００３７】
〔α〕D 25：+1.5°(c＝1, CHCl3).
1H-NMR(CDCl3)は実施例４の化合物と同じδ値を示し、標記化合物を指示していた。
【００３８】
実施例６
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオン酸の合成：
メチル （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピネート２ｇ（３．９mmol）をエタノール３０mlに溶解し、１規定の水酸化ナトリウム溶液１０mlを加え、室温で３時間攪拌した。減圧下大部分のエタノールを留去した後、氷水を加え希釈し酢酸で中和した。それからクロロホルムで抽出（２×３０ml）し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去した後、残渣をエタノールから再結晶し、標記化合物を白色結晶として１．７７ｇ（９１％）得た。
【００３９】
mp：178.3-179.4℃.
〔α〕D 25：-26.3°(c＝1, DMF).
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.1-2.8(m,10H,ピペリジンH＋ピペリジン-NCH 2 CH),
4.3(m,1H,ピペリジン-NCH2 CH), 5.15(s,2H,OCH2Ph), 5.25(br s,1H,NHCOO),
6.45(br s,1H,ピペリジン-N+H),
6.95(s,2H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H),
7.2-7.4(m,13H,芳香族 H).
【００４０】
実施例７
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオン酸の合成：
メチル （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオネートを用いて実施例６と同様にして標記化合物を白色結晶として（９５％）得た。
【００４１】
mp：149.9-152.3℃(EtOH).
〔α〕D 25：-28.6°(c＝1, DMF).
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.4-2.85(m,10H,ピペリジンH＋ピペリジン-NCH 2 CH),
2.9 and 3.4(2×m,4H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H),
4.15(m,1H,ピペリジン-NCH2 CH), 4.9(br s,1H,NHCOO), 5.05(s,2H,OCH2Ph),
6.4(br s,1H,ピペリジン-N+H), 6.9-7.15(m,13H,芳香族 H).
MS(m/z)：496[M]+,387[M-H-PhCH2OH]-.
【００４２】
実施例８
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオン酸の合成：
メチル （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオネートを用いて実施例７と同様にして標記化合物を白色結晶として（９２％）得た。
【００４３】
mp：149.9-152.3℃(MeOH).
〔α〕D 25：+28.5°(c＝1, DMF).
1H-NMR(CDCl3)は実施例７の化合物と同じδ値を示し、標記化合物を指示していた。
【００４４】
実施例９
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルオキシ）ピペリジン−１−イル〕プロピオン酸の合成：
メチル （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルオキシ）ピペリジン−１−イル〕プロピオネートを用いて実施例６と同様にして標記化合物を微黄色結晶として（８３％）得た。
【００４５】
mp：131.5-133.0℃(EtOH).
〔α〕D 25：-7.1°(c＝1, DMF).
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.8-2.9(m,10H,ピペリジンH＋ピペリジン-NCH 2 CH),
3.05 and 3.5(2×m,5H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H＋
ピペリジンC4'-H),
4.25(m,1H,ピペリジン-NCH2 CH), 4.95(s,2H,OCH2Ph),
5.35(br s,1H,ジベンゾシクロヘプテンC5-H), 5.7(d,1H,J=5.3Hz,NHCOO),
6.55(br s,1H,ピペリジン-N+H), 7.05-7.4(m,13H,芳香族 H).
MS(m/z)：514[M]+,405[M-T-PhCH2OH]-, 208[ジベンゾスベロン]- .
【００４６】
実施例１０
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルオキシ）ピペリジン−１−イル〕プロピオン酸の合成：
メチル （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルオキシ）ピペリジン−１−イル〕プロピオネートを用いて実施例９と同様にして標記化合物を白色結晶として（８５％）得た。
【００４７】
mp：128.0-129.5℃(MeOH/Et2O).
〔α〕D 25：+7.8°(c＝1, DMF).
1H-NMR(CDCl3)は実施例９の化合物と同じδ値を示し、標記化合物を指示していた。
【００４８】
実施例１１
エチルα−｛（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオニルアミノ｝アセテート・シュウ酸塩の合成：
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオン酸１．０ｇ（２mmol）及びトリエチルアミン０．２ｇ（２mmol）を乾燥塩化メチレン２０mlに溶解し、食塩−氷浴で０℃に冷却した。エチルクロロフォルメート０．２２ｇ（２mmol）の乾燥塩化メチレン溶液５mlを加え、０℃で３０分攪拌した。その後、グリシンエチルエステル塩酸塩０．２８ｇ（２mmol）とトリエチルアミン０．２ｇ（２mmol）の乾燥エーテル溶液１０mlを加え、０℃で更に３０分攪拌した。それから室温で１５分攪拌し、更に３０分加熱乾燥した。冷却後、反応液を飽和食塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。油状物の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）で溶出した。得られた油状物の残渣にシュウ酸のエーテル溶液を加えて、標記化合物を白色結晶として０．８３ｇ（７１％）得た。
【００４９】
mp：95.0-97.6℃.
〔α〕D 25：-7.9°(c＝1, DMF).
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.3(t,3H,J=6.7Hz,CH2 CH 3 ),
2.2-2.9(m,10H,ピペリジンH＋ピペリジン-NCH 2 CH),
3.95(m,1H,ピペリジン-NCH2 CH), 4.15(m,2H,CONHCH 2 ),
4.2(q,2H,J=6.7Hz,CH 2 CH3), 5.1(s,2H,OCH2Ph), 5.95(br s,1H,NHCOO),
6.9(s,2H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H), 7.15-7.35(m,13H,芳香族 H),
8.9(br s,1H,CONHCH2).
【００５０】
実施例１２
エチルα−｛（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオニルアミノ｝アセテートの合成：
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオン酸を用いて実施例１１と同様にして標記化合物を白色結晶として（５８％）得た。
【００５１】
mp：125.6-126.4℃.
〔α〕D 25：-1.0°(c＝1, CHCl3).
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.25(t,3H,J=6.7Hz,CH2 CH 3 ),
2.35(m,6H,ピペリジンH＋CH 2 CHNH), 2.65(m,4H,ピペリジン H),
2.8 and 3.35(2×m, each 2H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H),
3.95(d,2H,J=7Hz,CONHCH 2 ), 4.15(q,2H,J=6.7Hz,CH 2 CH3),
4.25(m,1H,CH2 CHNH), 5.1(s,2H,CH2Ph), 5.7(br s,1H,CH2CHNH),
5.85(br s,1H,CONHCH2), 7.05-7.3(m,13H,芳香族 H).
【００５２】
実施例１３
α−｛（Ｓ）−２−アミノ−３−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオニルアミノ｝酢酸の合成：
エチルα−｛（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオニルアミノ｝アセテート１ｇ（１．７mmol）をエタノール２０mlに溶解し、１規定の水酸化ナトリウム溶液２０mlを加え、室温で３時間攪拌した。その後、濃塩酸を加えて酸性にして数時間室温で攪拌した。炭酸水素ナトリウムを加えて中和した後、反応液を濾過して白色の沈殿物を濾取し減圧下で乾燥した。メタノールから再結晶して標記化合物を白色結晶として０．５ｇ（６９％）得た。
【００５３】
mp：175.3-176.2℃.
〔α〕D 25：-8.9°(c＝1, DMF).
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.05-2.8(m,10H,ピペリジンH＋ピペリジン-NCH 2 CH),
3.2(s,2H,NH2), 3.7(d,2H,J=5.5Hz,CONHCH 2 ),
4.15(m,1H,ピペリジン-NCH2 CH), 6.45(d,1H,J=5.5Hz,CONHCH2),
6.55(br s,1H,ピペリジン-N+H),
7.0(s,2H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H), 7.2-7.4(m,8H,芳香族 H).
【００５４】
実施例１４
α−｛（Ｓ）−２−アミノ−３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオニルアミノ｝酢酸の合成：
エチルα−｛（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオニルアミノ｝アセテートを用いて実施例１３と同様にして標記化合物を得た（６７％）。
【００５５】
mp：163.2-163.4℃.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.2(m,6H,ピペリジンH＋CH 2 CHNH),
2.5(m,4H,ピペリジンH), 2.75 and 3.30(2×m, each 2H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H), 3.72(m,2H,CONHCH 2 ), 4.15(m,1H,CH2 CHNH),
5.05(s,2H,PhCH 2 ), 6.1 and 6.3(br,each 1H,NH),
6.8-7.15(m,13H,芳香族 H).
【００５６】
実施例１５
メチル （Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕ブチレートの合成：
γ−メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタメート３．２５ｇ（１１mmol）とトリエチルアミン１．１１ｇ（１１mmol）を乾燥クロロホルム２５mlに溶解し、０℃でエチルクロロフォルメート１．１９ｇ（１１mmol）を攪拌しながら滴下した。滴下終了後、０℃で更に３０分攪拌してから、その懸濁液を４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン〕ピペリジン３ｇ（１１mmol）とトリエチルアミン１．１１ｇ（１１mmol）の乾燥クロロホルム溶液２５mlにゆっくり加えていった。加え終わった後、室温で３０分攪拌し、それから２０分加熱還流した。冷却後、反応液を水、０．５規定の炭酸水素ナトリウム溶液、水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、エーテル：石油エーテル（４：１．５）で溶出して標記化合物を白色結晶として３．６３ｇ（６０％）得た。
【００５７】
mp：67.6-68.6℃.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.54(m,2H,CHCH 2 CH2),
2.25(m,4H,ピペリジンC3',5'-H),
3.0 and 3.6(2×m,each 2H,ピペリジンC2',6'-H), 3.55(s,3H,OCH3),
3.85(t,2H,J=6.7Hz,CHCH2 CH 2 ), 4.65(m,1H,CHCH2CH2),
5.02(s,2H,PhCH2), 5.7(br s,1H,NH),
6.85(s,2H,ジシクロベンゾヘプテンC10,11-H), 7.15-7.3(m,13H,芳香族 H).
【００５８】
実施例１６
（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕ブチル酸の合成：
メチル （Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕ブチレート１ｇ（１．８mmol）をメタノール２０mlと１規定の水酸化ナトリウム溶液５mlの混合液に溶解し、室温で２時間攪拌した。メタノールを減圧下で留去後、１規定の塩酸を加えて中和しクロロホルムで抽出した。クロロホルムを留去後、残渣をトルエンで２回共沸して冷却すると標記化合物を白色固体として（１００％）得た。
【００５９】
mp：101.3-104.1℃.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.23-2.33(m,6H,ピペリジンC3',5'-H＋CHCH 2 CH2),
3.0 and 3.6(2×m,each 2H,ピペリジンC2',6'-H), 3.95(m,2H,CHCH2 CH 2 ),
4.7(m,1H,CHCH2CH2), 5.05(s,2H,PhCH2), 6.09(br s,1H,NH),
6.89(s,2H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H),
7.13-7.29(m,13H,芳香族 H).
【００６０】
実施例１７
メチル （Ｓ）−４−アミノ−４−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕ブチレート・臭化水素酸塩の合成：
メチル （Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕ブチレート２．５ｇ（４．５mmol）をメタノール：酢酸（４：１）の混合液２５mlに溶解し、パラジウム−炭素（５％）０．５ｇを加え、窒素ガス気流下、室温で攪拌した。１０分後、水素ガス気流下にして、室温で更に２時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液のメタノールを減圧下で留去し、残渣に臭化水素酸のエーテル溶液を加えた。析出した白色の沈殿物を濾取し、メタノールから再結晶して標記化合物を白色結晶として１．２５ｇ（５６％）得た。
【００６１】
mp：138.6-140.6℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.91(m,2H,CHCH 2 CH2),
2.0 and 2.35(2×m,each 4H,ピペリジンH), 3.54(t,2H,J=6.7Hz,CHCH2 CH 2 ),
3.56(s,3H,OCH3), 4.35(m,1H,CHCH2CH2),
6.99(s,2H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H), 7.1-7.4(m,8H,芳香族 H),
8.45(br s,3H,N+H3).
【００６２】
実施例１８
（Ｓ）−２−アミノ−３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオン酸の合成：
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル〕プロピオン酸を用いて実施例１７と同様にして標記化合物を得た（８３％）。
【００６３】
mp：150.4-151.2℃.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.85(m,8H,ピペリジン4H＋CH 2 CHNH2＋ジベンゾシクロ ヘプテン環C10,11由来2H), 3.40(m,6H,ピペリジン4H＋ジベンゾシクロヘプテン環C10,11由来2H), 4.4(m,1H,CH2 CHNH2), 5.05(br d,J=13.5Hz,2H,NH2), 7.1-7.3(m,8H,芳香族 H).
【００６４】
実施例１９
メチル （Ｓ）−４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノアセトアミド）−４−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕ブチレートの合成：
メチル （Ｓ）−４−アミノ−４−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕ブチレート・臭化水素酸塩１ｇ（２mmol）とトリエチルアミン０．７５ｇ（７．４mmol）を乾燥クロロホルム１０mlに溶解し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシンクロライド１．６８ｇ（７．４mmol）の乾燥エーテル溶液１０mlを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を水、０．５規定の炭酸水素ナトリウム溶液の順で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、エーテル：酢酸エチル（１：１）で溶出して標記化合物を白色固体として０．６ｇ（５２％）得た。
【００６５】
mp：73.2-74.4℃.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.7(m,2H,CHCH 2 CH2), 2.31(m,8H,ピペリジン H),
3.34(m,2H,CHCH2 CH 2 ), 3.61(s,3H,OCH3), 3.88(m,2H,COCH 2 NH),
4.97(m,1H,CHCH2CH2), 5.1(s,2H,PhCH2), 5.44(br s,1H,COCH2 NH),
6.89(s,2H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H),
7.02-7.32(m,14H,芳香族 H＋CHNHCO).
【００６６】
実施例２０
（Ｓ）−４−アミノ−４−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕ブチル酸・臭化水素酸塩の合成：
（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕ブチル酸を用いて実施例１７と同様にして標記化合物を白色結晶として（３６％）得た。
【００６７】
mp：165.4-167.3℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.89(m,2H,CHCH 2 CH2),
2.28(m,4H,ピペリジンC3',5'-H),
2.78 and 3.31(2×m,each 2H,ピペリジンC2',6'-H),
3.78(m,2H,CHCH2 CH 2 ), 4.12(m,1H,CHCH2CH2), 5.7(br s,3H,N+H3),
7.06(s,2H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H), 7.15(m,8H,芳香族 H).
【００６８】
実施例２１
（Ｓ）−４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノアセトアミド）−４−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕ブチル酸の合成：
メチル （Ｓ）−４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノアセトアミド）−４−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕ブチレートを用いて実施例１６と同様にして標記化合物を白色結晶として（９０％）得た。
【００６９】
mp：92.2-93.0℃.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.9(m,2H,CHCH 2 CH2),
2.33(m,4H,ピペリジンC3',5'-H), 3.0 and 3.35(2×m,each 2H,ピペリジン
C2',6'-H), 3.85(m,5H,CHCH2 CH 2 ＋COCH 2 NH), 5.08(s,2H,PhCH2),
5.85(br s,1H,COCH2 NH), 6.88(s,2H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H),
7.01-7.3(m,14H,芳香族 H＋CHNHCO).
【００７０】
実施例２２
１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジンの合成：
４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジンとＮ−ベンジルオキシカルボニルグリシンクロライドを用いて実施例１９と同様にして標記化合物を白色結晶として（６１％）得た。
【００７１】
mp：142.5-143.6℃.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.25(m,4H,ピペリジンC3',5'-H),
3.0 and 3.4(2×m,each 2H,ピペリジンC2',6'-H), 3.95(m,2H,COCH 2 NH),
5.1(s,2H,PhCH2), 5.85(br s,1H,COCH2 NH),
6.9(s,2H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H), 7.15-7.3(m,13H,芳香族 H).
【００７２】
実施例２３
（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕プロピオン酸の合成：
４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン１ｇ（３．６６mmol）を乾燥ピリジン１０mlに溶解し、無水Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパルギン酸無水物０．９２ｇ（３．６６mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。反応後、氷水２５mlを加えてそれから５規定の冷塩酸で酸性にし、析出した白色の沈殿物を濾取した。沈殿物を水でよく洗浄しエタノールから再結晶して標記化合物を白色結晶として１．８７ｇ（９８％）得た。
【００７３】
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.23(m,4H,ピペリジンC3',5'-H),
2.65 and 3.07(2×m,each 2H,ピペリジンC2',6'-H), 3.75(m,2H,CHCH 2 ),
4.5(m,1H,CHCH2), 5.06(s,2H,PhCH2), 6.03(br s,1H,NH),
6.89(s,2H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H), 7.15-7.3(m,13H,芳香族 H).
【００７４】
実施例２４
（Ｓ）−３−アミノ−３−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕プロピオン酸・臭化水素酸塩の合成：
（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕プロピオン酸を用いて実施例１７と同様にして標記化合物を白色結晶として（７５％）得た。
【００７５】
mp：175.0-176.1℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.29(m,4H,ピペリジンC3',5'-H),
2.76 and 3.32(2×m,each 2H,ピペリジンC2',6'-H),
3.7(m,2H,CHCH 2 ), 4.25(m,1H,CHCH2),
7.05(s,2H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H), 7.16(m,8H,芳香族 H).
【００７６】
実施例２５
（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノアセトアミド）−３−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕プロピオン酸の合成：
（Ｓ）−３−アミノ−３−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕プロピオン酸・臭化水素酸塩を用いて実施例１９と同様にして標記化合物を白色結晶として（４５％）得た。
【００７７】
mp：121.0-123.1℃.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.29(m,4H,ピペリジンC3',5'-H),
2.74(m,4H,ピペリジンC2',6'-H), 3.31(m,2H,CHCH 2 ),
3.84(m,2H,COCH 2 NH), 4.69(m,1H,CHCH2), 5.0(s,2H,PhCH2),
5.2(br s,1H,NH), 5.75(br s,1H,COCH2 NH),
6.96(s,2H,ジベンゾシクロヘプテンC10,11-H),
7.06-7.23(m,13H,芳香族 H).
【００７８】
実施例２６
（Ｓ）−３−（２−アミノアセトアミド）−３−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕プロピオン酸の合成：
（Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノアセトアミド）−３−〔４（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕プロピオン酸を用いて実施例１７と同様にして標記化合物を得た。
【００７９】
実施例２７
（Ｓ）−４−（２−アミノアセトアミド）−４−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕ブチル酸の合成：
（Ｓ）−４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノアセトアミド）−４−〔４−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジノカルボニル〕ブチル酸を用いて実施例１７と同様にして標記化合物を得た。
【００８０】
試験例１
抗ヒスタミン作用及び抗ロイコトリエン作用：
モルモットの回腸約２cmを切り取り、両端をそれぞれ糸で結び、クレブス緩衝液を満たした２０mlの容器内につるした。緩衝液は３７℃に保ち、混合ガス（９５％Ｏ2−５％ＣＯ2）を通気した。最初に３回の用量反応を、ヒスタミン又はロイコトリエンＤ4を器官浴槽に添加して測定した。緩衝液で数回洗浄後、試験化合物を器官浴槽内に添加し３０分間インキュベートした後、用量反応を再び行った。拮抗作用の指標として解離定数（Ｋｂ）をチェン−プルゾフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）式を用いて計算した。
【００８１】
試験例２
〔3Ｈ〕メピラミンに対する結合阻害試験：
０．５nM〔3Ｈ〕メピラミン（活性２１Ｃｉ／mmol）、モルモット小脳の膜タンパク（±３７０μｇ／ml）と試験化合物を含む５０mMリン酸緩衝液（pH７．５）１mlを３７℃で３０分間インキュベートした。氷冷したリン酸緩衝液を添加して反応を停止し、直ちにワットマン ＣＦ／Ｃフィルターにて濾過した。フィルターを緩衝液２０mlで２回洗浄し、残渣の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
飽和実験では、１０-4ＭのＲ（−）ジメチンデンを非特異的結合量の測定に用いた。飽和実験から、一種類で、飽和結合量がＢｍａｘ＝２７８±２４fmol／mgプロテインであることが判明した。また、〔3Ｈ〕メピラミンの解離定数（ＫD）は、３．３０±０．２６×１０-9Ｍであり、ヒルプロット（Ｈｉｌｌ ｐｌｏｔ）で解析したときその傾きは１．００５であった。
【００８２】
試験例３
〔3Ｈ〕ロイコトリエンＤ4に対する結合阻害試験：
０．２nM〔3Ｈ〕ロイコトリエンＤ4、モルモットの肺の膜タンパク（±１７０μｇ／ml）と試験化合物を含む１０mMピペラジン−Ｎ，Ｎ′−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液（pH７．５）０．３mlを２２℃で３０分間インキュベートした。ピペラジン−Ｎ，Ｎ′−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液は以下の組成からなる：１０mM ＣａＣｌ2，１０mM ＭｇＣｌ2，５０mM ＮａＣｌ，２mMシステイン，２mMグリシン。氷冷したトリス−塩酸／塩化ナトリウム緩衝液（１０mM／１００mM，pH７．５）を添加して反応を停止し、直ちに減圧濾過（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃフィルター）した。フィルターを氷冷した緩衝液２０mlで洗浄し、残渣の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
飽和実験では、２μＭのロイコトリエンＤ4を非特異的結合量の測定に用いた。飽和実験から、一種類で、飽和結合量がＢｍａｘ＝９８８fmol／mgプロテインであることが判明した。また、〔3Ｈ〕ロイコトリエンＤ4の解離定数（ＫD）は、２．１６×１０-10Ｍであり、ヒルプロット（Ｈｉｌｌ ｐｌｏｔ）で解析したときその傾きは０．９９であった。
【００８３】
その結果、表１に示すように本発明化合物は従来公知のテルフェナジン及びＦＰＬ５５７１２〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．３，３７１−３７９（１９７７）〕に比べて強力な抗ヒスタミン作用及び抗ロイコトリエン作用を示した。
【００８４】
【表１】
Figure 0003779349
【００８５】
【発明の効果】
本発明化合物（１）は、優れた抗ヒスタミン作用及び抗ロイコトリエン作用を有し、これらの作用のバランスが良好であり、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、じん麻疹等のアレルギー性疾患の予防及び治療剤として有用である。

Claims (4)

  1. 一般式（１）
    Figure 0003779349
    〔式中、Ｒ 6 は水素原子又は炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、Ｒ4 はアラルキルオキシカルボニル基を示し、Ａは酸素原子又は二重結合を示し、破線は結合手が存在してもよいことを示す〕
    で表わされるピペリジン誘導体又はその塩。
  2. 請求項１記載のピペリジン誘導体又はその塩を有効成分とするアレルギー性疾患予防及び治療剤。
  3. 請求項１記載のピペリジン誘導体又はその塩を有効成分とする抗ヒスタミン剤。
  4. 請求項１記載のピペリジン誘導体又はその塩を有効成分とする抗ロイコトリエン剤。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7211582B1 (en) 1994-12-30 2007-05-01 Sepracor Inc. Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine
US7214683B1 (en) 1994-12-30 2007-05-08 Sepracor Inc. Compositions of descarboethoxyloratadine
US6248308B1 (en) * 1998-04-14 2001-06-19 Sepracor Inc. Methods of using norastemizole in combination with leukotriene inhibitors to treat or prevent asthma
WO2003018538A1 (fr) * 2001-08-31 2003-03-06 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives de diarylalcene et nouveaux derives de diarylalcane
US7189757B2 (en) * 2001-10-16 2007-03-13 Hypnion, Inc. Treatment of sleep disorders using CNS target modulators

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4356184A (en) * 1980-06-04 1982-10-26 G. D. Searle & Co. Anti-allergic or antihypertensive 1-piperidinylmethyl benzenamines
US4282233B1 (en) * 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
US4783465A (en) * 1984-04-09 1988-11-08 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US5231105A (en) * 1987-06-02 1993-07-27 Ajinomoto Co., Inc. Ethylamine derivatives and antihypertensives containing the same
FR2620121B1 (fr) * 1987-09-09 1990-01-05 Synthelabo ((pyrimidinyl-2)-aminoalkyl)-1 piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4863931A (en) * 1988-09-15 1989-09-05 Schering Corporation Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines
CA2015949A1 (en) * 1989-05-22 1990-11-22 Yasuo Ito Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
US5508280A (en) * 1990-05-18 1996-04-16 Merrell Pharmaceuticals, Inc. 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists
JP2624372B2 (ja) * 1990-11-15 1997-06-25 宇部興産株式会社 ジアリールメトキシピペリジン誘導体
JPH05239002A (ja) * 1992-02-27 1993-09-17 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 三環系化合物
ES2042421B1 (es) * 1992-05-22 1994-08-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina.
JPH06116273A (ja) * 1992-10-08 1994-04-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 三環系化合物
CN1046279C (zh) * 1993-02-16 1999-11-10 宇部兴产株式会社 喹啉衍生物
JP3193508B2 (ja) * 1993-03-05 2001-07-30 興和株式会社 ピペリジン誘導体
JP3338913B2 (ja) * 1993-06-29 2002-10-28 大鵬薬品工業株式会社 テトラゾール誘導体
US5464840A (en) * 1993-12-06 1995-11-07 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
KR100351012B1 (ko) * 1994-04-20 2002-12-26 아지노모토 가부시키가이샤 피페리딘유도체및이를함유하는항혈소판제

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