DE60124296T2

DE60124296T2 - Biphenylcarbonsäureamide, die sich als lipidsenker eignen

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Publication number: DE60124296T2
Application number: DE60124296T
Authority: DE
Inventors: Janssen Pharmaceutica N.V. Lieven MEERPOEL; Jacobus Jozef Leo BACKX
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2000-11-21
Filing date: 2001-11-15
Publication date: 2007-05-31
Anticipated expiration: 2021-11-16
Also published as: WO2002042271A2; JP2004521870A; CA2427660C; CN1289481C; HUP0400926A3; EA200300597A1; US20060128973A1; US20080009522A1; US20060128972A1; IL155945A0; US7244848B2; NO20032272D0; CN1568312A; BG107805A; DE60124296D1; PT1339685E; NZ526495A; GC0000312A; US7405307B2; US7538124B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Biphenylcarbonsäureamidverbindungen mit apolipoprotein-B-hemmender Wirkung und damit einhergehender lipidsenkender Wirkung. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbindungen als Medikament zur Behandlung von Hyperlipidämie, Obesitas und Typ-II-Diabetes.
Obesitas ist Ursache zahlloser ernster Gesundheitsprobleme wie nicht-insulinabhängiger Diabetes und Herzkrankheit. Darüber hinaus wird die Gewichtsabnahme bei einem zunehmenden Teil der Bevölkerung zu einer fixen Idee.
Die kausale Beziehung zwischen Hypercholesterinämie, insbesondere der mit erhöhten Plasmakonzentrationen an Lipoproteinen mit niedriger Dichte ("low density lipoproteins", im folgenden als LDL bezeichnet) und Lipoproteinen mit sehr geringer Dichte ("very low density lipoproteins", im folgenden als VLDL bezeichnet) und vorzeitiger Atherosklerose und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist inzwischen allgemein anerkannt. Gegenwärtig stehen jedoch nur eine geringe Anzahl an Arzneimitteln für die Behandlung von Hyperlipidämie zur Verfügung. Zu den primär für die Behandlung von Hyperlipidämie eingesetzten Arzneimitteln zählen gallensäuresequestrierende Harze wie Cholestyramin und Colestipol, Fibrinsäurederivate wie Bezafibrat, Clofibrat, Fenofibrat, Ciprofibrat und Gemfibrozil, Nicotinsäure und Cholesterinsynthesehemmer, wie HMG-Coenzym-A-Reduktasehemmer. Die unpraktische Verabreichung (ein in Wasser oder Orangensaft zu dispergierendes Granulat) und die Hauptnebenwirkungen (Magen-Darm-Beschwerden und Verstopfung) von gallensäuresequestrierenden Harzen stellen große Nachteile dar. Fibrinsäurederivate führen zu einer mäßigen Abnahme (um 5 bis 25%) von LDL-Cholesterin (mit Aus nahme von hypertriglyceridämischen Patienten, bei denen ursprünglich niedrige Konzentrationen dazu neigen, anzusteigen) und haben, wenn sie auch normalerweise gut vertragen werden, den Nachteil, daß sie Nebenwirkungen einschließlich der Verstärkung der Wirkung von Warfarin, Juckreiz, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, schmerzhafter reversibler Myopathie und Steifheit in großen Muskelgruppen, Impotenz und gestörter Nierenfunktion zeigen. Nicotinsäure ist ein wirksames lipidsenkendes Mittel, das zu einer 15 bis 40%igen Abnahme (und in Kombination mit einem gallensäuresequestrierenden Harz sogar um 45 bis 60%) von LDL-Cholesterin führt, bei dem es jedoch relativ häufig zu unangenehmen Nebenwirkungen kommt, die mit der mit dem Arzneimittel assoziierten gefäßerweiternden Wirkung in Zusammenhang stehen, wie z.B. Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Herzklopfen, Tachykardie und gelegentlichen Synkopen, sowie anderen Nebenwirkungen wie Magen-Darm-Beschwerden, Hyperurikämie und Störung der Glucosetoleranz. Aus der Familie der HMG-Coenzym-A-Reduktasehemmer sind sowohl Lovastatin als auch Simvastatin nicht-aktive Prodrugs, die einen Lactonring enthalten, der in der Leber unter Bildung des entsprechenden aktiven Hydroxysäurederivats hydrolysiert wird. Sie induzieren eine Absenkung von LDL-Cholesterin um 35 bis 45% und sind im allgemeinen gut verträglich, mit geringen Nebenwirkungen. Es besteht jedoch immer noch ein Bedarf an neuen lipidsenkenden Mitteln, die eine verbesserte Wirksamkeit aufweisen und/oder über andere Mechanismen wirken als die oben erwähnten Arzneimittel.
Plasmalipoproteine sind hochmolekulare wasserlösliche Komplexe, die von Lipiden (Cholesterin, Triglycerid, Phospholipiden) und Apolipoproteinen gebildet werden. Entsprechend ihrer (durch Ultrazentrifugation bestimmten) Dichte wurden fünf Hauptklassen von Lipoproteinen definiert, die sich im Lipidanteil und im Apolipoproteintyp unterscheiden und alle aus der Leber oder dem Darm stammen. Hierzu zählen LDL, VLDL, Lipoproteine mit mittlerer Dichte ("intermediate density lipoproteins", im folgenden als IDL bezeichnet), Lipoproteine mit hoher Dichte ("high density lipoproteins", im folgenden als HDL bezeichnet) und Chylomikrons. Es wurden zehn humane Hauptplasmaapolipoproteine identifiziert. VLDL, das von der Leber sezerniert wird und Apolipoprotein B (im folgenden als Apo-B bezeichnet) enthält, unterliegt einem Abbau zu LDL, das 60 bis 70% des gesamten Serumcholesterins transportiert. Apo-B ist auch die Hauptproteinkomponente von LDL. Ein erhöhter LDL-Cholesterin-Serumspiegel aufgrund einer überhöhten Synthese oder eines herabgesetzten Stoffwechsels steht in kausalem Zusammenhang mit Atherosklerose. Im Gegensatz dazu haben Lipoproteine mit hoher Dichte (HDL), die das Apolipoprotein a1 enthalten, eine schützende Wirkung und sind umgekehrt proportional zum Risiko von Erkrankungen der Herzkranzgefäße. Das HDL/LDL-Verhältnis ist somit ein bequemes Verfahren zur Beurteilung des atherogenen Potentials des Plasmalipidprofils eines Individuums.
Die beiden Isoformen von Apolipoprotein (Apo) B, Apo B-48 und Apo B-100, sind wichtige Proteine im Lipoproteinmetabolismus des Menschen. Apo B-48, das seinen Namen bekommen hat, weil es in Natriumdodecylsulfatpolyacrylamidgelen etwa 48% der Größe von Apo B-100 zu haben scheint, wird in Menschen vom Darm synthetisiert. Apo B-48 wird für den Zusammenbau von Chylomikrons benötigt und ist daher obligatorisch für die Absorption von Fetten aus der Nahrung im Darm. Apo B-100, das in der Leber des Menschen produziert wird, wird für die Synthese und Sezernierung von VLDL benötigt. LDL, die etwa 2/3 des Cholesterins im Humanplasma enthalten, sind Stoffwechselprodukte von VLDL. Apo B-100 ist praktisch die einzige Proteinkomponente von LDL. Erhöhte Konzentrationen von Apo B-100 und LDL-Cholesterin im Plasma sind anerkannte Risikofaktoren für die Entstehung von atherosklerotischer koronarer Herzkrankheit.
Eine große Zahl genetisch bedingter und erworbener Erkrankungen kann zu einer Hyperlipidämie führen. Die Erkrankungen lassen sich in primäre und sekundäre hyperlipidämische Zustände einteilen. Die häufigsten Ursachen sekundärer Hyperlipidämie sind Diabetes mellitus, Alkoholmißbrauch, Medikamente, Hypothyreose, chronisches Nierenversagen, nephrotisches Syndrom, Cholestase und Bulimie. Die primären Hyperlipidämien werden auch in gewöhnliche Hypercholesterinämie, familiäre kombinierte Hyperlipidämie, familiäre Hypercholesterinämie, Remnant-Hyperlipidämie, Chylomikronämie-Syndrom und familiäre Hypertriglyceridämie eingeteilt.
Es ist bekannt, daß das mikrosomale Triglyceridtransferprotein (im folgenden als MTP bezeichnet) den Transport von Triglycerid und Cholesterylester vorzugsweise zu Phospholipiden wie Phosphatidylcholin katalysiert. D. Sharp et al., Nature (1993), 365: 65, konnten zeigen, daß der Abetalipoproteinämie verursachende Defekt auf dem MTP-Gen liegt. Dies deutet darauf hin, daß MTP für die Synthese von Apo B enthaltenden Lipoproteinen, wie VLDL, die Vorstufe zu LDL, erforderlich ist. Daraus folgt, daß ein MTP-Inhibitor die Synthese von VLDL und LDL hemmen würde und somit die Konzentrationen an VLDL, LDL, Cholesterin und Triglycerid im Menschen senken würde. MTP-Inhibitoren wurden in der Kanadischen Patentanmeldung 2.091.102 und in WO 96/26205 beschrieben. Zur Klasse der Polyarylcarbonsäureamide zählende MTP-Inhibitoren sind auch in der US-Patentschrift Nr. 5.760.246 sowie in WO 96/40640 und WO 98/27979 beschrieben. In der US-5.968.950 wird 4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-[2-(2-acetylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid-hydrochlorid als Inhibitor von Apo-B-Sezernierung/MTP offenbart. In der US-5.827.875 werden pyrrolidinylsubstituierte Fluorene als Inhibitoren des mikrosomalen Triglyceridtransferproteins offenbart. In US-5.965.577 werden heterocyclische Inhibitoren des mikrosomalen Triglyceridtransferpro teins offenbart. In WO 00/32582 werden Benzamidderivate und deren Verwendung als Inhibitoren der Apo-B-100-Sezernierung offenbart, und in WO 98/23593 werden die Apo-B-Sezernierung bzw. MTP hemmende 4'-(Trifluormethyl)biphenyl-2-carbonsäure-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)amide, die sich zur Behandlung von Leiden wie Atherosklerose, Pankreatitis, Obesitas, Hypercholesterämie und dergleichen eignen, offenbart.
Eine der Aufgaben der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer verbesserten Behandlung für an Obesitas oder Atherosklerose, insbesondere Koronaratherosklerose allgemeiner Erkrankungen, die mit Atherosklerose verwandt sind, wie ischämischer Herzkrankheit, periphärer Verschlußkrankheit und cerebraler Verschlußkrankheit leidenden Patienten. Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Regression von Atherosklerose herbeizuführen und die klinischen Folgen davon, insbesondere Morbidität und Mortalität, zu hemmen.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der unerwarteten Entdeckung, daß eine Klasse neuer Biphenylcarbonsäureamidverbindungen als selektive MTP-Hemmer wirken, d.h. dazu in der Lage ist, MTP auf der Stufe der Darmwand in Säugetieren selektiv zu blockieren, und deshalb einen vielversprechenden Kandidaten als Medikament, nämlich für die Behandlung von Hyperlipidämie, darstellt. Die vorliegende Erfindung stellt zusätzlich mehrere Verfahren zur Herstellung solche Biphenylcarbonsäureamidverbindungen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, bereit. Weiterhin stellt die Erfindung eine gewisse Anzahl neuer Verbindungen bereit, bei denen es sich um nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung der therapeutisch wirksamen Biphenylcarbonsäureamidverbindungen handelt, sowie Verfahren zur Herstellung solcher Zwischenprodukte. Schließlich stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines aus Atherosklerose, Pankreatitis, Obesitas, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, Diabetes und Typ-II-Diabetes ausgewählten Leidens bereit, bei dem man einem Säugetier eine therapeutisch wirksame Biphenylcarbonsäureamidverbindung verabreicht.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Familie neuer Biphenylcarbonsäureamidverbindungen der Formel (I)
deren N-Oxide, deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen, wobei
p¹, p² und p³ jeweils unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 1 bis 3 stehen;
die Reste R¹ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkylthio oder Polyhalogen-C_1-6-alkyl, Amino, C_1-4-Alkylamino und Di(C_1-4-alkyl)amino ausgewählt sind;
die Reste R² jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy, Halogen oder Trifluormethyl ausgewählt sind;
R³ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht;
jedes R⁴ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy, Halogen oder Trifluormethyl ausgewählt sind;
Z für einen zweiwertigen Rest der Formel
steht, wobei n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht und die -(CH₂)_n-Einheit im Rest (a-1) gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-4-Alkyl substituiert sein kann;
m und m' für ganze Zahlen von 1 bis 3 stehen;
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Aryl ausgewählt sind;
X¹ und X² jeweils unabhängig voneinander aus CH, N oder einem sp²-hybridisierten Kohlenstoffatom ausgewählt sind und in Rest (a-1) wenigstens einer der Reste X¹ oder X² für N steht;
A für durch eine Arylgruppe substituiertes C_1-6-Alkandiyl steht;
B für Wasserstoff; C_1-10-Alkyl; Aryl oder Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkyloxy, Amino, C_1-10-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)-amino, C_1-10-Acyl, C_1-10-Alkylthio, C_1-10-Alkoxycarbonyl, C_1-10-Alkylaminocarbonyl und Di(C_1-10-Alkyl)-aminocarbonyl; Aryl-C_1-10-alkyl; Heteroaryl-C_1-10-alkyl; C_3-10-Cycloalkyl; Polyhalogen-C_1-6-alkyl; C_3-6-Alkenyl; C_3-6-Alkinyl; NR⁷R⁸ oder OR⁹ steht;
wobei R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus Halogen, Cyano, C_1-4-Alkyloxy, Amino, C_1-10-Alkylamino, Di(C_1-10-alkyl)amino, C_1-10-Acyl, C_1-10-Alkylthio, C_1-10-Alkylaminocarbonyl und Di(C_1-10-alkyl)aminocarbonyl; Aryl-C_1-10-Alkyl, Heteroaryl-C_1-10-alkyl, C_3-10-Cycloalkyl, C_7-10-Polycycloalkyl, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, kondensiertes Benzo-C_5-8-aycloalkyl stehen, und wobei R⁷ und R⁸ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 4–8 Kohlenstoffatomen bilden können; und
wobei R⁹ für C_1-10-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, C_1-4- Alkyloxy, Amino, C_1-10-Alkylamino, Di(C_1-10-alkyl)-amino, C_1-10-Acyl, C_1-10-Alkylthio, C_1-10-Alkylaminocarbonyl und Di(C_1-10-alkyl)aminocarbonyl; Aryl-(C_1-10-alkyl); Heteroaryl-C_1-10-Alkyl; C_3-10-Cycloalkyl; C_7-10-Polycycloalkyl; Polyhalogen-C_1-6-alkyl; C_3-8-Alkenyl; C_3-8-Alkinyl; oder kondensiertes Benzo-C_5-8-cycloalkyl steht.
Wenn nicht anders angegeben steht in den obigen Definitionen und im folgenden:

– Halogen allgemein für Fluor, Chlor, Brom und Iod;
– C_1-4-Alkyl definiert gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit geradkettigen und verzweigten Ketten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl und dergleichen;
– C_1-6-Alkyl soll C_1-4-Alkyl (wie oben definiert) und die höheren Homologen davon mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise 2-Methylbutyl, n-Pentyl, Dimethylpropyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl und dergleichen einschließen;
– C_1-10-Alkyl soll C_1-6-Alkyl (wie oben definiert) und die höheren Homologen davon mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Heptyl, Ethylhexyl, Octyl, Nonyl, Decyl und dergleichen einschließen;
– Polyhalogen-C_1-6-alkyl ist definiert als polyhalogensubstituiertes C_1-6-Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl (wie oben definiert), das durch 2 bis 13 Halogenatome substituiert ist, wie Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluorethyl, Octafluorpentyl und dergleichen;
– Aryl ist definiert als mono- und polyaromatische Gruppen wie Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkyloxy, Amino, C_1-10-Alkylamino, Di(C_1-10-alkyl)amino, C_1-10-Acyl, C_1-10-Alkylthio, C_1-10-Alkoxycarbonyl, C_1-10-Alkylaminocarbonyl und Di(C_1-10-alkyl)aminocarbonyl;
– Heteroaryl ist definiert als mono- und polyheteroaromatische Gruppen wie die, die ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel und Phosphor enthalten, insbesondere Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Triazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl und dergleichen, einschließlich aller möglichen isomeren Formen davon, und ist gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkyloxy, Amino, C_1-10-Alkylamino, Di(C_1-10-alkyl)amino, C_1-10-Acyl, C_1-10-Alkylthio, C_1-10-Alkoxycarbonyl, C_1-10-Alkylaminocarbonyl und Di(C_1-10-alkyl)aminocarbonyl;
– C_3-6-Alkenyl definiert Kohlenwasserstoffreste mit geradkettigen und verzweigten Ketten mit einer Doppelbindung und 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 3-Hexenyl, 2-Hexenyl und dergleichen;
– C_3-6-Alkinyl definiert Kohlenwasserstoffreste mit geradkettigen und verzweigten Ketten mit einer Dreifachbindung und 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise 2-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Butinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 3-Hexinyl, 2-Hexinyl und dergleichen;
– C_4-8-Cycloalkenyl definiert cyclische Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und 4 bis 8 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl und dergleichen;
– kondensiertes Benzo-C_5-8-cycloalkyl definiert Reste wie beispielsweise Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalenyl, Fluorenyl und dergleichen;
– C_7-10-Polycycloalkyl definiert Reste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Norbornyl;
– C_1-6-Alkylamino definiert primäre Aminoreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl amino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Isobutylamino und dergleichen;
– Di(C_1-6-alkyl)amino definiert sekundäre Aminoreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino, N-Methyl-N'-ethylamino, N-Ethyl-N'-propylamino und dergleichen;
– C_1-6-Alkylthio definiert eine an ein Schwefelatom gebundene C_1-6-Alkylgruppe wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio und dergleichen;
– C_1-6-Acyl definiert eine an eine Carbonylgruppe gebundene C_1-6-Alkylgruppe wie beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl und dergleichen.

Beispiele für den zweiwertigen Rest Z, in dem X¹ oder X² für ein sp²-hybridisiertes Kohlenstoffatom steht, sind:
Zu den vorstehend erwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen gehören die therapeutisch wirksamen, nicht toxischen Säureadditionssalzformen, die von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können. Die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze können einfach durch Behandlung der Basenform mit einer entsprechenden geeigneten Säure erhalten werden. Geeignete Säuren umfassen beispielsweise anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren, oder organische Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure (das heißt Ethandisäure), Malonsäure, Bernsteinsäure (das heißt Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansul fonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexansulfamidsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche Säuren.
Umgekehrt können die Salzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base in die freie Basenform umgewandelt werden.
Der vorstehend verwendete Ausdruck Additionssalz umfaßt auch die Solvate, die von den Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze gebildet werden können. Solche Solvate sind zum Beispiel Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Die N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I), die sich nach dem im Stand der Technik bekannten Verfahren darstellen lassen, umfassen diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen ein Stickstoffatom zum N-Oxid oxidiert ist.
Der vorstehend verwendete Ausdruck "stereochemisch isomere Formen" definiert alle möglichen isomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) aufweisen können. Sofern nichts anderes erwähnt bzw. angegeben ist, umfaßt die chemische Bezeichnung der Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei die Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten. Insbesondere können stereogene Zentren R- oder S-Konfiguration und Substituenten an zweiwertigen cyclischen (teilweise) gesättigten Resten entweder cis- oder trans-Konfiguration aufweisen. Sofern nichts anderes erwähnt bzw. angegeben ist, umfaßt die chemische Bezeichnung der Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereoisomeren Formen, wobei die Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten. Dasselbe gilt für die vorstehend beschriebenen Zwischenprodukte, die zur Darstellung der Endprodukte der Formel (I) verwendet werden.
Die Begriffe cis und trans werden hier gemäß der Nomenklatur laut Chemical Abstracts verwendet und beziehen sich auf die Stellung der Substituenten an einer Ringgruppe.
Die absolute stereochemische Konfiguration der Biphenylcarbonsäureamidverbindungen der Formel (I) und der zu ihrer Herstellung verwendeten Zwischenprodukte lassen sich vom Fachmann leicht unter Anwendung von gut bekannten Verfahren wie beispielsweise Röntgenstrahlbeugung bestimmen.
Weiterhin können einige Biphenylcarbonsäureamidverbindungen der Formel (I) und die zu ihrer Herstellung verwendeten Zwischenprodukte Polymorphismus zeigen. Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle polymorphen Formen einschließt, die für die Behandlung der oben angeführten Leiden nützliche Eigenschaften aufweisen.
Eine Gruppe interessanter Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), auf die eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen zutreffen:

a) R¹ steht für Wasserstoff oder Trifluormethyl;
b) R² steht für Wasserstoff;
c) R³ steht für Wasserstoff;
d) R⁴ steht für Wasserstoff;
e) p¹ steht für 1;
f) p² steht für 1;
g) p³ steht für 1;
h) Z steht für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1), in welcher X¹ und X² jeweils für Stickstoff stehen;
i) Z steht für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-2), in welcher X¹ für Stickstoff steht und m und m' für die ganze Zahl 1 stehen;
j) Z steht für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-2), in welcher X¹ für Stickstoff steht, m für die ganze Zahl 2 steht und m' für die ganze Zahl 1 steht;
k) Z steht für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-3), in welcher X¹ für Stickstoff steht und m und m' für die ganze Zahl 1 stehen;
l) Z steht für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-3), in welcher X¹ für Stickstoff steht, m für die ganze Zahl 2 steht und m' für die ganze Zahl 1 steht;
m) Z steht für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-4), in welcher m für die ganze Zahl 2 steht und m' für die ganze Zahl 1 steht;
n) R⁵ und R⁶ stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl;
o) der zweiwertige Rest A steht für durch eine Arylgruppe substituiertes C_1-6-Alkandiyl, A steht insbesondere für eine durch Phenyl substituierte Methylengruppe;
p) B steht für C_1-4-Alkyloxy oder C_1-10-Alkylamino.

Interessantere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Wasserstoff oder Trifluormethyl steht; R², R³ und R⁴ für Wasserstoff stehen; und Z für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) steht, in welchem X¹ und X² jeweils für Stickstoff stehen, n für die ganze Zahl 2 steht und R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen.
Andere interessantere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Wasserstoff oder Trifluormethyl steht; R², R³ und R⁴ für Wasserstoff stehen; und Z für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-2) oder (a-3) steht, in welchem X¹ für Stickstoff steht, m und m' für die ganze Zahl 1 stehen und R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen.
Weitere interessantere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Wasserstoff oder Trifluormethyl steht; R², R³ und R⁴ für Wasserstoff stehen; und Z für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-2) oder (a-3) steht, in welchem X¹ für Stickstoff steht, m für die ganze Zahl 2 steht, m' für die ganze Zahl 1 steht und R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen.
Noch weitere interessantere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Wasserstoff oder Trifluormethyl steht; R², R³ und R⁴ für Wasserstoff stehen; und Z für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-4) steht, in welchem m für die ganze Zahl 2 steht und m' für die ganze Zahl 1 steht und R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen.
Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist die Leichtigkeit, mit der sich die Verbindungen der Formel (I) durch eine große Anzahl von Verfahren herstellen lassen. Einige dieser Verfahren werden jetzt ausfühlich beschrieben, ohne daß vorgegeben wird, daß es sich hierbei um eine erschöpfende Aufzählung der Verfahren für die Herstellung dieser Verbindungen handelt.
Ein erstes Verfahren zur Herstellung einer Biphenylcarbonsäureamidverbindung gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, bei dem man ein Phenylenamid-Zwischenprodukt der Formel
in welcher B, A, Z und R⁴ wie in Formel (I) definiert sind, in wenigstens einem reaktionsinerten Lösungsmit tel und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Biphenylcarbonsäure oder einem Biphenylcarbonsäurehalogenid der Formel (III)
in welcher R¹ und R² wie in Formel (I) definiert sind und Y¹ aus Hydroxy und Halogen ausgewählt ist, umsetzt, wobei man bei diesem Verfahren gegebenenfalls weiterhin eine Verbindung der Formel (I) in eines ihrer Additionssalze umwandelt und/oder stereochemisch isomere Formen davon herstellt. Steht Y¹ für Hydroxy, so kann es zweckmäßig sein, die Biphenylcarbonsäure der Formel (III) durch Zusatz einer wirksamen Menge eines Reaktionspromoters zu aktivieren. Nicht-einschränkende Beispiele solcher Reaktionspromotoren schließen Carbonyldiimidazol, Diimide wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid und funktionelle Derivate davon ein. Bei diesem Acylierungsvorschriftstyp verwendet man vorzugsweise ein polares aprotisches Lösungsmittel wie zum Beispiel Methylenchlorid. Für die Durchführung dieses ersten Verfahrens geeignete Basen schließen tertiäre Amine wie Triethylamin, Triisopropylamin und dergleichen ein. Für die Durchführung des ersten Verfahrens der Erfindung geeignete Temperaturen liegen typischerweise im Bereich von etwa 20°C bis etwa 140°C, je nachdem, welches Lösungsmittel verwendet wird, und in den meisten Fällen wird es sich bei der Temperatur um den Siedepunkt des Lösungsmittels handeln.
Ein zweites Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Biphenylcarbonsäureamidverbindung ist ein Verfahren, bei dem man ein Zwischenprodukt der Formel (IV)
in welcher R¹, R², R³, R⁴, A und Z wie in Formel (I) definiert sind und Y² aus Halogen und Hydroxy ausgewählt ist, mit einem Zwischenprodukt (V) der Formel B-H, in welcher B für NR⁷R⁸ oder OR⁹ steht und R⁷, R⁸ und R⁹ wie in Formel (I) definiert sind, in wenigstens einem reaktionsinerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart von mindestens einem geeigneten Kupplungsreagens und/oder einer geeigneten Base umsetzt, wobei man bei diesem Verfahren gegebenenfalls weiterhin eine Verbindung der Formel (I) in eines ihrer Additionssalze umwandelt und/oder stereochemisch isomere Formen davon herstellt. Steht Y² für Hydroxy, so kann es zweckmäßig sein, die Carbonsäure der Formel (IV) durch Zusatz einer wirksamen Menge eines Reaktionspromoters zu aktivieren. Nicht-einschränkende Beispiele solcher Reaktionspromotoren schließen Carbonyldiimidazol, Diimide wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid und funktionelle Derivate davon ein. Verwendet man ein enantiomerenreines Zwischenprodukt der Formel (V), so läßt sich eine schnelle und enantiomerisationsfreie Umsetzung des Zwischenprodukts der Formel (IV) mit dem Zwischenprodukt (V) in Gegenwart einer wirksamen Menge an einer Verbindung wie Hydroxybenzotriazol, Benzotriazolyloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat, Tetrapyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat, Bromtripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat oder einem funktionellen Derivat davon durchführen, wie von D. Hudson, J. Org. Chem. (1988), 53: 617 beschrieben. Steht Y² für Hydroxy und B für OR⁹, so führt man die Veresterung zweckmäßigerweise in Gegenwart einer wirksamen Menge an einer Säure wie Schwefelsäure und dergleichen durch.
Ein drittes Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Biphenylcarbonsäureamidverbindung ist ein Verfahren, bei dem man ein Zwischenprodukt der Formel (VI)
in welcher R¹, R², R³ und R⁴ wie in Formel (I) definiert sind und Y³ aus Halogen, B(OH)₂, Alkylboronaten und cyclischen Analoga davon ausgewählt ist, mit einem Reaktionspartner der Formel (VII)
in welcher B, A und Z wie in Formel (I) definiert sind, in mindestens einem reaktionsinerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart von mindestens einem Übergangsmetall-Kuppelungsreagens und/oder wenigstens einem geeigneten Liganden umsetzt, wobei man bei diesem Verfahren gegebenenfalls weiterhin eine Verbindung der Formel (I) in eines ihrer Additionssalze umwandelt und/oder stereochemisch isomere Formen davon herstellt. Verweise auf bei dieser Art von Umsetzung, die im Stand der Technik als Buchwaldt-Reaktion bekannt ist, anwendbare Metall-Kupplungsreagentien und/oder geeignete Liganden, zum Beispiel Palladiumverbindingen wie Palladiumtetra(triphenylphosphin), Tris(dibenzylidenacetondipalladium, 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl und dergleichen, finden sich beispielsweise in Tetrahedron Letters (1996), 37(40), 7181–7184, und J. Am. Chem. Soc. (1996), 118: 7216. Steht Y³ für B(OH)₂, eine Alkylboronat oder ein cyclisches Analogon davon, so sollte man nach Tetrahedron Letters (1998) 39: 2933–6 als Kuppelungsreagens Kupfer(I)-acetat einsetzen.
Die Verbindungen der Formel (I) können zweckmäßigerweise durch Festphasensyntheseverfahren hergestellt werden, wie unten in Schema 1 gezeigt. Im allgemeinen setzt man bei der Festphasensynthese ein Zwischenprodukt in einer Synthese mit einem Polymerträger um. Dieses polymergeträgerte Zwischenprodukt kann dann durch eine Reihe von Syntheseschritten geführt werden. Nach jedem Schritt werden Verunreinigungen durch Filtrieren des Harzes und mehrmaliges Waschen mit verschiedenen Lösungsmitteln entfernt. Bei jedem Schritt kann man das Harz aufteilen und dann im nächsten Schritt mit verschiedenen Zwischenprodukten umsetzen, was die Synthese einer großen Anzahl von Verbindungen ermöglicht. Nach dem letzten Schritt in der Vorschrift wird das Harz zum Abspalten des Harzes von der Probe mit einem Reagens oder Verfahren behandelt. Eine ausführlichere Erläuterung der in der Festphasenchemie angewendeten Verfahren findet sich beispielsweise in "The Combinatorial Index" (B. Bunin, Academic Press) und Novabiochems 1999 Catalogue & Peptide Synthesis Handbook (Novabiochem AG, Schweiz).
Schema 1
Die in Schema 1 verwendeten Abkürzungen sind im experimentellen Teil erklärt. Die Substituenten R¹, R², R³, R⁴, A, B und Z sind wie für Verbindungen der Formel (I) definiert. PG steht für eine Schutzgruppe wie zum Beispiel t-Butoxycarbonyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Phenylmethyloxycarbonyl und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel (I) können bei der Herstellung nach den oben beschriebenen Verfahren in Form von racemischen Mischungen von Enantiomeren, die sich nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften zur Racematspaltung voneinander trennen lassen, anfallen. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) lassen sich durch die Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren Salzformen umwandeln. Diese diastereomeren Salzformen werden anschliessend getrennt, zum Beispiel durch selektive oder fraktionelle Kristallisation, und die Enantiomere werden daraus mit Alkali freigesetzt. Bei einem alternativen Verfahren zur Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) bedient man sich der Flüssigchromatographie an einer chiralen stationären Phase. Die reinen stereochemisch isomeren Formen lassen sich auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch iso meren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien gewinnen, vorausgesetzt die Umsetzung verläuft stereospezifisch. Vorzugsweise synthetisiert man, wenn ein spezifisches Stereoisomer gewünscht wird, diese Verbindung durch stereospezifische Herstellungsverfahren. Bei diesen Verfahren werden vorteilhafterweise enantiomerenreine Ausgangsmaterialien eingesetzt.
Die Biphenylcarbonsäureamidverbindungen der Formel (I), deren N-Oxidformen, pharmazeutisch unbedenkliche Salze und stereoisomere Formen verfügen über eine günstige Apolipoprotein B hemmende Wirkung und eine diese begleitende lipidsenkende Wirkung. Somit sind die vorliegenden Verbindungen als Medikament insbesondere bei einem Verfahren zur Behandlung von Patienten, die an Hyperlipidämie, Obesitas, Atherosklerose oder Typ-II-Diabetis leiden, von Nutzen. Die vorliegenden Verbindungen lassen sich insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen verwenden, die durch ein Übermaß an Lipoprotein mit sehr geringer Dichte (VLDL) oder Lipoprotein mit geringer Dichte (LDL) verursacht werden, insbesondere von Erkrankungen, die durch das mit VLDL und LDL assoziierte Cholesterin verursacht werden.
Der kausale Zusammenhang zwischen Hypercholesterinämie – insbesondere die mit erhöhten Plasmakonzentrationen von Lipoproteinen mit geringer Dichte (LDL) und Lipoproteinen mit sehr geringer Dichte (VLDL) assoziierte – und vorzeitiger Atherosklerose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist umfangreich dokumentiert. VLDL wird von der Leber sezerniert und enthält das Apolipoprotein B (Apo-B); diese Teilchen werden im Kreislauf zu LDL abgebaut, das 60–70% des gesamten Serumcholesterins transportiert. Apo-B ist auch die Hauptproteinkomponente von LDL. Ein erhöhter LDL-Cholesterin-Serumspiegel aufgrund einer überhöhten Synthese oder eines herabgesetzten Stoffwechsels steht in kausalem Zusammenhang mit Atherosklerose. Im Gegensatz dazu haben Lipoproteine mit hoher Dichte (HDL), die das Apolipoprotein al enthalten, eine schützende Wirkung und sind umkehrt proportional zum Risiko von Erkrankungen der Herzkranzgefäße. Das HDL/LDL-Verhältnis ist somit ein bequemes Verfahren zur Beurteilung des atherogenen Potenzials des Plasmalipidprofils eines Individuums.
Der Hauptwirkmechanismus der Verbindungen der Formel (I) scheint die Hemmung von MTP (mikrosomales Triglycerid-Transferprotein)-Aktivität in Leberzellen und den Epithelzellen des Darms zu umfassen, was zu einer herabgesetzten VLDL- bzw. Chylomikronproduktion führt. Hierbei handelt es sich um einen neuen und neuartigen Ansatz bei der Hyperlipidämie, der LDL-Cholesterin und Triglyceride infolge der herabgesetzten Produktion von VLDL in der Leber und von Chylomikronen im Darm senken soll.
Eine große Zahl genetisch bedingter und erworbener Erkrankungen kann zu einer Hyperlipidämie führen. Die Erkrankungen lassen sich in primäre und sekundäre hyperlipidämische Zustände einteilen. Die häufigsten Ursachen sekundärer Hyperlipidämie sind Diabetes mellitus, Alkoholmißbrauch, Medikamente, Hypothyreose, chronisches Nierenversagen, nephrotisches Syndrom, Cholestase und Bulimie. Zu den primären Hyperlipidämien gehören gewöhnliche Hypercholesterinämie, familiäre kombinierte Hyperlipidämie, familiäre Hypercholesterinämie, Remnant-Hyperlipidämie, Chylomikronämie-Syndrom, familiäre Hypertriglyceridämie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich weiterhin bei Patienten, die an Adipositas oder Atherosklerose, insbesondere KoronarAtherosklerose, und allgemeinen, mit Atherosklerose verwandten Krankheiten, wie ischämischer Herzkrankheit, peripherer Verschlußkrankheit, cerebraler Verschlußkrankheit, leiden, zur Prophylaxe oder Behandlung einsetzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einen Rückgang der Atherosklerose bewirken und die klinischen Folgen von Atherosklerose, insbesondere Morbidität und Mortalität, reduzieren.
Angesichts des Nutzens von Verbindungen der Formel (I) ergibt sich, daß die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, einschließlich Menschen (hier im allgemeinen Patienten genannt), bereitstellt, die an Erkrankungen leiden, die durch ein Übermaß an Lipoprotein mit sehr geringer Dichte (VLDL) oder Lipoprotein mit geringer Dichte (LDL) verursacht werden, und insbesondere an Erkrankungen, die durch das mit VLDL und LDL assoziierte Cholesterin verursacht werden. Folglich wird ein Behandlungsverfahren zur Hilfe von Patienten bereitgestellt, die an Zuständen wie beispielsweise Hyperlipidämie, Obesitas, Atherosklerose oder Typ-II-Diabetis leiden.
Das vom Darm synthetisierte Apo B-48, wird für den Zusammenbau von Chylomikrons benötigt und ist daher obligatorisch für die Absorption von Fetten aus der Nahrung im Darm. Die vorliegende Erfindung stellt Biphenylcarbonsäureamidverbindungen bereit, die als selektive MTP-Inhibitoren auf der Stufe der Darmwand wirken.
Zusätzlich stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die wenigstens einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Biphenylcarbonsäureamidverbindung der Formel (I) enthalten.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann, vereint. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen bzw. rektalen Verabreichung, zur perkutanen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet.
Bei der Herstellung von Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen flüssigen pharmazeutischen Träger verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten, wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste pharmazeutische Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund der leichten Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei offensichtlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung umfaßt der Träger in der Regel zumindest größtenteils steriles Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, wie beispielsweise zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glucoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung besteht. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, beispielsweise als transdermales Pflaster, Direktauftrag oder Salbe. Säureadditionssalze von (I) sind aufgrund ihrer größeren Wasserlöslichkeit im Vergleich zur entsprechenden Basenform offensichtlich besser für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen geeignet.
Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die vorstehend genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind in der Beschreibung und in den Ansprüchen physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einzeldosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen oder -suspensionen, ein Teelöffelvoll, ein Esslöffelvoll und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
Bei der oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form eines festen Arzneimittels annehmen, beispielsweise Tabletten (sowohl zum Schlucken als auch zum Zerkauen), Kapseln oder Gelkapseln, die mittels herkömmlicher Mittel mit pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen wie Bindemitteln (zum Beispiel vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffen (zum Beispiel Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Calciumphosphat und dergleichen), Gleitmittel (zum Beispiel Magnesiumstearat, Talkum oder Siliciumdioxid und dergleichen), Sprengmitteln (zum Beispiel Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat und dergleichen) oder Netzmitteln (zum Beispiel Natriumlaurylsulfat) und dergleichen hergestellt werden. Diese Tabletten können nach im Stand der Technik bekannten Verfahren überzogen werden.
Flüssigpräparate für die orale Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen, sie können aber auch als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung formuliert sein. Solche Flüssigpräparate lassen sich mit üblichen Mitteln herstellen, gegebenenfalls mit anderen pharmazeutisch unbedenklichen Zusätzen, wie Suspendiermitteln (zum Beispiel Sorbitolsirup, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder gehärtetem Speisefett), Emulgatoren (zum Beispiel Lecithin oder Gummi arabicum), nicht wäßrigen Trägern (zum Beispiel Mandelöl, Ölestern oder Ethylalkohol), Süßstoffen, Geschmackstoffen, geschmack- oder geruchsmaskierenden Stoffen und Konservierungsstoffen (zum Beispiel p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -propylester oder Sorbinsäure).
Pharmazeutisch unbedenkliche Süßungsmittel umfassen vorzugsweise mindestens einen Süßstoff, wie Aspartam, Acesulfam-Kalium, Natriumcyclamat, Alitam, einen Dihydrochalcon-Süßstoff, Monellin, Steviosid, Sucralose (4,1',6'-Trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose) oder vorzugsweise Saccharin oder Natrium- oder Calciumsaccharin, und gegebenenfalls mindestens einen Zuckeraustauschstoff, wie Sorbit, Mannit, Fructose, Saccharose, Maltose, Isomalt, Glucose, hydrierten Glucosesirup, Xylit, Karamel oder Honig. Süßstoffe werden zweckmäßigerweise in geringen Konzentrationen eingesetzt. So kann die Konzentration beispielsweise im Fall von Natriumsaccharin im Bereich von 0,04 bis 0,1% (w/v), bezogen auf das Gesamtvolumen der fertigen Formulierung, liegen. Der Zuckeraustauschstoff kann effektiv in größeren Mengen im Bereich von etwa 10% bis etwa 35% und vorzugsweise etwa 10% bis 15% (w/v) verwendet werden.
Bei den pharmazeutisch verträglichen Geschmacksstoffen zur Maskierung der bitter schmeckenden Bestandteile in niedrigdosierten Zubereitungen handelt es sich vorzugs weise um fruchtige Geschmacksstoffe, wie Kirsche, Himbeere, schwarze Johannisbeere oder Erdbeere. Eine Kombination aus zwei Geschmacksstoffen kann sehr gute Ergebnisse erzielen. Bei hochdosierten Zubereitungen können kräftigere Geschmacksstoffe erforderlich sein, wie die Geschmacksstoffe Caramel Chocolate, Mint Cool, Fantasy und ähnliche pharmazeutisch verträgliche kräftige Geschmacksstoffe. Jeder Geschmacksstoff kann in der fertigen Zusammensetzung in einer Konzentration im Bereich von 0,05 bis 1% (w/v) vorliegen. Vorteilhaft werden Kombinationen der kräftigen Geschmacksstoffe eingesetzt. Vorzugsweise wird ein Geschmacksstoff verwendet, der unter den sauren Bedingungen der Zubereitung keine Geschmacks- und Farbveränderung oder keinen Geschmacks- und Farbverlust erfährt.
Die Biphenylcarbonsäureamidverbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich für die parenterale Verabreichung mittels Injektion, geeigneterweise einer intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion, beispielsweise mittels Bolusinjektion oder ununterbrochener intravenöser Infusion, formulieren. Injektionszubereitungen können in Einzeldosisform, beispielsweise als Ampullen, oder in Mehrfachdosisbehältern mit Zusatz von Konservierungsstoffen vorliegen. Die Zusammensetzungen können als Suspension, Lösung oder Emulsion in einem öligen oder wäßrigen Träger vorliegen und Zubereitungshilfsmittel, wie Mittel zur Einstellung der Isotonizität, Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispersionsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Anwendung vorliegen. Die Biphenylcarbonsäureamidverbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich auch als rektale Zusammensetzungen, wie Zäpfchen oder Retentionseinläufe, zum Beispiel mit üblichen Zäpfchenbasen wie Kakaobutter oder anderen Glyceriden, formulieren.
Die Biphenylcarbonsäureamidverbindungen der vorliegenden Erfindung können in Verbindung mit anderen pharmazeutischen Mitteln angewendet werden; insbesondere können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weiterhin wenigstens ein zusätzliches lipidsenkendes Mittel enthalten, was dann zu einer sogenannten lipidsenkenden Kombinationstherapie führt. Bei dem zusätzlichen lipidsenkenden Mittel kann es sich zum Beispiel um ein bekanntes herkömmlicherweise für die Behandlung von Hyperlipidämie verwendetes Arzneimittel wie beispielsweise ein gallensäuresequestrierendes Harz, ein Fibrinsäurederivat oder Nicotinsäure handeln, wie bereits im Hintergrund der Erfindung erwähnt. Als zusätzliche lipidsenkende Mittel eignen sich außerdem andere Cholesterinbiosynthesehemmer und Cholesterinabsorptionshemmer, insbesondere HMG-CoA-Reduktasehemmer und HMG-CoA-Synthasehemmer, Inhibitoren der Genexpression von HMG-CoA-Reduktase, CETP-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, Squalensynthetasehemmer und dergleichen.
Als zweite Verbindung im Kombinationstherapieaspekt der vorliegenden Erfindung kann ein beliebiger HMG-CoA-Reduktasehemmer eingesetzt werden. Der Ausdruck "HMG-CoA-Reduktasehemmer" bezieht sich, so wie er hier verwendet wird, wenn nicht anders angegeben auf eine Verbindung, die die durch das Enzym HMG-CoA-Reduktase katalysierte biologische Umwandlung von Hydroxymethylglutaryl-Coenzym A in Mevalonsäure hemmt. Eine solche Inhibierung läßt sich vom Fachmann leicht durch Standardassays, d.h. Methods of Enzymology (1981), 71: 455–509, feststellen. Beispielhafte Verbindungen sind zum Beispiel in der US-Patentschrift Nr. 4.231.938 (einschließlich Lovastatin), in der US-Patentschrift Nr. 4.444.784 (einschließlich Simvastatin), in der US-Patentschrift Nr. 4.739.073 (einschließlich Fluvastatin), in der US-Patentschrift Nr. 4.346.227 (einschließlich Pravastatin), in EP-A-491.226 (einschließ lich Rivastatin) und in der US-Patentschrift Nr. 4.647.576 (einschließlich Atorvastatin) beschrieben.
Als zweite Verbindung im Kombinationstherapieaspekt der vorliegenden Erfindung kann ein beliebiger HMG-CoA-Synthasehemmer eingesetzt werden. Der Ausdruck "HMG-CoA-Synthasehemmer" bezieht sich, so wie er hier verwendet wird, wenn nicht anders angegeben auf eine Verbindung, die die durch das Enzym HMG-CoA-Synthase katalysierte biologische Synthese von Hydroxymethylglutaryl-Coenzym A aus Acetyl-Coenzym A und Acetoacetyl-Coenzym A hemmt. Eine solche Inhibierung läßt sich vom Fachmann leicht durch Standardassays, d.h. Methods of Enzymology (1985), 110: 19–26, feststellen. Beispielhafte Verbindungen sind zum Beispiel in der US-Patentschrift Nr. 5.120.729, die Beta-Lactamderivate betrifft, in der US-Patentschrift Nr. 5.064.856, die Spirolactonderivate betrifft, und in der US-Patentschrift Nr. 4.847.271, die Oxetanverbindungen betrifft, beschrieben.
Als zweite Verbindung im Kombinationstherapieaspekt der vorliegenden Erfindung kann eine beliebige die Genexpression von HMG-CoA-Reduktase inhibierende Verbindung eingesetzt werden. Bei diesen Mitteln kann es sich um Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Transkription, die die Transkription von DNA blockieren, oder Translationsinhibitoren, die die Translation von für HMG-CoA-Reduktase kodierender mRNA in Protein verhindern, handeln. Solche Inhibitoren können entweder direkt die Transkription oder Translation beeinflussen oder biologisch durch ein oder mehrere Enzyme in der Cholesterin-Biosynthesekaskade in Verbindungen umgewandelt werden, die die oben erwähnten Eigenschaften haben, oder sie können zur Akkumulation eines Metaboliten führen, der die oben erwähnten Aktivitäten aufweist. Eine solche Regulation läßt sich vom Fachmann leicht durch Standardassays, d.h. Methods of Enzymology (1985), 110: 9–19, feststellen. Beispielhafte Verbindungen sind zum Beispiel in der US-Patentschrift Nr. 5.041.432, und in E. I. Mercer, Prog. Lip. Res. (1993), 32: 357–416 beschrieben.
Als zweite Verbindung im Kombinationstherapieaspekt der vorliegenden Erfindung kann ein beliebiger CETP-Inhibitor eingesetzt werden. Der Ausdruck "CETP-Inhibitor" bezieht sich, so wie er hier verwendet wird, wenn nicht anders angegeben auf eine Verbindung, die den durch das Cholesterylestertransferprotein (CETP) vermittelten Transport verschiedener Cholesterylester und Triglyceride von HDL zu LDL und VLDL hemmt. Beispielhafte Verbindungen sind zum Beispiel in der US-Patentschrift Nr. 5.512.548, in J. Antibiot. (1996), 49(8): 815–816, und in Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6: 1951–1954 beschrieben.
Als zweite Verbindung im Kombinationstherapieaspekt der vorliegenden Erfindung kann ein beliebiger ACAT-Inhibitor eingesetzt werden. Der Ausdruck "ACAT-Inhibitor" bezieht sich, so wie er hier verwendet wird, wenn nicht anders angegeben auf eine Verbindung, die die intrazelluläre Veresterung von Cholesterin aus der Nahrung durch das Enzym Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferase hemmt. Eine solche Inhibierung läßt sich vom Fachmann leicht durch Standardassays, d.h. der Vorschrift von Heider et al., Journal of Lipid Research (1983), 24: 1127, bestimmen. Beispielhafte Verbindungen sind zum Beispiel in der US-Patentschrift Nr. 5.510.379, in WO 96/26948 und in WO 96/10559 beschrieben.
Als zweite Verbindung im Kombinationstherapieaspekt der vorliegenden Erfindung kann ein beliebiger Squalensynthetasehemmer eingesetzt werden. Der Ausdruck "Squalensynthetasehemmer" bezieht sich, so wie er hier verwendet wird, wenn nicht anders angegeben auf eine Verbindung, die die durch das Enzym Squalensynthetase katalysierte Kondensation von zwei Molekülen Farnesylpyrophosphat zu Squalen hemmt. Eine solche Inhibierung läßt sich vom Fachmann leicht durch Standardassays, d.h. Methods of Enzymology (1985), 110: 359–373, bestimmen. Beispielhafte Verbindungen sind zum Beispiel in EP-A-567.026, in EP-A-645.378 und in EP-A-645.377 beschrieben.
Dem Fachmann auf dem Gebiet der Behandlung von Hyperlipidämie wird es leichtfallen, die therapeutisch wirksame Menge einer Biphenylcarbonsäureamidverbindung der vorliegenden Erfindung zu bestimmen. Im allgemeinen wird als therapeutisch wirksame Dosis eine Menge von ungefähr 0,001 mg/kg bis ungefähr 5 mg/kg Körpergewicht, und vorzugsweise ungefähr 0,01 mg/kg bis ungefähr 0,5 mg/kg Körpergewicht, in Betracht gezogen. Es mag angebracht sein, die therapeutisch wirksame Dosis als zwei oder mehr Teildosen in geeigneten Abständen im Verlauf eines Tages zu verabreichen. Die Teildosen können als Einzeldosisform mit beispielsweise 0,1 mg bis 350 mg, und insbesondere 1 bis 200 mg Wirkstoff pro Einzeldosisform formuliert sein.
Die genaue Dosierung und Verabreichungshäufigkeit hängt von der jeweils verwendeten Biphenylcarbonsäureamidverbindung der Formel (I), der jeweils behandelten Erkrankung, der Schwere der Erkrankung, die behandelt wird, dem Alter, Gewicht und allgemeinen physischen Zustand des jeweiligen Patienten sowie auch von anderen Medikamenten (einschließlich der vorstehend erwähnten zusätzlichen lipidsenkenden Mittel), die der Patient gegebenenfalls einnimmt, ab, was dem Fachmann gut bekannt ist. Weiterhin ist offensichtlich, dass die wirksame Tagesmenge in Abhängigkeit vom Ansprechen des behandelten Patienten und/oder in Abhängigkeit von der Einschätzung des die erfindungsgemäßen Biphenylcarbonsäureamidverbindung verschreibenden Arztes herabgesetzt oder erhöht werden kann. Die vorstehend genannten Bereiche für die wirksame Tagesmenge sind daher nur als Richtschnur zu verstehen.
Experimenteller Teil
In den nachfolgend beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: "ACN" steht für Acetonitril, "THF" steht für Tetrahydrofuran, "DCM" steht für Dichlormethan, "DIPE" steht für Diisopropylether, "DMF" steht für N,N-Dimethylformamid; "NMP" steht für N-Methyl-2-pyrrolidon; "TFA" steht für Trifluoressigsäure; "TIS" steht für Triisopropylsilan; "DIPEA" steht für Diisopropylethylamin; "MIK" steht für Methylisobutylketon; "BINAP" steht für 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, und "TMSOTf" steht für Trimethylsilyltriflat.
A. Synthese Der Zwischenprodukte
Für den kombinatorischen Ansatz wurden eine Reihe von Harz-Zwischenprodukten ausgehend von im Handel erhältlichem Harz hergestellt:
Schema 2:
Beispiel A.1
Eine Mischung von handelsüblichem Novabiochem-Harz 01-64-0261 (25,1 g), 4-Bromanilin (24 g) und Titan(IV)-isopropanolat (41 ml) in DCM (400 ml) wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang vorsichtig gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (30 g) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Methanol (50 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt, dann filtriert, einmal mit DCM gewaschen, einmal mit Methanol gewaschen, dann einmal mit DCM (200 ml) + DIPEA (20 ml) gewaschen, dreimal erst mit DCM und dann mit Methanol gewaschen und dann getrocknet, wodurch man 29,28 g eines in Schema 2 als Harz (1) identifizierten Harzes erhielt, das ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wurde.
Beispiel A.2
2-Phenylbenzoesäure (8,3 g) wurde in DCM (100 ml) gelöst. Thionylchlorid (10 g) wurde zugesetzt. DMF (10 Tropfen) wurde zugegeben, und die Mischung wurde eine Stunde lang unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DCM (dreimal 50 ml) versetzt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM (50 ml) gelöst. Diese Lösung wurde zu einer Mischung des Harzes (1) aus Beispiel A.1 (14,64 g), DIPEA (24 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (im folgenden als DMAP bezeichnet) (0,5 g) in DCM (150 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt und dann abfiltriert, und der Filtrierrückstand wurde mit 100 ml DMF + 20 ml DIPEA und anschließend mit Methanol, Wasser, DCM, Methanol, DCM und Methanol gewaschen und getrocknet, wodurch man 15,73 g eines in Schema 2 als Harz (2-a) identifizierten Harzes erhielt.
Beispiel A.3
4'-(Trifluormethyl)-2-biphenylcarbonsäure (14,64 g) wurde in DCM (100 ml) gelöst. DMF (1 ml) wurde zugesetzt. Thionylchloride (10 g) wurde zugegeben, und die Mischung wurde eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. DCM (zweimal 50 ml) wurde zugesetzt, und anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM (50 ml) gelöst. Diese Lösung wurde zu einer Mischung des Harzes (1) aus Beispiel A.1 (14,64 g), DIPEA (24 ml) und DMAP (0,5 g) in DCM (150 ml) gegeben Die Reaktionsmischung wurde vier Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Filterrückstand wurde mit 100 ml DMF + 20 ml DIPEA gewaschen, anschließend dreimal erst mit DCM und dann mit Methanol gewaschen und schließlich getrocknet. Dieses Reaktionsprodukt wurde noch eimal mit der Hälfte der ursprünglich verwendeten Mengen an 4'-(Trifluormethyl)-2-biphenylcarbonsäure, Thionylchlorid, DIPEA und DMAP umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt und dann filtriert, und der Filterrückstand wurde mit DMF + 20 ml DIPEA und dann mit Methanol, Wasser, Methanol, DCM, Methanol, DCM + Methanol geschüttelt und anschließend getrocknet, wodurch man 17,48 g eines in Schema 2 als Harz (2-b) identifizierten Harzes erhielt.
Beispiel A.4

a) Eine Lösung von 4'-(Trifluormethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonylchlorid (0,019 mol) in DCM (50 ml) wurde bei 5°C langsam zu einer Mischung von 1-Amino-4-iodbenzol (0,017 mol) und Triethylamin (0,026 mol) in DCM (40 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 N HCl und anschließend mit 10%iger K₂CO₃-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 6,1 g N-(4-Iodphenyl)-4'-(trifluormethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäureamid (Zwischenprodukt 1; Schmp. = 147°C) erhielt.
b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (1) (0,012 mol), N-Allylphthalimid (0,012 mol), Palladium(II)-acetat (0,001 mol) und Triethylamin (0,024 mol) wurde in einer Bombe 12 Stunden lang bei 100°C gerührt und dann in DCM gelöst und mit 10%iger K₂CO₃-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus ACN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 3,2 g N-[4-[(1E)-3-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-propenyl]phenyl]-4'-(trifluormethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäureamid (Zwischenprodukt 2; Schmp. = 190°C) erhielt.
c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (2) (0,005 mol) und einer Lösung von Hydrazin in Wasser (0,005 mol) in Ethanol (30 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Wasser wurde zugegeben. Die Suspension wurde mit NaOH basisch gestellt und über Celite filtriert. Das Celite wurde mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und mit K₂CO₃ und anschließend mit NaCl gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus ACN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2,5 g N-[4-[(1E)-3-Amino-1-propenyl]phenyl]-4'-(trifluormethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäureamid (Zwischenprodukt 3; Schmp. = 190°C) erhielt.

B. Synthese der Endprodukte
Beispiel B.1
Eine Suspension von BINAP (0,00014 mol) in NMP (1 ml) wurde zu Harz (2-b) (0,00014 mol) und Natrium-tert.-butanolat (0,00252 mol) gegeben. 1,2-Diaminoethan (0,0021 mol) in NMP (2 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde unter Argon gerührt. Pd₂(dba)₃ (0,000028 mol) in NMP (1 ml) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 19 Stunden lang bei 105°C geschüttelt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert, und der Filterrückstand wurde mit DMF, Wasser, DMF (3×), Wasser (3×), DMF (3×), CH₃OH (3×), DCM (3×), CH₃OH (3×) und NMP (2×) gewaschen. NMP (3 ml) wurde zugegeben. 2-Brom-2-phenylessigsäuremethylester (0,0007 mol) in NMP (1 ml) wurde zugefügt. DIPEA (0,3 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, mit DMF und Wasser und anschließend mit DMF (3×), Wasser (3×), DMF (3×), CH₃OH (3×), DCM (3×), CH₃OH (3×) und DCM (3×) gewaschen. Eine Lösung von TFA/TIS/DCM (49:2:49) (4 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert und mit weiterem TFA/TIS/DCM (49:2:49) (1,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang geschüttelt, filtriert und mit DCM (2 ml) gewaschen, und anschließend wurde das Filtrat unter Stickstoff trockengeblasen. Der Rückstand wurde durch HPLC an Purospher Star RP-18 (20 g, 5 μm; Laufmittel: ((0,5% NH₄OAc in H₂O)/CH₃CN 90/10)/CH₃OH/CH₃CN (0 min) 75/25/0, (10,00 min) 0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10–20 min) 75/25/0) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das organische Lösungsmittel wurde abgedampft. Das wäßrige Konzentrat wurde mit einer Lösung von Na₂CO₃ in Wasser behandelt und anschließend mit DCM extrahiert. Der Extrakt wurde an Extrelut aufgetrennt, und die Filtrate wurden bei 50°C unter Stickstoff trockengeblasen. Der Rückstand wurde weiter getrocknet (Vakuum, 50°C), wodurch man 0,006 g an Verbindung 1 erhielt.
In der folgenden Tabelle als Nr. 2 bis Nr. 29 identifizierte Verbindungen wurden in ähnlicher Weise dargestellt, wobei die gleiche experimentelle Vorschrift angewendet wurde und 1,2-Diaminoethan durch das entsprechende reaktive Diamin ersetzt wurde.
Beispiel B.2
NMP (2 ml) wurde zu Harz (2-a) (0,00014 mol) gegeben. BINAP (0,00014 mol) und Natrium-tert.-butanolat (0,00252 mol) wurden zugefügt. 1,2-Diaminoethan (0,0021 mol) in NMP (1 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Argon geschüttelt. Pd₂(dba)₃ (0,000028 mol) in NMP (1 ml) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 105°C geschüttelt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert, und der Filterrückstand wurde mit DMF-Wasser 50-50, DMF (3×), Wasser (3×), DMF (3×), CH₃OH (3×), DCM (3×), CH₃OH (3×) und NMP (2×) gewaschen. NMP (3 ml) wurde zugesetzt. 2-Brom-2-phenylessigsäuremethylester (0,0007 mol) in NMP (1 ml) wurde zugegeben. DIPEA (0,300 ml) wurde zugefügt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert, mit DMF und Wasser gewaschen und mit DMF (3×), Wasser (3×), DMF (3×), CH₃OH (3×), DCM (3×), CH₃OH (3×), DCM (3×) gewaschen. TFA/TIS/DCM (49:2:49) (4 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt und anschließend filtriert. Weiteres TFA/TIS/DCM (49:2:49) (2 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang geschüttelt und dann filtriert. Der Filterrückstand wurde mit DCM (2 ml) gewaschen, und anschließend wurden die Filtrate unter Stickstoff trockengeblasen. Der Rückstand wurde durch HPLC an Purospher Star RP-18 (20 g, 5 μm; Laufmittel: ((0,5% NH₄OAc in H₂O)/CH₃CN 90/10)/CH₃OH/CH₃CN (0 min) 75/25/0, (10,00 min) 0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10–20 min) 75/25/0) auf gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das organische Lösungsmittel wurde abgedampft. Das wäßrige Konzentrat wurde mit einer Lösung von Na₂CO₃ in Wasser behandelt und anschließend mit DCM extrahiert. Der Extrakt wurde aufgetrennt, und die Filtrate wurden bei 50°C unter Stickstoff trockengeblasen. Der Rückstand wurde weiter getrocknet (Vakuum, 50°C), wodurch man 0,007 g an Verbindung 30 erhielt.
In der folgenden Tabelle als Nr. 31 bis Nr. 58 identifizierte Verbindungen wurden in ähnlicher Weise dargestellt, wobei die gleiche experimentelle Vorschrift angewendet wurde und 1,2-Diaminoethan durch das entsprechende reaktive Diamin ersetzt wurde.
Beispiel B.3
NMP (2 ml) wurde zu Harz (2-a) (0,00014 mol) gegeben. BINAP (0,00014 mol) und Natrium-tert.-butanolat (0,00252 mol) wurden portionsweise zugesetzt. 4-Amino-1-tert.-butoxycarbonylpiperidin (0,0021 mol) in NMP (1 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Stickstoff geschüttelt. Pd₂(dba)₃ (0,000028 mol) in NMP (1 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 105°C geschüttelt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert, und der Filterrückstand wurde mit DMF-Wasser 50-50, DMF (3×), Wasser (3×), DMF (3×), CH₃OH (3×), DCM (3×), CH₃OH (3×) und DCM (3×) gewaschen. TMSOTf (1 M) und 2,6-Lutidin (1,5 M) in DCM (3 ml) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüt telt. Die Mischung wurde filtriert, mit DCM (3×) gewaschen und mit Methanol (4 ml) versetzt. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur geschüttelt und filtriert, und der Filterrückstand wurde mit DCM (3×), CH₃OH (3×), DCM (3×), CH₃OH (3×), DCM (3×), CH₃OH (3×) und einmal mit NMP gewaschen. NMP (3 ml) wurde zugegeben. 2-Brom-2-phenylessigsäuremethylester (0,0007 mol) in NMP (1 ml) wurde zugesetzt. DIPEA (0,3 ml) wurde zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, dreimal mit DMF, 3× mit Wasser, 3× DMF, 3× CH₃OH, 3× DCM, 3× CH₃OH und 3× DCM gewaschen. TFA/TIS/DCM (49:2:49) (4 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur geschüttelt und anschließend filtriert. Weiteres TFA/TIS/DCM (49:2:49) (2 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang geschüttelt, dann filtriert und mit DCM (2 ml) gewaschen. Die Filtrate wurden bei 50°C unter Stickstoff trockengeblasen. Der Rückstand wurde durch HPLC an Purospher Star RP-18 (20 g, 5 μm; Laufmittel: ((0,5% NH₄OAc in H₂O)/CH₃CN 90/10)/CH₃OH/CH₃CN (0 min) 75/25/0, (10,00 min) 0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10–20 min) 75/25/0) auf gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das organische Lösungsmittel wurde abgedampft. Das wäßrige Konzentrat wurde mit einer Lösung von Na₂CO₃ in Wasser behandelt und anschließend mit DCM extrahiert. Der Extrakt wurde aufgetrennt, und die Filtrate wurden bei 50°C unter Stickstoff trockengeblasen. Der Rückstand wurde weiter getrocknet (Vakuum, 55°C), wodurch man 0,007 g an Verbindung 59 erhielt.
In der folgenden Tabelle als Nr. 60 bis Nr. 96 identifizierte Verbindungen wurden in ähnlicher Weise dargestellt, wobei die gleiche experimentelle Vorschrift angewendet wurde und 4-Amino-1-tert.-butoxycarbonylpiperidin durch das entsprechende reaktive Amin ersetzt wurde.
Beispiel B.4
Harz (2-b) (0,00014 mol) wurde mit NMP (2 ml) gewaschen. BINAP (0,00014 mol) und Natrium-tert.-butanolat (0,00252 mol) wurden zugesetzt. 4-Amino-1-tert.-butoxycarbonylpiperidin (0,0021 mol) in NMP (1 ml) wurde zugegeben. NMP (3 ml) wurde zugefügt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Argon gerührt. Pd₂(dba)₃ (0,000028 mol) in NMP (1 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 105°C geschüttelt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert, und der Filterrückstand wurde mit DMF, DMF-Wasser 50-50, DMF (3×), Wasser (3×), DMF (3×), CH₃OH (3×), DCM (3×), CH₃OH (3×) und DCM (3×) gewaschen. TMSOTf (1 M) und 2,6-Lutidin (1,5 M) in DCM (3 ml) wurden zugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert, mit DCM (3×), CH₃OH (3×), DCM (3×), CH₃OH (3×), DCM (3×), CH₃OH (3×) und anschließend mit NMP (2×) gewaschen. NMP (3 ml) wurde zugesetzt. 2-Brom-2-phenylessigsäuremethylester (0,160 g) in NMP (1 ml) wurde zugegeben. DIPEA (0,3 ml) wurde zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt, filtriert und mit DMF, dann DMF-Wasser 50-50 und anschließend mit DMF (3×), Wasser (3×), DMF (3×), CH₃OH (3×), DCM (3×), CH₃OH (3×) und DCM (3×) gewaschen. TFA/TIS/DCM (49:2:49) (4 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang geschüttelt und dann filtriert. Weiteres TFA/TIS/DCM (49:2:49) (2 ml) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang geschüttelt und anschließend filtriert. Die Filtrate wurden bei 50°C unter Stickstoff trockengeblasen. Der Rückstand wurde durch HPLC an Purospher Star RP-18 (20 g, 5 μm; Laufmittel: ((0,5% NH₄OAc in Wasser)/CH₃CN 90/10)/CH₃OH/CH₃CN (0 min) 75/25/0, (10,00 min) 0/50/50, (16,00 min) 0/0/100, (18,10–20 min) 75/25/0) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das organische Lösungsmittel wurde abgedampft. Das wäßrige Konzentrat wurde mit einer Lösung von Na₂CO₃ in Wasser behandelt und anschließend mit DCM extrahiert. Der Extrakt wurde aufgetrennt, und die Filtrate wurden bei 50°C unter Stickstoff trockengeblasen. Der Rückstand wurde weiter getrocknet (Vakuum, 50°C), wodurch man 0,031 g an Verbindung 97 erhielt.
In der folgenden Tabelle als Nr. 98 bis Nr. 136 identifizierte Verbindungen wurden in ähnlicher Weise dargestellt, wobei die gleiche experimentelle Vorschrift angewendet wurde und 4-Amino-1-tert.-butoxycarbonylpiperidin durch das entsprechende reaktive Amin ersetzt wurde.
Beispiel B.5
Eine Mischung von Zwischenprodukt (3) (0,006 mol), 2-Brom-2-phenylessigsäuremethylester (0,011 mol), Triethylamin (1,6 ml) und Tetrabutylammoniumiodid (0,001 mol) in THF (20 ml) wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit Wasser versetzt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 98,5/1,5) aufgereinigt und aus Diethylether kristallisiert, wodurch man Verbindung (137) erhielt, Schmp. = 142°C.
In Tabelle F-1 sind die Verbindungen aufgeführt, die nach einem der obigen Beispiele hergestellt wurden. In den Tabellen wurden die folgenden Abkürzengen verwendet: .C₂HF₃O₂ steht für das Trifluoracetatsalz.
Tabelle F-1:
C. Pharmakologische Beispiele
C.1. Quantifizierung der Sekretion von ApoB.
HepG2-Zellen wurden in 24-Loch-Platten in MEM Rega 3 mit 10% fetalem Kälberserum kultiviert. Bei 70% konfluenten Zellen wurde das Medium gewechselt und die Versuchsverbindung oder der Träger (DMSO, Endkonzentration 0,4%) zugegeben. Nach 24-stündiger Inkubation wurde das Medium in Eppendorf-Gläser überführt und durch Zentrifugieren geklärt. Ein Schaf-Antikörper, der auf jedes ApoB reagiert, wurde in den Überstand eingetragen, und die Mischung wurde 24 Stunden lang bei 8°C stehengelassen. Dann wurde Kaninchen-Anti-Schaf-Antikörper zugegeben und der Immunkomplex über 24 Stunden bei 8°C ausgefällt. Der Immunniederschlag wurde durch 25-minütiges Zentrifugieren bei 1320 g pelletiert und zweimal mit einem Puffer mit 40 mM Mops, 40 mM NaH₂PO₄, 100 mM NaF, 0,2 mM DTT, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1% Triton-X-100, 0,5% Natriumdesoxycholat (DOC), 0,1% SDS, 0,2 μM Leupeptin und 0,2 μM PMSF gewaschen. Die Radioaktivität der Pellets wurde durch Flüssigszintillationsspektrometrie quantifiziert.
Die ermittelten IC₅₀-Werte gehen aus Tabelle C.1 hervor.
Tabelle C.1: pIC₅₀-Werte (= –log IC₅₀-Werte)
C.2. MTP-Versuch
Die MTP-Aktivität wurde anhand eines Assays ähnlich dem von J. R. Wetterau und D. B. Zilversmit in Chemistry and Physics of Lipids, 38, 205–222 (1985) beschriebenen gemessen. Zur Herstellung der Donor- und Akzeptorvesikel wurden die passenden Lipide in Chloroform in ein Reagenzglas eingetragen und unter einem N₂-Strom getrocknet. Dem getrockneten Lipid wurde ein Puffer mit 15 mM Tris-HCl, pH 7,5, 1 mM EDTA, 40 mM NaCl, 0,02% NaN₃ (Versuchspuffer) zugesetzt. Die Mischung wurde kurz gevortext, und die Lipide wurden 20 min auf Eis hydratisiert. Die Herstellung der Vesikel erfolgte in einem Ultraschallbad (Branson 2200) bei Raumtemperatur für nicht länger als 15 min. Butyliertes Hydroxytoluol mit einer Konzentration von 0,1% war Teil jeder Vesikel darstellung. Die Versuchsmischung für den Lipidtransfer enthielt Donorvesikel (40 nmol Phosphatidylcholin, 7,5 mol% Cardiolipin und 0,25 mol% Glyceroltri[1-¹⁴C]oleat), Akzeptorvesikel (240 nmol Phosphatidylcholin) und 5 mg BSA in einem Gesamtvolumen von 675 μl in einem 1,5-ml-Mikrozentrifugenglas. Die Versuchsverbindungen wurden in DMSO aufgenommen (Endkonzentration 0,13) zugegeben. Nach 5-minütiger Vorinkubation bei 37°C wurde die Reaktion durch Einbringen von MTP in 100 μl Dialysepuffer gestartet. Durch Zugabe von 400 μl zuvor mit 15 mM Tris-HCl, pH-Wert 7,5, äquilibrierter DEAE-52 Cellulose, 1 mM EDTA, 0,02 NaN₃ (1:1, v/v) wurde die Reaktion gestoppt. Die Mischung wurde 4 min lang bewegt und 2 min bei höchster Drehzahl in einer Eppendorf-Zentrifuge (4°C) zentrifugiert, um die an DEAE-52 gebundenen Donorvesikel zu pelletieren. Ein Aliquot des Überstands mit den Akzeptorliposomen wurde ausgezählt, und die [¹⁴C]-Zählung wurde zur Berechnung des Triglyceridtransfers von Donor- zu Akzeptorvesikeln in Prozent herangezogen.

Claims

Verbindungen der Formel (I)
deren N-Oxide, deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen, wobei p¹, p² und p³ jeweils unabhängig voneinander für ganze Zahlen von 1 bis 3 stehen; die Reste R¹ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkylthio oder Polyhalogen-C_1-6-alkyl, Amino, C_1-4-Alkylamino und Di(C_1-4-alkyl)amino ausgewählt sind; die Reste R² jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy, Halogen oder Trifluormethyl ausgewählt sind; R³ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; jedes R⁴ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy, Halogen oder Trifluormethyl ausgewählt sind; Z für einen zweiwertigen Rest der Formel
steht, wobei n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht und die -(CH₂)_n-Einheit im Rest (a-1) gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-4-Alkyl substituiert sein kann; m und m' für ganze Zahlen von 1 bis 3 stehen; R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Aryl ausgewählt sind; X¹ und X² jeweils unabhängig voneinander aus CH, N oder einem sp²-hybridisierten Kohlenstoffatom ausgewählt sind und in Rest (a-1) wenigstens einer der Reste X¹ oder X² für N steht; A für durch eine Arylgruppe substituiertes C_1-6-Alkandiyl steht; B für Wasserstoff; C_1-10-Alkyl; Aryl oder Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkyloxy, Amino, C_1-10-Alkylamino, Di(C_1-10-Alkyl)amino, C_1-10-Acyl, C_1-10-Alkylthio, C_1-10-Alkoxycarbonyl, C_1-10-Alkylaminocarbonyl und Di(C_1-10-Alkyl)aminocarbonyl; Aryl-C_1-10-alkyl; Heteroaryl-C_1-10-alkyl; C_3-10-Cycloalkyl; Polyhalogen-C_1-6-alkyl; C_3-6-Alkenyl; C_3-6-Alkinyl; NR⁷R⁸ oder OR⁹ steht; wobei R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus Halogen, Cyano, C_1-4-Alkyloxy, Amino, C_1-10-Alkylamino, Di(C_1-10-Alkyl)amino, C_1-10-Acyl, C_1-10-Alkylthio, C_1-10-Alkylaminocarbonyl und Di(C_1-10-alkyl)aminocarbonyl; Aryl-C_1-10-Alkyl, Heteroaryl-C_1-10-alkyl, C_3-10-Cycloalkyl, C_7-10-Polycycloalkyl, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, kondensiertes Benzo-C_5-8-Cycloalkyl stehen, und wobei R⁷ und R⁸ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 4–8 Kohlenstoffatomen bilden können; und wobei R⁹ für C_1-10-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkyloxy, Amino, C_1-10-Alkylamino, Di(C_1-10-alkyl)amino, C_1-10-Acyl, C_1-10-Alkylthio, C_1-10-Alkylaminocarbonyl und Di(C_1-10-alkyl)aminocarbonyl; Aryl-(C_1-10-alkyl); Heteroaryl-C_1-10-Alkyl; C_3-10- Cycloalkyl; C_7-10-Polycycloalkyl; Polyhalogen-C_1-6-alkyl; C_3-8-Alkenyl; C_3-8-Alkinyl; oder kondensiertes Benzo-C_5-8-cycloalkyl steht; wobei in den obigen Definitionen Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls durch eine Gruppe ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkyloxy, Amino, C_1-10-Alkylamino, Di(C_1-10-alkyl)amino, C_1-10-Acyl, C_1-10-Alkylthio, C_1-10-Alkoxycarbonyl, C_1-10-Alkylaminocarbonyl und Di(C_1-10-Alkyl)aminocarbonyl substituiert sind.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R¹ für Wasserstoff oder Trichlormethyl steht; R², R³ und R⁴ für Wasserstoff stehen; und Z für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1) steht, wobei X¹ und X² beide für Stickstoff stehen, n für die ganze Zahl 2 steht und R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R¹ für Wasserstoff oder Trifluormethyl steht; R², R³ und R⁴ für Wasserstoff stehen; und Z für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-2) oder (a-3) steht, wobei X¹ für Stickstoff steht, m und m' für die ganze Zahl 1 stehen und R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R¹ für Wasserstoff oder Trifluormethyl steht; R², R³ und R⁴ für Wasserstoff stehen; und Z für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-2) oder (a-3) steht, wobei X¹ für Stickstoff steht, m für die ganze Zahl 2 steht, m' für die ganze Zahl 1 steht und R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R¹ für Wasserstoff oder Trichlormethyl steht; R², R³ und R⁴ für Wasserstoff stehen; und Z für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-4) steht, wobei m für die ganze Zahl 2 steht und m' für die ganze Zahl 1 steht und R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei A für durch Phenyl substituiertes C_1-6-Alkandiyl steht und B für C_1-4-Alkyloxy oder C_1-10-Alkylamino steht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 7, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger mischt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Medizin.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei dem man a) ein Zwischenprodukt der Formel (II), in welcher B, A, Z, R⁴ und p³ wie in Anspruch 1 definiert sind,
in wenigstens einem reaktionsinerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Biphenylcarbonsäure oder einem Biphenylcarbonsäurehalogenid der Formel (III), in welcher R¹, R², p¹ und p² wie in Formel (I) definiert sind und Y¹ aus Hydroxy und Halogen ausgewählt ist, umsetzt;
b) ein Zwischenprodukt der Formel (IV)
in welcher R¹, R², R³, R⁴, A, Z, p¹, p² und p³ wie in Anspruch 1 definiert sind, und Y² aus Halogen und Hydroxy ausgewählt ist, in wenigstens einem reaktionsinerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart wenigstens eines geeigneten Kupplungsmittels und/oder einer geeigneten Base mit einem Zwischenprodukt (V) der Formel B-H, in welcher B für NR⁷R⁸ oder OR⁹ steht und R⁷, R⁸ und R⁹ wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; c) ein Zwischenprodukt der Formel (VI), in welcher R¹, R², R³, R⁴, p¹, p² und p³ wie in Anspruch 1 definiert sind, und Y³ aus Halogen, B(OH)₂, Alkylboronaten und cyclischen Analoga davon ausgewählt ist
in wenigstens einem reaktionsinerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart wenigstens eines Übergangsmetallkupplungsreagens und/oder wenigstens eines geeigneten Liganden mit einem Reaktionspartner der Formel (VII), in welcher B, A und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt;
d) oder Verbindungen der Formel (I) nach dem Stand der Technik bekannten Transformationsreaktionen ineinander umwandelt; oder, falls gewünscht, eine Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz umwandelt oder umgekehrt ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I) mit Alkali in eine freie Basenform umwandelt; und, falls gewünscht, stereochemisch isomere Formen davon herstellt.