ES2275759T3 - Bifenilcarboxamidas utiles como agentes hipolipemiantes. - Google Patents
Bifenilcarboxamidas utiles como agentes hipolipemiantes. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2275759T3 ES2275759T3 ES01997477T ES01997477T ES2275759T3 ES 2275759 T3 ES2275759 T3 ES 2275759T3 ES 01997477 T ES01997477 T ES 01997477T ES 01997477 T ES01997477 T ES 01997477T ES 2275759 T3 ES2275759 T3 ES 2275759T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- hydrogen
- amino
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Compuesto de **fórmula**, los N-óxidos, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en el que: p1, p2, y p3 son números enteros cada uno independientemente desde 1 hasta 3; cada R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, (alquil C1-4)oxilo, halógeno, hidroxilo, mercapto, ciano, nitro, (alquil C1-4)tio o polihaloalquilo C1-6, amino, (alquil C1-4)amino y di(alquil C1-4)amino; cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, (alquil C1-4)oxilo, halógeno o trifluorometilo.
Description
Bifenilcarboxamidas útiles como agentes
hipolipemiantes.
La presente invención se refiere a compuestos de
bifenilcarboxamida que tienen actividad de inhibición de la
apolipoproteína B y actividad hipolipemiante concominante. La
invención se refiere además a métodos para preparar tales
compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos
compuestos así como el uso de dichos compuestos como un medicamento
para el tratamiento de la hiperlipidemia, la obesidad y la diabetes
de tipo II.
La obesidad es la causa de miles de problemas
serios de salud como la aparición en adultos de la diabetes y las
enfermedades cardiacas. Además, la pérdida de peso está siendo una
obsesión entre una porcentaje en aumento de la población
humana.
Ahora se reconoce ampliamente la relación causal
entre la hipercolesteremia, particularmente la que se asocia con
concentraciones en plasma elevadas de lipoproteínas de baja densidad
(denominadas a continuación en el presente documento como LDL) y
lipoproteínas de muy baja densidad (denominas a continuación en el
presente documento como VLDL), y la aterosclerosis prematura y/o la
enfermedad cardiovascular. Sin embargo, actualmente están
disponibles un número limitado de fármacos para el tratamiento de la
hiperlipidemia. Los fármacos que se utilizaron anteriormente para el
tratamiento de la hiperlipidemia incluyen resinas secuestrantes de
ácido biliar tales como colestiramina y colestipol, derivados del
ácido fíbrico tales como bezafibrato, clofibrato, fenofibrato,
ciprofibrato y gemfibrozilo, ácido nicotínico e inhibidores de la
síntesis del colesterol tales como inhibidores de la
HMG-Coenzima A reductasa. La inconveniencia de la
administración (una forma granular para dispersase en agua o zumo de
naranja) y los efectos secundarios principales (molestia
gastro-intestinal y estreñimiento) de las resinas
secuestrantes de ácido biliar constituyen las principales
desventajas. Los derivados del ácido fíbrico inducen una disminución
moderada (del 5 al 25%) de colesterol LDL (excepto en pacientes
hipertrigliceridémicos en los que los niveles inicialmente bajos
tienden a aumentar) y, aunque normalmente se toleran bien, se ven
afectados por efectos secundarios que incluyen la potenciación de
warfarina, prurito, fatiga, dolor de cabeza, insomnio, miopatía
reversible dolorosa y anquilosamiento en grupos grandes de músculos,
impotencia y función renal afectada. El ácido nicotínico es un
agente hipolipemiante potente dando como resultado una disminución
del 15 al 40% del colesterol LDL (e incluso del 45 al 60% cuando se
combina con una resina secuestrante del ácido biliar) pero con una
alta incidencia de efectos secundarios problemáticos relacionados
con la acción vasodilatadora asociada al fármaco, tales como dolor
de cabeza, sofoco, palpitaciones, taquicardia y sincope ocasional,
así como otros efectos secundarios tales como molestia
gastro-intestinal, hiperucemia y empeoramiento de
la tolerancia a la glucosa. Entre la familia de los inhibidores de
HMG-Coenzima A reductasa, lovastatina y simvastatina
son ambos profármacos inactivos que contienen un anillo de lactona
que se hidroliza en el hígado para formar el derivado hidroxiácido
activo correspondiente. Induciendo una reducción del colesterol LDL
del 35 al 45%, generalmente se toleran bien con una baja incidencia
de efectos secundarios menores. Sin embargo, todavía existe una
necesidad de nuevos agentes hipolipemiantes con eficacia mejorada
y/o actuando por medio de otros mecanismos que los fármacos
mencionados
anteriormente.
anteriormente.
Las lipoproteínas plasmáticas son complejos
solubles en agua de alto peso molecular formadas a partir de lípidos
(colesterol, triglicéridos, fosfolípidos) y apolipoproteínas. Se han
definido según sus densidades (tal como se mide por
ultracentrifugación) cinco clases principales de lipoproteínas que
se diferencian en el porcentaje de lípidos y en el tipo de
apolipoproteína, teniendo todos su origen en el hígado y/o en el
intestino. Incluyen LDL, VLDL, lipoproteínas de densidad intermedia
(denominadas a continuación en el presente documento como IDL),
lipoproteínas de alta densidad (denominadas a continuación en el
presente documento como HDL) y quilomicrones. Se han identificado
diez apolipoproteínas plasmáticas humanas principales. VLDL, que se
excreta por el hígado y contiene apolipoproteína B (denominada a
continuación en el presente documento como Apo-B),
experimenta la degradación a LDL que transporta del 60 al 70% del
colesterol sérico total. La Apo-B es también el
componente proteico principal de LDL. El aumento del colesterol LDL
en suero, debido a la sobresíntesis o disminución del metabolismo,
está relacionado causalmente con la aterosclerosis. Por el
contrario, las lipoproteínas de alta densidad (denominadas a
continuación en el presente documento como HDL), que contienen la
apolipoproteína A1, tienen un efecto protector y están inversamente
correlacionadas con el riesgo de una enfermedad cardiaca coronaria.
La razón HDL/LDL es por tanto un método conveniente de evaluar el
potencial aterogénico de un perfil lipídico plasmático de un
individuo.
Las dos isoformas de apoliproteína (apo) B, apo
B-48 y apo B-100, son proteínas
importantes en el metabolismo de lipoproteínas humano. La apo
B-48, denominada así porque parece ser
aproximadamente el 48% del tamaño de apo B-100 en
geles de dodecil sulfato de sodio - poliacrilamida, se sintetiza por
el intestino humano. La apo B-48 es necesaria para
el montaje de los quilomicrones y por tanto tiene un papel
obligatorio en la absorción intestinal de las grasas alimenticias.
La apo B-100, que se produce en el hígado humano, se
requiere para la síntesis y secreción de VLDL. Las LDL, que
contienen aproximadamente 2/3 del colesterol en el plasma humano,
son productos metabólicos de VLDL. La apo B-100 es
prácticamente el único componente proteico de LDL. Las
concentraciones elevadas de apo B-100 y colesterol
LDL en plasma se reconocen como factores de riesgo para el
desarrollo de la arteriopatía coronaria ateroesclerótica.
Un gran número de enfermedades genéticas y
adquiridas puede dar como resultado la hiperlipidemia. Pueden
clasificarse en estados hiperlipidémicos primarios o secundarios.
Las causas más comunes de las hiperlipidemias secundarias son la
diabetes mellitus, el abuso del alcohol, drogas, hipotiroidismo,
insuficiencia renal crónica, síndrome nefrótico, colestasis y
bulimia. También se han clasificado las hiperlipidemias primarias en
hipercolesterolemia común, hiperlipidemia combinada familiar,
hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia residual, síndrome de
quilomicronemia e hipertrigliceridemia familiar.
Se conoce que la proteína de transferencia de
triglicérido microsomal (denominada a continuación en el presente
documento como MTP) cataliza el transporte de triglicéridos y éster
de colesterol con preferencia a los fosfolípidos tales como
fosfatidilcolina. Se demostró por D. Sharp y otros, Nature
(1993) 365:65, que el defecto que origina una betalipoproteinemia
está en el gen de MTP. Esto indica que la MTP se requiere para la
síntesis de lipoproteínas que contienen Apo B tales como VLDL, el
precursor de LDL. Por tanto sigue que un inhibidor de MTP inhibiría
la síntesis de VLDL y LDL, disminuyendo de ese modo los niveles de
VLDL, LDL, colesterol y triglicéridos en seres humanos. Se han
notificado los inhibidores de MTP en la solicitud de patente
canadiense nº 2.091.102 y en el documento WO 96/26205. Los
inhibidores de MTP que pertenecen a la clase de las
poliarilcarboxamidas también se han notificado en la patente de los
EE.UU. nº 5.760.246 así como en los documentos
WO-96/40640 y WO-98/27979. El
documento US-5.968.950 describe el clorhidrato de
ácido
4'-trifluorometilbifenil-2-carboxílico-[2-(2-acetilaminoetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]-amida
como un inhibidor de MTP/secreción de Apo B. El documento
US-5.827.875 describe fluorenos sustituidos con
pirrolidinilo como inhibidores de la proteína de transferencia de
triglicérido microsomal. El documento US-5.965.577
describe inhibidores heterocílicos de la proteína de transferencia
de triglicérido microsomal. El documento
WO-00/32582 describe derivados de benzamida y sus
usos como inhibidores de la secreción de apoB-100 y
el documento WO-98/23593 describe las ácido
4'-(trifluorometil)bifenil-2-carboxílico-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]-amidas
inhibidoras de MTP/secreción de apoB que son útiles en el
tratamiento de estados tales como aterosclerosis, pancreatitis,
obesidad, hipercolesterolemia y similares.
Uno de los objetivos de la presente invención es
proporcionar un tratamiento mejorado para los pacientes que padecen
de obesidad o aterosclerosis, especialmente aterosclerosis coronaria
y más generalmente de trastornos que están relacionados con la
aterosclerosis, tales como enfermedad cardiaca isquémica, enfermedad
vascular periférica y enfermedad vascular cerebral. Otro objetivo
de la presente invención es ocasionar la regresión de la
aterosclerosis e inhibir sus consecuencias clínicas, particularmente
la morbilidad y la mortalidad.
La presente invención se basa en el
descubrimiento inesperado de que una clase de compuestos de
bifenilcarboxamida novedosos están actuando como inhibidores de MTP
selectivos, es decir, pueden bloquear MTP selectivamente en el
nivel de la pared intestinal en mamíferos, y por tanto es un
candidato prometedor como un medicamento, concretamente para el
tratamiento de la hiperlipidemia. Adicionalmente la presente
invención proporciona varios métodos para preparar tales compuestos
de bifenilcarboxamida, así como composiciones farmacéuticas que
incluyen tales compuestos. Además, la invención proporciona un
cierto número de compuestos novedosos que son productos intermedios
útiles para la preparación de los compuestos de bifenilcarboxamida
terapéuticamente activos, así como los métodos para preparar tales
productos intermedios. Finalmente, la invención proporciona un
método de tratamiento de un estado seleccionado de aterosclerosis,
pancreatitis, obesidad, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia,
hiperlipidemia, diabetes y diabetes de tipo II, que comprende
administrar un compuesto de bifenilcarboxamida terapéuticamente
activo a un mamífero.
La presente invención se refiere a una familia
de compuestos de bifenilcarboxamida novedosos de fórmula (I)
los N-óxidos, las sales de adición
de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en los
que:
p^{1}, p^{2}, y p^{3} son números enteros
cada uno independientemente de desde 1 hasta 3;
cada R^{1} se selecciona independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, (alquil
C_{1-4})oxilo, halógeno, hidroxilo,
mercapto, ciano, nitro, (alquil C_{1-4})tio
o polihaloalquilo C_{1-6}, amino, (alquil
C_{1-4})amino y di(alquil
C_{1-4})amino;
cada R^{2} se selecciona independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, (alquil
C_{1-4})oxilo, halógeno o
trifluorometilo;
R^{3} es hidrógeno de alquilo
C_{1-4};
Cada R^{4} se selecciona independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, (alquil
C_{1-4})oxilo, halógeno o
trifluorometilo;
Z es un radical bivalente de fórmula
en el que n es un número entero de
desde 2 hasta 4 y el resto -(CH_{2})n- en el radical
(a-1) puede estar opcionalmente sustituido con uno
o dos alquilo C_{1-4}; m y m' son números enteros
de desde 1 hasta 3; R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o
arilo; X^{1} y X^{2} se seleccionan cada uno independientemente
de CH, N o un átomo de carbono de hibridación sp^{2} y en el
radical (a-1) al menos uno de X^{1} o X^{2} es
N;
A es alcanodiilo C_{1-6}
sustituido con uno grupo arilo;
B representa hidrógeno, alquilo
C_{1-10}; arilo o heteroarilo cada uno
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halógeno,
ciano, nitro, (alquil C_{1-4})oxilo, amino,
(alquil C_{1-10})amino, di(alquil
C_{1-10})amino, acilo
C_{1-10}, (alquil
C_{1-10})tio, (alcoxi
C_{1-10})carbonilo, (alquil
C_{1-10})aminocarbonilo y di(alquil
C_{1-10})aminocarbonilo;
aril(alquilo C_{1-10}),
heteroaril(alquilo C_{1-10}), cicloalquilo
C_{3-10}; polihaloalquilo
C_{1-6}; alquenilo C_{3-6};
alquinilo C_{3-6}; NR^{7}R^{8}; o
OR^{9};
en el que R^{7} y R^{8} representan cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-10};
arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado de halógeno, ciano, (alquil
C_{1-4})oxilo, amino, (alquil
C_{1-10})amino, di(alquil
C_{1-10})amino, acilo
C_{1-10}, (alquil
C_{1-10})tio, (alquil
C_{1-10})aminocarbonilo y di(alquil
C_{1-10})aminocarbonilo;
aril(alquilo C_{1-10}),
heteroaril(alquilo C_{1-10}), cicloalquilo
C_{3-10}; poli(cicloalquilo
C_{7-10}), polihaloalquilo
C_{1-6}; alquenilo C_{3-8};
alquinilo C_{3-8},
benzo-cicloalquilo C_{5-8}
fusionado y en el R^{7} y R^{8} tomados junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos pueden formar un radical heterocílico
saturado que tiene desde 4 hasta 8 átomos de carbono; y
en el que R^{9} representa alquilo
C_{1-10}, arilo o heteroarilo cada uno
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halógeno,
ciano, nitro, (alquil C_{1-4})oxilo, amino,
(alquil C_{1-10})amino, di(alquil
C_{1-10})amino, acilo
C_{1-10}, (alquil
C_{1-10})tio, (alquil
C_{1-10})aminocarbonilo y di(alquil
C_{1-10})aminocarbonilo;
aril(alquilo C_{1-10});
heteroaril(alquilo C_{1-10}), cicloalquilo
C_{3-10}; poli(cicloalquilo
C_{7-10}); polihaloalquilo
C_{1-6}; alquenilo C_{3-8};
alquinilo C_{3-8}, o
benzo-cicloalquilo C_{5-8}
fusionado.
A menos que se indique lo contrario, tal como se
usa en las definiciones anteriores y a continuación:
- halógeno es genérico de flúor, cloro, bromo y
yodo;
- alquilo C_{1-4} define
radicales de hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada
que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como por
ejemplo, metilo, etilo, propilo, n-butilo,
1-metiletilo, 2-metilpropilo,
1,1-diemtiletilo y similares;
- alquilo C_{1-6} se concibe
para incluir alquilo C_{1-4} (tal como se definió
anteriormente en el presente documento) y los homólogos superiores
del mismo que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como por
ejemplo, 2-metilbutilo, n-pentilo,
dimetilpropilo, n-hexilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo y
similares;
- alquilo C_{1-10} se concibe
para incluir alquilo C_{1-6} (tal como se definió
anteriormente en el presente documento) y los homólogos superiores
del mismo que tienen desde 7 hasta 10 átomos de carbono, tales como
por ejemplo, heptilo, etilhexilo, octilo, decilo y similares.
- polihaloalquilo C_{1-6} se
define como alquilo C_{1-6} polihalosustituido, en
particular alquilo C_{1-6} (tal como se definió
anteriormente en el presente documento) sustituido con de 2 a 13
átomos de halógeno tales como difluorometilo, trifluorometilo,
trifluoroetilo, octafluoropentilo y similares;
- arilo se define como grupos mono y
poliaromáticos tales como fenilo opcionalmente sustituido con un
grupo seleccionado de halógeno, ciano, nitro, (alquil
C_{1-4})oxilo, amino, (alquil
C_{1-10})amino, di(alquil
C_{1-10})amino, acilo
C_{1-10}, (alquil
C_{1-10})tio, (alcoxi
C_{1-10})carbonilo, (alquil
C_{1-10})aminocarbonilo y di(alquil
C_{1-10})aminocarbonilo;
- heteroarilo se define como grupos mono y
poliheteroaromáticos tales como aquéllos que incluyen uno o más
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo,
en particular, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo y similares,
incluyendo todas las formas isoméricas posibles de los mismos, y
opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de halógeno,
ciano, nitro, (alquil C_{1-4})oxilo, amino,
(alquil C_{1-10})amino, di(alquil
C_{1-10})amino, acilo
C_{1-10}, (alquil
C_{1-10})tio, (alcoxi
C_{1-10})carbonilo, (alquil
C_{1-10})aminocarbonilo y di(alquil
C_{1-10})aminocarbonilo;
- alquenilo C_{3-6} define
radicales de hidrocarburos de cadena lineal y ramificada que
contienen un enlace doble y que tienen desde 3 hasta 6 átomos de
carbono tales como por ejemplo, 2-propenilo,
3-butenilo, 2-butenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo,
3-metil-2-butenilo,
3-hexenilo, 2-hexenilo y
similares;
- alquinilo C_{3-6} define
radicales de hidrocarburos de cadena lineal y ramificada que
contienen un enlace triple y tienen desde 3 hasta 6 átomos de
carbono tales como por ejemplo, 2-propinilo,
3-butinilo, 2-butinilo,
2-pentinilo, 3-pentinilo,
3-metil-2-butinilo,
3-hexinilo, 2-hexinilo y
similares;
- cicloalquenilo C_{4-8}
define radicales de hidrocarburos cíclicos que contienen un enlace
doble y que tienen desde 4 hasta 8 átomos de carbono tales como por
ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo,
cicloheptenilo, ciclooctenilo y similares;
- benzocicloalquilo C_{5-8}
fusionado define radicales tales como, por ejemplo, indanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, fluorenilo y
similares;
- policicloalquilo C_{7-10}
define radicales que tienen desde 7 hasta 10 átomos de carbono tales
como por ejemplo, norbornilo;
- (alquil C_{1-6})amino
define radicales amino primarios que tienen desde 1 hasta 6 átomos
de carbono tales como por ejemplo metilamino, etilamino,
propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino y
similares;
- di(alquil
C_{1-6})amino define radicales amino
secundarios que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como
por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino,
diisopropilamino,
N-metil-N'-etilamino,
N-etil-N'-propilamino
y similares;
- (alquil C_{1-6})tio
define un grupo alquilo C_{1-6} unido a un átomo
de azufre, tal como por ejemplo, metilito, etiltio, propiltio,
isopropiltio, butiltio y similares;
- acilo C_{1-6} define un
grupo alquilo C_{1-6} unido a un grupo carbonilo
tal como por ejemplo acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo y
similares.
Ejemplos del radical bivalente Z en el que uno
de X^{1} o X^{2} representa un átomo de carbono de hibridación
sp^{2}, son:
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables tal como se mencionaron anteriormente en el presente
documento se conciben para comprender las formas de sal de adición
de ácido no tóxico terapéuticamente activas que pueden formar los
compuestos de fórmula (I). Las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente
tratando la forma de base con tal ácido apropiado. Los ácidos
apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como
hidrácidos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácidos similares; o
ácidos orgánicos tales como por ejemplo, ácido acético, ácido
propanoico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico,
ácido oxálico (es decir, ácido etanodioico), ácido malónico, ácido
succínico (es decir, ácido butanodioico), ácido maleico, ácido
fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-toluensulfónico, ácido ciclámico, ácido
salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico y
ácidos similares.
A la inversa dichas formas de sal pueden
convertirse mediante tratamiento con una base apropiada en la forma
de base libre.
El término sal de adición tal como se utilizó
anteriormente en el presente documento comprende además los
solvatos que los compuestos de fórmula (I) así como las sales de los
mismos pueden formar. Tales solvatos son por ejemplo hidratos,
alcoholatos y similares.
Las formas de N-óxidos de los compuestos de
fórmula (I), que pueden prepararse de maneras conocidas en la
técnica, se conciben para comprender aquellos compuestos de fórmula
(I) en los que un átomo de nitrógeno se oxida para dar el
N-óxido.
El término "formas estereoquímicamente
isoméricas" tal como se utilizó anteriormente en el presente
documento define todas las formas isoméricas posibles que pueden
tener los compuestos de fórmula (I). A menos que se indique lo
contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla
de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles,
conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros
de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros
estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los
sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados cíclicos
bivalentes pueden tener o bien la configuración cis o bien trans. A
menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación
química de los compuestos indica la mezcla de todas las formas
estereoisoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los
diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Lo
mismo se aplica a los productos intermedios tal como se describe en
el presente documento, utilizados para preparar los productos
finales de fórmula (I).
Los términos cis y trans se utilizan en el
presente documento según la nomenclatura del Chemical Abstracts y
se refiere a la posición de los sustituyentes en un resto
cíclico.
La configuración estereoquímica absoluta de los
compuestos de bifenilcarboxamida de fórmula (I) y de los productos
intermedios que se utilizan en sus preparaciones, puede determinarse
fácilmente por los expertos en la técnica utilizando métodos bien
conocidos tal como por ejemplo, difracción de rayos X.
Además, algunos compuestos de bifenilcarboxamida
de fórmula (I) y algunos de los productos intermedios que se
utilizan en sus preparaciones pueden mostrar polimorfismo. Esto debe
entenderse que la presente invención engloba cualquier forma
polimórfica que tenga propiedades útiles en el tratamiento de los
estados indicados anteriormente en el presente documento.
Un grupo de compuestos de interés consiste en
aquellos compuestos de fórmula (I) en los que se aplican una o más
de las siguientes restricciones:
a) R^{1} es hidrógeno o trifluorometilo;
b) R^{2} es hidrógeno;
c) R^{3} es hidrógeno;
d) R^{4} es hidrógeno;
e) p^{1} es 1;
f) p^{2} es 1;
g) p^{3} es 1;
h) Z es un radical bivalente de fórmula
(a-1) en el que X^{1} y X^{2} son cada uno
nitrógeno;
i) Z es un radical bivalente de fórmula
(a-2) en el que X^{1} es nitrógeno y m y m' son el
número entero 1;
j) Z es un radical bivalente de fórmula
(a-2) en el que X^{1} es nitrógeno y m es el
número entero 2 y m' es el número entero 1;
k) Z es un radical bivalente de fórmula
(a-3) en el que X^{1} es nitrógeno y m y m' son el
número entero 1;
l) Z es un radical bivalente de fórmula
(a-3) en el que X^{1} es nitrógeno y m es el
número entero 2 y m' es el número entero 1;
m) Z es el radical bivalente de fórmula
(a-4), en el que m es el número entero 2 y m' es el
número entero 1;
n) R^{5} y R^{6} son cada uno
independientemente hidrógeno o metilo;
o) El radical bivalente A es alcanodiilo
C_{1-6} sustituido con un grupo arilo, en
particular A es un grupo metileno sustituido con fenilo;
p) B es (alquil
C_{1-4})oxilo, o (alquil
C_{1-10})amino.
Compuestos de más interés son aquellos
compuestos de fórmula (I), en los que R^{1} es hidrógeno o
trifluorometilo; R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno; y Z es
un radical bivalente de fórmula (a-1), en el que
X^{1} y X^{2} son cada uno nitrógeno, n es el número entero 2,
y R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno o
metilo.
Otros compuestos de más interés son aquellos
compuestos de fórmula (I), en los que R^{1} es hidrógeno o
trifluorometilo; R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno; y Z es un
radical bivalente de fórmula (a-2) o
(a-3) en el que X^{1} es nitrógeno, m y m' son el
número entero 1, y R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente
hidrógeno o metilo.
Otros compuestos aún de más interés son aquellos
compuestos, en los que R^{1} es hidrógeno o trifluorometilo;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno; y Z es un radical
bivalente de fórmula (a-2) o (a-3)
en el que X^{1} es nitrógeno, m es el número entero 2 y m' es el
número entero 1, y R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente
hidrógeno o metilo.
\newpage
Otros compuestos todavía de más interés son
aquellos compuestos de fórmula (I), en los que R^{1} es hidrógeno
o trifluorometilo; R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno; y Z es
un radical bivalente de fórmula (a-4), en el que m
es el número entero 2 y m' es el número entero 1, y R^{5} y
R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo.
Una ventaja de la presente invención es la
facilidad con que pueden fabricarse los compuestos de fórmula (I)
mediante un gran número de procedimientos diferentes. Algunos de
estos procedimientos se describirán en detalle ahora, sin pretender
proporcionar una lista exhaustiva de los métodos de preparación de
dichos compuestos.
Un primer procedimiento para preparar un
compuesto de bifenilcarboxamida según esta invención es un
procedimiento en el que un producto intermedio de fenilenamina que
tiene la fórmula (II)
en la que B, A, Z, y R^{4} son
tal como se definieron en la fórmula (I), se hace reaccionar con un
haluro o ácido bifenilcarboxílico que tiene la fórmula
(III)
en la que R^{1} y R^{2} son tal
como se definieron en la fórmula (I) e Y^{1} se selecciona de
hidroxilo y haluro, en al menos un disolvente inerte a la reacción
y opcionalmente en presencia de una base adecuada, comprendiendo
además opcionalmente dicho procedimiento convertir un compuesto de
fórmula (I) en una sal de adición del mismo, y/o preparar formas
estereoquímicamente isoméricas del mismo. En el caso de que Y^{1}
sea hidroxilo, puede ser conveniente activar el ácido
bifenilcarboxílico de fórmula (III) añadiendo una cantidad eficaz
de un promotor de reacción. Ejemplos no limitantes de tales
promotores de reacción incluyen carbonildiimidazol, diimidas tales
como N,N'-diciclohexilcarbodiimida o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
y derivados funcionales de los mismos. Para este tipo de
procedimiento de acilación, se prefiere usar un disolvente aprótico
polar tal como por ejemplo cloruro de metileno. Bases adecuadas para
llevar a cabo este primer procedimiento incluyen aminas terciarias
tales como trietilamina, triisopropilamina y similares. Las
temperaturas adecuadas para llevar a cabo el primer procedimiento
de la invención normalmente oscilan desde aproximadamente 20ºC
hasta aproximadamente 140ºC, dependiendo del disolvente particular
utilizado y será lo más frecuente la temperatura de ebullición de
dicho
disolvente.
Un segundo procedimiento para preparar un
compuesto de bifenilcarboxamida de la invención es un procedimiento
en el que un producto intermedio que tiene la fórmula (IV)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, A y Z, son tal como se definieron en la fórmula
(I) e Y^{2} se selecciona de halógeno e hidroxilo, se hace
reaccionar con un producto intermedio (V) de fórmula
B-H, en la que B es NR^{7}R^{8} o OR^{9} y
R^{7}, R^{8} y R^{9} son tal como se definieron en la fórmula
(I), en al menos un disolvente inerte a la reacción y opcionalmente
en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento adecuado y/o
una base adecuada, comprendiendo además opcionalmente dicho
procedimiento convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de
adición del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente
isoméricas del mismo. En el caso de que Y^{2} sea hidroxilo,
puede ser conveniente activar el ácido carboxílico de fórmula (IV)
añadiendo una cantidad eficaz de un promotor de reacción. Ejemplos
no limitantes de tales promotores de reacción incluyen
carbonildiimidazol, diimidas tales como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
y derivados funcionales de los mismos. En caso de que se use un
reactivo quiralmente puro de fórmula (V), puede realizarse una
reacción rápida y libre de enantiomerización del producto intermedio
de fórmula (IV) con dicho producto intermedio (V) en presencia
además de una cantidad eficaz de un compuesto tal como
hidroxibenzotriazol, hexafluorofosfato de
benzotriazoliloxitris(dimetilamino)fosfonio,
hexafluorofosfato de tetrapirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de
bromotripirrolidinofosfonio, o un derivado funcional del mismo, tal
como se describe por D. Hudson, J. Org. Chem (1988), 53:617.
En caso de que Y^{2} sea hidroxilo y B sea OR^{9}, entonces la
reacción de esterificación puede realizarse convenientemente en
presencia de una cantidad eficaz de un ácido tal como ácido
sulfúrico y
similares.
Un tercer procedimiento para la preparación de
un compuesto de bifenilcarboxamida según esta invención es un
procedimiento en el que un producto intermedio que tiene la fórmula
(VI)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3},y R^{4} son tal como se definieron en la fórmula (I) e
Y^{3} se selecciona de halógeno, B(OH)_{2},
boronatos de alquilo y análogos cíclicos del mismo, se hace
reaccionar con un reactivo que tiene la fórmula
(VII)
en la que B, A y Z son tal como se
definieron en la fórmula (I), en al menos un disolvente inerte a la
reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de
acoplamiento de metal de transición y/o al menos un ligando
adecuado, comprendiendo además opcionalmente dicho procedimiento
convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del
mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.
Este tipo de reacción que se conoce en la técnica como la reacción
de Buchwaldt, referente a los reactivos de acoplamiento de metal
que pueden aplicarse y/o a ligandos adecuados, por ejemplo
compuestos de paladio tales como tetra(trifenilfosfina) de
paladio, dipaladio de
tris(dibenciliden-acetona),
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
y similares, pueden encontrarse por ejemplo en Tetrahedron
Letters (1996) 37(40) 7181-7184 y J.
Am. Chem. Soc. (1996) 118:7216. Si Y^{3} es
B(OH)_{2}, un boronato de alquilo o un análogo
cíclico del mismo, entonces debería usarse el acetato cúprico como
reactivo de acoplamiento según Tetrahedron Letters (1998)
39:2933-6.
Pueden preparase convenientemente los compuestos
de fórmula (I) utilizando técnicas de síntesis en fase sólida tal
como se describe en el esquema 1 siguiente. En general, la síntesis
en fase sólida implica hacer reaccionar un producto intermedio en
una síntesis con un soporte de polímero. Este producto intermedio en
un soporte de polímero puede llevarse a cabo entonces a través de
un número de etapas sintéticas. Tras cada etapa, se eliminan las
impurezas filtrando la resina y lavándola varias veces con varios
disolventes. En cada etapa la resina puede dividirse para
reaccionar con varios productos intermedios en la etapa próxima
permitiendo así la síntesis de un gran número de compuestos. Tras
la última etapa en el procedimiento se trata la resina con un
reactivo o procedimiento para escindir la resina de la muestra. La
explicación más detallada de las técnicas utilizadas en la química
de fase sólida se describen por ejemplo en "The Combinatorial
Index" (B.Bunin, Academic Press) y Novabiochem's 1999 Catalogue
& Peptide Synthesis Handbook (Novabiochem AG, Suiza).
Esquema
1
Las abreviaturas utilizadas en el esquema 1 se
explican en la parte experimental. Los sustituyentes R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, B y Z son tal como se definieron para
los compuestos de fórmula (I). PG representa un grupo protector tal
como por ejemplo t-butoxicarbonilo,
alquil(C_{1-6})oxicarbonilo,
fenilmetiloxicarbonilo y similares.
Los compuestos de fórmula (I) tal como se
prepararon en el procedimiento descrito anteriormente en el presente
documento pueden sintetizarse en la forma de mezclas racémicas de
enantiómeros que pueden separarse entre sí siguiendo los
procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos
racémicos de fórmula (I) pueden convertirse en las formas de sal
diastereomérica correspondientes mediante la reacción con un ácido
quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereomérica se separan
posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o
fraccional y los enantiómeros se liberan de ahí por un álcali. Una
manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los
compuestos de fórmula (I) implica la cromatografía líquida
utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas
estereoquímicamente isoméricas puras pueden derivarse además de las
formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de
partida apropiados, siempre que se produzca la reacción
estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un
estereoisómero específico, se sintetizará dicho compuesto mediante
métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán
de manera ventajosa materiales de partida enantioméricamente
puros.
puros.
Los compuestos de bifenilcarboxamida de fórmula
(I), las formas de N-óxidos, las sales farmacéuticamente aceptables
y las formas estereoisoméricas de los mismos tienen actividad de
inhibición de la apolipoproteína B favorable y actividad
hipolipemiante concominante. Por tanto, los presentes compuestos
útiles como un medicamento especialmente en un método de
tratamiento a pacientes que padecen hiperlipidemia, obesidad,
aterosclerosis o diabetes de tipo II. En particular los presentes
compuestos pueden usarse para la fabricación de un medicamento para
tratar trastornos ocasionados por un exceso de lipoproteínas de muy
baja densidad (VLDL) o lipoproteínas de baja densidad (LDL), y
especialmente trastornos ocasionados por el colesterol asociado con
dichas VLDL y LDL.
Está bien establecida la relación causal entre
la hipercolesteremia, particularmente la que se asocia con
concentraciones en plasma elevadas de lipoproteínas de baja densidad
(LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), y la
aterosclerosis prematura y/o la enfermedad cardiovascular. VLDL se
secreta por el hígado y contiene la apolipoproteína B
(apo-B); estas partículas experimentan la
degradación en la circulación a LDL, que transporta aproximadamente
del 60 al 70% del colesterol sérico total. Además la
apo-B es el componente proteico principal de LDL.
El aumento del colesterol LDL en suero, debido a la síntesis en
exceso o disminución del metabolismo, está relacionado causalmente
con la aterosclerosis. Por el contrario, las lipoproteínas de alta
densidad (HDL), que contienen la apolipoproteína A1, tienen un
efecto protector y están inversamente correlacionadas con el riesgo
de una cardiopatía coronaria. La razón HDL/LDL es por tanto un
método conveniente de evaluar el potencial aterogénico de un perfil
lipídico plasmático de un individuo.
El principal mecanismo de acción de los
compuestos de fórmula (I) parece implicar la inhibición de la
actividad de MTP (proteína de transferencia de triglicéridos
microsomales) en hepatocitos y células del epitelio intestinal,
dando como resultado la disminución de VLDL y la producción de
quilomicrón, respectivamente. Este es un enfoque novedoso e
innovador para la hiperlipidemia, y se espera que los triglicéridos
y colesterol-LDL sean inferiores a través de la
reducción de la producción hepática de VLDL y la producción
intestinal de quilomicrones.
Un gran número de enfermedades genéticas y
adquiridas pueden dar como resultado la hiperlipidemia. Pueden
clasificarse en estados hiperlipidémicos primarios o secundarios.
Las causas más comunes de las hiperlipidemias secundarias son la
diabetes mellitus, el abuso del alcohol, drogas, hipotiroidismo,
insuficiencia renal crónica, síndrome nefrótico, colestasis y
bulimia. Las hiperlipidemias primarias son hipercolesterolemia
común, hiperlipidemia combinada familiar, hipercolesterolemia
familiar, hiperlipidemia residual, síndrome de quilomicronemia e
hipertrigliceridemia familiar. Los presentes compuestos pueden
usarse además para prevenir o tratar a pacientes que padecen
obesidad o aterosclerosis, especialmente la aterosclerosis
coronaria y más en general trastornos que están relacionados con la
aterosclerosis, tales como cardiopatía isquémica, insuficiencia
venosa periférica y angiopatía cerebral. Los presentes compuestos
pueden ocasionar la regresión de la aterosclerosis e inhibir las
consecuencias clínicas, particularmente la morbimortalidad.
En vista de la utilidad de los compuestos de
fórmula (I), se deduce que la presente invención también proporciona
un método de tratamiento de animales de sangre caliente, incluyendo
seres humanos (generalmente denominados pacientes en el presente
documento) que padecen trastornos ocasionados por un exceso de
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) o lipoproteínas de baja
densidad (LDL), y especialmente de trastornos ocasionados por el
colesterol asociado con dichas VLDL y LDL. Consecuentemente, se
proporciona un método de tratamiento para aliviar a pacientes que
padecen estados tales como por ejemplo de hiperlipidemia, obesidad,
aterosclerosis o diabetes del tipo II.
La apo B-48, sintetizada por el
intestino, es necesaria para el montaje de quilomicrones y por tanto
tiene un papel obligatorio en la absorción intestinal de las grasas
alimenticias. La presente invención proporciona compuestos de
bifenilcarboxamida que están actuando como inhibidores de MTP
selectivos en el nivel de la pared del intestino.
Adicionalmente, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de bifenilcarboxamida que
tiene la fórmula (I).
Con el fin de preparar las composiciones
farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del
compuesto en particular, en forma de base o sal de adición, tal como
el principio activo, en mezcla profunda con al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una amplia
variedad de formas que dependen de la forma de preparación deseada
para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son
deseables en una forma farmacéutica unitaria adecuada,
preferiblemente, para la administración oral, administración
rectal, administración percutánea o inyección parenteral.
Por ejemplo, en la preparación de las
composiciones en forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera
de los vehículos farmacéuticos líquidos habituales, tales como por
ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares, en el caso
de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes,
elixires y disoluciones; o vehículos farmacéuticos sólidos tales
como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes
disgregantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas
y comprimidos. Debido a su fácil administración, los comprimidos y
las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más
ventajosa, caso en el que se emplean, obviamente, vehículos
farmacéuticos sólidos. Para composiciones de inyección parenteral,
el vehículo farmacéutico comprenderá principalmente agua estéril,
aunque pueden incluirse otros componentes con el fin de mejorar la
solubilidad del principio activo.
Las disoluciones inyectables pueden prepararse,
por ejemplo, utilizando un vehículo farmacéutico que comprende una
solución salina, una disolución de glucosa o una mezcla de ambas.
También pueden prepararse suspensiones inyectables utilizando
vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En
las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el
vehículo farmacéutico puede comprender opcionalmente un agente que
favorece la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado
opcionalmente con proporciones menores de aditivos adecuados que no
producen un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos
aditivos pueden seleccionarse con el fin de facilitar la
administración del principio activo en la piel y/o ser de ayuda para
preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones tópicas
pueden administrarse de diversos modos, por ejemplo, como un parche
transdérmico, una pipeta para la aplicación en la piel o una pomada.
Las sales de adición de los compuestos de fórmula (I), son
obviamente más adecuadas en la preparación de composiciones
acuosas, debido a su elevada solubilidad en agua sobre la forma de
base correspondiente.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas de la invención en forma unitaria de
dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de
la dosificación. "Forma unitaria de dosificación" tal como se
utiliza en el presente documento se refiere a unidades físicamente
diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo
cada unidad una cantidad predeterminada del principio activo,
calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación
con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de formas unitarias
de dosificación de este tipo son comprimidos (incluyendo
comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, paquetes
de polvos, obleas, suspensiones o disoluciones inyectables,
cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiples segregados de los
mismos.
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención pueden tomar la forma de
formas farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos (tanto formas
que pueden tragarse como masticables), cápsulas o gelcaps (cápsulas
recubiertas de gelatina), preparadas por medios convencionales con
excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables tales como
agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado,
poli(vinilpirrolidona), hidroxipropilmetilcelulosa y
similares), productos de relleno (por ejemplo, lactosa, celulosa
microcristalina, fosfato de calcio y similares), lubricantes (por
ejemplo estearato de magnesio, talco, sílice y similares), agentes
disgregantes (por ejemplo, almidón de patata, glucolato de almidón
de sodio y similares), agentes humectantes (por ejemplo,
laurilsulfato de sodio) y similares. Los comprimidos de este tipo
también pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en la
técnica.
Las preparaciones líquidas para la
administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo,
disoluciones, jarabes o suspensiones, o pueden formularse como un
producto seco para la adición con agua y/u otro vehículo líquido
adecuado antes de su uso. Las preparaciones líquidas de este tipo
pueden prepararse por medios convencionales, opcionalmente con
otros aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de
suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas),
agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga),
vehículos que no son acuosos (por ejemplo, aceite de almendra,
ésteres grasos o alcohol etílico), edulcorantes, aromatizantes,
agentes enmascarantes y conservantes (por ejemplo
p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido
ascórbico).
Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables
útiles en las composiciones farmacéuticas de la invención
comprenden, preferiblemente, al menos un edulcorante intenso tal
como aspartamo, acesulfamo de potasio, ciclamato de sodio, alitamo,
un edulcorante de dihidrochalcona, monelina, sucralosa de
esteviosida
(4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa)
o, preferiblemente, sacarina, sacarina cálcica o sódica, y
opcionalmente al menos un edulcorante en masa tales como sorbitol,
manitol, fructosa, sacarosa, isomaltosa, glucosa, jarabe de glucosa
hidrogenada, xilitol, caramelo o miel. Los edulcorantes intensos se
usan de manera conveniente en bajas concentraciones. Por ejemplo, en
el caso de sacarina sódica, la dicha concentración puede oscilar
desde aproximadamente el 0,04% hasta el 0,1% (peso/volumen) de la
formulación final. El edulcorante en masa puede utilizarse de manera
eficaz en concentraciones superiores que oscilan desde
aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 35%, preferiblemente
desde aproximadamente el 10% hasta el 15% (peso/volumen).
Los aromatizantes farmacéuticamente aceptables
que pueden enmascarar los componentes de sabor amargo en las
formulaciones de baja dosificación, son preferiblemente
aromatizantes de frutas tales como aromatizante de cereza,
frambuesa, grosella negra o fresa. Una combinación de dos sabores
puede dar resultados muy buenos. En las formulaciones de alta
dosificación, pueden requerirse aromatizantes más fuertes
farmacéuticamente aceptables tales como caramelo chocolate (Caramel
Chocolate), menta fresca (Mint Cool), fantasía (Fantasy) y
similares. Cada aromatizante puede estar presente en la composición
final en una concentración que oscila desde aproximadamente el
0,05% hasta el 1% (peso/volumen). Se usan de manera ventajosa las
combinaciones de dichos aromatizantes fuertes. Se usa
preferiblemente un aromatizante que no experimente ningún cambio o
pérdida de sabor y/o color en las circunstancias de la
formulación.
\newpage
Los compuestos de bifenilcarboxamida de esta
invención pueden formularse para la administración parenteral por
inyección, de manera conveniente inyección intravenosa, subcutánea o
intramuscular, por ejemplo por inyección en bolo o infusión
intravenosa continua. Las formulaciones para la inyección pueden
presentarse en formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, en
ampollas o envases de multidosis, que incluyen un conservante
añadido. Estos pueden tomar formas tales como suspensiones,
disoluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos, y
pueden contener agentes de formulación tales como agentes de
isotonización, de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Alternativamente, el principio activo puede estar presente en forma
de polvo para mezclar con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua
apirógena estéril, antes de su uso. Los compuestos de
bifenilcarboxamida de esta invención también pueden formularse en
composiciones rectales tales como supositorios o enemas de
retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorios
convencionales tales como manteca de cacao y/u otros
glicéridos.
glicéridos.
Los compuestos de bifenilcarboxamida de esta
invención pueden usarse en conjunción con otros agentes
farmacéuticos, en particular las composiciones farmacéuticas de la
presente invención pueden comprender además al menos un agente
adicional hipolipemiante, conduciendo así a la denominada terapia
hipolipemiante de combinación. El dicho agente hipolipemiante puede
ser, por ejemplo, un fármaco conocido usado de manera convencional
para el tratamiento de la hiperlipidemia tal como por ejemplo, una
resina secuestrante del ácido biliar, un derivado del ácido fíbrico
o ácido nicotínico tal como se mencionó previamente en los
antecedentes de la invención. Los agentes hipolipemiantes
adicionales adecuados también incluyen otros inhibidores de la
biosíntesis de colesterol e inhibidores de la absorción de
colesterol, especialmente inhibidores de la HMG-CoA
reductasa e inhibidores de la HMG-CoA sintasa,
inhibidores de la expresión génica de la HMG-CoA
reductasa, inhibidores de CETP, inhibidores de ACAT, inhibidores de
la escualeno sintetasa y similares.
Puede usarse cualquier inhibidor de la
HMG-CoA reductasa como el segundo compuesto en el
aspecto de la terapia de combinación de esta invención. El término
"inhibidor de la HMG-CoA reductasa" tal como se
utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo
contrario, se refiere a un compuesto que inhibe la biotransformación
de hidroximetilglutaril-coenzima A en ácido
mevalónico a medida que se cataliza por la enzima
HMG-CoA reductasa. Tal inhibición puede
determinarse fácilmente por un experto en la técnica según los
ensayos habituales, es decir, Methods of Enzymology (1981)
71:455-509. Se describen compuestos a modo de
ejemplo, por ejemplo, en la patente de los EE.UU. nº 4.231.938 (que
incluye lovastatina), en la patente de los EE.UU. nº 4.444.784 (que
incluye simvastatina), en la patente de los EE.UU. nº 4.739.073 (que
incluye fluvastatina), en la patente de los EE.UU. nº 4.346.227
(que incluye pravastatina), en el documento
EP-A-491.226 (que incluye
rivastatina) y en la patente de los EE.UU. nº 4.647.576 (que
incluye atorvastatina).
Puede usarse cualquier inhibidor de la
HMG-CoA sintasa como el segundo compuesto en el
aspecto de la terapia de combinación de esta invención. El término
"inhibidor de la HMG-CoA sintasa" tal como se
utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo
contrario, se refiere a un compuesto que inhibe la biosíntesis de
hidroximetilglutaril-coenzima A a partir de
acetilcoenzima A y acetoacetilcoenzima A, catalizados por la enzima
HMG-CoA sintasa. Tal inhibición puede determinarse
fácilmente por un experto en la técnica según los ensayos
habituales, es decir, Methods of Enzymology (1985)
110:19-26. Se describen compuestos a modo de
ejemplo, por ejemplo, en la patente de los EE.UU. nº 5.120.729 que
se refiere a derivados de beta-lactama, en la
patente de los EE.UU. nº 5.064.856 que se refiere a derivados de
espirolactonas y en la patente de los EE.UU. nº 4.847.271 que se
refiere a compuestos de oxetano.
Puede usarse cualquier inhibidor de la expresión
génica de la HMG-CoA reductasa como el segundo
compuesto en el aspecto de la terapia de combinación de esta
invención. Estos agentes pueden ser inhibidores de la transcripción
de la HMG-CoA reductasa que bloquean la
transcripción de ADN o inhibidores de la traducción que impiden la
traducción de ARNm que codifica para la HMG-CoA
reductasa en proteína. Tales inhibidores pueden o bien afectar a la
transcripción o traducción directamente o bien pueden
biotransformarse en compuestos que tienen los atributos mencionados
anteriormente mediante una o más enzimas en la cascada biosintética
de colesterol o puede conducir a la acumulación de un metabolito
que tiene las actividades mencionadas anteriormente. Tal regulación
puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica según
los ensayos habituales, es decir, Methods of Enzymology (1985)
110:9-19. Se describen compuestos a modo de ejemplo,
por ejemplo, en la patente de los EE.UU. nº 5.041.432 y en E.I.
Mercer, Prog. Lip. Res. (1993)
32:357-416.
Puede usarse cualquier inhibidor de CETP como el
segundo compuesto en el aspecto de la terapia de combinación de
esta invención. El término "inhibidor de CETP" tal como se
utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo
contrario, se refiere a un compuesto que inhibe el transporte
mediado por la proteína de transferencia del éster de colesterol
(CETP (cholesteryl ester transfer protein)) de diversos ésteres de
colesterol y triglicéridos desde HDL hasta LDL y VLDL. Se describen
compuestos a modo de ejemplo, por ejemplo, en la patente de los
EE.UU. nº 5.512.548, en J. Antibiot. (1996)
49(8):815-816 y en Bioorg. Med. Chem.
Lett. (1996) 6:1951-
1954.
1954.
Puede usarse cualquier inhibidor de ACAT como el
segundo compuesto en el aspecto de la terapia de combinación de
esta invención. El término "inhibidor de ACAT" tal como se
utiliza en el presente documento, a menos que se indique lo
contrario, se refiere a un compuesto que inhibe la esterificación
intracelular del colesterol alimenticio por la enzima acil CoA :
colesterol aciltransferasa. Tal inhibición puede determinarse
fácilmente por un experto en la técnica según los ensayos
habituales, es decir, el método de Heider y otros, Journal of
Lipid Research (1983) 24:1127. Se describen compuestos a modo de
ejemplo, por ejemplo, en la patente de los EE.UU. nº 5.510.379, en
los documentos WO 96/26948 y WO 96/10559.
Puede usarse cualquier inhibidor de la escualeno
sintetasa como el segundo compuesto en el aspecto de la terapia de
combinación de esta invención. El término "inhibidor de la
escualeno sintetasa" tal como se utiliza en el presente
documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un
compuesto que inhibe la condensación de dos moléculas de
pirofosfato de farnesilo para formar escualeno, catalizado por la
enzima esqualeno sintetasa. Tal inhibición puede determinarse
fácilmente por un experto en la técnica según los ensayos
habituales, es decir, Methods of Enzymology (1985)
110:359-373. Se describen compuestos a modo de
ejemplo, por ejemplo, en el documento
EP-A-567.026, en el documento
EP-A-645.378 y en el documento
EP-A-645.377.
Los expertos en el tratamiento de la
hiperlipidemia determinarán fácilmente la cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de bifenilcarboxamida de esta invención a
partir de los resultados de las pruebas presentados a continuación
en el presente documento. En general, se contempla que una dosis
terapéuticamente eficaz será de desde aproximadamente 0,001 mg/kg
hasta aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente
de desde 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 0,5 mg/kg de peso
corporal del paciente que va a tratarse. Puede ser apropiado
administrar la dosis terapéuticamente eficaz en la forma de dos o
más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas
subdosis pueden formularse como formas farmacéuticas unitarias, por
ejemplo, conteniendo cada una desde aproximadamente 0,1 mg hasta
aproximadamente 350 mg, más particularmente desde aproximadamente 1
hasta aproximadamente 200 mg del principio activo por forma
farmacéutica unitaria.
La dosificación exacta y la frecuencia de la
administración dependen del compuesto de bifenilcaroboxamida en
particular de fórmula (I) usado, el estado en particular que va a
tratarse, la gravedad del estado que va a tratarse, la edad, el
peso y la condición física general del paciente en particular así
como la otra medicación (incluyendo los agentes hipolipemiantes
adicionales mencionados anteriormente) que el paciente pueda estar
tomando, como se conoce bien por los expertos en la técnica. Además,
dicha cantidad diaria eficaz puede disminuirse o aumentarse
dependiendo de la respuesta del paciente tratado y/o dependiendo de
la evaluación del médico que prescribe los compuestos de
bifenilcarboxamida de la presente invención. Los intervalos de la
cantidad diaria eficaz mencionados anteriormente en el presente
documento son, por tanto, solamente directrices.
\vskip1.000000\baselineskip
En los procedimientos descritos a continuación
en el presente documento se utilizaron las siguientes abreviaturas:
"ACN" significa acetonitrilo; "THF" significa
tetrahidrofurano; "DCM" significa diclorometano; "DIPE"
significa diisopropil éter; "DMF" significa
N,N-dimetilformamida; "NMP" significa
N-metil-2-pirrolidona;
"TFA" significa ácido trifluoroacético; "TIS" significa
triisopropilsilano; "DIPEA" significa diisopropiletilamina;
"MIK" significa metilisobutil cetona; "BINAP" significa
2,2'-bis(difenilfosfonio)-1,1'-binaftilo;
y "TMSOTf" significa triftalato de trimetilsililo.
Se prepararon varias resinas intermedias para la
aproximación combinatoria empezando a partir de una resina
comercialmente disponible:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
2
Ejemplo
A.1
Se agitó cuidadosamente durante una hora a
temperatura ambiente una mezcla de resina comercial de Novabiochem
01-64-0261 (25,1 g),
4-bromoanilina (24 g) e isopropóxido de titanio (IV)
(41 ml) en DCM (400 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio
(30 g) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a
temperatura ambiente. Se añadió metanol (50 ml) y se agitó la
mezcla durante una hora, luego se filtró, se lavó una vez con DCM,
una vez con metanol, después una vez con DCM (200 ml) + DIPEA (20
ml), se lavó en primer lugar tres veces con DCM, seguido en segundo
lugar de metanol, luego se secó, dando 29,28 g de una resina
identificada como resina (1) en el esquema 2, que se usa en la
siguiente etapa de la reacción sin purificación adicional.
Ejemplo
A.2
Se disolvió ácido
2-fenilbenzoico (8,3 g) en DCM (100 ml). Se añadió
cloruro de tionilo (10 g). Se añadió DMF (10 gotas) y se agitó la
mezcla y se sometió a reflujo durante una hora. Se evaporó el
disolvente. Se añadió DCM (50 ml, tres veces) al residuo y se
evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en DCM (50 ml). Se
añadió esta disolución a una mezcla de la resina (1) del ejemplo A.1
(14,64 g), DIPEA (24 ml) y 4-dimetilaminopiridina
(denominada a continuación en el presente documento como DMAP) (0,5
g) en DCM (150 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche
a temperatura ambiente, luego se filtró y se lavó el residuo del
filtro con 100 ml de DMF + 20 ml de DIPEA, entonces con metanol,
agua, DCM, metanol, DCM y metanol y se secó, dando 15,73 g de una
resina identificada como resina (2-a) en el esquema
2.
Ejemplo
A.3
Se disolvió ácido
4'-(trifluorometil)-2-bifenilcarboxílico
(14,64 g) en DCM (100 ml). Se añadió DMF (1 ml). Se añadió cloruro
de tionilo (10 g) y se agitó la mezcla y se sometió a reflujo
durante una hora. Se evaporó el disolvente. Se añadió DCM (50 ml,
dos veces), entonces se evaporó el disolvente. Se disolvió el
residuo en DCM (50 ml). Se añadió esta disolución a una mezcla de
la resina (1) del ejemplo A.1 (14,64 g), DIPEA (24 ml) y DMAP (0,5
g) en DCM (150 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante cuatro
horas a temperatura ambiente, luego se filtró y el residuo del
filtro se lavó con 100 ml de DMF + 20 ml de DIPEA, luego se lavó en
primer lugar tres veces con DCM y en segundo lugar con metanol, y
finalmente se secó. Se hizo reaccionar este producto de reacción
una vez más con la mitad de las cantidades iniciales de ácido
4'-(trifluorometil)-2-bifenilcarboxílico,
cloruro de tionilo, DIPEA y DMAP. Se agitó la mezcla de reacción
durante la noche a temperatura ambiente, luego se filtró y se agitó
el residuo del filtro con DMF + 20 ml de DIPEA, entonces metanol,
agua, metanol, DCM, metanol, DCM + metanol, luego se secó, dando
17,48 g de una resina identificada como resina (2-b)
en el esquema 2.
Ejemplo
A.4
a) Se añadió lentamente a 5ºC una disolución de
cloruro de
4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonilo
(0,019 moles) en DCM (50 ml) a una mezcla de
1-amino-4-yodobenceno
(0,017 moles) y trietilamina (0,026 moles) en DCM (40 ml). Se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante una hora, luego se lavó con
HCl 1 N, entonces con K_{2}CO_{3} al 10%. Se separó la fase
orgánica, se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. Se
cristalizó el residuo en DIPE. Se separó por filtración el
precipitado y se secó, dando 6,1 g de
N-(4-yodofenil)-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida
(producto intermedio 1; p.f. 147ºC).
b) Se agitó una mezcla del producto intermedio
(1) (0,012 moles), N-alil-ftalimida
(0,012 moles), acetato de paladio (II) (0,001 moles) y trietilamina
(0,024 moles) a 100ºC durante 12 horas en una bomba, luego se
disolvió en DCM y se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%. Se separó la
fase orgánica, se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. Se
cristalizó el residuo en ACN. Se separó por filtración el
precipitado y se secó, dando 3,2 g de
N-[4-(1E)-3-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-1-propenil]fenil]-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida
(producto intermedio 2; p.f. 190ºC).
c) Se agitó una mezcla del producto intermedio
(2) (0,005 moles) y una disolución acuosa de hidrazina (0,005
moles) en etanol (30 ml) y se sometió a reflujo durante 2 horas. Se
filtró el precipitado y se lavó con etanol. Se añadió agua. Se
basificó la suspensión con NaOH y se filtró sobre celite. Se lavó el
celite con acetato de etilo. Se extrajo el filtrado con acetato de
etilo y se lavó con K_{2}CO_{3}, después con NaCl. Se separó la
fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se
cristalizó el residuo en ACN. Se separó por filtración el
precipitado y se secó, dando 2,5 g de
N-[4-[(1E)-3-amino-1-propenil]fenil]-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida
\hbox{(producto intermedio 3; p.f. 190ºC).}
Ejemplo
B.1
Se añadió una suspensión de BINAP (0,00014
moles) en NMP (1 ml) a la resina (2-b) (0,00014
moles) y terc-butóxido de sodio (0,00252 moles). Se
añadió 1,2-diaminoetano (0,0021 moles) en NMP (2 ml)
y se agitó la mezcla bajo argón. Se añadió
Pd_{2}(dba)_{3} (0,000028 moles) en NMP (1 ml) y
se agitó la mezcla de reacción durante 19 horas a 105ºC. Se enfrió
la mezcla, se filtró y se lavó el residuo del filtro con DMF, agua,
DMF (3x), agua (3x), DMF (3x), CH_{3}OH (3x), DCM (3x), CH_{3}OH
(3x), y NMP (2x). Se añadió NMP (3 ml). Se añadió
2-bromo-2-fenilacetato
de metilo (0,0007 moles) en NMP (1 ml). Se añadió DIPEA (0,3 ml) y
se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura
ambiente. Se filtró la mezcla de reacción, se lavó con DMF y agua,
luego con DMF (3x), agua (3x), DMF (3x), CH_{3}OH (3x), DCM (3x),
CH_{3}OH (3x) y DCM (3x). Se añadió una disolución de TFA/TIS/DCM
(49 : 2 : 49) (4 ml) y se agitó la mezcla durante una hora a
temperatura ambiente. Se filtró la mezcla y se añadió más
TFA/TIS/DCM (49 : 2 : 49) (1,5 ml). Se agitó la mezcla durante 15
min, se filtró, se lavó con DCM (2 ml), luego se secaron los
filtrados mediante soplado bajo nitrógeno. Se purificó el residuo
mediante HPLC sobre Purospher Star RP-18 (20 g, 5
\mum; eluyente: ((NH_{4}OAc al 0,5% en H_{2}O)/CH_{3}CN
90/10)/CH_{3}OH/CH_{3}CN (0 min.) 75/25/0, (10,00 min.) 0/50/50,
(16,00 min.) 0/0/100, (18,10 - 20 min.) 75/25/0). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente orgánico. Se trató
el concentrado acuoso con disolución acuosa de Na_{2}CO_{3},
entonces se extrajo con DCM. Se separó el extracto a través de
Extrelut y se secaron los filtrados mediante soplado en nitrógeno a
50ºC. Se secó adicionalmente el residuo (a vacío, 50ºC), dando 0,006
g del compuesto 1.
Los compuestos identificados como nº 2 a nº 29
en la siguiente tabla F-1, se prepararon de manera
similar utilizando el mismo procedimiento experimental y
sustituyendo 1,2-diaminoetano por la diamina
reactiva apropiada.
Ejemplo
B.2
Se añadió NMP (2 ml) a la resina
(2-a) (0,00014 moles). Se añadieron BINAP (0,00014
moles) y terc-butóxido de sodio (0,00252 moles). Se
añadió 1,2-diaminoetano (0,0021 moles) en NMP (1 ml)
y se agitó la mezcla durante 1 hora bajo argón. Se añadió
Pd_{2}(dba)_{3} (0,000028 moles) en NMP (1 ml) y
se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas a 105ºC. Se enfrió
la mezcla, se filtró y se lavó el residuo del filtro con DMF - agua
50 - 50, DMF (3x), agua (3x), DMF (3x), CH_{3}OH (3x), DCM (3x),
CH_{3}OH (3x), y NMP (2x). Se añadió NMP (3 ml). Se añadió
2-bromo-2-fenilacetato
de metilo (0,0007 moles) en NMP (1 ml). Se añadió DIPEA (0,300 ml) y
se agitó la mezcla durante 18 horas a temperatura ambiente. Se
filtró la mezcla, se lavó con DMF y agua, se lavó con DMF (3x), agua
(3x), DMF (3x), CH_{3}OH (3x), DCM (3x), CH_{3}OH (3x), DCM
(3x). Se añadió TFA/TIS/DCM (49 : 2 : 49) (4 ml) y se agitó la
mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente, luego se filtró. Se
añadió más TFA/TIS/DCM (49 : 2 : 49) (2 ml) y se agitó la mezcla de
reacción durante 15 minutos, luego se filtró. Se lavó el residuo
del filtro con DCM (2 ml), luego se secaron los filtrados mediante
soplado bajo nitrógeno. Se purificó el residuo mediante HPLC sobre
Purospher Star RP-18 (20 g, 5 \mum; eluyente:
((NH_{4}OAc al 0,5% en H_{2}O)/CH_{3}CN
90/10)/CH_{3}OH/CH_{3}CN (0 min) 75/25/0, (10,00 min.) 0/50/50,
(16,00 min.) 0/0/100, (18,10 - 20 min.) 75/25/0). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente orgánico. Se trató
el concentrado acuoso en disolución acuosa de Na_{2}CO_{3},
entonces se extrajo con DCM. Se separó el extracto y se secaron los
filtrados mediante soplado bajo nitrógeno a 50ºC. Se secó
adicionalmente el residuo (a vacío, 50ºC), dando 0,007 g del
compuesto 30.
Los compuestos identificados como nº 31 a nº 58
en la siguiente tabla F-1 se prepararon de manera
similar utilizando el mismo procedimiento experimental y
sustituyendo 1,2-diaminoetano por la diamina
reactiva apropiada.
Ejemplo
B.3
Se añadió NMP (2 ml) a la resina
(2-a) (0,00014 moles). Se añadieron en porciones
BINAP (0,00014 moles) y terc-butóxido de sodio
(0,00252 moles). Se añadió
4-amino-1-terc-butoxicarbonilpiperidina
(0,0021 moles) en NMP (1 ml) y se agitó la mezcla durante una hora
bajo nitrógeno. Se añadió Pd_{2}(dba)_{3}
(0,000028 moles) en NMP (1 ml) y se agitó la mezcla de reacción
durante 18 horas a 105ºC. Se enfrió la mezcla, se filtró y se lavó
el residuo del filtro con DMF - agua 50 - 50, DMF (3x), agua (3x),
DMF (3x), CH_{3}OH (3x), DCM (3x), CH_{3}OH (3x), y DCM (3x).
Se añadió TMSOTf (1 M) y 2,6-lutidina (1,5 M) en DCM
(3 ml) y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente.
Se filtró la mezcla, se lavó con DCM (3x), y se añadió metanol (4
ml). Se agitó la mezcla durante una hora a temperatura ambiente, se
filtró y se lavó el residuo del filtro con DCM (3x), CH_{3}OH
(3x), DCM (3x), CH_{3}OH (3x), DCM (3x), CH_{3}OH (3x) y una vez
con NMP. Se añadió NMP (3 ml). Se añadió
2-bromo-2-fenilacetato
de etilo (0,0007 moles) en NMP (1 ml). Se añadió DIPEA (0,3 ml) y
se agitó la mezcla durante 20 horas a temperatura ambiente. Se
filtró la mezcla de reacción, se lavó tres veces con DMF, 3 x con
agua, 3 x DMF, 3 x CH_{3}OH, 3 x DCM, 3 x CH_{3}OH y 3 x DCM. Se
añadió TFA/TIS/DCM (49 : 2 : 49) (4 ml) y se agitó la mezcla durante
una hora a temperatura ambiente, luego se filtró. Se añadió más
TFA/TIS/DCM (49 : 2 : 49) (2 ml) y se agitó la mezcla durante 30
minutos, luego se filtró y se lavó con DCM (2 ml). Se secaron los
filtrados mediante soplado bajo nitrógeno a 50ºC. Se purificó el
residuo mediante HPLC sobre Purospher Star RP-18 (20
g, 5 \mum; eluyente: ((NH_{4}OAc al 0,5% en H_{2}O)/CH_{3}CN
90/10)/CH_{3}OH/CH_{3}CN (0 min.) 75/25/0, (10,00 min.) 0/50/50,
(16,00 min.) 0/0/100, (18,10 - 20 min.) 75/25/0). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente orgánico. Se trató
el concentrado acuoso en disolución acuosa de Na_{2}CO_{3},
entonces se extrajo con DCM. Se separó el extracto y se secaron los
filtrados mediante soplado bajo nitrógeno a 50ºC. Se secó
adicionalmente el residuo (a vacío, 55ºC), dando 0,007 g del
compuesto 59.
Los compuestos identificados como nº 60 a nº 96
en la siguiente tabla F-1, se prepararon de manera
similar utilizando el mismo procedimiento experimental y
sustituyendo el
4-amino-1-terc-butoxicarbonilpiepridina
por la amina reactiva apropiada.
Ejemplo
B.4
Se lavó la resina (2-b) (0,00014
moles) con NMP (2 ml). Se añadieron BINAP (0,00014 moles) y
terc-butóxido de sodio (0,00252 moles). Se añadió
4-amino-1-terc-butoxicarbonilpiperidina
(0,0021 moles) en NMP (1 ml). Se añadió NMP (3 ml) y se agitó la
mezcla durante 1 hora bajo argón. Se añadió
Pd_{2}(dba)_{3} (0,000028 moles) en NMP (1 ml) y
se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas a 105ºC. Se enfrió
la mezcla, se filtró y se lavó el residuo del filtro con DMF,
DMF-agua 50-50, DMF (3x), agua (3x),
DMF (3x), CH_{3}OH (3x), DCM (3x), CH_{3}OH (3x) y DCM (3x). Se
añadieron TMSOTf (1 M) y 2,6-lutidina (1,5 M) en DCM
(3 ml) y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente.
Se filtró la mezcla, se lavó con DCM (3x), CH_{3}OH (3x), DCM
(3x), CH_{3}OH (3x) y DCM (3x), CH_{3}OH (3x), entonces con NMP
(2x). Se añadió NMP (3 ml). Se añadió
2-bromo-2-fenilacetato
de metilo (0,160 g) en NMP (1 ml). Se añadió DIPEA (0,3 ml). Se
agitó la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente,
se filtró, se lavó con DMF, luego con DMF-agua
50-50, luego con DMF (3x), agua (3x), DMF (3x)
CH_{3}OH (3x), DCM (3x), CH_{3}OH (3x) y DCM (3x). Se añadió
TFA/TIS/DCM (49 : 2 : 49) (4 ml) y se agitó la mezcla durante una
hora, entonces se filtró. Se añadió más TFA/TIS/DCM (49 : 2 : 49) (2
ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos, entonces se
filtró. Se secaron los filtrados mediante soplado bajo nitrógeno a
50ºC. Se purificó el residuo mediante HPLC sobre Purospher Star
RP-18 (20 g, 5 \mum; eluyente: ((NH_{4}OAc al
0,5% en agua)/CH_{3}CN 90/10)/CH_{3}OH/CH_{3}CN (0 min.)
75/25/0, (10,00 min.) 0/50/50, (16,00 min.) 0/0/100, (18,10 - 20
min) 75/25/0). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el
disolvente orgánico. Se trató el concentrado acuoso con una
disolución acuosa de Na_{2}CO_{3}, entonces se extrajo con DCM.
Se separó el extracto y se secaron los filtrados bajo nitrógeno a
50ºC. Se seco adicionalmente el residuo (a vacío, 50ºC), dando 0,031
g del compuesto 97.
Los compuestos identificados como nº 98 a nº 136
en la siguiente tabla F-1, se prepararon de manera
similar utilizando el mismo procedimiento experimental y
sustituyendo el
4-amino-1-terc-butoxicarbonilpiepridina
por la amina reactiva apropiada.
Ejemplo
B.5
Se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas
una mezcla del producto intermedio (3) (0,006 moles),
2-bromo-2-fenilacetato
de metilo (0,011 moles), trietilamina (1,6 ml) y yoduro de
tetrabutilamonio (0,001 moles) en THF (20 ml). Se añadió agua. Se
extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se separó la fase orgánica,
se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98,5/1,5) y se cristalizó en
dietil éter, dando el compuesto (137), p.f. 142ºC.
La tabla F-1 enumera los
compuestos que se prepararon según uno de los ejemplos anteriores.
Las abreviaturas siguientes se utilizaron en las tablas:
C_{2}HF_{3}O_{2} es la sal de trifluoroacetato.
\global\parskip0.980000\baselineskip
Se cultivaron células HepG2 en placas de 24
pocillos en MEM Rega 3 que contenía suero bovino fetal al 10%. En el
70% de confluencia, se cambió el medio y se añadió el compuesto o el
vehículo de prueba (DMSO, concentración final del 0,4%). Tras 24
horas de incubación, se transfirió el medio a tubos Eppendorf y se
aclaró mediante centrifugación. Se añadió un anticuerpo de oveja
dirigido contra cada apoB al sobrenadante y se mantuvo la mezcla a
8ºC durante 24 horas. Entonces, se añadió un anticuerpo de conejo
anti oveja y se dejó precipitar el complejo inmune durante 24 horas
a 8ºC. Se sedimentó el inmunoprecipitado mediante centrifugación
durante 25 minutos a 1320 g y se lavó dos veces con un tampón que
contenía Mops 40 mM, NaH_{2}PO_{4} 40 mM, NaF 100 mM, DTT 0,2
mM, EDTA 5 mM, EGTA 5 mM,
Triton-X-100 al 1%, desoxicolato de
sodio (DOC) al 0,5%, SDS al 0,1%, leupeptina 0,2 \muM y PMSF 0,2
\muM. Se cuantificó la radiactividad en el sedimento mediante
conteo de centelleo líquido.
Los valores de CI_{50} resultantes se enumeran
en la tabla C.1.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.990000\baselineskip
Se midió la actividad de MTP utilizando un
ensayo similar al descrito por J. R. Wetterau y D. B. Zilversmit en
Chemistry and Physics of Lipids, 38, 205-222
(1985). Para preparar las vesículas aceptoras y donantes, se
colocaron los lípidos apropiados en cloroformo en un tubo de ensayo
de vidrio y se secaron en una corriente de N_{2}. Se añadió al
lípido secado un tampón que contenía Tris-HCl 15 mM
pH 7,5, EDTA 1 mM, NaCl 40 mM, NaN_{3} al 0,02% (tampón de
ensayo). Se agitó la mezcla brevemente con vórtex y entonces se dejó
que los lípidos se hidrataran durante 20 min. en hielo. Entonces se
prepararon las vesículas mediante sonicación en baño (Branson 2200)
a temperatura ambiente durante un máximo de 15 min. Se incluyó en
todas las preparaciones de vesícula hidroxitolueno butilado en una
concentración del 0,1%. La mezcla de ensayo de transferencia de
lípidos contenía vesículas donantes (fosfatidilcolina 40 nmol, 7,5%
en moles de cardiolipina y 0,25% en moles de glicerol tri
[1-^{14}C]-oleato), vesículas
aceptoras (fosfatidilcolina 240 nmol) y 5 mg de BSA en un volumen
total de 675 \mul en un tubo de microcentrifuga de 1,5 ml. Se
añadieron los compuestos de prueba disueltos en DMSO (concentración
final del 0,13%). Tras 5 minutos de preincubación a 37ºC, se inició
la reacción mediante la adición de MTP en 100 \mul de tampón de
diálisis. Se paró la reacción mediante la adición de 400 \mul de
celulosa DEAE-52 preequilibrida en
Tris-HCl 15 mM pH 7,5, EDTA 1 mM, NaN_{3} al 0,02%
(1:1, vol/vol). Se agitó la mezcla durante 4 min. y se centrifugó
durante 2 min. a velocidad máxima en una centrifugadora Eppendorf
(4ºC) para sedimentar las vesículas donantes unidas a
DEAE-52. Se conteó una alícuota del sobrenadante
que contenía los liposomas aceptores y se utilizaron los recuentos
de [^{14}C] para calcular el porcentaje de transferencia de
triglicéridos desde las vesículas donantes hasta las aceptoras.
Claims (10)
1. Compuesto de fórmula (I)
los N-óxidos, las sales de adición
de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoquímicamente isoméricas del mismo, en el
que:
p^{1}, p^{2}, y p^{3} son números enteros
cada uno independientemente desde 1 hasta 3;
cada R^{1} se selecciona independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, (alquil
C_{1-4})oxilo, halógeno, hidroxilo,
mercapto, ciano, nitro, (alquil C_{1-4})tio
o polihaloalquilo C_{1-6}, amino, (alquil
C_{1-4})amino y di(alquil
C_{1-4})amino;
cada R^{2} se selecciona independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, (alquil
C_{1-4})oxilo, halógeno o
trifluorometilo;
R^{3} es hidrógeno de alquilo
C_{1-4};
cada R^{4} se selecciona independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, (alquil
C_{1-4})oxilo, halógeno o
trifluorometilo;
Z es un radical bivalente de fórmula
en el que n es un número entero de
desde 2 hasta 4 y el resto -(CH_{2})n- en el radical
(a-1) puede estar opcionalmente sustituido con uno o
dos alquilo C_{1-4}; m y m' son números enteros de
desde 1 hasta 3; R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o
arilo; X^{1} y X^{2} se seleccionan cada uno independientemente
de CH, N o un átomo de carbono de hibridación sp^{2} y en el
radical (a-1) al menos uno de X^{1} o X^{2} es
N;
A es alcanodiilo C_{1-6}
sustituido con un grupo arilo;
B representa hidrógeno, alquilo
C_{1-10}; arilo o heteroarilo cada uno
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halógeno,
ciano, nitro, (alquil C_{1-4})oxilo, amino,
(alquil C_{1-10})amino, di(alquil
C_{1-10})amino, acilo
C_{1-10}, (alquil
C_{1-10})tio,
alcoxi(C_{1-10})carbonilo, (alquil
C_{1-10})aminocarbonilo y di(alquil
C_{1-10})aminocarbonilo;
aril(alquilo C_{1-10}),
heteroaril(alquilo C_{1-10}), cicloalquilo
C_{3-10}; polihaloalquilo
C_{1-6}; alquenilo C_{3-6};
alquinilo C_{3-6}; NR^{7}R^{8}; o
OR^{9};
en el que R^{7} y R^{8} representan cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-10};
arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido con un grupo
seleccionado de halógeno, ciano,
alquil(C_{1-4})oxilo, amino,
(alquil C_{1-10})amino, di(alquil
C_{1-10})amino, acilo
C_{1-10}, (alquil
C_{1-10})tio, (alquil
C_{1-10})aminocarbonilo y di(alquil
C_{1-10})aminocarbonilo;
aril(alquilo C_{1-10}),
heteroaril(alquilo C_{1-10}), cicloalquilo
C_{3-10}; poli(cicloalquilo
C_{7-10}), polihaloalquilo
C_{1}-_{6}; alquenilo
C_{3-8}; alquinilo C_{3-8},
benzo-cicloalquilo C_{5-8}
fusionado y en el R^{7} y R^{8} tomados junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos pueden formar un radical heterocílico
saturado que tiene desde 4 hasta 8 átomos de carbono;
y
y
en el que R^{9} representa alquilo
C_{1-10}, arilo o heteroarilo cada uno
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halógeno,
ciano, nitro, alquil(C_{1-4})oxilo,
amino, (alquil C_{1-10})amino,
di(alquil C_{1-10})amino, acilo
C_{1-10}, (alquil
C_{1-10})tio, (alquil
C_{1-10})aminocarbonilo y di(alquil
C_{1-10})aminocarbonilo;
aril(alquilo C_{1-10});
heteroaril(alquilo C_{1-10}), cicloalquilo
C_{3-10}; poli(cicloalquilo
C_{7-10}); polihaloalquilo
C_{1-6}; alquenilo C_{3-8};
alquinilo C_{3-8}, o
benzo-cicloalquilo C_{5-8}
fusionado; en el que en las definiciones anteriores arilo y
heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un grupo
seleccionado de halógeno, ciano, nitro, alcoxilo
C_{1-4}, amino, (alquil
C_{1-10})amino, di(alquil
C_{1-10})amino, acilo
C_{1-10}, (alquil
C_{1-10})tio, (alcoxi
C_{1-10})carbonilo, (alquil
C_{1-10})aminocarbonilo y di(alquil
C_{1-10})aminocarbonilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es hidrógeno o trifluorometilo; R^{2}, R^{3} y
R^{4} son hidrógeno; y Z es un radical bivalente de fórmula
(a-1), en el que X^{1} y X^{2} son cada uno
nitrógeno, n es el número entero 2, y R^{5} y R^{6} son cada uno
independientemente hidrógeno o metilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es hidrógeno o trifluorometilo; R^{2}, R^{3} y
R^{4} son hidrógeno; y Z es un radical bivalente de fórmula
(a-2) o (a-3) en el que X^{1} es
nitrógeno, m y m' son el número entero 1, y R^{5} y R^{6} son
cada uno independientemente hidrógeno o metilo.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es hidrógeno o trifluorometilo; R^{2}, R^{3} y
R^{4} son hidrógeno; y Z es un radical bivalente de fórmula
(a-2) o (a-3) en el que X^{1} es
nitrógeno, m es el número entero 2 y m' es el número entero 1, y
R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno o
metilo.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es hidrógeno o trifluorometilo; R^{2}, R^{3} y
R^{4} son hidrógeno; y Z es un radical bivalente de fórmula
(a-4), en el que m es el número entero 2 y m' es el
número entero 1, y R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente
hidrógeno o metilo.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que A es alcanodiilo
C_{1-6} sustituido con fenilo y B es (alquil
C_{1-4})oxilo, o (alquil
C_{1-10})amino.
7. Composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
activa de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6.
8. Procedimiento para preparar una composición
farmacéutica según la reivindicación 7, en el que se mezcla
estrechamente una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, para su uso como un medicamento.
10. Procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula (I), en el que:
a) un producto intermedio de fórmula (II), en el
que B, A, Z, R^{4} y p^{3} se definen según la reivindicación
1,
se hace reaccionar con un ácido
bifenilcarboxílico o haluro que tiene la fórmula (III), en el que
R^{1}, R^{2}, p^{1} y p^{2} son tal como se definen en la
fórmula (I) e Y^{1} se selecciona de hidroxilo, halógeno, en al
menos un disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en
presencia de una base
adecuada,
b) un producto intermedio que tiene
la fórmula
(IV),
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, A, Z, p^{1}, p^{2} y p^{3} se definen según
la reivindicación 1 e Y^{2} se selecciona de halógeno e hidroxilo,
se hace reaccionar con un producto intermedio (V) de fórmula
B-H, en el que B es NR^{7}R^{8} o OR^{9} y
R^{7}, R^{8} y R^{9} se definen según la reivindicación 1, en
al menos un disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en
presencia de al menos un reactivo de acoplamiento adecuado y/o una
base
adecuada,
c) un producto intermedio de fórmula (VI), en el
que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, p^{1}, p^{2} y p^{3}
se definen según la reivindicación 1 e Y^{3} se selecciona de
halógeno, B(OH)_{2}, boronatos de alquilo y
análogos cíclicos del mismo,
se hace reaccionar con un reactivo
que tiene la fórmula (VII), en el que B, A y Z se definen según la
reivindicación 1, en al menos un disolvente inerte a la reacción y
opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento
de metal de transición y/o al menos un ligando
adecuado,
d) o, se convierten los compuestos de fórmula
(I) entre sí siguiendo las reacciones de transformación conocidas
en la técnica; o si se desea; se convierte un compuesto de fórmula
(I) en una sal de adición de ácido, o a la inversa, se convierte
una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) se
convierte en una forma de base libre con álcali; y si se desea,
preparar formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00204150 | 2000-11-21 | ||
| EP00204150 | 2000-11-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2275759T3 true ES2275759T3 (es) | 2007-06-16 |
Family
ID=8172315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01997477T Expired - Lifetime ES2275759T3 (es) | 2000-11-21 | 2001-11-15 | Bifenilcarboxamidas utiles como agentes hipolipemiantes. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US7135586B2 (es) |
| EP (1) | EP1339685B1 (es) |
| JP (1) | JP4190283B2 (es) |
| KR (1) | KR20030051718A (es) |
| CN (1) | CN1289481C (es) |
| AR (1) | AR035072A1 (es) |
| AT (1) | ATE344243T1 (es) |
| AU (2) | AU1911502A (es) |
| BG (1) | BG107805A (es) |
| CA (1) | CA2427660C (es) |
| CZ (1) | CZ20031638A3 (es) |
| DE (1) | DE60124296T2 (es) |
| DK (1) | DK1339685T3 (es) |
| EA (1) | EA006101B1 (es) |
| EE (1) | EE200300234A (es) |
| ES (1) | ES2275759T3 (es) |
| GC (1) | GC0000312A (es) |
| HK (1) | HK1073310A1 (es) |
| HU (1) | HUP0400926A3 (es) |
| IL (2) | IL155945A0 (es) |
| JO (1) | JO2409B1 (es) |
| MX (1) | MXPA03004465A (es) |
| MY (1) | MY134167A (es) |
| NO (1) | NO20032272L (es) |
| NZ (1) | NZ526495A (es) |
| PA (1) | PA8532001A1 (es) |
| PL (1) | PL205290B1 (es) |
| PT (1) | PT1339685E (es) |
| SI (1) | SI1339685T1 (es) |
| SK (1) | SK7522003A3 (es) |
| WO (1) | WO2002042271A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200303910B (es) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JO2654B1 (en) | 2000-09-04 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents |
| JO2409B1 (en) | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
| WO2002098839A1 (fr) * | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Biphenylcarboxamides et procede de preparation de ceux-ci |
| CN1943786A (zh) | 2002-02-28 | 2007-04-11 | 日本烟草产业株式会社 | 酯化合物及其医药用途 |
| BR0307607A (pt) | 2002-03-13 | 2004-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de carbonilamino como inibidores de histona desacetilase |
| ES2371632T3 (es) | 2002-03-13 | 2012-01-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Nuevos inhibidores de desacetilasa de histona. |
| UA79300C2 (en) * | 2002-08-12 | 2007-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion |
| MXPA05006679A (es) * | 2002-12-20 | 2005-08-16 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomales. |
| DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7223788B2 (en) | 2003-02-14 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
| WO2005021486A1 (ja) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Japan Tobacco Inc. | エステル誘導体及びその医薬用途 |
| FR2871463B1 (fr) * | 2004-06-11 | 2006-09-22 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Derives a structure aroyl-o-piperidine, leurs procedes de preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leurs applications en therapeutique |
| CA2572833C (en) | 2004-07-28 | 2013-04-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
| US8101774B2 (en) | 2004-10-18 | 2012-01-24 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medicinal use thereof |
| EP1948629A1 (en) | 2005-10-31 | 2008-07-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor |
| US9101160B2 (en) | 2005-11-23 | 2015-08-11 | The Coca-Cola Company | Condiments with high-potency sweetener |
| JP5247470B2 (ja) | 2006-01-19 | 2013-07-24 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体 |
| US8017168B2 (en) | 2006-11-02 | 2011-09-13 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith |
| WO2009006185A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Piperazinyl derivatives useful as modulators of the neuropeptide y2 receptor |
| US10491357B2 (en) * | 2010-07-12 | 2019-11-26 | Entropic Communications Llc | Method and apparatus for using dynamic subchannels in a communications network |
Family Cites Families (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3910930A (en) | 1973-01-04 | 1975-10-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones |
| US3929801A (en) | 1973-11-20 | 1975-12-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-Benzimidazolinones |
| US3929601A (en) * | 1974-03-26 | 1975-12-30 | Us Energy | Synthesis of pentafluorides |
| DE2852203C3 (de) * | 1978-12-02 | 1982-03-11 | Ibm Deutschland Gmbh, 7000 Stuttgart | Lichtleiteinrichtung für eine mit Auflicht betriebene Abbildungsvorrichtung |
| US4231576A (en) * | 1979-02-21 | 1980-11-04 | Perkins Sonnie J | Golf club head alignment apparatus |
| US4329348A (en) | 1979-02-26 | 1982-05-11 | Ciba-Geigy Corporation | N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants |
| US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| US4444764A (en) * | 1979-08-06 | 1984-04-24 | The Dow Chemical Company | Phosphorus esters of alkylcycloalkyl-5-pyrimidinols and control of corn rootworm and western spotted cucumber beetle with them |
| US4444784A (en) | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| MX7065E (es) | 1980-06-06 | 1987-04-10 | Sankyo Co | Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b |
| DE3124366A1 (de) | 1981-06-20 | 1982-12-30 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | N-oxacyclyl-alkylpiperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung |
| US4739073A (en) | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| DE3410498A1 (de) * | 1984-03-22 | 1985-10-03 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | N-bicycloheptyl- und n-bicycloheptenyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate |
| US4647576A (en) | 1984-09-24 | 1987-03-03 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4847271A (en) | 1986-01-27 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic β-lactones |
| US5041432A (en) | 1987-01-30 | 1991-08-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics |
| GB8716059D0 (en) * | 1987-07-08 | 1987-08-12 | Anderson Strathclyde Plc | Mining machine |
| DE3901814A1 (de) | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
| US5064858A (en) * | 1988-08-17 | 1991-11-12 | Spectrum Pharmaceutical Corporation | Protected complex of procaine for the treatment of symptoms from narcotics addiction, tinnitus and Alzheimer's disease |
| US5232833A (en) * | 1988-09-14 | 1993-08-03 | Stressgen Biotechnologies Corporation | Accumulation of heat shock proteins for evaluating biological damage due to chronic exposure of an organism to sublethal levels of pollutants |
| US5064856A (en) | 1989-07-31 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Novel hmg-coa synthase inhibitors |
| US5120729A (en) | 1990-06-20 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as antihypercholesterolemics |
| US5177080A (en) | 1990-12-14 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts |
| DE4040203A1 (de) | 1990-12-15 | 1992-06-17 | Roehm Gmbh | Eingetruebte kunststoffelemente |
| WO1992018113A1 (en) * | 1991-04-18 | 1992-10-29 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Identification of a new ehrlichia species from a patient suffering from ehrlichiosis |
| DE4140540A1 (de) | 1991-12-09 | 1993-06-17 | Bayer Ag | Neue azaheterocyclylmethyl-chromane |
| WO1993011782A1 (en) | 1991-12-19 | 1993-06-24 | Southwest Foundation For Biomedical Research | Cetp inhibitor polypeptide, antibodies against the synthetic polypeptide and prophylactic and therapeutic anti-atherosclerosis treatments |
| SI9300097B (en) | 1992-02-27 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines |
| US5595872A (en) * | 1992-03-06 | 1997-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein |
| CA2091102C (en) | 1992-03-06 | 2009-05-26 | John R. Ii Wetterau | Microsomal triglyceride transfer protein |
| ATE235474T1 (de) | 1992-04-20 | 2003-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4,1-benzoxazepinderivate als squalen-synthetase inhibitoren und ihre verwendung zur behandlung von hypercholesterämie und als fungizide |
| US5279454A (en) | 1992-04-24 | 1994-01-18 | Eastman Kodak Company | Straight through lateral constraint |
| US5327875A (en) * | 1993-02-19 | 1994-07-12 | Hall S Franklin | Vapor enhanced carburetion system |
| DE4319038A1 (de) | 1993-06-08 | 1994-12-15 | Bayer Ag | Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5780248A (en) * | 1993-07-15 | 1998-07-14 | Ortho Diagnostic Systems, Inc. | Foil sealed cassette for agglutination reactions and liner therefor |
| FI93396C (fi) | 1993-08-17 | 1995-03-27 | Petetronic Tmi P Kinnunen | Optinen menetelmä nesteen pinnankorkeuden mittaamiseksi |
| WO1995005383A1 (en) | 1993-08-19 | 1995-02-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Vasocontrictive dihydrobenzopyran derivatives |
| US5739135A (en) | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| AU678503B2 (en) | 1993-09-24 | 1997-05-29 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors |
| US5492916A (en) * | 1993-12-23 | 1996-02-20 | Merck & Co., Inc. | Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
| JP2925035B2 (ja) * | 1993-12-07 | 1999-07-26 | エス・ウント・エル・マシイネンバウ・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | ケーキを焼く方法およびその装置 |
| JPH086412A (ja) * | 1994-06-20 | 1996-01-12 | Canon Inc | 加熱装置および画像形成装置 |
| CA2200981A1 (en) | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Hisashi Takasugi | Urea derivatives and their use as acat-inhibitors |
| US5510379A (en) | 1994-12-19 | 1996-04-23 | Warner-Lambert Company | Sulfonate ACAT inhibitors |
| US5536859A (en) | 1995-02-27 | 1996-07-16 | Amoco Corporation | Alpha-olefin catalyst and process |
| GB9504066D0 (en) | 1995-03-01 | 1995-04-19 | Pharmacia Spa | Phosphate derivatives of ureas and thioureas |
| US5541199A (en) | 1995-06-02 | 1996-07-30 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| WO1996040640A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Pfizer Inc. | BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION |
| DE69529849T2 (de) | 1995-06-07 | 2003-09-04 | Pfizer Inc., New York | Biphenyl-2-carbonsäure-tetrahydro-isochinolin-6-yl amid derivate, deren hestellung und deren verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglycerid-transfer-proteins und/oder der apolipoprotein b (apo b) sekretion |
| US5696196A (en) * | 1995-09-15 | 1997-12-09 | Egyptian Lacquer Mfg. Co. | EMI/RFI-shielding coating |
| US5827875A (en) | 1996-05-10 | 1998-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| DE59708572D1 (de) | 1996-09-03 | 2002-11-28 | Siemens Ag | Anordnung und verfahren zur kryptographischen bearbeitung eines digitalen datenstroms, der eine beliebige anzahl von daten aufweist |
| FR2756027B1 (fr) | 1996-11-15 | 1999-01-15 | Dimos | Crochet de securite |
| BR9714364A (pt) * | 1996-11-27 | 2000-03-21 | Pfizer | Amidas inibidoras da secreção de apo b/mtp |
| DE19649751C2 (de) | 1996-11-30 | 1999-12-30 | Cts Fahrzeug Dachsysteme Gmbh | Dachaufbau für Fahrzeuge, insbesondere Personenkraftwagen |
| US5876070A (en) | 1996-12-11 | 1999-03-02 | Kennecott Holdings Corporation | Pipe flange connection for pressure retaining, abrasive/corrosive service |
| GB9626045D0 (en) | 1996-12-14 | 1997-01-29 | Rover Group | A vehicle roll stabilising system |
| US5760246A (en) | 1996-12-17 | 1998-06-02 | Biller; Scott A. | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| WO1998027979A1 (en) | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| US5966677A (en) | 1997-02-28 | 1999-10-12 | Fiekowsky; Peter J. | High accuracy particle dimension measurement system |
| GB9705206D0 (en) | 1997-03-13 | 1997-04-30 | Automotive Prod Italia | Drum brakes |
| US5968950A (en) | 1997-06-23 | 1999-10-19 | Pfizer Inc | Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt |
| US5988950A (en) * | 1997-11-18 | 1999-11-23 | Atlantic Richfield Company | Method and system for preventing upward migration of contaminants in soil |
| GB9725782D0 (en) | 1997-12-05 | 1998-02-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US6133277A (en) | 1997-12-05 | 2000-10-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties |
| US5989950A (en) * | 1998-01-26 | 1999-11-23 | Texas Instruments - Acer Incorporated | Reduced mask CMOS salicided process |
| US6173351B1 (en) | 1998-06-15 | 2001-01-09 | Sun Microsystems, Inc. | Multi-processor system bridge |
| US6133217A (en) | 1998-08-28 | 2000-10-17 | Huntsman Petrochemical Corporation | Solubilization of low 2-phenyl alkylbenzene sulfonates |
| US5985577A (en) * | 1998-10-14 | 1999-11-16 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Protein conjugates containing multimers of green fluorescent protein |
| GB9826412D0 (en) | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| WO2000032532A1 (en) | 1998-12-03 | 2000-06-08 | Lucio Alvaro | Process for thermal treatment of inorganic and organic materials in a series of small shafts, and the apparatus to perform ditto process |
| JP2003501427A (ja) | 1999-06-02 | 2003-01-14 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | アミノアルキル置換（ベンゾジオキサン、ベンゾフランもしくはベンゾピラン）誘導体 |
| ES2231189T3 (es) | 1999-06-02 | 2005-05-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivados de benzodioxano o benzopirano sustituidos con pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo. |
| AU2001262185A1 (en) | 2000-04-10 | 2001-10-23 | Novartis Ag | Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion |
| GB0013346D0 (en) * | 2000-06-01 | 2000-07-26 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic benzamide derivatives |
| JO2352B1 (en) | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus |
| JO2654B1 (en) | 2000-09-04 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents |
| JO2409B1 (en) | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
| JO2390B1 (en) | 2001-04-06 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents |
| CA2442141A1 (en) | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Eli Lilly And Company | Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting mrp1 |
| GB0423422D0 (en) * | 2004-10-21 | 2004-11-24 | Bard Inc C R | Medical device for fluid flow, and method of forming such device |
-
2001
- 2001-10-11 JO JO2001163A patent/JO2409B1/en active
- 2001-11-09 PA PA20018532001A patent/PA8532001A1/es unknown
- 2001-11-15 AU AU1911502A patent/AU1911502A/xx active Pending
- 2001-11-15 US US10/432,404 patent/US7135586B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-15 IL IL15594501A patent/IL155945A0/xx unknown
- 2001-11-15 DE DE60124296T patent/DE60124296T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-15 HU HU0400926A patent/HUP0400926A3/hu unknown
- 2001-11-15 EA EA200300597A patent/EA006101B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 CZ CZ20031638A patent/CZ20031638A3/cs unknown
- 2001-11-15 CA CA002427660A patent/CA2427660C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-15 WO PCT/EP2001/013316 patent/WO2002042271A2/en active IP Right Grant
- 2001-11-15 DK DK01997477T patent/DK1339685T3/da active
- 2001-11-15 SK SK752-2003A patent/SK7522003A3/sk unknown
- 2001-11-15 KR KR10-2003-7005321A patent/KR20030051718A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 ES ES01997477T patent/ES2275759T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-15 JP JP2002544407A patent/JP4190283B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-15 PL PL361633A patent/PL205290B1/pl unknown
- 2001-11-15 EP EP01997477A patent/EP1339685B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-15 EE EEP200300234A patent/EE200300234A/xx unknown
- 2001-11-15 AU AU2002219115A patent/AU2002219115B2/en not_active Ceased
- 2001-11-15 PT PT01997477T patent/PT1339685E/pt unknown
- 2001-11-15 MX MXPA03004465A patent/MXPA03004465A/es active IP Right Grant
- 2001-11-15 NZ NZ526495A patent/NZ526495A/en unknown
- 2001-11-15 CN CNB018191711A patent/CN1289481C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-15 AT AT01997477T patent/ATE344243T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 SI SI200130680T patent/SI1339685T1/sl unknown
- 2001-11-19 MY MYPI20015281A patent/MY134167A/en unknown
- 2001-11-20 GC GCP20011735 patent/GC0000312A/en active
- 2001-11-20 AR ARP010105405A patent/AR035072A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-12 BG BG107805A patent/BG107805A/bg unknown
- 2003-05-15 IL IL155945A patent/IL155945A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-20 ZA ZA200303910A patent/ZA200303910B/en unknown
- 2003-05-20 NO NO20032272A patent/NO20032272L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-07-15 HK HK05106042A patent/HK1073310A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-24 US US11/338,319 patent/US7244848B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-01-24 US US11/338,282 patent/US7304167B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-09-13 US US11/854,632 patent/US7405307B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-06-24 US US12/144,962 patent/US7538124B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2275759T3 (es) | Bifenilcarboxamidas utiles como agentes hipolipemiantes. | |
| ES2278914T3 (es) | Bifenilcarboxamidas hipolipemiantes. | |
| ES2301873T3 (es) | Difenilcarboxamidas sustituidas con n-aril-piperidina como inhibidores de la secrecion de apolipoproteina b. | |
| AU2002219115A1 (en) | Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents | |
| ES2383179T3 (es) | Bifenilcarboxamidas sustituidas con n-aril piperidina como inhibidores de la apolipoproteína B | |
| ES2346014T3 (es) | Derivados del acido tetrahidro-naftaleno-1-carboxilico inhibidores de mtp. | |
| ES2348914T3 (es) | Compuestos inhibidores de mtp de acidos tetrahidro-naftaleno-1- carboxilicos sustituidos con piperidina o piperazina. |