ES2348914T3 - Compuestos inhibidores de mtp de acidos tetrahidro-naftaleno-1- carboxilicos sustituidos con piperidina o piperazina. - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula (I) **Fórmula** A1 C O R1 N X A2 C (I) R5 R4 O R3a R3b R3c R2a R2b R2c las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, los N-óxidos de los mismos, y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde X es N, o CH; A1 es -CH2-, o -C(=O)-; A2 10 está ausente o representa -CH2-, cuando X representa N, o A2 es -NR6-, cuando X representa CH, en donde R6 es hidrógeno o C1-4al quilo; R1 es -NR7R8, o -OR9; en donde cada uno de R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, C1-8alquilo, C1-8alquilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de otro de halo, ciano, C3-8cicloalquilo, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, polihaloC1-4alquilo, hidroxicarbonilo, - OR10, -NR10R11, -CONR12R13, arilo, arilo policíclico, o heteroarilo; C3-8cicloalquilo; C3-8cicloalquenilo; C3-8alquenilo; C3-8alquinilo; arilo; arilo policíclico; heteroarilo; o R7 y R8 combinados con el átomo de nitrógeno que lleva R7 y R8 pueden formar un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azepanilo, o azocanilo, pudiendo cada uno de estos anillos estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, hidroxi, hidroxicarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo o C1-4alquiloxicarbonilC1-4alquilo; en donde R10 es hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, R12- NH-carbonilo, arilo, arilC1-4alquilo, arilo policíclico, heteroarilo; R11 es hidrógeno o C1-4alquilo; R12 es hidrógeno, alquiloC1-4, fenilo o fenilC1-4alquilo; R13 es hidrógeno, C1-4alquilo, fenilo o fenilC1-4alquil5 o; R9 es C1-8alquilo, C1-8alquilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de halo, ciano, C3-8cicloalquilo, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, polihaloC1-4alquilo, hidroxicarbonilo, -OR10, -NR10R11, - CONR12R1310 , arilo, arilo policíclico, o heteroarilo. C3-8cicloalquilo; C3-8cicloalquenilo; C3-8alquenilo; C3-8alquinilo; arilo; arilo policíclico; heteroarilo; en donde arilo es fenilo; fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independiente20 mente cada uno de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, halo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, C1-4alquiloxicarbonilo, C1-4alquiloxicarbonil-C1-4alquilo, metilsulfonilamino, metilsulfonilo, NR10R11, C1-4alquilo NR10R11, CONR12R13 o C1-4alquilCONR12R13; arilo policíclico es naftalenilo, indalilo, fluorenilo, o 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, y dicho arilo policíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes se25 leccionados independientemente cada uno de C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, fenilo, halo, ciano, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilC1-4alquilo, NR10R11, C1-4alquilNR10R11, CONR12R13, C1-4alquilCONR12R13 o C1-4alquiloxicarbonilamino y heteroarilo es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo; quinolinilo; isoquinolinilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; benzotiazolilo; benzo[1,3]dioxolilo; 2,3-dihidrobenzo[ 1,4]dioxinilo; indolilo; 2,3-dihidro-1H-indolilo; 1H-benzimidazolilo; y dicho heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, fenilo, halo, ciano, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilC1-4alquilo, NR10R11, C1-4alquilNR10R1135 , CONR12R13 o C1-4alquilCONR12R13;

Description

La presente invención se refiere a nuevos derivados de ácidos tetrahidro-naftaleno-1-carboxílicos sustituidos con piperidina o piperazina que tienen actividad inhibidora de la secreción de apoB/MTP y actividad concomitante de reducción de los lípidos. La invención se refiere adicionalmente a métodos para preparación de tales compuestos, composiciones 5 farmacéuticas que comprenden dichos compuestos así como el uso de dichos compuestos como medicamento para el tratamiento de ateroesclerosis, pancreatitis, obesidad, hipertri-gliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, diabetes y diabetes tipo II.

La obesidad es la causa de un sinnúmero de problemas graves de salud como la aparición de la diabetes y enfermedad cardiaca en los adultos. Adicionalmente, la pérdida de peso 10 está convirtiéndose en una obsesión entre una proporción creciente de la población huma-na.

La relación causal entre hipercolesterolemia, particularmente la asociada con concentracio-nes incrementadas en plasma de lipoproteínas de baja densidad (a las que se hace referen-cia en lo sucesivo como LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (a las que se hace 15 referencia en lo sucesivo como VLDL), y la ateroesclerosis y/o enfermedad cardiovascular prematura está reconocida de modo generalizado hoy en día. Sin embargo, actualmente están disponibles un número limitado de fármacos para el tratamiento de la hiperlipidemia.

Los fármacos utilizados fundamentalmente para el tratamiento de la hiperlipidemia incluyen resinas secuestrantes de ácidos biliares tales como colestiramina y colestipol, derivados de 20 ácido fíbrico tales como bezafibrato, clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato y gemfibrozil, ácido nicotínico e inhibidores de la síntesis de colesterol tales como inhibidores de la HMG-Co-enzima-A-reductasa. Persiste sin embargo necesidad de nuevos agentes de reducción de los lípidos con eficiencia y/o acción mejorada por otros mecanismos distintos que los fárma-cos arriba mencionados. 25

Las lipoproteínas del plasma son complejos solubles en agua de peso molecular alto forma-dos a partir de lípidos (colesterol, triglicéridos, fosfolípidos) y apolipoproteínas. Se han defi-nido cinco clases principales de lipoproteínas que difieren en la proporción de lípidos y el tipo de apolipoproteína, todas las cuales tienen su origen en el hígado y/o el intestino, de acuerdo con su densidad (como se mide por ultracentrifugación). Las mismas incluyen LDL, 30 VLDL, lipoproteínas de densidad intermedia (a las que se hace referencia en lo sucesivo como IDL), lipoproteínas de alta densidad (a las que se hace referencia en lo sucesivo como HDL) y quilomicrones. Se han identificado 10 apolipoproteínas principales en el plasma humano. La VLDL, que es secretada por el hígado y contiene apolipoproteína B (a la que se hace referencia en lo sucesivo como apo-B), sufre degradación a LDL, que transporta del 60 35 al 70% del colesterol total en suero. La apo-B es también el principal componente proteínico de LDL. El colesterol LDL incrementado en el suero, debido a síntesis excesiva o metabo-lismo reducido, está relacionado causalmente con la ateroesclerosis. En contraste, las lipo-

proteínas de alta densidad (a las que se hace referencia en lo sucesivo como HDL), que contienen apolipoproteína A1, tiene un efecto protector y están correlacionadas inversamen-te con riesgo de enfermedad cardiaca coronaria. La relación HDL/LDL es por tanto un méto-do conveniente de evaluar el potencial aterogénico del perfil de lípidos en plasma de un individuo. 5

Las dos isoformas de apolipoproteína (apo) B, apoB-48 y apoB-100, son proteínas impor-tantes en el metabolismo de las lipoproteínas humanas. ApoB-48, tiene aproximadamente el 48% del tamaño de apoB-100 en los geles de dodecilsulfato de sodio-poliacrilamida, y es sintetizada por el intestino en los humanos. ApoB-48 es necesaria para el ensamblaje de los quilomicrones y tiene por tanto un papel obligatorio en la absorción intestinal de las grasas 10 de la dieta. ApoB-100, que se produce en el hígado de los humanos, es necesaria para la síntesis y secreción de VLDL. Las LDL, que contienen aproximadamente los 2/3 del coleste-rol en el plasma humano, son productos metabólicos de VLDL. ApoB-100 es virtualmente el único componente proteínico de LDL. Concentraciones elevadas de apoB-100 y LDL-colesterol en plasma son factores de riesgo reconocidos para el desarrollo de la enfermedad 15 ateroesclerótica de las arterias coronarias.

Un gran número de enfermedades genéticas y adquiridas pueden dar como resultado hiper-lipidemia. Las mismas pueden clasificarse en estados hiperlipidémicos primarios y secunda-rios. Las causas más comunes de las hiperlipidemias secundarias son diabetes mellitus, abuso de alcohol, drogas, hipotiroidismo, insuficiencia crónica renal, síndrome nefrótico, 20 colestasis y bulimia. Fundamentalmente las hiperlipidemias han sido clasificadas también en hipercolesterolemia común, hiperlipidemia familiar combinada, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia residual, síndrome de quilomicronemia e hipertrigliceridemia familiar.

Es sabido que la proteína de transferencia de los triglicéridos microsómicos (a la que se hace referencia como MTP) cataliza el transporte de triglicéridos, colesteril-ésteres y fosfolí-25 pidos tales como fosfatidilcolina. Esto indica que la MTP es necesaria para la síntesis de lipoproteínas que contienen apo B tales como quilomicrones y VLDL, el precursor de LDL. Por consiguiente se sigue que un inhibidor de MTP podría inhibir la síntesis de VLDL y LDL, reduciendo por ello los niveles de VLDL, LDL, colesterol y triglicéridos en humanos. Se cree que los compuestos capaces de inhibir MTP son útiles en el tratamiento de trastornos tales 30 como obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, diabetes clase II, ateroesclerosis, y para la reducción de los niveles plasmáticos postprandiales de triglicéri-dos en suero.

La presente invención está basada en el descubrimiento inesperado de que un grupo de derivados de ácido tetrahidro-naftaleno-1-carboxílico tienen actividad de secreción de 35 apoB/inhibición de MTP. Estos compuestos de fórmula (I) pueden actuar sistémicamente y/o como inhibidores selectivos de MTP, es decir, son capaces de bloquear selectivamente MTP al nivel de la pared intestinal en los mamíferos.

La presente invención se refiere a una familia de nuevos compuestos de fórmula (I)

A1COR1NXA2C(I)R5R4OR3aR3bR3cR2aR2bR2c

las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, los N-óxidos de los mismos, y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde 5

X es N, o CH;

A1 es -CH2-, o -C(=O)-;

A2 está ausente o representa -CH2-, cuando X representa N, o

A2 es -NR6-, cuando X representa CH, en donde R6 es hidrógeno o C1-4alquilo;

R1 es -NR7R8, o -OR9; 10

en donde cada uno de R7 y R8 se seleccionan independientemente de

hidrógeno,

C1-8alquilo,

C1-8alquilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados indepen-dientemente cada uno de otro de halo, ciano, C3-8cicloalquilo, 15 C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, polihaloC1-4alquilo, hidroxicarbonilo, -OR10, -NR10R11, -CONR12R13, arilo, arilo policíclico, o heteroarilo;

C3-8cicloalquilo;

C3-8cicloalquenilo;

C3-8alquenilo; 20

C3-8alquinilo;

arilo;

arilo policíclico;

heteroarilo;

o R7 y R8 combinados con el átomo de nitrógeno que lleva R7 y R8 pueden formar un 25 anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azepanilo, o azocanilo, pudiendo cada uno de estos anillos estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, hidroxi, hidroxicarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo o C1-4alquiloxicarbonilC1-4alquilo; 30

en donde R10 es hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, R12-NH-carbonilo, arilo, arilC1-4alquilo, arilo policíclico, heteroarilo;

R11 es hidrógeno o C1-4alquilo;

R12 es hidrógeno, alquiloC1-4, fenilo o fenilC1-4alquilo;

R13 es hidrógeno, C1-4alquilo, fenilo o fenilC1-4alquilo;

R9 es C1-8alquilo,

C1-8alquilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados indepen-5 dientemente cada uno de halo, ciano, C3-8cicloalquilo, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, polihaloC1-4alquilo, hidroxicarbonilo, -OR10, -NR10R11, -CONR12R13, arilo, arilo policíclico, o heteroarilo.

C3-8cicloalquilo;

C3-8cicloalquenilo; 10

C3-8alquenilo;

C3-8alquinilo;

arilo;

arilo policíclico;

heteroarilo; 15

en donde

arilo es fenilo; fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independiente-mente cada uno de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, halo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, C1-4alquiloxicarbonilo, C1-4alquiloxicarbonil-C1-4alquilo, metilsulfonilamino, metil-sulfonilo, NR10R11, C1-4alquilo NR10R11, CONR12R13 o C1-4alquilCONR12R13; 20

arilo policíclico es naftalenilo, indalilo, fluorenilo, o 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, y dicho arilo policíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados inde-pendientemente cada uno de C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, fenilo, halo, ciano, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilC1-4alquilo, NR10R11, C1-4alquilNR10R11, CONR12R13, C1-4alquilCONR12R13 o C1-4alquiloxicarbonilamino y heteroari-25 lo es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo; quinolinilo; isoquinolinilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; benzotiazolilo; benzo[1,3]dioxolilo; 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo; indolilo; 2,3-dihidro-1H-indolilo; 1H-benzimidazolilo; y dicho heteroarilo está sustituido opcio-nalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de 30 C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, fenilo, halo, ciano, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilC1-4alquilo, NR10R11, C1-4alquilNR10R11, CONR12R13 o C1-4alquilCONR12R13;

R2a, R2b, y R2c se seleccionan independientemente unos de otros de hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, halo, hidroxi, ciano, nitro, polihaloC1-4alquilo, poliha-35 loC1-4alquiloxi o C1-4alquiloxicarbonilo;

R3a, R3b, y R3c se seleccionan independientemente unos de otros de hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, halo, hidroxi, ciano, nitro, polihaloC1-4alquilo, poliha-loC1-4alquiloxi o C1-4alquiloxicarbonilo;

R4 es fenilo; fenilo sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados cada uno inde-pendientemente de C1-4alquilo, halo, hidroxi, C1-4alquiloxi, amino, ciano, nitro, poliha-5 loC1-4alquilo, polihaloC1-4alquiloxi, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, sulfamoílo, un grupo heterocíclico, o fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccio-nados cada uno independientemente de C1-4alquilo, halo, C1-4alquiloxi, o trifluorometilo; o

heteroarilo seleccionado del grupo constituido por piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazini-lo, triazinilo, furanilo, y tienilo, en donde cada uno de estos heteroarilos puede estar sustitui-10 do opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de C1-4alquilo, halo, hidroxi, C1-4alquiloxi, oxo, ciano, polihaloC1-4alquilo, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo o un grupo heterocíclico;

en donde

grupo heterocíclico se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfo-15 linilo, azepanilo, y azocanilo que puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos susti-tuyentes seleccionados cada uno independientemente de C1-4alquilo o halo; y

R5 es hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, hidroxi o halo.

Como se utiliza en las definiciones anteriores:

- halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo; 20

- C1-4alquilo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y análogos;

- C1-6alquilo debe entenderse que incluye C1-4alquilo y los homólogos superiores del mis-mo que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexi-25 lo y análogos;

- C1-8alquilo debe entenderse que incluye C1-6alquilo y los homólogos superiores del mis-mo que tienen 7 a 8 átomos de carbono, tales como por ejemplo heptilo, etilhexilo, octilo, y análogos;

- polihaloC1-4alquilo se define como C1-4alquilo polihalosustituido, en particular C1-4alquilo 30 (como se define anteriormente en esta memoria) sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno tales como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, y análogos;

- C3-8cicloalquilo es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohep-tilo y ciclooctilo;

- C3-8cicloalquenilo es genérico para ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexe-nilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo;

- C3-8alquenilo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contie-nen un enlace doble y que tienen de 3 a 8 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-hexenilo, 5 2-hexenilo, 2-pentenilo, 2-octenilo y análogos;

- C3-8alquinilo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contie-nen un enlace triple y que tienen de 3 a 8 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3-hexinilo, 2-hexinilo, 2-pentinilo, 2-octinilo y análogos. 10

Debe entenderse que las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Estas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse con-venientemente por tratamiento de la forma de base con dicho ácido apropiado. Ácidos apro-15 piados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y los ácidos análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirú-vico, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), malei-co, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-20 toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos afines.

Inversamente, dichas formas de sal pueden convertirse en la forma de base libre por trata-miento con una base apropiada.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir tanto en formas no solvatadas como en for-mas solvatadas. El término 'solvato' se utiliza en esta memoria para describir un complejo 25 molecular que comprende un compuesto de la invención y una o más moléculas de disol-vente farmacéuticamente aceptables, v.g. etanol. El término 'hidrato' se utiliza cuando dicho disolvente es agua.

La forma de N-óxido del compuesto de acuerdo con la fórmula (I) Debe entenderse que comprende un compuesto de fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno están 30 oxidados para formar los denominados N-óxidos, particularmente aquellos N-óxidos en los cuales uno o más nitrógenos terciarios (v.g. del radical piperazinilo o piperidinilo) están oxi-dados en N. Tales N-óxidos pueden ser obtenidos fácilmente por una persona experta sin habilidad alguna de inventiva y son alternativas obvias para un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) dado que estos compuestos son metabolitos que se forman por oxidación en el 35 cuerpo humano después de su absorción. Como es conocido generalmente, la oxidación es normalmente el primer paso implicado en el metabolismo de los fármacos (Textbook of Or-

ganic Medicinal y Pharmaceutical Chemistry, 1977, páginas 70-75). Como es también cono-cido generalmente, la forma de metabolito de un compuesto puede administrarse también a un humano en lugar del compuesto per se, con efectos prácticamente iguales.

Un compuesto de fórmula (I) puede convertirse en la forma correspondiente de N-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para conversión de un nitrógeno trivalente 5 en su forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación en N puede llevarse a cabo general-mente por reacción del compuesto de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidró-geno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por 10 ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con haló-geno, v.g. ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, v.g. ácido pe-roxoacético, hidroperóxidos de alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, v.g. etanol y análogos, hidrocarbu-ros, v.g. tolueno, cetonas, v.g. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, 15 y mezclas de tales disolventes.

El término 'formas estereoquímicamente isómeras', como se utiliza anteriormente en esta memoria, define todas las formas isómeras posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A no ser que se menciona o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, 20 conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura mo-lecular básica. De modo más particular, los centros estereogénicos pueden tener la configu-ración R o S; los sustituyentes en los radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que contienen enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho enlace doble. Las formas estereoquímica-25 mente isómeras de los compuestos de fórmula (I) deben entenderse obviamente abarcadas dentro del alcance de esta invención.

La configuración estereoquímica absoluta de los compuestos de fórmula (I) y de los com-puestos intermedios utilizados en su preparación puede ser determinada fácilmente por los expertos en la técnica utilizando métodos bien conocidos tales como, por ejemplo, difracción 30 de rayos X.

Los compuestos de fórmula (I) tienen al menos dos átomos de carbono asimétricos como se ilustra a continuación, en donde los átomos de carbono asimétricos se identifican por un *:

COR1**R2aR2bR2cR3aR3bR3cA1NXA2C(I)R5R4O

Debido a la presencia de al menos dos átomos de carbono asimétricos, generalmente el término "un compuesto de fórmula (I)" abarca una mezcla de cuatro estereoisómeros. La mayoría de los compuestos de la presente invención se han preparado con la configuración 5 trans o la configuración cis:

COR1"cis"**COR1"trans"**R2aR2bR2cR3cR3bR3aR2aR2bR2cR3aR3bR3cA1NXA2CR5R4OA1NXA2CR5R4O

Cada uno de los compuestos "cis" o "trans" arriba representados está constituido por una mezcla racémica de dos enantiómeros y se han utilizado enlaces en negrilla o enlaces cor-10 tados para indicar esta configuración estereoquímica relativa.

En el caso en que se separó un compuesto "cis" o "trans" en sus dos enantiómeros indivi-duales, los enlaces en negrilla y cortados se reemplazaron por enlaces en cuña para indicar que el compuesto es un solo enantiómero. Si en un enantiómero individual no se determinó la estereoquímica absoluta de un átomo de carbono quiral específico, su configuración este-15 reoquímica se designó entonces como R*, o S*, indicando una estereoquímica relativa:

"trans"-racemateCOR1COR1R2aR2bR2cR3aR3bR3cR3aR3bR3cR2aR2bR2cCOR1**R2aR2bR2cR3bR3cR3aA1NXA2CR5R4OA1NXA2CR5R4OA1NXA2CR5R4OS*R*S*R*chiral separation(1R, 4S) or (1S, 4R)(1S, 4R) or (1R, 4S)

o

separación quiral

racemato "trans"

o

Adicionalmente, algunos compuestos de fórmula (I) y algunos de los compuestos interme-dios utilizados en su preparación pueden exhibir polimorfismo. Debe entenderse que la pre-sente invención abarca todas las formas polimórficas que poseen propiedades útiles en el 5 tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente en esta memoria.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en su forma tautómera. Dichas formas, aunque no se indican explícitamente en la fórmula anterior, deben entender-se incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, cuando un anillo aromático heterocíclico está sustituido con hidroxi, la forma ceto puede ser el tautómero 10 más abundante.

En el contexto de esta solicitud, con la expresión "un compuesto de acuerdo con la inven-ción" se entiende también que se incluye un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) y un profármaco del mismo, o un compuesto marcado isotópicamente del mismo.

Asimismo, dentro del alcance de la invención se encuentran los denominados "pro-15 fármacos" de los compuestos de fórmula (I). Los pro-fármacos son ciertos derivados de compuestos farmacéuticamente activos que pueden tener poca o ninguna actividad farma-cológica en sí mismos y que pueden, cuando se administran en el interior o en la superficie del cuerpo, convertirse en compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad farmacéutica deseada, v.g. por escisión hidrolítica. A tales derivados se hace referencia como "pro-20 fármacos".

En el contexto de esta solicitud, se entiende inherentemente que un compuesto de acuerdo con la invención comprende todas las combinaciones isotópicas de sus elementos químicos. En el contexto de esta solicitud, un elemento químico, en particular cuando se menciona en

relación con un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas de isótopos de este elemento, sean existentes naturalmente o producidos por síntesis, sea con la abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. En par-ticular, cuando se menciona hidrógeno, Debe entenderse que se hace referencia a 1H, 2H, 3H y mezclas de los mismos; cuando se menciona carbono, Debe entenderse que se hace 5 referencia a 11C, 12C, 13C, 14C y mezclas de los mismos; cuando se menciona nitrógeno, Debe entenderse que se hace referencia a 13N, 14N, 15N y mezclas de los mismos; cuando se menciona oxígeno, Debe entenderse que se hace referencia a 14O, 15O, 16O, 17O, 18O, y mezclas de los mismos, y cuando se menciona flúor Debe entenderse que se hace referen-cia a 18F, 19F, y mezclas de los mismos. 10

Un compuesto de acuerdo con la invención comprende por tanto inherentemente un com-puesto con uno o más isótopos de uno o más elementos, y mezclas de los mismos, con inclusión de un compuesto radiactivo, denominado también compuesto radiomarcado, en donde uno o más átomos no radiactivos ha(n) sido reemplazado(s) por uno de sus isótopos radiactivos. Por el término "compuesto radiomarcado" se entiende cualquier compuesto de 15 acuerdo con la fórmula (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o una sal de amonio cuaternario del mismo, que contiene al menos un átomo radiactivo. Por ejemplo, un compuesto puede estar marca-do con positrones o con isótopos radiactivos emisores gamma. Para técnicas de fijación de radioligandos (ensayo de receptores de membrana), el átomo 3H o el átomo 125I es el átomo 20 de elección a reemplazar. Para la formación de imágenes, los isótopos radiactivos emisores de positrones (PET) más comúnmente utilizados son 11C, 18F, 15O y 13N, todos los cuales se producen en aceleradores y tienen semividas de 20, 100, 2 y 10 minutos respectivamente. Dado que las semividas de estos isótopos radiactivos son tan cortas, únicamente es factible utilizar los mismos en instituciones que posean un acelerador en situ para su producción, lo 25 cual limita su uso. Los más ampliamente utilizados de éstos son 18F, 99mTc, 201Tl y 123I. La manipulación de estos isótopos radiactivos, su producción, aislamiento e incorporación en una molécula son conocidos por las personas expertas.

En particular, el átomo radiactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y halógeno. Preferiblemente, el átomo radiactivo se selecciona del grupo de 30 hidrógeno, carbono y halógeno.

En particular, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C y 18F.

Compuestos interesantes de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I) en los cua-35 les se aplican una o más de las restricciones siguientes:

a) X es CH; o

b) X es N; o

c) R2a = R3a, R2b = R3b y R2c = R3c; en particular R2a = R3a= H, R2b = R3b = H, y R2c = R3c = H, o

d) A1 es -(C=O)-; o

e) A1 es -CH2-; o

f) R1 es NR7R8, en donde cada uno de R7 y R8 se seleccionan independientemente de 5 hidrógeno; C1-8alquilo; C1-8alquilo sustituido con uno o dos sustituyentes selecciona-dos independientemente cada uno de hidroxi, C1-4alquiloxi, C1-4alquiloxicarbonilo, hidroxicarbonilo, NR10R11, CONR12R13, arilo, o heteroarilo; o arilo; o

g) R1 es NR7R8, en donde cada R7 y R8 están combinados con el átomo de nitrógeno que lleva R7 y R8 para formar un anillo pirrolidinilo o piperidinilo en donde cada uno de 10 estos anillos puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes selec-cionados independientemente cada uno de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, hidroxi, hidroxi-carbonilo, o C1-4alquiloxicarbonilo;

o

h) R1 es OR9 en donde R9 es C1-6alquilo o C3-8alquenilo; o 15

i) R4 es fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados inde-pendientemente cada uno de C1-4alquilo, halo, hidroxi, C1-4alquiloxi, poliha-loC1-4alquiloxi, sulfamoílo, fenilo sustituido con trifluorometilo, o un grupo heterocíclico en donde dicho grupo heterocíclico es morfolinilo o piperazinilo sustituido con C1-4alquilo; o 20

j) R4 es un heteroarilo en donde dicho heteroarilo es piridinilo o piridazinilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de C1-4alquilo, hidroxi, C1-4alquiloxi, u oxo; o

k) arilo es fenilo; o fenilo sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados indepen-dientemente cada uno de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, halo, o hidroxi; o 25

l) R9 es heteroarilo en donde heteroarilo es indolilo; o

m) R5 es hidrógeno o C1-4alquiloxi.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) en donde X es CH o N; cuando X representa CH, entonces A2 es -NR6- en donde R6 es hidró-geno o C1-4alquilo, o cuando X representa N, entonces A2 está ausente; A1 es -(C=O)- o -30 CH2-; R2a = R3a = H, R2b = R3b = H, y R2c = R3c = H; R1 es NR7R8 en donde cada uno de R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno; C1-8alquilo; C1-8alquilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de otro de hidroxi, C1-4alquiloxi, C1-4alquiloxicarbonilo, hidroxicarbonilo, NR10R11, CONR12R13, arilo, o heteroari-lo; o arilo; o R1 es NR7R8 en donde R7 y R8 están combinados con el átomo de nitrógeno 35 que lleva R7 y R8 para formar un anillo pirrolidinilo o piperidinilo en donde cada uno de estos anillos puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, hidroxi, hidroxicarbonilo, o

C1-4alquiloxicarbonilo; o R1 es OR9 en donde R9 es hidrógeno, C1-6alquilo, o C3-8alquenilo; R4 es fenilo; o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independiente-mente cada uno de C1-4alquilo, halo, hidroxi, C1-4alquiloxi, polihaloC1-4alquiloxi, sulfamoílo, fenilo sustituido con trifluorometilo, o un grupo heterocíclico en donde dicho grupo heterocí-clico es morfolinilo o piperazinilo sustituido con C1-4alquilo; o R4 es un heteroarilo en donde 5 dicho heteroarilo es piridinilo o piridazinilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustitu-yentes seleccionado independientemente cada uno de C1-4alquilo, hidroxi, C1-4alquiloxi, u oxo; R5 es hidrógeno o C1-4alquiloxi; arilo es fenilo; o fenilo sustituido con uno a dos sustitu-yentes seleccionados independientemente cada uno de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, halo, o hidroxi; y heteroarilo es indolilo. 10

En otra realización, la presente invención se refiere a

a) compuestos de fórmula (I) en donde R2a = R3a = H, R2b = R3b = H, y R2c = R3c = H;

b) compuestos de fórmula (I) en donde R4 es fenilo sustituido con un grupo heterocíclico en donde dicho grupo heterocíclico es piperazinilo sustituido con C1-4alquilo, en parti-cular metilo o isopropilo; 15

c) compuestos de fórmula (I) en donde los sustituyentes en el resto 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo tienen la configuración trans;

d) compuestos de fórmula (I) en donde los sustituyentes en el resto 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo tienen la configuración (1R,4S).

Compuestos particulares de fórmula (I) son los compuestos (34), (39), (47), (129), (199), 20 (208), (246), (247), (248), (249), (252), y (276).

En general, los compuestos de fórmula (Ia), definidos como compuestos de fórmula (I) en donde A1 representa -CH2-, se pueden preparar por alquilación en N de un compuesto in-termedio de fórmula (III) con un compuesto intermedio de fórmula (II) en donde W es un grupo lábil apropiado tal como, por ejemplo, halo, v.g. cloro, bromo, yodo, o en algunos ca-25 sos W puede ser también un grupo sulfoniloxi, v.g. metanosulfoniloxi, arilsulfoniloxi tal como bencenosulfoniloxi o p-metilbencenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi y grupos lábiles reactivos análogos. La reacción puede efectuarse en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, acetonitrilo, 2-pentanol, isobutanol, dimetil-acetamida, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano o DMF, y opcionalmente en presencia de una base adecuada 30 tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, o trietilamina. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenien-temente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. La velocidad de la reacción y el rendimiento pueden mejo-rarse por calentamiento asistido por microondas: 35

CH2COR1W+(II)(III)R2aR2bR2cR3aR3bR3cCH2COR1NXA2C(I-a)R5R4OR3aR3bR3cR2aR2bR2cNXA2CR5R4OH

Los compuestos de fórmula (I-b), definidos como compuestos de fórmula (I) en donde el radical A1 representa -(C=O)-, se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (V) con un compuesto intermedio de fórmula (IV), en al menos un disolvente inerte en la reacción, y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamien-5 to adecuado tal como los descritos en las páginas 275-330 de "Solid-Phase Synthesis: A Practical Guide" por S. Kates y F. Albericio, Marcel Dekker, Inc., 2000, (ISBN 0-8247-0359-6) y/o una base adecuada tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, comprendiendo adicional-mente dicho proceso convertir un compuesto de fórmula (I-b) en una sal de adición del mis-10 mo, y/o preparar formas estereoquímicamente isómeras del mismo. La velocidad de reacción y el rendimiento pueden mejorarse por calentamiento asistido por microondas:

(I-b)CCOR1OHO+(IV)(V)R2aR2bR2cR3aR3bR3cCCOR1NXA2CR5R4OR3aR3bR3cR2aR2bR2cHNXA2CR5R4OO

El compuesto intermedio de fórmula (IV) puede convertirse convenientemente en un deriva-do de haluro de acilo por reacción del mismo con v.g. cloruro de tionilo, bromuro de oxalilo, cloruro de oxalilo, fosgeno, tricloruro de fósforo o tribromuro de fósforo, antes de la adición del compuesto intermedio de fórmula (V) y la base adecuada.

Puede ser conveniente también activar el ácido carboxílico de fórmula (IV) por adición de 5 una cantidad eficaz de un promotor de la reacción. Ejemplos no limitantes de tales promoto-res de reacción incluyen carbonildiimidazol, diimidas tales como N,N'-diciclohexilcarbodimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, y derivados funcionales de los mismos. En el caso de utilizarse una sustancia reaccionante quiralmente pura de fórmula (IV), una reacción rápida y exenta de enantiomerización del compuesto intermedio 10 de fórmula (IV) con dicho compuesto intermedio (V) puede efectuarse en la presencia adi-cional de una cantidad eficaz de un compuesto tal como hidroxibenzotriazol (HOBT), hexa-fluorofosfato de benzotriazoliloxitris-(dimetilamino)-fosfonio, hexafluorofosfato de tetrapirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio, o un derivado fun-cional de los mismos, tal como ha sido descrito por D. Hudson, J. Org. Chem. (1988), 15 53:617. O bien, el compuesto intermedio de fórmula (IV) puede convertirse convenientemen-te en un derivado haluro de acilo por reacción del mismo con v.g. cloruro de tionilo, bromuro de oxalilo, cloruro de oxalilo, fosgeno, tricloruro de fósforo o tribromuro de fósforo, antes de la adición del compuesto intermedio de fórmula (V) y la base adecuada.

Los compuestos intermedios de fórmula (XVII), en donde los sustituyentes R2a, R2b, R2c, R3a, 20 R3b, R3c, R4, R5, A1, A2, y X son como se define para los compuestos de fórmula (I), pueden convertirse en compuestos de fórmula (I-c), definidos como compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa NR7R8, por métodos de acilación en N conocidos en la técnica utilizan-do como reactivo H-NR7R8:

25 A1COHONXA2C(XVII)R5R4OR3aR3bR3cR2aR2bR2cA1COR8R7NNXA2C(I-c)R5R4OR3aR3bR3cR2aR2bR2cHNR7R8

Asimismo, los compuestos de fórmula (I) en donde R1 es OR9 y R9 es C1-6alquilo se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en donde R1 es OR9 y R9 es hidrógeno por hidrólisis en condiciones ácidas. Los compuestos de fórmula (I) en donde R1 es OR9 y R9 es C3-8alquenilo se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en donde R1 es OR9 y R9 es hidrógeno por procedimientos de reducción conocidos en la técnica tales como, v.g. trata-5 miento con borohidruro de sodio en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio en un disol-vente adecuado tal como v.g. THF. Los compuestos de fórmula (I) en donde R1 es OR9 y R9 es un grupo protector tal como alilo, bencilo o terc-butilo, se pueden convertir en compues-tos de fórmula (I) en donde R1 es OR9 y R9 es hidrógeno por métodos de desprotección conocidos en la técnica tales como hidrogenólisis mediada por paladio, desprotección cata-10 lizada por ácidos y bases, o cualquier método descrito en “Protective Groups en Organic Synthesis” por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience; 3ª edición (15 de mayo de 1999) (ISBN 0471160199).

Los compuestos intermedios de fórmula (XVIII), definidos como compuestos intermedios de fórmula (IV) en donde R1 representa OR9, R2a = R3a, R2b = R3b y R2c = R3c, se pueden prepa-15 rar como se reseña a continuación:

CCOHOOHOR2aR2bR2cR3aR3bR3cCOOC1-4alkylOHR2aR2bR2cCOOHR2aR2bR2c50% H2SO4 or CH3SO3H2h - 24 h / refluxtoluene, NMP, optional Lewis acid catalyst100°-200°C(VIII)(IX)(X)

o CH3SO3H

2h – 24 h / reflujo

1-4alquilo

tolueno, NMP, catalizador ácido de Lewis opcional

CCOHOOHOR2aR2bR2cR3aR3bR3cEtOH / H2SO4refluxCCOHOOOR2aR2bR2cR3aR3bR3c(X)(XI)

reflujo

20

1) SOCl22)R9-OHCCOOOOR2aR2bR2cR3aR3bR3cR9(XI)(XII)

CCOOOHOR2aR2bR2cR3aR3bR3cR9(XIII)HCOOH/HClpTSOH / reflux(XII)

pTSOH / reflujo

Los compuestos intermedios de fórmula (XV) se pueden preparar como se reseña a conti-5 nuación. Los compuestos intermedios de fórmula (XV) son compuestos intermedios de fórmula (IV) en donde R1 representa NR7R8:

R7R8NHacylation conditionsCCOR7R8NOOR2aR2bR2cR3aR3bR3c(XI)(XIV)

condiciones de acilación

10

CCOR7R8NOHOR2aR2bR2cR3aR3bR3c(XV)HCOOH/HClpTSOH / reflux(XIV)

pTSOH / reflujo

Los compuestos intermedios de fórmula (II) se pueden preparar como se reseña a continua-ción. Los compuestos intermedios de fórmula (II-a) se definen como compuestos interme-dios de fórmula (II) en donde R1 representa NR7R8, y los compuestos intermedios de fórmula (II-b) se definen como compuestos intermedios de fórmula (II) en donde R1 repre-5 senta OR9:

reducción selectiva

CCOR7R8NOOR2aR2bR2cR3aR3bR3c(XIV)selective reductionCH2-OHCOR7R8NR2aR2bR2cR3aR3bR3c(XV)

CCOOOHOR2aR2bR2cR3aR3bR3cR9(XIII)selective reductionCH2-OHCOOR2aR2bR2cR3aR3bR3cR9(XVI)conversion of primary OHinto leaving group W

conversión del OH primario

en el grupo lábil W

reducción selectiva

10

CH2-WCOR7R8NR2aR2bR2cR3aR3bR3c(II-a)CH2-WCOOR2aR2bR2cR3aR3bR3cR9(II-b)or

o

Los compuestos de fórmula (I) como se preparan en los procesos descritos anteriormente en esta memoria se pueden sintetizar en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Aquellos compuestos de fórmula (I) que se obtienen en forma racémica se pue-den convertir en las formas de sal diastereoméricas correspondientes por reacción con un 5 ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoméricas se separan subsiguientemen-te, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de ellas por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras se pueden derivar también de 10 las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción transcurra estereoespecíficamente. Preferible-mente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por méto-dos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros. 15

Los compuestos de fórmula (I), las formas de N-óxido, las sales farmacéuticamente acepta-bles y formas estereoisómeras de los mismos poseen una secreción favorable de apoB y actividad inhibidora de MTP, y actividad concomitante de reducción de los lípidos. Por con-siguiente, los presentes compuestos de fórmula (I) son útiles como medicamento especial-mente en un método de tratamiento de pacientes que sufren hiperlipidemia, obesidad, 20 ateroesclerosis o diabetes tipo II. Subsiguientemente, los presentes compuestos pueden utilizarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos causados por un exceso de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) o lipoproteínas de baja densi-dad (LDL), y especialmente trastornos causados por el colesterol asociado por dichas VLDL y LDL. En particular, los presentes compuestos pueden utilizarse para la fabricación de un 25 medicamento para el tratamiento de hiperlipidemia, obesidad, ateroesclerosis o diabetes tipo II.

El principal mecanismo de acción de los compuestos de fórmula (I) parece implicar la inhibi-ción de la actividad de MTP (proteína microsomal de transferencia de triglicéridos) en los hepatocitos y las células epiteliales intestinales, dando como resultado una producción re-30 ducida de VLDL y quilomicrones, respectivamente. Este es un enfoque nuevo e innovador para la hiperlipidemia, y se espera que reduzca el LDL-colesterol y los triglicéridos por una producción hepática reducida de VLDL y producción intestinal de quilomicrones asimismo reducida.

Un gran número de enfermedades genéticas y adquiridas pueden dar como resultado hiper-35 lipidemia. Las mismas pueden clasificarse en estados hiperlipidémicos primarios y secunda-rios. Las causas más comunes de las hiperlipidemias secundarias son diabetes mellitus, abuso de alcohol, drogas, hipotiroidismo, insuficiencia renal crónica, síndrome nefrótico,

colestasis y bulimia. Las hiperlipidemias primarias son hipercolesterolemia común, hiperlipi-demia familiar combinada, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia residual, síndrome de quilomicronemia e hipertrigliceridemia familiar. Los presentes compuestos pueden utilizarse también para prevenir o tratar pacientes que sufren obesidad o ateroesclerosis, especial-mente ateroesclerosis coronaria y de modo más general trastornos que están relacionados 5 con ateroesclerosis, tales como enfermedad isquémica cardiaca, enfermedad vascular pe-riférica, enfermedad vascular cerebral. Los presentes compuestos pueden causar regresión de la ateroesclerosis e inhiben las consecuencias clínicas de la ateroesclerosis, particular-mente la morbilidad y mortalidad.

Teniendo en cuenta la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se sigue que la presente 10 invención proporciona también un método de tratamiento de animales de sangre caliente, con inclusión de humanos (denominados generalmente en esta memoria pacientes) que sufren trastornos causados por un exceso de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) o lipoproteínas de baja densidad (LDL), y especialmente trastornos causados por el colesterol asociado con dichas VLDL y LDL. En consecuencia, se proporciona un método de trata-15 miento para aliviar a los pacientes que sufren afecciones tales como, por ejemplo, hiperlipi-demia, obesidad, ateroesclerosis o diabetes tipo II.

La apoB-48, sinterizada por el intestino, es necesaria para el ensamblaje de los quilomicro-nes y por consiguiente tiene un papel obligatorio en la absorción intestinal de las grasas de la dieta. La presente invención proporciona compuestos que actúan como inhibidores selec-20 tivos de MTP al nivel de la pared intestinal.

Adicionalmente, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que com-prenden al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamen-te eficaz de un compuesto de fórmula (I).

Con objeto de preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad 25 eficaz del compuesto particular, en forma de sal de adición de base o de ácido, como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con al menos un vehículo farmacéutica-mente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, preferiblemente, para 30 administración oral, administración rectal, administración percutánea o inyección parenteral.

Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, pueden emplearse cualquiera de los vehículos farmacéuticos líquidos usuales, tales como por ejem-plo agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos farmacéuticos sólidos 35 tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegradores y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su fácil administra-ción, tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa,

en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones de inyección parenteral, el vehículo farmacéutico comprenderá principalmente agua estéril, aunque pueden incluirse otros ingredientes a fin de mejorar la solubilidad del ingrediente activo. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables utilizando un vehículo far-macéutico que comprende una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de 5 ambas. Pueden prepararse también suspensiones inyectables utilizando vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. En las composiciones adecuadas para ad-ministración percutánea, el vehículo farmacéutico puede comprender opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcio-nalmente con menores proporciones de aditivos adecuados que no causan un efecto deleté-10 reo significativo a la piel. Dichos aditivos pueden seleccionarse a fin de facilitar la administración del ingrediente activo a la piel y/o ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones tópicas pueden administrarse de diversas maneras, v.g. como un parche transdérmico, un toque o un ungüento. Las sales de adición de los com-puestos de fórmula (I), debido a su solubilidad incrementada en agua con respecto a la for-15 ma de base correspondiente, son obviamente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas de la invención en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. "For-ma de dosificación unitaria", como se utiliza en esta memoria, hace referencia a unidades 20 físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una canti-dad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico de-seado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosis unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas 25 de té, cucharadas de mesa y análogas, y múltiplos segregados de las mismas.

Para administración oral, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden conformarse en formas de dosificación sólidas, por ejemplo, tabletas (formas tanto tragables como masticables), cápsulas o Gelcaps, preparadas por medios convencionales con exci-pientes y vehículos farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglomerantes, v.g. 30 almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y análogos), cargas (v.g. lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio y análogos), lubricantes (v.g. estearato de magnesio, talco, sílice y análogos), agentes desintegrantes (v.g. almidón de patata, almidón-glicolato de sodio y análogos), agentes humectantes (v.g. laurilsulfato de sodio) y análogos. Dichas tabletas pueden recubrirse también por métodos bien conocidos 35 en la técnica.

Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la forma de v.g. solu-ciones, jarabes o suspensiones, o pueden formularse como un producto seco para mezcla

con agua y/u otro vehículo líquido adecuado antes de su utilización. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales, opcionalmente con otros aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (v.g. jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o grasas hidrogenadas comestibles), agentes emul-sionantes (v.g. lecitina o goma arábiga), vehículos no acuosos (v.g. aceite de almendras, 5 ésteres aceitosos o alcohol etílico), edulcorantes, saborizantes, agentes de enmascaramien-to y conservantes (v.g. p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).

Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables útiles en las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden preferiblemente al menos un edulcorante intenso tal como as-partamo, acesulfamo de potasio, ciclamato de sodio, alitama, un edulcorante de dihidrocal-10 cona, monelina, esteviosido, sucralosa (4,4',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa) o, preferiblemente, sacarina, sacarina sódica o cálcica, y opcionalmente al menos un edulco-rante masivo tal como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalta, glucosa, jara-be hidrogenado de glucosa, xilitol, caramelo o miel. Los edulcorantes intensos se utilizan convenientemente en concentraciones bajas. Por ejemplo, en el caso de la sacarina sódica, 15 dicha concentración puede oscilar entre aproximadamente 0,04% y 0,1% (peso/volumen) de la formulación final. El edulcorante masivo puede utilizarse eficazmente en concentraciones mayores comprendidas entre aproximadamente 10% y aproximadamente 35%, preferible-mente entre aproximadamente 10% y 15% (peso/volumen).

Los sabores farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar los ingredientes de 20 sabor amargo en las formulaciones de dosis baja son preferiblemente sabores frutales tales como sabores de cereza, frambuesa, grosella negra o fresa. Una combinación de dos sabo-res puede producir resultados muy satisfactorios. En las formulaciones de dosis alta, pue-den requerirse sabores farmacéuticamente aceptables más intensos tales como Caramelo-Chocolate, Menta Fresca, Fantasía y análogos. Cada saborizante puede estar presente en 25 la composición final en una concentración comprendida entre aproximadamente 0,05% y 1% (peso/volumen). Combinaciones de dichos sabores intensos se utilizan ventajosamente. Preferiblemente se utiliza un sabor que no sufre cambio alguno o pérdida de gusto y/o color en las circunstancias de la formulación.

Los compuestos de fórmula (I) pueden formularse para administración parenteral por inyec-30 ción, convenientemente intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo por inyección de bolus o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección pueden presen-tarse en forma de dosis unitaria, v.g. en ampollas o recipientes de dosis múltiples, que inclu-yen un conservante añadido. Las mismas pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de 35 formulación tales como agentes isotonizantes, agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar presente en forma de pol-

vo para mezcla con un vehículo adecuado, v.g. agua estéril exenta de pirógenos, antes de su utilización.

Los compuestos de fórmula (I) pueden formularse también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, v.g. que contienen bases de supositorio conven-cionales tales como manteca de cacao y/u otros glicéridos. 5

Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse en conjunción con otros agentes farmacéu-ticos, en particular las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden com-prender adicionalmente al menos un agente adicional de reducción de los lípidos, conduciendo así a una denominada terapia de combinación de reducción de los lípidos. Dicho agente adicional de reducción de los lípidos puede ser, por ejemplo, un fármaco co-10 nocido utilizado convencionalmente para el tratamiento de la hiperlipidemia tal como, v.g. una resina secuestrante de los ácidos biliares, un derivado de ácido fíbrico o ácido nicotínico como se ha mencionado previamente en los antecedentes de la invención. Agentes adicio-nales adecuados de reducción de los lípidos incluyen también otros inhibidores de la bio-síntesis del colesterol e inhibidores de la absorción de colesterol, especialmente inhibidores 15 de la HMG-CoA-reductasa e inhibidores de la HMG-CoA-sintasa, inhibidores de la expresión del gen de HMG-CoA-reductasa, inhibidores de CETP, inhibidores de ACAT, inhibidores de la síntesis de escualeno, antagonistas de CB-1, inhibidores de la absorción de colesterol tales como ezetimiba, y análogos.

Puede utilizarse cualquier inhibidor de la HMG-CoA-reductasa como el segundo compuesto 20 en el aspecto de terapia de combinación de esta invención. El término "inhibidor de la HMG-CoA-reductasa", como se utiliza en esta memoria, a no ser que se indique otra cosa, se refiere a un compuesto que inhibe la biotransformación de la hidroximetilglutaril-coenzima A en ácido mevalónico tal como es catalizada por la enzima HMG-CoA-reductasa. Tales "in-hibidores de la HMG-CoA-reductasa" son, por ejemplo, lovastatina, simvastatina, fluvastati-25 na, pravastatina, rivastatina, y atorvastatina.

Cualquier inhibidor de la HMG-CoA-sintasa puede utilizarse como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta invención. El término "inhibidor de la HMG-CoA-sintasa", como se utiliza en esta memoria, a no ser que se indique otra cosa, hace referencia a un compuesto que inhibe la biosíntesis de hidroximetilglutaril-coenzima A a 30 partir de acetil-coenzima A y acetoacetil-coenzima A, catalizada por la enzima HMG-CoA-sintasa.

Cualquier inhibidor de la expresión del gen de HMG-CoA-reductasa puede utilizarse como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta invención. Estos agentes pueden ser inhibidores de la transcripción de HMG-CoA-reductasa que bloquean la 35 transcripción de DNA o inhibidores de la traducción que impiden la traducción del mRNA codificante de HMG-CoA-reductasa en proteína. Dichos inhibidores pueden o bien afectar a la transcripción o traducción directamente, o pueden biotransformarse en compuestos que

tienen los atributos arriba mencionados por una o más enzimas en la cascada biosintética del colesterol, o pueden conducir a acumulación de un metabolito que tenga las actividades arriba mencionadas.

Puede utilizarse cualquier inhibidor de CETP como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta invención. El término "inhibidor de CETP", como se utiliza 5 en esta memoria, a no ser que se indique otra cosa, hace referencia a un compuesto que inhibe el transporte mediado por la proteína de transferencia de colesteril-ésteres (CETP) de diversos colesteril-ésteres y triglicéridos desde HDL a LDL y VLDL.

Puede utilizarse cualquier inhibidor de ACAT como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta invención. El término "inhibidor de ACAT" como se utiliza en 10 esta memoria, a no ser que se indique otra cosa, hace referencia a un compuesto que in-hibe la esterificación intracelular del colesterol de la dieta por la enzima acil-CoA:colesterol-aciltransferasa.

Cualquier inhibidor de la escualeno-sintetasa puede utilizarse como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta invención. El término "inhibidor de la es-15 cualeno-sintetasa", como se utiliza en esta memoria, a no ser que se indique otra cosa, hace referencia a un compuesto que inhibe la condensación de dos moléculas de farnesilpi-rofosfato para formar escualeno, catalizada por la enzima escualeno-sintetasa.

Los expertos en el tratamiento de la hiperlipidemia determinarán fácilmente la cantidad te-rapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) a partir de los resultados de tests que 20 se presentan más adelante en esta memoria. En general, se contempla que una dosis te-rapéuticamente eficaz será de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, con más preferencia desde aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximada-mente 5 mg/kg de peso corporal del paciente a tratar. Puede ser apropiado administrar la dosis terapéuticamente eficaz en la forma de dos o más sub-dosis a intervalos apropiados a 25 lo largo del día. Dichas sub-dosis pueden formularse como formas de dosis unitaria, conte-niendo cada unidad por ejemplo desde aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 350 mg, de modo más particular desde aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo por forma unitaria de dosificación.

La dosis y frecuencia exactas de la administración dependen del compuesto particular de 30 fórmula (I) utilizado, la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección de que se trate, la edad, el peso y la condición física general del paciente particular así co-mo de la otra medicación (con inclusión de los agentes adicionales de reducción de los lípi-dos arriba mencionados) que el paciente pueda estar tomando, como es bien sabido por los expertos en la técnica. Adicionalmente, dicha cantidad diaria eficaz puede reducirse o in-35 crementarse dependiendo de la respuesta del paciente tratado y/o dependiendo de la eva-luación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los intervalos de

cantidad diaria eficaz mencionados anteriormente en esta memoria son por tanto únicamen-te líneas orientativas.

Parte experimental

En los procedimientos descritos más adelante en esta memoria, se utilizaron las abreviatu-ras siguientes: "DCM" significa diclorometano; "DMA" significa N,N-dimetil-acetamida, 5 "DMF" significa N,N-dimetil-formamida; "TFA" significa ácido trifluoroacético, "THF" significa tetrahidrofurano; "EtOH" significa etanol; "MeOH" significa metanol y "DIPE" significa diiso-propiléter.

La resina N-ciclohexilcarbodiimida-N-metil-poliestireno HL (1,90 mmol/g) es una resina No-vabiochem 01-64-021; la resina de base carbonato soportada por polímero [poliestirilmetil]-10 bicarbonato de trimetilamonio (5,8 mmol/g) es una resina Novabiochem 01-64-041; la resina de poliestireno-carbodiimida (1,90 mmol/g) es una resina Novabiochem 01-64-024; la resina poliestireno-N-metil-morfolina-HL (3,80 mmol/g) es una resina Novabiochem 01-64-0211; la resina de poliestireno-bicarbonato (5,8 mmol/g) es una resina Novabiochem 01-064-0419. Las resinas de Novabiochem pueden obtenerse de Calbiochem-Novabiochem AG, Wei-15 denmattweg 4, CH-4448 Läufelfingen, Suiza.

La resina PS-carbodiimida (N-ciclohexilcarbodiimida fijada a resina de poliestireno) y la resi-na PS-isocianato (resina poliestireno-co-divinilbenceno reticulada en un 1% con funcionali-dad bencilisocianato) se obtuvieron de Argonaut (Biotage), New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, Reino Unido. 20

Extrelut™ es un producto de Merck KgaA, Darmstadt, Alemania, y es una columna corta que contiene tierra de diatomeas. Chiralcel OD, OJ y AD son materiales de columna quirales de fase estacionaria adquiridos de Daicel Chemical Industries, Ltd, en Japón. Las columnas Prochrom® Dynamic Axial Compression están disponibles de Novasep S.A.S., Boulevard de la Moselle, B.P. 50 F- 54340 Pompey, Francia. 25

La configuración estereoquímica absoluta para algunos de los compuestos se determinó utilizando dicroísmo circular vibratorio (VCD). Una descripción del uso de VCD para la de-terminación de la configuración absoluta puede encontrarse en Dyatkin A.B. et al, Chirality, 14:215-219 (2002).

A. Síntesis de los compuestos intermedios 30

Ejemplo A.1

Preparación de compuesto intermedio (1) COHOCOOH

Se añadió éster metílico del ácido 2-hidroxi-2-fenil-propiónico (0,1 mol) a una solución de ácido sulfúrico (300 ml) en agua (250 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 20 horas. El precipitado se separó por filtración y se disolvió en DCM (600 ml) y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente hasta un volumen de 100 ml. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 5 9 g de compuesto intermedio (1).

Ejemplo A.2

Preparación de compuesto intermedio (2) COHOCOO

(trans) 10

Una mezcla de compuesto intermedio (1) (1,327 moles) en etanol seco (2360 ml) se agitó y se añadió ácido sulfúrico concentrado (4 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 22 horas en atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se dejó enfriar luego durante una noche a la temperatura ambiente. El precipitado resultante se separó por filtra-15 ción, se lavó con etanol seco y se secó, obteniéndose 120 g del compuesto intermedio (2) (p.f. 186-187ºC).

Las capas de etanol se reunieron y evaporaron, y el residuo resultante se disolvió en DCM (1450 ml), se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 (2 veces con 500 ml), se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en DIPE (680 ml) a una temperatura de 50-55ºC y 20 el DCM residual se destiló y el concentrado se dejó en reposo durante más de 2 horas a la temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se separaron por filtración, se lavaron con DIPE (120 ml) y con pentano y se secaron luego a 40ºC, obteniéndose otros 103,2 g de compuesto intermedio (2) (pf. 187-188ºC).

25

Preparación de compuesto intermedio (3) COHOCOO

(cis)

Las capas DIPE/pentano previas se evaporaron y el residuo se disolvió en acetonitrilo seco (200 ml), después de lo cual se evaporó de nuevo el disolvente, obteniéndose 166,3 g de compuesto intermedio (3) (pf. 75ºC). 30

Ejemplo A.3

Preparación de compuesto intermedio (4) COOCOO

El compuesto intermedio (2) (0,03 moles) se agitó en cloroformo (50 ml). Se añadió cloruro de tionilo (0,06 moles) y la mezcla de reacción se agitó y se mantuvo a reflujo durante 4 5 horas hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se concentró por evaporación del disolvente. Se añadió cloroformo (200 ml) y se evaporó nuevamente el di-solvente, obteniéndose un residuo que se añadió lentamente a etanol seco (100 ml) que se enfrió en un baño hielo-agua a ± 5ºC. Se retiró el baño de hielo y se dejó calentar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a la 10 temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente, obteniéndose el compuesto intermedio (4) (pf. 78-80ºC).

El compuesto intermedio (5) se preparó análogamente pero a partir de compuesto interme-dio (3).

15

Preparación de compuesto intermedio (5) COOCOO

Ejemplo A.4

20

Preparación de compuesto intermedio (6) COOCOOH

Una mezcla de compuesto intermedio (4) (0,0567 moles) y ácido p-toluenosulfónico (1 g) se agitó y se mantuvo a reflujo en una mezcla de ácido fórmico (500 ml) y HCl concentrado (125 ml) durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró por evaporación del disolven-25 te, se disolvió el residuo en DCM, se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 y se secó. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano 1/9), obteniéndose el compuesto intermedio (6) (pf. 115-118ºC).

El compuesto intermedio (7) (pf. 133-135ºC) se preparó análogamente pero a partir del compuesto intermedio (5).

Preparación de compuesto intermedio (7) 5 COOCOOH

Ejemplo A.5

a) Preparación de compuesto intermedio (8) 10 COHOCOO

El compuesto intermedio (1) (0,1 mol) se disolvió en etanol (500 ml), se añadió H2SO4 (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó y se mantuvo a reflujo durante una noche, se enfrió luego y se evaporó el etanol. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con agua (2 x 200 ml) y sal-muera (100 ml). Se secó la capa orgánica, se concentró el disolvente y el residuo se trituró 15 con DIPE, se filtró y se secó, obteniéndose 18 g de compuesto intermedio (8).

b) Preparación de compuesto intermedio (9) COHNCOO

20

Se añadió cloruro de tionilo (0,255 moles) a una solución de compuesto intermedio (8) (0,03409 moles) en triclorometano (200 ml). La mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo du-rante 4 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM (125 ml) en corriente de nitrógeno. La mezcla se enfrió a -10ºC. Se añadió gota a gota a -10ºC una solución de bencenamina (0,230 moles) en DCM (75 ml) en corriente de nitrógeno. La mezcla se agitó a 25 la temperatura ambiente durante una noche. El precipitado se separó por filtración, se lavó con HCl 1M (hasta pH < 7), se lavó con agua (hasta pH7), se lavó con una solución satura-da de NaCl, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: (hexano/acetato de etilo

2/1)/CH2Cl2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 10,244 g de compuesto intermedio (9).

c) Preparación de compuesto intermedio (10) COHNCH2OH

5

Una solución de compuesto intermedio (9) (0,01985 moles) en THF seco (400 ml) se enfrió a 0ºC en corriente de nitrógeno. Se añadió gota a gota a 0ºC LiBH4 (2M en THF) (0,1 mol) en corriente de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió etanol (100 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una solu-ción de HCl 1M (200 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (500 ml). Se separó la 10 capa orgánica, se lavó con agua (hasta pH = 7), se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo obtenido se purificó por cromatograf-ía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 1/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. La fracción residual (6,62 g, 90%) se secó a vacío a 60ºC a lo largo del fin de semana, obteniéndose el compuesto intermedio (10). 15

d) Preparación de compuesto intermedio (11) COHNCH2OSOO

Se añadió poco a poco cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (0,024 moles) a una solución de compuesto intermedio (10) (0,00782 moles) en piridina (75 ml) en corriente de nitrógeno. La 20 mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM (300 ml) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se lavó con HCl (0,1 M), se lavó con agua (hasta pH = 7), se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en tolueno. Se evaporó dos veces el disolvente y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en co-25 lumna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 2/1). Se recogieron las fraccio-nes puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3,57 g del compuesto intermedio (11).

Ejemplo A.6

a) Preparación de compuesto intermedio (12) COHNCOO

Se añadió cloruro de tionilo (0,01551 moles) a una solución de compuesto intermedio (8) (0,0031 moles) en triclorometano (20 ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante 4 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM (20 ml). La mezcla se enfrió a -10ºC. Se añadió una solución de bencenamina (0,05487 moles) en DCM (20 ml) gota a gota a -5 10ºC en corriente de nitrógeno. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 horas. El precipitado se separó por filtración. El filtrado se lavó 3 veces con agua (20 ml), se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en HCl 1M (100 ml). La mezcla se extrajo con DCM, se lavó varias veces con agua y se lavó con una solución saturada de NaCl. Se secó la capa orgánica, se filtró y 10 se evaporó el disolvente. La fracción obtenida se trató con DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,6355 g de compuesto intermedio (12).

b) Preparación de compuesto intermedio (13) COHNCOOH

15

Una mezcla de compuesto intermedio (12) (0,00439 moles) en una solución de HCl al 36% (50 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante una noche. El precipitado se separó por fil-tración. El residuo se agitó en DCM (unos cuantos ml) durante una hora. Se añadió hexano y se agitó la mezcla. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,2 g de compuesto intermedio (13). 20

Ejemplo A.7

Preparación de compuesto intermedio (14) COHNCOOH

25

Una mezcla de compuesto intermedio (9) (0,00469 moles) en una solución de HCl al 36% (40 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante una noche. Se evaporó el disolvente. El resi-duo se secó y se agitó luego en NaOH 1M. la mezcla se extrajo dos veces con DCM (2 x 20 ml) y se separaron sus capas. La capa acuosa se acidificó con una solución de HCl y se extrajo con DCM. La capa orgánica reunida se lavó con una solución saturada de NaCl, se 30 secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se secó a vacío, obteniéndose 1,07 g de compuesto intermedio (14).

Ejemplo A.8

a) Preparación de compuesto intermedio (15) COHNCOO

Se añadió cloruro de tionilo (0,0426 moles) a una solución de compuesto intermedio (8) 5 (0,00852 moles) en triclorometano (50 ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante 4 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM seco (60 ml). La mezcla se enfrió a -10ºC. Se añadió gota a gota a -10ºC una mezcla de 1-propanamina (0,1338 moles) en DCM seco (50 ml) en corriente de nitrógeno. La mezcla se agitó durante una noche mientras la temperatura se llevaba a la temperatura ambiente y se lavó luego con agua, HCl 0,5 M (20 10 ml) y agua. Se separó la capa orgánica, se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Esta fracción obtenida se purificó por cromatograf-ía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM 100%). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 2,694 g de compuesto intermedio (15). 15

b) Preparación de compuesto intermedio (16) COHNCOOH

Una mezcla de compuesto intermedio (15) (0,00548 moles) en una solución de HCl (36%, 50 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 3 horas. Se añadió más solución de HCl 20 (36%, 20 ml). La mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo durante una noche. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,516 g de compuesto intermedio (16).

Ejemplo A.9

a) Preparación de compuesto intermedio (17) 25 COHNCH2OH

Reacción en atmósfera de nitrógeno. El compuesto intermedio (15) (0,00478 moles) se di-solvió en THF seco (150 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió LiBH4 (2M en THF) (0,028 moles) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió etanol (20 ml) y la mezcla de reac-

ción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se añadió HCl 1M (100 ml). Se añadió acetato de etilo (125 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con agua, una sola vez con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,5 g de compuesto intermedio (17).

5

b) Preparación de compuesto intermedio (18) COHNCH2OSOO

Se añadió poco a poco cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (0,0418 moles) a una solución de compuesto intermedio (17) (0,00836 moles) en piridina (75 ml). La mezcla se agitó a la tem-peratura ambiente durante 20 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en 10 DCM (250 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con HCl (0,1 M), se lavó con agua (has-ta pH = 7), se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en tolueno (2 x 20 ml). Se evaporó el disolvente y la fracción residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 2:1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. La fracción obteni-15 da se suspendió en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 3,305 g de compuesto intermedio (18).

Ejemplo A.10

a) Preparación de compuesto intermedio (19) 20 COHNCOO

trans

y compuesto intermedio (20) COHNCOO

cis 25

y compuesto intermedio (21) COHNCOO

mezcla cis/trans

Una solución de compuesto intermedio (8) (0,14 moles) en DCM (600 ml) y cloroformo (600 ml) se agitó a 20ºC bajo nitrógeno, se añadió luego cloruro de tionilo (79 ml) durante 5 minu-5 tos y la mezcla de reacción se agitó y se mantuvo a reflujo durante 4 min. La mezcla se enfrió a 20ºC y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en THF (1000 ml) y la solu-ción se enfrió a -5ºC bajo nitrógeno, después de lo cual se añadió gota a gota una solución de etanamina (1,4 moles, solución acuosa al 70%) en THF (100 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 0ºC. La mezcla se calentó luego a 20ºC y se agitó durante 2 10 horas. Se añadió éter (1000 ml) y se separó la capa orgánica, después de lo cual se lavó con agua (3 veces 400 ml) y con salmuera (400 ml). La mezcla se secó y se evaporó el di-solvente, obteniéndose el compuesto intermedio (21) que puede separarse por cromatogra-fía en el isómero trans intermedio (19) y el isómero cis intermedio (20).

15

b) Preparación de compuesto intermedio (22) COHNCOOH

cis

y compuesto intermedio (23) COHNCOOH

trans 20

Una suspensión de compuesto intermedio (21) (0,043 moles) en una solución concentrada de HCl al 37% (200 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante una noche, se destiló luego la solución de HCl (± 100 ml) y el residuo se diluyó con agua (400 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (2 veces 200 ml) y los extractos reunidos se secaron. Se evaporó el 25 disolvente y el residuo sólido se purificó por cromatografía flash en columna (eluyente: pri-meramente éter/hexano 1/1, y luego éter/hexano 1/0). Se recogieron las fracciones de pro-ducto para dar una mezcla de isómeros cis/trans que se purificó por cromatografía flash en columna (eluyente 1: éter; eluyente 2: acetato de etilo/éter de petróleo 80/20; eluyente 3:

acetato de etilo). Se recogieron las fracciones de producto deseadas y se evaporó el disol-vente. El residuo se lavó con éter (2 veces 100 ml), para dar un residuo sólido (I) y lavados de éter (II).

El residuo (I) (9,8 g) se cristalizó en acetato de etilo y los cristales resultantes se recogieron, para dar un Residuo (Ia) (4,6 g de isómero 'TRANS', pf.: 182-187ºC). 5

Los lavados de éter (II) se purificaron por cromatografía flash en columna (eluyente: DCM/acetato de etilo 70/30) y se purificaron luego adicionalmente por cromatografía flash en columna (eluyente: DCM/acetato de etilo 80/20). Se recogieron dos fracciones de pro-ducto y se evaporó el disolvente. Ambas fracciones residuales se cristalizaron en acetato de etilo y se recogieron. Una fracción obtenida, 4,9 g de residuo (IIa) se combinó con el Resi-10 duo (Ia), obteniéndose 9,5 g de compuesto intermedio (23) (pf.: 182-187ºC). La otra fracción obtenida, 2,7 g de Residuo (IIb) se recogió, obteniéndose el compuesto intermedio (22) (pf.: 179-182ºC).

Ejemplo A11

15

a) Preparación de compuesto intermedio (24) COOCOO

Una solución de compuesto intermedio (8) (0,15 moles) en NaHCO3 0,15 M en agua (200 ml) se agitó y se añadieron cloruro de tricaprililmetilamonio (Aliquat 336®) (0,15 moles) y 3-bromo-1-propeno (0,75 moles) en DCM (200 ml), se agitó luego la mezcla de reacción du-20 rante 4 días a 20ºC y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con DCM (300 ml) y las capas orgánicas reunidas se secaron. Se evaporó el disolvente y el residuo se agitó en hexano (500 ml), y se enfrió luego a 0ºC. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con hexano y se secó durante una noche a 60ºC, obteniéndose 46 g de compuesto intermedio (24). 25

b) Preparación de compuesto intermedio (25) COOCOOH

trans

y compuesto intermedio (26) COOCOOH

mezcla cis/trans (25:75)

Una solución de HCl concentrado al 28% (100 ml) y ácido 4-metilbencenosulfónico (0,7 g) se añadieron a una solución de compuesto intermedio (24) (0,13 moles) en ácido fórmico (400 ml), y la mezcla de reacción se agitó luego y se mantuvo a reflujo durante 6 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre DCM (300 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (200 ml). Se separó la capa de DCM, se secó y se evaporó el disol-5 vente. El residuo se trituró en éter para dar un Sólido (I) y las aguas madres se concentra-ron, y se cristalizaron luego en acetato de etilo/hexano para dar un Sólido (II). Los Sólidos (I) y (II) se reunieron y purificaron por cromatografía flash en columna (eluyente: DCM/CH3OH 95/5). Se recogieron las fracciones de producto, se evaporó el disolvente y el residuo se trituró en hexano. El residuo recuperado (9,5 g) se trituró luego en éter y se filtró. Se recogió 10 una fracción sólida, obteniéndose 7 g de compuesto intermedio (25) (isómero 'TRANS', pf.: 138-139ºC) y las aguas madres recogidas se concentraron, obteniéndose 2 g de compuesto intermedio (26) (mezcla 'CIS/TRANS' 25/75).

Ejemplo A.12

15

a) Preparación de compuesto intermedio (27) COOCOO

cis

Una solución de compuesto intermedio (3) (0,0031 moles) y NaHCO3 (0,0031 moles) en agua (10 ml) y una mezcla de cloruro de tricaprililmetilamonio (Aliquat 336®) (0,0031 moles) 20 y 3-bromo-1-propeno (0,0031 moles) en DCM (10 ml) se agitaron enérgicamente durante 3 días. La mezcla de reacción se extrajo con DCM, se secó, se concentró y se purificó por cromatografía flash en columna (eluyente: CH3OH/CHCl3 10/90). Se recogieron las fraccio-nes de producto puro y se evaporó el disolvente, obteniéndose el compuesto intermedio (27). 25

b) Preparación de compuesto intermedio (28) COOCOOH

cis

Una mezcla de compuesto intermedio (27) (0,0165 moles) en ácido fórmico (100 ml) y una 30 solución de HCl concentrado (50 ml) con ácido metanosulfónico (cantidad catalítica) se agitó y se mantuvo a reflujo durante una noche, después de lo cual se enfrió la mezcla de reac-

ción y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con una solución saturada de NaHCO3, se secó y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,81 g de compues-to intermedio (28).

Ejemplo A.13

5

a) Preparación de compuesto intermedio (29) COHNCH2OH

trans

Una solución de compuesto intermedio (19) (0,0568 moles) en THF (800 ml) se enfrió a 0ºC bajo nitrógeno, se añadieron luego bromuro de litio (0,17 moles) y borohidruro de sodio 10 (0,17 moles) en una sola porción y la mezcla de reacción se agitó durante una hora a 0ºC. Se añadió etanol (300 ml) y la mezcla se agitó durante una noche a 20ºC. Se añadió HCl (1N, 100 ml), y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó. Se evaporó el disolvente y el sólido resultante se trituró en éter. Se separó luego por filtración un residuo sólido y se cristalizó en éter, obteniéndose 16,3 g de compuesto intermedio (29) (pf.: 122-15 129ºC).

b) Preparación de compuesto intermedio (30) COHNCH2OSOO

trans

20

Una solución de compuesto intermedio (29) (0,0038 moles) y cloruro de tosilo (0,019 moles) en piridina (35 ml) se agitó a la temperatura ambiente (16ºC) durante 20 horas, se vertió luego la mezcla de reacción en agua con hielo (100 ml) y se agitó la mezcla durante una hora. La solución acuosa se extrajo con DCM (3 veces 50 ml), y las capas orgánicas se reunieron luego, se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporó el disolvente, obtenién-25 dose 0,9 g de compuesto intermedio (30) (pf.: 130-132ºC).

Ejemplo A.14

a) Preparación de compuesto intermedio (31) COH2NCOO

trans

Se añadió cloruro de tionilo (15 ml) a una suspensión de compuesto intermedio (2) (0,05 moles) en DCM. La mezcla de reacción se agitó y se mantuvo a reflujo durante una hora. Se evaporó el disolvente. Se añadió DCM (100 ml). Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM. Se añadió NH4OH concentrado/H2O (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el di-5 solvente, obteniéndose el compuesto intermedio (31).

b) Preparación de compuesto intermedio (32) COH2NCOOH

trans

10

Una mezcla de compuesto intermedio (31) (0,05 moles) en HCl concentrado (60 ml) y dioxano (60 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió agua (200 ml) y se continuó agitando durante una hora. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y 2-propanol, y se secó luego, obte-niéndose 13,1 g de compuesto intermedio (32). 15

Ejemplo A.15

a) Preparación de compuesto intermedio (33) COOCONHNCOO

trans

20

Reacción en atmósfera de nitrógeno. Una mezcla de 4-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidina (0,0345 moles), compuesto intermedio (25) (0,0345 moles), 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT) (0,0517 moles) y N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (0,0517 moles) en DCM (1000 ml) se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se añadió acetato de etilo (400 ml) al residuo. La solución orgánica 25 se lavó con agua, HCl 1N (300 ml), una solución acuosa de NaHCO3 (300 ml), salmuera (300 ml), se secó luego, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por croma-tografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 2/1). Se recogie-ron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 5,16 g de compuesto intermedio (33). 30

b) Preparación de compuesto intermedio (34) COHOCONHNCOO

trans

Una solución de compuesto intermedio (33) (4,5 g, 0,0087 mol) y trifenilfosfina (2,28 g, 0,0087 moles) en acetonitrilo seco (60 ml) se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera 5 de nitrógeno. Se añadieron pirrolidina (0,75 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,5 g, 5% molar) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a la temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (80 ml) y la mezcla se extrajo con una solución acuosa saturada de NaCHO3 (4 x 100 ml). Los extractos de base reunidos se acidificaron con HCl 1N, y se ex-trajeron luego con DCM (3 x 150 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron, se filtraron 10 y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2,82 g de compuesto intermedio (34).

c) Preparación de compuesto intermedio (35) COOCONHNCOO

trans

15

Una mezcla de compuesto intermedio (34) (0,001 mol), carbonato de potasio (0,003 moles) y yodometano (0,065 ml) en DMF (6 ml) se agitó durante 92 horas a la temperatura ambien-te. Se vertió luego la mezcla de reacción en agua (15 ml) y los sólidos resultantes se sepa-raron por filtración, y se purificaron luego por cromatografía flash Biotage (eluyente 1: DCM; eluyente 2: hexano/acetato de etilo 4/1 → 3/1 → 2/1 → 1/1→ ½). Se recogieron las fraccio-20 nes puras y se evaporó el disolvente. El residuo se agitó durante una noche en hexano, obteniéndose el compuesto intermedio (35) (pf. 190-191ºC; trans).

Ejemplo A.16

a) Preparación de compuesto intermedio (36) 25 COH2NCOO

cis

El compuesto intermedio (3) (0,05 moles) se disolvió en DCM (100 ml). Se añadió cloruro de tionilo (0,2 moles) y se agitó la mezcla. Se añadieron unas cuantas gotas de DMF y la mez-

cla de reacción se agitó y se mantuvo a reflujo durante una hora. Se evaporó el disolvente. Se añadió DCM, y se evaporó de nuevo. El residuo se disolvió en DCM, se agitó y se añadió NH4OH concentrado/agua 1/1 (50 ml; 1/1). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se separaron las capas. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, ob-teniéndose 16 g de compuesto intermedio (36). 5

b) Preparación de compuesto intermedio (37) COH2NCOOH

cis

Una mezcla de compuesto intermedio (36) (0,05 moles) en HCl concentrado (60 ml) y 10 dioxano (60 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Se añadió agua (200 ml). Se enfrió la mezcla. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y 2-propanol, y se secó luego, obteniéndose 13,2 g de compuesto intermedio (37).

Ejemplo A.17

15

Preparación de compuesto intermedio (38) COOCOCl

trans

El compuesto intermedio (6) (0,154 moles) se agitó en DCM (200 ml) y se añadió DMF (5 gotas), seguido por cloruro de tionilo (37 ml). La mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo du-20 rante una hora, y se evaporó luego el disolvente. Se añadió una nueva cantidad de DCM (100 ml) y se evaporó el disolvente dos veces, obteniéndose el compuesto intermedio (38).

Ejemplo A.18

a) Preparación de compuesto intermedio (41) 25 NHNCONO

Se convirtió primeramente ácido 2-metoxi-3-piridinacarboxílico en su cloruro de ácido por mantenimiento a reflujo del ácido carboxílico en DCM (100 ml, p.a.) y cloruro de tionilo (7 ml). Se evaporó el disolvente. A una mezcla de este residuo (0,024 moles) en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (75 ml), se añadió una mezcla de 1-(fenilmetil)-4-30

piperidinamina (0,024 moles) en DCM (150 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se separaron las capas. La capa orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna (CH3OH/CH2Cl2 1/99). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en diisopropil-éter, obteniéndose 7,38 g de compuesto intermedio (41). 5

b) Preparación de compuesto intermedio (42) HNHNCONO

Una mezcla de compuesto intermedio (41) (7 g, 0,021 moles) en metanol (50 ml) se hidro-genó a la temperatura ambiente con paladio sobre carbono al 10% (1 g) como catalizador. 10 Después de la absorción de hidrógeno (1 equivalente) se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. Se añadió una pequeña cantidad de HCl en 2-propanol, dando co-mo resultado un sólido blanco, obteniéndose 4,08 g de compuesto intermedio (42).

Ejemplo A.19

15

a) Preparación de compuesto intermedio (43) COHNOClNCOO

Una mezcla de 1-(etoxicarbonil)-4-aminopiperidina (0,065 moles), trietilamina (0,09 moles) en tolueno (160 ml) se agitó en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-metoxi-5-clorobenzoílo (0,072 moles) disuelto en tolueno (40 ml). La mezcla de 20 reacción se agitó durante una noche y se añadió agua. Se separó la capa orgánica, se lavó dos veces con agua, se secó y se evaporó. El residuo sólido se cristalizó en DIPE, obte-niéndose 16,2 g de compuesto intermedio (43) (pf. 113.2ºC).

b) Preparación de compuesto intermedio (44) 25 COHNOClHN

.HCl (1:1)

Una mezcla de compuesto intermedio (43) (0,044 moles), hidróxido de potasio (12 g), iso-propanol (150 ml) y agua (1 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en una mezcla de agua y cloroformo. Se separó 30 la capa orgánica, se lavó dos veces con agua, se secó y se evaporó. El residuo se disolvió

en metil-isobutil-cetona y se acidificó por adición de isopropanol saturado con HCl. El preci-pitado resultante se separó por filtración y se secó, obteniéndose 9,1 g de compuesto inter-medio (44).

El compuesto intermedio (45) se preparó análogamente pero partiendo de éster etílico del ácido cis-4-amino-3-metoxi-piperidina-1-carboxílico y ácido 2-metoxi-benzoico. 5

compuesto intermedio (45) CONHOHNO

.HCl (1:1)

Ejemplo A.20

10

Preparación de compuesto intermedio (46) OONH2. H2SO4

Se disolvió ácido 6-amino-n-hexanoico (0,01 mol) en propanol (30 ml), se añadió ácido sulfúrico (1 ml), y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 48 horas. Se evaporó el disolvente, obteniéndose 2,1 g del compuesto intermedio (46). 15

Ejemplo A.21

Preparación de compuesto intermedio (47) O. H2SO4ONH2OO(S)

Una mezcla de ácido (S)-2-aminopentanodioico (0,0068 moles) y ácido sulfúrico (0,00816 20 moles) en propanol (40 ml) se mantuvo a reflujo durante 48 horas. Se evaporó el disolvente y se secó el residuo, obteniéndose el compuesto intermedio (47).

Ejemplo A.22

Preparación de compuesto intermedio (48) 25 O. H2SO4ONH2OO(S)

Se añadió ácido sulfúrico (0,00816 moles) a una solución de ácido (S)-2-aminopentanodioico (0,0136 moles) en isopropanol (40 ml) y se mantuvo a reflujo durante 48 horas. Se evaporó el disolvente, obteniéndose el compuesto intermedio (48),

Ejemplo A.23

Preparación de compuesto intermedio (49) OO. H2SO4NH2

Se añadió ácido sulfúrico (0,012 moles) a una solución de ácido 4-aminobutanoico (0,01 5 mol) en isopropanol (30 ml) y se mantuvo a reflujo durante 48 horas. Se evaporó el disolven-te, obteniéndose el compuesto intermedio (49).

Ejemplo A.24

a) Preparación de compuesto intermedio (50) 10 OOHNHNOOOO(S)

Se disolvió N6-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-N2-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-lisina (5 g) en metanol (100 ml, seco) y se añadió luego carbonato de cesio (17 g, 0,5 equivalentes). La solución se agitó durante 10 minutos. Se evaporó el disolvente y el residuo se co-evaporó con tolueno. El residuo se disolvió en acetonitrilo (30 ml, seco) y se añadió poco a poco 1-15 yodopropano (18 g, 10 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó. Se evaporó el disol-vente a presión reducida, manteniendo la temperatura lo más baja posible. El residuo se recogió en agua y se extrajo con éter. Las capas orgánicas se separaron y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: acetato de eti-lo/hexano ¼). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo 20 se agitó en agua y se filtró, obteniéndose 2 g de compuesto intermedio (50).

b) Preparación de compuesto intermedio (51) H2NHNOOOO(S).CF3COOH

Se disolvió el compuesto intermedio (50) (4 g, 0,0078 moles) en DCM (30 ml) y se añadió 25 TFA (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente hasta que la TLC demostró que la reacción había terminado. Se evaporó el disolvente a presión reducida, manteniendo la temperatura lo más baja posible, obteniéndose el compuesto intermedio (51).

30

c) Preparación de compuesto intermedio (52) OOHNHNOOOO(S)

Se disolvió el compuesto intermedio (51) (0,0078 moles) en DCM (200 ml). Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (200 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 5 minutos bajo nitrógeno. Se añadió luego poco a poco éster del ácido 1-metiletil-carbonoclorúrico (11,4 ml). La reacción se agitó y se separaron las capas. La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3,5 g de com-puesto intermedio (52).

10

d) Preparación de compuesto intermedio (53) OOHNNH2OO(S)

Se disolvió el compuesto intermedio (52) (3,5 g, 0,007 moles) en acetonitrilo (40 ml) y se añadió luego piperidina (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo bruto se utilizó como tal en la reacción siguien-15 te, obteniéndose el compuesto intermedio (53).

Ejemplo A.25

a) Preparación de compuesto intermedio (54) NONHON

20

Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,0965 moles) a una solución de ácido 2-(4-morfolinil)-benzoico (0,029 moles) disuelto en DCM (150 ml). Se añadieron luego unas cuantas gotas de DMF, y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Se evaporó el disolvente, se añadió algo de DCM y se evaporó de nuevo el disolvente. Se aña-dió algo de DCM una vez más. Se añadió 1-(fenilmetil)-4-piperidinamina (0,029 moles) a la 25 mezcla de reacción. Se añadió luego una solución acuosa saturada de NaHCO3 (75 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante 2 horas. La capa orgánica separada se secó, se filtró

y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se separó por filtra-ción y se secó, obteniéndose 10,6 g de compuesto intermedio (54).

b) Preparación de compuesto intermedio (55) NONHOHN

5

Una mezcla de compuesto intermedio (54) (0,026 moles) en DCM (150 ml) y THF (10 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono al 10% (2 g) como catalizador. El catalizador se se-paró por filtración. Se añadió luego al filtrado una cantidad adicional de paladio sobre carbo-no al 10% (2 g). Esta mezcla se hidrogenó de nuevo con hidrógeno (1 equivalente para el proceso completo). Se separó el catalizador por filtración y se evaporó el disolvente, obte-10 niéndose 5,3 g de compuesto intermedio (55).

Ejemplo A.26

a) Preparación de compuesto intermedio (56) COHOCOOSR

15

y compuesto intermedio (57) COHOCOORS

El compuesto intermedio (2) se purificó por Cromatografía con Fluido Supercrítico en una columna AD-H (20 x 250 mm) con un caudal de 50 ml/min (eluyente: CO2/(metanol, con 0,1% de 2-propanol) 85/15). El horno de la columna se ajustó a 40ºC y la presión en la tobe-20 ra era 100 bares. Se recogieron dos fracciones de producto diferentes y se evaporó el disol-vente, obteniéndose el compuesto intermedio (56) y el compuesto intermedio (57) OR: -7,46º (c = 0,7502 peso/volumen %, MeOH, 20ºC, 365 nm).

b) Preparación de compuesto intermedio (58) 25 COOCOORS

El compuesto intermedio (57) (0,000308 moles, 0,1 g) se disolvió en DCM (3 ml). Se añadie-ron cloruro de tionilo (0,045 ml) y DMF (1 gota) y la mezcla se calentó a reflujo. La mezcla de reacción se concentró y se añadió de nuevo DCM (3 ml). Se evaporó el disolvente. El residuo se añadió lentamente a etanol (6 ml) y se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Se retiró el baño de hielo y se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente. La 5 mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporó el di-solvente. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se purificó luego por cromatografía en columna (desde 100% CH2Cl2 hasta 2% MeOH/CH2Cl2). Se recogió una fracción de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndo-se el compuesto intermedio (58). 10

c) Preparación de compuesto intermedio (59) COOCOOHRS

y compuesto intermedio (60) COOCOOHRS

15

El compuesto intermedio (58) (0,00284 moles, 1 g) se disolvió en ácido p-toluenosulfónico (0,050 g), ácido fórmico (25 ml) y ácido clorhídrico concentrado (6 ml). La mezcla de reac-ción se calentó a reflujo. Se concentró la mezcla de reacción a vacío. El residuo se disolvió luego en DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaCHO3, se secó y se eva-poró el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de eti-20 lo/hexano 1/9). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,74 g de compuesto intermedio (59) y 0,75 g de compuesto intermedio (60).

Ejemplo A.27

a) Preparación de compuesto intermedio (61) 25 NONHNN

Se disolvió ácido 2-(4-metil-1-piperazinil)benzoico (6,33 g, 0,0287 moles) en DCM (150 ml) y se añadió DMF (una gota). Se añadió luego cloruro de tionilo (8,34 ml, 0,1148 moles, 4 equivalentes) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 2 horas y 30 minutos. Se evaporó el

disolvente y se añadió de nuevo DCM (150 ml). Se evaporó el disolvente y se añadió una tercera vez DCM (150 ml). Se añadieron luego 1-(fenilmetil)-4-piperidinamina (5,46 g, 0,0287 moles) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (75 ml) y el sistema de dos ca-pas se agitó a la temperatura ambiente. Se separaron las capas. La capa orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatograf-5 ía en columna (eluyente: CH3OH/CH2Cl2 1/9). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DCM e isopropiléter, obteniéndose 10,3 g de compuesto intermedio (61).

b) Preparación de compuesto intermedio (62) 10 NONHNHN

Una mezcla de compuesto intermedio (61) (7 g, 0,017 moles) en metanol (100 ml) se hidro-genó con paladio sobre carbono al 10% (2 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (1 equivalente), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado, obteniéndose el compuesto intermedio (62). 15

Ejemplo A.28

Preparación de compuesto intermedio (63) COOCOOHRS

20

y compuesto intermedio (64) COOCOOHSR

El compuesto intermedio (25) se purificó por Cromatografía con Fluido Supercrítico en una columna AD-H (20 x 250 mm) con un caudal de 50 ml/min (eluyente: CO2/CH3OH con 0,1% de 2-propanol) 85/15). El horno de la columna se ajustó a 40ºC y la presión en la tobera era 25 100 bares. Se recogieron dos fracciones de producto diferentes y se evaporó el disolvente, obteniéndose 7,23 g de compuesto intermedio (63) (1R,4S) y 7,55 g de compuesto interme-dio (64) (1S,4R).

Ejemplo A.29

a) Preparación de compuesto intermedio (65)

Se disolvió ácido 2-metoxibenzoico (10,655 g, 0,0699 moles) en DCM (100 ml). Se añadie-ron cloruro de tionilo (10,09 ml, 0,1398 moles, 2 equivalentes) y DMF (una gota) y la mezcla 5 se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Se evaporó el disolvente y se añadió de nuevo DCM (100 ml). Se evaporó el disolvente y se añadió de nuevo DCM (100 ml). Se añadieron luego 1-bencil-4-(metilamino)piperidina (14,2 g, 0,0699 moles) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). El sistema de dos capas se agitó y se separaron las capas. La capa orgá-nica separada se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 22,83 g 10 de compuesto intermedio (65).

b) Preparación de compuesto intermedio (66) OONHN

Una mezcla de compuesto intermedio (65) (0,067 moles) en metanol (250 ml) se hidrogenó 15 a 50ºC con paladio sobre carbono al 10% (2 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (1686 ml) se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado, obte-niéndose 16 g de compuesto intermedio (66).

Ejemplo A.30

20

a) Preparación de compuesto intermedio (67) FCNOSi

Se añadieron cianuro de trimetilsililo (48 ml, 0,36 moles) y yoduro de cinc (0,114 g, 0,00036 moles) a 3-acetil-1-fluorobenceno (44,6 ml, 0,36 moles). La mezcla de reacción se calentó lentamente a 50ºC (la temperatura se elevó a razón de 10ºC cada 15 minutos). La mezcla 25 se agitó durante 3 horas a 50ºC y luego durante 20 horas a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se co-evaporó con tolueno, obteniéndose el compuesto intermedio (67).

b) Preparación de compuesto intermedio (68) FOHOO

Se enfrió metanol (400 ml) a 0ºC y se saturó el disolvente con HCl gaseoso. Se añadió el compuesto intermedio (67) enfriado (85,4 g, 0,36 moles) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se calentó luego la mezcla durante una noche 5 a 60ºC. Se añadió una solución de NaHCO3 hasta pH 7 y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Se secó la capa orgánica separada (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 55,3 g de compuesto intermedio (68).

10

c) Preparación de compuesto intermedio (69) FOHO

El compuesto intermedio (68) (5,8 g, 0,02 g) (sic) se disolvió en ácido metanosulfónico (36 ml) y la solución se calentó a 80ºC y se agitó durante una noche. Se enfrió luego rápida-mente la mezcla con agua, y se añadió acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó 15 (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2). Se recogieron dos fracciones diferentes de producto y se evaporó el di-solvente. La primera fracción se identificó como éster metílico del ácido 3-fluoro-α-metileno-bencenacético. La segunda fracción se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con una solución de NaOH y luego con una solución de ácido sulfúrico. La capa orgánica se 20 secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,2 g de compuesto inter-medio (69).

d) Preparación de compuesto intermedio (70) FOHOOHOF

25

y compuesto intermedio (71) FOHOOHOF

Se disolvió el compuesto intermedio (69) (10 g, 0,06 moles) en B (80 ml) y la solución se calentó durante una noche a 100ºC. El precipitado se separó por filtración y se lavó con DCM. La mezcla se dejó reaccionar de nuevo durante una noche y el precipitado se separó nuevamente por filtración, se lavó con DCM y se purificó por cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Sílice Desactivada con Base) 8 5 μm, 250 g, D.I. 5 cm). Se aplicó un gradiente con una solución tampón y disolventes orgáni-cos. Se recogieron dos fracciones diferentes de producto y se evaporó el disolvente. Cada residuo se disolvió en una pequeña cantidad de metanol. Se añadió luego DCM y la solu-ción se lavó con HCl (1 N). Se evaporó el disolvente de ambas fracciones, obteniéndose 1,8 g de compuesto intermedio (70) y 2,67 g de compuesto intermedio (71). 10

e) Preparación de compuesto intermedio (72) FOOOOF

El compuesto intermedio (70) (0,2 g, 0,000602 moles) se disolvió en DCM (6 ml) y se añadió luego cloruro de tionilo (10 g, 0,0015 moles, 2,5 equivalentes). La mezcla de reacción se 15 mantuvo a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente y se aña-dió etanol seco (2 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas. Se evaporó el disolvente. El re-siduo se purificó por cromatografía en columna. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose el compuesto intermedio (72).

20

f) Preparación de compuesto intermedio (73) FOHOOOF

Se disolvió el compuesto intermedio (72) en una mezcla de ácido fórmico (2 ml) y HCl con-centrado (2 ml). La mezcla se calentó durante 3 horas. Se purificó la mezcla por cromato-grafía en columna (CH3OH/CH2Cl2 1/9). Se recogieron las fracciones deseadas y se 25 evaporó el disolvente, obteniéndose el compuesto intermedio (73).

Ejemplo A.31

a) Preparación de compuesto intermedio (74) OONHN

Una mezcla de 1-(fenilmetil)-4-piperidinamina (7 g, 0,037 moles) en DCM (100 ml) se añadió a una mezcla de cloruro de 2-metoxibenzoílo (6,4 g, 0,037 moles) en DCM (100 ml). Se añadió después una solución de hidrogenocarbonato de sodio (100 ml) y la mezcla se agitó 5 durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se separaron las capas. La capa orgánica sepa-rada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE, se separó por filtra-ción y se secó, obteniéndose 10,6 g de compuesto intermedio (74).

b) Preparación de compuesto intermedio (75) 10 OONHHN. HCl

Una mezcla de compuesto intermedio (74) (10,7 g, 0,033 moles) en metanol (150 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono al 10% (1 g) como catalizador. Después de la absor-ción de hidrógeno (1 equivalente), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se disolvió en 2-propanol y la solución se acidificó con una solución de 15 ácido clorhídrico en 2-propanol. El producto se cristalizó a partir de esta solución. El precipi-tado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 8,3 g de compuesto intermedio (75).

Ejemplo A.32

a) Preparación de compuesto intermedio (76) 20 OONN

Se disolvió 2-bromo-1-(2-metoxifenil)etanona (0,1 g, 0,000436 moles) en DCM seco (4 ml) y se añadieron 1-(fenilmetil)piperazina (0,077 g) y trietilamina (0,061 ml, 1,2 equivalentes). La mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se lavó luego la mezcla con agua y la capa acuosa se extrajo con DCM, obteniéndose el compuesto intermedio (76). 25

b) Preparación de compuesto intermedio (77) OONHN

Una mezcla de compuesto intermedio (76) (0,00308 moles) en metanol (100 ml) se hidro-genó con paladio sobre carbono al 10% (0,050 g) como catalizador en presencia de 2-propanol saturado con HCl (5 ml). Después de la reacción, el catalizador se separó por fil-tración y el filtrado se evaporó, obteniéndose 0,46 g de compuesto intermedio (77).

Ejemplo A.33 5

a) Preparación de compuesto intermedio (84) NONHNNN

Se disolvió ácido 2-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinacarboxílico (11,9 g, 0,0538 moles) en DCM (10 ml) y se añadieron cloruro de tionilo (12,7 g) y una gota de DMF. La mezcla de 10 reacción se agitó y se mantuvo a reflujo durante 90 minutos. Se evaporó el disolvente. Se añadió DCM adicional (10 ml) y se evaporó. Se añadió más DCM (10 ml), y se evaporó des-pués. Se añadieron 1-(fenilmetil)-4-piperidinamina (10,20 g) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. Se añadieron cantidades adicionales de DCM y solución acuosa satu-15 rada de NaHCO3 unas cuantas veces y se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4,24 g de compuesto intermedio (84).

b) Preparación de compuesto intermedio (85) NONHHNNN

20

Una mezcla de compuesto intermedio (84) 4,24 g, 0,0107 moles) en metanol se hidrogenó con paladio sobre carbono activado (2 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se separó por filtración sobre Celita y se evaporó el filtrado, obteniéndose el compuesto intermedio (85).

Ejemplo A.34 25

a) Preparación de compuesto intermedio (87) FOOOOF

El compuesto intermedio (71) (0,2 g, 0,00052 moles) se disolvió en etanol (5 ml) y se añadió ácido sulfúrico (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó previamente durante 10 segundos en el microondas y se calentó luego durante 2 horas a 100ºC y después durante 2 horas a 140ºC. Se evaporó el disolvente, obteniéndose el compuesto intermedio (87).

5

b) Preparación de compuesto intermedio (88) FOHOOOF

El compuesto intermedio (87) (0,00052 moles) se disolvió en ácido fórmico (2 ml), y se aña-dieron ácido clorhídrico concentrado (1 ml) y ácido p-toluenosulfónico (cantidad catalítica). La solución se calentó durante 3 horas. Se evaporó luego el disolvente y el residuo se puri-10 ficó por cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Sílice Desactivada con Base) de 8 μm, 250 g, D.I. 5 cm). Se aplicó un gradiente con una solución tampón y disolventes orgánicos. Se recogieron las fracciones deseadas y se sometieron a tratamiento de acabado, obteniéndose el compuesto intermedio (88).

Ejemplo A.35 15

a) Preparación de compuesto intermedio (89) CNOSiBr

Se añadieron cianuro de trimetilsililo (0,05 moles) y yoduro de cinc (50 ml) a 1-acetil-4-bromobenceno (5 g, 0,05 moles). Esta mezcla se agitó durante 5,5 horas a 50ºC y luego 20 durante 12 horas a la temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración, se lavó con tolueno y se evaporó el filtrado, obteniéndose 15 g de compuesto intermedio (89).

b) Preparación de compuesto intermedio (90) OHBrOO

25

Se añadió el compuesto intermedio (89) (0,05 moles) a una solución enfriada de metanol saturado con ácido clorhídrico (150 ml). La mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo durante 20 horas, se neutralizó con una solución saturada de NaHCO3 (220 ml) y se extrajo 3 veces con DCM (100 ml). La capa orgánica reunida se lavó con una solución saturada de NaCl, se

secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 15 g del compuesto inter-medio (90).

c) Preparación de compuesto intermedio (91) OHOOHOBrBr

5

Una solución de compuesto intermedio (90) (0,05 moles) en ácido sulfúrico (50%) (300 ml) se agitó a 100ºC durante 20 horas. El precipitado se separó por filtración y se disolvió en DCM y 2-propanona. La mezcla se separó en sus capas. La capa acuosa se extrajo con DCM (200 ml). La capa orgánica reunida se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolven-te. El residuo se disolvió en DCM. Se añadió hexano. El precipitado se separó por filtración 10 y se secó, obteniéndose 4 g de residuo. El residuo se trituró con 2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó. El residuo se trituró con dietil-éter. El precipitado se se-paró por filtración y se secó, obteniéndose 1 g de compuesto intermedio (91).

d) Preparación de compuesto intermedio (92) 15 HOOONHNOOBrBr

El compuesto intermedio (94) (0,1 g, 0,0002 moles) se disolvió en acetonitrilo (2 ml) y se añadieron compuesto intermedio (91) (0,09 g, 0,0002 moles) y trietilamina (0,033 ml). La mezcla se agitó durante 6 días. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta reso-lución en fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Sílice Desactivada con Base) 8 μm, 20 250 g, D.I. 5 cm). Se aplicó un gradiente con dos o tres fases móviles (fase A: una solución de NH4HCO3 al 0,25% en agua; fase B: CH3OH (opcional); fase C: CH3CN). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,031 g de compuesto intermedio (92).

Ejemplo A.36 25

Preparación de compuesto intermedio (93) HNHNCONO

El compuesto intermedio (42) (0,0043 moles) se disolvió en 2-propanol (10 ml). Se añadió hidróxido de potasio (2,38 g) y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente. Se eliminó el exceso de disol-vente a vacío. La mezcla de reacción se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa orgáni-ca se secó y se evaporó el disolvente, obteniéndose el compuesto intermedio (93). 5

Ejemplo A.37

Preparación de compuesto intermedio (94) NHNCOONONI

Se disolvió monohidrocloruro de 2-metoxi-N-4-piperidinilbenzamida (0,1 g, 0,000426 moles) 10 en DCM. Se añadieron primeramente 1,1'-carbonilbisimidazol (0,083 g, 1,2 equivalentes) y luego trietilamina (0,120 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se lavó luego la mezcla con agua, se filtró sobre Isolute y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en acetonitrilo. Se añadió yodometano y la mezcla se agitó con sacudidas. Se eva-poraron luego a vacío el disolvente y el exceso de yodometano, obteniéndose 0,127 g de 15 compuesto intermedio (94).

Otros compuestos intermedios que se utilizaron en la preparación de los compuestos finales son compuestos conocidos en la técnica tales como 4-(fenilcarboxamido)piperidina, 4-(2-metoxibenzamido)piperidina, 2-metil-N-4-piperidinil-benzamida, 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-4-piperidinil-benzamida, 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidinil)-benzamida, N-20 4-piperidinil-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida, ácido 3-hidroxi-6-metoxibenzoico, 1-benzoil-piperazina, 1-(2-metoxibenzoil)-piperazina, piperazin-1-il-(4'-trifluorometil-bifenil-2-il)-metanona, glicinato de metilo, hidrocloruro de glicinato de etilo, glicinato de terc-butilo, éster metílico de N6-acetil-L-lisina, éster etílico de N6-acetil-L-lisina, glicinato de etilo, hidro-cloruro de (R)-alaninato de etilo, hidrocloruro de (S)-alaninato de etilo, hidrocloruro de N-25 metilglicinato de etilo, hidrocloruro de éster metílico de β-alanina, éster etílico de (R)-valina, hidrocloruro de D-valinato de etilo, hidrocloruro de L-valinato de etilo, hidrocloruro de L-leucinato de etilo, hidrocloruro de éster etílico de L-serina, hidrocloruro de éster dietílico de ácido (S)-aspártico, 2-etoxicarbonil-piperidina, 3-etoxicarbonil-piperidina, hidrocloruro de éster metílico de L-glutamina, hidrocloruro de L-glutamato de dietilo, hidrocloruro de éster 30 etílico de (R)-prolina, hidrocloruro de éster etílico de (S)-prolina, hidrocloruro de éster metíli-co del ácido (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico, hidrocloruro de éster etílico de (R)-fenilglicina, hidrocloruro de éster etílico de (S)-fenilglicina, éster etílico de (R)-fenilalanina, éster etílico de (S)-fenilalanina, hidrocloruro de éster etílico de tirosina, hidrocloruro de éster etílico de triptófano, glicinato de terc-butilo, hidrocloruro de L-alaninato de terc-butilo, hidro-35 cloruro de D-alaninato de terc-butilo, hidrocloruro de terc-butiléster de N-metilglicina, hidro-

cloruro de β-alaninato de terc-butilo, terc-butiléster de L-valina, hidrocloruro de L-leucinato de terc-butilo, hidrocloruro de terc-butiléster de O-terc-butil-L-serina, hidrocloruro de di-terc-butiléster de ácido L-aspártico, hidrocloruro de terc-butiléster de L-glutamina, hidrocloruro de di-terc-butiléster de ácido L-glutámico, lisina, hidrocloruro de N6-carboxi-di-terc-butiléster, terc-butiléster de L-prolina, terc-butiléster de D-prolina, 1,1-dimetiletiléster de (4R)-4-(1,1-5 dimetil-etoxi)-L-prolina, hidrocloruro de terc-butiléster de ácido R-amino-fenil-acético, hidro-cloruro de terc-butiléster de ácido S-amino-fenil-acético, hidrocloruro de terc-butiléster de L-fenil-alanina, hidrocloruro de terc-butiléster de D-fenilalanina, terc-butiléster de L-tirosina, terc-butiléster de L-triptófano, terc-butiléster de L-asparagina, propiléster de ácido 4-amino-butírico, isopropiléster de ácido 4-aminobutírico. 10

B. Preparación de los compuestos finales

Ejemplo B.1

Una mezcla de compuesto intermedio (30) (0,0017 moles), 4-(fenilcarboxamido)piperidina (0,0034 moles) y diisopropiletilamina (0,0051 moles) en acetonitrilo (30 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 8 días, después de lo cual se evaporó el disolvente. El residuo se 15 recogió en DCM (10 ml) y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo), obteniéndose el compuesto (17).

Ejemplo B.2

Se añadió resina PS-carbodiimida (0,170 g) a DCM (2 ml), y se añadió una solución de compuesto intermedio (13) (0,000135 moles) en DCM (0,5 ml). Esta mezcla de reacción se 20 agitó mediante sacudidas durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Se añadió una solución de 4-(fenilcarboxamido)-piperidina (0,00095 moles) en DCM (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó mediante sacudidas durante una noche. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó la resina con DCM (3 x 3 ml). Se evaporó el filtrado y el residuo se disolvió en DCM (1 ml) y la solución se añadió a una resina PS-isocianato (100 mg), y se agitó luego con 25 sacudidas durante una noche. La mezcla se filtró y la resina se lavó con DCM (3 x 3 ml) y se evaporó el filtrado, obteniéndose el compuesto (2).

Ejemplo B.3

Una mezcla de compuesto intermedio (25) (0,004 moles), N-4-piperidinil-benzamida (0,004 moles), N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (0,006 moles), 1-hidroxi-1H-30 benzotriazol (HOBT) (0,006 moles) y 4-metilmorfolina (0,016 moles) en DCM (100 ml) se agitó durante 24 horas a 20ºC bajo nitrógeno. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml), y se lavó luego con HCl (0,5 N, 100 ml), con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml) y con salmuera (100 ml). La mezcla resultante se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna (eluyente: acetato de etilo/hexano 35 75/25). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,2 g de compuesto (13) (p.f. 103-107ºC).

Ejemplo B.4

Se disolvió el compuesto intermedio (6) (0,0001 mol) en DCM (3 ml). Se añadió cloruro de tionilo (0,001 mol). Se tapó el tubo, y se agitó luego con sacudidas durante 2 horas. Se eva-poró el disolvente en una corriente suave de nitrógeno. Se añadió DCM (3 ml), y se evaporó luego una vez más. Se añadieron 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-4-piperidinil-benzamida 5 (0,0002 moles) y resina poliestireno-N-metil-morfolina HL (0,0002 moles). Se añadió DCM (4 ml). La mezcla de reacción se agitó con sacudidas durante una noche (16 horas) a la tem-peratura ambiente. La resina se separó por filtración. Se lavó la resina una sola vez con DCM (3 ml). Se añadió luego resina PS-isocianato (0,0004 moles) y la mezcla de reacción se agitó con sacudidas durante 3 horas a la temperatura ambiente. Se separó la resina por 10 filtración, se lavó con DCM y se evaporó el disolvente del filtrado. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa. Se aplicó un gradiente con una solución tampón y disolventes orgánicos. Se recogieron las fracciones deseadas y se some-tieron a tratamiento de acabado, obteniéndose 0,027 g de compuesto (24).

Ejemplo B.5 15

Una mezcla de monohidrocloruro de 1-(2-metoxibenzoil)-piperazina (0,0001 mol), una resina poliestireno-carbodiimida (1,90 mmol/g) (0,0002 moles, 0,105 g), una resina poliestireno-N-metil-morfolina HL (3,80 mmol/g) (0,0005 moles, 0,132 g), una solución de compuesto in-termedio (6) (0,00015 moles) en DCM (1 ml) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (0,0015 moles, 0,020 g) en THF (1 ml) se agitó con sacudidas durante una noche a la temperatura ambien-20 te. Se añadió una resina poliestireno-bicarbonato (5,8 mmol/g) (0,0005 moles, 0,086 g) co-mo agente de barrido para eliminar el exceso de HOBT. La mezcla de reacción se agitó con sacudidas durante 2 horas, se filtró, y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cro-matografía líquida de alta resolución en fase inversa. Se aplicó un gradiente con una solu-ción tampón y disolventes orgánicos. Se recogieron las fracciones deseadas y se 25 sometieron a tratamiento de acabado, obteniéndose el compuesto (27).

Ejemplo B.6

Se añadió una mezcla de compuesto intermedio (38) (0,0175 moles) en DCM a una mezcla mantenida en agitación de N-4-piperidinil-benzamida (0,0175 moles) y 4-metilmorfolina (0,0175 moles) en DCM (50 ml) y luego se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. La 30 mezcla se lavó con agua, con una solución de NaHCO3 al 10%, con HCl (1 N) y con salmue-ra, después de lo cual la mezcla se secó y se filtró. El producto bruto se purificó por croma-tografía en columna (eluyente 1: dietil-éter; eluyente 2: acetato de etilo/hexano 1/1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 5,1 g de compuesto (25) (pf. 112-115ºC). 35

Ejemplo B.7

Se separó el compuesto (25) (0,0137 moles) en sus enantiómeros por cromatografía líquida de alta resolución (fase estacionaria: OD Chiralcel) (eluyente: hexano/etanol 50/50). Se re-

cogieron dos fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Los residuos se trituraron cada uno en 2-propanol/DIPE y se recogieron luego los productos deseados, obteniéndose 2,66 g de compuesto (32) y 2,71 g de compuesto (33).

Ejemplo B.8

El compuesto (26) (0,0159 moles) se separó en sus enantiómeros por cromatografía líquida 5 de alta resolución (fase estacionaria: OJ Chiralcel) (eluyente: hexano/etanol 50/50). Se re-cogieron dos fracciones de producto y se evaporó el disolvente. Los residuos se trituraron cada uno en DIPE con una pequeña cantidad de 2-propanol y se recogieron luego los pro-ductos deseados, obteniéndose 3,23 g de compuesto (34) y 3,18 g de compuesto (35).

Ejemplo B.9 10

Una mezcla de compuesto intermedio (32) (0,029 moles), 2-metoxi-N-4-piperidinil-benzamida (0,029 moles) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT) (0,035 moles) se agitó en DCM (300 ml) y se añadió N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (0,035 mo-les). La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a la temperatura ambiente y se aña-dió diisopropiletilamina (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 24 horas y se agitó 15 luego con una solución diluida de HCl durante una hora. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó 3 veces con una solución de NaHCO3. Se evaporó el disolvente y el resi-duo se cristalizó en 2-propanol. El precipitado se separó por filtración, se secó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/metanol 99/1, 95/5). Se recogieron las fracciones de producto puras y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró 20 en DIPE y el producto deseado se filtró luego y se secó (1,51 g). Una parte (0,150 g) de este residuo se separó en sus enantiómeros por cromatografía quiral (columna Prochrom® Dy-namic Axial Compression de 5 cm de diámetro interior cargada con 500 g de AD Chiral Pha-se) (elución isocrática con una mezcla de hexano/etanol 50/50 y un caudal de 110 ml/min. Se recogieron dos fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 67 mg 25 de compuesto (43) y 69 mg de compuesto (44).

Ejemplo B.10

Se agitó el compuesto intermedio (37) (0,027 moles) en dioxano (100 ml) a la temperatura ambiente. Se añadió cloruro de tionilo (0,2 moles) y la mezcla de reacción se agitó y se mantuvo a reflujo durante una hora. Se evaporó el disolvente. Se añadió DCM (100 ml) al 30 residuo, y se evaporó luego nuevamente. El residuo se disolvió en DCM (100 ml). Se añadió una solución de 2-metoxi-N-4-piperidinil-benzamida (0,027 moles) en DCM (50 ml). Se aña-dió una solución de NaHCO3 (50 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 4 horas más. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El resi-duo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/metanol 35 99/1 hasta 97/3). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en 2-propanol (a lo largo de 4 días, mientras se agitaba). Se separó el precipitado por filtración y se secó, obteniéndose 6,9 de compuesto (37).

El compuesto (37) se purificó y se separó en sus enantiómeros por cromatografía líquida de alta resolución sobre Chiralcel OD (250 g, 20 μm, diámetro de columna 50 mm, longitud de columna 21 cm) con metanol como eluyente (caudal: 80 ml/min). Se recogieron dos grupos de fracciones de producto y se evaporaron sus disolventes. Cada residuo se agitó en DIPE durante 20 horas, se filtró luego y se secó, obteniéndose 3,02 g de compuesto (40) y 2,72 g 5 de compuesto (41).

Ejemplo B.11

a) Una mezcla de compuesto (35) (0,00092 moles) en HCl 12N (3 ml) y dioxano (3 ml) se agitó con sacudidas durante 16 horas a 100ºC. Se evaporó el disolvente. El residuo se puri-ficó por cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa. Se aplicó un gradiente con 10 una solución tampón y disolventes orgánicos. Las fracciones de producto se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM, y se lavó luego con ácido clorhídrico diluido. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE, se filtró y se secó, obteniéndose 0,024 g de ácido 4-[4-(2-metoxi-benzoilamino)-piperidina-1-carbonil]-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-1-carboxílico (com-15 puesto intermedio (78)) (1S,4R); OR = +23º (c = 0,4000 p/v %, EtOH, 20ºC, 589 nm)).

b) Se añadieron cloruro de tionilo (0,02 moles) y DMF (3 gotas) a una solución de compues-to intermedio (78) (0,0058 moles) en DCM (100 ml), y la mezcla de reacción se agitó luego y se mantuvo a reflujo durante una hora. Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en DCM. La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente y se añadió luego glicinato 20 de etilo (0,01 mol), seguido por una solución acuosa de NaHCO3 (50 ml). La mezcla de re-acción se agitó ulteriormente durante una hora y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/metanol 99/1 has-ta 90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente. El residuo se 25 cristalizó en 2-propanol/DIPE y a continuación se recogió el producto deseado, obteniéndo-se 2,78 g de compuesto (48) (1S,4R).

Ejemplo B.12

El compuesto intermedio (35) (0,000061 moles) se disolvió en DCM (19 ml) y se añadió DCM/TFA (9/1) (1 ml), y la mezcla de reacción se agitó luego durante 16 horas a la tempe-30 ratura ambiente y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM (9 ml) y la solu-ción se lavó con una solución acuosa de Na2CO3 al 10%, se filtró luego a través de Extrelut®, y se lavó el filtro con DCM (2 x 3 ml). Se recogió el filtrado y se evaporó el disol-vente. El residuo resultante se disolvió en DCM (14 ml), para dar una Solución (I).

Se añadió la Solución (I) (1 ml) a una solución mantenida en agitación de ácido 2,3-35 dimetoxi-benzoico (0,000091 moles) y N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (0,000122 moles) en DMF (1 ml) y diisopropiletilamina (0,000134 moles) a la temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó luego durante 70 horas a la temperatura ambien-

te. Se añadió N,N-dimetil-4-piridinamina y la mezcla resultante se agitó con sacudidas du-rante 80 horas a la temperatura ambiente, se evaporó luego el disolvente y se disolvió el residuo en metanol (2 ml) y agua (0,5 ml). La solución obtenida se purificó por cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa. Se aplicó un gradiente con una solución tampón y disolventes orgánicos. Se recogieron las fracciones deseadas y se sometieron a tratamiento 5 de acabado, obteniéndose el compuesto (49).

Ejemplo B.13

Se disolvió el compuesto (62) en DCM (1 ml). Se añadió TFA (0,4 ml). La mezcla se agitó mediante sacudidas durante una hora a la temperatura ambiente (500 rpm), y luego durante un fin de semana a la temperatura ambiente (400 rpm). La mezcla de reacción se evaporó y 10 el residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa (Columna: XTerra Prep. MS C18, tamaño de partícula: 5 μm; longitud: 10 cm, diámetro interior: 19 mm, eluyente: (gradiente 0,2% NH4HCO3 en H2O)/CH3OH/acetonitrilo). Se reunieron las fraccio-nes de producto y se evaporó el disolvente. Se añadió al residuo DCM (3 ml), y se evaporó luego una vez más, obteniéndose 0,031 g de compuesto (63). 15

Ejemplo B.14

Se separó el compuesto (243) (0,0215 moles) en sus enantiómeros por HPLC de fase inver-sa sobre Daicel Chiralpak AD (2 kg, 1000 Ǻ, diámetro: 20 μm; eluyente: etanol 100%, cau-dal: 750 ml/min). Se recogieron dos grupos de fracciones de producto y se evaporaron sus disolventes. Cada residuo se agitó en DIPE, se filtró y se secó, obteniéndose el compuesto 20 (245) (OR: +32,8º (a 589 nm, CH3OH, 20ºC)) y el compuesto (244), (OR: -37,55º (a 589 nm, 26,1 mg/5 ml, CH3OH, 20ºC)).

Ejemplo B.15

a) Una solución de compuesto (45) (0,0186 moles) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0,00037 moles) en THF (100 ml) se agitó y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió bo-25 rohidruro de sodio (0,0186 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas mientras se enfriaba en el baño de hielo. Se añadió una cantidad adicional de borohidruro de sodio (0,22 g) y la mezcla de reacción se agitó a lo largo del fin de semana a la temperatura am-biente. La reacción se extinguió con solución 1 N de HCl. Esta mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo 30 se purificó por cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa (Shandon Hyper-prep® C18 BDS (Sílice Desactivada con Base) 8 μm, 250 g, D.I. 5 cm). Se aplicó un gra-diente con dos o tres fases móviles (fase A: (0,5% NH4OAc en H2O)/CH3CN 90/10); fase B: CH3OH (opcional); fase C: CH3CN). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con agua, se separó, se secó (MgSO4), 35 se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE, se filtró y se secó, obte-niéndose 5,65 g de ácido (1R,4S)-4-[4-(2-metoxi-benzoilamino)-piperidina-1-carbonil]-1-fenil-

1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-1-carboxílico [compuesto intermedio (79)] (OR: -25,38º (a 589 nm, 0,532 p/v %, 20ºC, etanol)).

b) Se disolvieron el compuesto intermedio (79) (0,0078 moles) y 4-metil-morfolina (3 ml) en DCM (40 ml). Se añadieron 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT) (0,0075 moles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,010 moles) y luego el compuesto interme-5 dio (46) (0,0078 moles) a la mezcla de reacción y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con agua. Se evaporó el disolvente de la capa orgánica separada. El resi-duo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo desde 1/1 a 1/2). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolven-te, obteniéndose 3,1 g de compuesto (246) (1R,4S). 10

Ejemplo B.16

Se disolvió el compuesto intermedio (25) (10 g; 0,0297 moles) en DCM (150 ml, p.a.). Se añadió luego una pequeña cantidad de DMF junto con cloruro de tionilo (20 ml). La mezcla se mantuvo a reflujo durante una hora y luego se evaporó el disolvente. El compuesto in-termedio (42) (6,99 g; 1 equivalente), una solución acuosa saturada de NaHCO3 (150 ml) y 15 DCM (150 ml) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se separó luego la capa orgánica. La capa orgánica separada se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en isopropanol e isopropiléter. El precipitado se purificó por cromatografía en columna (fase inversa; se utilizó una solución de NH4HCO3 como la solución tampón en combinación con disolventes orgánicos). Se recogieron las 20 fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se separó en sus enantiómeros por cromatografía con fluido supercrítico en una columna AD-H (60% metanol y 0,1% alco-hol isopropílico; caudal: 50 ml/min). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2,0 g de compuesto (265), y 2,3 g de compuesto (266).

Ejemplo B.17 25

a) Se disolvió el compuesto (265) (2 g, 0,0036 moles) en THF (18 ml, seco). La reacción se borboteó con nitrógeno y se añadió luego tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,083 g, 2% mo-lar). La mezcla se enfrió a 0ºC con un baño de hielo y se añadió luego borohidruro de sodio (0,0036 moles). Se continuó el enfriamiento durante 4 horas y la mezcla se dejó reaccionar durante una noche a temperatura. Se añadió luego acetona (0,5 ml) y se evaporó el disol-30 vente. El residuo se disolvió en DCM y se añadió HCl (1 N). La capa orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: CH2Cl2/CH3OH desde 1/99 hasta 10/90. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en CH3OH/CH2Cl2 y la solución se trató con carbón vegetal activado Norit. La mezcla se filtró sobre Decalita y se evaporó el 35 disolvente, obteniéndose el compuesto intermedio (80).

b) El compuesto intermedio (80) (0,00194 moles, 1 g) se disolvió en DCM (10 ml). Se aña-dieron cloruro de tionilo (0,00388 moles, 0,282 ml) y unas cuantas gotas de DMF. La mezcla

de reacción se mantuvo a reflujo durante 90 minutos. Se evaporaron los disolventes y se añadió DCM (10 ml). Se evaporó nuevamente el disolvente. El producto bruto se disolvió en DCM (10 ml) y se añadió hidrocloruro del éster metílico del ácido 3-aminopropiónico (0,00194 moles, 0,272 g). Se añadió a esta mezcla una solución acuosa saturada de NaH-CO3 (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. 5 Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas reuni-das se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron sus disolventes. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Sílice Desac-tivada con Base) 8 μm, 250 g, D.I. 5 cm). Se aplicó un gradiente con dos o tres fases móvi-les (fase A: una solución al 0,25% de NH4HCO3 en agua; fase B: CH3OH (opcional); fase C: 10 CH3CN). Se recogieron dos fracciones diferentes de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose como primera fracción 0,160 g de compuesto (254) y como segunda fracción 0,244 g de compuesto (255).

Ejemplo B.18

a) Una solución de compuesto (46) (0,0139 moles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio 15 (0,00083 moles) en THF (80 ml) se agitó y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió borohi-druro de sodio (0,0139 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas mientras se enfriaba en el baño de hielo, después de lo cual se agitó durante 20 horas a la temperatura ambiente. La reacción se extinguió con una solución acuosa de HCl 1N. Esta mezcla se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y se 20 evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyen-te: CH2Cl2/CH3OH 97/3, y luego 95/5). Se recogieron las fracciones de producto y se eva-poró el disolvente. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Sílice Desactivada con Base) 8 μm, 250 g, D.I. 5 cm). Se aplicó un gradiente con dos o tres fases móviles (fase A: (0,5% NH4OAc en H2O)/CH3CN 90/10); fase B: CH3OH 25 (opcional); fase C: CH3CN). Las fracciones de producto se recogieron y se evaporó el disol-vente. El residuo se trituró en DIPE, se separó por filtración y se secó, obteniéndose 4,50 g de compuesto intermedio (81) (63%; (1S,4R); OR: +21,03º (c = 0,504 p/v %, MeOH, 20ºC, 589 nm)).

b) El compuesto intermedio (81) (0,000194 moles, 0,1 g) se disolvió en DCM seco (10 ml). 30 Se añadieron luego a la mezcla 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT) (1,2 equivalentes, 0,031 g), hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) (1,2 equivalentes, 0,045 g) e hidrocloruro del éster metílico del ácido 3-amino-propiónico (3 equivalentes, 0,081 g) y diisopropiletilamina (10 equivalentes, 0,320 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una cantidad adicional de hidroclo-35 ruro del éster metílico del ácido 3-aminopropiónico (3 equivalentes, 0,081 g) y la mezcla se lavó 3 veces con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó luego por cromato-

grafía en columna (desde 100% CH2Cl2 hasta 2% CH3OH/CH2Cl2), obteniéndose 0,060 g de compuesto (256).

Ejemplo B.19

Se disolvió el compuesto intermedio (25) (0,00297 moles, 1 g) en DCM (5 ml). Se añadieron cloruro de tionilo (0,00742 moles, 0,539 ml) y unas cuantas gotas de DMF. La mezcla de 5 reacción se mantuvo a reflujo durante 90 minutos. Se evaporaron los disolventes y se aña-dió DCM (5 ml). Se evaporó una vez más el disolvente. El producto bruto se disolvió en DCM (5 ml) y se añadió el compuesto intermedio (55) (0,00297 moles, 0,859 g). Se añadió a esta mezcla una solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se separaron las capas y la capa acuo-10 sa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron los disolventes, obteniéndose 1,80 g de compuesto (264).

Ejemplo B.20

a) Se disolvió el compuesto (264) (0,00297 moles) en THF (20 ml). Se borboteó la mezcla de reacción con nitrógeno y se añadió luego tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,070 g). La 15 mezcla se enfrió a 0ºC con un baño de hielo y se añadió luego borohidruro de sodio (0,00297 moles). Se continuó el enfriamiento durante 4 horas y la mezcla se hizo reaccionar durante una noche a la temperatura ambiente. Después de ello se extinguió la reacción con HCl (1 N) y se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El producto se purificó por cromatografía en columna (eluyente: 20 (CH2Cl2/CH3OH) desde 91/1 hasta 90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron los disolventes a vacío. El residuo se redisolvió en CH2Cl2/CH3OH y se trató con carbón vegetal activado. La mezcla se filtró sobre Decalita y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo por cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Sílice Desactivada con Base) 8 μm, 250 g, D.I. 5 cm). Se aplicó un 25 gradiente con dos o tres fases móviles (fase A: (una solución al 0,25% de NH4OAc en agua; fase B: CH3OH (opcional); fase C: CH3CN). Se recogieron dos fracciones de producto dife-rentes y se evaporó el disolvente. Los residuos se redisolvieron en DCM y se añadieron ambas soluciones a diisopropil-éter. En ambos casos, el precipitado se separó por filtración y el sólido se secó, obteniéndose el compuesto intermedio (82) (31%, p.f. 257ºC), y el com-30 puesto (260) (36%).

b) Se disolvió el compuesto intermedio (82) (0,000176 moles, 0,100 g) en DCM seco. Se añadieron luego a la mezcla HOBT (1-hidroxi-1H-benzotriazol) (1,2 equivalentes, 0,028 g), hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetil-aminopropil)carbodiimida (EDCI) (1,2 equivalentes, 0,04052 g) e hidrocloruro del éster metílico del ácido 3-amino-propiónico (3 equivalentes, 35 0,073 g) y diisopropiletilamina (10 equivalentes, 0,290 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una cantidad adicional de diisopropi-letilamina (3 equivalentes, 0,073 g) y la mezcla se lavó 3 veces con una solución acuosa

saturada de NaHCO3. La capa orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó luego por cromatografía en columna (desde 100% CH2Cl2 hasta 20% CH3OH/CH2Cl2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disol-vente, obteniéndose el compuesto (263).

Ejemplo B.21 5

a) El compuesto (269) (0,00359 moles) se disolvió en THF (18 ml) y se enfrió esta solución a 0ºC. Se añadieron luego tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,083 g, 2% molar) y borohidruro de sodio (0,136 g, 1 equivalente) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 4 horas. Se extinguió luego la mezcla con HCl (1 N). Se añadió DCM y la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. Se añadió HCl (1 N) al residuo y la mezcla se agitó durante 2 10 horas. La capa acuosa se evaporó y se co-evaporó con tolueno, obteniéndose el compuesto intermedio (83) como una sal de adición de ácido clorhídrico.

b) El compuesto intermedio (83) (1 g, 0,0017 moles) se disolvió en DCM (15 ml) y se añadió a la solución hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetil-aminopropil)carbodiimida (EDCI) (0,327 g, 0,002 moles). Se añadieron luego a la mezcla de reacción DIPEA (2,8 ml, 0,017 moles), 1-15 hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT) (0,276 g, 0,002 moles) e hidrocloruro de 3-aminopropionato de isopropilo (0,851 g) en una pequeña cantidad de DCM. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente. Se lavó la mezcla 4 veces con agua. La capa orgánica separada se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatograf-ía líquida de alta resolución en fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Sílice Desac-20 tivada con Base) 8 μm, 250 g, D.I. 5 cm). Se aplicó un gradiente con dos o tres fases móviles (fase A: (una solución de NH4OAc al 0,25% en agua; fase B: CH3OH (opcional); fase C: CH3CN). Las fracciones de producto se recogieron y se evaporó el disolvente. El producto se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con una solución acuosa satu-rada de NaHCO3. Se secó la capa orgánica y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,324 25 de compuesto (276).

El compuesto (272) se preparó análogamente por reacción del compuesto intermedio (83) en presencia de hidrocloruro de 3-aminopropionato de metilo en lugar de hidrocloruro de 3-aminopropionato de isopropilo.

Ejemplo B.22 30

El compuesto intermedio (63) (2,49 g, 0,00739 moles) se disolvió en DCM (6 ml). Se añadie-ron a la solución cloruro de tionilo (1,07 ml) y una gota de DMF. La mezcla se mantuvo a reflujo durante una hora y se evaporó el disolvente. Se añadió DCM (6 ml), se evaporó una vez más y se añadió de nuevo (6 ml). Se añadieron luego el compuesto intermedio (85) (2,24 g, 0,00769 moles) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (3 ml), y el sistema de dos 35 capas se agitó a la temperatura ambiente. Se separaron las capas y la capa orgánica se secó (MgSO4). El compuesto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 a 20/1). El compuesto se purificó nuevamente por cromatografía

flash en columna (eluyente: DCM/MeOH desde 100/0 a 99/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose el compuesto (278).

Ejemplo B.23

a) Se disolvió el compuesto (278) (1,52 g, 0,00244 moles) en THF (12 ml) y se borboteó nitrógeno gaseoso a su través durante 10 minutos a 0ºC. Se añadieron tetra-5 quis(trifenilfosfina)paladio (0,056 g, 2% molar) y borohidruro de sodio (0,092 g) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora a 0ºC. Se trató la mezcla de reacción con HCl 1N y se agitó durante una noche. Después de extracción con acetato de etilo, el producto se en-contraba en la capa acuosa. El producto puro se extrajo de la capa acuosa por adición de amoníaco hasta que el pH fue 7. Se secó la capa orgánica separada, se filtró y se evaporó 10 el disolvente, obteniéndose el compuesto intermedio (86).

b) El compuesto intermedio (86) (0,3 g, 0,000515 moles) se disolvió en DCM y se añadió a la solución EDCI (0,395 g). Se añadieron a esta mezcla diisopropiletilamina (0,850 ml) e hidrocloruro de 3-aminopropionato de isopropilo (0,259 g, 2 equivalentes) en una pequeña cantidad de DCM. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente hasta que se 15 completó la reacción. La mezcla se lavó 4 veces con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS (Sílice Desactivada con Base) 8 μm, 250 g, D.I. 5 cm). Se aplicó un gradiente con dos o tres fases móviles (fase A: (una solución al 0,25% de NH4CO3 en agua; fase B: CH3OH (opcional); fase C: CH3CN). Se recogieron las 20 fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,324 g de compuesto (277).

Ejemplo B.24

Se disolvió el compuesto intermedio (88) (0,000602 moles) en DCM (6 ml). Se añadió luego cloruro de tionilo (87 ml, 0,001204) y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 2 25 horas. Se evaporó el disolvente y se añadió de nuevo DCM (6 ml). Se evaporó el disolvente una vez más y se añadió de nuevo DCM (6 ml). Se añadieron luego el compuesto interme-dio (75) (0,000602 moles) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (3 ml). Se agitó la mez-cla. Subsiguientemente, se lavó la mezcla con agua y la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose el compuesto (273). 30

Ejemplo B.25

Se disolvió el compuesto intermedio (92) en DCM (4 ml) y se añadió EDCI (0,011 g). Se añadieron a esta mezcla DIPEA (0,076 ml), 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,008 g) e hidrocloru-ro de 3-aminopropionato de isopropilo (0,023 g) en un poco de DCM, y DMF. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se lavó la mezcla de reac-35 ción con agua (3 veces), se secó (MgSO4) y se purificó por cromatografía en columna (Isolu-te) DCM a DCM/MeOH (1/9), obteniéndose 14 mg del compuesto (275).

Ejemplo B.26

Se disolvió el compuesto intermedio (80) (0,0040 moles) en DCM (20 ml) y se añadió 1-etil-3-(N,N-dimetilamino)propilcarbodiimida (0,920 g). Se añadieron a esta mezcla DIPEA (0,659 ml), 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,648 g) e hidrocloruro de 3-aminopropionato de isopropilo (2,00 g) en un poco de DCM (20 ml), y DMF. La mezcla de reacción se agitó a la temperatu-5 ra ambiente. La mezcla de reacción se sometió a tratamiento de acabado. Se añadió una cantidad adicional de DCM y la mezcla de reacción se lavó con agua (3 veces), se secó (MgSO4) y se evaporó la capa orgánica. El residuo se purificó por cromatografía en columna (heptano/acetato de etilo: 1/1-MeOH/DCM; 1/10). El producto se purificó ulteriormente por cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa (Shandon Hyperprep® C18 BDS 10 (Sílice Desactivada con Base) 8 μm, 250 g, D.I. 5 cm). Se aplicó un gradiente con una solu-ción tampón y disolventes orgánicos, obteniéndose 850 mg de compuesto (280).

Las Tablas F-1 y F-1a enumeran los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores. La configuración estereoquímica para algunos compuestos se ha designado como R* o S*, indicando una estereoquímica relativa cuando la estereoquímica 15 absoluta no se ha determinado, aunque el compuesto en si mismo ha sido aislado como un estereoisómero individual y es enantioméricamente puro. Para algunos compuestos, se ha incluido el punto de fusión (p.f.).

Tabla F-1:

CH2NHNCOCOHNCH2

NNHNONOOOOORS

Co. No. 1; Ej. B.1

Co. No. 137; Ej. B.17; (1R, 4S)

CNHNCOCOHNO

HNNHNONOOOOORS

Co. No. 2; Ej. B.2

Co. No. 138; Ej. B.17; (1R, 4S)

CNHNCOCOHNCH2O

NHNHNONOOOOSORS

Co. No. 3; Ej. B.2

Co. No. 139; Ej. B.17; [1R(S),4S]

CNHNCOCOHNO

Co. No. 4; Ej. B.2

Co. No. 140; Ej. B.17; [1R(R),4S]

CH2NHNCOCOHN

HNNHNONOOOOSORS

Co. No. 5; Ej. B.1

Co. No. 141; Ej. B.17; [1R(S),4S]

CH2NHNCOCOHNCF3

NHNHNONOOOOOHSORS

Co. No. 6; Ej. B.1

Co. No. 142; Ej. B.17; [1R(S),4S]

CNHNCOCOHNOO

Co. No. 7; Ej. B.3; trans

Co. No. 143; Ej. B.17; [1R(S),4S]

CNHNCOCOOOO

Co. No. 8; Ej. B.3; trans

Co. No. 144; Ej. B.17; (1R, 4S)

CNHNCOCOHNOO

Co. No. 9; Ej. B.3; cis

Co. No. 145; Ej. B.17; [1R(S),4S]

CNHNCOCOHNCF3O

NHNHNONOOOOOOSORS

Co. No. 10; Ej. B.3; trans

Co. No. 146; Ej. B.17; [1R(S),4S]

CNHNCOCOHNCF3O

Co. No. 11; Ej. B.3; cis

Co. No. 147; Ej. B.17; (1R, 4S)

CNHNCOCOOO

NHNHNONOOOOHNOOSORS

Co. No. 12; Ej. B.3; cis

Co. No. 148; Ej. B.17; [1R(S),4S]

CNHNCOCOOO

NNHNONOOOOSORS

Co. No. 13; Ej. B.3; trans; p.f. 103-107 °C

Co. No. 149; Ej. B.17; [1R(S),4S]

CNHNCOCOHNO

NNHNONOOOORORS

Co. No. 14; Ej. B.3; trans

Co. No. 150; Ej. B.17; [1R(R),4S]

CH2NHNCOCOHNO

NNHNONOOOOHRSOORS

Co. No.15; Ej. B.1; trans

Co. No. 151; Ej. B.17; [1R(2S-trans),4S]

CH2NHNCOCOHNCF3

NHNHNNOOOROOORS

Co. No. 16; Ej. B.1; trans

Co. No. 152; Ej. B.17; [1R(R),4S]

CH2NHNCOCOHN

NHNHNNOOOSOOORS

Co. No. 17; Ej. B.1; trans

Co. No. 153; Ej. B.17; [1R(S),4S]

CNHNCOCOHNO

NHNHNONOOOOSORS

Co. No. 18; Ej. B.3; trans

Co. No. 154; Ej. B.17; [1R(S),4S]

CNHNCOCOOCF3O

NHNHNONOOOORORS

Co. No. 19; Ej. B.3; trans

Co. No. 155; Ej. B.17; [1R(R),4S]

CNHNCOCOHNOOO

Co. No. 20; Ej. B.4

Co. No. 156; Ej. B.17; (1R, 4S)

CNHNCOCOHNOOCl

NHNHNONOONHOOORS

Co. No. 21; Ej. B.4; trans

Co. No. 157; Ej. B.17; (1R, 4S)

CNHNCOCOHNO

HNNHNONOOOOORS

Co. No. 22; Ej. B.5; trans

Co. No. 158; Ej. B.17; (1R, 4S)

CNHNCOCOHNOOONH2ClSR

HNNHNONOOOOORS

Co. No. 23; Ej. B.4

Co. No. 159; Ej. B.17; (1R, 4S)

CNHNCOCOOOONH2Cl

HNNHNONOOOOORS

Co. No. 24; Ej. B.4; trans

Co. No. 160; Ej. B.17; (1R,4S)

CONHNCOCOO

HNNHNONOOOOSORS

Co. No. 25; Ej. B.6; trans; 112-115 °C

Co. No. 161; Ej. B.17; [1R(S),4S]

NNHOOOOO

HNNHNONOOOORORS

Co. No. 26; Ej. B.6; trans

Co. No. 162; Ej. B.17; [1R(R),4S]

CNNCOCOOOO

NNHNONOOOOORS

Co. No. 27; Ej. B.5; trans

Co. No. 163; Ej. B.17; (1R,4S)

CNNCOCOOOCF3

Co. No. 28; Ej. B.5; trans

Co. No. 164; Ej. B.17; (1R,4S)

CNNCOCOOO

NHNHNONOOOOSORS

Co. No. 29; Ej. B.5; cis

Co. No. 165; Ej. B.17; [1R(S),4S]

CNNCOCOOOO

NHNHNONOOOORORS

Co. No. 30; Ej. B.5; cis

Co. No. 166; Ej. B.17; [1R(R),4S]

CNNCOCOOOCF3

NHNOHNONOOOOSRS

Co. No. 31; Ej. B.5; cis

Co. No. 167; Ej. B.17; [1R(S),4S]

NCNHOOCOOR*S*

NHNOHNONOOOOOSRS

Co. No. 32; Ej. B.7; p.f. 164 °C (Büchi visual)

Co. No. 168; Ej. B.17; [1R(S),4S]

NCNHOOCOOR*S*

NHNOHNONOOOOOOSRS

Co. No. 33; Ej. B.7; p.f. 165.4 °C (Büchi vi-sual)

Co. No. 169; Ej. B.17; [1R(S),4S]

NCNHOOOCOORS

NHNOHNONOOOONH2OSRS

Co. No. 34; Ej. B.8; (1R, 4S); p.f. 111.47 °C (DSC)

Co. No. 170; Ej. B.17; [1R(S),4S]

NCNHOOOCOOSR

NHNOHNONOOOOOOSRS

Co. No. 35; Ej. B.8; (1S, 4R); p.f. 101.6 °C (Büchi automático)

Co. No. 171; Ej. B.17; [1R(S),4S]

NCNHOHOOCOORS

NOHNONOONHOONHOOSRS

Co. No. 36; Ej. B.10; (1R, 4S); p.f.: 206.0-207.3 °C (Büchi visual)

Co. No. 172; Ej. B.17; [1R(S),4S]

ONONHOH2NO

Co. No. 37; Ej. B.10; cis

Co. No. 173; Ej. B.17; [1R(S),4S]

ONONHONHOR*S*

NNOHNONOOOORRS

Co. No. 38; Ej. B.10

Co. No. 174; Ej. B.17; [1R(R),4S]

ONONHONHOS*R*

NNOHNONOOOOORSRS

Co. No. 39; Ej. B.10

Co. No. 175; Ej. B.17; [1R(2S-trans),4S]

OH2NNOHNOOS*S*

NHNOHNONOOOORRS

Co. No. 40; Ej. B.10

Co. No. 176; Ej. B.17; [1R(R),4S]

OH2NNOHNOOR*R*

NHNOHNONOOOOSRS

Co. No. 41; Ej. B.10

Co. No. 177; Ej. B.17; [1R(S),4S]

NCNHOHOOCOORS

NOHNONOONHOOSRS

Co. No. 42; Ej. B.10; (1S, 4R); p.f. 206.6-207.4 °C (Büchi visual)

Co. No. 178; Ej. B.17; [1R(S),4S]

OH2NNOHNOOS*R*

NHNOHNONOOOORRS

Co. No. 43; Ej. B.9

Co. No. 179; Ej. B.17; [1R(R),4S]

OH2NNOHNOOR*S*

NOHNONOONHHOOOSRS

Co. No. 44; Ej. B.9

Co. No. 180; Ej. B.17; [1R(S),4S]

CONNHOOCOORS

NOHNONOONHOH2NOOSRS

Co. No. 45; Ej. B.10; (1R, 4S); p.f. 114.0-126.0 °C (Büchi visual)

Co. No. 181; Ej. B.17; [1R(S),4S]

CONNHOOCOORS

HNNOHNONOOOHORS

Co. No. 46; Ej. B.10; (1S, 4R); p.f. 112.7-118.6 °C (Büchi visual)

Co. No. 182; Ej. B.13; (1R,4S)

CONNHOOCORSHNOO

HNNOHNNOHOOSOORS

Co. No. 47; Ej. B.17; (1R, 4S); p.f. 223.7-233.8 °C (Büchi visual)

Co. No. 183; Ej. B.13; [1R(S),4S]

CONNHOOCOHNOOSR

HNNOHNONOOHOORRS

Co. No. 48; Ej. B.11; (1S, 4R); p.f. 226.1-233.0 °C (Büchi visual)

Co. No. 184; Ej. B.13; [1R(R),4S]

CNHNCOCOOOOO

NNOHNONOOOHORS

Co. No. 49; Ej. B.12

Co. No. 185; Ej. B.13; (1R, 4S)

CNHNCOCOOOOO

HNNOHNONOOHOORS

Co. No. 50; Ej. B.12

Co. No. 186; Ej. B.13; (1R, 4S)

CNHNCOCOOOO

NHNOHNONOOOHOSRS

Co. No. 51; Ej. B.12

Co. No. 187; Ej. B.13; [1R(S),4S]

CNHNCOCOOOOSNH2OO

NHNOHNONOOHOORRS

Co. No. 52; Ej. B.12

Co. No. 188; Ej. B.13; [1R(R),4S]

CNHNCOCOOOOCF3O

Co. No. 53; Ej. B.12

Co. No. 189; Ej. B.13; [1R(S),4S]

CNHNCOCOOOOFF

NOHNONOONHHOOH2NSRS

Co. No. 54; Ej. B.12

Co. No. 190; Ej. B.13; [1R(S),4S]

CNHNCOCOOOOHO

NNOHNNOOOHORORS

Co. No. 55; Ej. B.12

Co. No. 191; Ej. B.13; [1R(R),4S]

CNHNCONCOOOO

NNOHNONOOOHOOHRSRS

Co. No. 56; Ej. B.12

Co. No. 192; Ej. B.13; [1R(2S-trans),4S]

CNHNCONCOOOO

NHNOHNONOOHOORRS

Co. No. 57; Ej. B.12

Co. No. 193; Ej. B.13; [1R(R),4S]

CNHNCONCOOOO

NHNOHNONOOHOOSRS

Co. No. 58; Ej. B.12

Co. No. 194; Ej. B.13; [1R(S),4S]

CNHNCONNCOOOOO

NOHNONOONHHOOSRS

Co. No. 59; Ej. B.12

Co. No. 195; Ej. B.13; [1R(S),4S]

CNHNCOCOOOO

NHNOHNONOOHOORRS

Co. No. 60; Ej. B.12

Co. No. 196; Ej. B.13; [1R(R),4S]

CNHNCOCOOOOOH

NOHNONOONHHOOHOSRS

Co. No. 61; Ej. B.12

Co. No. 197; Ej. B.13; [1R(S),4S]

CONNHOOCORSHNOO

NOHNONOONHOH2NOHOSRS

Co. No. 62; Ej. B.17; (1R, 4S)

Co. No. 198; Ej. B.13; [1R(S),4S]

CONNHOOCORSHNOHO

HNOHNONOOOORS

Co. No. 63; Ej. B.13; (1R, 4S)

Co. No. 199; Ej. B.17; (1R, 4S); p.f. 161 °C (Büchi visual)

CONNHOOCORSHNOO

HNOHNONOOOORS

Co. No. 64; Ej. B.17; (1R, 4S)

Co. No. 200; Ej. B.17; (1R, 4S)

OHNONOONHOORS

HNOHNONOOOORS

Co. No. 65; Ej. B.17; (1R, 4S); p.f. 188 °C (Büchi visual)

Co. No. 201; Ej. B.17; (1R, 4S)

OOOHNONOONHSRS

HNOHNONOOOORS

Co. No. 66; Ej. B.17; (1R(S), 4S)

Co. No. 202; Ej. B.17; (1R, 4S)

OOOHNONOONHRRS

HNOHNONOOOORS

Co. No. 67; Ej. B.17; [1R(R), 4S]

Co. No. 203; Ej. B.17; (1R, 4S)

HN(CH2)4OHNONOOOORS

Co. No. 68; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No. 204; Ej. B.17; (1R, 4S)

OOOHNONOONHRRS

HNOHNONOOOO(CH2)4RS

Co. No. 69; Ej. B.17; [1R(R),4S]

Co. No. 205; Ej. B.17; (1R, 4S)

OOOHNONOONHSRS

HN(CH2)4OHNONOOOORS

Co. No. 70; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No. 206; Ej. B.17; (1R, 4S)

OOOHOHNONOONHSRS

HN(CH2)5OHNONOOOORS

Co. No. 71; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No. 207; Ej. B.17; (1R, 4S)

OOOOOHNONOONHSRS

HN(CH2)5OHNONOOOORS

Co. No. 72; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No. 208; Ej. B.17; (1R, 4S)

OOOOOHNONOONHSRS

HN(CH2)5OHNNOOOOORS

Co. No. 73; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No. 209; Ej. B.17; (1R, 4S)

OOOOOHNONOONHSRS

NHOHNONOOOOHNOOSRS

Co. No. 74; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No. 210; Ej. B.17; [1R(S), 4S]

OOHNOOONHONOONHSRS

OHNNOONHHNOOOOSORS

Co. No. 75; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No. 211; Ej. B.17; [1R(S), 4S]

NOHNONOOOOSRS

NHOHNONOOOHNOOSORS

Co. No. 76; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No. 212; Ej. B.17; [1R(S), 4S]

NOHNONOOOORRS

NHOHNONOOOOHNOOSRS

Co. No. 77; Ej. B.17; [1R(R),4S]

Co. No. 213; Ej. B.17; [1R(S), 4S]

NOHNONOOOOOHRSRS

HNOHNNOOHNOOOSORS

Co. No. 78; Ej. B.17; [1R(2S-trans),4S]

Co. No. 214; Ej. B.17; [1R(S), 4S]

OONHOHNONOORRS

NHOHNONOOOOHNOORRS

Co. No. 79; Ej. B.17; [1R(R),4S]

Co. No. 215; Ej. B.17; [1R(R), 4S]

OOOHNONOONHSRS

NHOHNONOOOOHNOORRS

Co. No. 80; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No. 216; Ej. B.17; [1R(R), 4S]

OOOHNONOONHSRS

NHOHNONOOOOHNOORRS

Co. No. 81; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No. 217; Ej. B.17; [1R(R), 4S]

OOOHNONOONHRRS

OHNONOONHHNOOOORRS

Co. No. 82; Ej. B.17; [1R(R),4S]

Co. No. 218; Ej. B.17; [1R(R), 4S]

OHNONOONOORS

OHNONOONHHNOOOORRS

Co. No. 83; Ej. B.17; (1R,4S)

Co. No. 219; Ej. B.17; [1R(R), 4S]

NOHNONOOOORS

NHOHNONOOOOHNOORRS

Co. No. 84; Ej. B.17; (1R,4S)

Co. No. 220; Ej. B.17; [1R(R), 4S]

OHNONOONHOOOHRS

NHOHNONOOOOHNOORRS

Co. No. 85; Ej. B.17; (1R,4S)

Co. No. 221; Ej. B.17; [1R(R), 4S]

OHNONOONHNHOORS

HNNOHNONOOOORS

Co. No. 86; Ej. B.17; (1R,4S)

Co. No. 222; Ej. B.17; (1R,4S)

NOHNONOOOORS

HNNOHNONOOOORSRS

Co. No. 87; Ej. B.17; (1R,4S)

Co. No. 223; Ej. B.17; [1R(RS),4S]

OHNONOONHOORS

HNNOHNONOOOORS

Co. No. 88; Ej. B.17; (1R,4S)

Co. No. 224; Ej. B.17; (1R, 4S)

HOONOHNONOORS

Co. No. 89; Ej. B.13; (1R,4S)

Co. No. 225; Ej. B.17; (1R, 4S)

HOOOHNONOONHRS

Co. No. 90; Ej. B.13; (1R,4S)

Co. No. 226; Ej. B.17; (1R, 4S)

NOHNONOOOOORSRS

HNNOHNONOOOORS

Co. No. 91; Ej. B.17; [1R(2S-trans),4S]

Co. No. 227; Ej. B.17; (1R, 4S)

NOHNONOOOHOHORSRS

HNNOHNONOOOORS

Co. No. 92; Ej. B.13; [1R(2S-trans),4S]

Co. No. 228; Ej. B.17; (1R, 4S)

OOOHNONOONHRRS

HNNOHNONOOOORS

Co. No. 93; Ej. B.17; [1R(R),4S]

Co. No. 229; Ej. B.17; (1R, 4S)

NOHNONOOOORRS

HNNOHNONOOOORS

Co. No. 94; Ej. B.17; [1R(R),4S]

Co. No. 230; Ej. B.17; (1R,4S)

OONHOHNONOORRS

NHNOHNONOOOOHNOOSRS

Co. No. 95; Ej. B.17; [1R(R),4S]

Co. No. 231; Ej. B.17; [1R(S),4S]

OOOHNONOONHRRS

NOHNONOONHHNOOOOSRS

Co. No. 96; Ej. B.17; [1R(R),4S]

Co. No. 232; Ej. B.17; [1R(S),4S]

OHOOHNNOONHRORS

NHNOHNONOOOOHNOOSRS

Co. No. 97; Ej. B.13; [1R(R),4S]

Co. No. 233; Ej. B.17; [1R(S),4S]

OHONOHNONOORRS

NHNOHNONOOOOHNOOSRS

Co. No. 98; Ej. B.13; [1R(R),4S]

Co. No. 234; Ej. B.17; [1R(S),4S]

OHONHOHNONOORRS

Co. No. 99; Ej. B.13; [1R(R),4S]

Co. No. 235; Ej. B.17; [1R(S),4S]

OHOOHNONOONHRRS

HNNOHNONOOHNOOOSRS

Co. No. 100; Ej. B.13; [1R(R),4S]

Co. No. 236; Ej. B.17; [1R(S),4S]

OONHOHNONOOSRS

NHNOHNONOOOOHNOORRS

Co. No. 101; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No. 237; Ej. B.17; [1R(R),4S]

OOOHNONOONHSRS

Co. No. 102; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No. 238; Ej. B.17; [1R(R),4S]

OOOHNNOONHRORS

NHNOHNONOOOOHNOORRS

Co. No. 103; Ej. B.17; [1R(R),4S]

Co. No. 239; Ej. B.17; [1R(R),4S]

OONHOHNONOOSRS

NOHNONOONHHNOOOORRS

Co. No. 104; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No. 240; Ej. B.17; [1R(R),4S]

OOONHOHNONOOSRS

Co. No. 105; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No. 241; Ej. B.17; [1R(R),4S]

OOOOOHNONOONHSRS

Co. No. 106; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No. 242; Ej. B.17; [1R(R),4S]

OONH2OOHNONOONHSRS

ONOHNONOO

Co. No. 107; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No. 243; Ej. B.3

OOOOOHNONOONHSRS

Co. No. 108; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No. 244; Ej. B.14; (1R, 4S)

Co. No. 109; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No. 245; Ej. B.14; (1S, 4R)

NOHNONOOOOSRS

HNNOOOONHOORS

Co. No. 110; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No.246; Ej. B.15; (1R, 4S)

OOOHNONOONHSRS

HNNNHOOOOOOOORS

Co. No. 111; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No.247; Ej. B.11b; (1R, 4S)

OONHOHNONOOSRS

HNNNHOOOOOOOORS

Co. No. 112; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No.248; Ej. B.11b; (1R, 4S)

OOOHOHNONOONHSRS

HNNOOOONHOORS

Co. No. 113; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No.249; Ej. B.11b; (1R, 4S)

HNOOOHNONOONHSRS

HNNOOOOONHORS

Co. No. 114; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No.250; Ej. B.11b; (1R, 4S)

OOH2NONHOHNONOOSRS

OHNOOONNHOHHNOOOSRS

Co. No. 115; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No.251; Ej. B.11b; [1R(S),4S]

OHONHOHNONOOSRS

COOCONNHONO

Co. No. 116; Ej. B.13; [1R(S),4S]

Co. No.252; Ej. B.19

OHOOHNONOONHSRS

ONOHNONOOSR

Co. No. 117; Ej. B.13; [1R(S),4S]

Co. No.253; Ej. B.19; (1R, 4S)

HOOOHNONOONHRRS

HNNOHNONOOOOSR

Co. No. 118; Ej. B.13; [1R(R),4S]

Co. No.254; Ej. B.17; (1R, 4S)

OHONHOHNONOOSRS

NONHONOHNHOOORS

Co. No. 119; Ej. B.13; [1R(S),4S]

Co. No.255; Ej. B.17; (1R, 4S); p.f. 133 °C (Büchi visual)

OHOONHOHNONOOSRS

NOHNONHOOOOSR

Co. No. 120; Ej. B.13; [1R(S),4S]

Co. No.256; Ej. B.18; (1S, 4R)

HOOOHOOHNONOONHSRS

HNOOONHONOOSR

Co. No. 121; Ej. B.13; [1R(S),4S]

Co. No.257; Ej. B.15.b

HOOOHOOHNONOONHSRS

NONHONONHOHOORS

Co. No. 122; Ej. B.13; [1R(S),4S]

Co. No.258; Ej. B.13; (1R, 4S)

OHONOHNONOOSRS

COOCONNOO

Co. No. 123; Ej. B.13; [1R(S),4S]

Co. No. 259; Ej. B.19

OHOOHNONOONHSRS

COOCONNHONO

Co. No. 124; Ej. B.13; [1R(S),4S]

Co. No.260; Ej. B20a; p.f. 179.36 °C (DSC)

OHONHOHNONOOSRS

NOHNONNHOOOOSR

Co. No. 125; Ej. B.13; [1R(S),4S]

Co. No.261; Ej. B.18.b; (1S, 4R)

OHOOHOHNONOONHSRS

NONHONNHOOOOSR

Co. No. 126; Ej. B.13; [1R(S),4S]

Co. No.262; Ej. B.18.b; (1S, 4R)

OHOHNOHNONOONHSRS

COHNCONNHONOOO

Co. No. 127; Ej. B.13; [1R(S),4S]

Co. No.263; Ej. B.20b

HOOH2NONHOHNNOOSORS

COOCONNHONO

Co. No. 128; Ej. B.13; [1R(S),4S]

Co. No.264; Ej. B.19

COORSCONNHONO

Co. No. 129; Ej. B.17; (1R, 4S)

Co. No.265; Ej. B.16; (1S, 4R)

OHNONOONHOOHNOSRS

COORSCONNHONO

Co. No. 130; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No.266; Ej. B.16; (1R, 4S)

OHNONOONHOOHNOSRS

CHNOOORSCONNHONO

Co. No. 131; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No.267; Ej. B.17.b; (1R, 4S)

OHOOHNONOONHH2NSRS

COOCONNHONN

Co. No. 132; Ej. B.13; [1R(S),4S]

Co. No.268; Ej. B.19

HNNHNONOOOOORS

NNHONONOORS

Co. No. 133; Ej. B.17; (1R,4S)

Co. No.269; Ej. B.19; (1R, 4S); p.f. 139.30 °C (DSC)

NHNHNONOOOOSORS

COOCONNOO

Co. No. 135; Ej. B.17; [1R(S),4S]

Co. No.270; Ej. B.19; p.f. 176.49 °C (DSC)

NHNHNONOOOORORS

FCONNHOOFCOO

Co. No. 136; Ej. B.17; [1R(R),4S]

Co. No.271; Ej. B.19; 200.36 °C (DSC)

Tabla F-1a:

OONNOOHNNHNORS

ONHNOOFOOF

Co. No. 272; Ej. B.21

Co. No.273; Ej. B.24

NHNNOOOOO

NHOONHNOOBrOOBr

Co. No. 274; Ej. B.4

Co. No.275; Ej. B.25

NNOOHNNHNOOORS

NNOOHNNHNONOORS

Co. No. 276; Ej. B.21; (1R, 4S)

Co. No.277; Ej. B.23; (1R, 4S)

NHHNONOOOOORS

Co. No. 278; Ej. B.22; (1R, 4S)

Co. No. 279; Ej. B.11b; (1R, 4S); p.f.: 167.18°C (DSC)

Co. No.280; Ej. B.26; (1R, 4S)

Tabla 2: Compuestos intermedios de fórmula (XVII) preparados de acuerdo con los proce - dimientos de la Parte Experimental

HNNOOOHOORS

HOHNONOOR*S*

Comp. interm. (79); (1R, 4S)

Comp. interm. (98)

NONHONOHOHORS

HOHNONOOR*S*OH

Comp. interm. (80); (1R, 4S)

Comp. interm. (99)

NOHNOOHOOSR

HOHNONOOR*S*OH

Comp. interm. (81); (1S, 4R)

Comp. interm. (100)

NNOOHONHNORS

HONHNONOOORS

Comp. interm. (83)

Comp. interm. (101); (1R, 4S)

NNOOHONHNONRS

HONHNONOOOSR

Comp. interm. (86); (1R, 4S)

Comp. interm. (102); (1S, 4R)

CNHNCOCOHOO

COHOCONNHONO

Comp. interm. (95)

Comp. interm. (103)

CNHNCOCOHOOO

NONHNOHOSROO

Comp. interm. (96)

Comp. interm. (104); (1S, 4R)

CH2NHNCOCOHOCF3

HOOONHNOOBrBr

Comp. interm. (97)

Comp. interm. (105)

Identificación de los compuestos

Procedimiento general A

La determinación por HPLC se realizó utilizando un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprendía una bomba cuaternaria con desgasificador, un tomador de muestras automáti-5

co, un horno de columna (ajustado a 40ºC, a no ser que se indique otra cosa), un detector de red de diodos (DAD), y una columna como se especifica en los métodos respectivos más adelante. El flujo de la columna se dividió a un espectrómetro MS. El detector MS estaba configurado con una fuente de ionización por pulverización electrónica.

Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 1000 en 1 segundo utili-5 zando un tiempo de residencia de 0,1 segundos. El voltaje de la aguja capilar era 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140ºC. Se utilizó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de los datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-OpenLynx.

Procedimiento general B 10

La medida LC se realizó utilizando un sistema Acquity UPLC (sistema Waters que com-prendía una mezcla binaria, un organizador de la muestra, un calentador de columna (ajus-tado a 55ºC), un detector de red de diodos (DAD), y una columna como se especifica en los métodos respectivos más adelante. El flujo de la columna se dividió a un espectrómetro MS. El detector MS estaba configurado con una fuente de ionización por pulverización electróni-15 ca. Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 1000 en 0,18 segun-dos utilizando un tiempo de residencia de 0,02 segundos. El voltaje de la aguja capilar era 3,5 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140ºC. Se utilizó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de los datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-OpenLynx. 20

Procedimiento general C

La medida HPLC se realizó utilizando un sistema Shimadzu 2010 LCMS que comprendía una bomba, detector de red de diodos (DAD) (ajustado a 200-300 nm) y un ELSD (detector evaporativo de dispersión de la luz), un horno de columna (ajustado a 40ºC), y una columna como se especifica en los métodos respectivos más adelante. El flujo de la columna se divi-25 dió a un espectrómetro de masas.

Se utilizó una fuente APCI (iniciación química a la presión atmosférica) como estándar en modos de ionización positivo y negativo (dos operaciones separadas). Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde v.g. 150 a 500 en 0,7 segundos utilizando un tiempo de residencia de 0,3 segundos (son posibles otros intervalos). Los ajustes típicos de 30 los parámetros utilizaron una corriente de sonda de 6,80 μA para ionización positiva y -13,50 μA para ionización negativa. La polarización de la sonda era 4,5 kV para ionización positiva y -4,00 kV para ionización negativa. La temperatura de la sonda APCI era 400ºC. La temperatura de la CDL (línea curva de desolvatación con capilar caliente) era 250ºC. El voltaje de la CDL era -5 V para modo de ionización positivo y +5 V para modo de ionización 35 negativo. La temperatura del bloque calentador era 200ºC. Se utilizó nitrógeno como gas nebulizador (2,50 l/min).

Ocasionalmente (dependiendo del tipo de compuesto), se utilizó ionización por pulverización electrónica en modos de ionización positivo y negativo. El flujo de gas nebulizador era 4,5 l/min. Los ajustes típicos de los parámetros para ionización positiva utilizaban una corriente de sonda de 4,20 μA, una polarización de la sonda de 4,50 kV, un voltaje de la CDL de 25 V y una temperatura de la CDL de 250ºC. La temperatura del bloque calentador era 200ºC. 5 Los ajustes típicos de los parámetros para ionización negativa utilizaron una corriente de sonda de -3,50 μA, una polarización de la sonda de -3,50 kV, un voltaje de la CDL de -25 V y una temperatura de la CDL de 250ºC.

Método 1

Como adición al procedimiento general A: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una 10 columna XTerra MS C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6 ml/min. Se emplea-ron 3 fases móviles (fase móvil A: 95% acetato de amonio 25 mM + 5% acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente desde 100% A a 1% A, 49% B y 50% C en 6,5 minutos, hasta 1% A y 99% B en 1 minuto y mante-nimiento en estas condiciones durante un minuto, seguido por reequilibración con 100% A 15 durante 1,5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 μl. El voltaje del cono era 10 V para modo de ionización positivo y 20 V para modo de ionización negativo.

Método 2

Como adición al procedimiento general B: La UPLC (cromatografía líquida de ultra-resolución) de fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 híbrida etilsiloxano/sílice 20 puenteada (BEH) (1,7 μm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Se utilizaron dos fases móviles (fase móvil A: 0,1% ácido fórmico en H2O/metanol 95/5; fase móvil B: metanol) para ejecutar una condición de gradiente desde 95% A y 5% B a 5% A y 95% B en 1,3 minutos y mantenimiento durante 0,2 minutos. Se utilizó un volumen de inyec-ción de 0,5 μl. El voltaje del cono era 10 V para modo de ionización positivo y 20 V para 25 modo de ionización negativo.

Método 3

Como adición al procedimiento general A: Se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en un equipo Chromolith (4,6 x 25 mm) con un caudal de 3 ml/min. Se emplearon 3 fases móviles (fase móvil A: 95% acetato de amonio 25 mM + 5% acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; 30 fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente de 96% A, 2% B y 2% C, hasta 49% B y 49% C en 0,9 minutos, hasta 100% B en 0,3 minutos y mantenimiento duran-te 0,2 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 2 μl. El voltaje del cono era 10 V para modo de ionización positivo y 20 V para modo de ionización negativo.

Método 4 35

Como adición al procedimiento general A: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en un equipo Chromolith (4,6 x 25 mm) con un caudal de 3 ml/min. Se utilizaron 3 fases móviles (fase móvil A: 95% acetato de amonio 25 mM + 5% acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo;

fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente desde 100% A, a 50% B y 50% C en 0,9 minutos, hasta 100% B en 0,3 minutos y mantenimiento durante 0,2 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 2 μl. El voltaje del cono era 10 V para modo de ioni-zación positivo y 20 V para modo de ionización negativo.

Método 5 5

Como adición al procedimiento general A: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna XTerra MS C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,2 ml/min. Se emplea-ron 3 fases móviles (fase móvil A: 95% acetato de amonio 25 mM + 5% acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente desde 100% A, a 50% B y 50% C en 10 minutos, hasta 100% B en 1 minuto, 100% B durante 3 10 minutos y reequilibración con 100% A durante 1,5 minutos. Se utilizó un volumen de inyec-ción de 10 μl.

Método 6

Como adición al procedimiento general A: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna XTerra MS C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6 ml/min. Se emplea-15 ron 3 fases móviles (fase móvil A: 95% acetato de amonio 25 mM + 5% acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente desde 100% A, a 50% B y 50% C en 6,5 minutos, hasta 100% B en 1 minuto, 100% B durante 1 minuto y reequilibración con 100% A durante 1,5 minutos. Se utilizó un volumen de inyec-ción de 10 μl. El voltaje del cono era 10 V para modo de ionización positivo y 20 V para mo-20 do de ionización negativo.

Método 7

Como adición al procedimiento general A: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna XTerra MS C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,2 ml/min. Se emplea-ron 3 fases móviles (fase móvil A: 95% acetato de amonio 25 mM + 5% acetonitrilo; fase 25 móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente desde 100% A, a 2% A, 49% B y 49% C en 10 minutos, hasta 1% A y 99% B en 1 minuto, y man-tenimiento de estas condiciones durante 3 minutos y reequilibración con 100% A durante 2,5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 μl. El voltaje del cono era 10 V para modo de ionización positivo y 20 V para modo de ionización negativo. La temperatura de la co-30 lumna era 45ºC.

Método 8

Como adición al procedimiento general C: Se llevó a cabo la HPLC de fase inversa en una columna Phenomenex (Gemini 5 μ C18) (50 mm x 4,6 mm) con un caudal de 1 ml/min. Se utilizaron dos fases móviles (fase móvil A: acetato de amonio 10 mM en H2O; fase móvil B: 35 acetonitrilo). En primer lugar se mantuvo 80% A y 20% B durante 30 segundos. Se aplicó luego un gradiente lineal al 10% A y 90% B durante 3,5 minutos. Se mantuvo 10% A y 30%

B durante 1 minuto y se mantuvo luego 80% A y 20% B durante 2 minutos. Se utilizaron volúmenes de inyección típicos de 1-5 μl.

Método 9

Como adición al procedimiento general A: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna XTerra MS C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6 ml/min. Se emplea-5 ron tres fases móviles (fase móvil A: 95% acetato de amonio 25 mM + 5% acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente desde 100% A a 30% A, 35% B, 35% C en 3 minutos, hasta 50% B y 50% C en 3,5 minutos, y hasta 100% B en 0,5 minutos. Se utilizó un volumen de inyección de 10 μl. El voltaje del cono era 10 V para modo de ionización positivo. 10

Tabla 3: Datos analíticos

Cuando un compuesto es una mezcla de isómeros que dan picos diferentes en el método LCMS, se da únicamente el tiempo de retención del componente principal en la tabla LCMS (Rt = tiempo de retención en minutos)

15

Mét.

Mét.

Mét.

Mét.

Mét.

Mét.

Mét.

Mét.

Mét.

Rotación óptica:

La rotación óptica se midió utilizando un polarímetro Perkin Elmer 341. [α]D20 indica la rota-ción óptica medida con luz de la longitud de onda de la línea D del sodio (589 nm) a una 5 temperatura de 20ºC. El recorrido de la celda es 1 dm. A continuación del valor real se men-cionan la concentración y el disolvente de la solución que se utilizó para medir la rotación óptica.

Co. No. [α]D20 Concentración Disolvente

32 -30,79° 25,17 mg / 5 ml EtOH

33 +29,84° 24,46 mg / 5 ml EtOH

34 -28,21° 25,35 mg / 5 ml EtOH

35 +27,70° 25,27 mg / 5 ml EtOH

36 -26,91° 24,90 mg / 5 ml DMF

38 +13,82° 25,68 mg / 5 ml EtOH

39 -13,80° 25,36 mg / 5 ml EtOH

40 +68,8° 24,20 mg / 5 ml EtOH

41 -67,30° 24,07 mg / 5 ml EtOH

42 +27,24° 24,96 mg / 5 ml DMF

45 -31,12° 14,62 mg / 5 ml MeOH

46 +31,63° 9,80 mg / 5 ml EtOH

47 -12,85° 22,96 mg / 5 ml DMF

48 +12,26° 23,65 mg / 5 ml DMF

62 -14,13° 20,52 mg / 5 ml DMF

65 -15,29° 7,52 mg / 5 ml MeOH

90 -12,66° 10,67 mg / 5 ml MeOH

199 -16,30° 8,28 mg / 5 ml MeOH

208 -19,29° 19,96 mg / 5 ml MeOH

213 -28,33° 12,00 mg /5 ml MeOH

244 -37,55° 26,10 mg / 5 ml MeOH

246 -20,81° 10,57 mg / 5 ml MeOH

247 -33,40° 10,78 mg / 5 ml MeOH

248 -33,89° 13,28 mg / 5 ml MeOH

249 -21,64° 11,32 mg / 5 ml MeOH

250 -20,72° 14,24 mg / 5 ml MeOH

253 -27,74° 6,67 mg / 5 ml EtOH

254 -64,08° 6,32 mg / 5 ml MeOH

255 -20,18° 5,45 mg / 5 ml MeOH

256 +14,93° 19,09 mg / 5 ml MeOH

257 +14,89° 7,05 mg / 5 ml MeOH

258 -7,40° 58,10 mg / 5 ml CHCl3

261 +15,60° 14,74 mg / 5 ml MeOH

262 +12,55° 10,76 mg / 5 ml MeOH

265 +31,68° 12,94 mg / 5 ml MeOH

266 -34,09° 8,80 mg/ 5 ml MeOH

269 -25,49° 46,10 mg / 5 ml MeOH

Co. No. [α]D20 Concentración Disolvente

276 -11,82° 12,27 mg / 5ml MeOH

277 -13,12° 10,67 mg / 5 ml MeOH

279 -15,70° 23,25 mg / 5 ml DMF

280 -16,36° 6,42 mg / 5 ml MeOH

SFC-MS:

Para algunos compuestos, se midió la SFC-MS (cromatografía con fluido supercrítico-espectrometría de masas) con un sistema analítico SFC de Berger Instruments (Newark, DE, EE.UU.) que comprendía un módulo de control dual de la bomba (FCM-1200) para su-5 ministro de dióxido de carbono (CO2) y modificador, un módulo de control térmico para ca-lentamiento de la columna (TCM 2100) con control de temperatura en el intervalo de 1-150ºC y válvulas de selección de columna (Valco, VICI, Houston, TX, EE.UU.) para seis columnas diferentes. El detector de red de fotodiodos (Agilent 1100, Waldbronn, Alemania) está equipado con una celda de flujo de alta presión (hasta 400 bares) y configurado con un 10 tomamuestras automático CTC LC Mini PAL (Leap Technologies, Carrboro, NC, EE.UU.). Un espectrómetro de masas ZQ (Waters, Milford, MA, EE.UU.) con una interfaz ortogonal de electropulverización-Z está acoplado con el sistema SFC. El control de los instrumentos, la recogida de los datos y el procesamiento se realizaron con una plataforma integrada consti-tuida por el software SFC ProNTo y software Masslynx. 15

Para Co. No. (44) se detectó una cantidad muy pequeña (0,01%) de un segundo isómero cuando la SFC-MS se realizó en una columna Chiralpak AD-H (500 x 4,6 mm) (Daicel Che-mical Industries Ltd.) con un caudal de 3 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: CO2; fase móvil B: 2-propanol que contenía 0,2% de 2-propilamina) para ejecutar una condición de 40% B (retención durante 19,5 minutos) a 50% B en 1 minuto y manteni-20 miento durante 4,10 minutos. La temperatura de la columna se ajustó a 50ºC.

Para Co. No. (279), se detectó una cantidad muy pequeña (0,1%) de un segundo isómero cuando la SFC-MS se realizó en una columna Chiralcel OJ-H (500 x 4,6 mm) (Daicel Che-mical Industries Ltd.) con un caudal de 3 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: CO2; fase móvil B: metanol que contenía 0,2% de 2-propilamina) para ejecutar una 25 condición de 10% B a 40% B durante 18,75 minutos. Se aplicó luego un gradiente de 40% B a 50% B en 2 minutos y mantenimiento durante 3,6 minutos.

Para Co. No. (280), se encontró un exceso enantiomérico de 100% cuando se realizó un cribado con 4 columnas diferentes (Chiralcel OJ-H, Chiralpak AD-H, Chiralcel OD-H, Chiral-pak AS-H; 500 x 4,6 mm; Daicel Chemical Industries Ltd) y 3 disolventes diferentes (MeOH, 30 EtOH, 2-propanol; el disolvente contiene 0,2% de 2-propilamina).

Se llevó a cabo la SFC-MS con una de las columnas arriba mencionadas con un caudal de 3 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: CO2; fase móvil B: uno de los di-

solventes arriba mencionados que contiene 0,2% de 2-propilamina) para ejecutar una con-dición de 10% B a 40% B en 18,75 minutos. Se aplicó luego un gradiente desde 40% B a 50% B en 2 minutos y se mantuvo durante 3,6 minutos. La temperatura de la columna se ajustó a 50ºC.

C. Ejemplos farmacológicos 5

C.1 Cuantificación de la secreción de ApoB

Se cultivaron células HepG2 en placas de 24 pocillos en MEM Rega 3 que contenía 10% de suero de ternero fetal. Después de 70% de confluencia, se cambió el medio y se añadió el compuesto de test o vehículo (DMSO, 0,4% de concentración final). Después de 24 horas de incubación, se transfirió el medio a tubos Eppendorf y se aclaró por centrifugación. Se 10 añadió al sobrenadante un anticuerpo de oveja dirigido contra apoB y la mezcla se mantuvo a 8ºC durante 24 horas. Después de ello, se añadió anticuerpo de conejo anti-oveja y el complejo inmune se dejó precipitar durante 24 horas a 8ºC. El inmunoprecipitado se redujo a un sedimento por centrifugación durante 25 minutos a 1320 g y se lavó dos veces con un tampón que contenía Mops 40 mM, NaH2PO4 40 mM, NaF 100 mM, DTT 0,2 mM, EDTA 5 15 mM, EGTA 5 mM, 1% Triton-X-100, 0,5% de desoxicolato de sodio (DOC), 0,1% de SDS, leupeptina 0,2 μM y PMSF 0,2 μM. Se cuantificó la radiactividad en el sedimento por re-cuento de centelleo líquido. Los valores CI50 se convierten usualmente en valores pCI50 (= -log valor CI50) para facilidad de utilización.

Tabla 4: Valores pCI50 20

Co.No.

pCI50 Co.No. pCI50 Co.No. pCI50

1

5,735 57 7,157 200 6,594

2

7,128 58 8,691 201 <6

3

7,094 59 6,648 202 6,101

4

6,643 61 6,544 203 7,523

5

5,718 62 7,376 204 <6

6

7,691 63 <5 205 7,122

7

8,642 64 7,75 206 7,373

8

8,188 65 8,098 207 <6

10

8,732 66 <6 208 7,239

11

<7 67 6,059 209 <6

13

7,541 68 <6 210 8,062

14

6,194 69 6,813 211 7,019

15

6,731 70 <6 212 7,652

16

7,824 72 <6 213 8,229

19

8,121 73 <6 214 <6

20

7,641 74 <6 215 7,736

21

7,559 75 7,695 216 7,507

Co.No.

pCI50 Co.No. pCI50 Co.No. pCI50

22

6,811 79 6,894 217 6,591

23

6,635 80 6,261 218 7,187

24

6,695 81 <6 219 6,523

25

7,824 82 6,539 220 7,676

26

8,196 83 6,174 221 6,87

27

6,109 84 <6 222 <6

28

6,483 85 <6 225 <6

32

8,124 86 6,185 226 <6

33

<6 88 7,687 229 <6

34

8,421 90 <6 231 <6

35

5,27 96 6,291 233 <6

36

7,932 102 6,775 235 <6

39

8,504 103 6,418 246 6,631

40

7,151 104 6,767 247 6,418

41

7,446 105 6,567 248 6,736

42

6 106 6,733 249 6,232

43

6,574 107 <6 250 6,465

44

6,975 108 7,126 252 8,454

45

8,58 109 8,558 253 8,49

46

6,649 110 6,61 254 7,768

47

7,565 112 6,866 255 <6

48

5,01 121 <6 256 <6

49

6,195 129 8,361 257 <6

50

7,793 138 <6 258 <6

51

8,022 148 <6 260 8,198

53

7,209 159 <6 261 <6

54

7,182 164 <6 262 <6

55

<6 172 <6 263 7,191

56

8,65 199 8,133 266 8,691

272

6,174 275 <6 279 7,851

273

6 276 7,124 280 8,418

274

7,761 277 6,966

C.2. Ensayo MTP

La actividad MTP se midió utilizando un ensayo similar al descrito por J.R. Wetterau y D.B. Zilversmit en Chemistry y Physics of Lipids, 38, 205-222 (1985). Para preparar las vesículas donantes y aceptoras, se pusieron los líquidos apropiados en cloroformo en un tubo de en-5 sayo de vidrio y se secaron en corriente de nitrógeno. Se añadió al lípido secado un tampón

que contenía Tris-HCl 15 mM de pH 7,5, EDTA 1 mM, NaCl 40 mM, 0,02% NaN3 (tampón de ensayo). La mezcla se agitó enérgicamente con brevedad y los lípidos se dejaron hidra-tar luego durante 20 minutos en hielo. Se prepararon después las vesículas por tratamiento de ultrasonidos en baño (Branson 2200) a la temperatura ambiente durante un máximo de 15 minutos. Se incluyó hidroxitolueno butilado en todas las preparaciones de vesículas a 5 una concentración de 0,1%. La mezcla de ensayo de transferencia de lípidos contenía vesí-culas donantes (40 nmoles de fosfatidilcolina, 7,5% molar de cardiolipina y 0,25% molar de tri[1-14C]-oleato de glicerilo), vesículas aceptoras (240 nmoles de fosfatidilcolina) y 5 mg de BSA en un volumen total de 675 μl en un tubo de microcentrífuga de 1,5 ml. Los compues-tos de test se añadieron disueltos en DMSO (concentración final 0,13%). Después de 5 mi-10 nutos de pre-incubación a 37ºC, se inició la reacción por adición de MTP en 100 μl de tampón de diálisis. La reacción se paró por la adición de 400 μl de celulosa DEAE-52 pre-equilibrada en Tris-HCl 15 mM de pH 7,5, EDTA 1 mM, 0,02% NaN3 (1:1, vol/vol). La mezcla se agitó durante 4 minutos y se centrifugó durante 2 minutos a la velocidad máxima en una centrífuga Eppendorf (4ºC) para reducir a un sedimento las vesículas donantes fijadas a 15 DEAE-52. Una parte alícuota del sobrenadante que contenía los liposomas aceptores se sometió a recuento y se utilizaron los recuentos de [14C] para calcular el porcentaje de trans-ferencia de triglicéridos de las vesículas donantes a las aceptoras.

Tabla 5: Valores pCI50

Co.No.

pCI50 Co.No. pCI50 Co.No. pCI50

3

7,751 92 <5 179 5,878

4

7,373 93 8,03 180 5,573

6

7,796 94 6,678 181 <5

7

8,189 95 6,855 182 <5

8

8,549 96 7,418 183 <5

9

6,162 97 5,385 184 <5

10

8,708 98 5,323 185 <5

11

6,664 99 <5 186 <5

12

6,109 100 5,218 187 <5

13

8,218 101 8,377 188 <5

14

7,708 102 7,868 189 <5

15

7,299 103 7,215 190 <5

16

8,495 104 7,665 191 <5

17

6,558 105 7,312 192 <5

18

5,568 106 7,793 193 <5

19

8,334 107 <7 194 <5

20

7,9 108 8,037 195 <5

21

8,007 109 8,614 196 <5

Co.No.

pCI50 Co.No. pCI50 Co.No. pCI50

22

7,539 110 <7 197 <5

23

7,22 111 6,659 198 <5

24

7,261 112 7,745 199 8,879

25

8,415 113 6,789 200 8,168

26

8,716 114 6,692 201 8,11

27

7,186 115 6,521 202 8,501

28

<7 116 5,075 203 8,689

29

5,476 117 5,323 204 7,231

30

6,221 118 6,052 205 8,264

31

6,459 119 <5 206 8,528

32

8,721 120 <5 207 8,586

33

<6 121 <5 208 8,731

34

8,934 122 5,323 209 7,441

35

5,767 123 5,418 210 8,53

36

8,46 124 <5 211 8,215

37

5,106 125 5,065 212 8,363

38

5,418 126 5,208 213 8,509

39

8,523 127 <5 214 7,572

40

<5 128 <5 215 8,534

41

<5 129 8,752 216 8,174

42

<5 130 6,582 217 8,085

43

7,044 131 7,341 218 8,618

44

<6 132 6,45 219 8,373

47

8,625 133 6,099 220 8,731

48

7,875 135 5,872 221 8,75

49

7,743 136 5,963 222 7,339

50

7,934 137 6,324 223 5,748

51

7,892 138 6,225 224 5,943

52

6,203 139 6,083 225 <7

53

8,016 140 5,962 226 6,955

54

7,985 141 5,731 227 6,643

55

7,217 142 <5 228 6,513

56

8,773 143 5,716 229 8,121

57

8,246 144 5,417 230 6,77

58

6,826 145 5,269 231 <7

59

<7 146 6,11 232 5,477

60

8,601 147 5 233 6,931

61

<5 148 6,883 234 <5

Co.No.

pCI50 Co.No. pCI50 Co.No. pCI50

62

9,147 149 <5 235 6,963

63

<6 150 <5 236 5,574

64

8,412 151 <5 237 6,631

65

8,543 152 5,787 238 5,633

66

7,694 153 5,954 239 6,192

67

7,694 154 5,733 240 6,543

68

7,747 155 6,136 241 6,614

69

7,612 156 5,814 242 5,627

70

7,452 157 5,782 246 8,412

71

6,307 158 6,072 247 8,225

72

7,972 159 6,89 248 8,18

73

<7 160 6,437 249 8,579

74

8,294 161 6,339 250 8,747

75

8,649 162 5,748 252 8,604

76

6,487 163 5,84 253 9,007

77

6,664 164 7,186 254 8,523

78

5,418 165 6,296 255 6,233

79

7,477 166 6,122 256 <6

80

7,154 167 6,101 257 <6

81

7,901 168 6,157 258 5,745

82

7,89 169 5,757 259 7,2

83

7,146 170 <5 260 8,439

84

6,643 171 6,379 261 6,121

85

<7 172 7,474 262 <6

86

7,177 173 5,482 263 7,805

87

7,931 174 5,564 266 9,015

88

8,667 175 5,429 268 7,838

89

6 176 5,726 269 8,073

90

5,671 177 5,79 270 7,851

91

<7 178 5,827 271 8,532

272

7,293 275 <6 279 8,824

273

6,782 276 8,457 280 9,086

274

8,329 277 7,944

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES

   1. Compuesto de fórmula (I)

   5

   las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, los N-óxidos de los mismos, y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde

   X es N, o CH;

   A1 es -CH2-, o -C(=O)-;

   A2 está ausente o representa -CH2-, cuando X representa N, o 10

   A2 es -NR6-, cuando X representa CH, en donde R6 es hidrógeno o C1-4al quilo;

   R1 es -NR7R8, o -OR9;

   en donde cada uno de R7 y R8 se seleccionan independientemente de

   hidrógeno,

   C1-8alquilo, 15

   C1-8alquilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados indepen-dientemente cada uno de otro de halo, ciano, C3-8cicloalquilo, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, polihaloC1-4alquilo, hidroxicarbonilo, -OR10, -NR10R11, -CONR12R13, arilo, arilo policíclico, o heteroarilo;

   C3-8cicloalquilo; 20

   C3-8cicloalquenilo;

   C3-8alquenilo;

   C3-8alquinilo;

   arilo;

   arilo policíclico; 25

   heteroarilo;

   o R7 y R8 combinados con el átomo de nitrógeno que lleva R7 y R8 pueden formar un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azepanilo, o azocanilo, pudiendo cada uno de estos anillos estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de C1-4alquilo, 30 C1-4alquiloxi, hidroxi, hidroxicarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo o C1-4alquiloxicarbonilC1-4alquilo;

   en donde R10 es hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, R12-NH-carbonilo, arilo, arilC1-4alquilo, arilo policíclico, heteroarilo;

   R11 es hidrógeno o C1-4alquilo;

   R12 es hidrógeno, alquiloC1-4, fenilo o fenilC1-4alquilo;

   R13 es hidrógeno, C1-4alquilo, fenilo o fenilC1-4alquilo; 5

   R9 es C1-8alquilo,

   C1-8alquilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados indepen-dientemente cada uno de halo, ciano, C3-8cicloalquilo, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, polihaloC1-4alquilo, hidroxicarbonilo, -OR10, -NR10R11, -CONR12R13, arilo, arilo policíclico, o heteroarilo. 10

   C3-8cicloalquilo;

   C3-8cicloalquenilo;

   C3-8alquenilo;

   C3-8alquinilo;

   arilo; 15

   arilo policíclico;

   heteroarilo;

   en donde

   arilo es fenilo; fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independiente-mente cada uno de C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, halo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, 20 C1-4alquiloxicarbonilo, C1-4alquiloxicarbonil-C1-4alquilo, metilsulfonilamino, metil-sulfonilo, NR10R11, C1-4alquilo NR10R11, CONR12R13 o C1-4alquilCONR12R13;

   arilo policíclico es naftalenilo, indalilo, fluorenilo, o 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, y dicho arilo policíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes se-leccionados independientemente cada uno de C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, fenilo, 25 halo, ciano, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilC1-4alquilo, NR10R11, C1-4alquilNR10R11, CONR12R13, C1-4alquilCONR12R13 o C1-4alquiloxicarbonilamino y

   heteroarilo es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo; quinolinilo; isoquinolinilo; 30 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; benzotiazolilo; benzo[1,3]dioxolilo; 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo; indolilo; 2,3-dihidro-1H-indolilo; 1H-benzimidazolilo; y dicho heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno inde-pendientemente de C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, fenilo, halo, ciano, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilC1-4alquilo, NR10R11, C1-4alquilNR10R11, 35 CONR12R13 o C1-4alquilCONR12R13;

   R2a, R2b, y R2c se seleccionan independientemente unos de otros de hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, halo, hidroxi, ciano, nitro, polihaloC1-4alquilo, polihaloC1-4alquiloxi o C1-4alquiloxicarbonilo;

   R3a, R3b, y R3c se seleccionan independientemente unos de otros de hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, halo, hidroxi, ciano, nitro, polihaloC1-4alquilo, polihaloC1-4alquiloxi o 5 C1-4alquiloxicarbonilo;

   R4 es fenilo; fenilo sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados cada uno inde-pendientemente de C1-4alquilo, halo, hidroxi, C1-4alquiloxi, amino, ciano, nitro, poliha-loC1-4alquilo, polihaloC1-4alquiloxi, C1-4alquilcarbonilo, C1-4alquiloxicarbonilo, sulfamoílo, un grupo heterocíclico, o fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes selecciona-10 dos cada uno independientemente de C1-4alquilo, halo, C1-4alquiloxi, o trifluorometilo; o

   heteroarilo seleccionado del grupo constituido por piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazini-lo, triazinilo, furanilo, y tienilo, en donde cada uno de estos heteroarilos puede estar sustitui-do opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de C1-4alquilo, halo, hidroxi, C1-4alquiloxi, oxo, ciano, polihaloC1-4alquilo, C1-4alquilcarbonilo, 15 C1-4alquiloxicarbonilo o un grupo heterocíclico;

   en donde

   grupo heterocíclico se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfo-linilo, azepanilo, y azocanilo que puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos susti-tuyentes seleccionados cada uno independientemente de C1-4alquilo o halo; y 20

   R5 es hidrógeno, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, hidroxi o halo.
2. 2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde A es -(C=O)-.
3. 3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde A es -CH2-.
4. 4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 es NR7R8.
5. 5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 es OR9. 25
6. 6. compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R2a = R3a, R2b = R3b y R2c = R3c.
7. 7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente acep-table y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. 30
8. 8. Un proceso para preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 en donde una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuer-do con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 se mezcla íntimamente con un vehículo far-macéuticamente aceptable.
9. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como 35 medicamento.
10. 10. Un compuesto intermedio de fórmula (XVII) en donde los sustituyentes R2a, R2b, R2c, R3a, R3b, R3c, R4, R5, A1, A2, y X son como se define en la reivindicación 1:

    A1COHONXA2C(XVII)R5R4OR3aR3bR3cR2aR2bR2c
11. 11. Un proceso para preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde

    a) un compuesto intermedio de fórmula (II) en donde W es un grupo lábil apropiado se hace 5 reaccionar con un compuesto intermedio de fórmula (III) en un disolvente inerte en la reac-ción y opcionalmente en presencia de una base adecuada, obteniéndose con ello un com-puesto de fórmula (I-a) definido como un compuesto de fórmula (I) en donde A1 representa -CH2-:

    10 CH2COR1W+(II)(III)R2aR2bR2cR3aR3bR3cCH2COR1NXA2C(I-a)R5R4OR3aR3bR3cR2aR2bR2cNXA2CR5R4OH

    b) o bien, un compuesto intermedio de fórmula (IV) se hace reaccionar con un compuesto intermedio de fórmula (V) en un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presen-cia de un reactivo de acoplamiento adecuado y/o una base adecuada, obteniéndose con ello un compuesto de fórmula (I-b) definido como un compuesto de fórmula (I) en donde A1 re-15 presenta -(C=O)-:

    (I-b)CCOR1OHO+(IV)(V)R2aR2bR2cR3aR3bR3cCCOR1NXA2CR5R4OR3aR3bR3cR2aR2bR2cHNXA2CR5R4OO

    c) o bien, se convierten los compuestos de fórmula (I-c), definidos como compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa OR9 y R9 es hidrógeno, en compuestos de fórmula (I-d), definidos como compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa NR7R8, por métodos de alquilación en N conocidos en la técnica utilizando H-NR7R8 como el reactivo: 5

    A1COHONXA2C(I-c)R5R4OR3aR3bR3cR2aR2bR2cA1COR8R7NNXA2C(I-d)R5R4OR3aR3bR3cR2aR2bR2cHNR7R8

    d) o bien, los compuestos de fórmula (I) se convierten unos en otros siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o si se desea: un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o inversamente, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) se convierte en una forma de base 10 libre con álcali; y, si se desea, se preparan formas estereoquímicamente isómeras del mismo.