ES2317206T3 - Aril piperidinas o piperazinas inhibidoras de mtp sustituidas con heterociclos de 5 miembros. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula** los N-óxidos, las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en la que la línea de puntos es un enlace opcional y está ausente cuando X 2 representa nitrógeno; el radical Y 1 -Y 2 - es un radical de fórmula el radical-Y1'' -Y2- es un radical de fórmula -N=CH- (a-1), -CH=N- (a-2), -CH 2-CH 2- (a-3), -CH=CH- (a-4), en la que los radicales bivalentes de fórmula (a-1) o (a-2) el átomo de hidrógeno puede reemplazarse opcionalmente por alquilo C1-6 o fenilo; o en los radicales bivalentes de fórmula (a-3) o (a-4) uno o dos átomos de hidrógeno pueden reemplazarse opcionalmente por alquilo C1-6 o fenilo; X 1 es carbono o nitrógeno; al menos uno de X 2 o X 3 representa nitrógeno y el otro X 2 o X 3 representa CH o carbono cuando la línea de puntos representa un enlace, o tanto X 2 como X 3 representan nitrógeno; R 1 es alquilo C 1-6; aril 1 ; alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, cicloalquilo C3-6, aril 1 o naftalenilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquenilo C3-6; alquenilo C3-6; alquenilo C3-6 sustituido con aril 1 ; alquinilo C3-C6; alquinilo C3-6 sustituido con aril 1 ; alquiloxi C1-4-alcanodiílo C1-4 opcionalmente sustituido con aril 1 ; o cuando -Y 1 -Y 2 - es un radical de fórmula (a-1) entonces R 1 puede tomarse junto con Y 2 para formar un radical de fórmula -CH=CH-CH=CH- en la que cada hidrógeno pueda reemplazarse opcionalmente por un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo C 1-4, alquiloxi C 1-4, polihaloalquilo C 1-4, halo, ciano, trifluorometilo o aril 1 ; en la que aril 1 es fenilo; o fenilo sustituido con uno o cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, polihaloalquilo C1-4, halo, ciano o trifluorometilo; R 2 es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo; A es alcanodiílo C1-6; alcanodiílo C 1-6 sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre aril 2 , heteroaril 1 y cicloalquilo C 3-8; o a condición de que X 3 representa CH dicho radical A también puede representar NH opcionalmente sustituido con aril 2 , heteroaril 1 o cicloalquilo C3-8; en la que aril 2 es fenilo; o fenilo sustituido con uno a cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo, ciano o trifluorometilo; heteroaril 1 es furanilo, tienilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo; y dicho heteroarilo 1 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C 1-4, alquiloxi C 1-4, halo, ciano o trifluorometilo; B es NR 3 R 4 ; o OR 9 ; en la que cada R 3 y R 4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientes entre sí y cada uno de ellos seleccionado entre hidroxi, halo, ciano, alquiloxi C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4, cicloalquilo C3-8, polihaloalquilo C 1-4, NR 5 R 6 , CONR 7 R 8 , aril 3 , arilo policíclico o heteroaril 2 ; cicloalquilo C 3-8; cicloalquenilo C 3-8; alquenilo C 3-8; alquinilo C 3-8; aril 3 ; en la que arilo policíclico; heteroaril 2 ; o R 3 y R 4 combinados con el átomo de nitrógeno que tienen R 3 y R 4 pueden formar un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azepanilo o azocanilo donde cada uno de estos anillos puede estar opcionalmente sustituido con alquiloxicarbonilo C1-4, alquiloxicarbonil C1-4-alquilo C1-4, carbonilamino, alquilcarbonilamino C 1-4, CONR 7 R 8 o alquil C 1-4-CONR 7 R 8 ; R 5 es hidrógeno, alquilo C1-4, aril 3 , arilo policíclico o heteroaril 2 ; R 6 es hidrógeno o alquilo C 1-4; R 7 es hidrógeno, alquilo C1-4 o fenilo; R 8 es hidrógeno, alquilo C1-4 o fenilo; o R 9 es alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientes ente sí seleccionados entre hidroxi, halo, ciano, alquiloxi C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C 3-8, trifluorometilo, NR 5 R 6 , CONR 7 R 8 , aril 3 , arilo policíclico o heteroaril 2 ; en la que aril 3 es fenilo; fenilo sustituido con uno a cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, alquiloxicarbonilo C1-4, alquiloxi C1-4-carbonilalquilo C1-4, metilsulfonilamino, metilsulfonilo, NR 5 R 6 , alquil C1-4-NR 5 R 6 , CONR 7 R 8 o alquil C1-4-CONR 7 R 8 ; arilo policíclico es naftalenilo, indanilo, fluorenilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, y dicho arilo policíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, fenilo, halo, ciano, alquilcarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4, alquiloxi C1-4-carbonilalquilo C1-4, NR 5 R 6 , alquil C1-4-NR 5 R 6 , CONR 7 R 8 , alquil C1-4-CONR 7 R 8 o alquiloxicarbonilamino C1-4, y heteroaril 2 es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo; quinolinilo; isoquinolinilo; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo; benzotiazolilo; benzo[1,3]dioxolilo; 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo; indolilo; 2,3-dihidro-1H-indolilo; 1H-benzoimidazolilo; y dicho heteroaril 2 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, fenilo, halo, ciano, alquilcarbonilo C 1-4, alquiloxicarbonilo C 1-4, alquiloxicarbonil C 1-4-alquilo C 1-4, NR 5 R 6 , alquil C 1-4-NR 5 R 6 , CONR 7 R 8 o alquil C 1-4-CONR 7 R 8 .
Description
Aril piperidinas o piperazinas inhibidoras de
MTP sustituidas con heterociclos de 5 miembros.
La presente invención se refiere a los
compuestos de aril piperidina o piperazina nuevos sustituidos con
ciertos heterociclos de 5 miembros que tienen actividad secretora
de apoB/inhibidora de MTP y actividad reductora de lípidos
concomitante. Además la invención se refiere a procedimientos para
preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que
comprenden dichos compuestos así como el uso de dichos compuestos
como una medicina para el tratamiento de arteriosclerosis,
pancreatitis, obesidad, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia,
hiperlipidemia, diabetes y diabetes de tipo II.
La obesidad es la causa de una miríada de
problemas de salud graves como la aparición de diabetes y
cardiopatías en adultos. Adicionalmente, la pérdida de peso se está
convirtiendo en una obsesión entre una proporción cada vez mayor de
la población humana.
La relación causal entre hipercolesterolemia,
particularmente la asociada con concentraciones aumentadas en plasma
de lipoproteínas de baja densidad (denominadas en lo sucesivo LDL) y
lipoproteínas de muy baja densidad (denominadas en lo sucesivo VLDL)
y arteriosclerosis prematura y/o enfermedad cardiovascular está
ampliamente reconocida en la actualidad. Sin embargo, en el presente
está disponible un número limitado de fármacos para el tratamiento
de hiperlipidemia.
Los fármacos usados principalmente para el
tratamiento de hiperlipidemia incluyen resinas secuestrantes de
ácidos biliares tales como colestiramina y colestipol, derivados de
ácido fíbrico tales como bezafibrato, clofibrato, fenofibrato,
ciprofibrato y gemfibrozilo, ácido nicotínico e inhibidores de la
síntesis del colesterol tales como inhibidores de la HMO Coenzima A
reductasa. Todavía continúa la necesidad de nuevos agentes
reductores de lípidos con eficacia mejorada y/o que actúen por
otros mecanismos diferentes a los de los fármacos mencionados
anteriormente.
Las lipoproteínas del plasma son complejos
solubles en agua de peso molecular elevado formados por lípidos
(colesterol, triglicéridos, fosfolípidos) y apolipoproteínas. Se han
definido cinco clases muy importantes de lipoproteínas que difieren
en la proporción de lípidos y el tipo de apolipoproteína, todas con
origen en el hígado y/o el intestino, de acuerdo con su densidad
(medida por ultracentrifugación). Éstas incluyen LDL, VLDL,
lipoproteínas de densidad intermedia (denominadas en lo sucesivo
IDL), lipoproteínas de alta densidad (denominadas en lo sucesivo
HDL) y quilomicrones. Se han identificado diez apolipoproteínas del
plasma humanas muy importantes. La VLDL, que es secretada por el
hígado y contiene apolipoproteína B (denominada en lo sucesivo
Apo-B), experimenta la degradación a LDL que
transporta del 60 al 70% del colesterol en suero total. La
Apo-B también es el componente proteínico principal
de la LDL. El colesterol-LDL aumentado en suero,
debido a un exceso de síntesis o a una disminución del metabolismo,
guarda relación de causa y efecto con la arteriosclerosis. En
contraste las lipoproteínas de alta densidad (denominadas en lo
sucesivo HDL), que contienen apolipoproteína A1, tienen un efecto
protector y están inversamente correlacionadas con el riesgo de
cardiopatía coronaria. Por tanto, la proporción de HDL/LDL es un
procedimiento conveniente para evaluar el potencial aterógeno del
perfil de lípidos en plasma de un individuo.
Las dos isoformas de apolipoproteína (apo) B,
apo B-48 y apo B-100, son proteínas
importantes en el metabolismo de lipoproteínas humanas. La Apo
B-48, tiene un tamaño de aproximadamente el 48% de
la apo B-100 en geles de poliacrilamida con
dodecilsulfato de sodio, se sintetiza en el intestino en seres
humanos. La Apo B-48 es necesaria para el conjunto
de quilomicrones y por lo tanto tiene un papel obligatorio en la
absorción intestinal de grasas alimenticias. La Apo
B-100, que se produce en el hígado en seres humanos,
se requiere para la síntesis y secreción de VLDL. Las LDL, que
contienen aproximadamente 2/3 del colesterol en el plasma humano,
son productos metabólicos de las VLDL. La Apo B-100
es prácticamente el único componente proteico de las LDL. Las
concentraciones elevadas de apo B-100 y colesterol
LDL en plasma son factores de riesgo reconocidos para el desarrollo
de cardiopatía coronaria isquémica.
Un gran número de enfermedades genéticas y
adquiridas pueden dar como resultado hiperlipidemia. Estas se pueden
clasificar en estados hiperlipidémicos primarios y secundarios. Las
causas más comunes de las hiperlipidemias secundarias son diabetes
mellitus, alcoholismo, fármacos, hipotiroidismo, insuficiencia renal
crónica, síndrome nefrótico, colestasis y bulimia. Las
hiperlipidemias primarias también se han clasificado en
hipercolesterolemia común, hiperlipidemia combinada familiar,
hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia residual, síndrome de
quilomicronemia e hipertrigliceridemia familiar.
La proteína de transferencia de triglicéridos
microsómicos (denominada en lo sucesivo MTP) se conoce que cataliza
el transporte de triglicéridos y colesteril éster antes que los
fosfolípidos tales como fosfatidilcolina. D. Sharp y col., Nature
(1993) 365: 65 han demostrado que el defecto que causa la
abetalipoproteinemia está en el gen de MTP. Esto indica que se
requiere MTP para la síntesis de Apo B que contenga lipoproteínas
tales como VLDL, las precursoras de LDL. Por lo tanto, se deduce
que se encontraría un inhibidor de MTP en la síntesis de VLDL y LDL,
disminuyendo de ese modo los niveles de VLDL, LDL, colesterol y
triglicéridos en seres humanos.
Los inhibidores de MTP se han descrito en los
documentos WO-00/32582, WO-01/96327
y WO-02/20501.
\newpage
La presente invención se basa en la observación
inesperada de que un grupo de compuestos de aril piperidina o
piperazina nuevos sustituidos con ciertos heterociclos de 5 miembros
tienen actividad secretora de apoB/inhibidora de MTP. Estos
compuestos de fórmula (I) pueden actuar sistémicamente y/o como
inhibidores de MTP selectivos, es decir son capaces de bloquear
selectivamente la MTP a nivel de la pared intestinal en
mamíferos.
La presente invención se refiere a una familia
de nuevos compuestos de fórmula (I)
a los N-óxidos, a las sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y a las formas
estereoquímicamente isoméricas de los
mismos,
en la que
la línea de puntos es un enlace opcional y está
ausente cuando X^{2} representa nitrógeno;
el
radical-Y^{1'}-Y^{2}- es un
radical de fórmula
- -N=CH-
- (a-1),
- -CH=N-
- (a-2),
- -CH_{2}-CH_{2}-
- (a-3),
- -CH=CH-
- (a-4),
en la que en los radicales
bivalentes de fórmula (a-1) o (a-2)
el átomo de hidrógeno puede reemplazarse opcionalmente por alquilo
C_{1-6} o fenilo; o en los radicales bivalentes de
fórmula (a-3) o (a-4) uno o dos
átomos de hidrógeno pueden reemplazarse opcionalmente por alquilo
C_{1-6} o
fenilo;
X^{1} es carbono o nitrógeno;
al menos uno de X^{2} o X^{3} representa
nitrógeno y el otro X^{2} o X^{3} representa CH o carbono cuando
la línea de puntos representa un enlace, o tanto X^{2} como
X^{3} representan nitrógeno;
R^{1} es alquilo
C_{1-6};
- \quad
- aril^{1};
- \quad
- alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, cicloalquilo C_{3-6}, aril^{1} o naftalenilo;
- \quad
- cicloalquilo C_{3-6};
- \quad
- cicloalquenilo C_{3-6};
- \quad
- alquenilo C_{3-6};
- \quad
- alquenilo C_{3-6} sustituido con aril^{1} ;
- \quad
- alquinilo C_{3-6};
- \quad
- alquinilo C_{3-6} sustituido con aril^{1};
- \quad
- alquiloxi C_{1-4}-alcanodiílo C_{1-4} opcionalmente sustituido con aril^{1};
- \quad
- o cuando -Y^{1}-Y^{2}- es un radical de fórmula (a-1) entonces R^{1} pueda tomarse junto con Y^{2} para formar un radical de fórmula -CH=CH-CH=CH- en la que cada hidrógeno pueda reemplazarse opcionalmente por un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, polihaloalquilo C_{1-4}, halo, ciano, trifluorometilo o aril^{1};
- \quad
- donde aril^{1} es fenilo; o fenilo sustituido con uno o cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, polihaloalquilo C_{1-4}, halo, ciano o trifluorometilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o halo;
A es alcanodiílo C_{1-6};
- \quad
- alcanodiílo C_{1-6} sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre aril^{2}, heteroaril^{1} y cicloalquilo C_{3-8};
- \quad
- o a condición de que X^{3} representa CH dicho radical A también puede representar NH opcionalmente sustituido con aril^{2}, heteroaril^{1} o cicloalquilo C_{3-8};
- \quad
- donde aril^{2} es fenilo; o fenilo sustituido con uno a cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, halo, ciano o trifluorometilo;
- \quad
- heteroaril^{1} es furanilo, tienilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo; y dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, halo, ciano o trifluorometilo;
B es NR^{3}R^{4}; o
OR^{9};
en la que cada R^{3} y R^{4} se selecciona
independientemente entre
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-8},
- \quad
- alquilo C_{1-8} sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientes entre sí y cada uno de ellos seleccionado entre hidroxi, halo, ciano, alquiloxi C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-8}, polihaloalquilo C_{1-4}, NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8}, aril^{3}, arilo policíclico o heteroaril^{2};
- \quad
- cicloalquilo C_{3-8};
- \quad
- cicloalquenilo C_{3-8};
- \quad
- alquenilo C_{3-8};
- \quad
- alquinilo C_{3-8};
- \quad
- aril^{3};
- \quad
- arilo policíclico;
- \quad
- heteroaril^{2}; o
- \quad
- R^{3} y R^{4} combinados con el átomo de nitrógeno que tienen R^{3} y R^{4} pueden formar un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azepanilo o azocanilo donde cada uno de estos anillos puede estar opcionalmente sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, carbonilamino, alquilcarbonilamino C_{1-4}, CONR^{7}R^{8} o alquil C_{1-4}-CONR^{7}R^{8};
en la que
- \quad
- R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, aril^{3}, arilo policíclico o heteroaril^{2};
- \quad
- R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo;
- \quad
- R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo; o
- \quad
- R^{9} es alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientes ente sí seleccionados entre hidroxi, halo, ciano, alquiloxi C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{3-8}, trifluorometilo, NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8}, aril^{3}, arilo policíclico o heteroaril^{2};
- \quad
- en la que
- \quad
- aril^{3} es fenilo; fenilo sustituido con uno a cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, halo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-carbonilalquilo C_{1-4}, metilsulfonilamino, metilsulfonilo, NR^{5}R^{6}, alquil C_{1-4}-NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8} o alquil C_{1-4}-CONR^{7}R^{8};
- \quad
- arilo policíclico es naftalenilo, indanilo, fluorenilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, y dicho arilo policíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, fenilo, halo, ciano, alquilcarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-carbonilalquilo C_{1-4}, NR^{5}R^{6}, alquil C_{1-4}-NR^{5}R^{6}, CNR^{7}R^{8}, alquil C_{1-4}-CONR^{7}R^{8} o alquiloxicarbonilamino C_{1-4}, y
- \quad
- heteroaril^{2} es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo; quinolinilo; isoquinolinilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; benzotiazolilo; benzo[1,3]dioxolilo; 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo; indolilo; 2,3-dihidro-1H-indolilo; 1H-benzoimidazolilo; y dicho heteroaril^{2} está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, fenilo, halo, ciano, alquilcarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, NR^{5}R^{6}, alquil C_{1-4}-NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8} o alquil C_{1-4}-CONR^{7}R^{8,}
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha usado en las definiciones
anteriores:
- -
- halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo
- -
- alquilo C_{1-4} define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo,1 1-metiletilo, 2-metilpropilo y similares
- -
- alquilo C_{1-6} pretende incluir alquilo C_{1-4} y los homólogos superiores del mismo que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo y similares;
- -
- alquilo C_{1-8} pretende incluir alquilo C_{1-6} y los homólogos superiores del mismo que tienen de 7 a 8 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, heptilo, etilhexilo, octilo y similares;
- -
- polihaloalquilo C_{1-4} se define como alquilo C_{1-4} polihalosustituido, en particular alquilo C_{1-4} (como se ha definido anteriormente en este documento) sustituido con 2 a 6 átomos de halógeno tales como difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo y similares;
- -
- cicloalquilo C_{3-6} es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
- -
- cicloalquilo C_{3-8} es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo;
- -
- cicloalquenilo C_{3-6} es genérico para ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo;
- -
- cicloalquenilo C_{3-8} es genérico para ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo;
- -
- alcanodiílo C_{1-4} define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal y ramificada que contienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metanodiílo, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo y 1,4-butanodiilo;
- -
- alcanodiílo C_{1-6} define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal y ramificada que contienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metanodiílo, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo y los isómeros ramificados de los mismos;
- -
- alquenilo C_{3-6} defines radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un doble enlace y que tienen de 3 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-hexenilo, 2-hexenilo y similares;
- -
- alquenilo C_{3-8} pretende incluir alquenilo C_{3-6} y los homólogos superiores del mismo que tienen de 7 a 8 átomos de carbono, tales como 2-pentenilo, 2-octenilo y similares;
- -
- alquinilo C_{3-6} define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un triple enlace y que tienen de 3 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3-hexinilo, 2-hexinilo y similares;
- -
- alquinilo C_{3-8} pretende incluir alquinilo C_{3-4} y los homólogos superiores del mismo que tienen de 7 a 8, átomos de carbono, tales como 2-pentinilo, 2-octinilo y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "formas estereoquímicamente
isoméricas", como se ha usado anteriormente en este documento,
define todas las formas isoméricas posibles que los compuestos de
fórmula (I) pueden poseer. A menos que se mencione o indique otra
cosa, la designación química de los compuestos se refiere a la
mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles,
conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros
de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros
estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los
sustituyentes sobre radicales (parcialmente) saturados cíclicos
bivalentes pueden tener la configuración cis o trans. Los
compuestos que incluyen dobles enlaces pueden tener una
estereoquímica B o Z en dicho doble enlace. Se entiende que las
formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula
(I) se incluyen obviamente dentro del alcance de esta invención.
La configuración estereoquímica absoluta de los
compuestos de fórmula (I) y de los intermedios usados en su
preparación puede determinarse fácilmente por los especialistas en
la técnica usando procedimientos bien conocidos tales como, por
ejemplo, difracción de rayos X.
Además, algunos compuestos de fórmula (I) y
algunos de los intermedios usados en su preparación pueden mostrar
polimorfismo. Debe apreciarse que la presente invención incluye
cualquier forma polimórfica que posea propiedades útiles en el
tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente en este
documento.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables que se han mencionado anteriormente en este documento
pretenden comprender las formas de sal de adición de ácidos no
tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos
de fórmula (I). Estas sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables pueden obtenerse convenientemente por tratamiento de la
forma de base con dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados
comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como ácido
hidrohálico, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico,
sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos
tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético,
láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico,
succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico,
málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico,
pamoico y bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico,
salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos
similares.
A la inversa, dichas formas de sal pueden
convertirse por tratamiento con una base apropiada en la forma de
base libre.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también
pueden existir en su forma tautomérica. Dichas formas, aunque no se
indique explícitamente en la fórmula anterior, pretenden incluirse
dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, cuando un
anillo heterocíclico aromático está sustituido con hidroxi, la forma
ceto puede ser el tautómero más popular.
En una realización, la presente invención se
refiere a estos compuestos de fórmula (I) en la que las definiciones
de aril^{3}, arilo policíclico y heteroaril^{2} se interpretan
como se indica a continuación: aril^{3} es fenilo; fenilo
sustituido con uno a cinco sustituyentes, cada uno seleccionado
independientemente entre alquilo C_{1-4},
alquiloxi C_{1-4}, halo, hidroxi, trifluorometilo,
ciano, alquiloxicarbonilo C_{1-4},
alquiloxicarbonil C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, metilsulfonilamino, NR^{5}R^{6},
alquil C_{1-4}-NR^{5}R^{6},
CONR^{7}R^{8} o alquil
C_{1-4}-CONR^{7}R^{8}; y arilo
policíclico es naftalenilo, indanilo, fluorenilo o
1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, y dicho arilo
policíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre
alquilo C_{1-6}, alquiloxi
C_{1-6}, fenilo, halo, ciano, alquilcarbonilo
C_{1-4}, alquiloxicarbonilo
C_{1-4}, alquiloxicarbonil
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, NR^{5}R^{6}, alquil
C_{1-4}-NR^{5}R^{6},
CONR^{7}R^{8} o alquil
C_{1-4}-CONR^{7}R^{8}, y
heteroaril^{2} es piridinilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo,
pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo,
tienilo; quinolinilo; isoquinolinilo;
benzo[1,3]dioxolilo;
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo;
indolilo;
2,3-dihidro-1H-indolilo;
1H-benzoimidazolilo; y dicho heteroaril^{2} está
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno
seleccionado independientemente entre alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
fenilo, halo, ciano, alquilcarbonilo C_{1-4},
alquiloxi C_{1-4}-carbonilo,
alquiloxicarbonil C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, NR^{5}R^{6}, alquil
C_{1-4}-NR^{5}R^{6},
CONR^{7}R^{8} o alquil
C_{1-4}-CONR^{7}R^{8}.
En otra realización, la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I) en la que la línea de puntos
es un enlace opcional y está ausente cuando X^{2} representa
nitrógeno; el radical -Y^{1}-Y^{2}- es un
radical de fórmula
- -N=CH-
- (a-1),
- -CH=N-
- (a-2),
- -CH_{2}-CH_{2}-
- (a-3),
- -CH=CH-
- (a-4),
donde en los radicales bivalentes de fórmula
(a-1) o (a-2) el átomo de hidrógeno
puede reemplazarse opcionalmente por alquilo
C_{1-6} o fenilo;
X^{1} es carbono o nitrógeno;
X^{2} representa CH y X^{3} representa
nitrógeno; o X^{2} representa nitrógeno y
X^{3} representa CH; o X^{2} y X^{3}
representan nitrógeno;
R^{1} es alquilo
C_{1-6};
- \quad
- aril^{1};
- \quad
- alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, cicloalquilo C_{3-6}, aril^{1} o naftalenilo;
- \quad
- alquenilo C_{3-6};
- \quad
- alquenilo C_{3-6} sustituido con aril^{1};
- \quad
- alquiloxi C_{1-4}-alcanodiílo C_{1-4} opcionalmente sustituido con aril^{1};
- \quad
- o cuando -Y^{1}-Y^{2}- es un radical de fórmula (a-1) entonces R^{1} pueda tomarse junto con Y^{2} para formar un radical de fórmula -CH=CH-CH=CH- en la que cada hidrógeno puede reemplazarse opcionalmente por un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, trifluorometilo o aril^{1};
- \quad
- donde aril^{1} es fenilo; o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}; alquiloxi C_{1-4}, halo o trifluorometilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, o halo;
- \quad
- A es alcanodiílo C_{1-4};
- \quad
- alcanodiílo C_{1-6} sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre aril^{2} y heteroaril^{1};
- \quad
- donde aril^{2} es fenilo; o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4} o halo; heteroaril^{1} es tienilo o piridinilo;
B es NR^{3}R^{4}; o OR^{9};
donde cada R^{3} y R^{4} se selecciona
independientemente entre
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-8},
- \quad
- alquilo C_{1-8} sustituido con uno o dos sustituyentes independientes entre sí y cada uno de ellos seleccionado entre hidroxi, ciano, alquiloxi C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, polihaloalquilo C_{1-4}, NR^{5}R^{6}, aril^{3}, arilo policíclico o heteroaril^{2};
- \quad
- cicloalquilo C_{3-8};
- \quad
- alquenilo C_{3-8};
- \quad
- aril^{3};
- \quad
- arilo policíclico;
- \quad
- heteroaril^{2}; o
- \quad
- R^{3} y R^{4} combinados con el átomo de nitrógeno que tienen R^{3} y R^{4} pueden formar un anillo piperidinilo opcionalmente sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-4};
- \quad
- donde
- \quad
- R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o aril^{3};
- \quad
- R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- \quad
- R^{9} es alquilo C_{1-6};
- \quad
- donde
- \quad
- aril^{3} es fenilo; fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, halo, hidroxi, trifluorometilo, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, metilsulfonilo, o NR^{5}R^{6}; arilo policíclico es naftalenilo; indanilo o fluorenilo, y dicho arilo policíclico está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquiloxicarbonilamino C_{1-4}, y heteroaril^{2} es piridinilo, tiazolilo, furanilo, quinolinilo; 1,2,3,4, tetrahidro-isoquinolinilo; benzotiazolilo; benzo[1,3]dioxolilo; 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo; indolilo; 2,3-dihidro-1H-indolilo; 1H-benzoimidazolilo; y dicho heteroaril^{2} está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-6}, fenilo, alquilcarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4} o alquiloxicarbonil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}.
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Los compuestos de interés de fórmula (I) son los
compuestos de fórmula (I) en la que se aplican una o más de las
siguientes restricciones:
- a)
- la línea de puntos está ausente;
- b)
- la línea de puntos representa un enlace y X^{2} representa carbono;
- c)
- R^{1} es alquilo C_{1-6} o aril^{1} o alquilo C_{1-6} sustituido con aril^{1};
- d)
- A es alcanodiílo C_{1-6} o alcanodiílo C_{1-6} sustituido con aril^{2}, en particular A es -CH_{2}- o -CH(C_{6}H_{5})-;
- e)
- A es alcanodiílo C_{1-6} sustituido con heteroaril^{1};
- f)
- B es OR^{9} donde R^{9} es alquilo C_{1-6};
- g)
- B es NR^{3}R^{4} donde cada R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquilo C_{1-8} sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre alquiloxicarbonilo C_{1-4}, aril^{3}, arilo policíclico o heteroaril^{2}.
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Un primer grupo particular de compuestos son los
compuestos de fórmula (I) en la que X^{2} representa nitrógeno y
X^{3} representa CH.
Un segundo grupo particular de compuestos son
los compuestos de fórmula (I) en la que X^{2} representa CH y
X^{3} representa nitrógeno.
Un tercer grupo particular de compuestos son los
compuestos de fórmula (I) en la que tanto X^{2} como X^{3}
representan nitrógeno.
Un cuarto grupo particular de compuestos son los
compuestos de fórmula (I) en la que la línea de puntos es un enlace,
X^{2} representa carbono y X^{3} representa nitrógeno.
Un quinto grupo particular de compuestos son los
compuestos de fórmula (I) en la que X^{1} es carbono.
Un sexto grupo particular de compuestos son los
compuestos de fórmula (I) en la que X^{1} es nitrógeno.
Un séptimo grupo particular de compuestos son
los compuestos de fórmula (I) en la que radical A representa
alcanodiílo C_{1-6} sustituido con aril^{2}.
Un octavo grupo particular de compuestos son los
compuestos de fórmula (I) en la que radical B representa alquiloxi
C_{1-6}.
Un octavo grupo particular de compuestos son los
compuestos de fórmula (I) en la que el radical B representa
NR^{3}R^{4} donde R^{3} es hidrógeno.
Un noveno grupo particular de compuestos son los
compuestos de fórmula (I) en la que radical A representa
-C(CH_{3})_{2}- o
-C(CH_{3})(C_{6}H_{5})- o
-C(C_{6}H_{5})_{2})- en particular el radical A
representa -C(CH_{3})(C_{6}H_{5})-.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son los
compuestos (187), (192), (196), (204), (223), (224), (227), (228),
(271), (272), (278) - (295), (298) - (302), (314), (343) - (346),
(361) y (362) que se muestran en la Tabla 1.
En general, los compuestos de fórmula (I) pueden
prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (III) con
un intermedio de fórmula (II) en la que Q se selecciona entre bromo,
yodo, trifluorometilsulfonato, B(OH)_{2},
alquilboronatos y análogos cíclicos de los mismos, al menos en un
disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en presencia de al
menos un reactivo de acoplamiento de metal de transición y/o al
menos un catalizador adecuado talo como asociado con
trifenilfosfina, trifenilarsina y similares. A continuación puede
encontrarse más información sobre estas condiciones de reacción de
Buchwald.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I-a),
definidos como compuestos de fórmula (I) en la que X^{2} es
nitrógeno, pueden prepararse generalmente haciendo reaccionar un
intermedio de fórmula (V), en la que Z se selecciona entre halo,
B(OH)_{2}, alquilboronatos y análogos cíclicos de
los mismos, con un intermedio de fórmula (IV) al menos en un
disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en presencia de al
menos un reactivo de acoplamiento de metal de transición y/o al
menos un ligando adecuado, comprendiendo dicho procedimiento
opcionalmente convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de
adición de ácidos del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente
isoméricas del mismo. Este tipo de reacción que se conoce en la
técnica como reacción de Buchwald, que hace referencia a los
reactivos de acoplamiento de metal aplicables y/o ligandos
adecuados, por ejemplo un compuesto de paladio tal como
tetra(trifenil-fosfina)paladio,
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio,
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
y simliares, puede encontrarse, por ejemplo, en Tetrahedron Letters
(1996) 37(40) 7181-7184 y J. Am. Chem. Soc.
(1996) 118:7216. Si Z es B(OH)_{2}, debe usarse un
alquilboronato o un análogo cíclico del mismo, y después ácido
cúprico o alcanolato cúprico, como agente de acoplamiento, de
acuerdo con Tetrahedron Letters (1998)
39:2933-6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un procedimiento alternativo para preparar los
compuestos de fórmula (I-a) usa intermedios de
fórmula (IV) en la que X^{3} representa nitrógeno y donde el
resto B-(C=O)-A- se ha reemplazado por un hidrógeno
o un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo, bencilo o
terc-butoxi-carbonilo. Dicho grupo protector
se retira después de la reacción de Buchwald, que se sigue de una
reacción de N-alquilación con el intermedio
(VI).
Los compuestos de fórmula (I-b),
definidos como compuestos de fórmula (I) en la que X^{3} es
nitrógeno, pueden prepararse generalmente por N-alquilación
de un intermedio de fórmula (VII) con un intermedio de fórmula
(VI), en la que W es un grupo saliente apropiado tal como, por
ejemplo, halo, por ejemplo fluoro, cloro, bromo, yodo, o en algunos
casos W también puede ser un grupo sulfoniloxi, por ejemplo
metanosulfoniloxi, tifluorometanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi y
grupos salientes reactivos similares. La reacción puede realizarse
en un disolvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo,
acetonitrilo, 2-pentanol, isobutanol, dimetil
acetamida o DMF, y opcionalmente en presencia de una base adecuada
tal como, por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico,
N-metilpirrolidona o trietilamina. La agitación
puede mejorar la velocidad de la reacción. La reacción puede
realizarse convenientemente a una temperatura que varía entre la
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de
reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I-c),
definidos como compuestos de fórmula (I) en la que el radical B
representa NR^{3}R^{4}, pueden prepararse generalmente haciendo
reaccionar un intermedio de fórmula (VIII) con un intermedio de
fórmula (IX), al menos en un disolvente inerte a la reacción y
opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento
adecuado y/o una base adecuada, comprendiendo dicho procedimiento
además convertir opcionalmente un compuesto de fórmula (I) en una
sal de adición del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente
isoméricas del mismo.
Puede ser conveniente activar el ácido
carboxílico de fórmula (IX) añadiendo una cantidad eficaz de un
promotor de reacción. Los ejemplos no limitantes de dichos
promotores de reacción incluyen carbonildiimidazol, diimidas tales
como N,N'-diciclohexilcarbodiimida o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
y derivados funcionales de los mismos. En el caso de que se use un
reactivo quiralmente puro de fórmula (VIII), puede realizarse una
reacción rápida y sin enantiomerización del intermedio de fórmula
(VIII) con dicho intermedio (IX) en presencia de una cantidad
eficaz de un compuesto tal como hidroxibenzotriazol,
benzotriazoliloxitris hexafluorofosfato de
(dimetilamino)-fosfonio, hexafluorofosfato de
tetrapirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de
bromotripirrolidinofosfonio o un derivado funcional de los mismos,
tal como se describe por D. Hudson, J. Org. Chem. (1988),
53:617.
Los compuestos de fórmula (I-d),
definidos como compuestos de fórmula (I) en la que radical B
representa OR^{9}, pueden prepararse generalmente haciendo
reaccionar un intermedio de fórmula (X) con un intermedio de fórmula
(IX), al menos en un disolvente inerte a la reacción y
opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento
adecuado y/o una base adecuada, comprendiendo dicho procedimiento
además convertir opcionalmente un compuesto de fórmula (I) en una
sal de adición del mismo y/o preparar formas estereoquímicamente
isoméricas del mismo.
Puede ser conveniente activar el ácido
carboxílico de fórmula (IX) mediante la adición de una cantidad
eficaz de un promotor de reacción. Los ejemplos no limitantes de
dichos promotores de reacción incluyen carbonildiimidazol, diimidas
tales como N,N'-diciclohexil-carbodiimida o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
y derivados funcionales de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I-e),
definidos como compuestos de fórmula (I) en la que el enlace de
puntos representa un enlace y X^{2} es carbono, pueden prepararse
generalmente haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XI) con
un intermedio de fórmula (XII) en la que uno de L y Q se selecciona
entre bromo, yodo y trifluorometilsulfonato y el otro de L y Q se
selecciona entre tri(alquil
C_{1-4})estaño, B(OH)_{2},
alquilboronatos y análogos cíclicos de los mismos, al menos en un
disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en presencia de al
menos un reactivo de acoplamiento de metal de transición y/o al
menos un catalizador adecuado tal como paladio asociado con
trifenilfosfina, trifenilarsina y similares. Este tipo de reacción
se conoce en la técnica como reacción de Stille o reacción de
Suzuki.
Un procedimiento alternativo para preparar los
compuestos de fórmula (I-d) usa intermedios de
fórmula (XI) en la que X^{3} representa nitrógeno y donde el
resto B-(C=O)-A- se ha reemplazado por un grupo
protector adecuado tal como, por ejemplo, bencilo o
terc-butoxi-carbonilo. Dicho grupo protector
se retira después de la reacción de acoplamiento que después se
sigue de una reacción de N-alquilación con el
intermedio (VI).
Los materiales de partida y algunos de los
intermedios son compuestos conocidos y están disponibles en el
mercado o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos de
reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica.
Los intermedios de fórmula
(IX-a), definidos como intermedios de fórmula (IX)
en la que X^{3} representa nitrógeno, pueden prepararse como se
indica a continuación. Un intermedio de fórmula (XIII) se hace
reaccionar con un intermedio de fórmula (V) en condiciones de
reacción de Buchwald y el intermedio de fórmula (XIV) resultante se
convierte después en un intermedio de fórmula (IX-a)
usando procedimientos de hidrólisis catalizada con un ácido o una
base conocidos en la técnica.
Los intermedios de fórmula (VII) pueden
prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (III) con un
intermedio de fórmula (XV) en la que PG es un grupo protector tal
como, por ejemplo, bencilo o
terc-butoxi-carbonilo, y Q se selecciona
entre bromo, yodo y trifluorometilsulfonato, al menos en un
disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en presencia de al
menos un reactivo de acoplamiento de metal de transición y/o al
menos un catalizador adecuado tal como paladio asociado con
trifenil-fosfina, trifenilarsina y similares;
seguido de retirada del grupo protector.
Los intermedios de fórmula
(VII-a), definidos como intermedios de fórmula (VII)
en la que -Y^{1}-Y^{2}- representa -CH=N- y
R^{1} hidrógeno, pueden prepararse como se indica a continuación.
PG es un grupo protector tal como, por ejemplo, bencilo o
terc-butoxi-carbonilo, que se retira en la
etapa final.
Los intermedios de fórmula
(VII-b), definidos como intermedios de fórmula (VII)
en la que -Y^{1}-Y^{2}- representa -CH=N- donde
un hidrógeno se reemplaza por alquilo C_{1-6} o
fenilo y R^{1} hidrógeno, pueden prepararse como se indica a
continuación. PG es un grupo protector tal como, por ejemplo,
bencilo o terc-butoxi-carbonilo, que se
retira en la etapa final.
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios de fórmula
(VII-c), definidos como intermedios de fórmula (VII)
en la que -Y^{1}-Y^{2}- representa -CH=N- donde
un hidrógeno se reemplaza por alquilo C_{1-6} o
fenilo, pueden prepararse como se indica a continuación. PG es un
grupo protector tal como, por ejemplo, bencilo o
terc-butoxi-carbonilo, que se retira en la
etapa final.
Otros intermedios de fórmula (VII) pueden
prepararse como se indica a continuación. PG es un grupo protector
tal como, por ejemplo, bencilo o
terc-butoxi-carbonilo, que se retira en la
etapa final.
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios de fórmula
(IV-a), definidos como intermedios de fórmula (IV)
en la que X^{3} representa nitrógeno, pueden prepararse por
N-alquilación de piperazina con un intermedio de
fórmula (VI) con piperazina. La reacción puede realizarse en un
disolvente inerte a la reacción tales como, por ejemplo,
acetonitrilo, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal
como, por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico o
trietilamina. La agitación puede mejorar la velocidad de la
reacción. La reacción puede realizarse convenientemente a una
temperatura que varía entre la temperatura ambiente y la temperatura
de reflujo de la mezcla de reacción.
Los intermedios de fórmula (V), definidos como
intermedios de fórmula (V) en la que Z representa halo, pueden
prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (III) con un
intermedio de fórmula (XVI) en la que Q se selecciona entre bromo,
yodo y trifluorometilsulfonato, al menos en un disolvente inerte a
la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de
acoplamiento de metal de transición y/o al menos un catalizador
adecuado tal como paladio asociado con trifenilfosfina, o
trifenilarsina.
Los compuestos de fórmula (I) como se han
preparado en los procedimientos descritos anteriormente en este
documento pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas de
enantiómeros que pueden separarse unos de otros siguiendo
procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Esos
compuestos de fórmula (I) que se obtienen en forma racémica pueden
convertirse en las formas de sal diastereomérica correspondientes
por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal
diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, por
cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan
de ellas con un álcali. Una manera alternativa de separar las
formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica
cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas
formas estereoquímicamente isoméricas también pueden obtenerse a
partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras
correspondientes de los materiales de partida apropiados, con la
condición de que la reacción se realiza de forma estereoespecífica.
Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho
compuesto se sintetizará por métodos de preparación
etereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente
materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I), las formas
N-óxido, las sales farmacéuticamente aceptables y formas
estereoisómeras de los mismos poseen actividad favorable secretora
de apoB e inhibidora de MTP y actividad reductora de lípidos
concomitante. Por lo tanto, los presentes compuestos de fórmula (I)
son útiles como una medicina especialmente en un procedimiento para
tratar pacientes que sufren de hiperlipidemia, obesidad,
arteriosclerosis o diabetes de tipo II.
Posteriormente los presentes compuestos se
pueden usar para la fabricación de una medicina para tratar
trastornos causados por un exceso de lipoproteínas de muy baja
densidad (VLDL) o lipoproteínas de baja densidad (LDL) y
especialmente trastornos causados por el colesterol asociado con
dichas VLDL y LDL. En particular los presentes compuestos se pueden
usar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
hiperlipidemia, obesidad, arteriosclerosis o diabetes de tipo
II.
El mecanismo de acción principal de los
compuestos de fórmula (I) parece implicar la inhibición de la
actividad de la MTP (proteína de transferencia de triglicéridos
microsómicos) en hepatocitos y células epiteliales intestinales,
dando como resultado una producción disminuida de VLDL y
quilomicrones, respectivamente. Este es un enfoque nuevo e
innovador de la hiperlipidemia y se espera que disminuya el
colesterol-LDL y los triglicéridos a través de la
producción hepática de VLDL y producción intestinal de quilomicrones
reducida.
Un gran número de enfermedades genéticas y
adquiridas pueden dar como resultado hiperlipidemia. Éstas se pueden
clasificar en estados hiperlipidémicos primarios y secundarios. Las
causas más comunes de las hiperlipidemias secundarias son diabetes
mellitus, alcoholismo, fármacos, hipotiroidismo, insuficiencia renal
crónica, síndrome nefrótico, colestasis y bulimia. Las
hiperlipidemias primarias son hipercolesterolemia común,
hiperlipidemia combinada familiar, hipercolesterolemia familiar,
hiperlipidemia residual, síndrome de quilomicronemia e
hipertrigliceridemia familiar. Los presentes compuestos también se
pueden usar para prevenir o tratar pacientes que sufren de obesidad
o de arteriosclerosis, especialmente arteriosclerosis coronaria y
más en general trastornos que están relacionados con la
arteriosclerosis, tales como cardiopatía isquémica, insuficiencia
venosa periférica y enfermedad cerebro vascular. Los presentes
compuestos pueden causar regresión de la arteriosclerosis e inhibir
las consecuencias clínicas de la arteriosclerosis, particularmente
morbilidad y mortalidad.
Con miras a la utilidad de los compuestos de
fórmula (I), se deduce que los compuestos de la presente invención
se pueden usar en un procedimiento de tratamiento de animales de
sangre caliente, incluyendo seres humanos, (generalmente
denominados en este documento pacientes) que sufren de trastornos
causados por un exceso de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)
o lipoproteínas de baja densidad (LDL) y especialmente trastornos
causados por el colesterol asociado con dichas VLDL y LDL. Por
consiguiente, este procedimiento de tratamiento es adecuado para
aliviar a los pacientes que sufren de afecciones, tales como, por
ejemplo, hiperlipidemia, obesidad, arteriosclerosis o diabetes de
tipo II.
La Apo B-48, sintetizada por el
intestino, es necesaria para el conjunto de quilomicrones y por lo
tanto tiene un papel obligatorio en la absorción intestinal de
grasas alimenticias. La presente invención proporciona compuestos
que actúan como inhibidores de MTP selectivos a nivel de la pared
intestinal.
Adicionalmente la presente invención proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de fórmula (I).
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
la presente invención, una cantidad eficaz del compuesto
particular, en forma de sales de adición de bases o ácidos, como el
ingrediente activo se combina en una mezcla íntima con al menos un
vehículo farmacéuticamente aceptable, cuyo vehículo puede tomar una
amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación
deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas
están deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada,
preferiblemente, para administración oral, administración rectal,
administración percutánea o inyección parenteral.
Por ejemplo para preparar las composiciones en
forma de dosis oral, se puede emplear cualquiera de los vehículos
farmacéuticos líquidos habituales, tales como por ejemplo agua,
glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de
preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes,
elíxires y soluciones; o vehículos farmacéuticos sólidos tales como
almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes
disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y
comprimidos. Debido a su fácil administración, los comprimidos y
las cápsulas representan la forma de dosis unitaria oral más
ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos
farmacéuticos sólidos. Para las composiciones de inyección
parenteral, el vehículo farmacéutico comprenderá principalmente
agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes para
mejorar la solubilidad del ingrediente activo. Las soluciones
inyectables se pueden preparar por ejemplo usando un vehículo
farmacéutico que comprenda una solución salina, una solución de
glucosa o una mezcla de ambas. Las suspensiones inyectables también
se pueden preparar usando vehículos líquidos apropiados, agentes de
suspensión y similares. En composiciones adecuadas para
administración percutánea, el vehículo farmacéutico puede comprender
opcionalmente un agente potenciador de penetración y/o un agente
humectante adecuado, combinado opcionalmente con proporciones
menores de aditivos adecuados que no causen un efecto nocivo
significativo en la piel. Dichos aditivos se pueden seleccionar
para facilitar la administración del ingrediente activo en la piel
y/o ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas
composiciones tópicas se pueden administrar de diversas formas, por
ejemplo, como un parche transdérmico, una aplicación puntual o una
pomada. Las sales de adición de los compuestos de fórmula (I),
debido a su solubilidad en agua aumentada sobre la forma de base
correspondiente, son obviamente más adecuadas en la preparación de
composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas de la invención en forma de dosis
unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de
dosis. "Forma de dosis unitaria" como se usa en este documento
se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosis
unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada
de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico
deseado conjuntamente con el vehículo farmacéutico requerido. Los
ejemplos de tales formas de dosis unitarias son comprimidos
(incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas,
píldoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones
inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares y múltiples
segregados de los mismos.
Para administración oral, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención pueden tomar la forma de
formas de dosis sólidas, por ejemplo, comprimidos (tanto formas
tragables como masticables), cápsulas o cápsulas de gel, preparadas
por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente
aceptables y vehículos tales como agentes aglutinantes (por ejemplo
almidón de maíz pregelatinizado, polivinil pirrolidona,
hidroxipropilmetilcelulosa y similares), cargas (por ejemplo
lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio y similares),
lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, sílice y
similares), agentes disgregantes (por ejemplo almidón de patata,
glicolato sódico de almidón y similares), agentes humectantes (por
ejemplo, lauril sulfato de sodio) y similares. Tales comprimidos
también se pueden revestir mediante métodos bien conocidos en la
técnica.
Las preparaciones líquidas para administración
oral pueden tomar la forma de por ejemplo soluciones, jarabes o
suspensiones o se pueden formular como un producto seco para mezclar
con agua y/u otro vehículo líquido adecuado antes de su uso. Tales
preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales,
opcionalmente con otros aditivos farmacéuticamente aceptables tales
como agentes de suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol,
hidroxipropilmetilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas),
agentes emulsionantes (por ejemplo lecitina o goma arábiga),
vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendras, ésteres
oleosos o alcohol etílico), edulcorantes, aromas, agentes
enmascarantes y conservantes (por ejemplo metil o propil
p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico).
Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables
útiles en las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden
preferiblemente al menos un edulcorante intenso tal como aspartamo,
acesulfame de potasio, ciclamato de sodio, alitamo, un edulcorante
de dihidrocalcona, monelina, sucralosa esteviósido
(4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa)
o, preferiblemente sacarina, sacarina de sodio o calcio y
opcionalmente al menos un edulcorante de carga tal como sorbitol,
manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomaltosa, glucosa, jarabe de
glucosa hidrogenado, xilitol, caramelo o miel. Los edulcorantes
intensos se usan convenientemente en concentraciones bajas. Por
ejemplo, en el caso de sacarina de sodio, dicha concentración puede
variar de aproximadamente el 0,04% al 0,1% (peso/volumen) de la
formulación final. El edulcorante de carga se puede usar eficazmente
en concentraciones mayores que varíen de aproximadamente el 10% a
aproximadamente el 35%, preferiblemente de aproximadamente el 10% al
15% (peso/volumen).
Los aromas farmacéuticamente aceptables que
pueden enmascarar los ingredientes de sabor amargo de las
formulaciones de dosis baja son preferiblemente aromas de frutas
tales como aroma de cereza, frambuesa, grosella negra o fresa. Una
combinación de dos aromas puede producir resultados muy buenos. En
las formulaciones de dosis elevada, se pueden requerir aromas
farmacéuticamente aceptables más fuertes tales como Caramel
Chocolate, Mint Cool, Fantasy y similares. Cada aroma puede estar
presente en la composición final en una concentración que varíe de
aproximadamente el 0,05% al 1% (peso/volumen). Las combinaciones de
dichos aromas fuertes se usan ventajosamente. Preferiblemente se
usa un aroma que no experimente ningún cambio o pérdida de sabor y/o
color en las circunstancias de la formulación.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular
para administración parenteral por inyección, convenientemente
inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo por
inyección de bolo o infusión intravenosa continua. Las
formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis
unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes multi dosis, que
incluyen un conservante añadido. Se pueden tomar tales formas como
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos
y pueden contener agentes de formulación tales como agentes
isotonizantes, de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Alternativamente, el ingrediente activo puede estar presente en
forma de polvo para mezclarlo con un vehículo adecuado, por ejemplo
agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas
de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorio
convencionales tales como manteca de cacao y/u otros glicéridos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en
conjunto con otros agentes farmacéuticos, en particular las
composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden
comprender además al menos un agente reductor de lípidos adicional,
que conduce por tanto a una llamada terapia reductora de lípidos de
combinación. El dicho agente reductor de lípidos adicional puede
ser, por ejemplo, un fármaco conocido usado convencionalmente para
el tratamiento de hiperlipidemia tal como por ejemplo una resina
secuestrante de ácidos biliares, un derivado de ácido fíbrico o
ácido nicotínico como se ha mencionado previamente en los
antecedentes de la invención. Los agentes reductores de lípidos
adicionales adecuados también incluyen otros inhibidores de la
biosíntesis del colesterol e inhibidores de la absorción del
colesterol, especialmente inhibidores de la HMG-CoA
reductasa e inhibidores de la HMG-CoA sintetasa,
inhibidores de la expresión del gen de la HMG-CoA
reductasa, inhibidores de CETP, inhibidores de ACAT, inhibidores de
la escualeno sintetasa, antagonistas CB-1,
inhibidores de la absorción de colesterol tales como ezetimibe y
similares.
Cualquier inhibidor de la
HMG-CoA reductasa se puede usar como el segundo
compuesto en el aspecto de la terapia de combinación de esta
invención. La expresión "inhibidores de la HMG-CoA
reductasa" como se usa en este documento, a menos que se indique
de otro modo, se refiere a un compuesto que inhibe la
biotransformación de la hidroximetilglutaril coenzima A a ácido
mevalónico catalizada por la enzima HMG-CoA
reductasa. Tales "inhibidores de la HMG-CoA
reductasa" son, por ejemplo, lovastatina, simvastatina,
fluvastatina, pravastatina, rivastatina y atorvastatina.
Cualquier inhibidor de la
HMG-CoA sintetasa se puede usar como el segundo
compuesto en el aspecto de la terapia de combinación de esta
invención. La expresión "inhibidor de la HMG-CoA
sintetasa" como se usa en este documento, a menos que se indique
de otro modo, se refiere a un compuesto que inhibe la biosíntesis de
la hidroximetilglutaril coenzima A a partir de acetil coenzima A y
acetoacetil coenzima A, catalizada por la enzima
HMG-CoA sintetasa.
Cualquier inhibidor de la expresión del gen de
la HMG-CoA reductasa se puede usar como el segundo
compuesto en el aspecto de la terapia de combinación de esta
invención. Estos agentes pueden ser inhibidores de la transcripción
de la HMG-CoA reductasa que bloquean la
transcripción de ADN o inhibidores de traducción que evitan la
traducción de ARNm que codifica la HMG-CoA
reductasa a proteína. Tales inhibidores pueden influir directamente
en la transcripción o traducción o se pueden biotransformar en
compuestos que tienen los atributos mencionados anteriormente
mediante una o más enzimas en la cascada de biosíntesis del
colesterol o pueden conducir a la acumulación de un metabolito que
tiene las actividades mencionadas anteriormente.
Cualquier inhibidor de CETP se puede usar como
el segundo compuesto en el aspecto de la terapia de combinación de
esta invención. La expresión "inhibidor de CETP" como se usa en
este documento, a menos que se indique de otro modo, se refiere a
un compuesto que inhibe el transporte mediado por la proteína de
transferencia de colesteril éster (CETP) de diversos colesteril
ésteres y triglicéridos de HDL a LDL y VLDL.
Cualquiera de los inhibidores de ACAT se pueden
usar como el segundo compuesto en el aspecto de la terapia de
combinación de esta invención. La expresión "inhibidores de
ACAT" como se usa en este documento, a menos que se indique de
otro modo, se refiere a un compuesto que inhibe la esterificación
intracelular de colesterol alimentario mediante la enzima acil
CoA:colesterol aciltransferasa.
Cualquier inhibidor de la escualeno sintetasa se
puede usar como el segundo compuesto en el aspecto de la terapia de
combinación de esta invención. La expresión "inhibidor de la
escualeno sintetasa" como se usa en este documento, a menos que
se indique de otro modo, se refiere a un compuesto que inhibe la
condensación de dos moléculas de farnesil pirofosfato para formar
escualeno, catalizada por la enzima escualeno sintetasa.
Los especialistas en el tratamiento de
hiperlipidemia determinarán fácilmente la cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula (I) a partir de los resultados de
ensayos presentados a continuación en este documento. En general se
considera que una dosis terapéuticamente eficaz será de
aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso
corporal, más preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a
aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal del paciente que se tiene
que tratar. Será apropiado administrar la dosis terapéuticamente
eficaz en forma de dos o más sub-dosis en intervalos
apropiados durante todo el día. Dichas sub-dosis se
pueden formular como formas de dosis unitarias, por ejemplo donde
cada una contiene de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 350
mg, más particularmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 200
mg, del ingrediente activo por forma de dosis unitaria.
La dosis y frecuencia de administración exacta
depende del compuesto particular de fórmula (I) usado, la afección
particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se
esté tratando, la edad, el peso y el estado físico general del
paciente particular así como la otra medicación (incluyendo los
agentes reductores de lípidos adicionales mencionados
anteriormente), que pueda estar tomando el paciente, como lo conocen
bien los especialistas en la técnica. Además, dicha cantidad diaria
eficaz se puede reducir o aumentar dependiendo de la respuesta del
paciente tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que
receta los compuestos de la presente invención. Por lo tanto los
intervalos de cantidad diaria eficaz mencionados anteriormente en
este documento son sólo directrices.
\vskip1.000000\baselineskip
En los procedimientos que se describen a
continuación en este documento, se usaron las siguientes
abreviaturas:
"DMSO" representa dimetilsulfóxido,
"THF" representa tetrahidrofurano; "DCM" representa
diclorometano; "DIPE" representa éter diisopropílico;
"DMF" significa N,N-dimetil-formamida;
"TFFH" representa hexafluorofosfato de
tetrametilfluoroformamidinio; "NMP" significa
N-metil-2-pirrolidona;
"DIPEA" significa diisopropiletilamina; "TFA" significa
ácido trifluoroacético; "TIS" significa triisopropilsilano y
"BINAP" representa
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo.
"PyBOP®" se refiere a un complejo de
(T-4)-hexafluorofosfato(^{1-})
(1-hidroxi-1H-benzotriazolato-O)tri-1-pirrolidinil-fósforo(^{1+}).
Extrelut^{TM} es un producto de Merck KgaA
(Darmstadt, Alemania) y es una columna corta que comprende tierra
de diatomeas. La resina de metilisocianato poliestireno (Novabiochem
01-64-0169); resina de
4-benciloxibenzaldehído poliestireno (Novabiochem
01-64-0182); resina de
2-(3,5-dimetoxi-4-formilfenoxi)etoximetil
poliestireno (Novabiochem
01-64-0261); resina de
(6)-1-glicerol poliestireno
(Novabiochem 01-64-0408); y resina
de
N-hidroxibenzotriazol-6-carboxamidometil
poliestireno (Novabiochem
01-64-0425) pueden obtenerse en
Calbiochem-Novabiochem AG, Weidenmattweg 4,
CH-4448 Läufelfingen, Suiza.
\vskip1.000000\baselineskip
Se convirtió clorhidrato de
4-bromofenilhidrazina (1:1) (0,11 mol) en la base
libre con CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O/Na_{2}CO_{3}. Se añadieron
N-etoxicarbonilacetimidato de etilo (0,13 mol) y
4-dimetilaminopiridina (2 g) en trietilamina (22 ml)
y xileno (200 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante
una noche y después se agitó a temperatura ambiente durante el fin
de semana, se filtró y se secó, produciendo 16 g del intermedio
(1).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (1) (0,063 mol) e
hidróxido potásico (0,69 mol) en DMF (300 ml) se agitó durante 20
minutos. Se añadió 2-bromopropano (0,126 mol). La
mezcla se agitó a 60ºC durante una noche. El disolvente se evaporó.
El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua. La fase orgánica
se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones puras se recogieron y el
disolvente se evaporó, produciendo 7 g del intermedio (2).
Una mezcla de
N,N-dimetil-N'-(4-nitrofenil)metanohidrazonamida
(0,17 mol), 2-isocianatopropano (23 g) y
N,N-dimetil-4-piridinamina (2
g) en diclorometano (200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante
una noche. Se añadió 2-isocianatopropano (20 g) y
la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 2
horas. El disolvente se evaporó. El residuo se agitó y se calentó a
reflujo durante 2 horas en xileno (300 ml). La mezcla se enfrió y
el precipitado resultante se retiró por filtración y se recristalizó
en tolueno. El precipitado se retiró por filtración y se secó,
produciendo 29 g del intermedio (3).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (3) (0,11 mol), en
metanol (500 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono (10%, 4 g)
como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (2 ml).
Después de la capatación de hidrógeno (3 equivalentes), el
catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó. El
residuo se cristalizó en MIK/DIPE, produciendo 18 g del intermedio
(4) (p.f. 132,5ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 4-bromobencenamina
(0,2 mol) y ácido
(1-etoxietilideno)hidrazina-carboxílico,
éster etílico (0,4 mol) se agitó en un baño de aceite a
130-140ºC en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas
y después la mezcla de reacción se enfrió y se trituró en éter (150
ml). Los sólidos resultantes se retiraron por filtración y se
secaron, produciendo 21,5 g del producto en bruto. Una parte (3,5 g)
del producto en bruto se cristalizó en 2-propanol y
después el producto resultante se recogió y se secó durante 18 horas
a 50ºC, produciendo 2,60 g del intermedio (5) (p.f.
88-90ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (5) (0,01 mol),
2-bromobutano (0,02 mol) e hidróxido potásico (0,02
mol) en DMF (50 ml) se hizo reaccionar durante 2 horas a 120ºC. La
mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua enfriada con hielo
(500 ml). El precipitado resultante se retiró por filtración y se
secó, produciendo 2,20 g del producto en bruto que se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente
1: CH_{2}Cl_{2}; eluyente 2: CH_{2}Cl_{2}/99/1 de
(NH_{4}OH al 10%/CH_{3}OH)). Las fracciones del producto puro se
recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 1,56 g del
intermedio (6) (p.f. 168-170ºC).
Se añadió trietilamina (0,040 mol) a una
suspensión de
2,4-dihidro-4,5-difenil-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(0,013 mol), ácido 4-bromofenilborónico (0,026 mol)
y acetato de cobre (II) (0,0209 mol) en DCM (150 ml) en un flujo de
N_{2}. Se añadieron tamices moleculares (3 g). La mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante el fin de semana, después se filtró
a través de dicalite, se lavó con una solución al 10% de NH_{4}OH
(150 ml), se lavó dos veces con agua (100 ml) y se lavó con una
solución saturada de NaCl. El precipitado resultante se filtró
sobre dicalite y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró en
metanol. El precipitado se retiró por filtración y se secó,
produciendo 1,8 g del intermedio (7).
Se añadió 2-bromopropano (0,03
mol) a temperatura ambiente a una solución en agitación de
4-(p-bromofenil)-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-ol
(0,01 mol) e hidróxido potásico (0,011 mol) en DMF (40 ml). La
mezcla se agitó a 60ºC durante 16 horas y después se agitó a 70ºC
durante 6 horas. La mezcla se vertió en agua fría (200 ml). El
precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y
DIPE y se secó al vacío. El filtrado se extrajo dos veces con DIPE
(2 x 75 ml). La fase orgánica combinada se secó, se filtró y el
disolvente se evaporó. El residuo se trituró en metanol. El
precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo el
intermedio (8).
Una solución de ácido
N-(4-bromofenil)bencenocarbohidrazonico,
éster etílico (0,00063 mol) en THF (3 ml) se enfrió a -40ºC. Se
añadió gota a gota hexametildisilazano de litio (1 M en THF) (0,0007
mol). La mezcla se agitó a -40ºC durante 30 minutos. Se añadió una
mezcla de isocianato de isopropilo (0,001 mol) en THF (2 ml). La
mezcla se agitó durante 3 horas mientras la temperatura se llevaba
hasta la temperatura ambiente, después se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora y se vertió en agua y HCl (1 N). La fase
orgánica se separó, se diluyó con DCM, se lavó con agua y una
solución saturada de NaCl, se secó, se filtró y el disolvente se
evaporó Esta fracción se trituró en DIPE. El precipitado se retiró
por filtración y se secó. El residuo se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluyente: 10/1 de
CH_{2}Cl_{2}/hexano). Las fracciones puras se recogieron y el
disolvente se evaporó, produciendo 0,065 g del intermedio (9).
Una mezcla de
4-(4-bromofenil)2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(0,062 mol) e hidróxido potásico (0,07 mol) en DMF (200 ml) se
agitó durante 15 minutos. Se añadió 2-bromopropano
(0,2 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a
60ºC. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua y después
se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se filtró. El
precipitado se disolvió en DCM. La solución orgánica se lavó, se
secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró en
DIPE, se retiró por filtración y se secó, produciendo 11,2 g del
intermedio (10).
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Una mezcla del intermedio (10) (0,001 mol),
complejo de Pd_{2}(dibencilidenoacetona)_{3}
(0,0000025 mol), BINAP (0,000005 mol) y pivalato sódico (0,00116
mol) en tolueno (4 ml) se agitó en un flujo de Ar durante 5
minutos. Se añadió una mezcla de éster etílico del ácido
1-piperazina-carboxílico (0,00116
mol) en tolueno (1 ml). La mezcla se agitó a 100ºC durante 16
horas, se evaporó y se purificó por HPLC (eluyente: 85/15, 10/90 y
0:100 de (90/10 de NH_{4}OAc al 0,5% en
H_{2}O/CH_{3}CN)/CH_{3}CN; columna: Hyperprep C18 8 mm). Las
fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó,
produciendo 0,076 g del intermedio (11).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (11) (0,05 mol) e
hidrogenosulfito sódico (3 g) en una solución de ácido bromhídrico
en agua (al 48%) (125 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 5
horas. La mezcla se enfrió y se evaporó. El residuo se disolvió en
DCM y se neutralizó con NH_{4}OH. La fase orgánica se secó, se
retiró por filtración y se evaporó.
El residuo se cristalizó en acetato de etilo. El
precipitado se retiró por filtración y se secó al vacío a 75ºC,
produciendo 12,9 g del intermedio (12) (p.f. 125,3ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
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Una mezcla del intermedio (4) (0,17 mol) y
clorhidrato de
2-cloro-N-(2-cloroetil)etanamina
(0,35 mol) en 2-butanol (400 ml) se agitó y se
calentó a reflujo. Se añadió carbonato potásico (7 x 15 g) cada hora
y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. La
mezcla se enfrió y se retiró por filtración. El precipitado se
disolvió en agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se evaporó y
el residuo se agitó en DIPE. El precipitado se retiró por filtración
y se secó al vacío a 65ºC, produciendo 29 g del intermedio (13)
(p.f. 130,2ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del intermedio (7) (0,010 mol),
complejo de Pd_{2}(dibencilidenoacetona)_{3}
(0,0002 mol), BINAP (0,0004 mol) y butóxido sódico (0,025 mol) en
tolueno anhidro (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15
minutos. Se añadió piperazina (0,050 mol). La mezcla se agitó a
110ºC durante 16 horas, se filtró sobre dicalite y el filtrado se
lavó tres veces con agua, se lavó con salmuera concentrada, se secó,
se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 90/10/1 de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{3}). Las fracciones puras se
recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró en
metanol, se retiró por filtración y se secó, produciendo 1,1 g del
intermedio (14).
Los intermedios (15), (16) y (17) se prepararon
de una manera análoga.
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Se agitó piperazina (0,2 mol) en DMF (150 ml)
hasta que se completó la disolución. Se añadió gota a gota
2-bromofenilacetato de metilo (0,043 mol). La mezcla
se agitó durante una noche. El disolvente se evaporó. El residuo se
disolvió en DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó, se
filtró y el disolvente se evaporó, produciendo 10 g del intermedio
(18).
Se añadió cloruro de tionilo (81 ml) a una
solución en agitación de ácido
2-bromo-2-fenilacético
(0,54 mol) en cloroformo seco (450 ml). La mezcla de reacción se
agitó y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla se retiró
por destilación, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (200 ml)
y la solución resultante se añadió lentamente a una solución en
agitación de
1H-2,3-dihidro-inden-5-amina
(0,42 mol) y trietilamina (80 ml) en tetrahidrofurano (300 ml)
enfriada con hielo-agua durante 15 minutos. La
mezcla de reacción se agitó durante una noche y se extrajo en agua
(100 ml) con DCM (3 x 250 ml). Los extractos se combinaron, se
lavaron con una solución diluida de HCl y con salmuera y después la
mezcla se secó y se filtró. El residuo se cristalizó 2 veces en
acetato de etilo (250 ml) y después el producto se recogió,
produciendo 65,0 g del intermedio (19)
(p.f.:112-114ºC).
Se añadió cloruro de clorofenilacetilo (0,0015
mol) a una solución de ácido
5-amino-2-metil-benzoico,
clorhidrato de éster metílico (0,0010 mol) y trietilamina (0,0030
mol) en DCM (25 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 70
horas a 20ºC, después se añadió agua (5 ml) y la mezcla se agitó
durante 3 horas a 20ºC. La fase orgánica se separó y el disolvente
se evaporó. El residuo en bruto se purificó por cromatografía
líquida de alta resolución. Las fracciones del producto se
recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en
DCM (20 ml) y se lavó con una solución acuosa de carbonato sódico,
después la fase orgánica se separó y el disolvente se evaporó,
produciendo 0,160 g del intermedio (20).
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Una mezcla de (éster etílico) del ácido
4-[5-(1,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-il)-2-piridil]-1-piperazinacarboxílico,
(0,005 mol), 2-yodopropano (0,0066 mol) e hidróxido
potásico (0,0062 mol) en DMF (50 ml) se agitó a 50ºC durante una
noche. La mezcla se enfrió, se vertió en agua y la fase acuosa se
extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó, se secó, se retiró por
filtración y se evaporó (residuo 1). La reacción se inició de nuevo
con éster etílico del ácido
4-[5-(1,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-il)-2-piridinil]-1-piperazinacarboxílico,
(0,0144 mol) y el mismo procedimiento para dar el residuo (2). Los
residuos (1) y (2) se pusieron juntos y se purificaron por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 99,5/0,5 de
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones puras se
recogieron y se evaporaron. El residuo se cristalizó en isopropano,
produciendo 0,5 g del intermedio (21) (p.f. 157,4ºC).
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Una mezcla del intermedio (21) (0,056 mol) en
una solución de ácido bromhídrico en agua (al 48%) (250 ml) se agitó
y se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se evaporó, al
residuo se le añadieron hielo y DCM y la fase acuosa se hizo
alcalina con NH_{4}OH concentrado. La fase orgánica se separó, se
secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó
en DIPE. El precipitado se retiró por filtración y se secó,
produciendo 9 g del intermedio (22).
De una manera análoga, se preparó el intermedio
(23) partiendo de éster etílico del ácido
4-[4-(1,5-hidro-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-1-piperazinacarboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Una dispersión de hidruro sódico en aceite
mineral (al 60%) (0,011 mol) se agitó en DMF (50 ml), se añadió
ácido
4-[4-(1,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-1-piperazina-carboxílico,
éster etílico (0,01 mol) y después se añadió más cantidad de DMF
para facilitar la agitación. Se añadió
1-cloro-1-(4-fluorofenil)etano
(0,015 mol) y la mezcla de reacción se calentó durante una noche a
70ºC. El disolvente orgánico se evaporó y el concentrado se agitó
en agua, se extrajo con DCM y después se secó. El producto en bruto
se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 1/2 de
acetato de etilo/hexano). Las fracciones del producto se recogieron
y el disolvente se evaporó, produciendo 2,6 g del intermedio (24)
(p.f. 140-141ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (24) (0,0056 mol) e
hidróxido potásico (0,011 mol) en 2-metoxietanol (20
ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una noche y después el
disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: metanol). Las
fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó,
produciendo 1,3 g del intermedio (25) (p.f.
199-201ºC).
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Una mezcla de ácido
1-piperazinacarboxílico, éster etílico (0,16 mol),
3-cloro-4-fluoronitrobenceno
(0,14 mol) y carbonato sódico (0,2 mol) en DMF (200 ml) se agitó
durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el
filtrado se evaporó. El residuo se cristalizó en DIPE. El
precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 41,8 g
del intermedio (26).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (26) (0,13 mol) y
trietilamina (15 g) en metanol (500 ml) se hidrogenó durante una
noche a 50ºC con paladio sobre carbono activado (al 10%, 3 g) como
catalizador en presencia de una solución de tiofeno en metanol (al
4%, 3 ml). Después de la capatación de hidrógeno (3 equivalentes),
el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó.
El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se retiró por
filtración y se secó, produciendo 27,3 g del intermedio (27).
Reacción en atmósfera de N_{2}. Una mezcla del
intermedio (27) (0,096 mol) y
[(dimetilamino)metileno]hidrazinacarboxilato de etilo
(0,29 mol) en sulfolano (50 ml) se agitó durante una hora a 180ºC,
después se enfrió, se vertió en agua, se agitó durante una hora y
se decantó. El residuo se disolvió en DCM. La solución orgánica se
lavó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se
trituró en DIPE y acetato de etilo, se retiró por filtración y se
secó, produciendo 17 g del intermedio (28).
Una mezcla del intermedio (28) (0,025 mol) y
2-bromopropano (0,050 mol) en DMF (50 ml) se agitó a
temperatura ambiente y se añadió hidróxido potásico (al 80%) (0,050
mol). La mezcla de reacción se agitó, se calentó a reflujo durante
6 horas y después se enfrió. La mezcla se diluyó con agua, el agua
se retiró por decantación y se añadió agua fresca. La mezcla se
extrajo con DCM (4 x 100 ml) y los extractos se secaron y se
concentraron. El aceite residual se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida (eluyente 1/2 de EtOAc/hexano). Las fracciones
del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se
cristalizó en éter dietílico y el precipitado resultante se
recogió, produciendo 8,63 g del intermedio (29) (p.f.:
108-110ºC).
Una mezcla del intermedio (29) (0,01 mol) e
hidrogenosulfito sódico (0,009 mol) en ácido bromhídrico (48%) (40
ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas. Después, la
mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se evaporó. El residuo
se disolvió en DCM y se neutralizó con NH_{4}OH. La fase orgánica
se separó, se secó, se retiró por filtración y el disolvente se
evaporó. El residuo se cristalizó en acetato de etilo y después el
precipitado resultante se retiró por filtración y se secó,
produciendo 4,3 g del intermedio (30) (p.f.
152-153ºC).
De una manera análoga, se preparó el intermedio
(31) partiendo de
1,2-difluoro-4-nitrobenceno
y N-piperazinacarboxilato de etilo.
Se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo
(0,33 mol) gota a gota a una mezcla de
4-[1-(fenilmetil)-1-piperazinil]bencenamina
(0,3 mol) en DMA (300 ml) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua y
después el precipitado resultante se retiró por filtración y se
secó, produciendo 118 g del intermedio (32) (p.f. 160,0ºC).
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Una mezcla del intermedio (32) (0,15 mol) e
hidrazina hidrato (1:1) (0,62 mol) en 1,4-dioxano
(300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se
añadió agua y el precipitado se retiró por filtración y se secó,
produciendo 35 g del intermedio (33).
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (33) (0,107 mol) y
monoacetato de metanimidamida (0,55 mol) en
1-butanol (300 ml) se agitó y se calentó a reflujo
durante 4 horas. La mezcla se enfrió y el producto se cristalizó. El
precipitado se retiró por filtración, se lavó con acetato de etilo
sobre un filtro y se secó, produciendo 23,5 g del intermedio
(34).
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (34) (0,178 mol),
2-bromobutano (0,36 mol) e hidróxido sódico (0,36
mol) en DMF (250 ml) se agitó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno
durante una noche. Se añadieron hidróxido sódico (3 g) y
2-bromobutano (10 g). La mezcla se agitó a 100ºC
durante 2 horas, después se enfrió y se vertió en agua. El
precipitado se retiró por filtración y se secó. El residuo se
cristalizó en 2-propanol, produciendo 40 g del
intermedio (35).
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (35) (0,03 mol) en
metanol (250 ml) se hidrogenó en condiciones atmosféricas con
paladio sobre carbono activado (al 10%) (3 g) como catalizador.
Después de la capatación de hidrógeno (1 equivalente), el
catalizador se retiró por filtración y el nitrato se evaporó. El
residuo se disolvió en metanol y se convirtió en la sal del ácido
clorhídrico (1:1) con HCl/2-propanol. El disolvente
se evaporó. El residuo sólido se agitó en
2-propanona, se retiró por filtración y se secó,
produciendo 11,5 g del intermedio (36).
De una manera análoga, se preparó el intermedio
(37) partiendo de
4-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]bencenamina.
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Una mezcla de 1-(fenilmetil)piperazina
(0,32 mol),
4-fluoro-2-metilnitrobenceno
(0,32 mol) y carbonato sódico (1,27 mol) en DMF (35 ml) se calentó
a 60ºC y después se agitó durante una noche. La mezcla de reacción
se vertió en agua. El precipitado resultante se retiró por
filtración y se secó, produciendo 78,64 g del intermedio (38).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (38) (0,08 mol) en
etanol (250 ml) se hidrogenó con hidrógeno (50 bar = 5,0 M.Pa) a
40ºC durante 90 minutos con paladio sobre carbono (al 5%, 0,8 g)
como catalizador en presencia de una solución de tiofeno en etanol
(0,6 ml). Después de la capatación de hidrógeno (3 equivalentes), la
mezcla de reacción se filtró sobre dicalite y el filtrado se
evaporó. El residuo se trituró en DCM y después el precipitado
resultante se retiró por filtración, produciendo 20 g del intermedio
(39).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota ácido carbonoclorídico,
fenilo éster (0,048 mol) por debajo de 5ºC a una suspensión del
intermedio (39) (0,048 mol) y carbonato sódico (0,068 mol) en DCM
(40 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a una
temperatura que varía entre 3 y 5ºC. Se añadió agua (60 ml) y las
fases se separaron. El producto se extrajo con DCM (2 x 140 ml).
Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (125 ml), se
secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en
columna (eluyente: 1/2 de acetato de etilo/hexano). Se recogieron
dos fracciones de producto y el disolvente se evaporó, produciendo
4,42 g del intermedio (40) (p.f.: 106-108ºC).
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Una mezcla del intermedio (40) (0,042 mol),
N-(2,2-dimetoxietil)-2-propanamina
(0,063 mol), trietilamina (0,042 mol) y
N,N-dimetil-4-piridinamina
(0,042 mol) en 1,4-dioxano (200 ml) se agitó y se
calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó en
reposo durante una noche. Se añadió agua (200 ml) y la mezcla se
agitó durante 1 hora, seguido de la extracción con DCM (3 x 100 ml).
Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (200 ml), se
secaron y se retiraron por destilación. Se añadió ácido fórmico (25
ml) y la mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante
2 horas, después se retiró por destilación y se extrajo en una
solución acuosa de NaHCO_{3} (300 ml) con DCM (3 x 80 ml). Los
extractos se combinaron, se secaron y se retiraron por destilación.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: acetato de etilo). Se recogieron dos fracciones de
producto y el disolvente se evaporó, produciendo 7,97 g del
intermedio (41) (p.f. 135-137ºC).
Una mezcla del intermedio (41) (0,0072 mol) en
ácido acético (40 ml) se hidrogenó durante 6 horas a 10 Bar (1,0
M.Pa) con paladio sobre carbono (al 10%, 0,4 g) como catalizador.
Después de la captación de hidrógeno, la mezcla de reacción se
filtró sobre celite. La capa de celite se lavó con etanol y el
filtrado se evaporó. El residuo se extrajo en NaOH (2 N, 70 ml) con
DCM (2 x 75 ml). Después, los extractos se combinaron, se secaron y
se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna
(eluyente: 99/1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Se recogieron dos
fracciones de producto y el disolvente se evaporó. Las dos
fracciones se desbencilaron completamente (pero sólo se redujeron
parcialmente) y se combinaron, dando el residuo (I). El residuo (I)
se sometió una segunda vez al mismo procedimiento de reacción,
produciendo 0,81 g del intermedio (42).
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Una mezcla de cloroformiato de
1-cloroetilo (0,017 mol) en diclorometano seco (10
ml) se añadió gota a gota a una solución en agitación del
intermedio (41) (0,013 mol) en DCM seco (50 ml) a 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó durante 24 horas y se retiró por destilación. Al
residuo se le añadió metanol (75 ml) y la mezcla se agitó y se
calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se retiró por
destilación, se añadió éter dietílico (80 ml) y los sólidos molidos
se retiraron por filtración, produciendo 4,53 g del intermedio (43)
(p.f.: 232-234ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
2-[(dimetilamino)metileno]hidrazinacarboxilato de
metilo se añadió a una solución en agitación del intermedio (39)
(0,025 mol) en
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(15 ml) a 160ºC. La mezcla de reacción se mantuvo a 160ºC durante 1
hora (parte del CH_{3}OH se retiró por destilación). Se añadió el
resto del
2-[(dimetilamino)metileno]-hidrazina-carboxilato
(c.s.) y la mezcla se mantuvo a 160ºC. La mezcla resultante se
enfrió a temperatura ambiente y se extrajo en agua (100 ml) con
éter dietílico (3 x 150 ml). La fase de éter dietílico se evaporó en
seco y el residuo se retiró por filtración y después se lavó con
éter (2 x 50 ml), produciendo 3,56 g del intermedio (44) (p.f.
124,5-126,5ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (44) (0,010 mol),
2-bromopropano (0,020 mol) e hidróxido potásico
(0,012 mol) en DMF (25 ml) se agitó durante 42 horas a temperatura
ambiente y después se añadió agua (200 ml). Los sólidos resultantes
se retiraron por filtración y se lavaron con agua (3 x 60 ml),
produciendo 3,39 g del intermedio (45) (p.f.
145,5-146,5ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de cloroformiato de
1-cloroetilo (0,011 mol) en diclorometano (10 ml) se
añadió gota a gota a una solución en agitación del intermedio (45)
(0,0082 mol) en DCM (30 ml, seco) a 0ºC y después la mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas y se retiró por
destilación. Se añadió metanol (50 ml) y la mezcla resultante se
agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se retiró por
destilación y se molió con éter. El residuo se disolvió en metanol
(50 ml) y la solución se extrajo en una solución saturada de
NaHCO_{3} con DCM (3 x 100 ml). Los extractos se combinaron, se
secaron y se retiraron por destilación. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (eluyente 9/1 de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones del producto se
recogieron y el disolvente se evaporó, dando 1,6 g del intermedio
(46) (p.f. 140-142ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (74) (0,073 mol),
N-(2,2-dimetoxietil)-2-propanamina
(0,116 mol),
N,N-dimetil-4-piridinamina
(0,073 mol) y trietilamina (0,073 mol) en
1,4-dioxano (360 ml) se agitó y se calentó a reflujo
durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió agua (360 ml). La mezcla se agitó durante 15
minutos y se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos
se combinaron, se secaron y se evaporaron. El residuo se agitó y se
calentó a reflujo en ácido fórmico (290 ml) durante 2 horas, después
la mezcla se enfrió y el disolvente se retiró por destilación,
produciendo 67 g del producto. El residuo resultante se disolvió en
DCM, se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, se secó y se
evaporó. Este residuo se lavó con NaHCO_{3} y se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida, produciendo el intermedio
(47).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de cloroformiato de
1-cloroetilo (0,00346 mol) en DCM seco (3 ml) se
añadió gota a gota a una solución en agitación del intermedio (47)
(0,00266 mol) en DCM seco (10 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se
agitó durante 1 hora a 0ºC. El disolvente se retiró por destilación
y el residuo se disolvió en metanol (20 ml). La solución se agitó y
se calentó a reflujo durante 1 hora, después la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y el disolvente se retiró por evaporación. El
residuo se trituró en éter dietílico (20 ml) y el producto
resultante se recogió, produciendo 0,55 g del intermedio (48) (p.f.
196-198ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (47) (0,053 mol) en
ácido acético (200 ml) se hidrogenó durante 6 horas a 30ºC en
atmósfera de hidrógeno (2 bar = 0,2 M.Pa) con paladio sobre carbono
(al 10%, 2 g) como catalizador y después la mezcla de reacción se
calentó en atmósfera de hidrógeno a 30ºC durante 7 horas más y se
agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de la
capatación de hidrógeno (2 equivalentes), la mezcla se filtró sobre
celite y se retiró por destilación. El residuo se extrajo en NaOH (2
N, 200 ml) con DCM (2 x 250 ml) y después los extractos se
combinaron, se secaron y se evaporaron, produciendo 14,4 g del
intermedio (49) (p.f. 159-161ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster etílico del ácido
4-[4-(1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-1-piperazinacarboxílico
(0,0078 mol), 2-bromopropano (0,023 mol) y
carbonato sódico (0,023 mol) en DMF (250 ml) se agitó a 80ºC durante
una noche. Se añadió hidróxido potásico (1,4 g). La mezcla se agitó
durante 5 minutos. Se añadió de nuevo
2-bromopropano (0,023 mol). La mezcla se agitó a
80ºC durante una noche El disolvente se evaporó. El residuo se
disolvió en DCM, se lavó con agua, se secó, se filtró y el
disolvente se evaporó. Al residuo se le añadieron hidróxido
potásico (1,4 g), 2-bromopropano (3 g) y DMF (250
ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante 5 horas. El disolvente se
evaporó. El residuo se disolvió en DCM, se lavó, se secó, se filtró
y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 99/1 de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones puras se recogieron y
el disolvente se evaporó, produciendo 2,1 g del intermedio (50).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (50) (0,0053 mol) e
hidróxido potásico (3 g) en 2-propanol (50 ml) se
agitó y se calentó a reflujo durante una noche, se agitó a
temperatura ambiente durante el fin de semana y después se agitó y
se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se evaporó. El
residuo se disolvió en DCM, se lavó, se secó, se filtró y el
disolvente se evaporó, produciendo 1,6 g del intermedio (51).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster etílico del ácido
4-[4-(1,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-1-piperazina-carboxílico
(0,016 mol), sulfato de dimetilo (0,02 mol) e hidróxido potásico
(0,02 mol) en DMF (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante
2 horas. La mezcla se retiró por filtración, el filtrado se vertió
en agua (400 ml), cristalizó y se agitó durante 10 minutos. El
precipitado se retiró por filtración, se disolvió en DCM y se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: 99/1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones
puras se recogieron y se evaporaron. El residuo se cristalizó en
acetato de etilo, produciendo 2,5 g del intermedio (52) (p.f.
169,7ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (52) (0,076 mol) en
una mezcla de hidrógeno bromuro en agua (al 48%) (25 0 ml) se agitó
y se calentó a reflujo durante 5 horas. El disolvente se evaporó. Se
añadieron hielo y DCM. La mezcla se basificó con una solución
concentrada de NH_{4}OH y se separó en sus fases. La fase orgánica
se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se
cristalizó en DIPE. El precipitado se retiró por filtración y se
secó, produciendo 18 g del intermedio (53).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
(+)-(R)-\alpha-metilbencenometanamina
(0,1 mol) en THF (200 ml) a temperatura ambiente y después se
añadió dimetoxiacetaldehído (0,2 mol, al 45%) en
2-metoxi-2-metilpropano,
seguido de isopropóxido de titanio (IV) (0,11 mol). La mezcla se
hizo reaccionar durante 2 horas a temperatura ambiente, se añadió
metanol (80 ml), después se añadió en porciones tetrahidroborato
sódico (0,2 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente. Se añadió agua (80 ml) y después el
precipitado resultante se retiró por filtración sobre dicalite y se
lavó 3 veces con THF. El filtrado se evaporó hasta que se retiraron
el THF y el metanol y el residuo se extrajo con DCM. La fase
orgánica se separó, se secó, se retiró por filtración y el
disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: 100/0 y 98/2 de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones del producto se
recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 17 g del
intermedio (54).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió resina de
Mp-Triacetoxiborohidruro (resina
CH_{2}-N^{+}-Et_{3}-B^{-}H(Oac)_{3}
unida a poliestireno de Argonaut (New Road, Hengoed, Mid Glamorgan
CF82 8AU, Reino Unido) con código de producto 800414) (0,500 g) a
una solución de
(R)-\alpha-metil-4-(trifluorometil)bencenometanamina
(0,00082) y dimetoxiacetaldehído (0,0010 mol) en THF (5 ml) y la
mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 100ºC, después la
mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas
a temperatura ambiente. Se añadieron más cantidad de
dimetoxi-acetaldehído (0,0010 mol) y más cantidad de
resina de triacetoxiborohidruro Argonaut 800414 (0,250 g) y la
mezcla resultante se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente.
Se añadió gel de sílice funcionalizada con
2-(4-toluenosulfonilhidrazino)-etilo
(obtenida de Sigma-Aldrich Corporation con código
Aldrich 55.259-3) (0,200 g, 1 mmol/g) y después se
añadió resina de
4-benciloxi-benzaldehído
poliestireno Novabiochem 01-64-0182
(0,300 g). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas y se
añadió más cantidad de resina Nova-biochem
01-64-0182 (0,300 g). La mezcla se
agitó durante 24 horas, se filtró, se lavó con DCM (5 ml) y el
filtrado se evaporó, produciendo 0,181 g del intermedio (55).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de (hidroxi)(fenil)acetato de
(R)-etilo (0,139 mol),
1,2-lutidina (21 g) y
N,N-dimetil-4-piridinamina
(1 g) se agitó en DCM (200 ml) y la mezcla se enfrió en un baño de
hielo, después se añadió gota a gota una mezcla de cloruro de
4-clorobencenosulfonilo (0,153 mol) en DCM (50 ml) y
la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura
ambiente. Se añadió trietilamina (c.s.) (reacción exotérmica) y la
mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla
resultante se lavó con HCl diluido, se secó y el disolvente se
evaporó. El residuo se cristalizó adicionalmente en hexano con una
pequeña cantidad de DIPE y el precipitado resultante se recogió,
produciendo 20,1 g del intermedio (56) (p.f.
46,3-48,8ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de tionilo (1 mol) a una
mezcla de
dihidro-3-fenil-2(3H)-furanona
(0,4 mol) y cloruro de cinc (5 g) y después la mezcla de reacción
se agitó y se calentó a reflujo durante una noche El producto
polimerizado se disolvió en CHCl_{3} y el disolvente se evaporó.
El residuo se destiló y el producto se recogió, produciendo 7 g de
cloruro de
4-cloro-2-fenil-butirilo.
El cloruro de
4-cloro-2-fenil-butirilo
obtenido se añadió gota a gota a una temperatura inferior a 10ºC a
una solución de dipropilamina (1 mol) en DCM (500 ml) y la mezcla
de reacción se agitó durante una noche. La mezcla se lavó con agua,
se secó y el disolvente se evaporó, produciendo 75 g del intermedio
(57).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron gota a gota trietilamina (0,040
mol) y cloruro de clorofenilacetilo (0,0333 mol) con agitación a
una mezcla de ácido 2-aminobenzoico, éster etílico
(0,0333 mol) en THF (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó
durante 15 minutos, después el disolvente orgánico se retiró y el
residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O (25/50). La fase
orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (25 ml). Las
fases orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y el
disolvente se retiró, produciendo 10,5 g del intermedio (58) (p.f.
55-59,5ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
1-(4-nitrofenil)piperazina (0,024 mol), éster
etílico del ácido \alpha-bromobencenoacético
(0,024 mol) y carbonato sódico (0,036 mol) en DMF seca (25 ml) se
agitó durante una noche a temperatura ambiente y después el
disolvente orgánico (DMF) se evaporó. El residuo se agitó en agua y
se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó y se secó, después
el disolvente se evaporó y el residuo se agitó en hexano.
Finalmente, el producto deseado se recogió, produciendo el
intermedio (59) (p.f. 101-104ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (59) (0,01 mol) en
ciclohexeno (5 ml) y etanol (25 ml) se hidrogenó durante 36 horas
con paladio sobre carbono (al 10%, 0,12 g) como catalizador. Después
de la capatación de hidrógeno (3 equivalentes), el catalizador se
retiró por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente:
1/4,1/1 de acetato de etilo/hexano). Las fracciones del producto se
recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo el intermedio
(60).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio (60) (0,088 mol) se separó y se
purificó por cromatografía líquida quiral de alta resolución
(columna Prochrom D.A.C.; 500 g, Chiralcel OJ 20 \mum; eluyente:
etanol (isocrático)). Se recogieron dos fracciones de producto y,
después de la evaporación del disolvente, se convirtieron en su sal
de adición de ácido clorhídrico (1:2) con
HCl/2-propanol, produciendo 13,7 g del intermedio
(61) (p.f. 214,5 - 214,6ºC; [\alpha]_{D}^{20} =
-54,58º (c =10,26 mg/5 ml en DMF)), aislado en forma de su sal del
ácido clorhídrico y 11,7 g del intermedio (62) (p.f. 222 -222,1ºC;
[\alpha]_{D}^{20} = +54,90º (c =10,11 mg/5 ml en DMF)),
aislado en forma de su sal del ácido clorhídrico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó cloroformiato de
4-nitrofenilo en DCM (100 ml) y la mezcla se enfrió
sobre un baño de hielo-sal. Después, se añadió el
intermedio (61), seguido de una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico (100 ml). La mezcla de reacción se agitó,
se enfrió durante 1 hora y después se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente. La fase orgánica se separó, se secó y el
disolvente se evaporó. El residuo se trituró en éter/DIPE (50/50),
se retiró por filtración y el producto deseado se recogió,
produciendo 1,76 g del intermedio (63).
De una manera análoga, se preparó el intermedio
(64) partiendo del intermedio (62).
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (40) (0,029 mol),
(R)-N-(2,2-dimetoxietil)-bencenometanamina
(0,029 mol) y N,
N-dimetil-4-piridinamina (0,029
mol) en dioxano se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas,
después la mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua y se
extrajo con DCM. El extracto se lavó con agua y el disolvente se
evaporó. El residuo oleoso se trató con una mezcla (1:1) de ácido
trifluoroacético y metanol y se calentó a 60ºC durante 4 horas,
después la mezcla resultante se enfrió y se filtró. El residuo se
recogió en DCM, se lavó con agua y con carbonato sódico y se secó,
produciendo el intermedio (65).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del intermedio (65) (0,015 mol) en
DCM seco se agitó a 0ºC y se añadió gota a gota una mezcla de
cloroformiato de 1-cloroetilo (0,0195 mol) en DCM,
después la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y el
disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en metanol (140 ml) y
la solución resultante se calentó a la temperatura de reflujo
durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se
evaporó a sequedad, después el residuo se trituró con éter y el
producto deseado se recogió, produciendo el intermedio (66).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo
(0,33 mol) a una mezcla enfriada en helo de
4-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-bencenamina
(0,33 mol) en DMA (500 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La
mezcla se vertió en agua, el precipitado se retiró por filtración y
se secó, produciendo 128 g del intermedio (67).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (67) (0,33 mol) e
hidrazina monohidrato (1,6 mol) en 1,4-dioxano (11)
se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y después a 60ºC
durante una noche. La mezcla se vertió en agua. El precipitado se
retiró por filtración y cristalizó en 1-butanol,
produciendo 61 g del intermedio (68).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (68) (0,12 mol) y
metanimidamida, monoacetato (0,5 mol) en 1-butanol
(250 ml) se agitó y se calentó a la temperatura de reflujo durante
48 horas. La mezcla se enfrió, se añadió DIPE y cristalizó. El
precipitado se retiró por filtración y se secó. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
98/2 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones puras se
recogieron y se evaporaron. El residuo se trituró en DIPE,
produciendo 18,7 g del intermedio (69).
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\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio (69) (0,04 mol) se agitó en DMF
(200 ml) a temperatura ambiente y después se añadió hidruro sódico
(al 60%) (0,04 mol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 70ºC y después de 30
minutos se añadió
1-(1-cloroetil)-2-fluorobenceno
(0,062 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a 70ºC
y después se añadieron agua (500 ml) y DIPE (50 ml). La mezcla
resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y el
producto se retiró por filtración y después se purificó por
cromatografía líquida sobre gel de sílice (eluyente: 99/1 de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones del producto se
recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 13 g de producto
que se separó en sus enantiómeros por cromatografía líquida sobre
una columna AD quiral (eluyente: 65/35 de CH_{3}OH/CH_{3}CN). Se
recogieron dos fracciones de producto y el disolvente se evaporó.
Cada residuo se trituró en DIPE y los productos deseados se
retiraron por filtración, produciendo 5,1 g del intermedio (70) y
5,1 g del intermedio (71).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (70) (0,011 mol) en
metanol (100 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 24
horas con paladio sobre carbono (1 g) como catalizador. Se añadieron
más cantidad de hidrógeno y paladio sobre carbono (al 10%)
(cantidad catalítica) y la mezcla se hidrogenó adicionalmente
durante 24 horas. Después de la capatación de hidrógeno (1
equivalente), el catalizador se retiró por filtración y el filtrado
se evaporó. El residuo se trituró en DIPE y el producto deseado se
retiró por filtración, produciendo 3,3 g del intermedio (72).
De una manera análoga, se preparó el intermedio
(73) partiendo del intermedio (71).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo
(0,33 mol) a una mezcla de
4-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]bencenamina
(0,3 mol) en DMA (300 ml) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua,
después el precipitado resultante se retiró por filtración y se
secó, produciendo 118 g del intermedio (74) (p.f. 160,0ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (74) (0,15 mol) e
hidrazina monohidrato (0,62 mol) en 1,4-dioxano (300
ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió
agua y el precipitado se retiró por filtración y se secó,
produciendo 35 g del intermedio (75).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (75) (0,107 mol) y
metanimidamida, monoacetato (0,55 mol) en 1-butanol
(300 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla
se enfrió y el producto se cristalizó. El precipitado se retiró por
filtración, se lavó con acetato de etilo sobre un filtro y se secó,
produciendo 23,5 g del intermedio (76).
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio (76) (0,30 mol) y
1-(1-cloroetil)-2-fluorobenceno
(0,38 mol) se añadieron a una solución de hidróxido potásico (0,38
mol) en DMF (500 ml) y después la mezcla de reacción se agitó
durante 6 horas a 60ºC y se enfrió. La mezcla se vertió en agua y
se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó y se filtró
sobre un filtro Büchi. El filtrado se evaporó y el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Las
fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó,
produciendo 3 g del intermedio (77).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del intermedio (77) (0,06 mol) en
DCM se agitó a 0ºC y después se añadió gota a gota una mezcla de
cloroformiato de 1-cloroetilo (0,077 mol) en DCM. La
mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC y se añadió más
cantidad de cloroformiato de 1-cloroetilo (2 ml). La
mezcla se agitó durante una noche y de nuevo se añadió más cantidad
de cloroformiato de 1-cloroetilo (2 ml). La mezcla
resultante se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente, se
concentró y después el residuo resultante se disolvió en metanol
(540 ml). La solución se agitó y se calentó a reflujo durante 1
hora, después se enfrió a temperatura ambiente y se destiló. El
residuo se trituró en éter y el producto deseado se recogió,
produciendo 21 g del intermedio (78) (p.f.
190-192ºC).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio (44) (0,039 mol) y
1-cloro-1-feniletano
(0,049 mol) se añadieron a una solución de hidróxido potásico (2,7
g) en DMF (100 ml) y después la mezcla de reacción se agitó durante
una noche a 60ºC. La mezcla se vertió en agua y se filtró. El
producto se extrajo con DCM, se secó y se filtró sobre un filtro
Buchi. El residuo del filtro se purificó por cromatografía en
columna (eluyente: 90/10 \rightarrow 60/40 de hexano/acetato de
etilo). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se
evaporó, produciendo 7,5 g del intermedio (79) (p.f.
80-82ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de cloroformiato de
1-cloroetilo (0,022 mol) en DCM se añadió gota a
gota a una mezcla del intermedio (79) (0,017 mol) en DCM a 0ºC y
después la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC. El
disolvente se retiró por destilación y el producto obtenido se
disolvió en metanol (150 ml). La solución se agitó y se calentó a
reflujo durante 1 hora, después se enfrió a temperatura ambiente y
se retiró por destilación. El residuo seco se agitó en éter, se
retiró por filtración y se secó, produciendo el intermedio (80).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de monoclorhidrato de
\alpha-fenil-4-piperidinaacetonitrilo
(0,038 mol) en ácido bromhídrico (100 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante 5 horas. El disolvente se evaporó. Al residuo se le
añadió dos veces 2-propanol y el disolvente se
evaporó. El residuo se trituró con 2-propanol y
DIPE. El precipitado se retiró por filtración y se secó,
produciendo 8,6 g del intermedio (81) aislado en forma de su sal del
ácido bromhídrico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió dioxano (150 ml) a una solución del
intermedio (81) (0,028 mol) y carbonato sódico (0,06 mol) en agua
(100 ml). La mezcla se enfrió sobre hielo. Se añadió cloroformiato
de 9-fluorenilmetilo (0,03 mol). La mezcla se llevó
a temperatura ambiente y después se agitó durante 2 horas. Se añadió
agua (500 ml). La mezcla se extrajo 3 veces con DIPE (200 ml). La
fase acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con DCM. La fase
orgánica combinada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El
residuo se trituró con DIPE. El precipitado se retiró por filtración
y se secó al aire, produciendo 5,2 g del intermedio (82).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
1-(4-nitrofenil)-\alpha-fenil-4-piperidinaacético
(0,01469 mol) y ácido sulfúrico concentrado (cantidad catalítica)
en etanol (seco, 50 ml) se calentó a la temperatura de reflujo
durante 45 horas y la mezcla de reacción se dejó enfriar. El
precipitado resultante se recogió y se disolvió en cloroformo, a lo
que se le añadió una solución acuosa de NaHCO_{3}. La fase
orgánica se separó, se secó, se retiró por filtración y el
disolvente se evaporó. El aceite residual se trituró con hexano,
produciendo 1,92 g del intermedio (83) (p.f. 93 - 97ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (83) (0,1 mol) en
metanol (400 ml) se hidrogenó a 50ºC durante 18 horas con paladio
sobre carbono (al 10%, 0,6 g) como catalizador. Después de la
capatación de hidrógeno (3 equivalentes), el catalizador se filtró
sobre celite y la capa de celite se lavó con metanol (50 ml). El
filtrado se evaporó y después se co-evaporó con
tolueno (15 ml). El residuo solidificó a temperatura ambiente
después de días, produciendo el intermedio (84) (p.f.
20,5-21,5ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-(4-nitrofenil)-piperidina (0,1455
mol), éster etílico del ácido
\alpha-bromobencenoacético (0,1455 mol) y
Na_{2}CO_{3} (15,4 g) en DMF (220 ml) se agitó durante una noche
y después la mezcla de reacción se vertió en agua fría (500 ml) y
se extrajo tres veces con éter. Las fases orgánicas se combinaron,
se lavaron con salmuera, se secaron y el disolvente se evaporó. El
aceite residual se trituró en etanol y la suspensión se dejó en
reposo durante una noche a 5ºC. El sólido resultante se retiró por
filtración y se secó, produciendo 31 g del intermedio
(72-a). El filtrado se evaporó y el aceite residual
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: 50:50 de acetato de etilo/hexano). Las fracciones del
producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo oleoso
se solidificó a temperatura ambiente y se trituró en una pequeña
cantidad de etanol, se retiró por filtración y se secó, produciendo
9 g más del intermedio (85) (p.f. 102-104ºC).
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Una mezcla del intermedio (85) (0,0841 mol) en
THF (seco, 300 ml) se hidrogenó en un autoclave a 40 bar con
paladio sobre carbono (al 10%, 3 g) como catalizador. Después de la
capatación de hidrógeno (3 equivalentes), la mezcla de reacción se
filtró y el sólido se lavó con THF (300 ml). Los disolventes
filtrados se evaporaron y el residuo en bruto se agitó en éter (300
ml), después se retiró por filtración y se lavó con éter (100 ml).
El producto deseado se recogió y se secó, produciendo 22 g del
intermedio (86) (p.f. 132-135ºC).
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Una suspensión del intermedio (84) (0,0030 mol)
y carbonato potásico (0,580 g) en DCM (15 ml) se agitó y se enfrió,
después se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (0,0030 mol) y
la mezcla de reacción se agitó durante una noche La fase orgánica se
separó y se lavó con agua (3 x 10 ml), después se secó y se
concentró, produciendo 1,22 g del intermedio (87).
De una manera análoga, se preparó el intermedio
(88) partiendo del intermedio (86).
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Una mezcla de ácido
4-piperidinaacético, éster metílico, clorhidrato
(0,019 mol),
1-fluoro-4-nitrobenceno
(0,022 mol) y carbonato sódico (0,044 mol) en DMF (100 ml) se agitó
a temperatura ambiente durante 20 horas, después se añadieron agua
y DIPE y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El producto
se retiró por filtración, se lavó con agua y con DIPE y finalmente
se secó, produciendo 2,1 g del intermedio (89).
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Una mezcla del intermedio (89) (0,0075 mol) en
THP (50 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente con paladio sobre
carbono (0,5 g) como catalizador en presencia de una solución de
tiofeno (0,5 ml). Después de la captación de hidrógeno (3
equivalentes), el catalizador se retiró por filtración y al filtrado
se le añadió 2-propanol/HCl (3 ml). Se añadieron
etanol y DCM y la solución resultante se evaporó. El residuo se
trituró en etanol/DIPE (50/50), después el producto deseado se
retiró por filtración y se secó, produciendo 1,8 g del intermedio
(90) aislado en forma de su sal del ácido clorhídrico.
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Se agitó cloroformiato de fenilo (0,006 mol) en
DCM (100 ml) a temperatura ambiente y se añadió intermedio (90)
(0,0056 mol), seguido de hidrogenocarbonato sódico (50 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 4 horas y las fases se
separaron, después la fase orgánica se secó y el disolvente se
evaporó. El residuo se trituró en DIPE y el producto deseado se
retiró por filtración, produciendo 2,06 g del intermedio (91).
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Una mezcla del intermedio (91) (0,00027 mol),
(6)-N-(2,2-dimetoxietil)-\alpha-metil-bencenometanamina
(0,0005 mol) y
N,N-dimetil-4-piridinamina
(0,00027 mol) se agitó y se calentó durante el fin de semana a 96ºC
y el disolvente se evaporó en una corriente de nitrógeno. Se añadió
DCM (5 ml), seguido de resina de metilisocianato poliestireno
Novabiochem 01-64-0169 (0,200 g) y
la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas, se filtró y el
disolvente se evaporó, produciendo el intermedio (92).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto (36) (0,02 mol) en
ácido clorhídrico (al 36%, 50 ml) se agitó y se calentó a reflujo
durante 4 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante
una noche. El precipitado se retiró por filtración. El residuo se
trituró en DIPE. El precipitado se retiró por filtración y se secó,
produciendo 5,5 g del intermedio (93) aislado en forma de su sal del
ácido clorhídrico.
De una manera análoga, se prepararon del
intermedio (94) al intermedio (129) en forma de sus sales del ácido
clorhídrico.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de resina de
2-(3,5-dimetoxi-4-formilfenoxi)etoximetil
poliestireno Novabiochem
01-64-0261
(0,0024,4 mol), 2,3-dihidro-1H-inden-5-amina (0,0116 mol) e isopropóxido de titanio (IV) (0,0116 mol) en DCM (70 ml) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, después se añadió NaBH(OAc)_{3} (0,0116 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el producto se lavó 3 x [3 veces con metanol y 3 veces con DCM], produciendo el intermedio (130).
(0,0024,4 mol), 2,3-dihidro-1H-inden-5-amina (0,0116 mol) e isopropóxido de titanio (IV) (0,0116 mol) en DCM (70 ml) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, después se añadió NaBH(OAc)_{3} (0,0116 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el producto se lavó 3 x [3 veces con metanol y 3 veces con DCM], produciendo el intermedio (130).
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Se añadió cloruro de tionilo (0,0027 mol) a una
mezcla del intermedio (130) (0,000175 mol) en DCM (1 ml) y la
mezcla resultante se llevó a la temperatura de reflujo, después la
mezcla se secó con nitrógeno a 50ºC. Se añadió más cantidad de DCM
(2 x 1 ml), la mezcla se secó de nuevo y el residuo resultante se
disolvió en DCM (1 ml) y se añadió a una mezcla del intermedio (82)
(0,000039 mol) y 2,6-lutidina (0,00035 mol) en DCM
(1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a
temperatura ambiente y se filtró. El residuo se lavó 3 x [3 veces
con DCM y 3 veces con metanol], de nuevo 3 veces con DCM y después
una vez con DMF. Se añadió una mezcla al 20% de piperidina en DMF
(4 ml) y la mezcla se agitó durante 2,5 horas, después el producto
se retiró por filtración y se lavó 3 x [3 veces DCM y 3 veces
metanol], produciendo el intermedio (131).
De una manera análoga, se prepararon el
intermedio (132) y el intermedio (133) haciendo reaccionar el
intermedio (130) con ácido
1-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-4-piperidinaacético
o éster del ácido
1-(9H-fluoren-9-ilmetil)-1,4-piperidinadicarboxílico.
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Una mezcla de
2-bromo-1,1-dietoxi-etano
(0,0012 mol) en DCM seco (1 ml) se añadió a una mezcla de resina de
(6)-1-glicerol poliestireno
Novabiochem 01-64-0408 (0,00012 mol)
en DCM seco (2 ml), después se añadió una mezcla de ácido
DL-10-canforsulfónico (0,00012 mol)
en DCM seco (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 20
horas a temperatura ambiente. El producto deseado se retiró por
filtración, se lavó 2 x [3 veces con DCM y 3 veces con DMF] y
finalmente 6 veces de nuevo con DCM, produciendo el intermedio
(134).
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Una mezcla de
4-fluoro-\alpha-metil-bencenometanamina
(0,0012 mol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(1 ml) se añadió a una mezcla del intermedio (134) (0,00012 mol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(3 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 20 horas,
después la mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El producto
deseado se recogió y se lavó 2 x [3 veces con DCM y 3 veces con DMF]
y finalmente 6 veces con DCM, produciendo el intermedio (135).
De una manera análoga, se prepararon el
intermedio (136) y el intermedio (137).
Se lavó una resina de
N-hidroxibenzotriazol-6-carboxamidometil
poliestireno Novabiochem 01-64-0425
(0,1 g) con DCM y se añadió DCM (2 ml), dando la mezcla (I). Se
añadió DCM (1 ml) y después
1,3-diisopropilcarbodiimida (0,00005 mol) a una
solución del intermedio (93) (0,0004 mol), lutidina (0,0008 mol) y
N,N-dimetil-4-piridinamina
(0,00008 mol) en DMF (1, ml) y DCM (1 ml), dando la mezcla (II). Las
mezclas (1) y (II) se combinaron y se agitaron durante 4 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, se lavó (3
veces) con DCM, se lavó (3 veces) con DMF, se lavó de nuevo (3
veces) con DCM y después se secó (50ºC), produciendo 0,126 g del
intermedio (138).
Una mezcla de resina de
2-(3,5-dimetoxi-4-formilfenoxi)etoximetil
poliestireno (Novabiochem
01-64-0261)
(0,00112 mol), bencenometanamina (0,0056 mol) e isopropóxido de titanio (IV) (0,0056 mol) en DCM (20 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,0056 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añadió metanol (2 ml). La mezcla se agitó durante un tiempo, se filtró y el residuo de filtro se lavó con tres veces con DCM, después tres veces con (DCM seguido de metanol) y de nuevo tres veces con DCM. La reacción se realizó 4 veces en paralelo, produciendo el intermedio (139).
(0,00112 mol), bencenometanamina (0,0056 mol) e isopropóxido de titanio (IV) (0,0056 mol) en DCM (20 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,0056 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añadió metanol (2 ml). La mezcla se agitó durante un tiempo, se filtró y el residuo de filtro se lavó con tres veces con DCM, después tres veces con (DCM seguido de metanol) y de nuevo tres veces con DCM. La reacción se realizó 4 veces en paralelo, produciendo el intermedio (139).
Se añadió ácido
1-(4-nitrofenil)-\alpha-fenil-4-piperidinaacético
(0,0056 mol) al intermedio (139) (0,00112 mol). Se añadió una
solución de PyBOP® (2,9 g) en DCM (15 ml) y DMF (5 ml). Se añadió
N,N-diisopropiletilamina (0,0112 mol) y la mezcla de
reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, se filtró
y el residuo de filtro se lavó con DMF (5 x 20 ml), después 5 veces
con CH_{2}Cl/_{2}CH_{3}OH (50/50; 20 ml), 5 veces con
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}COOH (95/5; 20 ml), 5 veces con DMF (20 ml)
y 3 veces con NMP (20 ml). La reacción se realizó 4 veces en
paralelo, produciendo el intermedio (140).
Una mezcla del intermedio (140) (0,00112 mol) y
cloruro de estaño (II) dihidrato (0,0224 mol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(20 ml) se agitó durante 6 días a 55ºC, después se enfrió, se
filtró y el residuo de filtro se lavó con DMF (3 veces), con
DMF/DIPEA (90/10, 2 veces), con DMF (3 veces) y después 3 veces con
(DCM, seguido de metanol) y después se secó, produciendo el
intermedio (141).
Una solución de ácido
[(dimetilamino)metileno]hidrazinacarboxílico, éster
etílico (0,044 mol) en NMP (8 ml) se añadió al intermedio (141)
(0,00112 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a
120ºC, después la mezcla se enfrió y se filtró. El residuo de
filtro se lavó 3 veces con DMF, 3 veces con DCM y con metanol y
después se secó para dar el residuo (I).
Una solución de ácido
[(dimetilamino)metileno]hidrazinacarboxílico, éster
etílico (0,019 mol) en NMP (8 ml) se añadió al intermedio (102)
(0,00112 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante el fin de
semana a 120ºC, después la mezcla se enfrió y se filtró. El residuo
de filtro se lavó 3 veces con DMF, 3 veces con (DCM seguido de
metanol) y después se secó para dar el residuo (II).
El residuo (I) y el residuo (II) se combinaron y
después se añadieron ácido
[(dimetilamino)metileno]-hidrazinacarboxílico,
éster etílico (0,038 mol) y NMP (15 ml). La mezcla de reacción se
calentó durante una noche a 125ºC y se enfrió. La mezcla se lavó 3
veces con DMF, 3 veces con DCM y con metanol, después 3 x [se lavó
de nuevo con DMF, se agitó durante 30 minutos y después se lavó con
DCM y con metanol] y finalmente el producto deseado se secó,
produciendo 2,68 g del intermedio (142).
Una mezcla de resina de
2-(3,5-dimetoxi-4-formilfenoxi)etoximetil
poliestireno (Novabiochem
01-64-0261)
(0,0056 mol), 1-propanamina (0,028 mol) e isopropóxido de titanio (IV) (0,028 mol) en diclorometano (100 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,028 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Se añadió metanol (30 ml). La mezcla se filtró y el residuo de filtro se lavó con 50/50 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (3 veces), DMF (3 veces) y después 3 veces con [DCM seguido de metanol]; produciendo 5,280 g del intermedio (143).
(0,0056 mol), 1-propanamina (0,028 mol) e isopropóxido de titanio (IV) (0,028 mol) en diclorometano (100 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,028 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Se añadió metanol (30 ml). La mezcla se filtró y el residuo de filtro se lavó con 50/50 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (3 veces), DMF (3 veces) y después 3 veces con [DCM seguido de metanol]; produciendo 5,280 g del intermedio (143).
El intermedio (82) (0,0005 mol) y PyBOP® (2,6 g)
se disolvieron en DCM (20 ml). Esta mezcla se añadió al intermedio
(143) (0,00106 mol). Se añadió
N,N-diisopropil-etilamina (0,010 mol) y la
mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente,
se mantuvo durante el fin de semana, se filtró y el residuo de
filtro se lavó con CHDCM_{2}Cl_{2} (3 veces) y después 3 veces
con [DCM seguido de metanol] y después se secó, produciendo 1,365 g
del intermedio (144).
El intermedio (144) (0,00085 mol) en una mezcla
de piperidina y DMF (20/80) (15 ml) se agitó durante 3 horas a
temperatura ambiente, después se filtró y el residuo de filtro se
lavó con DMF. La reacción se realizó de nuevo (durante una noche a
temperatura ambiente), después se filtró y el residuo de filtro se
lavó con DMF (3 veces) y después 3 veces con [(CH_{2}Cl_{2},
seguido de CH3OH] y después se secó, produciendo 1,164 g del
intermedio (145).
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Una mezcla del intermedio (145) (0,000054 mol) y
el intermedio (10) (0,001 mol) en tolueno (3 ml) se burbujeó a su
través con argón durante 5 minutos para dar la mezcla (I). Se
burbujeó tolueno (3 ml) a su través con argón durante 5 minutos y
se añadió una mezcla de complejo de
Pd_{2}(dibencilidenoacetona)_{3} (0,0000136 mol),
BINAP (0,000054 mol) y sal de sodio de
2-metil-2-propanol
(0,0012 mol). La mezcla se trató con argón durante 5 more minutos,
dando la mezcla (II).
La mezcla (I) se combinó con la mezcla (II) y el
total se agitó durante 6 horas a 80ºC. La mezcla de reacción se
enfrió, se alteró, se lavó con DMF (3 veces), con agua (3 veces),
DMF (3 veces), DCM (3 veces), DCM/ácido acético (96/4) (3 veces) y
después 3 veces con [DCM seguido de metanol] y después se secó,
produciendo 0,111 g del intermedio (146).
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Una solución del intermedio (117) (0,020 mol),
2,6-dimetilpiridina (0,086 mol) y
N,N-dimetil-4-piridinamina
(0,5 g) en una mezcla de DCM (120 ml) y DMF (40 ml) se añadió a
resina de
N-hidroxi-benzotriazol-6-carxamidometil
poliestireno (Novabiochem
01-64-0425) (0,0065 mol), después se
añadió
N,N'-metanotetrailbis-2-propanamina
(0,0325 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a
temperatura ambiente. La mezcla se filtró, se lavó con DCM y DMF,
después se lavó 2 veces con DCM, dos veces con (3 veces con DMF, 3
veces con DCM). El producto se secó durante una noche en un horno
de vacío a 50ºC, dando 5,450 g del producto de reacción. Una parte
(5,250 g) de dicho producto de reacción se hizo reaccionar de nuevo
con el intermedio (117), 2,6-dimetilpiridina,
N,N-dimetil-4-piridinamina,
diclorometano, DMF y
N,N'-metanotetrailbis-2-propanamina
y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas y se retiró por
filtración. El residuo se lavó con DCM y después [3 veces con DMF y
3 veces con DCM] x 2. El producto se secó durante una noche a 50ºC,
produciendo 6,946 g del intermedio (147).
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Se disolvió clorhidrato de éster etílico del
ácido
5-amino-2-metil-benzoico
(0,0035 mol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(10 ml). Esta solución se añadió a una mezcla de resina de
2-(3,5-dimetoxi-4-formilfenoxi)etoximetil
poliestireno (Novabiochem
01-64-0261) (0,00072 mol) en DCM (15
ml). Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (0,0035 mol) y la
mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió
triacetoxiborohidruro sódico (0,0035 mol) y la mezcla de reacción
se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se drenó, se lavó con DCM (3 veces), 90/10 de
CH_{2}Cl_{2}/DIPEA (3 veces), metanol (3 veces), DCM (3 veces),
metanol (3 veces) y después DCM (3 veces), produciendo el
intermedio (148) (usado en la siguiente etapa de reacción sin
purificación adicional).
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El intermedio (82) (0,000426 mol) se disolvió en
DCM (5 ml). Se añadió cloruro de tionilo (0,0069 mol). La mezcla se
calentó, después se agitó y se calentó a reflujo durante una hora.
El disolvente se evaporó y se añadió DCM recién preparado (5 ml).
El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM (2 ml). Esta
solución se añadió a una solución del intermedio (148) (0,000144
mol) en DCM (2 ml). Se añadió
N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,00085 mol) y la mezcla se agitó de nuevo a temperatura ambiente
durante 20 horas. La mezcla se drenó, se lavó con dos veces con
[DCM (3 veces), metanol (3 veces)] y después con DCM (3 veces). Se
añadió una solución de piperidina en DMF (al 20%, 4 ml) y la mezcla
se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se
drenó, se lavó con dos veces con [DCM (3 veces), metanol (3 veces)]
y después con DCM (3 veces) y después se secó en una corriente suave
de nitrógeno, produciendo el intermedio (149).
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Una mezcla de
2-bromo-6-hidrazinopiridina
(0,069 mol) y
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
(0,207 mol) en DCM (150 ml) se agitó durante 3 horas a temperatura
ambiente y después se enfrió en un baño de hielo. El precipitado se
retiró por filtración, se lavó con 2-propanol y se
secó, produciendo 10 g del intermedio (150). El filtrado se evaporó
y el residuo se agitó en 2-propanol, se retiró por
filtración y se secó, produciendo 3 g más del intermedio (150).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (150) (0,01 mol),
ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico (0,01 mol) y
tetra(trifenil-fosfina)paladio
(0,00022 mol) en una solución de Na_{2}CO_{3} (1 M en agua, 25
ml) y THF (35 ml) se agitó y se calentó a reflujo (6 65ºC) durante
una noche. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM.
La solución orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y el
disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: 99/1 de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones del producto se
recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 1 g del
intermedio (151).
Una mezcla del intermedio (151) (0,0015 mol),
ácido 4-bromofenilbórico (0,0030 mol), acetato de
cobre (0,00225 mol) y una solución 1 M de terc-butóxido
potásico en THF (0,00225 mol) en 1,2-dimetoxietano
(15 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se
añadió NH_{4}OH (2 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos.
Se añadió agua y esta mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se
separó, se lavó con agua, se secó, se filtró y el disolvente se
evaporó. El residuo se trituró en DIPE, se retiró por filtración,
después se cristalizó en 2-propanol, se retiró por
filtración y se purificó sobre gel de sílice sobre un filtro de
vidrio (eluyente: DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y el
disolvente se evaporó. El residuo se trituró en
2-propanol, se retiró por filtración y se secó,
produciendo 0,125 g del intermedio (152).
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Una mezcla de
4-[1,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil)-4-piridinil]bencenamina
(preparada como intermedio (47) en el documento
WO-2002/081460) (0,085 mol) y
[(dimetilamino)metileno]hidrazinacarboxilato de etilo
(0,25 mol) en S,S-dióxido de tetrahidrotiofeno (50
ml) se agitó a 150ºC en atmósfera de nitrógeno durante 90 minutos.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se
añadió 2-propanona (50 ml) y la mezcla de reacción
se agitó durante 1 hora, se filtró y se secó, produciendo 17,4 g del
intermedio (153).
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Una mezcla de mezcla del intermedio (153) (0,052
mol) e hidróxido potásico (0,06 mol) en DMF (200 ml) se agitó
durante 20 minutos. Se añadió bromuro de isopropilo (0,15 mol) y la
mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante una noche. La mezcla de
reacción se enfrió y se evaporó. El residuo se disolvió en DCM y se
lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y se
evaporó. El residuo se trituró en 2-propanol. El
precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 11,6 g
del intermedio (154).
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio (154) (0,13 mol) se suspendió en
dicloroetano (200 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió
gota a gota cloroformiato de 1-cloroetilo (10 g). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora,
se calentó a reflujo durante 10 horas y se agitó de nuevo a
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se
evaporó y el residuo se recogió en metanol (200 ml), se agitó y se
calentó a reflujo durante 1 hora, el disolvente se retiró por
evaporación y el residuo se trituró en
2-isopropanol. El precipitado se retiró por
filtración y se secó, produciendo 7,2 g del intermedio (155).
Una mezcla del compuesto (422) (0,0148 mol) en
una solución concentrada de HCl (100 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante 6 horas y después se agitó a temperatura ambiente
durante una noche y el precipitado se retiró por filtración, se
lavó con agua y se secó, produciendo 4,8 g del intermedio (156)
aislado en forma de su sal de adición de ácidos clorhidrato.
Para la preparación de los compuestos finales,
también se han usado intermedios conocidos en la técnica tales
como, por ejemplo, 2-bromopentanoato de etilo, éster
etílico del ácido
\alpha-bromo-2-tiofenoacético,
2-bromo-2-fenilacetato
de metilo,
2-bromo-2-fenilacetato
de etilo, éster metílico del ácido
\alpha-bromo-\alpha-fenil-bencenoacético.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (18) (0,02 mol), el
intermedio (2) (0,01 mol), Pd_{2}(dba)_{3} (0,05
g)
[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[difenil-fosfina
(0,1 g) y K_{2}CO_{3}/Cs_{2}CO_{3} (2 g) en tolueno (50 ml)
se agitó a 110ºC en atmósfera de argón durante 2 días y después se
filtró. Se añadieron Cs_{2}CO_{3} (4 g),
Pd_{2}(dba)_{3} (0,05 g) y
[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[difenil-fosfina
(0,1 g). La mezcla se agitó a 110ºC durante una noche, después se
vertió en agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se
secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 99/1 de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones puras se recogieron y
el disolvente se evaporó. El residuo se trituró en DIPE. El
precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 1,05 g
del compuesto (159).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (57) (0,01 mol) y el
intermedio (12) (0,009 mol) en trietilamina (3 ml) y DMF (100 ml)
se agitó a 60ºC durante 6 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en
agua, se extrajo con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se
secó, se retiró por filtración y se evaporó. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 99/1 de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones puras se recogieron y
se evaporaron. El residuo se disolvió en acetonitrilo y se convirtió
en la sal del ácido etanodioico (1:1). El precipitado se retiró por
filtración. El residuo se cristalizó en 2-propanol.
El residuo se recristalizó en 2-propanol y unas
gotas de agua, produciendo 0,7 g del compuesto (2), aislado en forma
de su sal del ácido etanodioico (1:1), (p.f. 165ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (93) (0,0002 mol) y
PyBOP® (0,0004 mol) en trietilamina (0,1 ml) y DCM (5 ml) se agitó
durante 30 minutos, después se añadió clorhidrato de etanamina
(0,0004 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a
40ºC. Se añadió agua (2 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos
y se filtró a través de Extrelut^{TM}. El residuo filtrado se
purificó por cromatografía líquida de alta resolución, después las
fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó,
produciendo 0,056 g del compuesto (113).
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio (12) (0,0052 mol) y carbonato
sódico (0,02 mol) se suspendieron en DMF (120 ml) en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se calentó a 60ºC. Se añadió una mezcla de
bromuro de
N-(dihidro-3,3-difenil-2(3H)-furanilideno)-N-metil-metanaminio
(0,0058 mol) en DMF (20 ml). La mezcla se agitó a 90ºC durante 3
horas y se vertió sobre hielo. El precipitado se retiró por
filtración y se disolvió en 2-propanol. La mezcla se
llevó a ebullición con carbono activo y se filtró sobre celite. Se
añadió agua. El precipitado se retiró por filtración y se secó. El
residuo se cristalizó en una mezcla de
2-propanol/agua. El precipitado se retiró por
filtración y se secó, produciendo 2 g del compuesto (147).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
\alpha-fenilacrilato de etilo (0,01 mol) y el
intermedio (12) (0,011 mol) en DMF (100 ml) se agitó durante el fin
de semana. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 99/1 de
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones puras se recogieron y
el disolvente se evaporó. El residuo se trituró en DIPE, se retiró
por filtración y se secó, produciendo 3 g del compuesto (138).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster metílico del ácido
\alpha-(2-oxoetil)-bencenoacético
(0,06 mol), el intermedio (12) (0,017 mol) y acetato potásico (20
g) en THF (50 ml) y metanol (50 ml) se agitó durante dos días en
atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se
evaporó. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con una solución
de carbonato sódico. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró
y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró en
2-propanol, se retiró por filtración y se secó,
produciendo 3,5 g del compuesto (169).
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio (117) (0,00049 mol) se agitó en
tolueno (3 ml). Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,3 g) y
la mezcla se agitó durante 3 horas a 60ºC. El disolvente se evaporó.
Se añadió propanol (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante
3 horas. Se añadió trietilamina (0,2 ml) y la mezcla de reacción se
agitó durante una noche. El disolvente se evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente
99/1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones deseadas se
recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 0,031 g del
compuesto (38).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (87) (0,0001 mol),
N-(2,2-dimetoxietil)-\alpha-metil-bencenometanamina
(0,0002 mol) y
N,N-dimetil-4-piridinamina
(0,0001 mol) en dioxano (3 ml) se agitó durante 48 horas a 95ºC y la
mezcla resultante se secó con una corriente de nitrógeno. Se
añadieron ácido trifluoroacético (1 ml) y etanol (1 ml) se la
mezcla de reacción se calentó durante 4 horas a 60ºC, después la
mezcla se secó a 50ºC con una corriente de nitrógeno y el residuo
se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Las
fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó.
El residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se lavó con una solución
acuosa saturada de NaHCO_{3}. La mezcla se filtró a través de
Extrelut^{TM} y, después de la retirada por evaporación, la fase
orgánica se separó y el producto deseado se secó, produciendo 0,018
g del compuesto (222).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (88) (0,000087 mol),
el intermedio (55) (0,0002 mol) y
N,N-dimetil-4-piridinamina
(0,0001 mol) en tolueno (4 ml) se agitó durante 48 horas a 100ºC y
después se añadieron resina de metilisocianato poliestireno
Novabiochem 01-64-0169 (0,0003 mol,
1,5 mmol/g) y gel de sílice funcionalizado con
3-(dietilenotriamino)propilo (obtenido en Sigma Aldrich
Corporation con código Aldrich 53.792-6) (0,0002
mol; 1 mmol/g). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a
100ºC y durante 8 días a temperatura ambiente. La mezcla se filtró,
se lavó con tolueno (2 ml) y al filtrado se le añadió gel de sílice
funcionalizado con ácido sulfónico-2Ar (obtenido en
Across con código Across 36022) (0,0005 mol; 1 mmol/g). La mezcla
resultante se agitó durante 1 hora a 60ºC, después se enfrió, se
filtró y se lavó 3 veces con DCM (3 ml). El producto deseado se
liberó de la mezcla de reacción por elución 3 veces con
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) (90/10, 2 ml). El disolvente
se evaporó a 50ºC en una atmósfera de nitrógeno y el residuo se
purificó por cromatografía líquida de alta resolución, produciendo
0,007 g del compuesto (278).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (92) (0,00027 mol) en
ácido trifluoroacético (2 ml) y metanol (2 ml) se agitó a 60ºC
durante 20 horas y el disolvente se evaporó, después el residuo se
disolvió en DCM (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada
de NaHCO_{3}. La mezcla se filtró a través de Extrelut^{TM} y la
fase orgánica se evaporó.
El residuo acuoso se purificó sobre gel de
sílice (eluyente 99/1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH) y las
fracciones del producto se recogieron. El disolvente se evaporó y el
residuo se cristalizó en DIPE, después el producto deseado se
recogió, produciendo 0,0185 g del compuesto (264).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (63) (0,000079 mol) y
el intermedio (55) (0,0002 mol) en tolueno (4 ml) se agitó durante
20 horas a 60ºC y la mezcla se enfrió, después se añadió resina de
metilisocianato poliestireno Novabiochem
01-64-0169 (0,0003 mol, 1,5 mmol/g),
seguido de gel de sílice funcionalizado con
3-(dietilenotriamino)propilo (obtenido en
Sigma-Aldrich Corporation con código Aldrich
53.792-6) (0,0002 mol, 1 mmol/g) y la mezcla de
reacción se agitó durante 8 días. La mezcla se filtró, se lavó con
tolueno (2 ml) y se añadió gel de sílice funcionalizado con ácido
sulfónico-2Ar (obtenido en Across con código Across
36022) (0,300 g, 1 mmol/g). La mezcla resultante se calentó y se
agitó durante 1 hora a 60ºC, después se enfrió, se filtró y se lavó
3 veces con DCM (3 ml). El producto deseado se liberó de la mezcla
de reacción por elución 3 veces con
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) (90/10, 2 ml). El disolvente
se evaporó a 50ºC en una atmósfera de nitrógeno y el residuo se
purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Las
fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó,
produciendo 0,023 g del compuesto (270).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (265) (0,040 mol) se separó en sus
enantiómeros por separación quiral en una columna Chiralpak AD 20
mm (Daicel) (eluyente: 80/20 de etanol/acetonitrilo). Se recogieron
cuatro fracciones del producto y el disolvente se evaporó. Después,
cada fracción se trituró en DIPE, se retiró por filtración y se
secó, produciendo 3,75 g del compuesto (280), 3,77 g del compuesto
(281), 3,94 g del compuesto (360) y 3,53 g del compuesto (304).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro sódico al 60% (0,0026 mol) a
DMF (15 ml) y después se añadió el compuesto (190) (0,0024 mol). A
la solución de color pardo se le añadió bromoacetato de etilo
(0,0024 mol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC (baño de
agua) durante 4 horas. La solución se enfrió y se vertió
cuidadosamente en agua (250 ml), el sólido resultante se retiró por
filtración y se lavó con agua, produciendo 0,44 g del compuesto
(210) (p.f. 90-92ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (131) (0,000039 mol)
en tolueno (5 ml) se agitó durante 30 minutos y después la mezcla
se filtró. Se añadieron una mezcla del intermedio (6) (0,000525 mol)
en tolueno (2 ml) y después una suspensión de
[1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[difenil-fosfina
(0,000035 mol) en tolueno (1 ml), seguido de una suspensión de
2-metil-2-propanol,
sal de sodio (0,00063 mol) en tolueno (1 ml) y la mezcla de reacción
se agitó durante 30 minutos a 50ºC en una corriente de nitrógeno.
Se añadió una mezcla de Pd_{2}(dba)_{3}
(0,0000087 mol) en tolueno (1 ml) y la mezcla resultante se agitó
durante 6 horas a 85ºC. El producto se retiró por filtración en
caliente y se lavó 2 veces con DMF, una ve con agua, 3 veces con
DMF, 3 veces con agua, 3 veces con metanol, 3 veces con DCM, 3
veces con metanol y 3 veces con DCM. Se añadió una mezcla de 49/49/2
de ácido trifluoroacético/diclorometano/triisopropilsilano) (3 ml)
y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente, después se filtró y se lavó 3 veces con DCM. Finalmente,
el filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía
líquida de alta resolución. Las fracciones del producto se
recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 0,008 g del
compuesto (207).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del intermedio (88) (0,00036 mol)
en dioxano/tolueno (0,65/3,35 ml) (3 ml) se añadió al intermedio
(135) (0,00012 mol) y se añadió una mezcla de
N,N-dimetil-4-piridinamina
(0,00012 mol) en dioxano/tolueno (0,65/3,35 ml) (1 ml), después la
mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 20 horas y se enfrió.
La mezcla se filtró y se lavó 2 x [3 veces con DCM y 3 veces con
DMF] y finalmente 6 veces con DCM. Se añadió TFA/DCM (20/80) (4 ml)
y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a temperatura
ambiente. La mezcla se filtró y se lavó con TFA/DCM (20/80) (2 ml).
El filtrado se evaporó a 50ºC y el residuo se purificó por
cromatografía líquida de alta resolución. Las fracciones del
producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se
disolvió en DCM y se lavó con una solución acuosa de NaHCO_{3}. La
fase orgánica se separó y se evaporó, produciendo 0,006 g del
compuesto (223).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 5-indanilamina
(0,00135 mol) e hidruro sódico (cantidad catalítica) a una solución
del compuesto (302) (0,00111 mol) en xileno (50 ml) y después la
mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 48
horas. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en éter y
después el producto en bruto resultante se purificó por
cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo). Las
fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó.
El residuo se trituró en 2-propanona y el producto
se retiró por filtración y finalmente se secó, produciendo 0,2 g del
compuesto (209) (p.f.: 198-200ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de bromo (0,03451 mol) en DCM (30
ml) se añadió gota a gota a -10ºC a una solución de
3-piridinaacetato de etilo (0,03027 mol) en DCM (70
ml), después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 90 minutos y el disolvente se evaporó, dando un residuo
oleoso. Dicho residuo se disolvió en DCM (50 ml) y se añadió gota a
gota a 10ºC a una solución enfriada de intermedio (12) (0,03027 mol)
y trietilamina (0,06054 mol) en DCM (100 ml). La mezcla de reacción
se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después el
disolvente se evaporó. El residuo oleoso se purificó por
cromatografía en columna (eluyente: 50/50 de
CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo). Las fracciones del producto se
recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en
éter y después el producto resultante se recogió y se secó,
produciendo 5 g del compuesto (302) (p.f.:
142-143ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (117) (0,00025 mol) y
N,N-carbonildiimidazol (0,00075 mol) en DCM (5 ml) se agitó
a temperatura ambiente. Se añadió
2-amino-5-metiltiazol
(0,00025 mol) mientras se agitaba a temperatura ambiente y la
mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de
Extrelut^{TM}, se evaporó y el residuo se purificó por HPLC,
produciendo 0,027 g del compuesto (125).
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio (142) (0,000044 mol) se agitó en
NMP (5 ml). Se añadió una solución 1 M de
NaN[Si(CH_{3})_{3}]_{2} en THF
(0,4 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente. Se añadió una solución de bromuro de etilo (0,00042 mol)
en 1 ml de THF. La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura
ambiente, después se filtró, se lavó con DMF (3 veces), después 3
veces con metanol seguido de DMF y se lavó una vez con NMP. La
reacción se realizó de nuevo. La mezcla se agitó durante 24 horas,
después se filtró y se lavó con DMF (3 veces) y después con tres
veces con metanol seguido de DCM. Se añadió una mezcla de
TFA/DCM/TIS (5/93/2). La mezcla se agitó durante una hora a
temperatura ambiente, se retiró por filtración y se lavó con una
mezcla de TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 ml) y DCM (1 ml). El filtrado se
secó en atmósfera de nitrógeno a 50ºC. El compuesto deseado se
aisló/purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre RP
BDS Spherical (100 g Hyperprep C18 (100 \ring{A}, 8 mm; eluyente
[90/10 de (NH_{4}OAc al 0,5% en
H_{2}O)/CH_{3}CN)]/CH_{3}OH/CH_{3}CN (0 min) 75/25/0, (10
min) 0/50/50, (16 minutos) 0/0/100, (18,10-20
minutos) 75/25/0). Las fracciones puras se recogieron y el
disolvente se evaporó. Al concentrado acuoso se le añadió
Na_{2}CO_{3} y esta mezcla se extrajo con DCM. Los extractos se
secaron con nitrógeno a 50ºC y después se secaron (vacío, 60ºC),
produciendo 0,005 g del compuesto (179).
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio (142) A (0,000054 mol) se agitó en
NMP (5 ml). Se añadió una solución 1 M de
NaN[Si(CH_{3})_{3}]_{2} en THF
(0,4 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente. Se añadió una solución de 1-cloroetil
metil cetona (0,00042 mol) en 1 ml de THF. La mezcla se agitó
durante 20 horas a temperatura ambiente, después se filtró, se lavó
con DMF (3 veces) y después con tres veces con metanol seguido de
DMF y se lavó una vez con NMP. La reacción se realizó de nuevo. La
mezcla se agitó durante 24 horas, después se filtró, se lavó con
DMF (3 veces), después tres veces con metanol seguido de DCM y
después se secó. Se añadió THF (5 ml). Se añadió una solución 1 M
de LiBH_{4} en THF (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó
durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió metanol (1 ml).
La mezcla se agitó durante una hora, se filtró y se lavó con
metanol (3 veces) y después tres veces con DCM seguido de metanol.
Se añadió una mezcla de TFA/DCM/TIS (5/93/2) (4 ml). La mezcla se
agitó durante una hora a temperatura ambiente, se retiró por
filtración y se lavó con una mezcla de TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 ml)
y DCM (1 ml). El filtrado se secó en atmósfera de nitrógeno a 50ºC.
El compuesto deseado se aisló/purificó por cromatografía líquida de
alta resolución (100 g Hyperprep RP-C18 BDS (100
\ring{A}, 8 mm; eluyente: [(90/10 de NH_{4}OAc al 0,5% en
H_{2}O)/CH_{3}CN)]/CH_{3}OH/CH_{3}CN (0 min) 75/25/0, (10
minutos) 0/50/50, (16 minutos) 0/0/100, (18,10-20
minutos) 75/25/0). Las fracciones puras se recogieron y el
disolvente orgánico se evaporó. El concentrado acuoso se trató con
una solución acuosa de K_{2}CO_{3} y se extrajo con DCM. Los
extractos se secaron con nitrógeno a 50ºC, produciendo 0,003 g del
compuesto (93).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (146) (0,000054 mol)
en una mezcla de TFA/DCM/TIS (5/93/2) (4 ml) se agitó durante 30
minutos a temperatura ambiente, después se filtró, se lavó con una
mezcla de TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 ml) y DCM (2 ml) y después se secó
con nitrógeno a 50ºC, produciendo 0,037 g del compuesto (99).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (138) (0,03 mol) y
5-indanilamina (0,045 mol) en DCM (2 ml) se agitó
durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadieron resina de
metilisocianato poliestireno (Novabiochem
01-64-0169) (0,1 g) y resina de
MP-Carbonato (resina
CH_{2}-N(Et)_{3}^{+})_{2}/(CO_{3})_{2}^{-}
unida a poliestireno obtenida en Argonaut (New Road, Hengoed, CF82
8AU Mid Glamorgan, Reino Unido) con código de producto 800268)
(0,150 g) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche, se
filtró y se secó, produciendo 0,012 g del compuesto (191).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
5-amino-1-metil-2-fenil-bencimidazol
(0,0001 mol) en DMF (1 ml) y DCM (1 ml) se añadió a una mezcla del
intermedio (147) (0,0001 mol) en DCM (1 ml). Se añadió resina
Morfolinometil PS HL (Novabiochem
01-64-0171) (0,1 g) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente. Después, se añadieron
resina de metilisocianato poliestireno (Novabiochem
01-64-0169) (0,100 g) y resina de
MP-Carbonato (resina Argonaut con código de
producto 800268) (0,1 g) La mezcla resultante se agitó durante 24
horas a temperatura ambiente y se filtró. El residuo se lavó con
DCM (5 ml) y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en DCM
(3 ml) y TFA (1,5 ml), después la solución permaneció en estas
condiciones durante una noche y el disolvente se evaporó. El
residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución
(eluyente: (NH_{4}OAc/H_{2}O)/CH_{3}OH/CH_{3}CN). Las
fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó,
produciendo 0,015 g del compuesto (199).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gel de sílice funcionalizado con
3-(trimetilamonio)propilo, carbonato (obtenido en
Sigma-Aldrich Corporation con código Aldrich
55.288-7) (0,000378 mol) a una solución del
intermedio (43) (0,000189 mol) en DMF (2,5 ml). Se añadió
N,N-(diisopropil)-amino-metilpoliestireno
(PS-DIEA) (0,000378 mol) en el recipiente de
reacción de un recipiente de reacción MiniBlock^{TM} de 24
posiciones (obtenido en Mettler-Toledo), después se
añadió una solución del intermedio (20) (0,000126 mol) en DMF (2,5
ml) y la mezcla de reacción se agitó (600 rpm) a 40ºC durante 18
horas. La mezcla se agitó (650 rpm) a 60ºC durante 72 horas y
después se agitó (600 rpm) a 80ºC durante 72 horas. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se añadió resina de metilisocianato
poliestireno (Novabiochem
01-64-0169) (0,100 g) y la mezcla
resultante se agitó (600 rpm) a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se
filtró y el residuo se lavó con DMF (2 ml) y se retiró por
filtración en los mismos tubos. El disolvente se evaporó y el
residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución
sobre RP-18. Las fracciones del producto se
recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM
(9 ml) y se lavó con una solución acuosa al 10% de
Na_{2}CO_{3}. La mezcla se filtró a través de Extrelut^{TM} y
los filtros Extrelut^{TM} se lavaron 2 veces con DCM (3 ml).
Finalmente, el disolvente se evaporó, produciendo 0,030 g del
compuesto (282).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del intermedio (43) (0,000100 mol)
en DMF (4 ml) se añadió al recipiente de reacción MiniBlock^{TM}
(obtenido en Mettler-Toledo), se añadió resina de
MP-Carbonato (resina Argonaut con código de producto
800268) (0,08 g equivalente a 0,000300 mol) y se añadió
PS-DIEA (resina de
N,N-(diisopropil)aminometilpoliestireno obtenida en
Argonaut con código de producto 800279) (0,000300 mol). Se añadió
\alpha-bromo-2-clorofenilacetato
de metilo (0,000100 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 600 rpm
durante 70 horas a 70ºC. La mezcla se filtró y el residuo
resultante se lavó con DMF (2 ml), después la mezcla se filtró de
nuevo y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía líquida de fase inversa de alta resolución,
produciendo 0,019 g del compuesto (307).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-(4-bromofenil)-2-(1-feniletil)-2,4-dihidro[1,2,4]triazol-3-ona
(0,00108 mol) en tolueno (2 ml). Esta solución se añadió a una
solución del intermedio (149) (0,000072 mol) en tolueno (1 ml). Se
añadió una suspensión de BINAP (0,00007 mol) en tolueno (2 ml),
seguido de la adición de una suspensión de terc-butóxido
sódico (0,001296 mol) en tolueno (2 ml). La mezcla de reacción se
calentó a 50ºC y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 30
minutos. Se añadió una solución de Pd_{2}(dba)_{3}
(0,0000144 mol) en tolueno (1 ml) y la mezcla de reacción se
calentó y se agitó durante 6 horas a 90ºC. Las reacciones se
drenaron mientras permanecían calientes y después se lavaron con
DMF (3 veces), agua (3 veces), DMF (3 veces), metanol (3 veces),
DCM (3 veces), metanol (3 veces) y DCM (3 veces). Después, se añadió
una mezcla de TFA/TIS/CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y la mezcla de
reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió
más cantidad de TFA/TIS/CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y la mezcla se
agitó durante 15 minutos. La mezcla se filtró y después el residuo
de filtro se lavó con DCM (2 ml). El filtrado se evaporó al vacío.
El residuo se disolvió en DCM (1 ml). Se añadió cloruro de tionilo
(0,100 ml) y la mezcla se calentó durante una hora a 40ºC y después
se concentró a 50ºC en una corriente de nitrógeno. Se añadió etanol
(1 ml). La mezcla se calentó durante una hora a 40ºC, después el
disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía
líquida de fase inversa de alta resolución usando un tampón de
NH_{4}HCO_{3}, produciendo 0,011 g del compuesto (369).
\vskip1.000000\baselineskip
a) Una solución de NaOH (2 N, 13,5 ml) se añadió
en porciones a una solución del compuesto (386) (0,02 mol) en
metanol (45 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a
20ºC y durante 1 hora a 40ºC. La mezcla de reacción se enfrió a
10ºC y la mezcla se neutralizó con una resina Amberlyst a un pH de 6
a 7. La resina se retiró por filtración, se lavó con metanol y el
filtrado se evaporó, produciendo 5,5 g de ácido
(1-{4-[5-oxo-1-(1-fenil-etil)-1,5-dihidro-[1,2,4]triazol-4-il]-fenil}
-piperidin-4-il)-acético.
\newpage
b) Se disolvió ácido
(1-{4-[5-oxo-1-(1-fenil-etil)-1,5-dihidro-[1,2,4]triazol-4-il]-fenil}-piperidin-4-il)-acético
(0,000075 mol) en diclorometano (2 ml), se añadió al recipiente de reacción MiniBlock^{TM} (obtenido en Mettler-Toledo), después se añadió PS-DCC (1,38 mmol/g; 2 equivalentes) y los Miniblocks se agitaron a 650 rpm durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió PS-DIPEA, (3,50 mmol/g; 1,5 equivalentes) y después se añadió una solución de (R)-2-(etoxicarbonil)piperidina (0,0001125 mol; 1,5 equivalentes) en DMF (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 650 rpm durante 20 horas a temperatura ambiente y se filtró. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa, produciendo 0,002 g del compuesto (387).
(0,000075 mol) en diclorometano (2 ml), se añadió al recipiente de reacción MiniBlock^{TM} (obtenido en Mettler-Toledo), después se añadió PS-DCC (1,38 mmol/g; 2 equivalentes) y los Miniblocks se agitaron a 650 rpm durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió PS-DIPEA, (3,50 mmol/g; 1,5 equivalentes) y después se añadió una solución de (R)-2-(etoxicarbonil)piperidina (0,0001125 mol; 1,5 equivalentes) en DMF (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 650 rpm durante 20 horas a temperatura ambiente y se filtró. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa, produciendo 0,002 g del compuesto (387).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (155) (0,02 mol) y
Na_{2}CO_{3} (0,02 mol) en DMF (100 ml) se agitó a temperatura
ambiente. Se añadió gota a gota 2-bromofenilacetato
de metilo (0,02 mol) y la mezcla se agitó durante dos días. El
disolvente se evaporó y el residuo se recogió en DCM, se lavó, se
filtró y se evaporó. El residuo se trituró en DIPE y el precipitado
se retiró por filtración y se secó, produciendo 6,4 g del compuesto
(422).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio (156) (0,0002 mol),
PyBOP (0,3 g), y trietilamina (0,5 ml) en DCM (5 ml) se agitó
durante 20 minutos. Se añadió etilamina (0,0004 mol) y la mezcla de
reacción se agitó durante una noche a 40ºC. La mezcla de reacción
se evaporó y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa,
produciendo 0,065 g del compuesto (414).
Las Tablas F-1a y
F-1b muestran los compuestos que se prepararon de
acuerdo con uno de los Ejemplos anteriores. Algunos compuestos se
han obtenido en forma de un solo enantiómero sin conocer su
configuración absoluta. En esos casos, la forma estereoquímicamente
isomérica que se aisló primero por cromatografía líquida se designa
como "isómero A", el segundo como "isómero B", el tercero
como "isómero C" y el cuarto como "isómero D", sin
referencia adicional a la configuración estereoquímica actual. La
configuración estereoquímica para algunos compuestos se ha
designado como R* o S*, indicando una estereoquímica relativa ya que
la estereoquímica absoluta se desconoce.
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Procedimiento
1
Los compuestos se identificaron mediante CL/EM
usando un sistema de elución de gradiente en una HPLC de fase
inversa. Los compuestos se identifican por el tiempo de retención
específico y el pico de ión MH^{+} molecular protonado. El
gradiente de HPLC se suministró mediante un sistema Waters Alliance
HT 2790 con un calentador de columna ajustado a 40ºC. El flujo de
la columna se fraccionó hacia un detector de matriz de fotodiodos
(PDA) Waters 996 y un espectrómetro de masa
Waters-Micromass ZQ con una fuente de ionización por
electropulverización funcionando en modo de ionización positiva y
negativa. La HPLC de fase inversa se realizó en una columna Xterra
MS C18 (3,5 \mum, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6 ml/min. Se
emplearon tres fases móviles (fase móvil A el 95% de acetato de
amonio 25 mM + acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase
móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente del 100%
de A al 50% de B y el 50% de C en 6,5 minutos, al 100% de B en 1
minuto, el 100% de B durante 1 minuto y reequilibrar con el 100% de
A durante 1,5 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 \mul.
Los espectros de masa se obtuvieron mediante la exploración de 100 a
1000 en 1 s usando un tiempo de residencia de 0,1 s. El voltaje de
aguja capilar fue de 3 kv y la temperatura de la fuente se mantuvo
a 140ºC. Se usó nitrógeno como el gas de nebulización. El voltaje de
cono fue de 10 v para el modo de ionización positiva y 20 v para el
modo de ionización negativa. La obtención de datos se realizó con un
sistema de datos Waters-Micromass
MassLynx-Openlynx.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
2
Los siguientes compuestos se identificaron
mediante CL/EM usando un sistema de elución de gradiente en una
HPLC de fase inversa. Los compuestos se identifican por el tiempo de
retención específico y el pico de ión MH^{+} molecular protonado.
El gradiente de HPLC se suministró mediante un sistema Waters 600
con un calentador de columna ajustado a 45ºC. El flujo de la
columna se fraccionó hacia un detector de matriz de fotodiodos
(PDA) Waters 2996 y un espectrómetro de masa
Waters-Micromass LCT con una fuente de ionización
por electropulverización funcionando en modo de ionización
positiva. La HPLC de fase inversa se realizó en una columna Xterra
MS C18 (3,5 \mum, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6 ml/min. Se
emplearon tres fases móviles (fase móvil: A el 95% de acetato de
amonio 10 mM + acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase
móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente del 100%
de A al 35% de B y el 35% de C en 3,5 minutos, al 50% de B y el 50%
de C en 3 minutos, al 100% de B en 1 minuto, el 100% de B durante 1
minuto y reequilibrar con el 100% de A durante 1,5 minutos. Se usó
un volumen de inyección de 10 \mul. Los espectros de masa se
obtuvieron mediante la exploración de 100 a 1000 en 1 s usando un
tiempo de residencia de 0,1 s. El voltaje de aguja capilar fue de 3
kv y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140ºC. Se usó
nitrógeno como el gas de nebulización. El voltaje de cono fue de 10
v para el modo de ionización positiva y 20 v para el modo de
ionización negativa. La obtención de datos se realizó con un
sistema de datos Waters-Micromass
MassLynx-Openlynx.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
3
Los siguientes compuestos se identificaron
mediante CL/EM usando un sistema de elución de gradiente en una
HPLC de fase inversa. Los compuestos se identifican por el tiempo de
retención específico y el pico de ión MH^{+} molecular protonado.
El gradiente de HPLC se suministró mediante un sistema Waters
Alliance HT 2790 con un calentador de columna ajustado a 40ºC. El
flujo de la columna se fraccionó hacia un detector de matriz de
fotodiodos (PDA) Waters 996 y un espectrómetro de masa
Waters-Micromass ZQ con una fuente de ionización
por electropulverización funcionando en modo de ionización positiva
y negativa. La HPLC de fase inversa se realizó en una columna
Xterra MS C18 (3,5 \mum, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,2
ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil: A el 95% de
acetato de amonio 25 mM + acetonitrilo al 5%; fase móvil B:
acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de
gradiente del 100% de A al 50% de B y el 50% de C en 10 minutos, al
100% de B en 1 minuto, el 100% de B durante 3 minutos y reequilibrar
con el 100% de A durante 1,5 minutos. Se usó un volumen de
inyección de 10 \mul. Los espectros de masa se obtuvieron mediante
la exploración de 100 a 1000 en 1 s usando un tiempo de residencia
de 0,1 s. El voltaje de aguja capilar fue de 3 kv y la temperatura
de la fuente se mantuvo a 140ºC. Se usó nitrógeno como el gas de
nebulización. El voltaje de cono fue de 10 v para el modo de
ionización positiva y 20 v para el modo de ionización negativa. La
obtención de datos se realizó con un sistema de datos
Waters-Micromass
MassLynx-Openlynx.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se cultivaron células HepG2 en placas de 24
pocillos en MEM Rega 3 que contenía el 10% de suero fetal de
ternera. A una confluencia del 70%, el medio de cultivo se cambió y
se añadió el compuesto de ensayo o vehículo (DMSO, concentración
final del 0,4%). Después de 24 horas de incubación, el medió se
transfirió a tubos Eppendorf y se clarificó por centrifugación. Se
añadió un anticuerpo de oveja dirigido contra cualquier apoB al
sobrenadante y la mezcla se mantuvo a 8ºC durante 24 horas.
Después, se añadió un anticuerpo anti-oveja de
conejo y se dejó que el complejo inmune precipitara durante 24
horas a 8ºC. El precipitado inmunológico se aglomeró mediante
centrifugación durante 25 minutos a 1320 g y se lavó dos veces con
un tampón que contenía Mops 40 mM, NaH_{2}PO_{4} 40 mM, NaF 100
mM, DTT 0,2 mM, EDTA 5 mM, EGTA 5 mM,
Triton-X-100 al 1%, desoxicolato de
sodio (DOC) al 0,5%, SDS al 0,1%, leupeptina 0,2 \muM y PMSF 0,2
\muM. La radiactividad en el aglomerado se clasificó mediante
conteo de escintilación líquida. Los valores de CI_{50}
habitualmente se convierten en valores pCI_{50} (= -log valor
CI_{50}) para facilidad de uso.
Los siguientes compuestos tienen un valor de
pCI_{50} de 5,5 a 6,5: 2, 4, 5, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17,
18, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40,
41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 52, 53, 56, 65, 67, 68, 70, 71, 72,
73, 75, 76, 78, 79, 81, 84, 86, 87, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 102,
104, 105, 107, 108, 111, 112, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120,
121, 122, 126, 127, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137,
138, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 152, 159, 160, 161, 162, 165,
166, 167, 169, 170, 172, 185, 189, 195, 196, 199, 208, 213, 219,
223, 226, 228, 213, 219, 223, 226, 228, 230, 231, 234, 236, 238,
239, 240, 241, 243, 245, 246, 248, 250, 251, 252, 254, 256, 257,
258, 259, 260, 264, 265, 266, 272, 273, 274, 275, 279, 280, 287,
290, 291, 293, 294, 298, 318, 320, 321, 323, 324, 326, 327, 329,
330, 347, 351, 352, 354, 356, 357, 358, 359, 372, 373, 374, 379,
380, 383, 384, 385, 386, 391, 392, 395, 396, 397, 398, 401, 402, 403
y 404.
Los siguientes compuestos tienen un valor de
pCI_{50} de 6,5 a 7,5: 1, 3, 6, 7, 8, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 44,
48, 51, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 69, 74, 77, 80,
82, 83, 85, 88, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 103, 106, 109, 110,
113, 123, 124, 125, 128, 139,140, 141, 142, 143, 150, 151, 153, 154,
155, 156, 157, 158, 163, 164, 168, 171, 173, 174, 175, 176, 177,
178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 186, 191, 192, 193, 194, 197,
198, 200, 201, 202, 204, 206, 209, 210, 216, 217, 221, 222, 224,
225, 227, 229, 232, 233, 235, 237, 242, 247, 249, 253, 255, 261,
262, 263, 268, 269, 270, 271, 276, 277, 278, 281, 286, 288, 289,
292, 295, 296, 297, 299, 304, 305, 319, 322, 325, 328, 331, 332,
333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 350, 353, 369,
370, 371, 375, 376, 377, 378, 382, 393 y 394.
Los siguientes compuestos tienen un valor de
pCI_{50} mayor de 7,5: 11, 187, 188, 190, 203, 205, 207, 211, 212,
214, 215, 218, 220, 267, 282, 283, 284, 285, 306, 349 y 381.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de la MTP se midió usando un ensayo
similar al descrito por J. R. Wetterau y D. B. Zilversmit en
Chemistry and Physics of Lipids, 38, 205-222
(1985). Para preparar las vesículas del donante y del receptor, los
lípidos apropiados en cloroformo se pusieron en un tubo de ensayo de
vidrio y se secaron en una corriente de N2. Se añadió un tampón que
contenía Tris-HCl 15 mM pH 7,5, EDTA 1 mM, NaCl 40
mM, NaN_{3} al 0,02% (tampón de ensayo) a los lípidos secos. La
mezcla se agitó con formación de vórtice brevemente y después se
dejó que los lípidos se hidrataran durante 20 min en hielo. Después
las vesículas se prepararon mediante baño de sonicación (Branson
2200) a temperatura ambiente durante un máximo de 15 min. En todas
las preparaciones de vesícula se incluyó hidroxitolueno butilado a
una concentración del 0,1%. La mezcla de ensayo de transferencia de
lípidos contenía vesículas de donante (fosfatidilcolina 40 nmol,
cardiolipina al 7,5% en mol y glicerol
tri[1-^{14}C]-oleato al
0,25% en mol), vesículas de receptor (fosfatidilcolina 240 nmol) y
5 mg de BSA en un volumen total de 675 \mul en un tubo de
microcentrífuga de 1,5 ml. Los compuestos de ensayo se añadieron
disueltos en DMSO (concentración final del 0,13%). Después de 5
minutos de pre-incubación a 37ºC, la reacción se
inició mediante la adición de MTP en 100 \mul de tampón de
diálisis. La reacción se detuvo mediante la adición de 400 \mul
de celulosa DEAE-52 pre-equilibrada
en Tris-HCl 15 mM pH 7,5, EDTA 1 mM, NaN_{3} al
0,02% (1:1 v/v). La mezcla se agitó durante 4 min y se centrifugó
durante 2 min a velocidad máxima en una centrífuga Eppendorf (4ºC)
para aglomerar las vesículas de donante unidas a
DEAE-52. Se realizó el recuento de una alícuota del
sobrenadante que contenía los liposomas del receptor y los recuentos
de [^{14}C] se usaron para calcular el porcentaje de
transferencia de triglicéridos de las vesículas del donante a las
del receptor.
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula (I)
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los N-óxidos, las sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoquímicamente isoméricas del
mismo,
en la que
la línea de puntos es un enlace opcional y está
ausente cuando X^{2} representa nitrógeno; el radical
Y^{1}-Y^{2}- es un radical de fórmula
el
radical-Y^{1'}-Y^{2}- es un
radical de fórmula
- -N=CH-
- (a-1),
- -CH=N-
- (a-2),
- -CH_{2}-CH_{2}-
- (a-3),
- -CH=CH-
- (a-4),
en la que los radicales bivalentes de fórmula
(a-1) o (a-2) el átomo de hidrógeno
puede reemplazarse opcionalmente por alquilo
C_{1-6} o fenilo; o en los radicales bivalentes de
fórmula (a-3) o (a-4) uno o dos
átomos de hidrógeno pueden reemplazarse opcionalmente por alquilo
C_{1-6} o fenilo;
X^{1} es carbono o nitrógeno;
al menos uno de X^{2} o X^{3} representa
nitrógeno y el otro X^{2} o X^{3} representa CH o carbono cuando
la línea de puntos representa un enlace, o tanto X^{2} como
X^{3} representan nitrógeno;
R^{1} es alquilo
C_{1-6};
- \quad
- aril^{1};
- \quad
- alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, cicloalquilo C_{3-6}, aril^{1} o naftalenilo;
- \quad
- cicloalquilo C_{3-6};
- \quad
- cicloalquenilo C_{3-6};
- \quad
- alquenilo C_{3-6};
- \quad
- alquenilo C_{3-6} sustituido con aril^{1} ;
- \quad
- alquinilo C_{3-6};
- \quad
- alquinilo C_{3-6} sustituido con aril^{1};
- \quad
- alquiloxi C_{1-4}-alcanodiílo C_{1-4} opcionalmente sustituido con aril^{1};
- \quad
- o cuando -Y^{1}-Y^{2}- es un radical de fórmula (a-1) entonces R^{1} puede tomarse junto con Y^{2} para formar un radical de fórmula -CH=CH-CH=CH- en la que cada hidrógeno pueda reemplazarse opcionalmente por un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, polihaloalquilo C_{1-4}, halo, ciano, trifluorometilo o aril^{1};
- \quad
- en la que aril^{1} es fenilo; o fenilo sustituido con uno o cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, polihaloalquilo C_{1-4}, halo, ciano o trifluorometilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o halo;
A es alcanodiílo C_{1-6};
- \quad
- alcanodiílo C_{1-6} sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre aril^{2}, heteroaril^{1} y cicloalquilo C_{3-8};
- \quad
- o a condición de que X^{3} representa CH dicho radical A también puede representar NH opcionalmente sustituido con aril^{2}, heteroaril^{1} o cicloalquilo C_{3-8};
- \quad
- en la que aril^{2} es fenilo; o fenilo sustituido con uno a cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, halo, ciano o trifluorometilo;
- \quad
- heteroaril^{1} es furanilo, tienilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo; y dicho heteroarilo^{1} está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, halo, ciano o trifluorometilo;
B es NR^{3}R^{4}; o
OR^{9};
en la que cada R^{3} y R^{4} se selecciona
independientemente entre
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-8},
- \quad
- alquilo C_{1-8} sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientes entre sí y cada uno de ellos seleccionado entre hidroxi, halo, ciano, alquiloxi C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-8}, polihaloalquilo C_{1-4}, NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8}, aril^{3}, arilo policíclico o heteroaril^{2};
- \quad
- cicloalquilo C_{3-8};
- \quad
- cicloalquenilo C_{3-8};
- \quad
- alquenilo C_{3-8};
- \quad
- alquinilo C_{3-8};
- \quad
- aril^{3};
- \quad
- arilo policíclico;
- \quad
- heteroaril^{2}; o
- \quad
- R^{3} y R^{4} combinados con el átomo de nitrógeno que tienen R^{3} y R^{4} pueden formar un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azepanilo o azocanilo donde cada uno de estos anillos puede estar opcionalmente sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, carbonilamino, alquilcarbonilamino C_{1-4}, CONR^{7}R^{8} o alquil C_{1-4}-CONR^{7}R^{8};
en la que
- \quad
- R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, aril^{3}, arilo policíclico o heteroaril^{2};
- \quad
- R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo;
- \quad
- R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo; o
- \quad
- R^{9} es alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientes ente sí seleccionados entre hidroxi, halo, ciano, alquiloxi C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{3-8}, trifluorometilo, NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8}, aril^{3}, arilo policíclico o heteroaril^{2};
- \quad
- en la que
- \quad
- aril^{3} es fenilo; fenilo sustituido con uno a cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, halo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-carbonilalquilo C_{1-4}, metilsulfonilamino, metilsulfonilo, NR^{5}R^{6}, alquil C_{1-4}-NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8} o alquil C_{1-4}-CONR^{7}R^{8};
- \quad
- arilo policíclico es naftalenilo, indanilo, fluorenilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, y dicho arilo policíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, fenilo, halo, ciano, alquilcarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-carbonilalquilo C_{1-4}, NR^{5}R^{6}, alquil C_{1-4}-NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8}, alquil C_{1-4}-CONR^{7}R^{8} o alquiloxicarbonilamino C_{1-4}, y
- \quad
- heteroaril^{2} es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo; quinolinilo; isoquinolinilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; benzotiazolilo; benzo[1,3]dioxolilo; 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo; indolilo; 2,3-dihidro-1H-indolilo; 1H-benzoimidazolilo; y dicho heteroaril^{2} está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, fenilo, halo, ciano, alquilcarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, NR^{5}R^{6}, alquil C_{1-4}-NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8} o alquil C_{1-4}-CONR^{7}R^{8}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que X^{2} representa nitrógeno y X^{3} representa
CH.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que X^{2} representa CH y X^{3} representa
nitrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que tanto X^{2} como X^{3} representan nitrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 en el que el radical A representa
alcanodiílo C_{1-6} sustituido con aril^{2}.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 en el que el radical B representa
OR^{9} en la que R^{9} es alquilo C_{1-6} o
NR^{3}R^{4} en la que R^{3} es hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que el compuesto es éster metílico del ácido
\alpha-(3-clorofenil)-4[4-[1,5-dihidro-1(1-metiletil)-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-il]fenil]-1-piperidinaacético
y las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y las
formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
activa de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7.
9. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 en el
que una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 se mezcla
íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como una medicina.
11 Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) en el que
- a)
- un intermedio de fórmula (II), en la que Y^{1}, Y^{2} y R^{1} se definen como en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un intermedio de fórmula (III), en la que X^{1}, X^{2}, X^{3}, R^{2}, A, y B son como se han definido en la reivindicación 1 y Q se selecciona entre bromo, yodo y trifluorometilsulfonato, en un disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento de metal de transición y/o al menos un catalizador adecuado, tal como paladio asociado con trifenilfosfina o trifenilarsina;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- o los compuestos de fórmula (I) se convierten unos en otros siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o si se desea; un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, o a la inversa, una sal de adición de ácidos de un compuesto de fórmula (I) se convierte en una forma de base libre con un álcali; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.
\newpage
12. Un compuesto de fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
los N-óxidos, las sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoquímicamente isoméricas del mismo, en la que R^{1},
R^{2}, X^{1}, X^{2}, X^{3}, Y^{1}, Y^{2} y A son como se
definen en la reivindicación
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