ES2301873T3 - Difenilcarboxamidas sustituidas con n-aril-piperidina como inhibidores de la secrecion de apolipoproteina b. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) sus N-óxidos, sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sus formas de isómeros estereoquímicos, en la cual: R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, halo o polihalo-alquilo C1-4; R2 es hidrógeno, alquilo C1-4, halo o polihalo-alquilo C1-4; R3 es hidrógeno o, alquilo C1-4; R4 es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo; n es un número entero cero o 1; X1 y X2 son o bien ambos carbono, o bien cuando uno de X1 o X2 es nitrógeno entonces el otro X1 o X2 es carbono; X3 es carbono o nitrógeno, con la condición de que solamente uno de X1 o X2 es nitrógeno; Y es O o NR6 en donde R6 es hidrógeno o alquilo C1-4; y R5 es hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido son alquiloxi C1-4, ciano, polihalo-alquilo C1-4 o arilo; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con arilo; alquinilo C3-6 opcionalmente sustituido con arilo; arilo o heteroarilo; arilo es fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre nitro, azido, ciano, halo, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquiloxi C1-4, polihalo-alquilo C1-6, amino, mono- o di-(alquil C1-6)amino; heteroarilo es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo o tienilo; y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados cada uno entre nitro, azido, ciano, halo, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquiloxi C1-4, polihalo-alquilo C1-4, amino, mono- o di-(alquil C1-6)amino.
Description
Difenilcarboxamidas sustituidas con
N-aril-piperidina como inhibidores
de la secreción de apolipoproteína B.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de difenilcarboxamida sustituidos con
N-aril-piperidina que tienen
actividad inhibidora de apolipoproteína B y actividad concomitante
de disminución de lípidos. La invención se refiere adicionalmente a
métodos para preparar estos compuestos, composiciones farmacéuticas
que comprenden dichos compuestos así como el uso de dichos
compuestos como una medicina para el tratamiento de hiperlipidemia,
obesidad y diabetes de tipo II.
La obesidad es la causa de millares de problemas
sanitarios graves como la aparición en adultos de diabetes y
enfermedad cardíaca Además, la pérdida de peso se está convirtiendo
en una obsesión entre una proporción creciente de la población
humana.
La relación causal entre hipercolesterolemia,
particularmente la asociada con centralizaciones aumentadas en
plasma de lipoproteínas de baja densidad (en lo sucesivo denominadas
LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (en lo sucesivo
denominadas VLDL), y la aterosclerosis prematura y/o enfermedad
cardiovascular está en la actualidad ampliamente reconocida. Sin
embargo, actualmente está disponible un número limitado de fármacos
para el tratamiento de hiperlipidemia.
Los fármacos primeramente usados para el manejo
de la hiperlipidemia incluyen resinas secuestrantes de ácidos
biliares como colestiranina y colestipol, derivados de ácido fíbrico
como benzafibrato, clofibrato, fenofibrato, fenofibrato,
ciprofibrato y gemfibrozilo, ácido nicotínico e inhibidores de la
síntesis de la colesterol como inhibidores de HMG
co-enzima A reductasa. Continúa habiendo una
necesidad de nuevos agentes de disminución de lípidos con una
eficacia mejorada y/o que actúen a través de otros mecanismos
distintos de los fármacos anteriormente mencionados.
Las lipoproteínas en plasma son complejos
solubles en agua de peso molecular elevado formados a partir de
lípidos (colesterol triglicéridos, fosfolípidos) y polipoproteínas.
Las cinco clases principales de lipoproteínas que difieren en la
proporción de lípidos y el tipo de apolipoproteína tienen todas su
origen en el hígado y/o intestino, y han sido definidas según su
densidad (medida por ultracentrifugación). Incluyen LDL, VLDL,
lipoproteínas de densidad intermedia (en lo sucesivo denominadas
LDL), lipoproteínas de densidad elevada (en lo sucesivo denominadas
HDL) y quilomicrones. Han sido identificadas diez apolipoproteínas
principales en plasma humano. La VLDL, que es secretada por el
hígado y contiene apolipoproteína B (en lo sucesivo denominada
Apo-B) experimenta una degradación a LDL que
transporta 60 a 70% del colesterol en suero total. La
Apo-B es también el principal componente proteico
de la LDL. El LDL-colesterol aumentado en suero
debido a una sobre síntesis o metalismo disminuido, está
casualmente relacionado con aterosclerosis. Por el contrario, las
lipoproteínas de densidad elevada (en lo sucesivo denominadas HDL),
que contienen apolipoproteína A1, tienen un efecto protector y
están inversamente correlacionadas con el riesgo de una enfermedad
cardíaca coronaria. Por tanto, la relación de HDL/LDL es un método
conveniente de valorar la capacidad potencial aterogénica del perfil
de lípidos en plasma de un individuo.
Las dos isoformas de apoliproteína
(apo)B, apo B-48 y apo B-100,
son proteínas importantes en el metabolismo humano de las
lipoproteínas. La apo B-48, denomina así porque
parece que tiene aproximadamente un 48% del tamaño de apop
B-100 sobre geles de dodecil-sulfato
de sodio-poliacrilamida, es sintetizada por el
intestino en seres humanos. La apo B-48 es
necesaria para el ensamblado de quilomicrones y, por lo tanto,
tienen una función obligatoria en la absorción intestinales de
grasas de la dieta. La apo B-100, que es producida
en el hígado de seres humanos, es necesaria para la síntesis y
secreción de VLDL. La LDL, que contiene aproximadamente 2/3 del
colesterol en el plasma humano, está constituida por productos
metabólicos de VLDL. La apo B-100 es virtualmente
el único componente proteico de LDL. Las concentraciones elevadas de
apo B-100 y colesterol de LDL en plasma son
factores de riesgo reconocidos para desarrollar la enfermedad
aterosclerótica de las arterias coronarias.
Un gran número de enfermedades genéticas y
adquiridas pueden dar lugar a hiperlipidemia. Pueden ser
clasificadas en estados hiperlipidémicos primarios y secundarios.
Las causas más comunes de hiperlipidemias secundarias son diabetes
mellitus, abuso del alcohol, drogas, hipotiroidismo, fallo renal
crónico, síndrome nefrótico, colestasis y bulimia. Las
hiperlipidemias primarias han sido clasificadas también en
hipercolesterolemia común, hiperlipidemia combinada familiar,
hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia remanente, síndrome de
quilomicronemia y hiper-trigliceridemia
familiar.
La proteína de transferencia de triglicéridos
microsomal (denominada en lo sucesivo MTP) se conoce que cataliza
el transporte de triglicéridos y ésteres colesterílico
preferentemente a fosfolipidos como
fosfatidil-colina. Se demostró por D. Sharp et
al., Nature (1993) 365:65 que el defecto que provoca la
abetalipoproteinemia es el gen de MTP. Esto indica que la MTP es
necesaria para la síntesis de lipoproteínas que contienen Apo B como
VLDL, el precursor para LDL. Por lo tanto, se deduce que un
inhibidor de MTP inhibiría la síntesis de VLDL y LDL, disminuyendo
así los niveles de VLDL, LDL, colesterol y triglicéridos en seres
humanos.
Uno de los objetivos de la presente invención es
proporcionar un tratamiento mejorado para pacientes que padecen de
obesidad o aterosclerosis, especialmente aterosclerosis de las
coronarias y, más generalmente, de trastornos que están
relacionados con la aterosclerosis como la enfermedad cardíaca,
isquemia, enfermedad vascular periférica y enfermedad vascular
cerebral. Otro objetivo de la presente invención es provocar la
regresión de la aterosclerosis e inhibir sus consecuencias
clínicas, particularmente la morbilidad y mortalidad.
Han sido descritos inhibidores de MTP en los
documentos WO 00/32582, WO 01/96327, WO 02/20501, WO 01/97810 y WO
02/081460.
La presente invención está basada en el
descubrimiento inesperado de que una clase de nuevos compuestos de
bifenilcarboxamida sustituidos con
M-aril-piperidina actúa como
inhibidores selectivos de MTP, es decir, es capaz de bloquear
selectivamente MTP al nivel de la pared intestinal en mamíferos y,
por lo tanto, es un candidato alentador como una medicina, a saber,
para el tratamiento de hiperlipidemia. La presente invención
proporciona adicionalmente varios métodos para preparar estos
compuestos de difenilcarboxamida sustituidos con
N-aril-piperidina, así como
composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos. Además de
ello, la invención proporciona un cierto número de nuevos
compuestos que son intermedios útiles para la preparación de
compuestos de difenilcarboxamida sustituidos con
N-aril-piperidina terapéuticamente
activos, así como métodos para preparar estos intermedios.
Finalmente, la invención proporciona un método para el tratamiento
de un estado seleccionado entre aterosclerosis, pancreatitis,
obesidad, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia,
diabetes y diabetes de tipo II, que comprende administrar un
compuesto de difenilcarbozamida terapéuticamente activo a un
mamífero.
La presente invención se refiere a un grupo de
nuevos compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
sus N-óxidos, sus sales por adición
de ácidos farmacéuticamente aceptables y sus formas de isómeros
estereoquímicos, en la
cual:
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, halo o polihalo-alquilo
C_{1-4};
R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, halo o polihalo-alquilo
C_{1-4};
R^{3} es hidrógeno o, alquilo
C_{1-4};
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o halo;
n es un número entero cero o 1;
X^{1} y X^{2} son o bien ambos carbono, o
bien cuando uno de X^{1} o X^{2} es nitrógeno entonces el otro
X^{1} o X^{2} es carbono;
X^{3} es carbono o nitrógeno, con la condición
de que solamente uno de X^{1} o X^{2} es nitrógeno;
Y es O o NR^{6} en donde R^{6} es hidrógeno
o alquilo C_{1-4}; y
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido son alquiloxi
C_{1-4}, ciano, polihalo-alquilo
C_{1-4} o arilo; alquenilo
C_{2-6} opcionalmente sustituido con arilo;
alquinilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con
arilo; arilo o heteroarilo;
arilo es fenilo; fenilo sustituido con uno, dos
o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente
entre nitro, azido, ciano, halo, hidroxi, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
alquiloxi C_{1-4},
polihalo-alquilo C_{1-6}, amino,
mono- o di-(alquil C_{1-6})amino;
heteroarilo es piridinilo, pirazinilo,
piridimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo,
pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo
o tienilo; y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres
sustituyentes independientemente seleccionados cada uno entre nitro,
azido, ciano, halo, hidroxi, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, alquiloxi
C_{1-4}, polihalo-alquilo
C_{1-4}, amino, mono- o di-(alquil
C_{1-6})amino.
Salvo que se establezca otra cosa, como se usan
en las definiciones que anteceden y en lo sucesivo:
- halo es una denominación genérica para flúor,
cloro, bromo y yodo;
- alquilo C_{1-4} define
radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, n-butilo,
1-metiletilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo y similares;
- alquilo C_{1-6} esta
previsto que incluya alquilo C_{1-4} (como se
definió anteriormente) y sus homólogos superiores que tienen 5 ó 6
átomos de carbono, tales como, por ejemplo,
2-metilbutilo, n-pentilo,
dimetilpropilo, n-hexilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo y
similares;
- polihalo-alquilo
C_{1-4} se define como alquilo
C_{1-4} polihalo sustituido, en particular alquilo
C_{1-4} (como se definió anteriormente)
sustituido con 2 a 6 átomos de halógenos, tal como difluorometilo,
trifluorometilo, trifluoroetilo y similares;
- alquenilo C_{2-6} define
radicales hidrocarbonados insaturados de cadena lineal o ramificada
que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como hetenilo,
propeninilo, butenilo, pentenilo o hexenilo;
- alquinilo C_{3-6} define
radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que
contienen un enlace triple y que tienen de 3 a 6 átomos de carbono
tales como, por ejemplo, 2-propinilo,
3-butinilo, 2-butinilo,
3-pentinilo,
3-metil-2-butinilo,
3-hexinilo, 2-hexinilo y
similares;
- alquilamino C_{1-4} define
radicales amino primarios que tienen de 1 a 6 átomos de carbono
tales como, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino,
isopropilamino, butilamino, isobutilamino y similares;
- di(alquil
C_{1-6})amino define radicales amino
secundarios que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por
ejemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino,
N-butil-N'-etilamino,
N-etil-N'-propilamino
y similares.
Las sales por adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables anteriormente mencionadas está previsto
que comprendan las formas de sales por adición de ácidos no tóxicas
terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos
de fórmula (I). Las sales por adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables pueden ser convenientemente obtenidas tratando la forma
de base con este ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden
por ejemplo, ácidos inorgánicos como ácidos halhídricos, por
ejemplo ácidos clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúrico,
nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos como, por
ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico,
pirúvico, oxálico (es decir, etanodionico), malónico, succínico (es
decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico,
cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, pamoico y similares.
Inversamente, dichas formas sal pueden ser
convertidas mediante tratamiento con una base apropiada en la forma
de base libre.
La expresión "sal por adición" usada con
anterioridad comprende también los solvatos que son capaces de
formar los compuestos de fórmula (I) así como sus sales. Estos
solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Las formas de N-óxido de los compuestos de
fórmula (I), que pueden ser preparadas de maneras conocidas en la
técnica, está previsto que comprendan los compuestos de fórmula (I)
en la que un átomo de nitrógeno es oxidado al N-óxido.
La expresión "formas de isómeros
estereoquímicos" como se usa con anterioridad define todas las
posibles formas isómeras que pueden poseer los compuestos de
fórmula (I). Salvo que se mencione o se indique otra cosa, la
denominación química de los compuestos indica la mezcla de todas las
posibles formas de isómeros estereoquímicos, conteniendo dichas
mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura
molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos
pueden tener la configuración R o S; y los sustituyentes en los
radicales (parcialmente) saturados o cíclicos divalentes pueden
tener la configuración cis o trans. Salvo que se mencione o que se
indique otra cosa, la denominación química de los compuestos indica
la mezcla de todas las posibles formas estereoisómeras, conteniendo
dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la
estructura molecular básica. Lo mismo es aplicable a los intermedios
descritos en la presente memoria descriptiva, usados para preparar
los productos finales de fórmula (I).
Los términos cis y trans son usados en la
presente memoria descriptiva de acuerdo con la nomenclatura Chemical
Abstracts para hacer referencia a la posición de los sustituyentes
en un resto de un anillo.
La configuración estereoquímica absoluta de los
compuestos de fórmula (I) y de los intermedios usados en su
preparación puede ser fácilmente determinada por los expertos en la
técnica usando métodos bien conocidos como, por ejemplo, difracción
de rayos X.
Además de ello, algunos compuestos de fórmula
(I) y algunos de los intermedios usados en su preparación pueden
exhibir polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención
abarca cualesquiera formas polimorfas que posean propiedades útiles
en el tratamiento de los estados anteriormente indicados.
Un grupo de compuestos interesantes consiste en
los compuestos de fórmula (I) en la que se pueden aplicar una o más
de las siguientes restricciones:
a) R^{1} es terc-butilo o
trifluorometilo;
b) R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
c) R^{3} es hidrógeno;
d) R^{4} es hidrógeno;
e) R^{5} es alquilo C_{1-4}
o alquilo C_{1-4} sustituido con fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un primer grupo particular de compuestos son los
compuestos de fórmula (I) en la que X^{1}, X^{2} y X^{3} son
carbono.
Un segundo grupo particular de compuestos son
los compuestos de fórmula (I) en la que X^{1} es carbono, X^{2}
es nitrógeno y X^{3} es carbono.
Un tercer grupo particular de compuestos son los
compuestos de fórmula (I) en la que X^{1} es nitrógeno, X^{2}
es carbono y X^{3} es carbono.
Un cuarto grupo particular de compuestos son los
compuestos de fórmula (I) en la que X^{1} es carbono, X^{2} es
nitrógeno y X^{3} es nitrógeno.
Un quinto grupo particular de compuestos son los
compuestos de fórmula (I) en la que n es el número entero cero.
Un sexto grupo particular de compuestos son los
compuestos de fórmula (I) en la que n es el número entero 1.
Un primer grupo preferido de compuestos son los
compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es alquilo
C_{1-4} o trifluorometilo; R^{2} es hidrógeno o
alquilo C_{1-4}; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es
hidrógeno; R^{5} es alquilo C_{1-4} o alquilo
C_{1-4} sustituido con fenilo; n es el número
entero cero; y X^{1}, X^{2} y X^{3} son carbono.
Un segundo grupo preferido de compuestos son los
compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es alquilo
C_{1-4} o trifluorometilo; R^{2} es hidrógeno o
alquilo C_{1-4}; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es
hidrógeno; R^{5} es alquilo C_{1-4} o alquilo
C_{1-4} sustituido con fenilo; n es el número
entero 1; y X^{1}, X^{2} y X^{3} son carbono.
Un tercer grupo preferido de compuestos son los
compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es alquilo
C_{1-4} o trifluorometilo; R^{2} es hidrógeno o
alquilo C_{1-4}; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es
hidrógeno; R^{5} es alquilo C_{1-4} o alquilo
C_{1-4} sustituido con fenilo; n es el número
entero cero; X^{3} es carbono y X^{1} o X^{2} es nitrógeno y
el otro X^{1} o X^{2} es car-
bono.
bono.
Un cuarto grupo preferido de compuestos son los
compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es alquilo
C_{1-4} o trifluorometilo; R^{2} es hidrógeno o
alquilo C_{1-4}; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es
hidrógeno; R^{5} es alquilo C_{1-4} o alquilo
C_{1-4} sustituido con fenilo; n es el número
entero 1; X^{3} es carbono y X^{1} o X^{2} es nitrógeno y el
otro X^{1} o X^{2} es car-
bono.
bono.
Un primer grupo más preferido de compuestos es
uno de los grupos preferidos de compuestos en los que Y es O.
Un segundo grupo más preferido de compuestos son
uno de los grupos preferidos de compuestos en los que Y es NH.
Un primer procedimiento para preparar compuestos
de fórmula (I) es un procedimiento en el que un intermedio de
fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R^{3}, R^{4},
R^{5}, n, Y, X^{1}, X^{2} y X^{3} son como se definieron en
la fórmula (I), se hace reaccionar con un ácido o haluro
bifenilcarboxílico que tiene la fórmula
(III)
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en la que R^{1} y R^{2} son
como se definieron en la fórmula (I) y Q^{1} se selecciona entre
hidroxi y halo, en al menos un disolvente inerte para la reacción y
opcionalmente en presencia de una base adecuada, comprendiendo
adicionalmente dicho procedimiento convertir un compuesto de fórmula
(I) o un sal por adición del mismo y/o preparar formas de isómeros
estereoquímicos de ellos. En el caso de que Q^{1} sea hidroxi,
puede ser conveniente activar el ácido difenilcarboxílico de fórmula
(III) añadiendo una cantidad eficaz de un promotor para la
reacción. Ejemplos no limitativos de estos promotores para la
reacción incluyen carbonildiimidazol, diimida como
N,N'-diciclicohexilcarbodiimida (DCC) o
1-etil-3-(3'-dimietilaminopropil)-carbodiimida
(ECC), y sus derivados funcionales. Para este tipo de procedimiento
de acilación, es preferido usar un disolvente aprótico polar como,
por ejemplo, diclorometano. Las bases adecuadas para llevar a cabo
este procedimiento incluyen aminas terciarias como trietilamina,
triisopropilamina y similares. Las temperaturas adecuadas para
llevar a cabo el primer procedimiento de la invención varían
normalmente en el intervalo de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 140ºC, dependiendo del disolvente particular usado,
y serán lo más a menudo la temperatura de ebullición de dicho
disolvente.
Un segundo procedimiento para preparar un
compuesto de difenilcarboxamida de la invención es un procedimiento
en el que un intermedio que tiene la fórmula (IV)
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en la R^{1}, R,^{2} R^{3},
R^{4}, n, X^{1}, X^{2} y X^{3} son como se definieron en la
fórmula (I) y Q^{2} es selecciona entre halo e hidroxi, se hace
reaccionar con un intermedio (V) de fórmula
R^{5}-Y-H, en la que R^{5} e Y
son como se definieron en la fórmula (I), en al menos un disolvente
inerte para la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un
reactivo de acoplamiento adecuado y/o una base adecuada,
comprendiendo adicionalmente de forma opcional dicho procedimiento
convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal por adición del
mismo y/o preparar formas de isómeros estereoquímicos de ellos. En
el caso de que Q^{2} sea hidroxi, puede ser conveniente activar
el ácido carboxílico de fórmula (IV) añadiendo una cantidad eficaz
de un promotor para la reacción. Ejemplos no limitativos de estos
promotores para la reacción incluyen carbonildiimidazol, diimidas
como DCC, ECC, hidroxibenzotriazol, hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-N-oxitris-(dimetilamino)fosfonio
(BOP), hexafluorofosfato de
tetrapirrolidino-fosfonio, hexafluorofosfato de
bromotripirrolidinofosfonio o sus derivados funcionales, como se
describe en "Solid-Phase Synthesis: A Practical
Guide", editado por Steven A. Kates y Fernando Albericio,
Marcel Dekker, Inc., 2000 (ISBN:
0-8247-0359-6) en
las páginas 306 a
319.
\newpage
Un tercer procedimiento para preparar un
compuesto de bifenilcarboxamida según esta invención es un
procedimiento en el que un intermedio que tiene la fórmula (VI)
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en la R^{1}, R,^{2} R^{3},
R^{4}, X^{1}, X^{2} y X^{3} son como se definieron en la
fórmula (I) y Q^{3} es selecciona entre halo,
B(OH)_{2} alquil-boronatos y sus
análogos cíclicos, se hace reaccionar con un reactivo que tiene la
fórmula
(VII)
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en la n, Y y R^{5} son como se
definieron en la fórmula (I), en al menos un disolvente inerte para
la reacción y, opcionalmente, en presencia de al menos un reactivo
de acoplamiento de metal de transición y/o al menos un ligando
adecuado, comprendiendo adicionalmente de forma opcional dicho
procedimiento convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal por
adición del mismo y/o preparar formas de isómeros estereoquímicos de
ellos. Este tipo de reacción, que es conocida en la técnica como
reacción de Buchwald, hace referencia a los reactivos de
acoplamiento de metales aplicables y/o ligandos adecuados, por
ejemplo, compuestos de paladio como tetra(trifenilfosfina)
de paladio, tris(dibencilideno-acetona) de
dipaladio,
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(BINAP) y similares, puede ser encontrada, por ejemplo, en la
publicación Tetrahedron Letters, (1996), 37(40),
7181-7184 y J. aM. cHEM. soC., (1996), 118:7216. Si
Q^{3} es B(OH)^{2}, un alquilboronato o un análogo
cíclico del mismo, entonces debe ser usado acetato cuprico como
reactivo de acoplamiento, según Tetrahedron Letters, (1998),
39:2933-6.
Los compuestos de fórmula (I-a),
definidos como compuestos de fórmula (I) en la que Y representa NH y
R^{3} representa hidrógeno, pueden ser convenientemente
preparados usando técnicas de síntesis en fase sólida como se
expone en el esquema 1 siguiente. En general, la síntesis en fase
sólida incluye hacer reaccionar un intermedio en una síntesis con
un soporte polímero. Este intermedio en un soporte polímero puede
ser llevado seguidamente a través de un cierto número de etapas
sintéticas. Después de cada etapa, las impurezas son separadas
filtrando la resina y lavándola numerosas veces con diversos
disolventes. En cada etapa, la resina puede ser apartada para
reaccionar con diversos intermedios en la siguiente etapa,
permitiendo así la síntesis de un gran número de compuestos.
Después de la última etapa en el procedimiento, la resina es tratada
con un reactivo o procedimiento para escindir la resina de la
muestra. Una explicación más detallada de las técnicas usadas en la
química en fase sólida se describe, por ejemplo, en "Handbook of
Combinatorial Chemistry: Drugs, Catalysts, Materials" editado
por K. C. Nicolaou, R. Hanko, y W. Hartwig, volumen 1 y 2, wiley
(ISBN:
3-527-30509-2).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
Las abreviaturas usadas en el esquema 1 son
explicadas en la parte experimental. Los sustituyentes R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, n, Y, X^{1}, X^{2} y X^{3}
son como se definieron para los compuestos de fórmula (I). PG
representa un grupo protector tal como, por ejemplo, alquiloxi
C_{1-6}-carbonilo,
fenilmetiloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo,
9-fluoronilmetoxicarbonilo (Fmoc) y similares.
Los compuestos de fórmula (I-b),
definidos como compuestos de fórmula (I) en la que R^{3}
representa hidrógeno, pueden ser preparados usando una vía de
síntesis en fase sólida como se indica en el esquema 2.
Esquema
2
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Los compuestos de fórmula (I) preparados en los
procedimientos anteriormente descritos pueden ser sintetizados en
la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden ser
separados unos de otros siguiendo procedimiento de resolución
conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I)
pueden ser convertidos en las correspondientes formas de sales
diastereómeras mediante reacción con un ácido quiral adecuado.
Dichas formas de sales diastereómeras son posteriormente separadas,
por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los
enantiómeros son liberados a partir de la misma por medio de un
álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras
de los compuestos de fórmula (I) incluye una cromatografía líquida
usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas de isómeros
estereoquímicos puros pueden ser derivadas también a partir de las
correspondientes formas de isómeros estereoquímicos puros de los
materiales de partida apropiados, con la condición de que la
reacción se produzca de forma estereoespecífica. Preferentemente, si
se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto será
sintetizado mediante métodos de preparación estereoespecíficos.
Estos métodos emplearan ventajosamente materiales de partida de
enantiómeros puros.
Los compuestos de bifenilcarboxamida sustituidos
con N-aril-piperidina de fórmula
(I), sus formas de N-óxido, sus sales farmacéuticamente aceptables
y formas estereoisómeras poseen una favorable actividad inhibidora
de apolipoliproteína B y una actividad concomitante de disminución
de lípidos. Por lo tanto, los presentes compuestos son útiles en
medicina, especialmente en un método para tratar pacientes que
padecen hiperlipidemia, obesidad, aterosclerosis o diabetes de tipo
II. En particular, los presentes compuestos pueden ser usados para
la elaboración de una medicina para tratar trastornos provocados por
un exceso de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) o
lipoproteínas de baja densidad (LDL) y especialmente trastornos
provocados por colesterol asociado con dichas VLDL y LDL.
El mecanismo principal de acción de los
compuestos de fórmula (I) parece que incluye la inhibición de la
actividad de MTP (proteína de transferencia de triglicéridos
microsomales) en hepatocitos y en células epiteliales intestinales,
dando lugar a unos VLDL disminuidos y la producción de
quilomicrones, respectivamente. Esto es una aproximación nueva e
innovadora a la hiperlipidemia, y es de esperar que disminuyan los
LDL-colesterol y triglicéridos a través de una
producción hepática reducida de VLDL y una producción intestinal
quilomicrones.
Un gran número de enfermedades genéticas y
adquiridas pueden dar lugar a la hiperlipidemia. Pueden ser
clasificadas en estados hiperlipidémicos primarios y secundarios.
Las causas más comunes de hiperlipidemias secundarias son diabetes
mellitus, abuso de alcohol, drogas, hipotiroidismo, fallo renal
crónico, síndrome nefrótico, colestasis y bulimia. Las
hiperlipidemias primarias son hipercolesterolemia común,
hiperlipidemia combinada familiar, hipercolesterolemia familiar,
hiperlipidemia remanente, síndrome de quilomicronemia e
hipertrigliceridemia familiar. Los presentes compuestos pueden ser
usados también para prevenir o tratar pacientes que padecen
obesidad o aterosclerosis, especialmente aterosclerosis de las
coronarias y, más en general, trastornos generales que están
relacionados con la aterosclerosis, como fallo cardíaco isquémico,
enfermedad vascular periférica o enfermedad vascular cerebral. Los
presentes compuestos pueden provocar una reagresión de la
aterosclerosis e inhibir las consecuencias clínicas de la
aterosclerosis particularmente la morbilidad y mortalidad.
Considerando la utilidad de los compuestos de
fórmula (I), se deduce que la presente invención proporciona
también un método para tratar animales de sangre caliente, incluidos
seres humanos (generalmente denominados pacientes en la presente
memoria descriptiva) que padecen trastornos provocados por un exceso
de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) o lipoproteínas de
baja densidad (LDL) y especialmente trastornos provocados por el
colesterol asociado con dichas VLDL y LDL. Consecuentemente, se
proporciona un método de tratamiento para aliviar paciente que
sufren estados como, por ejemplo, hiperlipidemia obesidad,
aterosclerosis o diabetes de tipo II.
La apo B-48, sintetizada por el
instinto, es necesaria para el ensamblado de quilomicrones y, por lo
tanto, tiene una función obligatoria en la adsorción intestinal de
las grasas de la dieta. La presente invención proporciona
compuestos de bifenilcarboxamida que actúan como inhibidores
selectivos de MTP al nivel de la pared intestinal.
Adicionalmente, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de difenilcarboxamida
sustituido con N-aril-piperidina
que tiene la fórmula (I).
Con el fin de preparar las composiciones
farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto
particular, en forma de base o sal de adición, como el ingrediente
activo, se combina en una mezcla íntima con al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede adoptar una amplia
diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están
deseablemente en una forma de dosificación unitaria, de forma
adecuadamente preferida para administración oral, administración
rectal, administración percutánea o inyección parenteral.
Por ejemplo, para preparar las composiciones en
forma de dosificación oral, puede ser empleado cualquiera de los
vehículos farmacéuticos líquidos habituales como, por ejemplo, agua,
glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de
preparaciones líquidas orales como suspensiones, jarabes, elixires y
soluciones; o vehículos farmacéuticos sólidos como almidones,
azucares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y
asimilares en el coso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos.
Debido a su fácil administración, los comprimidos y cápsulas
representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa en
cuyo caso son empleados obviamente vehículos farmacéuticos sólidos.
Para composiciones de inyección parenteral, el vehículo farmacéutico
comprenderá principalmente agua esterilizada, aunque pueden ser
incluidos otros ingredientes con el fin de mejorar la solubilidad
del ingrediente activo. Las soluciones inyectables pueden ser
preparadas, por ejemplo, usando un vehículo farmacéutico que
comprenda una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla
de ambas. Pueden ser preparadas también suspensiones inyectables
usando vehículos líquidos apropiados, agentes suspensores y
similares. En composiciones adecuadas para una administración
percutánea, el vehículo farmacéutico puede comprender opcionalmente
un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante
adecuado, opcionalmente combinado con proporciones menores de
aditivos adecuados que no provoquen ningún efecto perjudicial
significativo a la piel. Dichos aditivos pueden ser seleccionados
con el fin de facilitar la administración del ingrediente activo a
la piel y/o para ayudar a preparar las composiciones deseadas. Estas
composiciones tópicas pueden ser administradas en diversas formas,
por ejemplo, en forma de un parche transdermal, una extensión o un
ungüento. Las sales de adición de los compuestos de fórmula (I),
debido a su solubilidad aumentada en agua respecto a la
correspondiente forma de base, son obviamente más adecuadas en la
preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas de la invención en forma unitaria de
dosificación para facilidad de la administración y uniformidad de
la dosificación. "Forma de dosificación unitaria" como se usa
en la presente memoria descriptiva, se refiere a unidades
físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias,
conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente
activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en
asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de estas
formas unitarias de dosificación son comprimidos (que incluyen
comprimidos marcados o revestidos), cápsulas, píldoras, bolsitas de
polvos, láminas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharillas
de café, cucharas de mesa y similares, y sus múltiples formas
segregadas.
Para una administración oral, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención pueden adoptar la forma de
formas de dosificación sólidas, por ejemplo, comprimidos (en formas
tanto para tragar como para masticar), cápsulas o geles, preparados
por medios convencionales con excipientes y vehículos
farmacéuticamente aceptables como agentes aglutinantes (por
ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona,
hidropropilmetilcelulosa y similares), materiales de carga (por
ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio y
similares), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco,
sílice y similares), agentes disgregantes (por ejemplo, almidón de
patata, almidón-glicolato de sodio y similares),
agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio) y
similares. Estos comprimidos pueden estar revestidos también
mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas para una
administración oral pueden adoptar la forma, por ejemplo, de
soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden ser formuladas como un
producto seco para ser mezclado con agua y/o otro vehículo líquido
adecuado antes de ser usadas. Estas preparaciones líquidas pueden
ser preparadas por medios convencionales, opcionalmente con otros
aditivas farmacéuticamente aceptables como agentes suspensores (por
ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas),
agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga),
vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres
aceitosos o alcohol etílico), edulcorantes, sabores agentes para
enmascarar y conservantes (por ejemplo,
p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido
sórbico).
Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables
útiles en las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden
preferentemente al menos un edulcorante intenso como aspartamo,
acesulfamo de potasio, ciclamato de potasio, alitamo, un
edulcorante de hidrocalcona, monellina, esteviosida, sucralosa
(4,1',6'-tricloro-4,1',6'-trideoxigalatosacarosa)
o, preferentemente, sacarina, sacarina de sodio o calcio y
opcionalmente al menos un edulcorante en masa como sorbitol,
manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalta, glucosa, jarabe de
glucosa hidrogenado, xilitol, caramelo o miel. Los edulcorantes
intensos son convenientemente usados en bajas concentraciones. Por
ejemplo, en el caso de la sacarina de sodio, dicha concentración
puede variar en el intervalo de aproximadamente 0,04% a 0,1%
(peso/volumen) de la formulación final. El edulcorante en masa puede
ser eficazmente usado en concentraciones mayores que varían en el
intervalo de aproximadamente 10% a aproximadamente 35%,
preferentemente de aproximadamente 10% a 15% (peso/volumen).
Los sabores farmacéuticamente aceptables que
pueden enmascarar los ingredientes de sabor amargo en las
formulaciones de dosificaciones bajas son preferentemente sabores
de frutas como cereza, frambuesa, grosellas negras o sabor de
fresa. Una combinación de dos sabores puede producir resultados muy
buenos. En las formulaciones de dosificaciones elevadas, pueden ser
necesarios sabores más fuertes farmacéuticamente aceptables como
caramelo, chocolate, menta fría, fantasía y similares. Cada sabor
puede estar presente en la composición final en una concentración
que varía en el intervalo de aproximadamente 0,05% a 1%
(peso/volumen). Son usadas ventajosamente combinaciones de dichos
sabores fuertes. Preferentemente, es usado un sabor que no
experimente ningún cambio o pérdida de gusto y/o color bajo las
circunstancias de la formulación.
Los compuestos de bifenilcarboxamida sustituidos
con N-aril-piperidina de esta
invención pueden ser formulados para una administración parenteral
por inyección, convenientemente intravenosa, inyección intramuscular
o subcutánea, por ejemplo, mediante inyección de bolos o infusión
intravenosa continua. Las formulaciones para inyección pueden ser
presentadas en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en
ampollas o recipientes de dosis múltiples, que incluyen un
conservante añadido. Pueden adoptar formas como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos y pueden
contener agentes de formulación como agentes isotónicos,
suspensores, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el
ingrediente activo puede estar presente en forma de polvo para ser
mezclado con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua esterilizada
exenta de pirógenos, antes de ser usado. Los compuestos de
bifenilcarboxamida de está invención pueden ser formulados también
en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención
que contienen, por ejemplo, bases convencionales para supositorios
como manteca de cacao y/o otros glicéridos.
Los compuestos de bifenilcarboxamida sustituidos
con N-aril-piperidina de esta
invención pueden ser usados conjuntamente con otros agentes
farmacéuticos, en particular las composiciones farmacéuticas de la
presente invención pueden comprender adicionalmente al menos un
agente adicional para disminuir los lípidos, conduciendo así a una
denominada terapia de combinación para disminuir lípidos. Dicho
agente adicional para disminuir lípidos puede ser, por ejemplo, un
fármaco conocido convencionalmente usado para el manejo de la
hiperlipidemia como, por ejemplo, una resina secuestrante de ácidos
biliares, un derivado de ácido cítrico o ácido nicotínico como se
mencionó previamente en los antecedentes de la invención. Los
agentes adicionales adecuados para disminuir lípidos incluyen
también otros inhibidores de la biosíntesis de colesterol e
inhibidores de adsorción de colesterol, especialmente inhibidores
de HMG-CoA reductasa e inhibidores de
HMG-CoA sintasa, inhibidores de la expresión
HMG-CoA reductasa, inhibidores de CETP, inhibidores
de ACAT, inhibidores de escualeno sintetasa y similares.
Puede ser usado cualquier inhibidor de
HMG-CoA reductosa como el segundo compuesto en el
aspecto de terapia de combinación de esta invención. La expresión
"inhibidor HMG-CoA reductasa", como se usa en
la presente memoria descriptiva, salvo que establezca otra cosa, se
refiere a un compuesto que mide la biotransformación de
hidroximetilglutaril-coenzima A en ácido mevalónico
catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa. Esta
inhibición puede ser determinada facilmente por un experto en la
técnica según ensayos estándar, es decir, "Methods of
Enzymology" (1981) 71:455-509. Ejemplos de
compuestos se describen, por ejemplo, en la patente de EE.UU. nº
4.231.938 (que incluye lovastatina), la patente de EE.UU. 4.444.784
(que incluye simvastatina), la patente de EE.UU. nº 4.739.073 (que
incluye fluvastina), la patente de EE.UU. nº 4.346.227 (que incluye
pravastatina), el documento
EP-A-491.226 (que incluye
rivastatina) y la patente de EE.UU. nº 4.647.576 (que incluye
atorvastatina).
Puede ser usado cualquier inhibidor de
HMG-CoA sintasa como el segundo compuesto en el
aspecto de terapia de combinación de esta invención. La expresión
"inhibidor de HMG-CoA sintasa", como se usa en
la presente memoria descriptiva, salvo que se establezca otra cosa,
se refiere a un compuesto que inhibe la biosíntesis de
hidroximetilglutarial-coenzima A a partir de
acetil-coenzima A y
acetoacetil-coenzima A catalizada por la enzima
HMG-CoA sintasa. Esta inhibición puede ser
fácilmente determinada por un experto en la técnica según ensayos
estándar, es decir, "Methods of Enzymology" (1985)
110:19-26. Ejemplos de compuestos se describen, por
ejemplo, en la patente de EE.UU. nº 5.120.729 que se refiere a
derivados de beta-lactama, la patente de EE.UU.
5.064.856 que se refiere a derivados de
espiro-lactona y la patente de EE.UU. nº 4.847.271
que se refiere a compuestos de oxetano.
Puede ser usado cualquier inhibidor de la
expresión génica de HMG-CoA reductasa como el
segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de esta
invención. Estos agentes pueden ser inhibidores de la trascripción
de HMG-CoA reductasa que bloquean la trascripción de
DNA o inhibidores de la traducción que evitan la traducción de mRNA
que codifica HMG-CoA reductasa en la proteína. Estos
inhibidores pueden afectar a la trascripción o traducción
directamente o pueden ser biotrasformados en compuestos que tienen
los atributos anteriormente mencionados por una o más enzimas en la
cascada biosintética del colesterol o pueden conducir a una
acumulación de un metabolito que tenga las actividades
anteriormente mencionadas. Esta regulación puede ser fácilmente
determinada por un experto en la técnica según ensayos estándar, es
decir, "Methods of Enzymology" (1985)
110:9-19. Ejemplos de compuestos se describen, por
ejemplo, en la patente de EE.UU. nº 5.041.432 y en E.I. Mercer,
Prog. Lip Res. (1993) 32:357-416.
Puede ser usado cualquier inhibidor de CETP como
el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de
esta invención. La expresión "inhibidor de CEPT", como se usa
en la presente memoria descriptiva, salvo que se establezca otra
cosa, se refiere a un compuesto que inhibe el transporte mediado por
proteína de transferencia de éster colesterílico (CETP) de diversos
ésteres colesterílicos y triglicéridos de HDL a LDL y VLDL. Ejemplos
de compuestos se describen, por ejemplo, en la patente de EE.UU. nº
5.512.548, en J. Antibiot. (1996) 49(8):
815-816 y en Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996)
6:1951-1954.
Puede ser usado cualquier inhibidor de ACAT como
el segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinación de
esta invención. La expresión "inhibidor de ACAT", como se usa
en la presente memoria descriptiva, salvo que se establezca otra
cosa, se refiere aun compuesto que inhibe la esterificación
intracelular del colesterol de la dieta por la enzima acil CoaA:
colesterol aciltransferasa. Esta inhibición pude ser determinada
fácilmente por un experto en la técnica según ensayos estándar, es
decir, el método de Heider et al. Journal of Lipid research
(1983) 24:1127. Ejemplos de compuestos se describen, por ejemplo, en
la patente de EE.UU. nº 5.510.379, en el documento WO 96/26948 y en
el documento WO 96/10559.
Puede ser usado cualquier inhibidor de escualeno
sintetasa como el segundo compuesto en el aspecto de terapia de
combinación de esta invención. La expresión "inhibidor de
escualeno sintetasa", como se usa en la presente memoria
descriptiva, salvo que se establezca otra cosa, se refiere a una
compuesto que inhiben la condenación de dos moléculas de
pirofosfato de farnesilo para formar escualeno, catalizada por la
enzima escualeno sintetasa. Esta inhibición puede ser determinada
fácilmente por una experto en la técnica según métodos estándar, es
decir, "Methods of Enzymology" (1985) 110:
359-373. Ejemplos de compuestos se describen, por
ejemplo, en el documento EP-0.567.026, en el
documento EP-0.645.378 y en el documento
EP-0.645.377.
Los expertos en el tratamiento de hiperlipidemia
determinarán fácilmente la cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de bifenilcarboxamida de esta invención a partir de los
resultados del ensayo presentados con posterioridad en general,
está contemplado que una dosis terapéuticamente eficaz será de
aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg de peso
corporal, más preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a
aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal del paciente que va a ser
tratado. Puede ser apropiado administrar la dosis terapéuticamente
eficaz en la forma de dos o más sub-dosis a
intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas
sub-dosis pueden ser formuladas como formas de
dosificación unitaria que contenga cada una, por ejemplo, de
aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 350 mg, más particularmente
de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg del ingrediente
activo por forma de dosificación unitaria.
La dosificación exacta y la frecuencia de
administración depende del compuesto de bifenilcarboxamida
particular de fórmula (I) usado, el estado particular que esté
siendo tratado, la gravedad del estado que esté siendo tratado, la
edad, peso y estados físico general del paciente particular, así
como de otra medicación (incluidos los agentes adicionales para
disminuir lípidos anteriormente mencionados) que el paciente pueda
estar tomando, como es conocido por los expertos en la técnica.
Además de ello, dicha cantidad diaria eficaz puede ser disminuida o
aumentada dependiendo de la respuesta del paciente tratado y/o
dependiendo de la evaluación del facultativo que prescribe los
compuestos de bifenilcarboxamida de la presente invención. Los
intervalos de cantidades diarias eficaces anteriormente mencionados
son por lo tanto solo normas de orientación.
En los procedimientos descritos con
posterioridad se usaron las siguientes abreviaturas: "DMSO"
representa dimetilsulfóxido; "THF" representa
tetrahidrofurano; "DCM" representa diclorometano; "DIPE"
representa diiisopropil-éter; "DMF" significa
N,N-dimetil-formamida; "TFFH"
representa hexafluorofosfato de tetrametilfluoroformamidinio;
"NJMP" significa
N-metil-2-pirrolidona
y "DIPEA" significa diisopropiletilamina; "TFA" significa
ácido trifluoroacético y "TIS" significa
triisopropil-silano.
a) Una mezcla de
4-(etoxicarbonilmetil)piperidina (0,0222 moles) y
2-cloro-5-nitropiridina
(0,0222 mol) en DMSO (40 ml) se agitó en presencia de
Na_{2}CO_{3} durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de hielo/agua. El
precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El producto de
reacción se purificó por recristalización en una mezcla de acetato
de etilo y hexano, produciendo éster etílico de ácido
(5'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-acético
(intermedio 1, pf 99-101ºC).
b) Una mezcla de intermedio (1) (0,0102 moles)
en THF (50 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono (10%; 0,3 g)
como catalizador durante 30 minutos a una temperatura de 50ºC.
Después de absorber hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se
separó. La mezcla de reacción se enfrió a separo por filtración y el
filtrado se evaporó, produciendo éster etílico de ácido
5'-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-il)-acético
(intermedio 2).
a) Una mezcla de
4-(etoxicarbonilmetil)piperidina (0,011 moles) y
1-fluoro-4-nitrobenceno
(0,011 mol) en DMSO (20 ml) se agitó en presencia de
Na_{2}CO_{3} (0,044 moles) durante 2 horas a una temperatura de
60ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
vertió en una mezcla de hielo/agua. El precipitado resultante se
filtró y se lavó con agua. El producto de reacción se purificó por
recristalización en una mezcla de acetato de etilo y hexano,
produciendo éster etílico de ácido
[1-(4-nitrofenil)-piperidin-4-il]acético
(intermedio 3, pf 83-85ºC).
b) Una mezcla de intermedio (3) (0,0055 moles)
en THF (50 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono (10%; 0,3 g)
como catalizador durante 30 minutos a una temperatura de 50ºC.
Después de absorber hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se
separó por filtración y el filtrado se evaporó, produciendo éster
etílico de ácido
[1-(4-aminofenil)-piperidin-4-il]ácetico
(intermedio 4).
Se añadió cloruro de tionilo (36 ml) a una
solución transparente de ácido
4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico
(0,025 moles) en DMF (1 ml) y DCM (100 ml). La mezcla se agitó y se
llevó reflujo durante 1 hora. El disolvente se evaporó. Se añadió
DCM (50 ml) al residuo, seguidamente se evaporó produciendo cloruro
de
4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonilo
(intermedio 5).
Se preparó cloruro de
6-metil-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonilo
(intermedio 6) partiendo análogamente de ácido
6-metil-4'-trifluorometilbifenil-2-carboxílico
usando el método anteriormente descrito.
a) Una mezcla de resina comercial
Novabiochem 01-64-0261 (5 g),
bencilamina (1,765 g) e isopropóxido de titanio (IV) (4,686 g) en
DCM (150 ml) se agitó suavemente durante 1 hora a temperatura
ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4,5 g) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
Se añadió metanol (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora,
seguidamente se filtró, se lavó una vez con DCM, una vez con
metanol, seguidamente una vez con DCM (50 ml)+ DIPEA (5 ml), se lavó
3 veces primero con DCM seguido en segundo lugar de metanol,
seguidamente se secó, produciendo 5,23 g de resina
(I-a).
b) Se disolvió éster
mono-(9H-fluoren-9-ilmetílico)
de ácido piperidino-4-dicarboxílico
(ácido Fmoc-isonipecótico) (0,3 mmol) en una mezcla
de DCM (2 ml) y DMF (0,5 ml) y se añadió a una mezcla de resina
(I-a)(150 mg) en DCM (1 ml), seguido de la adición
de TFFH (0,3 mol) en DCM (0,5 ml) y DIPEA (0,6 mmol) en DCM (0,5
ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura
ambiente. La mezcla se filtró, se lavó con DCM (3 x) CH_{3}OH (3
x), DCM (3 x), CH_{3}OH (3 x) y CH_{3}OH (3 x). Se añadió una
mezcla de piperidina en DMF (20%; 3 ml) y la mezcla de reacción se
agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró,
se lavó con DCM (3 x), CH_{3}OH (3 x), DCM (3 x), CH_{3}OH (3
x), DCM (3 x), CH_{3}OH (3 x), produciendo resina
(I-b).
c) Una mezcla de
1-fluoro-4-nitrobenceno
(0,5 mmol) en NMP (0,5 ml) se añadió a resina (I-b)
en NMP (3 mkl). Se añadió DIPE (1 mmol) disuelta en NMP (0,5 ml) y
la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a una temperatura
de 50ºC. la mezcla de reacción se enfrió, se filtró, se lavó con DCM
(3 x), CH_{3}OH (3 x), DCM (3 x), CH_{3}OH (3 x), DCM (3 x)
CH_{3}OH (3 x) produciendo la resina
(I-c).
d) Una mezcla de resina
(I-c) y cloruro de estaño (2 mmol) en NMP (4 ml) se
agitó durante 94 horas a una temperatura de 50ºC. La mezcla de
reacción se enfrió, se filtró, se lavó con DCM (3 x), CH_{3}OH (3
x), DCM (3 x), CH_{3}OH (3 x), DCM (3 x) CH_{3}OH (3 x)
produciendo la resina
(I-d).
a) Se disolvieron hidrato de
nitromalonodialdehído (0,0143 moles) y hemisulfato de
S-metilisotiouronio (0,0254 moles) en agua (40 ml)
y se añadió éster etílico de ácido
piperidin-4-il-acético
(0,0214 moles) (obtenido convirtiendo hidrocloruro de éster etílico
de ácido
piperidin-4-il-acético
en su base libre). La mezcla de reacción se calentó en un baño con
agua durante 10 minutos y se dejó en reposo durante 1 noche. El
precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con agua.
Las capas madres se trataron con NaHCO_{3} (2 g) y se calentaron
a 60ºC durante 10 minutos, seguidamente la mezcla se enfrió y se
dejó en reposo durante una noche. Finalmente el precipitado
resultante se separó por filtración, produciendo éster etílico de
ácido
[1-(5-nitropirinidin-2-il)-piperidin-4-il]-acético
(intermedio 7).
(intermedio 7).
b) una solución de intermedio (7) (0,011 moles)
en acetato de etilo (100 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente
durante 16 horas a presión atmosférica con paladio sobre carbono
(10%, 0,3 g) como catalizador e hidrógeno (3 equivalentes). La
mezcla de reacción se filtró sobre celite y se lavó con acetato de
etilo el filtrado se evaporó, produciendo 1,9 g) de éster etílico
de ácido
[1-(5-amino-pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-acético
(intermedio 8).
Una solución de intermedio (6) (0,005 moles) en
dioxano (5 ml) se añadió a una solución de intermedio (2) (0,0005
moles) en dioxano (15 ml) y se añadió trietilamina (0,005 moles). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y
seguidamente se diluyó con agua. El producto de la reacción se
extrajo con acetato de etilo, (100 ml) y la capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó, se evaporó y el aceite resultante se
purificó seguidamente mediante cromatografía de columna de gel de
sílice usando una mezcla de acetato de etilo/hexano 1:4) como
eluyente, produciendo el compuesto 14, PF
134-137ºC.
Se añadió ácido
4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico
(0,3 mmol) disuelto en una mezcla de DCM y DMF (80:20) (1 ml) a
resina (I-d) en DCM (1 ml). Se añadió una solución
de TFFH (0,3 mol) en DCM (1 ml) seguido de la adición de una
solución de DIPEA (0,6 mmol) en DCM (1 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante 48 horas. La mezcla se filtró, se lavó con DCM (3 x)
CH_{3}OH (3 x), DCM (3 x), CH_{3}OH (3 x), DCM (3 x) y
CH_{3}OH (3 x). TFA/TIS/DCM (5:2:93) (4 ml) y la mezcla se agitó
durante una hora y seguidamente se filtró. Se añadió más
TFA/TIS/DCM (5:2:93) (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante
15 minutos y seguidamente se filtró. Los filtrados fueron sometidos
a soplado en seco bajo nitrógeno a 50ºC. El residuo se recogió en
DCM (3 ml) y se trató con una solución acuosa de Na_{2}CO_{3}.
La fase orgánica se purificó por HPLC sobre una columna de 5 \mum
Chromasil (20 mm de d.i. x 150 mm), eluyente: 100% de DCM a
DCM/metanol (90/10 durante 15 minutos). Las fracciones deseadas se
recogieron y el disolvente orgánico se evaporó produciendo el
compuesto (1).
Se disolvió ácido
6-metil-4'-trifluorometilbifenil-2-carboxílico
(0,0025 moles) en DCM seco (140 ml) junto con cloruro de oxalilo
(2,4 ml) y unas pocas gotas de DMF a 0ºC. Seguidamente se añadió por
partes ácido
6-metil-4'-triflurorometilbifenil-2-carboxílico
(0,0225 moles), bajo una corriente de gas nitrógeno. La mezcla de
reacción se calentó suavemente a 40ºC hasta que resultó una
solución homogénea y cesó el desprendimiento gaseoso. La mezcla se
dejó enfriar a temperatura ambiente, seguidamente se separó por
filtración sobre un filtro Buchner. El residuo del filtró se
disolvió en DCM, seguidamente se añadió gota a gota a 0ºC a una
solución de intermedió (4) (0,025 moles) y trietilamina (3 g) en
DCM (140 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente durante 90 minutos. El precipitado se separó por
filtración, se secó y se purificó mediante HPLC sobre Hyperprep
C-18, produciendo el compuesto (10).
El compuesto (10) (0,00042 moles) se disolvió en
2-propanol (5 ml) calentando. Se añadió una solución
de HCl (6 M) en 2-propanol (0,00042 moles) y la
mezcla se enfrió a temperatura ambiente seguido de una evaporación
del disolvente. El residuo se cristalizó en una mezcla de etanol y
DIPE, produciendo la sal por adición de ácido clorhídrico del
compuesto (10).
El compuesto (10) (0,00042 moles) se disolvió en
2-propanol (5 ml) calentando. Se añadió ácido
metano-sulfonico (0,00042 moles) y la solución se
enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se separó por
filtración y se secó, produciendo la sal de adición de
metanosulfonato del compuesto (10).
El compuesto (10) (0,00042 moles) se disolvió en
2-propanol (5 ml) calentando. Se añadió ácido
maleico (0,00042 moles) y la solución se enfrió a temperatura
ambiente. El precipitado se separó por filtración y se secó,
produciendo la sal de adición de maleato del compuesto (10).
\vskip1.000000\baselineskip
Se puso en suspensión compuesto (16) (0,0014
moles) en etanol (5 ml) y se añadió NH_{3} (5 ml) y la mezcla de
reacción se agitó y se llevo a reflujo durante 1 noche. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y se separó por filtración un
precipitado. El filtrado se evaporó y se purificó por cromatografía
de columna rápida, produciendo el compuesto (17).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó ácido
4'-trifluorometilbifenil-2-carboxílico
(0,0072 moles) en cloruro de tionilo (2,1 ml) y se llevo a reflujo
durante 3 horas bajo flujo de nitrógeno. Se separó por evaporación
el exceso de cloruro de tionilo. se añadió tolueno (10 ml) al
residuo y la mezcla se evaporó en el evaporador rotatorio. El
residuo se disolvió en DCM (10 ml) y se enfrió a 0ºC bajo flujo de
nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de intermedio (8) y
trietilamina (1,1 ml) en DCM (10 ml) la mezcla de reacción se
calentó lentamente a 20ºC y seguidamente se continuó la agitación
durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó
por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato
de etilo/hexano 1:1), produciendo 2,76 g del compuesto (16).
La tabla F-1 recoge los
compuestos que se prepararon según uno de los ejemplos
anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivaron células HepG2 en placas de 24
pocillos en MEM Rega 3 que contenía 10% de suero de ternera fetal.
A un 70% de confluencia, el medio se cambio y se añadió el compuesto
del ensayo o vehículo (DMSO concentración final de 0,4%). Después
de 24 horas de incubación, el medio se transfirió a tubos Eppendorf
y se clarifico por centrifugación. Un anticuerpo de oveja dirigido
contra ApoB fue añadido a la materia sobre nadante y la mezcla se
mantuvo a 8ºC durante 24 horas. Seguidamente se añadió anticuerpo
anti-oveja de conejo y el complejo inmune se dejó
que precipitara durante 24 horas a 8ºC. El inmunoprecipitado fue
sedimentado por centrifugación durante 25 minutos a 1320 g y se
lavó dos veces con tampón que contenía Mops, 40 mM,
NaH_{2}PO_{4} 40 mm, NaF 100 mm, DTT 0,2 mm, EDTA 5 mm, 1% de
Triton-X-10, 0,5% desoxicolato de
sodio (DOC), 0,1% de SDS, leupeptina 0,2 \mum y PMSF 0,2 \mum.
La radioactivad del sedimento se cuantificó mediante recuento de
centelleo líquido.
Los valores resultantes de IC_{50} se enumeran
en la tabla C1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de MTP se midió usando un ensayo
similar a uno descrito por J.R. Wetterau y D.B. Zilvermit en
Chemistry and Physics of Lipids, 38, 205-222 (1985).
Para preparar las vesículas donantes y aceptoras, los lípidos
apropiados en cloroformo se pusieron en un tubo de ensayo de vidrio
y se secaron bajo una corriente de N_{2}. Se añadió un tampón que
contenía tris-HCl 15 mm, pH 7,5, EDTA 1 mm, NaCl 40
mm y 0,02% de NaN_{3} (tampón del ensayo) al lípido seco. La
mezcla se centrifugó brevemente y los lípidos se dejaron hidratar
durante 20 minutos sobre hielo. Seguidamente se prepararon las
vesículas mediante ultrasonidos en un baño (Branson 2200) a
temperatura ambiente durante un máximo de 15 minutos. Se incluyo
hidroxitolueno butilado en todas las preparaciones de vesículas a
una concentración de 0,1%. La mezcla de ensayo de transferencia de
lípidos contenía vesículas donantes (40 nmol de fosfatidilcolina,
7,5% en moles de cardiolitina y 0,25% en moles de
tri-[1-^{14}C]-oleato de
glicerol), vesículas aceptoras (240 mmol de fosfatidilcolina) y 5 mg
de BSA en un volumen total de 675 \mul en un tubo de
microcentrifugadora de 1,5 ml. Los compuestos del ensayo se
añadieron disueltos en DMSO (concentración final de 0,13%). Después
de 5 minutos de pre-incubación a 37ºC, la reacción
se hizo comenzar mediante la adición de MTP en 100 \mul de tampón
de diálisis. La reacción se detuvo mediante la adición de 400
\mul de celulosa DEAE-52
pre-equilibrada en tris-HCl 15 mm,
pH 7,5, EDTA 1 mm y 0,00% de NaN_{3} (1:1, vol/vol). La mezcla se
agitó durante 4 minutos y se centrifugó durante 2 minutos a
velocidad máxima en una centrifugadora Eppendort (4ºC) para
sedimentar las vesículas donantes unidas a DEAE-52.
Se hizo un recuento de una parte alícuota de la materia
sobrenadante que contenía los liposomas aceptores y los recuentos
de [^{14}C] se usaron para calcular el porcentaje de transferencia
de triglicéridos desde las vesículas donantes a las aceptoras.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
sus N-óxidos, sus sales por adición
de ácidos farmacéuticamente aceptables y sus formas de isómeros
estereoquímicos, en la
cual:
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, halo o polihalo-alquilo
C_{1-4};
R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, halo o polihalo-alquilo
C_{1-4};
R^{3} es hidrógeno o, alquilo
C_{1-4};
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o halo;
n es un número entero cero o 1;
X^{1} y X^{2} son o bien ambos carbono, o
bien cuando uno de X^{1} o X^{2} es nitrógeno entonces el otro
X^{1} o X^{2} es carbono;
X^{3} es carbono o nitrógeno, con la condición
de que solamente uno de X^{1} o X^{2} es nitrógeno;
Y es O o NR^{6} en donde R^{6} es hidrógeno
o alquilo C_{1-4}; y
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido son alquiloxi
C_{1-4}, ciano, polihalo-alquilo
C_{1-4} o arilo; alquenilo
C_{2-6} opcionalmente sustituido con arilo;
alquinilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con
arilo; arilo o heteroarilo;
arilo es fenilo; fenilo sustituido con uno, dos
o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente
entre nitro, azido, ciano, halo, hidroxi, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
alquiloxi C_{1-4},
polihalo-alquilo C_{1-6}, amino,
mono- o di-(alquil C_{1-6})amino;
heteroarilo es piridinilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo,
pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo
o tienilo; y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres
sustituyentes independientemente seleccionados cada uno entre nitro,
azido, ciano, halo, hidroxi, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, alquiloxi
C_{1-4}, polihalo-alquilo
C_{1-4}, amino, mono- o di-(alquil
C_{1-6})amino.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X^{1}, X^{2} y X^{3} son carbono.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X^{1} es carbono, X^{2} es nitrógeno y X^{3} es
carbono.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X^{1} es nitrógeno X^{2} es carbono y X^{3} carbono.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que n es el número entero cero.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que n es el número entero 1.
7. Una composición farmacéutica, que comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6.
8. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica según la reivindicación 7, en el que una
cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 es íntimamente mezclada con un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, para ser usado como una medicina.
10. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I), en el cual:
a) un intermedio de fórmula (II)
en la que R^{3}, R^{4},
R^{5}, n, Y, X^{1}, X^{2} y X^{3} son como se definieron en
la reivindicación 1, se hace reaccionar con un ácido o haluro
bifenilcarboxílico que tiene la fórmula
(III)
en la que R^{1} y R^{2} son
como se definieron en la fórmula (I) y Q^{1} se selecciona entre
hidroxi y halo, en al menos un disolvente inerte para la reacción y
opcionalmente en presencia de una base
adecuada;
b) o los compuestos de fórmula (I) son
convertidos unos en otros siguiendo reacciones de transformación
conocidas en la técnica; o si se desea un compuesto de fórmula (I)
es convertido en una sal por adición de ácidos o, inversamente, una
sal por adición de ácidos de un compuesto de fórmula (I) es
convertida en una forma de base libre con un álcali; y, si se
desea, preparar formas de isómeros estereoquímicos de ellos.
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| US8440637B2 (en) | 2007-10-04 | 2013-05-14 | Santaris Pharma A/S | Combination treatment for the treatment of hepatitis C virus infection |
| WO2009109665A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Santaris Pharma A/S | Pharmaceutical compositions for treatment of microrna related diseases |
| ES2541442T3 (es) | 2008-08-01 | 2015-07-20 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Modulación mediada por microARN de factores estimulantes de colonias |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
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| US4739073A (en) | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
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| US5041432A (en) | 1987-01-30 | 1991-08-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics |
| US5064856A (en) | 1989-07-31 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Novel hmg-coa synthase inhibitors |
| US5120729A (en) | 1990-06-20 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as antihypercholesterolemics |
| US5177080A (en) | 1990-12-14 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts |
| EP0618803A4 (en) | 1991-12-19 | 1995-03-22 | Southwest Found Biomed Res | POLYPEPTIDE INHIBITING PROTEIN TRANSFER TO CHOLESTERYL ESTERS, ANTIBODIES AGAINST SYNTHETIC POLYPEPTIDE AND ANTI-ATHEROSCLEROSIS PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC TREATMENTS. |
| DE69332792T2 (de) | 1992-04-20 | 2004-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4,1-Benzoxazepinderivate als Squalen-Synthetase Inhibitoren und ihre Verwendung zur Behandlung von Hypercholesterämie und als Fungizide |
| AU678503B2 (en) | 1993-09-24 | 1997-05-29 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors |
| EP0784612A1 (en) | 1994-10-04 | 1997-07-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Urea derivatives and their use as acat-inhibitors |
| US5510379A (en) | 1994-12-19 | 1996-04-23 | Warner-Lambert Company | Sulfonate ACAT inhibitors |
| GB9504066D0 (en) | 1995-03-01 | 1995-04-19 | Pharmacia Spa | Phosphate derivatives of ureas and thioureas |
| PL336481A1 (en) * | 1997-04-18 | 2000-06-19 | Pfizer | Method of obtaining (1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin -6-yl) amide of 4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylic acid and intermediate compounds |
| GB9826412D0 (en) * | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0013383D0 (en) * | 2000-06-01 | 2000-07-26 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic benzamide derivatives |
| GB0013378D0 (en) * | 2000-06-01 | 2000-07-26 | Glaxo Group Ltd | Use of therapeutic benzamide derivatives |
| JO2654B1 (en) * | 2000-09-04 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents |
| JO2409B1 (en) * | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
| JO2390B1 (en) * | 2001-04-06 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents |
| WO2003002582A1 (en) * | 2001-06-27 | 2003-01-09 | Rs Tech Corp. | New chiral salen catalyst and methods for the preparation of chiral compounds from racemic epoxides by using new catalyst |
| GB0129015D0 (en) * | 2001-12-04 | 2002-01-23 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
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