UA79300C2 - N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion - Google Patents

Description

10. Спосіб одержання сполуки формули (І), в яко- в! му а) проміжну сполуку формули (ІІ), в якій З, ВУ,

В», п, М, Х, Х? та Х визначені у пункті 1, фі та х? (в) (в) (11) н ак - -б-х-не () - У м (сні,-0-х-в а віз леза в: с піддають реакції з біфенілюкарбоновою кислотою ; або галогенідом, що мають формулу (ІІ), в якій В! або Б) сполуки формули (І) перетворюють одна в та 2 визначено у формулі (І) та О! вибрано з гід- одну відомими реакціями перетворення; або, якщо рокси та галогену, в принаймні одному реакційно- бажано, сполуку формули (І) перетворюють в ади- інертному розчиннику та, необов'язково, в присут- тивну сіль кислоти, або навпаки, адитивну сіль ності прийнятної основи; кислоти сполуки формули (І) перетворюють в ві- льну основну форму за допомогою лугу; та, якщо бажано, одержують їх стереохімічно ізомерні фо- рми.

Даний винахід відноситься до нових сполук тини (виміряної ультрацентрифугуванням). Вони біфенілкарбоксаміду, заміщених М- включають ГО, МОЇ, ліпопротеїни проміжної арилпіперидином, які мають аполіпопротеїн В інгі- густини (надалі позначається як ІО/), ліпопротеїни буючу активність та супутню ліпідознижуючу акти- високої густини (надалі позначається як НОЇ) та вність. Винахід, крім того, відноситься до способів хіломікрони. Було ідентифіковано десять головних одержання таких сполук, фармацевтичних компо- аполіпопротеїнів плазми людини. МІ ОЇ, який сек- зицій, що містять згадані сполуки, та також до за- ретується печінкою та містить аполіпопротеїн В стосування згаданих сполук як лікарських засобів (надалі позначається як Апо-В), зазнає деградації для лікування гіперліпідемії, ожиріння та діабету до ГО, які переносять від 60 до 7095 загальної типу ЇЇ. сироватки холестерину. Апо-В є також головним

Ожиріння є причиною численних серйозних протеїновим компонентом І.О. Підвищений 01 - проблем зі здоров'ям у дорослих, таких як розви- холестерин в сироватці, спричинений надлишко- ток діабету та хвороби серця. Крім того, ідея втра- вим синтезом або зниженим метаболізмом, при- ти ваги набуває поширення серед дедалі більшої чинно пов'язаний з атеросклерозом. На відміну від частини людського населення. них, ліпопротеїни високої густини (надалі познача-

Причинний зв'язок між гіперхолестеролемією, ється як НОЇ), які містять аполіпопротеїн АТ, ма- особливо, пов'язаною із підвищеними концентра- ють захисний ефект та зворотно пропорційно спів- ціями у плазмі ліпопротеїнів низької густини (на- відносяться з ризиком коронарної хвороби серця. далі позначається як ГО) та ліпопротеїнів дуже Таким чином, співвідношення НОГЛ О є прийнят- низької густини (надалі позначається як МІ ОЇ), та ним методом оцінювання атерогенного потенціалу передчасним атеросклерозом та/або серцево- ліпідного профілю плазми індивідуума. судинними захворюваннями є зараз загальнови- Дві ізоформи аполіпопротеїну (апо) В - апо В- знаним. Проте, на сьогоднішній день для лікування 48 та апо В-100, - є важливими протеїнами в ме- гіперліпідемії доступне обмежене число лікарських таболізмі ліпопротеїнів людини. Апо В-48, так на- засобів. званий, тому що має вигляд приблизно 4895 розмі-

Лікарські засоби, що переважно використову- ру апо В-100 на поліакриламідних гелях ються для лікування гіперліпідемії, включають додецилсульфату натрію, синтезується кишечни- смоли, які утворюють комплекси з жовчною кисло- ком людини. Апо В-48 є необхідним для сукупності тою, як наприклад холестирамін та колестипол, хіломікронів і, таким чином, відіграє обов'язкову похідні фібринової кислоти, такі як безафібрат, роль в кишковій абсорбції дієтичних жирів. Апо В- клофібрат, фенофібрат, ципрофібрат та гемфібро- 100, який виробляється в печінці людей, потрібен зил, нікотинова кислота та інгібітори синтезу холе- для синтезів та секреції МОГ. ГО, які містять стерину, як наприклад інгібітори НМО Ко-ензим-А приблизно 2/3 холестерину в плазмі людини, є редуктази. Все ще зберігається потреба в нових продуктами метаболізму МІ ОГ. Апо В-100 - це фа- ліпідознижуючих агентах з поліпшеною ефективні- ктично єдиний протеїновий компонент ГО. Під- стю та/або таких, які діють за іншими механізмами, вищені концентрації апо В-100 та холестерину ГО. ніж вище згадані лікарські засоби. в плазмі є визначеними чинниками ризику розвит-

Ліпопротеїни плазми є розчинними у воді ви- ку атеросклеротичного коронарного розладу арте- сокомолекулярними комплексами, утвореними з рії. ліпідів (холестерин, тригліцерид, фосфоліпіди) та Велика кількість генетичних та набутих хвороб аполіпопротеїнів. П'ять основних класів ліпопроте- може привести до гіперліпідемії. Вони можуть бути

Тнів, які відрізняються пропорцією ліпідів та типом класифіковані в первинні та вторинні гіперліпідемі- аполіпопротеїну, які всі утворюються в печінці чні стани. Найпоширенішими причинами вторин- та/або кишечнику, були визначені згідно до їх гус- них гіперліпідемій є діабетичний меліт, зловжи-

вання алкоголем, наркотиками, гіпотироїдизм, хронічна ниркова недостатність, нефротичний си- їх М-оксидів, адитивних солей фармацевтично ндром, холестаз та булімія. Первинні гіперліпідемії прийнятних кислот та стереохімічно ізомерних були також класифіковані в звичайну гіперхолес- форм, де теролемію, спадкову комбіновану гіперліпідемію, В' являє собою водень, Сі-4алкіл, галоген або спадкову гіперхолестеролемію, залишкову гіперлі- полігалос-4алкіл; підемію, хіломікронемічний синдром та спадкову В? являє собою водень, Сі-4алкіл, галоген або гіпертригліцеридемію. полігалос-4алкіл;

Мікросомальний протеїн перенесення триглі- ВЗ являє собою водень або Сі-:алкіл; церидів (надалі позначається як МТР) відомий як В" являє собою водень, Сі-4алкіл або галоген; каталізатор транспорту тригліцериду та ефіру хо- п означає нуль або 1; лестерину, переважно до фосфоліпідів, таких як Х! та Х? або обидва являють собою вуглець, фосфатидилхолін. В роботі (О.5Пагр еї аї., Маштге або, коли один з Х! або Х? являє собою азот, інший (1993) 365:65| було продемонстровано, що де- з Х' або Х? являє собою вуглець; фект, що викликає абеталіпопротеїнемію, знахо- ХЗ являє собою вуглець або азот, за умови, що диться в гені МТР. Це вказує на те, що МТР є не- тільки один з Х' або Х? являє собою азот; обхідним для синтезу Апо В-вмістних М являє собою О або МЕ, де Р являє собою ліпопротеїнів, як наприклад МОЇ, попередника водень або Сі-залкіл; та

ГО. Таким чином слідує, що інгібітор МТР буде ВЗ являє собою водень; Сі-валкіл, необов'яз- інгібувати синтез МІ ОГ. та ГО, тим самим знижую- ково заміщений Сі-алкокси, ціано, полігалосСі- чи рівні МІ ОЇ, ГО, холестерину та тригліцериду в 4алкілом або арилом; Сг-валкеніл, необов'язково людині. заміщений арилом; Сз-валкініл, необов'язково за-

Однією з цілей даного винаходу є забезпечен- міщений арилом; арил або гетероарил; ня поліпшення лікування хворих, які страждають арил являє собою феніл; феніл, заміщений від ожиріння або атеросклерозу, особливо корона- одним, двома або трьома замісниками, кожний з рного атеросклерозу, і загалом від порушень, які яких незалежно вибраний з нітро, азидо, ціано, пов'язані з атеросклерозом, таких як ішемічна хво- галогену, гідрокси, Сі-валкілу, Сз-єциклоалкілу, Сч1- роба серця, захворювання периферичних судин та 4алкілокси, полігалоСі-валкілу, аміно, моно- або захворювання церебральних судин. юІншою метою ді(Сі-валкіл)аміно; даного винаходу є викликання регресії атероскле- гетероарил являє собою піридиніл, піразиніл, розу та інгібування його клінічних наслідків, особ- піримідиніл, піридазиніл, триазиніл, триазоліл, ливо захворюваності та смертності. імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазо-

Інгібітори МТР були розкриті в (МУО-00/32582, ліл, піроліл, фураніл або тієніл; та необов'язково

МО-01/96327 та УМО-02/205011. заміщений одним, двома або трьома замісниками,

Даний винахід базується на несподіваному кожний з яких незалежно вибраний з нітро, азидо, відкритті, що клас нових біфенілкарбоксамідів, ціано, галогену, гідрокси, Сі-валкілу, Сз- заміщених М-арилпіперидином, діють як селектив- вциклоалкілу, Сі-4алкілокси, полігалосі-залкілу, ні інгібітори МТР, тобто, вони здатні селективно аміно, моно- або ді(Сі-валкіл)аміно. блокувати МТР на рівні стінок кишечнику у ссавців, Як використовувалось у попередніх визначен- та, таким чином, є перспективними кандидатами нях: на лікарський засіб, зокрема, для лікування гіпер- - термін "галоген" є загальною назвою по від- ліпідемії. Даний винахід додатково пропонує декі- ношенню до фторо, хлоро, бромо та йодо; лька способів одержання таких біфенілкарбокса- - термін "Сі-залкіл" означає насичені вуглевод- мідів, заміщених М-арилпіперидином, і також неві радикали з лінійним або розгалуженим лан- фармацевтичні композиції, що містять такі сполу- цюгом, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, такі ки. До того ж, винахід пропонує певну кількість як, наприклад, метил, етил, пропіл, н-бутил, 1- нових сполук, які є придатними як проміжні сполу- метилетил, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил та їм ки для одержання терапевтично активних біфеніл- подібні; карбоксамідів, заміщених М-арилпіперидином, а - термін "С:і-валкіл" включає Сі-4залкільні ради- також способи одержання таких проміжних сполук. кали (як визначено вище) та їх вищі гомологи, які

Зрештою, винахід пропонує спосіб лікування ста- містять 5 або 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, нів, вибраних з атеросклерозу, панкреатиту, ожи- 2-метилбутил, н-пентил, диметилпропіл, н-гексил, ріння, гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, 2-метилпентил, 3З-метилпентил та їм подібні; гіперліпідемії, діабету та діабету типу ІІ, який поля- - термін "полігалоСі-4алкіл" визначено як полі- гає у введенні терапевтично активних біфенілкар- галогензаміщений Сі-4залкіл, зокрема Сі-4алкіл (як боксамідних сполук ссавцю. визначено вище), заміщений від 2 до б атомами

Даний винахід відноситься до групи нових галогену, як наприклад, дифторметил, трифторме- сполук формули (І) тил, трифторетил та їм подібні; - термін "Совалкеніл" означає ненасичені вуг- в леводневі радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що мають від 2 до б атомів вуглецю, такі як, наприклад, етеніл, пропеніл, бутеніл, пен- о ї з теніл або гексеніл; б ШИ ще ит - термін "Сз-вєалкініл" означає вуглеводневі ра- во-ї- о с. сного , дикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що

Кк містять один потрійний зв'язок та мають від З до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, 2-пропініл, 3- в даній заявці, які використовується для одержан- бутиніл, 2-бутиніл, 2-пентиніл, З-пентиніл, З-метил- ня кінцевих продуктів формули (1). 2-бутиніл, З3-гексиніл, 2-гексиніл та їм подібні; Терміни цис- та транс- використовуються в - термін "С:і--алкіламіно" означає радикали, які даній заявці відповідно до номенклатури Спетісаї містять первинну аміногрупу та мають від 1 до 6 Арзігасі5 та вказують положення замісників відно- атомів вуглецю, такі як, наприклад, метиламіно, сно кільцевого фрагменту. етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, бутиламі- Абсолютна стереохімічна конфігурація сполук но, ізобутиламіно та їм подібні; формули (І) та проміжних сполук, що використо- - термін "ді(С:-валкіл)аміно" означає радикали, вуються для їх одержання, може легко бути визна- які містять вторинну аміногрупу та мають від 1 до чена фахівцем в цій області, використовуючи ві- 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, диметиламі- домі методи, такі як, наприклад, рентгенографічна но, діетиламіно, дипропіламіно, діїзопропіламіно, дифракція.

М-метил-М'-етиламіно, М-етил-М'-пропіламіно та їм До того ж, деякі сполуки формули (І) та деякі з подібні. проміжних сполук, що використовуються для їх

Під адитивними солями фармацевтично при- одержання, можуть проявляти поліморфізм. Слід йнятних кислот, як згадано вище, маються на увазі розуміти, що даний винахід включає в себе будь- терапевтично активні адитивні сольові форми не- які поліморфні форми, що мають властивості, які є токсичних кислот, які можуть утворювати сполуки корисними в лікуванні станів, відзначених вище. формули (І). Адитивні солі фармацевтично при- Цікавою групою сполук є такі сполуки формули йнятних кислот прийнятно можуть бути одержані (І), де застосовують одне або більше з наступних шляхом обробки основної форми відповідною кис- обмежень: лотою. Відповідні кислоти включають, наприклад, а) В' являє собою трет-бутил або трифторме- неорганічні кислоти, наприклад, галогенводневі тил; кислоти, а саме хлороводневу або бромоводневу р) В? являє собою водень або Сі-залкіл; кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфор- с) ВЗ являє собою водень; ну кислоту та подібні кислоти; або органічні кисло- а) В" являє собою водень; ти, такі як, наприклад, оцтова кислота, пропіонова е) В? являє собою Сі-залкіл або Сі-залкіл, за- кислота, гідроксіоцтова кислота, молочна кислота, міщений фенілом. піровиноградна кислота, щавлева (тобто етанди- Першою особливою групою сполук є сполуки карбонова) кислота, малонова кислота, бурштино- формули (І), в яких Х", Х? та ХЗ являють собою ва (тобто бутандикарбонова) кислота, малеїнова вуглець. кислота, фумарова кислота, яблочна кислота, Другою особливою групою сполук є сполуки винна кислота, лимонна кислота, метансульфоно- формули (І), в яких Х' являє собою вуглець, Х2 ва кислота, етансульфонова кислота, бензолсу- являє собою азот та ХЗ являє собою вуглець. льфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, Третьою особливою групою сполук є сполуки цикламінова кислота, саліцилова кислота, п- формули (І), в яких Х' являє собою азот, Х2 являє аміносаліцилова, памоїнова кислота та подібні собою вуглець та ХЗ являє собою вуглець. кислоти. Четвертою особливою групою сполук є сполу-

Ї навпаки, вказані сполуки із форми адитивної ки формули (І), в яких Х' являє собою вуглець, Х? солі з кислотою можуть бути переведені в форму являє собою азот та ХЗ являє собою азот. вільної основи взаємодією з прийнятною основою. П'ятою особливою групою сполук є сполуки

Термін "адитивні солі", як вказано вище, також формули (І), в яких п означає нуль. включає сольвати та сольватні форми, які здатні Шостою особливою групою сполук є сполуки утворювати сполуки формули (І). Прикладами та- формули (І), в яких п означає 1. ких сольватів є гідрати, алкоголяти та їм подібні. Першою переважною групою сполук є сполуки

Під М-оксидними формами сполук формули (І), формули (І), в яких Е' являє собою Сі-залкіл або які можуть бути одержані відомими способами, трифторметил; Б? являє собою водень або С.- слід розуміти ті сполуки формули (І), в яких атом 4-алкіл, БЕЗ являє собою водень; Б? являє собою азоту окислено до М-оксиду. водень; Б? являє собою Сілалкіл або Сі.алкіл,

Термін "стереохімічно ізомерні форми", як тут заміщений фенілом; п означає нуль; та Х", Х? та ХЗ він використовується, визначає всі можливі ізоме- являють собою вуглець. рні форми, які можуть утворювати сполуки форму- Другою переважною групою сполук є сполуки ли (І). Якщо інше не вказано або не визначено, то формули (І), в яких ВЕ' являє собою Сі-залкіл або хімічні формули сполук вказують на суміш всіх трифторметил; Б? являє собою водень або С.- можливих стереохімічно ізомерних форм, вказані 4алкіл; ВЗ являє собою водень; Б" являє собою суміші містять всі діастереоізомери та енантіомери водень; Б? являє собою Сілалкіл або Сі.алкіл, основної молекулярної структури. Зокрема, хіра- заміщений фенілом; п означає 1; та Х", Х? та ХЗ льні центри можуть мати К- або 5-конфігурацію; являють собою вуглець. замісники на бівалентних циклічних (частково) Третьою переважною групою сполук є сполуки насичених радикалах можуть мати або цис-, або формули (І), в яких В! являє собою Сі-залкіл або транс-конфігурацію. Якщо інше не вказано або не трифторметил; 2 являє собою водень або С.- визначено, то хімічні формули сполук вказують на 4-алкіл; ВЗ являє собою водень; Б? являє собою суміш всіх можливих стереохімічно ізомерних водень; Б? являє собою Сілалкіл або Сі.алкіл, форм, вказані суміші містять всі діастереоізомери заміщений фенілом; п означає нуль; та ХЗ являє та енантіомери основної молекулярної структури. собою вуглець і Х' або Х? являє собою азот, та

Те ж саме стосується проміжних сполук, описаних інший з Х! або Х? являє собою вуглець.

Четвертою переважною групою сполук є спо- е луки формули (І), в яких ЕК! являє собою Сі-алкіл або трифторметил; ЕР? являє собою водень або Сч1- з4алкіл; ВЗ являє собою водень; Б" являє собою о ві водень; ВЗ являє собою Сі-залкіл або Сі.алкіл, Ге 9 заміщений фенілом; п означає 1; ХЗ являє собою ЕЕ к-йї У -снорі-о п см 2 : т 1 Е-- І І? вуглець і Х' або Х- являє собою азот, та інший з Х чо ві ик або Х? являє собою вуглець.

Першою більш переважною групою сполук є І одна з переважних груп сполук, в яких М являє в якій В, В2, ВЗ, ВУ, п, Х/, Х2 та ХЗ визначено у собою 0. | формулі (І) та О2 вибрано з галогену та гідрокси,

Другою більш переважною групою сполук є піддають реакції з проміжною сполукою (М) фор- одна з переважних груп сполук, в яких М являє мули Б5-У-Н, в якій Р? та У визначено у формулі собою МН. (І), в, принаймні, одному реакційно-інертному роз-

Першим способом одержання сполук формули чиннику та, необов'язково, в присутності, принай- (І) є спосіб, в якому проміжну сполуку формули (ІЇ) мні, одного прийнятного сполучального реагенту 4 та/або прийнятної основи, згаданий спосіб надалі

То о необов'язково включає перетворення сполук фор-

Й мули (І) в її адитивну сіль, та/або одержання її слід вик ФО стереохімічно ізомерних форм. У випадку, коли 02 являє собою гідрокси, може бути прийнятною ак- тивація карбонової кислоти формули (ІМ) шляхом в якій КУ, А", АР, п, У, Х", Х? та ХЗ визначено у додавання ефективної кількості промотору реакції. формулі (І), піддають реакції з біфенілкарбоновою Не обмежуючими прикладами таких промоторів кислотою або галогенідом, що мають формулу (І) реакції є карбонілдіїмідазол, діїміди, як наприклад і ОСС, ЕСС, гідроксибензотриазол, бензотриазол-1-

І іл-М-окситріс-(диметиламіно)фосфонію гексафто- рофосфат (ВОР), тетрапіролідинофосфонію гек- сафторофосфат, бромотрипіролідинофосфонію гексафторофосфат, або їх функціональні похідні,

І такі як описані в ("Зоїїа-Рпазе Зупіпезів: А Ргасіїса (НО пн ; - с сціде", під редакцією 5іемеп А. Каїе5 та Регпапдо ш-Щ - АїІрегісіо, Магсе! ОеккКег, Іпс., 2000 (ІЗВМ: 0-8247-

Ск , 0359-6) на сторінках 306-319).

Третім способом одержання сполук біфенілка- в якій Е! та В? визначено у формулі (І) та С! рбоксаміду за винаходом є спосіб, в якому проміж- вибрано з гідрокси та галогену, в, принаймні, од- ну сполуку формули (МІ) ному реакційно-інертному розчиннику та, необов'- язково, в присутності прийнятної основи, згаданий в! спосіб надалі необов'язково включає перетво- рення сполуки формули (І) в її адитивну сіль, та/або одержання її стереохімічно ізомерних 4 форм. У випадку, коли 0! являє собою гідрокси, Те може бути прийнятною активація біфенілкарбоно- го ч У о (У вої кислоти формули (ІІ) шляхом додавання ефе- в-- І ЦЕ хішх ктивної кількості промотору реакції. Необмежую- а К , чими прикладами таких промоторів реакції є карбонілдімідазол, діміди, як наприклад М,М'- в якій ЕЕ", В2, ВЗ, ВУ, Х!, Х? та ХЗ визначено у дициклогексилкарбодіїмід (ОСС) або 1-етил-3-(3'- формулі (І) та ОЗ вибрано з галогену, В(ОН)», алкі- диметиламінопропіл)карбодіїмід (ЕСС), та їх фун- лборонатів та їх циклічних аналогів, піддають реа- кціональні похідні. Для цього ацилювання вважа- кції з реагентом, що має формулу (МІЇ) ють за краще використовувати полярний апротон- ний розчинник, такий як, наприклад, дихлорметан. му

Прийнятними основами для проведення цього я- сного (МІ) першого способу є третинні аміни, як наприклад , триетиламін, триізопропіламін та їм подібні. При- Що й йнятними температури для проведення першого в якій п, М та КЕ" визначено у формулі (1), в, способу винаходу є звичайно діапазон з приблиз- принаймні, одному реакційно-інертному розчинни- но 202С до приблизно 1402С, залежно від конкрет- ку та необов'язково в присутності, принаймні, од- ного розчинника, що використовується, та най- ного перехідного металічного сполучального реа- більш часто є температурою кипіння відповідного генту, та/або, принаймні, одного прийнятного розчинника. ліганду, згаданий спосіб надалі необов'язково

Другим способом одержання сполук біфеніл- включає перетворення сполук формули () в її ади- карбоксаміду за винаходом є спосіб, в якому про- тивну сіль, та/або одержання її стереохімічно ізо- міжну сполуку формули (ІМ) мерних форм. Цей тип реакції відомий з рівня тех- ніки як реакція Бухвальда, прийнятними металічними сполучальними реагентами та/або ї прийнятними лігандами є, наприклад, сполуки па- ер ладію, такі як тетра(трифенілфосфін) паладію, р: п оби тріс(дибензиліден)зацетон дипаладію, 2,2- ПОФБАКНЯТЬ ши: тк КОСА ії . . : . - етери і: а І шк ВИН бісі(ідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (ВІМАР) та їм порно ї уж ї Її є подібні, вони можуть бути знайдені, наприклад, в й що й о (Темгапеадгтоп І еКегв, (1996), 37(40), 7181-7184 та у. . З . м спе дося (Сас, Мош Якщо С являє Скорочення, що використовується в Схемі 1, сооою А 2, алкілооронат або їх циклічний ана- пояснені в Експериментальній частині. Замісники лог, тоді слід використовувати ацетат міді як спо- В! в, ВЗ Ві де В5 п.м, ХХ та ХЗ є такими, як лучальний реагент, відповідно (Темапеагоп І еЦегв, визначено для сполук формули (). РО означає пяе 39:2933-6). | . захисну групу, таку як, наприклад С. пи формули (І-а), бою МИ яка вки валкілоксикарбоніл, фенілметилоксикарбоніл, формули (І), в якій У являє собою МН та К" являє трет-бутоксикарбоніл, 9-фторенілметоксикарбоніл собою водень, можуть бути одержані, використо- (Етос) та їм подібні вуючи методи твердофазових синтезів, як зобра- Сполуки формули (І-б), визначені як сполуки жено на Схемі 1 нижче. Взагалі, твердофазові син- формули (І), в якій ВЗ являє собою водень, можуть тези включають реагування проміжної сполуки в бути одержані шляхом твердофазових синтезів, як синтезах з полімерним носієм. Ця проміжна сполу- зображено на Схемі 2. ка на полімерному носії може бути потім викорис- тана в цілому ряді стадій синтезів. Після кожної Схема: стадії домішки видаляють шляхом фільтрування . з. .к смоли та багаторазового промивання її різними осв ле й КЕ розчинниками. На кожній стадії смола може бути ко ли хуя КЯ відщеплена для проведення реакції з різними ОА я от пращ проміжними сполуками на наступній стадії, що о 0 аесосноюь снесь й ій ме і Ямойатна темпері ря дозволяє проводити синтези великої кількості спо- МОСАВЮЄНЕМ Кмин ду ось лук. Після останньої стадії способу смолу оброб- біо смола Сл ляють реагентом або певним способом відщеп- люють смолу від зразка сполуки. Більш детальне Е Ї пояснення методик, що використовуються в твер- С І 1 дофазовій хімії, описано в, наприклад, ("Напароок оз шк о о ої СотбіпайгтіаіІ Спетізігу: ОЮОгиде, Саїа|увів, що А, п Кейн ;

Магїегіа!5" під редакцією К. С. Місоїаои, В. Напко та ї сне Є Ген ще

М. Напм/ід, томи 1 та 2, Уміеу (ІЗВМ: 3-527-30509- омана ГО века Мас що

Ка ВмМАР КН р: МИ г)І. вамізатиа ництва ост «моля ТУ

Схема |: вк в

СЛ нку лен, ж : й шому, р сні ій 4 й Б ек Е Кт, ря о- дра т НЯ пе жн й т "з

З ТІ УВА. шу Кк ях ІЗ ; кое пи о "св УКХ уд пен, н-я еенаютит те х Ї ! й о ИчеНекК я Й Ши Хід ях, і КУ т й лі зв го п ї 7 Н рий ши 7 Каміни ВЕАЇХ рек о й мо. Ме ї г , ї 0000 В ацевювання КУ дур тв, смолі (Ь касет ДНЯ осн щи а гра кння «ідола хи лахиствої групи КО Й в ос - А. шен, й ні Є Б т др Мом Ко 0-0 у склреькх ден жов ; фс ща ТВА КСО, ЗА ов в ще в - зе пн о я о, їж ше як, я нут її мона) пу во жк св | о Сполуки формули (І), одержані описаними ви- що З ях Р відновлення ще способами, можуть бути синтезовані у формі іс дя т Ст сне ОМ шт етсннтячже Н . - . . . й Ки свт Я Мій па що рацемічних сумішей енантіомерів, які можуть бути сво розділені один від одного відповідними способами, кола відомими з рівня техніки. Рацемічні сполуки фор- в! мули (І) можуть бути перетворені в сольові форми

А. відповідних діастереоізомерів реакцією з прийнят-

БВ; в, Н |! ною хіральною кислотою. Згадані сольові форми

Як о не и іастереооїзомерів потім розділяють, наприкла виде неси ши р | д р р розд у наприклад, а й м ие шу селективною або фракційною кристалізацією та сн ЕФ енантіомери виділяють лугом. Альтернативний «мила метод розділення енантіомерних форм сполук формули (І) включає в себе рідинну хроматогра-

фію, використовуючи хіральну стаціонарну фазу. ливо розладів, викликаних холестерином, пов'яза-

Згадані чисті стереохімічно ізомерні форми можуть ним зі вказаними МІ ОЇ. та ГО. Отже, пропонуєть- також бути отримані з відповідних чистих стерео- ся спосіб лікування для полегшення стану хворих, хімічно ізомерних форм відповідних вихідних ре- які страждають від станів, таких як, наприклад, човин, за умови, що реакція відбувається стереїін- гіперліпідемія, ожиріння, атеросклероз або діабет дивідуально. Переважно, якщо бажано отримати типу ЇЇ. конкретний стереоізомер, згадану сполуку синте- Ало В-48, що синтезується кишечником, є не- зують стереіндивідуальними способами одержан- обхідним для сукупності хіломікронів та, таким ня. В цих способах переважно будуть використо- чином, відіграє обов'язкову роль в кишковій абсо- вувати енантіомерно чисті вихідні речовини. рбції дієтичних жирів. Даний винахід пропонує бі-

Біфенілкарбоксаміди, заміщені М- фенілкарбоксамідні сполуки, які діють, як селекти- арилпіперидином, формули (І), М-оксидні форми, вні інгібітори МТР на рівні стінки кишечнику. фармацевтично прийнятні солі та їх стереоізомер- Додатково даний винахід включає фармацев- ні форми мають позитивну активність інгібування тичні композиції, які містять, принаймні, один фар- аполіпопротеїну В та супутню ліпідознижуючу ак- мацевтично прийнятний носій та терапевтично тивність. Таким чином, дані сполуки є корисними ефективну кількість біфенілкарбоксаміду, заміще- як лікарські засоби, особливо в способі лікування ного М-арилпіперидином, сполуки формулу (1). хворих, що страждають від гіперліпідемії, ожирін- Для приготування фармацевтичної композиції ня, атеросклерозу або діабету типу ІІ. Зокрема, за даним винаходом, комбінують ефективну кіль- сполуки за даним винаходом можуть бути викори- кість сполуки формули (І), як активного інгредієнту, стані для виробництва лікарських засобів для ліку- у формі основи або адитивної солі з кислотою, при вання розладів, викликаних надлишком ліпопроте- ретельному перемішуванні з, принаймні, одним

Тнів дуже низької густини (МІ О/) або ліпопротеїнів фармацевтично прийнятним носієм, який може низької густини (01), та особливо розладів, ви- приймати величезну кількість форм в залежності кликаних холестерином, пов'язаним із вказаними від форми приготування, необхідної для призна-

МІГОЇ та ГО. чення. Такі фармацевтичні композиції, бажано у

Принциповий механізм дії сполук формули (1) формі одиничної дози, підходять, переважно, для полягає в залученні інгібування активності МТР орального призначення, ректального призначення, (мікросомальний протеїн перенесення тригліцери- підшкірного призначення або парентеральних ін'є- дів) в гепатоцитах та епітеліальних клітинах кише- кцій. чнику, що призводить до зниження МІ 0. та проду- Наприклад, при приготуванні композицій у фо- кування хіломікронів, відповідно. Це новий та рмі оральної дози, можуть використовуватися інноваційний підхід до гіперліпідемії, і очікується будь-які звичайні рідкі фармацевтичні носи, такі як, зниження ІІ -холестерину та тригліцеридів шля- наприклад, вода, гліколі, масла, спирти та інше у хом зниження продукування МІ О/. у печінці та ки- випадку оральних рідких препаратів, таких як су- шкового продукування хіломікронів. спензії, сиропи, еліксири та розчини, або тверді

Велика кількість генетичних та придбаних хво- фармацевтичні носи, такі як, крохмалі, сахара, роб може привести до гіперліпідемії. Вони можуть каолін, змащувальні речовини, зв'язуючі речовини, бути класифіковані в первинні та вторинні гіперлі- агенти дезінтеграції і інше у випадку порошків, підемічні стани. Найпоширенішими причинами пілюль, капсул і таблеток. В зв'язку з легкістю при- вторинних гіперліпідемій є діабетичний меліт, зло- значення таблетки та капсули являють собою най- вживання алкоголем, наркотиками, гіпотироїдизм, більш переважні оральні форми одиничної дози, у хронічна ниркова недостатність, нефротичний си- випадку яких звичайно використовують тверді фа- ндром, холестаз та булімія. Первинними гіперліпі- рмацевтичні носії. Для парентеральних композицій деміями є загальна гіперхолестеролемія, спадкова фармацевтичний носій зазвичай буде складатися комбінована гіперліпідемія, спадкова гіперхолес- зі стерильної води, принаймні велика їх частина, теролемія, залишкова гіперліпідемія, хіломікроне- хоча можуть бути введені і активні інгредієнти, що мічний синдром та спадкова гіпертригліцеридемія. підвищують розчинність. Наприклад, можуть бути

Сполуки за даним винаходом можуть також бути приготовані розчини для ін'єкцій, в яких носи скла- використані для попередження або лікування хво- даються з розчину солі, розчину глюкози, або су- рих, які страждають від ожиріння або атеросклеро- міші розчину солі і розчину глюкози. Суспензії для зу, особливо коронарного атеросклерозу, і загалом ін'єкцій можуть бути приготовані на основі придат- від порушень, які пов'язані з атеросклерозом, та- них рідких носив, суспендувальних агентів, тощо. ких як ішемічна хвороба серця, захворювання пе- В композиціях для підшкірного призначення фар- риферичних судин та захворювання церебральних мацевтичний носій може необов'язково містити судин. Дані сполуки можуть викликати регресію проникаючий агент та/або прийнятний зволожую- атеросклерозу та інгібування клінічних наслідків чий агент, необов'язково у сполученні з придатни- атеросклерозу, особливо захворюваності та смер- ми добавками будь-якої природи в незначній кіль- тності. кості, які не викликають будь-якого значного

Зважаючи на корисність сполук формули (1), подразнюючого впливу на шкіру. Такі добавки мо- слід вважати, що даний винахід також пропонує жуть вибиратися, щоб полегшувати введення ак- спосіб лікування теплокровних тварин, включаючи тивного інгредієнту через шкіру, та/або є допоміж- людину (загалом названих в даній заявці хвори- ними для приготування бажаної композиції. Такі ми), що страждають від розладів, викликаних над- місцеві композиції можуть бути призначені різними лишком ліпопротеїнів дуже низької густини (МОГ) шляхами, наприклад, трансдермальним пласти- або ліпопротеїнів низької густини (01), та особ- рем, шляхом локального нанесення на шкіру та намазуванням. Адитивні солі сполук формули (І) генізований сироп глюкози, ксиліт, карамель або завдяки їх підвищеній розчинності у воді порівняно мед. Сильні підсолоджувачі звичайно використо- з відповідною основною формою, очевидно більш вують в низьких концентраціях. Наприклад, у ви- придатні для приготування водних композицій. падку сахарину натрію, згадана концентрація може

Особливо зручно приготування фармацевтич- знаходитися в діапазоні від приблизно 0,0495 до них композицій за даним винаходом у формі оди- 0,190 (вага/об'єм) від кінцевої композиції. фоновий ничної дози для полегшення призначення та од- підсолоджувач може бути ефективно використа- номанітності доз. "Форма одиничної дози", ний в більших концентраціях в діапазоні від приб- використана у заявці, відноситься до фізично дис- лизно 1095 до приблизно 3595, переважно від при- кретних одиниць, придатних як разові дози, при- близно 1095 до 1 595 (вага/об'єм). чому кожна одиниця містить зумовлену кількість Фармацевтично прийнятні ароматизатори, які активного інгредієнту, розраховану для забезпе- можуть маскувати інгредієнти з гірким смаком в чення бажаного терапевтичного ефекту у поєд- композиціях низького дозування, - це переважно, нанні з необхідним фармацевтичним носієм. При- фруктові ароматизатори, як наприклад вишневий, кладами таких форм одиничної дози є таблетки (у малиновий, чорносмородиновий або полуничний тому числі серцевинні та вкриті оболонкою таблет- аромат. Дуже добрі результати може давати ком- ки), капсули, пілюлі, пакети порошку, брикети, роз- бінація двох ароматів. У композиціях високого до- чини або суспензії для ін'єкцій, дози в чайних та зування можуть бути потрібні більш сильні фарма- столових ложках та їм подібні, та їх різноманітні цевтично прийнятні ароматизатори, як наприклад різновиди. Сагатеї! Спосоїаїе, Міпі Соої, Рапіазу та їм подібні.

Для орального призначення фармацевтичні Кожний ароматизатор може бути присутній в кін- композиції за даним винаходом можуть бути у фо- цевій композиції в концентрації в діапазоні від рмі твердої дози, наприклад, таблетки (як для ков- приблизно 0,0595 до 1905 (вага/об'єм). Переважно тання, так і для жування), капсули або гелеві кап- використовують комбінації згаданих сильних аро- сули, одержані звичайними засобами "з матизаторів. Переважно використовують аромати- фармацевтично прийнятними ексципієнтами та затори, які не зазнають будь-якої зміни або втрати носіями, такими як, зв'язуючі агенти (наприклад смаку та/або кольору під час виготовлення компо- пептизований маїсовий крохмаль, полівінілпіролі- зиції. дон, гідроксипропілметилцелюлоза та інше), напо- Біфенілкарбоксаміди, заміщені М- внювачі (наприклад лактоза, мікрокристалічна це- арилпіперидином, за даним винаходом можуть люлоза, фосфат кальцію та інше), змащувальні бути одержані для парентерального призначення речовини (наприклад стеарат магнію, тальк, крем- шляхом ін'єкції, переважно внутрішньовенної, вну- незем та інше), агенти дезінтеграції (наприклад трішньм'язової або підшкірної ін'єкції, наприклад, картопляний крохмаль, натрієва сіль крохмальглі- шляхом болюсної ін'єкції або безперервної внут- коляту та інше), зволожуючі агенти (наприклад рішньовенної інфузії. Композиції для ін'єкції мо- лаурилсульфат натрію) та їх подібні. Такі таблетки жуть представлені у формі одиничної дози, напри- можуть також бути вкриті оболонкою, методами, клад в ампулах або мульти-дозових контейнерах, добре відомими з рівня техніки. включаючи додавання консерванту. Вони можуть

Рідкі композиції для орального призанчення бути в таких формах, як суспензії, розчини або можуть бути у формі, наприклад, розчинів, сиропів емульсії в маслянистому або водному розчиннику, або суспензій, або вони можуть бути одержані як та можуть містити певні агенти, як наприклад ізо- сухий продукт для змішування з водою та/або ін- тонізуючі, суспендувальні, стабілізуючі та/або дис- шим прийнятним рідким носієм перед використан- перзійні агенти. Альтернативно, активний інгреді- ням. Такі рідкі композиції можуть бути одержані єнт може бути представлений у формі порошку звичайними засобами, необов'язково з іншими для змішування з прийнятним розчинником, на- фармацевтично прийнятними добавками, такими приклад, стерильною апірогенною водою, перед як, суспендувальні агенти (наприклад сироп сорбі- використанням. Сполуки біфенілкарбоксаміду за толу, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелю- даним винаходом можуть також бути одержані у лоза або гідрогенізовані їстівні жири), емульгуючі вигляді ректальних композицій, таких як, супозито- агенти (наприклад лецитин або гуміарабік), невод- рії або затримуючі клізми, наприклад, такі, що міс- ні носії (наприклад мигдалеве масло, ефіри жир- тять переважно супозиторні основи, такі як, масло них кислот або етиловий спирт), підсолоджувачі, какао та/або інші гліцериди. ароматизатори, маскуючі агенти та консерванти Біфенілкарбоксамід, заміщений М- (наприклад метил або пропіл п-гідроксибензоат арилпіперидином, за даним винаходом може бути або сорбінова кислота). використаний в поєднанні з іншими фармацевтич-

Фармацевтично прийнятні підсолоджувачі, ко- ними агентами, зокрема фармацевтичні композиції рисні у фармацевтичних композиціях за винаходу, за даним винаходом можуть, крім того, містити, містять переважно, принаймні, один сильний під- принаймні, один додатковий ліпідознижуючий солоджувач, такий як аспартам, ацесульфам ка- агент, таким чином призводячи до так званої ком- лій, цикломат натрію, алітам, дигідрохальконовий бінованої ліпідознижуючої терапії. Згаданий дода- підсолоджувач, монелін, стевюзид сукралози тковий ліпідознижуючий агент може бути, напри- (4,1,6'-трихлоро-4,1,6'--тридеоксигалатосахароза) клад, відомим лікарським засобом, що звичайно або, переважно, сахарин, сахарин натрію або ка- використовується для лікування гіперліпідемії, льцію, та необов'язково, принаймні, один фоновий таким як, наприклад, смола для зв'язування жовч- підсолоджувач, як наприклад сорбіт, маніт, фрук- ної кислоти, похідне фібринової кислоти або ніко- тоза, сахароза, мальтоза, ізомальт, глюкоза, гідро- тинова кислота, як було описано вище у відому рівні техніки за винаходом. Прийнятні додаткові таний як друга сполука у варіанті комбінованої ліпідознижуючі агенти також включають інші інгібі- терапії за даним винаходом. Термін "інгібітор тори біосинтезу холестерину та інгібітори абсорб- СЕТР", як використовується тут, якщо не заявлено ції холестерину, особливо інгібітори НМО-СоА ре- інше, відноситься до сполуки, яка інгібує протеїн дуктази та інгібітори НМО-СоА /-синтази, перенесення холестерилових ефірів (СЕТР), опо- представлені інгібітори експресії гена НМО-СоА середкованого транспорту різних холестерилових редуктази , інгібітори СЕТР, інгібітори АСАТ, інгібі- ефірів та тригліцеридів з НОЇ на ОЇ та МІ 01. тори скваленсинтетази та їм подібні. Типові сполуки описані, наприклад, в (патенті США

Будь-який інгібітор НМО-СоА редуктази може Ме5,512,548, в 9.Апіїріої (1996) 49(8):815-816 та бути використаний як друга сполука у варіанті Вісогд.Мед.Спет.Г ей. (1996) 6:1951-1954. комбінованої терапії за даним винаходом. Термін Будь-який інгібітор АСАТ може бути викорис- "Інгібітор НМО-СоА редуктази", як використовуєть- таний як друга сполука у варіанті комбінованої ся тут, якщо не заявлено інше, відноситься до терапії за даним винаходом Термін "інгібітор сполуки, яка інгібує біотрансформацію гідроксиме- АСАТ", як використовується тут, якщо не заявлено тилглутарил-коензиму А до мевалонової кислоти, інше, відноситься до сполуки, яка інгібує внутріш- що каталізується ензимом НМО-СоА редуктази. ньоклітинну естерефікацію дієтичного холестерину

Таке інгібування може бути легко визначене фахі- ензимом ацил СоА холестирин ацилтрансферазо- вцем в даній області техніки за допомогою стан- юю Таке інгібування може бути легко визначене дартних методів аналізу, тобто, Меїфйой5 ої фахівцем в даній області техніки за допомогою

Епгутоіоду (1981) 71 455-509. Типові сполуки опи- стандартних методів аналізу, тобто І(Меїфйой ої сані, наприклад, в (патенті США Мо4,231,938 Неїдеї еї аї., уоцгтпа! ої Гірій Незеагси (1983) (включаючи ловастатин), патенті США Ме4,444,784 24:1127. Типові сполуки описані, наприклад, в Іпа- (включаючи симвастатин), патенті США тенті США Мое5,510,379, в УЛ 96/26948 та УМО

Мо4,739,073 (включаючи флувастатин), патенті 96/10559).

США Ме4,346,227 (включаючи правастатин), ЕР-А- Будь-який інгібітор скваленсинтетази може бу- 491,226 (включаючи рівастатин) та патенті США ти використаний як друга сполука у варіанті комбі- мо4,647,576 (включаючи аторвастатин))|. нованої терапії за даним винаходом. Термін "інгібі-

Будь-який інгібітор НМО-СоА синтази може тор скваленсинтетази", як використовується тут, бути використаний як друга сполука у варіанті якщо не заявлено інше, відноситься до сполуки, комбінованої терапії за даним винаходом Термін яка інгібує конденсацію двох молекул фарнезилпі- "Інгібітор НМО-СоА синтази", як використовується рофосфаду з утворенням сквалену, що каталізу- тут, якщо не заявлено інше, відноситься до сполу- ється ензимом скваленсинтетази. Таке інгібування ки, яка інгібує біосинтез гідроксиметилглутарил- може бути легко визначене фахівцем в даній об- коензиму А з ацетил-коензиму А та ацетоацетил- ласті техніки за допомогою стандартних методів коензиму А, що каталізується ензимом НМО-СоА аналізу, тобто |Меїпод5 ої Еплутоїоду (1985) синтази. Таке інгібування може бути легко визна- 110:359-373)|. Типові сполуки описані, наприклад, в чене фахівцем в даній області техніки за допомо- ІЕР-0,567,026, в ЕР-0,645,378 та в ЕР-0,645,377)|. гою стандартних методів аналізу, тобто, Меїподь Фахівці з лікування гіперліпідемії легко визна- ої Еплутоіоду (1985) 110:19-26. Типові сполуки чать терапевтично ефективну кількість біфенілка- описані, наприклад, в (патенті США Мое5,120,7291|, рбоксамідної сполуки за даним винаходом за ре- що відноситься до похідних бета-лактону, (патенті зультатами тестів, представлених нижче. В цілому

США Мо5,064,856|, що відноситься до похідних допускається, що терапевтично ефективна доза спіро-лактону та (патенті США Ме4,847,271|, що складатиме від приблизно 0,001мг/кг до приблизно відноситься до сполук оксетану. 5мг/кг ваги тіла, більш переважно від приблизно

Будь-який інгібітор експресії гену НМО-СоА 0,01мг/кг до приблизно 0,5мг/кг ваги тіла хворого, редуктази може бути використаний як друга сполу- якого будуть лікувати. Може виявитися зручним ка у варіанті комбінованої терапії за даним вина- призначення терапевтично ефективної дози у фо- ходом. Ці агенти можуть бути інгібіторами транск- рмі двох або більше субдоз з відповідними промі- рипції НМО-СоА оредуктази, які блокують жками через день. Згадані субдози можуть бути транскрипцію ОМА, або інгібіторами трансляції, які виготовлені у формі одиничних доз, наприклад, перешкоджають трансляції ткМА, що кодує НМО- кожна містить від приблизно 0,1мг до приблизно

СоА редуктазу, в протеїн. Такі інгібітори можуть З50мг, більш переважно від приблизно їмг до безпосередньо впливати або на транскрипцію або приблизно 200мг, активного інгредієнту на форму на трансляцію або можуть бути біотранформовані одиничної дози. в сполуки, що мають вищенаведені властивості, за Точне дозування та частота призначення за- допомогою одного або більше ензимів у шляху лежить від індивідуальної біфенілкарбоксамідної біосинтезу холестерину, або можуть приводити до сполуки формули (І), індивідуальних умов ліку- накопичення метаболіту, що має вищенаведені вання, важкості лікування, віку, ваги та загального активності. Таке регулювання може бути легко фізичного стану індивідуального хворого, а також визначене фахівцем в даній області техніки за інших лікарських засобів (включаючи вищенаведе- допомогою стандартних методів аналізу, тобто ні додаткові ліпідознижуючі агенти), що може

Меїщтой5 ої Еплутоіюду (1985) 110:9-19. Типові приймати хворий, як добре відомо кваліфіковано- сполуки описані, наприклад, в (патенті США му фахівцю в даній області техніки. До того ж, зга-

Ме5,041,432 та Е.І. Мегсег, Ргод.Гір.Нев. (1993) 32 дана ефективна добова доза може бути знижена 357-416). або збільшена залежно від реакції хворого, ліку-

Будь-який інгібітор СЕТР може бути викорис- вання якого проводиться, та/або залежно від оцін-

ки лікаря, що призначає біфенілкарбоксамідні спо- (проміжна сполука 5). луки за даним винаходом. Таким чином, діапазон 6-Метил-2-(трифторометил)-|1,1-біфеніл/|-2- ефективної добової кількості, наведений вище, є карбоніл хлорид (проміжна сполука 6) був одержа- лише орієнтовним. ний аналогічним способом, починаючи з б-метил-

В методиках, описаних нижче, використано 4-трифторометилбіфеніл-2-карбонової кислоти, наступні скорочення: "ОМ5О" означає диметилсу- використовуючи методику, яка описана вище. льфоксид, "ТНЕ" означає тетрагідрофуран; "ОСМ" Приклад А.4 означає дихлорометан; "СІРЕ" означає діїзопропі- а) Суміш комерційної смоли Момаріоспет 01- ловий етер; "ОМЕ" означає М-диметилформамід; 64-0261 (5г), бензиламін (1,765г) та ізопропоксид "ТЕРЕН" означає тетраметилфтороформамідний титану (ІМ) (4,686г) в ОСМ (150мл) обережно пе- гексафторофосфат; "ММР" означає М-метил-2- ремішували протягом однієї години при кімнатній пірролідон; "ОІРЕА" означає діїзопропілетиламін; температурі. Додавали триацетоксиборогідрид "ТЕА" означає трифторооцтову кислоту; та "ТІ5" натрію (4,5г) та реакційну суміш перемішували при означає триіїзопропілсилан. кімнатній температурі протягом 18 годин. Додава-

А. Синтез проміжних сполук ли метанол (10мл) та суміш перемішували протя-

Приклад А.1 гом однієї години, потім відфільтровували, проми- а) Суміш 4-(етоксикарбонілметил)піперидину вали один раз ОСМ, один раз метанолом, потім (0,0222моль) та 2-хпоро-5-нітропіридину один раз в ОСМ (50мл) «ОІРЕА (5мл), промивали (0,0222моль) в ОМ5О (40мл) перемішували в при- по тричі ; початку ОСМ, далі метанолом, потім су- сутності МагСОз протягом 2 годин Реакційну суміш шили, одержуючи 5,23г смоли (І1-а). охолоджували до кімнатної температури та пере- ливали в суміш льоду/води. Одержаний в резуль- ОСН, таті осад відфільтровували та промивали водою.

Продукт реакції очищали перекристалізацією із снреи суміші етилацетату та гексану, одержуючи (5- Ст нітро-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(И1,2|біпіридиніл-4- ОСН, іл)уоцтової кислоти етиловий ефір - (проміжна спо- лука 1, точка плавлення. 99-101250). й І р) Суміш проміжної сполуки (1) (0,0102моль) в смола (Га)

ТНЕ (50мл) гідрогенізували з паладієм на вуглеці й с, (1096; 0,3г), як каталізатором, протягом 30 хвилин Б) Моно-(ЗН-флуорен-9-іл метил) ефір піпери- при температурі 50. Після відкачки водню (1 дин-1,4-дикарбонової кислоти (Гтос-ізоніпекотова еквівалент) каталізатор відфільтровували та філь- кислота) (0,3ммоль) розчиняли в суміші ОСМ (2мл) трат упарювали, одержуючи (5'-аміно-3,4,5,6- та ОМЕ (0,5мл) та додавали до суміші смоли (І-а) тетрагідро-2Н-(1,2|біпіридиніл-4-іл)оцтової кислоти (150мг) в ОСМ (мл), з подальшим додаванням етиловий ефір (проміжна сполука 2). ТЕРЕН (0Зммоль) в ОСМ (0,5мл) та БІРЕА

Приклад А.2 (О,бммоль) в ОСМ (0,5ммоль) Реакційну суміш а) Суміш 4-(етоксикароонілметил)піперидину пері Суміш відфільтровувани, "промивали в (0,011моль) та 1-фторо-4-нітробензолу ' (0,01їмоль) в ОМ5О (20мл) перемішували в при- ОСМ (зх), СНЗОН (3х), ОСМ (зх), спон (зх), ОСМ сутності МагСО, (0,044моль) протягом 2 годин при (3х), сНзоН (35). Додавали суміш піперидину в температурі 60С. Реакційну суміш охолоджували ОМЕ (2095; Змл) та реакційну суміш струшували до кімнатної температури та переливали в суміш відфільтровували, промивати температурі со льоду/води. Одержаний в результаті осад відфіль- ! ' З тровували та промивали водою. Продукт реакції (3х), ОСМ (3х), СНЗОН (3х). ОСМ (Зх), СНІОН (Зх), очищали перекристалізацією із суміші етилацетату одержуючи смолу (І-Б). та гексану, одержуючи (|1-(4-нітрофеніл)-піпіридин- осн 4-іл|оцтової кислоти етиловий ефір (проміжна спо- з о лука 3, точка плавлення 83-857С). оС р) Суміш проміжної сполуки (3) (0,0055моль) в й це

ТНЕ (50мл) гідрогенізували з паладієм на вуглеці Ост 7 (1095; 0,16г), як каталізатором, протягом 30 хвилин при температурі 50"С. Після відкачки водню (1 еквівалент), каталізатор відфільтровували та фі- смола (1-0) льтрат упарювали, одержуючи (|1-(4-амінофеніл)- піпіридин-4-іл| оцтової кислоти етиловий ефір с) Суміш 1-фторо-4-нітробензолу (0,5ммоль) в (проміжна сполука 4). МТМР (0,5мл) додавали до смоли (І-б) в ММР

Приклад А.З (Змл). Додавали ОІРЕА (1Іммоль), розчинений в

Тіоніл хлорид (З3,бмл) додавали до чистого ро- ММР (0,5мл), та реакційну суміш струшували про- зчину 4 (трифторометил)-(1,1"-біфеніл/|-2- тягом 18 годин при температурі 50С. Реакційну карбонової кислоти (0,025моль) в ОМЕ (мл) та суміш охолоджували, відфільтровували, промива-

ОСМ (100мл). Суміш перемішували та кип'ятили зі ли ОСМ (3х), СНЗОН (Зх), ОСМ (3х), СНЗОН (Зх), зворотним холодильником протягом однієї години. ОСМ (3х). СНЗОН (Зх), одержуючи смолу (І-с).

Розчинник упарювали. ОСМ (5Омл) додавали до залишку, потім упарювали, одержуючи 4- (трифторометил)-І1,1-біфеніл|-2-карбоніл хлорид

Осн, Приклад В.2 ій що 4-(«Трифторомегил)-|1,1-біфеніл|-2-карбонової 9-й» кислоти (0,3ммоль) розчиняли в суміші ОСМ та осн Не ОМЕ (80:20) (Імл) та додавали до смоли (1-4) в й з ОСМ (Імл). Додавали розчин ТЕРЕН (0,Зтгнол) в ще ОСМ (Імл), з подальшим додаванням розчину смола (1-с) ОВРЕА (0,бммоль) в ОСМ (мл). Реакційну суміш струшували протягом 48 годин. Реакційну суміш а) Суміш смоли (І-сС) та хлориду олова відфільтровували, промивали в ОСМ (3х), СНЗОН (2ммоль) в ММР (4мл) струшували протягом 94 (зх), ОСМ (3х), СНЗОН (3х), ОСМ (3х), СНЗОН (Зх). годин при температурі 5070. Реакційну суміш охо- Додавали ТЕА/ТІЗ/ОСМ (5:2:93) та реакційну су- лоджували, відфільтровували, промивали в ОСМ міш струшували протягом однієї години, потім (3х), СНЗОН (3х), ОСМ (3х), СНЗОН (3х), ОСМ (Зх), відфільтровували. Повторно додавали

СНзОН (3х), одержуючи смолу (1-4). ТЕА/ПІЗ/ОСМ (5:2:93) та реакційну суміш струшу- вали протягом 15 хвилин, потім відфільтровували.

Осн, Фільтрат сушили продуванням під азотом при о У ( ) Ми 502С. Осад перемістили в ОСМ (Змл) та обробля- 7 Іщ - ли водним розчином Маг2СОз. Органічну фазу очи- що щали НР'ІС (рідинний хроматограф високого тис- я ку) над колонкою СпПготавії 5мкм (20ммх150мм), по | елюени: 10095 ОСМ до ОСМ/метанол (90/10 протя- смола (1-4) гом 15 хвилин). Бажані фракції збирали та органі- чні розчинники упарювали, оде ючи сполуку (1).

Приклад А.5 сина щу р ; одержу УКУ (І) а) Нітромалондіал гідрат натрію (0,014З3моль) 6-Метил-4-трифторометилбіфеніл-2- та З-метилізотіоуронію гемісульфат (0,0254моль) карбонову кислоту (0,0025мМоль) розчиняли в су- розчиняли у воді (40мл) та додавали до етилового хому ОСМ (140мл) разом з двохлористим оксала- ефіру піпіридин-4-іл-оцтової кислоти (0,0214моль) том (2,4мл) та декількома краплями СМЕ при 02С. (одержаного за допомогою перетворення гідро- Потім, подальшу в-метил-4"- хлорид піпіридин-4-іл-оцтової кислоти етилового трифторометилбіфеніл-2-карбонову кислоту ефіру в його вільну основу). Реакційну суміш на- (0,0225моль) додавали частинами під потоком грівали на водній бані протягом 10 хвилин та за- азоту. Реакційну суміш нагрівали обережно до лишали відстоюватись протягом ночі. Одержаний 402С до утворення однорідного розчину га до зу- осад відфільтровували та промивали водою. Ма- пинення виділення газу. Суміш охолоджували до точний розчин обробляли МаНсоОз (2г) та нагріва- кімнатної температури, потім відфільтровували ли до 60"С протягом 10 хвилин, потім суміш охо- через фільтр Бюхнера. Залишок на фільтрі роз- лоджували та залишали відстоюватись протягом чигяли в ОСМ, потім по краплинам додавали при ночі. Одержаний осад відфільтровували, одержу- ОС до розчину проміжної сполуки (4) (0,025мМоль) ючи П1(0-нігро-піримідин-2-іл)-піпіридин-4-ілі- та триетиламіну (Зг) в ОСМ (140мл). Реакційну дової кислоти етиловий ефір (проміжна сполука суміш нагрівали до кімнатної температури за 90

Б) Суміш проміжної сполуки (7) (0,011моль) в мали за допомогою РІС над я іповічі і етиловому ацетаті (10Омл) гідрогенізовали при одержуючи сполуку (10). " кімнатній температурі протягом 16 годин при ат- Сполуку (10) (0,00042моль) розчиняли в 2- мосферному тиску з паладієм на вуглеці (1095, пропанолі (5мл) при нагріванні. Додавали розчин

О,Зг), як каталізатором, та воднем (3 еквіваленти). НСІ (М) в 2-пропанолі (0,00042моль) та суміш

Реакційну суміш відфільтровували через целіт та охолоджували до кімнатної температури з пода- промивали етиловим ацетлюм. Фільтрат упарюва- льшим упарюванням розчинника. Залишок криста- ли, одержуючи 1,9г | 1-(5-аміно-піримідин-2-іл)- лізували з суміші етанолу та ОІРЕ, одержуючи піпіридин-4-іл|оцтової кислоти етиловий ефір сполуку (10) у вигляді адитивної солі соляної кис- (проміжна сполука 8) лоти.

В. Синтез кінцевих сполук Сполуку (10) (0,00142моль) розчиняли в 2-

ПрикладуВвИ пропанолі (5мл) при нагріванні. Додавали метан- "До розчину проміжної сполуки (6) (0,005моль) сульфонову кислоту (0,00042моль) та розчин охо- в діоксані (мл) додавали розчин проміжної сполу- лоджували до кімнатної температури. Осад відфі- ки (2) (0,005моль) в діоксані (15мл) та додавали льтровували та сушили, одержуючи сполуку (10) у триетиламін (0,005моль). Реакційну суміш перемі- вигляді адитивної солі метансульфонату. шували при кімнатній температурі протягом 1 го- Сполуку (10) (0,00042моль) розчиняли в 2- дини, а потім розбавляли водою. Продукт реакції пропанолі (5мл) за допомогою нагрівання. Дода- екстрагували в етиловому ацетаті (100мл) та орга- вали малеїнову кислоту (0,00042моль) та розчин нічний шар промивали сольовим розчином, суши- охолоджували до кімнатної температури. Осад ли, упарювали, та одержане масло потім очищали відфільтровували та сушили, одержуючи сполуки колоночною хроматографією з гелем кремнезему, (10) у вигляді адитивної солі малеїнату. використовуючи суміш етилового ацетат/гексан Приклад В.4 (14) як елюент, одержуючи (сполуку 14, точка Сполуку (16) (0,0014моль) розчиняли в етанолі плавлення 134-137"). (5мл) та додавали МНз (5мл), та реакційну суміш перемішували, та залишили протягом ночі. Суміш ше в ІН Я НН охолоджували до кімнатної температури та осад : ге титр я чт й відфільтровували. Фільтрат упарювали та очища- : іні і де 5 реа : , ли за допомогою флеш колоночної хроматографії, м ПЛ одержуючи сполуку (17). ПЕВ й а 0 КВ В

Приклад В.5 4 -Трифторометилбіфеніл-2-карбонову кислоту С. Фармакологічні приклади (0,0072моль) в тіоніл хлориді (2,1мл) перемішува- С.1. Визначення секреції Апо В ли та залишали протягом З годин під потоком азо- Клітини Нерб2 культивували в 24-лункових ту. Надлишок тіоніл хлориду упарювали. Додавали планшетах в МЕМ Кеда 3, що містить 1095 сирова- толуол (1О0мл) до осаду та суміш упарювали на тки плоду корови. При показнику злиття клітин ротаційному випарнику. Осад розчиняли в ОСМ 7096 середовище заміняють та додають досліджу- (10мл) та охолоджували до 02С під потоком азоту. вану сполуку або носій (МО, 0,495 кінцева кон-

До розчину проміжної сполуки (8) додавали по центрація). Після 14 годин інкубування середови- краплям триетиламін (1,1мл) в ОСМ (10мл). Реак- ще переносять до пробірок Епендорфа та ційну суміш повільно нагрівали до 202С, потім пе- очищають центрифугуванням. До надосадної рі- ремішування продовжували протягом 16 годин. дини додають антитіло вівці, спрямоване проти

Розчинник упарювали та осад очищали за допомо- будь-кого апо В, та суміш утримують при 8"С про- гою колоночної хроматографії через гель кремне- тягом 24 годин. Потім, кролю додають анти-овече зему (елюент: етил ацетат/гексан 1:1), одержуючи антитіло та імунному комплексу дають випасти в 2,16г сполуки 16). осад протягом 24 годин при 8"С. Імуноосад зби- рають центрифугуванням протягом 25 хвилин в

Таблиця БЕ-1 складається із сполук, які були 1320г та промивають двічі буфером, що містить одержані за будь-яким з вище наведених прикла- 40мММ Морз, 40мМ МанНгРО»100мМ Ман, 0,2мМмМ дів. ОТТ, 5ММ ЕОТА, 5мММ ЕСТА, 195 Тгйоп-Х-100, 0,595 деоксихолат натрію (00С), 0,195 ОБ, 0,2мМкМ ня лейпептин та 0,2мкМ РМ5БЕ. Радіоактивність осаду

Ат визначалася кількісно за допомогою рідинного : що Жов й Й : сцинтілярного лічильника.

ОКУ сить ту : Одержані значення ІСзо наведено в Таблиці

С ОК щ сл. пише т ЗИМИ МЕ ! ЖК ! Ку | Таблиця С.1.

ПЕК що ин а я :

Оодуртннн Дрю, Значення ріСво (- значення -І09 ІСво) нен ВТ ВЕшння вп венрв ВНИНАВвнтивннти ше т фен ВЕ НВ Гн В ЕВ фен НПМ, ВКМ нн в КЕНЕ 916208 м | не ни зн ! ення Са ВЕЛО ОК прин широ С.2. Випробування МТР

Об шк Оу я ! Активність МТР вимірювали, використовуючи ! сек шк в ! метод аналізу, аналогічний до описаного (.В.

СЕвииН Н К о АЗЯ копи Ки НЯ умецегац та О.В. 2імегзтії в Спетівігу апа Рнувзісв

Я ге я Кх ре ; ої Прідв, 38,205-222 (1985)). Для підготовки донор-

Е жа кашка шани Я них та акцепторних везикул відповідні ліпіди в

ДК р : хпороформі поміщають в скляну пробірку та вису- нн Що шують у потоці азоту. До висушеного ліпіду дода- ють буфер, що містить 15мМ Ттгі5-НСЇІ рн 7,5, 1ММ

ЕОТА, 40мМ Масі, 0,0295 МаМз (буфер для аналі- зу). Суміш недовго перемішували вихровим змішу- вачем та ліпіди залишали для гідратації протягом

20 хвилин на льоду. Після цього готували везикули додаванням МТР в 100мкл буфера для діалізу. за допомогою ультразвукової бані (Вгапзоп 2200) Реакцію припиняють додаванням 400мкл ОЕАЕ-52 при кімнатній температурі протягом, максимуму, целюлози, попередньо видержаної в 15мМ Трим- хвилин. Всі препарати везикул включають бу- НС рН 7,5, 1мМ ЕОТА, 0,0295 Мамз (1:1, об./об.). тилований гідрокситолуол в концентрації 0,195. Суміш перемішують протягом 4 хвилин та

Суміш для аналізу перенесення ліпідів містить центрифугують протягом 2 хвилин на максималь- донорні везикули (40нмоль фосфатидилхоліну, ній швидкості в центрифузі Еррепадогї (47С), зби- 7,Бмольов кардіоліпіну та 0,25мольов три-|1-14С1- раючи осад донорних везикул, зв'язаних ОБАЕ-52. олеат гліцерин), акцепторні везикули (240нмоль Здійснюють виміри Г"СіІ-радіоактивності для алік- фосфатидилхолін) та 5мг ВЗА в загальному об'ємі воти надосадної рідини, яка містить акцепторні 675мкл у пробірці мікроцентрифуги на 1,5мл. Дос- ліпосоми, і результати використовують для обчис- лідні сполуки додають розчиненими в ОМ5О (кін- лення частки тригліцериду, перенесеного від до- цева концентрація 0,1395). Після 5 хвилин попере- норних везикул до акцепторних. днього інкубування при 37"С реакцію починають

Комп'ютерна верстка 0. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601