PL212405B1 - Zwiazek bifenylokarboksyamidowy, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie - Google Patents
Zwiazek bifenylokarboksyamidowy, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanieInfo
- Publication number
- PL212405B1 PL212405B1 PL373379A PL37337903A PL212405B1 PL 212405 B1 PL212405 B1 PL 212405B1 PL 373379 A PL373379 A PL 373379A PL 37337903 A PL37337903 A PL 37337903A PL 212405 B1 PL212405 B1 PL 212405B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- formula
- carbon
- dcm
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy związku bifenylokarboksyamidowego, kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowania. Wynalazek znajduje zastosowanie w leczeniu hiperlipidemii, otyłości i cukrzycy typu II.
Otyłość stanowi przyczynę ogromnej ilości poważnych problemów zdrowotnych takich jak wystąpienie cukrzycy i choroby serca. Dodatkowo, utrata wagi staje się obsesją wśród wzrastającej części ludzkiej populacji.
Obecnie zależność przyczynowa pomiędzy hipercholesterolemią, szczególnie tą związaną ze zwiększonymi stężeniami w osoczu lipoprotein o niskiej gęstości (nazywanych niniejszym LDL) i lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (nazywanych niniejszym VLDL), i przedwczesnej miażdżycy tętnic i/lub chorób sercowo-naczyniowych jest szeroko rozpoznana. Jednak ograniczona liczba leków jest obecnie dostępna w leczeniu hiperlipidemii.
Leki głównie stosowane w postępowaniu z hiperlipidemią obejmują żywice sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak cholestyramina i kolestipol, pochodne kwasu fibrowego takie jak bezafibrat, clofibrat, fenofibrat, ciprofibrat i gemfibrozyl, kwas nikotynowy i inhibitory syntezy cholesterolu takie jak inhibitory reduktazy HMG Co-enzymu-A. Istnieje ciągłe zapotrzebowanie na nowe środki obniżające poziom lipidów, o polepszonej skuteczności i/lub działające według innych mechanizmów niż powyżej wspomniane leki.
Lipoproteiny w osoczu stanowią rozpuszczalne w wodzie kompleksy o wysokim ciężarze cząsteczkowym utworzone z lipidów (cholesterol, triglicerydy, fosfolipidy) i apolipoprotein. Zdefiniowano w zależności gęstości (jak zmierzone na drodze odwirowania) pięć głównych klas lipoprotein, które różnią się w proporcji lipidów i typie apolipoprotein, wszystkie pochodzące z wątroby i/lub jelit. Obejmują one LDL, VLDL, lipoproteiny o pośredniej gęstości (niniejszym nazywane IDL), lipoproteiny o wysokiej gęstości (niniejszym nazywane HDL) i chylomikrony. Zidentyfikowano dziesięć głównych apolipoprotein w osoczu. VLDL, który jest wydzielane przez wątrobę i zawiera apolipoproteinę B (niniejszym nazywane Apo-B), ulega degradacji do LDL, który transportuje 60 do 70% całkowitego cholesterol w osoczu. Apo-B jest również głównym komponentem proteinowym LDL. Zwiększony LDL-cholesterol w osoczu, będący wynikiem nadmiernej syntezy lub zmniejszonego metabolizmu, jest przyczynowo związany z miażdżycą tętnic. Przeciwnie, lipoproteiny o wysokiej gęstości (niniejszym nazywane HDL), które zawierają apolipoproteinę A1, posiadają działanie ochronne i są odwrotnie związane z ryzykiem choroby wieńcowej serca. Stosunek HDL/LDL jest z tego względu dogodnym sposobem oceny miażdżycorodnego potencjału profilu lipidowego w osoczu osobnika.
Dwa izomery apolipoproteiny (apo) B, apo B-48 i apo B-100, stanowią ważne proteiny w ludzkim metabolizmie lipoprotein. Apo B-48, nazywany tak, ponieważ wydaje się stanowić około 48% wymiaru apo B-100 na żelach sodowy siarczan dodecylowy - poliakrylamid, jest syntezowany w jelitach człowieka. Apo B-48 jest niezbędny do zgromadzenia chylomikronów i dlatego spełnia obowiązującą rolę we wchłanianiu jelitowym tłuszczów z pożywienia. Apo B-100, który jest wytwarzane w wątrobie człowieka jest wymagany do syntezy i wydzielania VLDL. LDL, które obejmują około 2/3 cholesterolu w ludzkim osoczu, są produktami metabolicznymi VLDL. Apo B-100 jest zasadniczo jedynym proteinowym komponentem LDL. Podwyższone stężenia apo B-100 i LDL cholesterolu w osoczu stanowią rozpoznane czynniki ryzyka rozwoju miażdżycowej choroby wieńcowej tętnic.
Duża liczba chorób genetycznych i nabytych może prowadzić do hiperlipidemii. Można je sklasyfikować jako pierwotne i wtórne stany hiperlipidemiczne. Najbardziej powszechne przyczyny wtórnych hiperlipidemii stanowi cukrzyca, uzależnienie alkoholowe, niedoczynność tarczycy, przewlekła niewydolność nerek, zespół nerczycowy, cholestaza, i bulimia. Pierwotne hiperlipidemie również sklasyfikowano jako hipercholesterolemię prostą, rodzinną złożoną hiperlipidemię, rodzinną hipercholesterolemię, resztkową hiperlipidemię, zespół chylomikronemii i rodzinną hiper-triglicerydemię.
Mikrosomalne białko przeniesienia triglicerydów (niniejszym nazywane MTP) jest znane z katalizowania transportu estru triglicerydowego i cholesterylowego, z wyboru, do fosfolipidów, takich jak fosfatydylocholina. Wykazano, D. Sharp i inni, Nature (1993) 365: 65, że defekt wywołujący abetalipoproteinemię znajduje się w MTP genie. Wskazuje to na to, że MTP jest wymagane do syntezy Apo B-zawierających lipoprotein, takich jak VLDL, prekursor LDL. Z tego wynika, że MTP inhibitor hamowałby syntezę VLDL i LDL, w ten sposób obniżając poziomy VLDL, LDL, cholesterolu i triglicerydów u ludzi.
PL 212 405 B1
Jednym z celów niniejszego wynalazku jest dostarczenie ulepszonego leczenia pacjentów cierpiących na otyłość lub miażdżycę, szczególnie miażdżycę wieńcową i bardziej ogólnie na zaburzenia, które są związane z miażdżycą tętnic, takie jak niedokrwienna choroba serca, choroba naczyń obwodowych i choroba naczyń mózgowych.
Innym celem niniejszego wynalazku jest wywołanie regresji miażdżycy tętnic i hamowanie jej klinicznych konsekwencji, szczególnie zachorowalności i śmiertelności.
MTP inhibitory ujawniono w WO-00/32582, WO-01/96327 i WO-02/20501.
W opisach zgłoszeniowych WO-0197810A2 i WO-02081460A1 ujawniono pochodne związków bifenylokarboksyamidowych, które mają działanie inhibitujące MTP oraz są wykorzystywane w leczeniu.
W opisie WO-0197810A2, pochodna bifenylokarboksyamidowa zawiera grupę piperazynową lub piperydynową, przy czym grupa piperydynowa jest połączona z pierścieniem benzenowym za pośrednictwem atomu węgla. W opisie WO-02081460A1, grupa piperydynowa jest połączona z grupą karboksylową za pośrednictwem podstawionej grupy C1-6alkanodiylowej.
Niniejszy wynalazek opiera się na nieoczekiwanym odkryciu, że klasa nowych związków bifenylokarboksyamidowych podstawionych N-arylopiperydyną, zachowuje się jak selektywne inhibitory MTP, to znaczy jest zdolna do selektywnego blokowania MTP na poziomie ściany jelita u ssaków, i z tego względu jest obiecującym kandydatem na lek, mianowicie do leczenia hiperlipidemii. Niniejszy wynalazek dodatkowo dostarcza kilku sposobów otrzymywania takich związków bifenylokarboksyamidowych, podstawionych N-arylopiperydyną, jak również kompozycji farmaceutycznych zawierających takie związki. Ponadto, wynalazek dostarcza pewnej liczby nowych związków, które są użytecznymi związkami pośrednimi do otrzymywania aktywnych terapeutycznie związków bifenylokarboksyamidowych, podstawionych N-arylopiperydyną, jak również sposoby otrzymywania takich związków pośrednich. Wreszcie, wynalazek dostarcza sposobu leczenia stanu wybranego spośród miażdżycy tętnic, zapalenia trzustki, otyłości, hipercholesterolemii, hipertriglicerydymii, hiperlipidemii, cukrzycy i cukrzycy typu II, obejmujący podawanie ssakowi aktywnego terapeutycznie związku bifenylokarboksyamidowego.
Przedmiotem wynalazku jest związek bifenylokarboksyamidowy o wzorze (I)
w którym 1
R1 oznacza atom wodoru, C1-4alkil, atom chlorowca lub polichlorowco-C1-4alkil;
2
R2 oznacza wodór, C1-4alkil, atom chlorowca lub polichlorowco-C1-4alkil;
3
R3 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
R4 oznacza atom wodoru, C1-4alkil lub atom chlorowca;
n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1;
2 1 2
X1 i X2 albo obydwa oznaczają atom węgla lub, jeśli jeden z X1 lub X2 oznacza atom azotu, wte12 dy drugi z nich X1 lub X2 oznacza atom węgla;
1 2
X3 oznacza atom węgla lub atom azotu, z założeniem, że tylko jeden z X1 lub X2 oznacza atom azotu;
Y oznacza O lub NR6, w którym R6 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil; i 5
R5 oznacza C1-4alkil lub C1-4alkil podstawiony fenylem;
jego dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasem i stereochemiczne postacie izomeryczne.
2 3
Korzystnie, X1, X2 i X3 oznaczają atom węgla.
2 3
Korzystnie, X1 oznacza atom węgla, X2 oznacza atom azotu i X3 oznacza atom węgla.
PL 212 405 B1
2 3
Korzystnie, X1 oznacza atom azotu, X2 oznacza atom węgla i X3 oznacza atom węgla.
Korzystnie, n oznacza liczbę całkowitą zero.
Korzystnie, n oznacza liczbę całkowitą 1.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję aktywną, znamienna tym, że substancją aktywną jest związek bifenylokarboksyamidowy według wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest również związek bifenylokarboksyamidowy według wynalazku do stosowania jako lek.
Jeśli nie omówiono osobno, jak stosowane w powyższych definicjach i poniżej: atom chlorowca stanowi nazwę ogólną dla fluoru, chloru, bromu i jodu;
C1-4alkil definiuje rodniki węglowodorowe nasycone o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, posiadające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak metyl, etyl, propyl, n-butyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl, 1,1-dimetyloetyl i podobne;
C1-6alkil ma obejmować C1-4alkil (jak zdefiniowano powyżej) i jego wyższe homologi posiadające 5 lub 6 atomów węgla, takie jak na przykład, 2-metylobutyl, n-pentyl, dimetylopropyl, n-heksyl, 2-metylopentyl, 3-metylopentyl i podobne;
polichlorowco-C1-4alkil zdefiniowano jako polichlorowco - podstawionyC1-4alkil, szczególnie C1-4alkil (jak zdefiniowano powyżej), podstawiony 2 do 6 atomów chlorowca, taki jak difluorometyl, trifluorometyl, trifluoroetyl, i podobne;
Dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasem, jak wspomniano powyżej, obejmują terapeutycznie aktywne, nie toksyczne postacie kwasowej soli addycyjnej, które są zdolne tworzyć związki o wzorze (I). Dopuszczalne farmaceutycznie kwasowe sole addycyjne można dogodnie otrzymać przez działanie na postać zasadową odpowiednim kwasem. Odpowiednie kwasy obejmują, na przykład, kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. solny lub bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne; lub kwasy organiczne takie jak, na przykład, octowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy (to znaczy etanediowy), malonowy, 2-hydroksypropanowy, 2-oksopropanowy, malonowy, bursztynowy (to znaczy butanediowy), maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, 2-hydroksy-1,2,3-propanotrikarboksylowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklamowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, pamowy i podobne kwasy.
Odwrotnie, wymienione postacie soli można przekształcić w postać wolnej zasady działając odpowiednią zasadą.
Termin sól addycyjna, jak stosowany niniejszym powyżej również obejmuje solwaty, które związek o wzorze (I), jak również jego sole, są zdolne utworzyć. Przykłady takich solwatów stanowią na przykład hydraty, alkoholany i podobne.
Postacie N-tlenku związków o wzorze (I), które można otrzymać w znany w tej dziedzinie sposób, mają obejmować te związki o wzorze (I), w których atom azotu jest utleniony do N-tlenku.
Termin „postacie izomeryczne stereochemicznie” jak używane niniejszym powyżej i poniżej definiuje wszystkie możliwe postacie stereoizomeryczne, które może posiadać związek o wzorze (I). Jeśli nie wspomniano lub wskazano osobno, chemiczne oznaczenie tych związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych postaci izomerycznych stereochemicznie, wymienione mieszaniny zawierające wszystkie diastereomery i enancjomery o podstawowej strukturze cząsteczkowej. W szczególności centra stereogeniczne mogą posiadać konfigurację R lub S; podstawniki na dwuwartościowych cyklicznych (częściowo) nasyconych rodnikach mogą posiadać albo cis lub trans konfigurację. Jeśli nie wspomniano lub wskazano osobno, chemiczne oznaczenie tych związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych postaci izomerycznych stereochemicznie, wymienione mieszaniny zawierające wszystkie diastereomery i enancjomery o podstawowej strukturze cząsteczkowej. To samo odnosi się do związków pośrednich, jak opisano niniejszym, stosowanych do otrzymywania produktów końcowych o wzorze (I).
Terminy cis i trans są stosowane niniejszym zgodnie z nomenklaturą z Chemical Abstracts i dotyczą pozycji podstawników w pierścieniu.
Absolutna stereochemiczna konfiguracja związków o wzorze (I) i związków pośrednich, stosowanych do ich otrzymywania może być łatwo określona przez specjalistów w tej dziedzinie, z zastosowaniem dobrze znanych sposobów, takich jak na przykład, dyfrakcja promieni rentgenowskich (X-ray diffraction).
PL 212 405 B1
Ponadto, niektóre związki o wzorze (I) i niektóre związki pośrednie stosowane w ich otrzymywaniu mogą wykazywać polimorfizm. Jest zrozumiałe, że niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie postacie polimorficzne posiadające własności użyteczne w warunkach odnotowanych powyżej.
Grupa interesujących związków obejmuje te związki o wzorze (I), w których stosuje się jedno lub więcej następujących ograniczeń:
1
a) R1 oznacza tert-butyl lub trifluorometyl;
2
b) R2 oznacza atom wodoru lub C1-4 alkil;
3
c) R3 oznacza atom wodoru;
d) R4 oznacza atom wodoru;
5
e) R5 oznacza C1-4alkil lub C1-4alkil podstawiony fenylem.
2 3
Pierwszą szczególną grupę związków stanowią te związki o wzorze (I), w których X1, X2 i X3 oznaczają atom węgla.
1
Drugą szczególną grupę związków stanowią te związki o wzorze (I), w których X1 oznacza atom 23 węgla, X2 oznacza atom azotu i X3 oznacza atom węgla.
1
Trzecią szczególną grupę związków stanowią te związki o wzorze (I), w których X1 oznacza 23 atom azotu, X2 oznacza atom węgla i X3 oznacza atom węgla.
1
Czwartą szczególną grupę związków stanowią te związki o wzorze (I), w których X1 oznacza 23 atom węgla, X2 oznacza atom azotu i X3 oznacza atom azotu.
Piątą szczególną grupę związków stanowią te związki o wzorze (I), w których n oznacza liczbę całkowitą zero.
Szóstą szczególną grupę związków stanowią te związki o wzorze (I), w których n oznacza liczbę całkowitą 1.
1
Pierwszą korzystną grupę związków stanowią te związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza 2 3 4
C1-4alkil, lub trifluorometyl; R2 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil; R3 oznacza atom wodoru; R4 ozna5 cza atom wodoru; R5 oznacza C1-4alkil lub C1-4alkil podstawiony fenylem; n oznacza liczbę całkowitą 1 2 3 zero; X1, X2 i X3 oznaczają atomy węgla.
1
Drugą korzystną grupę związków stanowią te związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza C1-42 3 4 alkil, lub trifluorometyl; R2 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza 5 atom wodoru; R5 oznacza C1-4alkil lub C1-4alkil podstawiony fenylem; n oznacza liczbę całkowitą 1; 1 2 3 i X1, X2 i X3 oznaczają atomy węgla.
1
Trzecią korzystną grupę związków stanowią te związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza C1-42 3 4 alkil, lub trifluorometyl; R2 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza 5 atom wodoru; R5 oznacza C1-4alkil lub C1-4alkil podstawiony fenylem; n oznacza liczbę całkowitą zero; 3 1 2 1 2 i X3 oznacza atom węgla i X1 lub X2 oznacza atom azotu, a drugi z X1 lub X2 oznacza atom węgla.
1
Czwartą korzystną grupę związków stanowią te związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza C1-42 3 4 alkil, lub trifluorometyl; R2 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza 5 atom wodoru; R5 oznacza C1-4alkil lub C1-4alkil podstawiony fenylem; n oznacza liczbę całkowitą 1;
1 2 1 2 i X3 oznacza atom węgla i X1 lub X2 oznacza atom azotu i drugi z X1 lub X2 oznacza atom węgla.
Pierwszą bardziej korzystną grupę związków stanowią te z korzystnych grup związków, w których Y oznacza 0.
Drugą bardziej korzystną grupę związków stanowią te z korzystnych grup związków, w których Y oznacza NH.
Pierwszy sposób otrzymywania związków o wzorze (I) polega na tym, że związek pośredni o wzorze (II)
w którym R3, R4, R5, n, Y, X1, X2 i X3 mają zdefiniowane we wzorze (I) znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem bifenylokarboksylowym lub halogenkiem o wzorze (III),
PL 212 405 B1
2 1 w którym R1 i R2 mają zdefiniowane we wzorze (I) znaczenie i Q1 jest wybrany spośród hydroksylu i atomu chlorowca, w co najmniej jednym rozpuszczalniku obojętnym w reakcji i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, wymieniony sposób dalej ewentualnie obejmuje przekształcenie związku o wzorze (I) w jego sól addycyjną, i/lub wytwarzanie ich stereochemicznych postaci izome1 rycznych. W przypadku, jeśli Q1 jest hydroksylem, może być dogodne zaktywowanie kwasu bifenylokarboksylowego o wzorze (III) przez dodanie skutecznej ilości promotora reakcji. Nie ograniczające przykłady takich promotorów reakcji obejmują karbonylodiimidazol, diimidy, takie jak N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (DCC) lub 1-etylo-3-(3'-dimetyloaminopropylo)karbodiimid (ECC) i ich pochodne funkcyjne. Dla takiego typu procedury acylowania jest korzystne zastosowanie polarnego, aprotonowego rozpuszczalnika, takiego jak na przykład, dichlorometan. Odpowiednie zasady do przeprowadzenia niniejszego pierwszego sposobu obejmują trzeciorzędowe aminy, takie jak trietyloamina, triizopropyloamina i podobne. Odpowiednie temperatury do przeprowadzenia pierwszego sposobu typowo leży w zakresie od około 20°C do około 140°C, zależnie od stosowanego konkretnego rozpuszczalnika, i najczęściej jest to temperatura wrzenia wymienionego rozpuszczalnika.
Drugi sposób otrzymywania związku bifenylokarboksyamidowego według wynalazku stanowi sposób, w którym związek pośredni o wzorze (IV)
19R419R 9 w którym R1, R2, R3, R4, n, X1, X2 i X3 są jak zdefiniowano we wzorze (I), i Q2 jest wybrany z chlorowca i hydroksylu, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim (V) o wzorze R5-Y-H, w którym R5 i Y są jak zdefiniowano we wzorze (I), w co najmniej jednym rozpuszczalniku obojętnym w reakcji i ewentualnie w obecności co najmniej jednego odpowiedniego odczynnika sprzęgającego i/lub odpowiedniej zasady, wymieniony sposób ponadto ewentualnie obejmujący przekształcenie związku o wzorze (I) w jego sól addycyjną, i/lub otrzymanie jego postaci izomerycznych stereochemicznie. W przypadku, jeśli Q2 jest hydroksylem, może być dogodne zaktywowanie kwasu karboksylowego o wzorze (IV) przez dodanie skutecznej ilości promotora reakcji. Nie ograniczające przykłady takich promotorów reakcji obejmują karbonylodiimidazol, diimidy, takie jak N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (DCC), (ECC), hydroksybenzotriazol, heksafluorofosforan benzotriazol-1-ilo-N-oksy-tris-(dimetylamino)-fosfoniowy (BOP), heksafluorofosforan tetrapirolidyno-fosfoniowy, heksafluorofosforan bromotripirolidynofosfoniowy, lub ich pochodna funkcyjna, taka jak ujawniona w „Solid- Phase Syntheis: A Practical Guide, wydane przez Steven A. Kates i Fernando Albericio, Marcel Dekker, Inc., 2000 (ISBN: 0-8247-0359-6), na stronach 306 do 319.
Trzeci sposób otrzymywania związku bifenylokarboksyamidowego według niniejszego wynalazku stanowi sposób, w którym związek pośredni o wzorze (VI)
PL 212 405 B1
Rs
w którym R1, R2, R3, R4, X1, X2 i X3 są jak zdefiniowano we wzorze (I), i Q3 jest wybrany z chlorowca, B(OH)2, alkiloboronianów i ich cyklicznych analogów, poddaje się reakcji z reagentem o wzorze (VII)
5, w którym n, Y i R5, są jak zdefiniowano we wzorze (I), w co najmniej jednym rozpuszczalniku obojętnym w reakcji i ewentualnie w obecności co najmniej jednego odpowiedniego odczynnika sprzęgającego metalu przejściowego i/lub co najmniej jednego odpowiedniego ligandu, wymieniony sposób ponadto ewentualnie obejmujący przekształcenie związku o wzorze (I) w jego sól addycyjną, i/lub otrzymanie jego postaci izomerycznych stereochemicznie. Ten typ reakcji znany w tej dziedzinie jako reakcja Buchwalda, odwołujący się do właściwych metalicznych odczynników sprzęgania i/lub odpowiednich ligandów, np. związków palladu, takich jak tetra(trifenylo-fosfino)-pallad, tris(dibenzylideno-acetono)-dipallad, 2,2'-bis(difenylo-fosfino)-1,1'-binaftyl (BINAP) i podobne, można znaleźć, na przykład, w Tetrahedron Letters, (1996), 37(40), 7181-7184 i J. Am. Chem. Soc., (1996), 118:7216.
3
Jeśli Q3 oznacza B(OH)2, alkilo-boronian lub jego analog cykliczny, wtedy jako odczynnik sprzęgający powinien być stosowany octan miedzi, według Tetrahedron Letters, (1998), 39: 2933-6.
3
Związki o wzorze (I-a), zdefiniowane jako związki o wzorze (I), w których Y oznaczają NH i R3 oznacza wodór, można dogodnie otrzymać stosując metody syntezy na fazie stałej, jak przedstawiono na schemacie 1 poniżej. Ogólnie, synteza na fazie stałej obejmuje poddanie reakcji związku pośredniego w syntezie z nośnikiem polimerowym. Taki związek pośredni na nośniku polimerowym można następnie poddać reakcjom w szeregu etapów syntetycznych. Po każdym etapie, zanieczyszczenia usuwa się przez odsączenie żywicy i przemycie wielokrotnie z różnymi rozpuszczalnikami. Na każdym etapie żywicę można odszczepić, celem reakcji z różnymi związkami pośrednimi w następnym etapie, umożliwiając w ten sposób syntezę dużej liczby związków. Po ostatnim etapie procedury żywicę poddaje się działaniu odczynnika lub procesu odszczepienia żywicy z próbki. Bardziej szczegółowe wyjaśnienie metod stosowanych w chemii na fazie stałej opisano w, na przykład, „Handbook of Combinatorial Chemistry: Drugs, Catalysts, Materials” wydane przez K. C. Nicolaou, R. Hanko, i W. Hartwig, tomy 1 i 2, Wiley (ISBN: 3-527-30509-2).
Schemat 1:
PL 212 405 B1
Skróty stosowane w schemacie 1 objaśniono w części doświadczalnej. Podstawniki R1, R2, R3, R4, R5, n, Y, X1, X2 i X3 są jak zdefiniowane dla związków o wzorze (I). PG oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak np. C1-6lkil-oksykarbonyl, fenylo-metyloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl (Fmoc) i podobne.
3
Związki o wzorze (I-b), zdefiniowane jako związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza wodór, można otrzymać stosując drogę syntezy na fazie stałej przedstawiona na schemacie 2.
PL 212 405 B1
Schemat 2
PL 212 405 B1
Związki o wzorze (I) jak otrzymane w opisanych powyżej sposobach można syntezować w postaci racemicznych mieszanin enancjomerów, które można rozdzielić od siebie postępując według znanych w tej dziedzinie procedur rozdziału. Racemiczne związki o wzorze (I) można przekształcić w odpowiednie postacie soli diastereomerycznych w reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym. Wymienione postacie soli diastereomerycznej są następnie rozdzielane, na przykład, przez selektywną lub frakcjonowaną krystalizację i uwolnienie enancjomerów przez zasadę. Alternatywny sposób rozdziału postaci enancjomerycznych związków o wzorze (I) obejmuje chromatografie cieczową z zastosowaniem stacjonarnej fazy chiralnej. Wymienione czyste ich postacie izomeryczne stereochemicznie można również otrzymać z odpowiednich czystych ich postaci izomerycznych stereochemicznie odpowiednich substratów, zakładając, że reakcja przebiega stereospecyficznie. Korzystnie, jeśli pożądany jest konkretny stereoizomer, wymieniony związek można zsyntezować stereospecyficznymi sposobami otrzymywania. Te sposoby stosują korzystnie enancjomerycznie czyste substraty.
Związki bifenylokarboksyamidowe podstawione N-arylopiperydyną o wzorze (I), postacie N-tlenków, dopuszczalne farmaceutycznie sole i ich postacie stereoizomeryczne, posiadają korzystną aktywność hamującą apolipoproteinę B i wiążącą się z tym aktywność obniżania poziomu lipidów. Z tego względu niniejsze związki są użyteczne jako lekarstwa, szczególnie w sposobie leczenia pacjentów cierpiących na hiperlipidemię, otyłość, miażdżycę tętnic i cukrzycę typu II. Niniejsze związki można stosować szczególnie do wytwarzania lekarstwa do leczenia zaburzeń wywołanych przez nadmiar lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) lub lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), i szczególnie zaburzeń wywołanych przez cholesterol związany z wymienionymi VLDL i LDL.
Zasadniczy mechanizm działania związków o wzorze (I) wydaje się obejmować hamowanie aktywności MTP (mikrosomalne białko przeniesienia triglicerydów) w hepatocytach i komórkach nabłonkowych jelitowych, prowadząc do zmniejszenia wytwarzania odpowiednio VLDL i chylomikronów. Stanowi to nowe i innowacyjne podejście do hiperlipidemii, i oczekuje się obniżenia LDL-cholesterolu i triglicerydów poprzez zmniejszone hepatyczne wytwarzanie VLDL i jelitowe wytwarzanie chylomikronów.
Duża liczba chorób genetycznych i nabytych może prowadzić do hiperlipidemii. Można je sklasyfikować jako pierwotne i wtórne stany hiperlipidemiczne. Najbardziej powszechne przyczyny wtórnych hiperlipidemii stanowi cukrzyca, uzależnienie alkoholowe, leki, niedoczynność tarczycy, przewlekła niewydolność nerek, zespół nerczycowy, cholestaza, i bulimia. Pierwotne hiperlipidemie również sklasyfikowano jako hipercholesterolemię prostą, rodzinną złożoną hiperlipidemię, rodzinną hipercholesterolemię, resztkową hiperlipidemię, zespół chylomikronemii i rodzinną hiper-triglicerydemię. Niniejsze związki mogą być również stosowane do zapobiegania lub leczenia pacjentów cierpiących na otyłość lub miażdżycę, szczególnie miażdżycę wieńcową i bardziej ogólnie na zaburzenia, które są związane z miażdżycą tętnic, takie jak niedokrwienna choroba serca, choroba naczyń obwodowych i choroba naczyń mózgowych. Niniejsze związki mogą wywołać regresję miażdżycy tętnic i hamować kliniczne konsekwencje miażdżycy tętnic, szczególnie zachorowalność i śmiertelność.
W świetle użyteczności związków o wzorze (I) wynika, że niniejszy wynalazek również dostarcza sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych, obejmując ludzi (ogólnie nazywanych niniejszym pacjentami), cierpiących na zaburzenia spowodowane przez nadmiar lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) lub lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), i szczególnie zaburzeń wywołanych przez cholesterol związany z wymienionymi VLDL i LDL. Wynikiem tego dostarczony jest sposób leczenia pacjentów cierpiących na stany takie jak, na przykład, hiperlipidemia, otyłość, miażdżyca tętnic lub cukrzyca typu II.
Apo B-48, syntezowany w jelitach, jest niezbędny do zgromadzenia chylomikronów i dlatego spełnia obowiązującą rolę we wchłanianiu jelitowym tłuszczów z pożywienia. Niniejszy wynalazek dostarcza związki bifenylokarboksyamidowe, które zachowują się jak selektywne inhibitory MTP, na poziomie ściany jelita.
Dodatkowo niniejszy wynalazek dostarcza kompozycji farmaceutycznych obejmujących co najmniej jeden dopuszczalny farmaceutycznie nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość związku bifenylokarboksyamidowego podstawionego N-arylopiperydyną, posiadającego wzór (I).
W celu otrzymania kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku, skuteczną ilość konkretnego związku, w postaci zasady lub soli addycyjnej, jako substancji czynnej, łączy się dokładnie w mieszaninę z co najmniej jednym dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, który to nośnik może występować w różnorodnych postaciach, zależnie od postaci preparatu pożądanego do podawania. Te kompozycje farmaceutyczne są pożądane w postaci odpowiedniej dawki jednostkowej, korzystnie, do podawania doustnego, doodbytniczego, podskórnego, lub pozajelitowej iniekcji.
PL 212 405 B1
Na przykład, w otrzymywaniu kompozycji w postaci dawki doustnej, można zastosować jakiekolwiek typowe farmaceutyczne nośniki płynne, takie jak, na przykład, woda, glikole, oleje, alkohole i podobne, w przypadku doustnych preparatów płynnych takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry, emulsje i roztwory; lub nośniki stałe takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki smarne, środki wiążące, środki ułatwiające rozpad i podobne, w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z powodu łatwości ich podawania, tabletki i kapsułki przedstawiają najbardziej korzystne postacie dawki jednostkowej, w których oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. Dla kompozycji pozajelitowych, nośnik głównie obejmuje wodę sterylną, chociaż mogą być zawarte inne składniki, na przykład, wspomagające rozpuszczalność substancji czynnej. Można otrzymać na przykład roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik zawiera roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę ich obydwu. Można również otrzymać zawiesiny do wstrzyknięć, w których można zastosować odpowiednie nośniki płynne, środki ułatwiające tworzenie zawiesiny i podobne. W kompozycjach odpowiednich do podawania podskórnego, nośnik farmaceutyczny może ewentualnie zawierać środek ułatwiający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączone z odpowiednimi substancjami dodatkowymi jakiegokolwiek charakteru w małych proporcjach, które to substancje dodatkowe nie wprowadzają znaczącego działania szkodliwego na skórę. Wymienione substancje dodatkowe mogą być wybrane tak, aby ułatwiać podawanie substancji czynnej na skórę i/lub mogą być pomocne w otrzymywaniu pożądanych kompozycji. Te kompozycje miejscowe mogą być podawane różnymi drogami, np. jako plaster przezskórny, jako spot-on (miejscowo nanoszone) lub jako maść. Sole addycyjne związków o wzorze (I), dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w stosunku do odpowiedniej postaci zasady, są oczywiście bardziej odpowiednie w otrzymywaniu wodnych kompozycji.
Jest szczególnie korzystne przygotowanie kompozycji farmaceutycznych wynalazku w postaci dawki jednostkowej dla ułatwienia podawania i jednorodności dawki. „Postać jednostkowa dawki” jak stosowane niniejszym dotyczy jednostek fizycznie indywidualnych jako dawek jednostkowych, każda jednostka zawierająca uprzednio określoną ilość substancji czynnej, obliczoną dla wytworzenia pożądanego działania terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykłady takich postaci jednostkowych dawki stanowią tabletki (włączając w to tabletki z rowkiem lub powlekane), kapsułki, pigułki, paczuszki z proszkiem, opłatki do leków, roztwory lub zawiesiny do wstrzyknięć, łyżeczki do herbaty, łyżki stołowe i podobne, i ich oddzielane wielokrotności.
Do podawania doustnego, kompozycje farmaceutyczne niniejszego wynalazku mogą przybierać formę postaci dawki stałej, na przykład tabletek (zarówno postaci do połykania jak i do ssania), kapsułek lub kapsułek żelowych (gelcaps), otrzymanych typowymi sposobami z dopuszczalnymi farmaceutycznie zaróbkami i nośnikami, takimi jak środki wiążące (np. uprzednio żelatynizowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon, hydroksyprolylometyloceluloza i podobne), wypełniacze (np. laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, fosforan wapnia i podobne), środki smarne (np. stearynian magnezu, talk, krzemionka i podobne), środki ułatwiające rozpad np. skrobia ziemniaczana, glikolan sodowy skrobi i podobne), środki zwilżające (np. siarczan laurylosodowy) i podobne. Takie tabletki mogą być również powlekane sposobami dobrze znanymi w tej dziedzinie.
Preparaty płynne do podawania doustnego mogą przybierać postać np. roztworów, syropów, lub zawiesin, lub można je przygotować jako suchy produkt do zmieszania przed użyciem z wodą i/lub innym odpowiednim płynnym nośnikiem. Takie płynne preparaty można otrzymać typowymi sposobami, ewentualnie z innymi dopuszczalnymi farmaceutycznie substancjami dodatkowymi, takimi jak środki ułatwiające tworzenie zawiesiny (np. syrop sorbitu, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne), środki emulgujące (np. lecytyna lub akacja), nie wodne nośniki (np. olejek migdałowy, estry oleiste lub alkohol etylowy), środki słodzące, środki smakowe, środki maskujące i środki konserwujące (np. p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu lub kwas sorbowy).
Farmaceutycznie dopuszczalne środki słodzące użyteczne w kompozycjach farmaceutycznych wynalazku obejmują korzystnie co najmniej jeden silny środek słodzący, taki jak aspartam, acesulfam potasowy, cyklaminian sodu, alitame, dihydrochalkonowy środek słodzący, monellin, stevioside sucralose (4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoksy galaktosacharoza) lub korzystnie, sacharyna, sacharyna sodowa lub potasowa, i ewentualnie co najmniej jeden masowy środek słodzący, taki jak sorbit, mannitol, fruktoza, sacharoza, maltoza, isomalt, glukoza, uwodorniony syrop glukozowy, ksylitol, karmel lub miód. Silne środki słodzące są dogodnie stosowane w niskich stężeniach. Na przykład, w przypadku sacharyny sodowej, wymienione stężenie może wahać się od około 0,04% do 0,1% (wag./obj.) końcowego
PL 212 405 B1 preparatu. Masowy środek słodzący może być skutecznie stosowany w większych stężeniach, wahających się od około 10% do około 35%, korzystnie od około 10% do 15% (wag./obj.).
Dopuszczalne farmaceutycznie środki smakowe, które mogą maskować gorzki smak składników w preparatach o niskiej dawce, stanowią korzystnie środki smakowe owocowe, takie jak o smaku wiśniowym, malinowym, czarnej porzeczki lub truskawkowym. Połączenie tych dwóch środków smakowych może dać dobre rezultaty. W preparatach o wysokiej dawce mogą być wymagane silniejsze środki smakowe, takie jak Caramel Chocolate, Mint Cool, Fantasy i podobne. Każdy środek smakowy może być obecny w stężeniu wahającym się od około 0,05% do 1% (wag./obj.). Połączenia wymienionych silnych środków smakowych są korzystnie stosowane. Korzystnie stosowany jest środek smakowy, który nie ulega żadnej zmianie lub stracie smaku i/lub koloru w warunkach wytwarzania.
Związki bifenylokarboksyamidowe podstawione N-arylopiperydyną według niniejszego wynalazku można przygotować do podawania pozajelitowego na drodze iniekcji, dogodnie dożylnej, domięśniowej, lub podskórnej, na przykład iniekcji jednej dużej dawki leku (bolus) lub dożylnej infuzji ciągłej. Preparaty do iniekcji można przedstawić w postaci dawki jednostkowej, np. w ampułkach lub pojemnikach wielo-dawkowych, zawierających dodany środek konserwujący. Mogą one mieć postać zawiesin, roztworów, lub emulsji w podłożach oleistych lub wodnych, i mogą zawierać środki preparatywne takie jak środki izotoniczne, ułatwiające tworzenie zawiesiny, stabilizatory, i/lub środki dyspergujące. Alternatywnie, substancja czynna może być obecna w postaci proszku do zmieszania przed użyciem z odpowiednim podłożem, np. sterylną wodą pozbawioną substancji gorączkotwórczych. Związki bifenylokarboksyamidowe według niniejszego wynalazku można przygotować w postaci kompozycji doodbytniczych, takich jak czopki lub wlew zatrzymany, np. zawierających typowe podłoża czopkowe, takie jak masło kakaowe i/lub inne glicerydy.
Związki bifenylokarboksyamidowe podstawione N-arylopiperydyną według niniejszego wynalazku można stosować w połączeniu z innymi środkami farmaceutycznymi, szczególnie kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą ponadto zawierać co najmniej jeden dodatkowy środek obniżający poziom lipidów, w ten sposób prowadząc do tak zwanej terapii skojarzonej, obniżającej poziom lipidów. Wymieniony dodatkowy środek obniżający poziom lipidów może stanowić na przykład, znany lek typowo stosowany do postępowania leczniczego w hiperlipidemii, taki jak np. żywice sekwestranty kwasów żółciowych, pochodne kwasu fibrowego lub kwas nikotynowy, jak wspomniano poprzednio w stanie techniki wynalazku. Odpowiednie dodatkowe środki obniżające poziom lipidów, również obejmują inne inhibitory biosyntezy cholesterolu i inhibitory wchłaniania cholesterolu, szczególnie inhibitory HMG-CoA reduktazy i inhibitory HMG-CoA syntazy, inhibitory ekspresji genu HMG-CoA reduktazy, inhibitory CETP, inhibitory ACAT, inhibitory syntetazy skwalenu i podobne.
Każdy inhibitor HMG-CoA reduktazy może być stosowany jako drugi związek w aspekcie terapii skojarzonej niniejszego wynalazku. Termin „inhibitor HMG-CoA reduktazy” jak stosowane niniejszym, o ile nie omówiono osobno, dotyczy związku, który hamuje biotransformację hydroksy-metyloglutarylo-koenzymu A do kwasu mewalonowego, jak katalizowane przez enzym reduktazę HMG-CoA. Taką inhibicję może łatwo określić specjalista w tej dziedzinie według standardowych testów, to znaczy Methods of Enzymology (1981) 71: 455-509. Przykładowe związki opisano, np. w amerykańskim opisie patentowym nr 4 231 938 (obejmującym lowastatynę), amerykańskim opisie patentowym nr 4 444 784 (obejmującym simwastatynę), amerykańskim opisie patentowym nr 4 739 073 (obejmujący fluwastatynę), amerykańskim opisie patentowym nr 4 346 227 (obejmującym prawastatynę), EP-A-491 226 (obejmującym riwastatynę) i amerykańskim opisie patentowym nr 4 647 576 (obejmującym atorwastatynę).
Każdy inhibitor HMG-CoA syntazy może być stosowany jako drugi związek w aspekcie terapii skojarzonej. Termin „inhibitor HMG-CoA syntazy” jak stosowane niniejszym, o ile nie omówiono osobno, dotyczy związku, który hamuje biosyntezę hydroksy-metyloglutarylo-koenzymu A z acetylo-koenzymu A i acetoacetylo-koenzymu A, katalizowane przez enzym syntazę HMG-CoA. Taką inhibicję może łatwo określić specjalista w tej dziedzinie według standardowych testów, to znaczy, Methods of Enzymology (1981) 110: 19-26. Przykładowe związki opisano np. w amerykańskim opisie patentowym nr 5 120 729, dotyczącym pochodnych beta-laktamowych, amerykańskim opisie patentowym nr 5 064 856 dotyczącym pochodnych spiro-laktonu i amerykańskim opisie patentowym nr 4 847 271 dotyczącym związków oksetanowych.
Każdy inhibitor ekspresji genu HMG-CoA reduktazy może być stosowany jako drugi związek w aspekcie terapii skojarzonej. Te środki mogą stanowić inhibitory transkrypcji HMG-CoA reduktazy, które blokują transkrypcję DNA lub inhibitory translacji, które zapobiegają translacji mRNA kodującego
PL 212 405 B1 dla HMG-CoA reduktazy do białka. Takie inhibitory mogą albo oddziaływać na transkrypcję lub translację bezpośrednio lub mogą ulegać biotransformacji do związków, posiadających powyżej wspomniane cechy, przez jeden lub więcej enzymów w biosyntetycznej kaskadzie cholesterolowej lub mogą prowadzić do nagromadzenia metabolitu, posiadającego wyżej wspomniane aktywności. Taką regulację może łatwo określić specjalista w tej dziedzinie według standardowych testów, to znaczy, Methods of Enzymology (1981) 110: 9-19. Przykładowe związki opisano np. w amerykańskim opisie patentowym nr 5 041 432 i E. I. Mercer, Prog. Lip. Res. (1993) 32: 357-416.
Każdy inhibitor CETP może być stosowany jako drugi związek w aspekcie terapii skojarzonej. Termin „inhibitor CETP” jak stosowane niniejszym, o ile nie omówiono osobno, dotyczy związku, który hamuje białko przeniesienia estru cholesterylowego (CETP), pośredniczące w transporcie różnych estrów cholesterylowych i triglicerydów z HDL do LDL i VLDL. Przykładowe związki opisano np. w amerykańskim opisie patentowym nr 5 512 548, w J. Antibiot. (1996) 49 (8): 815-816 i Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996) 6: 1951-1954.
Każdy inhibitor ACAT może być stosowany jako drugi związek w aspekcie terapii skojarzonej. Termin „inhibitor ACAT” jak stosowane niniejszym, o ile nie omówiono osobno, dotyczy związku, który hamuje wewnątrzkomórkową estryfikację cholesterolu żywieniowego przez enzym acylo- CoA: cholesterolu acylotransferazę. Taką inhibicję może łatwo określić specjalista w tej dziedzinie według standardowych testów, to znaczy metodą Heidera i inni, Journal of Lipid Research (1983) 24: 1127. Przykładowe związki opisano np. w amerykańskim opisie patentowym nr 5 510 379, w WO 96/26948 i WO 96/10559.
Każdy inhibitor syntetazy skwalenu może być stosowany jako drugi związek w aspekcie terapii skojarzonej. Termin „inhibitor syntetazy skwalenu” jak stosowane niniejszym, o ile nie omówiono osobno, dotyczy związku, który hamuje kondensację dwóch cząsteczek farnezylopirofosforanu tworzących skwalen, katalizowaną przez enzym syntetazę skwalenu. Taką inhibicję może łatwo określić specjalista w tej dziedzinie według standardowych testów, to znaczy, Methods of Enzymology (1981) 110: 359-373. Przykładowe związki opisano np. w europejskim opisie patentowym -0 567 026, w europejskim opisie patentowym -0 645 378 i w europejskim opisie patentowym -0 645 377.
Specjaliści w dziedzinie leczenia hiperlipidemii łatwo określą skuteczną terapeutycznie ilość związku bifenylokarboksyamidowego według niniejszego wynalazku z wyników testów przedstawionych poniżej. Na ogół przyjmuje się, że dawka skuteczna terapeutycznie wynosi od około 0,001 mg/kg do około 5 mg/kg ciężaru ciała, bardziej korzystnie od około 0,01 mg/kg do około 0,5 mg/kg ciężaru ciała pacjenta poddanego leczeniu. Może być odpowiednie podawanie terapeutycznie skutecznej dawki w postaci dwóch lub więcej pod-dawek w odpowiednich przedziałach czasowych w ciągu dnia. Wymienione pod-dawki można przygotować w postaci dawek jednostkowych, na przykład każda zawierająca od około 0,1 mg do około 350 mg, bardziej szczegółowo od około 1 do około 200 mg, substancji czynnej na postać dawki jednostkowej.
Dokładna dawka i częstość podawania zależy od stosowanego konkretnego związku bifenylokarboksyamidowego o wzorze (I), konkretnego stanu poddanego leczeniu, ciężkości stanu poddanego leczeniu, wieku, ciężaru ciała, i ogólnego stanu fizycznego konkretnego pacjenta, jak również innego leku (obejmującego wyżej wspomniane dodatkowe środki obniżające poziom lipidów), które pacjent może przyjmować, jak to jest dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie. Ponadto, wymieniona skuteczna dzienna ilość może być obniżona lub zwiększona, zależnie od leczonego pacjenta i/lub zależnie od oceny lekarza przepisującego związki bifenylokarboksyamidowe według niniejszego wynalazku. Zakresy skutecznych ilości dziennych, wspomniane powyżej są z tego względu jedynie wytycznymi.
Cześć doświadczalna
W procedurach opisanych niniejszym zastosowano następujące skróty:
„DMSO” oznacza dimetylosulfotlenek, „THF” oznacza tetrahydrofuran; „DCM” oznacza dichlorometan; „DIPE” oznacza diizopropyl; „DMF” oznacza N, N-dimetylo-formamid; „TFFH” oznacza heksafluorofosforan tetrametylo-fluoroformamidyniowy; „NMP” oznacza N-metylo-2-pirolidon; „DIPEA” oznacza diizopropyloetyloaminę; „TFA” oznacza kwas trifluorooctowy; i „TIS” oznacza triizopropylosilan.
A. Synteza związków przejściowych P r z y k ł a d A. 1
a) Mieszaninę 4-(etoksykarbonylometylo)-piperydyny (0,0222 mol) i 2-chloro-5-nitropirydyny (0,0222 mol) w DMSO (40 ml) mieszano w obecności Na2CO3 w czasie 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do mieszaniny lód/woda. Uzyskany osad odsączono i przemyto wodą. Produkt reakcyjny oczyszczono przez krystalizację z mieszaniny octan etylu
PL 212 405 B1 i heksanu, uzyskując ester etylowy kwasu (5'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']-bipirydynyl-4-lio)-octowego (związek pośredni 1, tt. 99-101oC)·
b) Mieszaninę związku pośredniego (1) (0,0102 mol) w THF (50 ml) uwodorniono z palladem na węglu (10%; 0,3 g) jako katalizatorem w czasie 30 minut w temperaturze 50°C. Po pobraniu wodoru (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano uzyskując ester etylowy kwasu (5'-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']-bipirydynyl-4-ilo)-octowego (związek pośredni 2).
P r z y k ł a d A. 2
a) Mieszaninę 4-(etoksykarbonylometylo)-piperydyny (0,011 mol) i 1-fluoro-4-nitrobenzenu (0,011 mol) w DMSO (20 ml) mieszano w obecności Na2CO3, (0,044 mol) podczas 2 godzin w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do mieszaniny lód/woda. Uzyskany osad odsączono i przemyto wodą. Produkt reakcyjny oczyszczono przez krystalizację z mieszaniny octan etylu i heksan, uzyskując ester etylowy kwasu [1-(4-nitro-fenylo)-piperydyn-4-ylo]-octowego (związek pośredni 3), tt. 83-85°C) .
b) Mieszaninę związku pośredniego (3) (0,0055 mol) w THF (50 ml) uwodorniono z palladem na węglu (10%; 0,16 g) jako katalizatorem w czasie 30 minut w temperaturze 50°C. Po pobraniu wodoru (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano uzyskując ester etylowy kwasu [1-(4-amino-fenylo)-piperydyn-4-ylo]-octowego (związek pośredni 4) .
P r z y k ł a d A. 3
Chlorek tionylu (3,6 ml) dodano do klarownego roztworu kwasu 4'-(trifluorometyło)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksylowego (0,025 mol) w DMF (1 ml) i DCM (100 ml). Mieszaninę mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez jedną godzinę. Rozpuszczalnik odparowano. DCM (50 ml) dodano do pozostałości, następnie odparowano, uzyskując chlorek 4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karbonylowy (związek pośredni 5).
Chlorek 6-metylo-4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karbonylowy (związek pośredni 6) otrzymano analogicznie wychodząc z kwasu 6-metylo-4'-trifluorometylobifenylo-2-karboksylowego, stosując sposób jak opisano powyżej.
P r z y k ł a d A. 4
a) Mieszaninę Novabiochem 01-64-0261 handlowej żywicy (5 g), benzyloaminy (1,765 g) i izopropoksylanu tytanu (IV) (4, 686 g) w DCM (150 ml) mieszano łagodnie przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Borowodorek triacetoksy sodowy (4,5 g) dodano i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Metanol (10 ml) dodano i mieszaninę mieszano przez jedną godzinę, następnie przesączono, przemyto raz DCM, raz metanolem, następnie raz DCM (50 ml) + DIPEA (5 ml), przemyto trzy razy pierwszy DCM, następnie drugi metanolem, następnie wysuszono, uzyskując 5,23 g żywicy (I-a).
b) Piperydyno-1,4-dikarboksylowego kwasu mono-(9H-fluoren-9-ylometylo)-ester (Fmoc- izonipecotic kwas) (0,3 mmol) rozpuszczono w mieszaninie DCM (2 ml) i DMF (0,5 ml) i dodano do mieszaniny żywicy (I-a) (150 mg) w DCM (1 ml), następnie dodano TFFH (0,3 mmol) w DCM (0,5 ml) i DIPEA (0,6 mmol) w DCM (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano w czasie 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono, przemyto DCM (3 x) , CH3OH (3 x) , DCM (3 x) , CH3OH (3 x) , DCM (3 x) , CH3OH (3 x) . Dodano mieszaninę piperydyny w DMF (20%; 3 ml) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano w czasie 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono, przemyto DCM (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x), uzyskując żywicę (I-b).
PL 212 405 B1
c) Mieszaninę 1-fluoro-4-nitrobenzenu (0,5 mmol) w NMP (0,5 ml) dodano do żywicy (I-b) w NMP (3 ml) . Dodano DIPEA (1 mmol) rozpuszczone w NMP (0,5 ml) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano w czasie 18 godzin w temperaturze 50°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono, przemyto DCM (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x), uzyskując żywicę (I-c.).
d) Mieszaninę żywicy (I-c) i chlorek cyny (2 mmol) w NMP (4 ml) wytrząsano w czasie 94 godzin w temperaturze 50°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono, przemyto DCM (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH-OH (3 x), uzyskując żywicę (I-d).
a) Hydrat sodowy nitromalonodialdehydu (0,0143 mol) i hemisiarczan S-metyloizotiouroniowy (0,0254 mol) rozpuszczono w wodzie (40 ml) i dodano ester etylowy kwasu piperydyn-4-ylo-octowego (0,0214 mol) (otrzymanego na drodze przekształcenia chlorowodorku estru etylowego kwasu piperydyn-4-yl-octowego w jego wolną zasadę). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano na łaźni wodnej przez 10 minut i pozostawiono do stania przez noc. Uzyskany osad odsączono i przemyto wodą. Warstwy macierzyste potraktowano z NaHCO3 (2 g) i ogrzano do 60°C w czasie 10 minut, następnie mieszaninę ochłodzono i pozostawiono do stania przez noc. W końcu uzyskany osad odsączono uzyskując ester etylowy kwasu [1-(5-nitro-pirymidyn-2-ylo)-piperydyn-4-ylo]-octowego (związek pośredni 7).
b) Roztwór związku pośredniego (7) (0,011 mol) w octanie etylu (100 ml) uwodorniono w temperaturze pokojowej przez 16 godzin pod ciśnieniem atmosferycznym, z palladem na węglu (10%, 0,3 g) jako katalizatorem i wodorem (3 równoważniki).
Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celite i przemyto octanem etylu. Przesącz odparowano, otrzymując 1,9 g estru etylowego kwasu [1-(5-amino-pirymidyn-2-ylo)-piperydyn-4-ylo]-octowego (związek pośredni 8).
B. Synteza związków końcowych
P r z y k ł a d B. 1
Roztwór związku pośredniego (6) (0,005 mol) w dioksanie (5 ml) dodano do roztworu związku pośredniego (2) (0,005 mol) w dioksanie (15 ml) i dodano trietyloaminę (0,005 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i następnie rozcieńczono z wodą. Produkt reakcyjny wyekstrahowano octanem etylu (100 ml) i warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono, odparowano, i uzyskany olej następnie oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na
PL 212 405 B1 żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę octanu etylu/heksan (1:4) jako eluent, otrzymując związek 14, tt.134-137°C.
P r z y k ł a d B. 2
Kwas 4'-(trifluorometylo)-[1,1'-bifenylo]-2-karboksylowy (0,3 mmol) rozpuszczony w mieszaninie DCM i DMF (80 : 20) (1 ml) dodano do żywicy (I-d) w DCM (1 ml). Dodano roztwór TFFH (0,3 mmol) w DCM (1 ml), następnie dodano roztwór DIPEA (0,6 mmol) w DCM (1 ml). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono, przemyto DCM (3 x) , CH3OH (3 x), DCM (3 x), CH3OH (3 x) , DCM (3 x), i CH3OH (3 x) . Dodano TFA/TIS/DCM (5 : 2 : 93) (4 ml) i mieszaninę wytrząsano przez jedną godzinę, następnie przesączono. Dodano TFA/TIS/DCM (5 : 2 : 93) (2 ml) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 15 minut, następnie przesączono. Przesącze przedmuchiwano do sucha pod azotem w 50°C. Pozostałość wzięto w DCM (3 ml) i potraktowano wodnym roztworem Na2CO3. Warstwę organiczną oczyszczono za pomocą HPLC na kolumnie Chromasil 5 μm (20 mm i. d. x 150 mm), eluent: 100% DCM do DCM/metanol (90/10 w czasie 15 minut). Pożądane frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik organiczny, otrzymując związek (1).
P r z y k ł a d B. 3
Kwas 6-metylo-4'-trifluorometylobifenylo-2-karboksylowy (0, 0025 mol) rozpuszczono w suchym DCM (140 ml) wraz z chlorkiem oksalilu (2,4 ml) i kilku kroplami DMF w 0°C. Następnie dalej dodano kwas 6-metylo-4'-trifluorometylobifenylo-2-karboksylowy (0,0225 mol) w porcjach, w strumieniu azotu gazowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano łagodnie do 40°C do uzyskania homogennego roztworu i ustania wydzielania gazu. Pozwolono na ochłodzenie mieszaniny do temperatury pokojowej, następnie przesączono przez filtr Buchnera. Pozostałość na filtrze rozpuszczono w DCM, następnie wkroplono w 0oC do roztworu związku pośredniego (4) (0,025 mol) i trietyloaminy (3 g) w DCM (140 ml) . Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie 90 minut. Osad odsączono, wysuszono i oczyszczono za pomocą HPLC na Hyperprep C-18, otrzymując związek (10).
Związek (10) (0,00042 mol) rozpuszczono w 2-propanolu (5 ml) ogrzewając. Dodano roztwór HCl (6 M) w 2-propanolu (0,00042 mol) i mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny etanolu i DIPE, otrzymując sól addycyjną kwasu solnego związku (10).
Związek (10) (0,00042 mol) rozpuszczono w 2-propanolu (5 ml) ogrzewając. Dodano kwas metanosulfonowy (0,00042 mol) i roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując sól addycyjną metanosulfonową związku (10).
Związek (10) (0,00042 mol) rozpuszczono w 2-propanolu (5 ml) ogrzewając. Dodano kwas maleinowy (0,00042 mol) i roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując sól addycyjną maleinianową związku (10) .
P r z y k ł a d B. 4
Związek (16) (0,0014 mol) zawieszono w etanolu (5 ml) i dodano NH3 (5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i osad odsączono. Przesącz odparowano i oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej flash, otrzymując związek (17).
P r z y k ł a d B. 5
Kwas 4'-trifluorometylobifenylo-2-karboksylowy (0,0072 mol) w chlorku tionylu (2,1 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny pod przepływającym azotem. Nadmiar chlorku tionylu odparowano. Dodano toluen (10 ml) do pozostałości i mieszaninę odparowano na wyparce obrotowej. Pozostałość rozpuszczono w DCM (10 ml) i ochłodzono do 0°C pod przepływającym azotem. Wkroplono roztwór związku pośredniego (8) i trietyloaminy (1,1 ml) w DCM (10 ml). Mieszaninę reakcyjną powoli ogrzano do 20°C, następnie mieszanie kontynuowano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, (eluent:octan etylu/heksan (1:1) otrzymując 2,76 g związku (16).
Tablica F-I przedstawia związki, które otrzymano według jednego z powyższych przykładów.
PL 212 405 B1
Tablica F-l
| CF·, Η^'ΐ'Ι^Ι1 —$ y—n L 1) H ^=/ '-/ μη O | |
| Związek nr 1; dośw. B.2 | Związek nr 2; dośw. B.2 |
| ^rO-C^-O | cf3 Gd < |
| Związek nr 3; dośw. B.2 | Związek nr 4; dośw. B.2 |
| ^rO-O^ | j |
| Związek nr 5; dośw. B.2 | Związek nr 6; dośw. B.2 |
| Związek nr 7; dośw. B.2 | Związek nr 8; dośw. B.2 |
PL 212 405 B1
| ό yp' | 5, „ccc- Γ 1 H |
| Związek nr 9; dośw. B.l | Związek nr 10; dośw. B.3; tt.l53-156°C |
| “W .................................... i 1 H | Λ mY Jy xx |
| Związek nr 11; dośw. B.l | Związek nr 12; dośw. B.l |
| T ryy^ Yt rY^ ° | X i^(A/ γ/Λ- |
| Związek nr 13; dośw. B.l; tt. 155~157°C | Związek nr 14; dośw. B.l; tt.134-137°C |
| CF- | CF-, C jj h |
| Związek nr 15; dośw. B.l | Związek nr 16; dośw. B.5 |
| l«X*l ήΎ^Υ011 T i? ° | |
| Związek nr 17; dośw. B.4 | Związek nr 18; dośw. B.l |
PL 212 405 B1
C. Przykłady farmakologiczne
C. 1. Kwantyfikacja wydzielania ApoB
Komórki HepG2 hodowano w 24-zagłębieniowych płytkach w MEM Rega 3, zawierających 10% osocze płodów bydlęcych. Przy 70% konfluencji (zlania) zmieniono pożywkę i dodano związek badany lub nośnik (DMSO, 0,4% końcowe stężenie). Po 24 godzinach inkubacji, pożywkę przeniesiono do probówek Eppendorfa i klarowano przez odwirowanie. Przeciwciało owcze skierowane przeciw także apoB dodano do supernatantu i mieszaninę utrzymywano w 8°C przez 24 godziny. Następnie dodano królicze przeciwciało przeciw-owcze i pozwolono na wytrącanie immuno-kompleksu przez 24 godziny w 8°C. Immuno- osad granulowano na drodze odwirowania przez 25 minut przy 1320 g i przemyto dwukrotnie buforem, zawierającym 40 mM Mops, 40 mM NaH2PO4, 100 mM NaF, 0,2 mM DTT, 5 mM
EDTA, 5 mM EGTA, 1% Triton-X-100, 0,5% sodowego deoksycholanu (DOC), 0,1% SDS, 0,2 μm leupeptyny i 0,2 μm PMSF. Radioaktywność w granulce oszacowano ilościowo za pomocą zliczania metodą ciekłej scyntylacji.
Uzyskane IC50 wartości przedstawiono w tablicy C.1.
Tablica C.1: plC50 wartości ( = -log IC50 wartość)
| Związek nr. | PIC50 |
| 1 | 7, 595 |
| 2 | 8,219 |
| 3 | 8,448 |
| 4 | 8,096 |
| 5 | 7,416 |
| Związek nr. | PIC50 |
| 6 | 7,934 |
| 7 | 8,621 |
| 8 | 6,814 |
| 9 | 6,208 |
| 10 | 7,947 |
| Związek nr. | PIC50 |
| 11 | 7,917 |
| 12 | 7,503 |
| 13 | 7,048 |
| 14 | 8,032 |
| 15 | 7,591 |
C. 2. Test MTP
Aktywność MTP zmierzono stosując test podobny do opisanego przez J. R. Wetterau i D. B. Zilversmit w Chemistry and Physics of Lipids, 38,205-222 (1985). W celu otrzymania pęcherzyków donora i akceptora, odpowiednie lipidy w chloroformie umieszczono w szklanej probówce i wysuszono w strumieniu N2. Do wysuszonego lipidu dodano bufor zawierający 15 mM Tris-HCl pH 7,5, 1 mM EDTA, 40 mM NaCl, 0,02% NaN3 (bufor testowy). Mieszaninę krótko wirowano i lipidy pozostawiono do uwodnienia przez 20 minut na lodzie. Następnie otrzymano pęcherzyki, stosując łaźnię ultradźwiękową (Branson 2200) w temperaturze pokojowej przez maksimum 15 minut. W otrzymywaniu pęcherzyków zastosowano butylowany hydroksy-toluen w stężeniu 0,1%. Mieszanina testowa przeniesienia lipidowego zawierała pęcherzyki donora (40 nmol fosfatydylocholiny, 7,5 mol% kardiolipiny i 25 mol% gliceryno-tri[1-14C]-oleinianu) , pęcherzyki akceptora (240 nmol fosfatydylocholiny) i 5 mg BSA w całkowitej objętości 675 μl w 1,5 ml probówce wirówkowej. Związki badane dodawano rozpuszczone
PL 212 405 B1 w DMSO (0,13% końcowe stężenie). Po 5 minutach wstępnej inkubacji w 37°C, rozpoczęto reakcję przez dodanie MTP w 100 μΐ buforze dializowym. Reakcję zatrzymano dodając 400 μΐ DEAE-52 celulozy wstępnie równowagowanej w 15 mM Tris-HCl pH 7,5, 1 mM EDTA, 0,02% NaN3 (1:1, obj./obj.). Mieszaninę mieszano przez 4 minuty i odwirowano przez 2 minuty przy maksymalnej szybkości w wirówce Eppendorfa (4°C) w celu granulacji DEAE-52-związanych pęcherzyków donora. Równą objętość supernatantu, zawierającego lipozomy akceptora zliczono i [14C]-zliczenia stosowano do obliczenia procentu przeniesienia triglicerydów od pęcherzyków donora do pęcherzyków akceptora.
Claims (8)
1. Związek bifenylokarboksyamidowy o wzorze (I) w którym 1
R1 oznacza atom wodoru, C1-4alkil, atom chlorowca lub polichlorowco-C1-4alkil;
2
R2 oznacza wodór, C1-4alkil, atom chlorowca lub polichlorowco-C1-4alkil;
3
R3 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
R4 oznacza atom wodoru, C1-4alkil lub atom chlorowca;
n oznacza liczbę całkowitą zero lub 1;
1 2 1 2
X1 i X2 albo obydwa oznaczają atom węgla lub, jeśli jeden z X1 lub X2 oznacza atom azotu, wte12 dy drugi z nich X1 lub X2 oznacza atom węgla;
3 1 2
X3 oznacza atom węgla lub atom azotu, z założeniem, że tylko jeden z X1 lub X2 oznacza atom azotu;
Y oznacza O lub NR6, w którym R6 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil; i 5
R5 oznacza C1-4alkil lub C1-4alkil podstawiony fenylem;
jego dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasem i stereochemiczne postacie izomeryczne.
1 2 3
2. Związek według zastrz. 1, w którym X1 , X2 i X3 oznaczają atom węgla.
1 2 3
3. Związek według zastrz. 1, w którym X1 oznacza atom węgla, X2 oznacza atom azotu i X3 oznacza atom węgla.
1 2 3
4. Związek według zastrz. 1, w którym X1 oznacza atom azotu, X2 oznacza atom węgla i X3 oznacza atom węgla.
5. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 4, w którym n oznacza liczbę całkowitą zero.
6. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 4, w którym n oznacza liczbę całkowitą 1.
7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancję aktywną, znamienna tym, że substancją aktywną jest związek określony w którymkolwiek z zastrz. 1 do 6, w terapeutycznie skutecznej ilości.
8. Związek określony w którymkolwiek z zastrz. 1 do 6, do stosowania jako lek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02078309 | 2002-08-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL373379A1 PL373379A1 (pl) | 2005-08-22 |
| PL212405B1 true PL212405B1 (pl) | 2012-09-28 |
Family
ID=31896911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL373379A PL212405B1 (pl) | 2002-08-12 | 2003-08-05 | Zwiazek bifenylokarboksyamidowy, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20060040989A1 (pl) |
| EP (1) | EP1536796B1 (pl) |
| JP (1) | JP4559856B2 (pl) |
| KR (1) | KR101052204B1 (pl) |
| CN (3) | CN101165053A (pl) |
| AR (1) | AR040968A1 (pl) |
| AT (1) | ATE385796T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003250215B2 (pl) |
| BR (1) | BR0313377A (pl) |
| CA (1) | CA2494208C (pl) |
| CY (1) | CY1107945T1 (pl) |
| DE (1) | DE60319097T2 (pl) |
| DK (1) | DK1536796T3 (pl) |
| EA (1) | EA008061B1 (pl) |
| EG (1) | EG25699A (pl) |
| ES (1) | ES2301873T3 (pl) |
| HK (1) | HK1083451A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20050103B1 (pl) |
| IL (1) | IL166795A (pl) |
| IS (1) | IS2726B (pl) |
| MX (1) | MXPA05001712A (pl) |
| MY (1) | MY136632A (pl) |
| NO (1) | NO329308B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ538680A (pl) |
| PA (1) | PA8579901A1 (pl) |
| PL (1) | PL212405B1 (pl) |
| PT (1) | PT1536796E (pl) |
| SI (1) | SI1536796T1 (pl) |
| TW (1) | TWI342775B (pl) |
| UA (1) | UA79300C2 (pl) |
| WO (1) | WO2004017969A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200501225B (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA83510C2 (en) * | 2003-12-09 | 2008-07-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b |
| FR2883000B1 (fr) * | 2005-03-14 | 2007-06-01 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Derives de trifluoromethylbenzamide et leurs utilisations en therapeutique |
| US7754717B2 (en) | 2005-08-15 | 2010-07-13 | Amgen Inc. | Bis-aryl amide compounds and methods of use |
| WO2007053436A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor |
| EP3431602A1 (en) * | 2006-04-03 | 2019-01-23 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Pharmaceutical composition comprising anti-mirna antisense oligonucleotides |
| JP5814505B2 (ja) | 2006-04-03 | 2015-11-17 | ロシュ・イノベーション・センター・コペンハーゲン・アクティーゼルスカブＲｏｃｈｅ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ Ａ／Ｓ | ａｎｔｉｍｉＲＮＡアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物 |
| WO2008100423A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-21 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors |
| DK2149605T3 (da) * | 2007-03-22 | 2013-09-30 | Santaris Pharma As | Korte RNA antagonist forbindelser til modulering af det ønskede mRNA |
| AU2008228243B2 (en) * | 2007-03-22 | 2014-05-15 | Santaris Pharma A/S | RNA antagonist compounds for the inhibition of Apo-B100 expression |
| US20110054011A1 (en) * | 2007-08-30 | 2011-03-03 | Mccullagh Keith | RNA Antagonist Compounds for the Modulation of FABP4/AP2 |
| MX2010002885A (es) * | 2007-09-20 | 2010-04-01 | Amgen Inc | Derivados de acido 1-(4-(bencilbenzamido)-bencil)-azetidin-3-carbo xilico y compuestos relacionados como moduladores de receptores de s1p para el tratamiento de trastornos inmunitarios. |
| AU2008306327B2 (en) * | 2007-10-04 | 2014-05-15 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Micromirs |
| US8404659B2 (en) * | 2008-03-07 | 2013-03-26 | Santaris Pharma A/S | Pharmaceutical compositions for treatment of MicroRNA related diseases |
| ES2541442T3 (es) | 2008-08-01 | 2015-07-20 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Modulación mediada por microARN de factores estimulantes de colonias |
| WO2010122538A1 (en) * | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Santaris Pharma A/S | Pharmaceutical compositions for treatment of hcv patients that are non-responders to interferon |
| US8563528B2 (en) | 2009-07-21 | 2013-10-22 | Santaris Pharma A/S | Antisense oligomers targeting PCSK9 |
| CN112263682A (zh) | 2013-06-27 | 2021-01-26 | 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 | 靶向pcsk9的反义寡聚体和缀合物 |
| SI3154967T1 (sl) | 2014-06-16 | 2020-11-30 | Johnson Matthey Public Limited Company, | Postopki za pripravo alkiliranih arilpiperazinskih in alkiliranih arilpiperidinskih spojin, ki vključujejo nove intermediate |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4231938A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| MX7065E (es) * | 1980-06-06 | 1987-04-10 | Sankyo Co | Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b |
| US4739073A (en) * | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| US4647576A (en) * | 1984-09-24 | 1987-03-03 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4847271A (en) * | 1986-01-27 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic β-lactones |
| US5041432A (en) * | 1987-01-30 | 1991-08-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics |
| US5064856A (en) * | 1989-07-31 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Novel hmg-coa synthase inhibitors |
| US5120729A (en) * | 1990-06-20 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as antihypercholesterolemics |
| US5177080A (en) | 1990-12-14 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts |
| WO1993011782A1 (en) * | 1991-12-19 | 1993-06-24 | Southwest Foundation For Biomedical Research | Cetp inhibitor polypeptide, antibodies against the synthetic polypeptide and prophylactic and therapeutic anti-atherosclerosis treatments |
| SG48855A1 (en) | 1992-04-20 | 1998-05-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4,1-benzoxazepin derivatives and their use |
| AU678503B2 (en) | 1993-09-24 | 1997-05-29 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors |
| WO1996010559A1 (en) | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Urea derivatives and their use as acat-inhibitors |
| US5510379A (en) * | 1994-12-19 | 1996-04-23 | Warner-Lambert Company | Sulfonate ACAT inhibitors |
| GB9504066D0 (en) | 1995-03-01 | 1995-04-19 | Pharmacia Spa | Phosphate derivatives of ureas and thioureas |
| TR199902579T2 (xx) * | 1997-04-18 | 2000-01-21 | Pfizer Inc. | 4'-Triflorometil-Bifenil-2-Karboksilik asit (1,2,3,4-Tetrahidro-Izokinolin-6-�l)-Amid' in haz�rlanmas� i�in y�ntem ve ara�lar |
| GB9826412D0 (en) * | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0013378D0 (en) * | 2000-06-01 | 2000-07-26 | Glaxo Group Ltd | Use of therapeutic benzamide derivatives |
| GB0013383D0 (en) * | 2000-06-01 | 2000-07-26 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic benzamide derivatives |
| JO2654B1 (en) * | 2000-09-04 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents |
| JO2409B1 (en) * | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
| JO2390B1 (en) * | 2001-04-06 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents |
| WO2003002582A1 (en) * | 2001-06-27 | 2003-01-09 | Rs Tech Corp. | New chiral salen catalyst and methods for the preparation of chiral compounds from racemic epoxides by using new catalyst |
| GB0129015D0 (en) * | 2001-12-04 | 2002-01-23 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
-
2003
- 2003-05-08 UA UAA200501990A patent/UA79300C2/uk unknown
- 2003-08-02 EG EG2003080749A patent/EG25699A/xx active
- 2003-08-05 JP JP2004530089A patent/JP4559856B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-05 WO PCT/EP2003/008694 patent/WO2004017969A1/en active IP Right Grant
- 2003-08-05 PT PT03792260T patent/PT1536796E/pt unknown
- 2003-08-05 KR KR1020057000829A patent/KR101052204B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-08-05 PL PL373379A patent/PL212405B1/pl unknown
- 2003-08-05 DE DE60319097T patent/DE60319097T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-05 CN CNA2007101866745A patent/CN101165053A/zh active Pending
- 2003-08-05 NZ NZ538680A patent/NZ538680A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-05 CN CN2007101866730A patent/CN101165052B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-05 AU AU2003250215A patent/AU2003250215B2/en not_active Ceased
- 2003-08-05 BR BR0313377-0A patent/BR0313377A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-08-05 US US10/524,051 patent/US20060040989A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-05 CN CNB03818592XA patent/CN100366252C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-05 EP EP03792260A patent/EP1536796B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-05 SI SI200331203T patent/SI1536796T1/sl unknown
- 2003-08-05 CA CA2494208A patent/CA2494208C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-05 DK DK03792260T patent/DK1536796T3/da active
- 2003-08-05 AT AT03792260T patent/ATE385796T1/de active
- 2003-08-05 MX MXPA05001712A patent/MXPA05001712A/es active IP Right Grant
- 2003-08-05 ES ES03792260T patent/ES2301873T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-05 EA EA200500348A patent/EA008061B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-08-07 PA PA20038579901A patent/PA8579901A1/es unknown
- 2003-08-08 MY MYPI20033022A patent/MY136632A/en unknown
- 2003-08-11 TW TW092121938A patent/TWI342775B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-08-11 AR ARP030102901A patent/AR040968A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-12-29 IS IS7622A patent/IS2726B/is unknown
-
2005
- 2005-01-31 NO NO20050563A patent/NO329308B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-02-01 HR HRP20050103AA patent/HRP20050103B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-02-10 IL IL166795A patent/IL166795A/en unknown
- 2005-02-10 ZA ZA200501225A patent/ZA200501225B/en unknown
-
2006
- 2006-03-17 HK HK06103425A patent/HK1083451A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-13 CY CY20081100504T patent/CY1107945T1/el unknown
-
2009
- 2009-01-09 US US12/351,385 patent/US8258304B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8258304B2 (en) | N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides | |
| US7304167B2 (en) | Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents | |
| ZA200604718B (en) | N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein B | |
| AU2002219115A1 (en) | Biphenylcarboxamides useful as lipid lowering agents | |
| IL158252A (en) | Pharmaceutical compounds for the preparation of biphenylcarboxamides for fat reduction | |
| AU2002253171A1 (en) | Lipid lowering biphenylcarboxamides | |
| KR101387459B1 (ko) | Ｍｔｐ를 저해하는 테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산 유도체 |