CN1674900A - 作为载脂蛋白b分泌抑制剂的n－芳基六氢吡啶取代的联苯基羧酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的N－芳基六氢吡啶取代的联苯基羧酰胺、该化合物的方法、包括所述化合物的药物组合物，以及该化合物作为药品在治疗高脂血症、肥胖症和II型糖尿病中的应用。该化合物作为载脂蛋白B的抑制剂。

Description

作为载脂蛋白B分泌抑制剂的 N-芳基六氢吡啶取代的联苯基羧酰胺
本发明涉及具有载脂蛋白B抑制活性和伴随的降脂活性的新颖的N-芳基六氢吡啶取代的联苯基羧酰胺。本发明还涉及制备这种化合物的方法、包括所述化合物的药物组合物，以及该化合物作为药品在治疗高脂血症、肥胖症和II型糖尿病中的应用。
肥胖症为无数严重健康问题的起因，例如糖尿病和心脏病的成人发病。此外，减肥逐渐成为更多人群的注意重点。
高胆固醇血症，特别是与低密度脂蛋白(以下简称为LDL)和极低密度脂蛋白(以下简称为VLDL)增加的血浆浓度有关的高胆固醇血症，与早期粥样动脉硬化和/或心血管疾病之间的因果关系现在已经广泛的被注意到。然而，治疗高脂血症的药物目前只有有限几种。
主要用来控制高脂血症的药物包括胆汁酸螯合剂树脂，例如消胆胺和降脂树脂II号、纤维酸衍生物，例如苯扎贝特、氯苯丁酯、非诺贝特、环丙贝特和二甲苯氧庚酸，烟酸和胆固醇合成抑制剂，例如HMG辅酶-A还原酶抑制剂。然而仍然需要经由其它机制而又比上述药物具有改进效力和/或作用的新型降脂剂。
血浆脂蛋白为脂肪(胆固醇、甘油三酸酯、磷脂)和载脂蛋白形成的高分子量水溶性络合物。五种主要种类的脂肪比例和载脂蛋白种类不同的脂蛋白，其均来源于肝和/或肠，已经根据其密度进行了定义(根据超离心法测量)。其包括LDL、VLDL、中间密度脂蛋白(以下简称为I DL)、高密度脂蛋白(以下简称为HDL)和乳糜微粒。已经确认了十种主要的人类血浆载脂蛋白。VLDL，其由肝脏分泌并含有载脂蛋白B(以下简称为Apo-B)，进行降解反应得到LDL，其可运输血清胆固醇总量的60-70％。Apo-B也是LDL中主要的蛋白质成份。由于过度合成或新陈代谢降低，血浆中增加的LDL-胆固醇是产生动脉粥样硬化的起因。相比之下，具有载脂蛋白A1的高密度脂蛋白(以下简称为HDL)具有保护效应，并且相反与冠心病的患病有关。因此，HDL/LDL比为评价个体血浆脂质情况导致动脉粥样化可能性的便利方法。
载脂蛋白(apo)B的两个异构形式：apo B-48和apo B-100是人类脂蛋白代谢中重要的蛋白质。Apo B-48，之所以命名为apo B-48是由于其为十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶上apo B-100尺寸的大约48％，是由人类的肠合成的。Apo B-48是组成乳糜微粒所必须的，因此其在饮食脂肪的肠道吸收上扮演必要的角色。人类肝脏产生的ApoB-100需要用于合成及分泌VLDL。含有人类血浆中大约2/3胆固醇的LDL是VLDL的代谢产物。Apo B-100实际上也是LDL唯一的蛋白质成份。血浆中apo B-100和LDL胆固醇浓度的提高被认定为形成动脉粥样硬化冠状动脉病的危险因素。
很多种遗传和后天的疾病可引起高脂血症。其可以分为原发性和继发性高脂血症状态。继发性高脂血症最普遍的原因是糖尿病、酗酒、药物、甲状腺功能减退、慢性肾衰竭、肾病综合症、胆汁郁积和贪食症。原发性高脂血症还可以分为一般高胆固醇血症、家族性合并高脂血症、家族性高胆固醇血症、残留高脂血症、乳糜微粒血症综合症和家族性高甘油三脂血症。
微粒体甘油三酸酯转移蛋白质(以下简称为MTP)已知可通过选择磷脂例如磷脂酰胆碱，来促进甘油三酸酯和胆固醇酯的传输。D.Sbarp等于《自然》(1993)365：65中证明造成β脂蛋白缺乏血症的缺陷位于MTP基因上。这表明MTP对于含有Apo B的脂蛋白(例如VLDL，LDL的前体)的合成是不可或缺的。因此接着MTP抑制剂将抑制VLDL和LDL的合成，由此降低人体内VLDL、LDL、胆固醇和甘油三酸酯的浓度。
本发明的目的之一在于提供一种对患有肥胖症或动脉粥样硬化，尤其是冠状动脉粥样硬化以及更通常是与动脉粥样硬化有关的疾病，例如局部缺血性心脏病、外周血管疾病和脑血管疾病的患者改进的治疗方法。本发明的另一目的是产生动脉粥样硬化的消退并且抑制其临床后果，特别是发病率和死亡率。
MTP抑制剂已经在WO00/32582、WO01/96327和WO02/20501中公开。
本发明是基于不可预期的发现：一类新颖的N-芳基六氢吡啶取代的联苯基羧酰胺化合物可以作为选择性MTP抑制剂，亦即能够有选择地在哺乳动物的肠壁阶段阻断MTP，并因此有希望成为药品，即用于治疗高脂血症。本发明另外提供几种制备所述N-芳基六氢吡啶取代的联苯基羧酰胺化合物的方法，以及含有这种化合物的药物组合物。并且，本发明提供一些新化合物，其为制备具有治疗活性的N-芳基六氢吡啶取代的联苯基羧酰胺化合物的有用中间体，并且提供制备所述中间体的方法。最后，本发明提供一种治疗选自动脉粥样硬化、胰腺炎、肥胖症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症、糖尿病和II型糖尿病的病症的方法，其包括将具有治疗活性的联苯基羧酰胺化合物给药至哺乳动物。
本发明涉及一类式(I)的新化合物
Figure A0381859200061
其N-氧化物、药学上可接受的酸加成盐及其立体化学异构形式，其中
R1为氢、C1-4烷基、卤素，或多卤代C1-4烷基；
R2为氢、C1-4烷基、卤素，或多卤代C1-4烷基；
R3为氢或C1-4烷基；
R4为氢、C1-4烷基或卤素；
n为0或1的整数；
X1和X2或均为碳，或当X1和X2之一为氮时，X1和X2中的另一个为碳；
X3为碳或氮，条件是X1和X2中只有一个为氮；
Y为O或NR6，其中R6为氢或C1-4烷基；和
R5为氢、任选被C1-4烷氧基、氰基、多卤代C1-4烷基或芳基取代的C1-6
烷基；任选被芳基取代的C2-6烯基；任选被芳基取代的C3-6炔基；
芳基或杂芳基；
芳基为苯基；被一、二或三个独立地选自硝基、叠氮基、氰基、卤素、
羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-6烷基、氨基、
单或二(C1-6烷基)氨基的取代基所取代的苯基；
杂芳基为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑
基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基或噻吩
基；且任选被一、二或三个独立地选自硝基、叠氮基、氰基、卤
素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷基、
氨基、单或二(C1-6烷基)氨基的取代基所取代；
除非另有说明，上述定义及下文中：-   卤代通常指氟代、氯代、溴代和碘代；-   C1-4烷基指具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、
乙基、丙基、正丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙
基等等；-   C1-6烷基包括C1-4烷基(如前所定义)和其具有5或6个碳原子的
更高级同系物，例如2-甲基丁基、正戊基、二甲基丙基、正己基、
2-甲基戊基、3-甲基戊基等等；-   多卤代C1-4烷基定义为多卤素取代的C1-4烷基，尤其是被2-6个卤
原子取代的C1-4烷基(如前所定义)，例如二氟甲基、三氟甲基、
三氟乙基等等；-   C2-6烯基定义为具有2-6个碳原子的直链或支链不饱和烃基，例如
乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；-   C3-6炔基定义为具有3-6个碳原子并具有一个三键的直链或支链烃
基，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、
3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基、2-己炔基等等；-   C1-4烷基氨基定义为具有1-6个碳原子的伯氨基，例如甲基氨基、
乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基等等；-   二(C1-6烷基)氨基定义为具有1-6个碳原子的仲氨基，例如二甲基
氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、N-甲基-N′-乙
基-氨基、N-乙基-N'-丙基-氨基等等。
前文所述药学上可接受的酸加成盐定义为包括式(I)化合物能够形成的具有治疗活性、无毒性的酸加成盐形式。该药学上可接受的酸加成盐可以通过用适当的酸处理该碱而轻易地得到。适当的酸包括，例如无机酸，例如氢卤酸，如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸，例如醋酸、丙酸、羟基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、顺式丁烯二酸、反式丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、帕摩酸(pamoic acid)等等。
相反的，所述盐形式可以通过用适当的碱处理而转化为游离碱形式。
上文中所用的加成盐一词也包括式(I)化合物及其盐能够形成的溶剂合物。这种溶剂合物例如水合物、醇合物等。
式(I)化合物的N-氧化物形式可以通过现有技术中已知的方法制备，其包括其中一个氮原子被氧化成N-氧化物的式(I)化合物。
上文中所用的“立体化学异构形式”一词指式(I)化合物可包含的所有可能的立体异构形式。除非另有提及或说明，化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，该混合物中含有基本分子结构的所有非对映体和对映异构体。更特别的是，立体中心可具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。除非另有说明，化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，该混合物中含有基本分子结构的所有非对映体和对映异构体。上述情况也适用于本文公开的用于制备式(I)最终产物的中间体。
此处使用的顺式和反式与化学文摘命名法一致，并且指的是环部分上取代基的位置。
本领域技术人员使用公知方法，例如X-射线衍射，可以容易地确定式(I)化合物及其制备中所用中间体的绝对立体化学构型。
并且，一些式(I)化合物和一些式(I)制备中所用中间体可以显示出多晶形现象。应当理解的是本发明包括任何可用于治疗上文中所注明病症的多晶型物形式。
引人注目的一组化合物包括式(I)化合物，其中使用下列一个或多个限定：
a)R1为叔丁基或三氟甲基；
b)R2为氢或C1-4烷基；
c)R3为氢；
d)R4为氢；
e)R5为C1-4烷基或苯基取代的C1-4烷基；
第一组特定的化合物为式(I)中X1、X2和X3为碳的化合物。
第二组特定的化合物为式(I)中X1为碳、X2为氮、并且X3为碳的化合物。
第三组特定的化合物为式(I)中X1为氮、X2为碳、并且X3为碳的化合物。
第四组特定的化合物为式(I)中X1为碳、X2为氮、并且X3为氮的化合物。
第五组特定的化合物为式(I)中n为整数0的化合物。
第六组特定的化合物为式(I)中n为整数1的化合物。
第一组优选的化合物为式(I)中R1为C1-4烷基或三氟甲基；R2为氢或C1-4烷基；R3为氢；R4为氢；R5为C1-4烷基或苯基取代的C1-4烷基；n为整数0；且X1、X2和X3为碳的化合物。
第二组优选的化合物为式(I)中R1为C1-4烷基或三氟甲基；R2为氢或C1-4烷基；R3为氢；R4为氢；R5为C1-4烷基或苯基取代的C1-4烷基；n为整数1；且X1、X2和X3为碳的化合物。
第三组优选的化合物为式(I)中R1为C1-4烷基或三氟甲基；R2为氢或C1-4烷基；R3为氢；R4为氢；R5为C1-4烷基或苯基取代的C1-4烷基；n为整数0；X3为碳且X1或X2为氮，且X1或X2中的另一个为碳的化合物。
第四组优选的化合物为式(I)中R1为C1-4烷基或三氟甲基；R2为氢或C1-4烷基；R3为氢；R4为氢；R5为C1-4烷基或苯基取代的C1-4烷基；n为整数1；X3为碳且X1或X2为氮，和X1或X2中的另一个为碳的化合物。
第一组更优选的化合物为优选化合物组中Y为O的一组。
第二组更优选的化合物为优选化合物组中Y为NH的一组。
用于制备式(I)化合物的第一种方法是，其中将式(II)中间体
Figure A0381859200091
其中R3、R4、R5、n、Y、X1、X2及X3与式(I)中定义相同，与式(III)的联苯羧酸或卤化物
其中R1、R2与式(I)中定义相同且Q1选自羟基和卤素，在至少一种反应-惰性的溶剂中并且任选在合适的碱的存在下进行反应，所述方法另外任选包括将式(I)化合物转化为其加成盐，和/或制备其立体化学异构形式。当Q1为羟基时，可以方便地通过加入有效量的反应促进剂以活化式(III)的联苯基羧酸。这种反应促进剂的非限制性实例包括：碳酰二咪唑、二酰亚胺，如N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺(ECC)，及其官能性衍生物。对于这种酰化方法，优选使用极性非质子溶剂，例如二氯甲烷。进行此第一方法合适的碱包括叔胺，例如三乙胺、三异丙基胺等等。根据使用的特定溶剂，第一方法中合适的温度一般为约20℃-约140℃，并且最通常为所述溶剂的熔点。
第二种制备本发明联苯基羧酰胺化合物的方法为，其中将式(IV)中间体
Figure A0381859200102
其中R1、R2、R3、n、Y、X1、X2及X3与式(I)中定义相同，并且Q2选自卤素和羟基，
与式R5-Y-H的中间体(V)，其中R5与Y与式(I)中定义相同，
在至少一种反应-惰性的溶剂中并且任选在至少一种合适的偶合剂和/或适当碱的存在下进行反应，所述方法另外任选包括将(I)化合物转化为其加成盐，和/或制备其立体化学异构形式。当Q2为羟基时，可以方便地通过加入有效量的反应促进剂以活化式(IV)的羧酸。这种反应促进剂的非限制性实例包括：碳酰二咪唑、二酰亚胺、如DCC、ECC、羟基苯并三唑、苯并三唑-1-基-N-氧基三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、四吡咯烷鏻六氟磷酸盐、溴三吡咯烷鏻六氟磷酸盐，或其官能性衍生物，例如公开在“Solid-Phase Synthesis：A PracticalGuide”，Steven A.Kates和Fernando Albericio编，Marcel Dekker公司，2000(ISBN：0-8247-0359-6)，306-319页的内容。
第三种制备本发明联苯基羧酰胺化合物的方法为，其中将式(VI)中间体
Figure A0381859200111
其中R1、R2、R3、R4、X1、X2及X3与式(I)中定义相同，并且Q3选自卤素、B(OH)2、烷基硼酸酯(alkylboronates)及其环状类似物，与式(VII)反应物
Figure A0381859200112
其中，n、Y和R5与式(I)中定义相同，
在至少一种反应-惰性的溶剂中并且任选在至少一种过渡金属偶合剂和/或至少一种适当配体的存在下进行反应，所述方法另外任选包括将(I)化合物转化为其加成盐，和/或制备其立体化学异构形式。这种反应作为Buchwald反应是本领域已知的，对于可以使用的金属偶合剂和/或适当的配体，例如钯化合物，例如钯四(三苯基膦)、三(二亚苄基-丙酮二钯、2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)等等，可参见例如Tetrahedron Letters，(1996)，37(40)，7181-7184和J.Am.Chem.Soc.，(1996)，118：7216。当Q3为B(OH)2时，根据Tetrahedron Letters，(1998)，39：2933-6，可以用烷基硼酸酯或其环状类似物，然后用醋酸铜作为偶合剂。
式(I-a)化合物，定义为其中Y表示NH并且R3表示氢的式(I)化合物，可以使用如下面方案1中所示的固相合成方法方便地制备。通常，固相合成包括使合成中的中间体与聚合物载体反应。然后，这些聚合物负载的中间体可以进行多个合成步骤。在每一步骤之后，通过过滤树脂并用多种溶剂清洗多次而除去杂质。在每一步骤中，树脂可被分离并与下一步骤中的各种中间体进行反应，由此可以合成多种化合物。在该方法的最后步骤之后，树脂用试剂处理或通过加工而将树脂从样品中分离。固体化学中使用方法的更多详细说明公开在例如“Handbook of Combinatorial Chemistry：Drugs，Catalysts，Materials”，K.C.Nicolaou，R.Hanko，和W.Hartwig编，第1和2卷，Wiley(ISBN：3-527-30509-2)。
方案1：
Figure A0381859200121
Figure A0381859200131
方案1中使用的缩写在实验部分中解释。取代基R1、R2、R3、R4、R4、R5、n、Y、X1、X2和X3与式(I)中定义相同。PG表示保护基，例如C1-6烷氧基羰基、苯基甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)等等。
式(I-b)化合物，定义为其中R3表示氢的式(I)化合物，可以使用如下面方案2中所示的固相合成方法制备。
方案2
上文中公开的方法中制备的式(I)化合物可以以对映异构体的外消旋混合物的形式合成，其可以通过已知拆分方法与另一个分离。式(I)的外消旋化合物可以通过与适当的手性酸反应而转化为与之相应的非对映盐形式。所述非对映盐形式随后通过例如选择性或分级结晶法分离，并且用碱从中分离出对映异构体。另一种分离式(I)化合物对映异构体的方法包括使用手性固定相的液相色谱法。如果该反应立体专一性地发生，则所述纯立体化学异构形式也可以由适当初始物质的对应纯立体化学异构形式制备。如果想要得到特定的立体异构体，所述化合物将优选通过立体专一性制备方法合成。这些方法将有利地使用对映异构纯的起始物质。
式(I)的N-芳基六氢吡啶取代的联苯基羧酰胺、其N-氧化物形式、药学上可接受的盐及其立体异构形式具有有利的载脂蛋白B抑制活性和伴随的降脂活性。因此本发明化合物可以用于药品，尤其是用于治疗患有高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化或II型糖尿病的患者的方法中。本发明化合物尤其可以用于生产药物，用以治疗由过量极低密度脂蛋白(VLDL)或低密度脂蛋白(LDL)引起的疾病，尤其是由与所述VLDL和LDL相关的胆固醇引起的疾病。
式(I)化合物的主要作用机理看来似乎包括在肝细胞和肠上皮细胞中抑制MTP(微粒体甘油三酸酯转移蛋白质)活性，分别导致VLDL降低和乳糜微粒生成。这对于高脂血症来说是新的和创新性的方案，并预计会通过在肝脏中降低VLDL生成和在肠内生成乳糜微粒而降低LDL-胆固醇和甘油三酸酯。
很多种遗传和后天的疾病可引起高脂血症。其可以分为原发性和继发性高脂血症状态。继发性高脂血症最普遍的原因是糖尿病、酗酒、药物、甲状腺功能减退、慢性肾衰竭、肾病综合征、胆汁郁积和贪食症。原发性高脂血症为一般高胆固醇脂血症、家族性合并高脂血症、家族性高胆固醇血症、残留高脂血症、乳糜微粒血症综合症和家族性高甘油三脂血症。本发明化合物可以用于预防或治疗患有肥胖症或动脉粥样硬化，尤其是冠状动脉粥样硬化的患者并且更通常是与动脉粥样硬化相关的疾病，例如局部缺血性心脏病、末梢血管病、脑血管病。本发明化合物可引起动脉粥样硬化的退化并抑制动脉粥样硬化的临床后果，尤其是发病率和死亡率。
鉴于式(I)化合物的作用，本发明还提供一种治疗恒温动物，包括人类(此处通常称为患者)的方法，其患有由过量极低密度脂蛋白(VLDL)或低密度脂蛋白(LDL)引起的疾病，尤其是由与所述VLDL和LDL相关的胆固醇引起的疾病。因此，本发明提供了一种治疗方法，用来减轻患有例如高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化或II型糖尿病的患者的病症。
肠道合成的Apo B-48是组成乳糜微粒所必须的，并且在饮食脂肪的肠道吸收上扮演必要的角色。本发明提供联苯基羧酰胺化合物，其在肠壁阶段上作为选择性MTP抑制剂。
此外，本发明提供药物组合物，其中包括至少一种药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)的N-芳基六氢吡啶取代的联苯基羧酰胺化合物。
为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的有效量的特定化合物以其碱或加成盐形式，与至少一种药物可接受的载体结合成均质混合物，根据给药所需的制剂形式，该载体可以为多种形式。这种药物组合物理想的是呈优选适用于口服给药、直肠给药、经皮给药或肠胃外注射给药的单位剂型的形式。
例如当制备口服形式给药的组合物时，可使用任何常用的液体药学载体，例如在口服液体制剂如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液的情形下，可使用水、二醇、油类、醇类等等；或在粉末、丸剂、胶囊和片剂的情形时，可使用固体药学载体，例如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。由于其容易给药，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，而在这样情况下显然是使用固体药物载体。对于肠胃外注射组合物，药物载体将主要包括无菌水，然而也可以包括其它组分以提高活性成分的溶解度。注射用溶液例如可以使用包括盐水溶液、葡萄糖溶液或两者混合物的药物载体制备。注射用悬浮液也可以使用合适的液体载体、悬浮剂等等制备。在适于经皮给药的组合物中，药物载体可任选包括渗透促进剂和/或适当的润湿剂，任选与不会对皮肤造成明显伤害的小比例存在的适当添加剂一起混合。可以选择所述添加剂以促进活性成分给药至皮肤和/或有助于制备想要的组合物。这种局部用组合物可以以多种方式给药，例如以透皮贴片、点剂(spot-on)或油膏的形式。由于式(I)化合物的加成盐比其相应碱形式具有提高的水溶性，其显然更适用于制备含水组合物。
尤其有利的是将本发明的药物组合物配制成单位剂量形式以便于给药并统一剂量。此处使用的“剂量单位形式”指的是适于单位剂量的物理离散单位，每一单位中含有计算出的产生预期治疗效果的预定量的活性成分和所需药物载体。这种计量单位形式的例子是片剂(包括带刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉末包、薄膜片、注射用溶液或悬浮液、茶匙剂、汤匙剂等等，以及其分离的多倍体。
供口服给药时，本发明药物组合物可以呈固体剂量形式，例如，片剂(可吞服和可咀嚼形式)、胶囊或凝胶胶囊，其使用传统方法与药学上可接受的赋形剂和载体制备，例如，粘合剂(例如，预胶凝玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟基丙基甲基纤维素等)，填料(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸钙等)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、硅石等)、崩解剂(例如，马铃薯淀粉、乙醇酸钠淀粉等)、润湿剂(例如，月桂酰硫酸钠等)等。这种片剂可以使用本领域公知方法包衣。
供口服给药的液体制剂可以为例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或其可以为用于与水和/或其它适当的溶液载体在使用之前混合的干燥产物。这种液体制剂可以任选与其它药学上可接受的添加剂一起通过常规方法制备，添加剂例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素或氢化可食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水载体(例如杏仁油、油性酯类或乙醇)、甜味剂、香味剂、遮蔽剂和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的甜味剂优选包括至少一种强甜味剂，例如天冬酰苯丙氨酸甲酯(aspartame)、丁磺氨钾(acesulfame potassium)、环已基氨基磺酸钠、阿力甜(alitame)、二氢查耳酮甜味剂、莫内林、甜菊苷三氯半乳蔗糖(steviosidesucralose)(4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧半乳蔗糖)或，优选糖精、糖精钠或钙，并任选加入至少一种主体甜味剂例如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖醇(isomalt)、葡萄糖、氢化葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。强甜味剂可以容易地以低浓度使用。例如对糖精钠，所述浓度可为最终制剂的约0.04％-0.1％(重量/体积)。主体甜味剂可以以约10％-约35％，优选约10％-15％(重量/体积)的较大浓度范围使用。
药学上可接受的香味剂，其可以掩盖以低剂量存在于制剂中的苦味组分，优选为水果香味剂，例如樱桃、覆盆子、黑醋栗或草莓香味剂。两种香味剂的组合可以产生非常好的结果。在高剂量制剂中，则需要较强的药学上可接受的香味剂，例如，焦糖巧克力(CaramelChocolate)、薄荷凉(Mint Cool)、Fantasy等等。每一种香味剂可以以约0.05％-1％(重量/体积)的浓度范围存在于最终组合物中。可以有利地使用所述强香味剂的组合。优选使用在配方中不会造成口味和/或颜色改变或损失的香味剂。
本发明的N-芳基六氢吡啶取代的联苯基羧酰胺化合物可以配制用于肠胃外注射给药，便利地为静脉内给药、肌肉内或皮下注射给药，例如通过弹丸注射(bolus injection)或连续静脉注射。注射制剂可以以单位剂型存在，例如以安瓿或多剂量容器存在，其包括添加的防腐剂。其可以为油或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液形式，并且可以含有配制剂，例如等渗剂、悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，该活性组分可以以粉末的形式存在以在使用前与适当载体混合，例如消毒无热原水。本发明的联苯基羧酰胺化合物也可配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质例如可可豆油和/或其它甘油酯。
本发明的N-芳基六氢吡啶取代的联苯基羧酰胺化合物可以与其它药物制剂合用，特别是本发明的药物组合物可以另外包括至少一种其它降脂剂，由此达到所谓的组合降脂疗法。所述另外的降脂剂可以是，例如，常规使用的控制高脂血症的已知药物，例如前面本发明背景技术中所述的胆汁酸螯合剂树脂、纤维酸衍生物或烟酸。合适的另外的降脂剂还可以包括其它胆固醇生物合成抑制剂和胆固醇吸收抑制剂，尤其是HMG-CoA还原酶抑制剂和HMG-CoA合成酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、CETP抑制剂、ACAT抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂等等。
任何HMG-CoA还原酶抑制剂可以在本发明组合治疗方面用作第二化合物。除非另有说明，此处使用的术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”指的是可抑制酶HMG-CoA还原酶催化的由羟基甲基戊二酰-辅酶A到甲羟戊酸的生物转化的化合物。本领域技术人员可以容易地根据标准分析方法测定这种抑制作用，亦即Methods ofEnzymology(1981)71：455-509中的方法。典型化合物公开在，例如，US 4,231,938(包括洛伐他汀)、US 4,444,784(包括辛伐他汀)、US4,739,073(包括氟伐地汀)、US 4,346,227(包括普伐他汀)、EP-A-491,226(包括rivastatin)和US 4,647,576(包括托伐他汀)中。
任何HMG-CoA合成酶抑制剂可以在本发明组合治疗方面用作第二化合物。除非另有说明，此处使用的术语“HMG-CoA合成酶抑制剂”指的是可抑制HMG-CoA合成酶催化的由乙酰辅酶A和乙酰乙酰基辅酶A到羟基甲基戊二酰-辅酶A的生物合成的化合物。本领域技术人员可以容易地根据标准分析方法测定这种抑制作用，亦即Methods ofEnzymology(1985)110：19-26中的方法。典型化合物公开在，例如，关于β-内酰胺衍生物的US 5,120,729、关于螺-内酯衍生物的US5,064,856和关于氧杂环丁烷(oxetane)化合物的US 4,847,271中。
任何HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂可以在本发明组合治疗方面用作第二化合物。这些制剂可以为阻断DNA转录的HMG-CoA还原酶转录抑制剂，或预防编码HMG-CoA还原酶进入蛋白质的mRNA转译的转译抑制剂。这种抑制剂可以直接影响转录或转译，或可以通过胆固醇生物合成流程中一个或多个酶生物转化为具有上述属性的化合物，或可以导致具有上述活性的代谢物的积聚。本领域技术人员可以根据标准分析方法容易地测定这种作用，亦即Methods of Enzymology(1985)110：9-19中的方法。典型的化合物公开在，例如US 5,041,432和E.I.Mercer，Prog.Lip.Res.(1993)32：357-416中。
任何CETP抑制剂可以用作本发明组合治疗方面的第二化合物。除非另有说明，此处使用的术语“CETP抑制剂”指的是可抑制胆固醇基酯转移蛋白质(CETP)介导的由HDL到LDL和VLDL的各种胆固醇基酯和甘油三酸酯传输的化合物。典型的化合物公开在，例如US 5,512,548、J.Antibiot.(1996)49(8)：815-816和Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)6：1951-1954中。
任何ACAT抑制剂可以用作本发明组合治疗方面的第二化合物。除非另有说明，此处使用的术语“ACAT抑制剂”指的是通过酵素酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制饮食中胆固醇胞内酯化作用的化合物。本领域技术人员可以容易地根据标准分析方法测定这种抑制作用，亦即Heider等，Journal of Lipid Research(1983)24：1127中的方法。典型的化合物公开在，例如US 5,510,379、WO96/26948和WO96/10559中。
任何角鲨烯合成酶抑制剂可以用作本发明组合治疗方面的第二化合物。除非另有说明，此处使用的术语“角鲨烯合成酶抑制剂”指的是抑制由酵素角鲨烯合成酶所催化的两分子焦磷酸法尼脂形成角鲨烯的缩合反应的化合物。本领域技术人员可以容易地根据标准分析方法测定这种抑制作用，亦即，Methods of Enzymology(1985)110：359-373。典型的化合物公开在，例如EP-0,567,026、EP-0,645,378和EP-0,645,377中。
治疗高脂血症的技术人员可轻易地根据下文中给出的结果确定本发明联苯基羧酰胺化合物的治疗有效剂量。通常，可预期治疗有效剂量将为约0.001mg/kg-约5mg/kg待治疗患者的体重，更优选约0.01mg/kg-约0.5mg/kg待治疗患者的体重。还可以将治疗有效量以两个或多个次剂量以适当时间间隔在一天内给药。所述次剂量可以单位剂量形式配制，例如每单位剂量形式中含有约0.1mg-约350mg，更优选约1-约200mg的活性成分。
本领域技术人员公知：准确给药量和给药频率取决于使用的特定的式(I)联苯基羧酰胺化合物、所要处理的特定病症、所处理病症的严重性、特定患者的年龄、体重和一般身体状况，以及患者服用的其它药物(包括如上所述的另外的降脂剂)的情况。并且根据所治疗患者的反应和/或根据开出本发明联苯基羧酰胺化合物处方的医师的评估，所述日有效量可以降低或增加。因此，本发明所述的日有效量仅作参考。
实验部分
在以下公开方法的实验部分中使用下列缩写：
“DMSO”表示二甲基亚砜，“THF”表示四氢呋喃；“DCM”表示二氯甲烷；“DIPE”表示二异丙基醚；“DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺；“TFFH”表示四甲基氟甲脒六氟磷酸盐(tetramethylfluoroformamidinium hexafluorophosphate)；“NMP”表示N-甲基-2-吡咯烷酮；“DIPEA”表示二异丙基乙胺；“TFA”表示三氟醋酸；并且“TIS”表示三异丙基硅烷。
A.中间体的合成
实施例A.1
a)将4-(乙氧基羰基甲基)六氢吡啶(0.0222mol)和2-氯-5-硝基吡啶(0.0222mol)在DMSO(40ml)的混合物于Na2CO3的存在下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并倒进冰/水混合物中。所得沉淀过滤并用水清洗。将反应产物从醋酸乙酯和己烷的混合物中重结晶出来而纯化，得到(5′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-醋酸乙酯(中间体1，熔点：99-101℃)。
b)将中间体(1)(0.0102mol)在THF(50ml)中的混合物以钯/碳(10％；0.3g)为催化剂在50℃的温度下氢化30分钟。氢吸收后(1当量)，将催化剂过滤并蒸发滤液，得到(5′-氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-基)-醋酸乙酯(中间体2)。
实施例A.2
a)将4-(乙氧基羰基甲基)六氢吡啶(0.011mol)与1-氟-4-硝基苯(0.011mol)于DMSO(20ml)的混合物在碳酸钠(0.044mol)的存在下于60℃的温度下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并倒进冰/水混合物中。所得沉淀过滤并用水清洗。将反应产物从醋酸乙酯和己烷的混合物中重结晶出来而纯化，得到[1-(4-硝基苯基)-六氢吡啶-4-基]-醋酸乙酯(中间体3，熔点：83-85℃)。
b)将中间体(3)(0.0055mol)在THF(50ml)中的混合物以钯/碳(10％；0.16g)为催化剂在50℃的温度下氢化30分钟。氢吸收后(1当量)，将催化剂过滤并蒸发滤液，得到[1-(4-氨基苯基)-六氢吡啶-4-基]-醋酸乙酯(中间体4)。
实施例A.3
把亚硫酰氯(3.6ml)加入到4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸(0.025mol)于DMF(1ml)和DCM(100ml)中的溶液中。将混合物搅拌并回流1小时。将溶剂蒸发。将DCM(50ml)加入到残余物中，然后蒸发，得到4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-碳酰氯(中间体5)。
6-甲基-4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-碳酰氯(中间体6)由6-甲基-4′-三氟甲基-2-羧酸使用如上所述的方法类似地制备。
实施例A.4
a)将Novabiochem 01-64-0261市售树脂(5g)、苄胺(1.765g)和异丙氧钛(IV)(4.686g)在DCM(50ml)中的混合物在室温下温和搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.5g)并将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入甲醇(10ml)并将混合物搅拌1小时，然后过滤，用DCM清洗一次，用甲醇清洗一次，然后用DCM(50ml)+DIPEA(5ml)清洗一次，首先用DCM清洗三次，接着用甲醇清洗，然后干燥，得到5.23g树脂(I-a)。
树脂(I-a)
b)将六氢吡啶-1，4-二羧酸单-(9H-芴-9-基甲基)酯(Fmoc-异哌啶酸)(0.3mmol)溶于DCM(2ml)和DMF(0.5ml)的混合物中，并添加到树脂(I-a)(150mg)于DCM(1ml)的混合物中，随后加入处于DCM(0.5ml)中的TFFH(0.3mmol)和处于DCM(0.5ml)中的DIPEA(0.6mmol)。反应混合物在室温下振荡20小时。将混合物过滤，用DCM(3×)、CH3OH(3×)、DCM(3×)、CH3OH(3×)、DCM(3×)、CH3OH(3×)清洗。加入六氢吡啶在DMF中的混合物(20％，3ml)并将反应混合物在室温下振荡3小时。将混合物过滤，用DCM(3×)、CH3OH(3×)、DCM(3×)、CH3OH(3×)、DCM(3×)、CH3OH(3×)清洗，得到树脂(I-b)。
树脂(I-b)
c)把1-氟-4-硝基苯(0.5mmol)于NMP(0.5ml)中的混合物加入到处于NMP(3ml)中的树脂(I-b)中。加入溶于NMP(0.5ml)的DIPEA(1mmol)，并将反应混合物在5 0℃的温度下振荡18小时。然后将反应混合物冷却、过滤，用DCM(3×)、CH3OH(3×)、DCM(3×)、CH3OH(3×)、DCM(3×)、CH3OH(3×)清洗，得到树脂(I-c)。
Figure A0381859200231
树脂(I-c)
d)将树脂(I-c)和氯化锡(2mmol)于NMP(4ml)中的混合物在50℃的温度下振荡94小时。把反应混合物冷却、过滤，用DCM(3×)、CH3OH(3×)、DCM(3×)、CH3OH(3×)、DCM(3×)、CH3OH(3×)清洗，得到树脂(I-d)。
Figure A0381859200232
树脂(I-d)
实施例A.5
a)把硝基丙二醛钠水合物(0.0143mol)和S-甲基异硫鎓半硫酸盐(0.0254mol)溶于水(40ml)，并加入六氢吡啶-4-基-醋酸乙酯(0.0214mol)(通过将六氢吡啶-4-基-醋酸乙酯盐酸盐转化为其游离碱而得到)。反应混合物在水浴中加热10分钟并静置过夜。过滤产生的沉淀并用水清洗。将母液层用NaHCO3(2g)处理并加热至60℃达10分钟，然后将混合物冷却并静置过夜。最后，所得沉淀过滤，得到[1-(5-硝基-嘧啶-2-基)-六氢吡啶-4-基]-醋酸乙酯(中间体7)。
b)将中间体(7)(0.011mol)于醋酸乙酯(100ml)中的溶液在室温时大气压下以钯/碳(10％；0.3g)为催化剂和氢气(3当量)氢化16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并用醋酸乙酯清洗。将滤液蒸发，得到1.9g[1-(5-氨基-嘧啶-2-基)-六氢吡啶-4-基]-醋酸乙酯(中间体8)。
B.最终化合物的合成
实施例B.1
将中间体(6)(0.005mol)于二氧六环(5ml)中的溶液加入到中间体(2)(0.005mol)于二氧六环(15ml)的溶液中，并加入三乙胺(0.005mol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时然后用水稀释。将反应混合物用醋酸乙酯(100ml)萃取并且有机层用盐水清洗、干燥、蒸发，然后，所得油通过使用以乙酸乙酯/己烷混合物为洗脱液的硅胶柱色谱纯化，得到(化合物14，熔点：134-137℃)。
实施例B.2
将溶于DCM和DMF(80∶20)的混合物(1ml)中的4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-羧酸(0.3mmol)加入到处于DCM(1ml)中的树脂(I-d)中。加入TFFH(0.3mmol)的DCM(1ml)溶液，随后加入DIPEA(0.6mmol)的DCM(1ml)溶液。反应混合物振荡48小时。反应混合物经过滤，用DCM(3×)、CH3OH(3×)、DCM(3×)、CH3OH(3×)、DCM(3×)、CH3OH(3×)清洗。加入TFA/TIS/DCM(5∶2∶93)(4ml)并将混合物振荡1小时，然后过滤。再加入TFA/TIS/DCM(5∶2∶9 3)(2ml)并将混合物振荡15分钟，然后过滤。将滤液于50℃在氮气中吹干。将残余物吸收在DCM(3ml)中并用Na2CO3水溶液处理。有机相通过HPLC在Chromasil 5μm柱(20mm i.d.x 150mm)中纯化，洗脱液为100％DCM-DCM/甲醇(90/10，15分钟)。收集所要的馏分并且蒸发有机溶剂，得到化合物(1)。
实施例B.3
将6-甲基-4′-三氟甲基联苯基-2-羧酸(0.0025mol)与草酰二氯(2.4ml)和几滴DMF在0℃溶于无水DCM(140ml)中。然后，再将6-甲基-4′-三氟甲基联苯基-2-羧酸(0.0225mol)在氮气气流中分批加入。将反应混合物温和加热至40℃，直到产生均匀溶液并且停止放出气体。将反应混合物冷却至室温，然后通过布氏漏斗滤出。滤渣溶于DCM，然后在0℃滴加到中间体(4)(0.025mol)和三乙胺(3g)在DCM(140ml)中的溶液中。反应混合物在90分钟期间升温至室温。滤出沉淀，干燥并于Hyperprep C-18上进行HPLC纯化，得到化合物(10)。
将化合物(10)(0.00042mol)加热溶解于2-丙醇(5ml)。加入盐酸(6M)在2-丙醇(0.00042mol)中的溶液，并将混合物冷却至室温，然后将溶剂蒸发。将剩余物从乙醇和DIPE的混合物中结晶出来，得到化合物(10)的盐酸加成盐。
将化合物(10)(0.00042mol)加热溶解于2-丙醇(5ml)。加入甲烷磺酸(0.00042mol)，并将溶液冷却至室温。滤出沉淀并干燥，得到化合物(10)的甲烷磺酸加成盐。
将化合物(10)(0.00042mol)加热溶解于2-丙醇(5ml)。加入马来酸(0.00042mol)，并将溶液冷却至室温。滤出沉淀并干燥，得到化合物(10)的马来酸加成盐。
实施例B.4
将化合物(16)(0.0014mol)悬浮于乙醇(5ml)中并加入NH3(5ml)，并将混合物搅拌回流过夜。将混合物冷却至室温并滤出沉淀。蒸发滤液并通过闪蒸柱色谱分离法加以纯化，得到化合物(17)。
实施例B.5
将亚硫酰氯中的4′-三氟甲基联苯基-2-羧酸(0.0072mol)搅拌并且在氮气气流中回流3小时。蒸出过量的亚硫酰氯。向剩余物中加入甲苯(10ml)，并将混合物在旋转蒸发器中蒸发。将残余物溶于DCM(10ml)并在氮气气流下冷却至0℃。滴加中间体(8)和三乙胺(1.1ml)在DCM(10ml)中的溶液。将反应混合物缓慢升温至20℃，然后连续搅拌16小时。将溶剂蒸发，并且残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶乙酸乙酯/己烷1∶1)予以纯化，得到2.76g化合物(16)。
表F-1中列出了根据上述实施例之一制备的化合物。
表F-1
Figure A0381859200271
C药理学实施例
C.1.ApoB分泌定量
在含有10％胎牛血清的MEM Rega 3中于24孔盘上培养HepG2细胞。在70％汇合时，改变培养基并加入测试化合物或载体(DMSO，0.4％最后浓度)。培育24小时后，将培养基转移到Eppendorf管瓶中并以离心法分离。将对抗apoB的羊抗体添加到上层清液中并将混合物在8℃保持2 4小时。然后加入兔子抗-羊抗体，并将免疫复合物在8℃沉淀24小时。将免疫沉淀物在1320g离心过滤25分钟成丸，并用含有40mM Mops、40mM NaH2PO4、100mM NaF、0.2mM DTT、5mM EDTA、5mM EGTA、1％ Triton-X-100、0.5％脱氧胆酸钠(DOC)、0.1％SDS、0.2μm亮肽素和0.2μM PMSF的缓冲液清洗两次。通过液体闪烁计数法定量测定小丸的放射性。
所得IC50列于表C.1中。
表C.1：pIC50值(＝-log IC50值)
化合物号   pIC50
    1   7.595
    2   8.219
    3   8.448
    4   8.096
    5   7.416
化合物号   pIC50
    6   7.934
    7   8.621
    8   6.814
    9   6.208
    10   7.947
化合物号   pIC50
    11   7.917
    12   7.503
    13   7.048
    14   8.032
    15   7.591
C.1.MTP试验
MTP活性用类似于J.R.Wetterau和D.B.Zilversmit在Chemistry and Physics of Lipids，38，205-222(1985)中公开的方法测试。为制备给体和受体囊泡，将氯仿中合适的脂肪放到玻璃试管并在氮气气流中干燥。含有15mM Tris-HCl(pH 7.5)、1mM EDTA、40mM NaCl、0.02％NaN3(试验缓冲液)的缓冲液加入到该干燥脂肪中。将混合物短暂地旋转，然后将脂肪在冰上水解20分钟。然后在室温进行超音波浴(Branson 2200)最多15分钟而制得囊泡。使丁基化羟基甲苯以0.1％的浓度包括在所有的囊泡制剂中。在1.5ml微离心管中，脂肪转移试验混合物中含有总体积为675微升的给体囊泡(40nmol磷脂酰胆碱、7.5mol％心磷脂和0.25mol％甘油三[1-14C]-油酸酯)，受体囊泡(240nmol磷脂酰胆碱)和5mg BSA。测试化合物加入溶解于DMSO中(0.13％最终浓度)。在37℃预培育5分钟后，通过添加在100微升透析缓冲液中的MTP而开始反应。通过加入在15mM Tris-HClpH 7.5、1mM EDTA、0.02％NaN3(1∶1，体积/体积)中预平衡的400微升DEAE-52纤维素而将反应终止。将反应混合物在Eppendorf离心机中以最大速率振荡4分钟并离心2分钟(4℃)，以将DEAE-52粘结的给体囊泡制成小丸。对等份含有受体脂质体的上层清液予以计数，并用[14C]-计数来计算由给体转移到受体囊泡中的甘油三酸酯百分数。

Claims (10)

1.式(I)化合物
Figure A038185920002C1
其N-氧化物、药学上可接受的酸加成盐及其立体化学异构形式，其中
R1为氢、C1-4烷基、卤素，或多卤代C1-4烷基；
R2为氢、C1-4烷基、卤素，或多卤代C1-4烷基；
R3为氢或C1-4烷基；
R4为氢、C1-4烷基、或卤素；
n为0或1的整数；
X1和X2或者均为碳，或当X1或X2之一为氮时，X1或X2中的另一个为碳；
X3为碳或氮，条件是X1或X2中只有一个是氮；
Y为O或NR6，其中R6为氢或C1-4烷基；和
R5为氢；任选被C1-4烷氧基、氰基、多卤代C1-4烷基或芳基取代的C1-6烷基；任选被芳基取代的C2-6烯基；任选被芳基取代的C3-6炔基；芳基或杂芳基；
芳基为苯基；被一、二或三个各自独立地选自硝基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-6烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基的取代基所取代的苯基；
杂芳基为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基或噻吩基；且任选被一、二或三个各自独立地选自硝基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基，C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基的取代基所取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X1，X2和X3为碳。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X1为碳，X2为氮，且X3为碳。
4.如权利要求1所述的化合物，其中X1为氮，X2为碳，且X3为碳。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中n为整数0。
6.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中n为整数1。
7.一种药物组合物，其中包括药学上可接受的载体和治疗活性量的如权利要求1-6中任意一项所述的化合物。
8.一种制备如权利要求7中所述药物组合物的方法，其中将治疗活性量的权利要求1-6中任意一项所述的化合物与药学上可接受的载体紧密混合。
9.如权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其用作药品。
10.一种制备式(I)化合物的方法，其中
a)将式(II)中间体，其中R3、R4、R5、n、Y、X1、X2及X3与权利要求1中定义相同，
与式(III)的联苯基羧酸或卤化物，其中R1和R2与式(I)中定义相同且Q1选自羟基和卤素，在至少一种反应-惰性的溶剂中并且任选在合适的碱的存在下进行反应，
Figure A038185920003C2
b)或，使式(I)化合物根据现有技术中的转化反应互相转化；或如果想要，将式(I)化合物转化为酸加成盐，或相反，将式(I)化合物的酸加成盐用碱转化为其游离碱形式；并且如果需要，制备其立体化学异构形式。
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