CN1022243C

CN1022243C - 吲哚衍生物的制备方法

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Publication number: CN1022243C
Application number: CN89101728A
Authority: CN
Inventors: 阿历山大·威廉·奥克斯福德; 达科·布丁纳; 马丁·理查德·欧文
Original assignee: GLAXO
Current assignee: GLAXO; Glaxo Group Ltd
Priority date: 1988-06-14
Filing date: 1989-02-10
Publication date: 1993-09-29
Anticipated expiration: 2004-02-10
Also published as: HUT50326A; SI8910306A; RU2045524C1; PL277673A1; YU30689A; YU47017B; UA26977C2; HU202225B; CN1038807A; SI8910306B; ZW1589A1; PL158508B1; HRP940625B1; HRP940625A2; MY103509A

Abstract

式(I)公开的化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物(例如水合物)

其中：

R₁表示H或C_1-6烷基；

R₂表示H或C_1-6烷基；

R₃表示H；

R₄表示H或C_1-3烷基；

本化合物说明可用于治疗偏头痛、串头痛(Cluster headache)，慢性阵发性偏头痛和与血管失调有关的头痛。

还公开了制备它们的方法和中间体以及含有它们的药物组合物。

Description

本发明是关于吲哚衍生物，它们的制备方法，关于含有它们的药物组合物和其医疗用途，特别是关于用来治疗偏头痛的化合物和组合物。

已有人提出偏头痛可能与头部血管系统的过分扩张有关，已知治疗偏头痛的方法是服用具有血管收缩性质的化合物的药，例如麦角胺。但是，麦角胺是一种非选择性的血管收缩药，它使整个身体的血管缩小，具有不良和潜在危险的副作用。治疗偏头痛也可以服用止痛药，通常是与一种止吐剂合用，但这种治疗作用有限。

最近，在文献中公开了将吲哚衍生物用于偏头痛的治疗，该衍生物是选择性的类似5HT₁受体兴奋剂，显示了选择性血管收缩药活性（例如参见A.Doenicke，J.Brand，V.L.Perrin，Lancet，1988，1309-1311）。

现在我们已发现了一组新的吲哚衍生物，它们不仅显示了类似5HT₁受体兴奋剂活性和选择性的血管收缩，而且在使用尤其是在肠道使用后，意外地具有全面提高生物利用率指数。

因此在第一方面本发明提供了一种式（Ⅰ）吲哚化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物（例如水合物）。

（Ⅰ）

其中：

R₁表示氢原子或C_1-6烷基;

R₂表示氢原子或C_1-6烷基;

R₃表示氢原子;

R₄表示氢原子或C_1-3烷基;

通式（Ⅰ）化合物的所有光学异构体和包括其外消旋混合物的混合物都包括在本发明之内。

在此使用的烷基可以是直链烷基（例如甲基或乙基）或支链烷基。

通式（Ⅰ）吲哚适当的药学上可接受的盐包括与有机或无机酸形成酸的加成盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、，硫酸盐、富马酸盐和马来酸盐。其它盐也可用于式（Ⅰ）化合物的制备，例如硫酸肌酸酐加合物。

通式（Ⅰ）表示的化合物一优选组是其中的R₁表示氢原子或C_1-3烷基例如甲基。

化合物的另一优选组是其中的R₂表示氢原子或C_1-3烷基例如甲基。

合适的是R₁和R₂一起由1～3个碳原子组成。

取代基R₄合适的是C_1-3烷基例如甲基。

根据本发明优选的化合物包括：

N-甲基-3-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺;

N，N-二甲基-3-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺;

N-乙基-3-（4-哌啶基）-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺;

N-甲基-3-（4-哌啶基）-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺;

3-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺;

以及它们的药学上可接受的盐和溶剂化物。

本发明化合物的选择类似5HT₁受体兴奋剂活性和选择性的血管收缩药活性已被体外实验证明。另外，本发明的化合物选择性地使麻醉狗的颈动脉床缩小了，同时对血压具有可忽略的影响。

在肠道用药包括十二指肠内用药之后，在动物体内本发明化合物显示了提高生物利用率指数。

本发明化合物用于治疗与头痛有关的病况，特别是这些化合物用于治疗偏头痛、串头痛（Cluster headache）、慢性阵发性偏头痛和由血管失调引起的头痛以及用来减轻与此有关的症状。

因此，本发明也提供了含有至少一种式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物（例如水合物）的药物组合物及配制的任何适当的途径施用的药物组合物。这些组合物最好是适于药用的形式，特别是人的药物，并且能够容易地以常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂来配制。

本发明的另一个方面提供了式（Ⅰ）化合物或其盐或溶剂化物用于治疗，特别是用于人体内服药。将会看到治疗范围上的应用包括但不必限于式（Ⅰ）化合物或其盐或溶剂化物作为活性治疗物质的使用。

作为另一个方面，本发明也提供了使用式（Ⅰ）化合物制备药剂用于治疗与头痛有关的病况，特别是偏头痛、串头痛（Cluster headache）、慢性阵发性偏头痛和与血管失调有关的头痛。

本发明可供选择的或另一个方面是提供了一种治疗哺乳动物（包括人）的方法，其包括施用有效量的式（Ⅰ）化合物或其盐或溶剂化物，特别是治疗与头部疼痛有关的病况，以及减轻这些疾病的症状。

应该意识到提及治疗，其意思还应包括预防和减轻已确定的症状。根据本发明的化合物可以未加工的化学药品形式用药，但活性成分最好是以药物制剂形式存在。

活性成分适于以单位剂量形式存在，适当的单位剂量制剂中含有0.1mg至100mg量的活性成分化合物。

根据本发明化合物，可以配制成例如口服的、舌下的、口腔的、非肠道的、直肠的或鼻内的用药形式，或者适于通过吸入或吹入的用药形式（或通过嘴、或通过鼻子）。

对于口服用药，药物组合物可以通过常规方法制成片剂或胶囊剂，其中含有药学上可接受的赋形剂，例如粘合剂（如预先成胶状的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素）;填充物（如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙）;润滑剂（如硬脂酸镁、滑石或硅石）;分解剂（如土豆淀粉或羟基乙酸淀粉钠）;或湿润剂（如十二烷基硫酸钠）。片剂可用现有技术中已知的方法外涂一层。用于口服的液体制剂可以是溶液、糖浆或悬浮剂形式，或者它们可以以干粉产品形式存在，在使用前与水或其它合适的赋形剂形成液体制剂。这些液体制剂可采用常规方法制备，其中含有药学上可接受的添加物，例如悬浮剂（如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化的食用脂肪）;乳化剂（如卵磷脂或阿拉伯胶）;非水赋形剂（如杏仁油、油性酯或乙醇）;以及防腐剂（对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸）。

对于口腔用药，组合物可以是用常规方法制成的片剂或锭剂形式。

本发明化合物可以配制成用于非肠道用药制剂，通过注射，适于静脉内、肌肉内或皮下注射，例如通过巨丸注射或连续静脉内输液。用于注射的制剂可以单位剂量形式存在，如以安瓿形式或以多剂量容器形式，带有附加的防腐剂。

组合物可以是这样的形式，如油性或水性赋形剂中的悬浮剂、溶液或乳液，可以含有配方试剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉状形式，使用前用适当的赋形剂例如无菌无热原水配制。

本发明化合物也可以配制成直肠用药组合物例如栓剂或滞留灌肠剂，如含有通用的栓剂基剂，例如可可脂或其它甘油酯。

对于舌下用药的片剂可以用相似的方法配制。

对于鼻内用药，本发明化合物可以液体喷雾剂、粉末或滴剂的形式使用。

对于吸入用药，根据本发明化合物方便地从加压容器或喷雾器中以喷雾剂喷雾形式送出来，其中使用适当的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在使用加压喷雾剂的情况下，剂量单位可以通过用一个阀放出计量的量来测定。为了用吸入器或吹入器，可以配制成药用胶的胶囊和胶片，其中含有本发明化合物和适当的粉末基剂如乳糖或淀粉的粉末混合物。

应该意识到准确的用药剂量应根据患者的年龄和状况，所用的特定化合物和用药次数和途径来决定。

化合物可以单一的或分开的剂量形式用药，并且可以一次或多次用药，例如每天1至4次。

本发明化合物对于人体（大约70kg体重）口服的、舌下的、非肠道的、口腔的、直肠的或鼻内的用药治疗偏头痛的建议剂量是每单位剂量0.1至100mg的活性成分，该剂量可用药例如每天1至4次。

对于口服用药1单位剂量最好含有2至50mg的活性成分，对于非肠道用药1单位剂量最好含有0.2至5mg的活性成分。

喷雾剂配方最好这样安排使得从加压喷雾剂送出的每个计量的量或“一次喷出”含有0.2mg至2mg的本发明的化合物，从吹入器或吸入器放出的胶囊和胶片含有0.2mg至20mg的本发明化合物。吸入喷雾剂一天的剂量将在1mg至100mg的范围内。用药可以一天几次，例如2至8次，每次用1、2或3个剂量。

本发明化合物直肠的、舌下的或鼻内用药的剂量相似于口服用药的剂量。

如果需要，本发明化合物可以与一种或多种其它的治疗试剂例如止痛剂、抗炎剂和止呕剂联合用药，并且用常规方法配制成以任何方便途径用药的制剂。适当的剂量通过现有技术将很容易确定。

式（Ⅰ）化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物（例如水合物），可以通过现有技术中制备类似化合物的已知方法来制备，尤其是式（Ⅰ）化合物可以通过下面略述的方法制备，并且它们也是本发明的另一个方面。在下列方法中，R₁、R₂、R₃和R₄如式（Ⅰ）定义，除非有另外的说明。

根据一个一般方法（A），式（Ⅰ）化合物可以通过相应的式（Ⅱ）化合物的还原来制备。

（Ⅱ）

式（Ⅱ）化合物本身也是新的化合物，且也是本发明的另一部分。业已发现式（Ⅱ）化合物也是有效的且选择性的血管收缩药。

该还原反应可适于在有氢和贵金属催化剂例如钯、阮内镍、铂、氧化铂或铑（其可以支撑在例如炭上）的存在下进行。另外也可以使用均相的催化剂例如（三苯基膦）氯化铑。该还原反应可在溶剂例如醇（如甲醇或乙醇）、醚（如二噁烷）、酯（如乙酸乙酯）或酰胺（如二甲基甲酰胺）中进行，且适于在-10至+50℃的温度下进行。

式（Ⅱ）的化合物可以通过式（Ⅲ）化合物或其被保护的或活性的衍生物：

（Ⅲ）

与式（Ⅳ）的哌啶酮或其盐或被保护的衍生物：

（Ⅳ）

进行缩合反应来制备。

该缩合反应可以在适当的反应介质中在有酸或碱的存在适当的温度为25至120℃下进行。

在上述方法中使用的酸包括有机和无机酸例如磺酸（如对-甲苯磺酸），羧酸（如乙酸），优选的强无机酸例如多磷酸、硫酸和盐酸。该反应适当的溶剂包括惰性溶剂例如醚类（如四氢呋喃或二噁烷），醇类（如乙醇）和氯代烃（如氯仿或四氯化碳）。在某些情况下酸也可以用作反应溶剂。

在上述方法中使用的碱包括碱金属氢氧化物（如氢氧化钾）、碱金属醇盐（如甲醇、乙醇或叔丁醇的钠盐或钾盐）、碱金属氢化物（如氢化钠）和碱金属酰胺（如氨基化钠）。该反应适当的溶剂包括醇类（如甲醇或乙醇），醚类（如四氢呋喃或二烷）和二甲亚砜。

使用下文方法（B）描述的方法，式（Ⅲ）中间体可以通过常规方法来制备，例如通过R₁R₂NH式的胺与式（Ⅴ）化合物的3-未取代（如下文所述）的类似物反应。

根据另一个一般方法（B），式（Ⅰ）化合物可以通过R₁R₂NH式的胺与式（Ⅴ）的酸

（Ⅴ）

或与其相应的酰化剂，或其盐（例如有机或无机酸的加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、硫酸盐或硫酸肌酸酐加合物）或其被保护的衍生物进行缩合反应来制备。

在上述方法中可适用的通式（Ⅴ）酸的相应的酰化剂包括酰基卤，例如磺酰氯。

涉及酰化剂的缩合方法可以在适当的反应介质适于在-70至+150℃的温度下进行。因此使用酰基卤的缩合反应可以在适当的反应介质例如酰胺（如N，N′-二甲基甲酰胺），醚（如四氢呋喃），腈（如乙腈），卤代烷（如二氯甲烷）或其混合物中进行，可任意地存在着碱例如吡啶或三乙胺，或无机碱如碳酸钙或碳酸氢钠。

当需要制备式（Ⅰ）化合物其中的R₁和R₂都是氢原子时，氨可以氨水的形式使用或者在溶剂如甲醇中使用。

式（Ⅴ）化合物和其相应的酰化剂是新的，且构成本发明的另一个特征。式（Ⅴ）化合物或其相应的酰化剂可以使用相似于已描述过的方法英国专利说明书2150932和A Chemistry of Heterocyclic Compounds-Indoles part Ⅱ′，Chapter Ⅵ，edited by W.J.Houlihan（1972）Wiley Interscience，New York来制备，或者通过本文中描述的方法，例如方法（A）来制备。

根据另一个一般方法（C），式（Ⅰ）化合物可以通过式（Ⅵ）化合物的环化作用来制备。

该方法需要在有多磷酸酯的存在下，在可含有一种或多种有机溶剂的反应介质中进行。该介质最好是卤代烃例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯二氟甲烷或其混合物。多磷酸酯是酯的混合物，是由五氧化磷、二乙醚和氯仿按照“Reagents for Or-ganic Synthesis”，（Fieser and Fieser，John Wiley and Sons 1967）中所描述的方法制备的。

另外，该环化作用可以在水溶性或非水溶性介质中，在酸催化剂的存在下进行。。当使用水溶性的介质时，它可以是水溶性的有机溶剂例如水溶性的醇（如甲醇、乙醇或异丙醇）或水溶性的醚（如二噁烷或四氢呋喃）以及这些溶剂的混合物，并且酸催化剂可以是例如无机酸，如浓盐酸、硫酸或多磷酸。（在某些情况下酸催化剂也可用作反应溶剂）。在无水反应介质中，该介质可含有一种或多种醇或醚（如上所述）或酯（如乙酸乙酯）。酸催化剂一般将是路易斯（Lewis）酸例如三氟化硼、氯化锌或氯化镁。该环化反应可适于在20至200℃，最好是50至125℃的温度下进行。

根据本方法的特殊实施例，式（Ⅰ）化合物可直接通过式（Ⅶ）化合物或其盐：

（Ⅶ）

与式（Ⅷ）化合物或其盐或被保护的衍生物（例如与适当的原甲酸甲酯形成的乙缩醛）：

（Ⅷ）

使用上述的适当条件进行反应来制备。可以意识到在该实例中，（Ⅵ）式化合物作为中间体形成，它可就地反应形成所需的通式（Ⅰ）的化合物。

如果需要在制备式（Ⅰ）化合物的方法过程中，通式（Ⅵ）的化合物可以作为中间体被离析出来，其中式（Ⅶ）化合物或其盐或被保护的衍生物与式（Ⅷ）化合物或其盐或被保护的衍生物在水中或在适当溶剂中例如水溶性的醇（如甲醇），在20至100℃的温度下进行反应。如果使用式（Ⅷ）化合物的乙缩醛或缩酮，必须在有酸（例如乙酸或盐酸）的存在下进行反应。

通过（Ⅶ）的化合物可以通过许多适当的步骤从式（Ⅸ）化合物来制备：

（Ⅸ）

例如，式（Ⅸ）的化合物可通过催化氢化，使用催化剂例如钯炭催化剂还原得到胺，它再用例如亚硝酸进行重氮化，得到的产物再用例如氯化亚锡进行还原，得到式（Ⅶ）化合物。

根据另一个一般方法（D），式（Ⅰ）化合物可以通过式（Ⅹ）化合物的还原来制备：

（Ⅹ）

该还原反应可用相似于上面一般方法（A）中所描述的那些反应条件来进行。

式（Ⅹ）化合物是新的，且是本发明的另一个特征。

式（Ⅹ）化合物可通过式（Ⅺ）化合物

（Ⅺ）

（其中Ⅹ表示离去的原子或基团，例如卤素原子如溴原子）与链烯烃R₁R₂NSO₂CH＝CH₂进行缩合反应来制备。

该反应通常将在钯催化剂和碱的存在下进行。催化剂可以是例如钯炭催化剂或钯盐。可用作催化剂的钯盐包括有机酸的盐，如乙酸盐或无机酸的盐，例如氯化物或溴化物。碱可以是例如叔氮碱，如三乙胺或三-正-丁基胺或碱金属碳酸盐，如碳酸钠。该反应可任意地在有膦，例如三芳基膦如三苯基膦或三-邻-甲苯基膦的存在下进行。当与其中的X表示溴原子的式（Ⅺ）化合物方法进行时，膦化合物必须存在。

一般方法（D）可以在有或没有溶剂的存在下进行。可以使用含有一种或多种溶剂的无水或含水反应介质。适当的溶剂包括腈，例如乙腈;醇，例如甲醇;酰胺，例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷或六甲基磷酰胺;以及水。该反应可适当地在25至200℃，最好是75至150℃的温度下进行。

式（Ⅺ）化合物可以用本文中描述的相似方法从已知化合物制备。

根据另一个一般方法（E），按照本发明式（Ⅰ）的一个化合物可使用常规的步骤转化成本发明的另一个化合物。

根据一般方法（E）的一个实例，通式（Ⅰ）中的一个化合物其中的R₁、R₂和R₄中的一个或多个表示氢原子，可以用常规技术进行烷基化。该反应可以用适当的烷基化试剂例如烷基卤化物、甲苯磺酸烷基酯或二烷基硫酸酯来完成。烷基化反应可适于在惰性有机溶剂例如酰胺（如二甲基甲酰胺）或醚（如四氢呋喃）中，最好是在有碱的存在下进行。适当的碱包括，例如碱金属氢化物，如氢化钠，碱金属碳酸盐、如碳酸钠，或碱金属醇盐，如甲醇、乙醇或叔丁醇的钠盐或钾盐。该烷基化反应适于在25至100℃的温度下进行。

根据另一个一般方法（F），其中R₂表示C_3-6烷基的式（Ⅰ）化合物可以通过其中R₂表示C_3-6链烯基的相应的式（Ⅰ）化合物的还原来制备。该还原反应可以使用上文描述的式（Ⅱ）化合物中CH＝CH₂基团的还原条件来完成。相似于式（Ⅰ）化合物但其中R₂表示C_3-6链烯基的化合物可以通过本文中描述的制备式（Ⅰ）化合物的类似方法来制备。

根据另一个一般方法（G），本发明的式（Ⅰ）化合物或其盐可以通过使式（Ⅰ）化合物被保护的衍生物或其盐进行脱除一个保护基或多个保护基的反应来制备。

这样，在制备式（Ⅰ）化合物或其盐的早先步骤，必须和/或需要将分子中的一个或多个敏感的基团保护起来以防止不需要的付反应。

在制备式（Ⅰ）化合物中使用的保护基可以使用常规方法中的保护基。参见例如“Protective Groups in Organic Chemistry”Ed.J.F.W.Mcomie（Plenum Press1973）or‘Protective Groups in Organic Synthesis’by Theodora W Greene（John Wiley and Sons 1981）。

在其中R₄表示氢的式（Ⅰ）化合物中，基团NR₄可以被保护起来，例如通过质子化作用或用常规的氨基保护基。这些基团可以包括，例如芳烷基，如苄基、二苯基甲基或三苯基甲基;以及酰基，如N-苄氧基羰基或叔丁氧基羰基。吲哚氮也可以被保护，例如通过芳烷基，如苄基。这样，其中R₃和R₄基团中的一个或多个表示氢的式（Ⅰ）化合物可以通过相应的被保护化合物脱除保护的反应来制备。

可以通过常规步骤去除存在的任何氨基保护基。这样芳烷基例如苄基可以通过在有催化剂（如钯炭）的存在下的氢解反应来断键;酰基例如N-苄氧基羰基可以通过水解，例如用溴化氢的乙酸液除去，或者通过还原，例如通过催化加氢除去。

除要意识到在上述一般方法（A）至（F）的一些步骤中，必须或需要将分子中如前所述的任意敏感的基团保护起来。这样，涉及脱除保护式（Ⅰ）或其盐被保护的衍生物反应步骤可以在任意的上述方法（A）至（F）之后进行。

这样，根据本发明的另一个方面，如果必须和/或有必要，在方法（A）至（F）的任何一个之后，可以任何适当的顺序进行下列反应。

（ⅰ）去除任何保护基;以及

（ⅱ）将式（Ⅰ）化合物或其盐转化成基药学上可接受的盐或溶剂化物（例如水合物）。

当需要以盐的形式，例如酸加成盐的形式离析出发明化合物时，可以通过用适当的酸，最好是等当量的，或用在适当溶剂（如含水乙醇）中的硫酸肌酸酐处理通式（Ⅰ）的游离碱来实现。也被用来作为制备顺序的最后主要步骤时，上文指出的用来制备发明化合物的一般方法也可用来制备所需化合物的中间步骤中引入所需要的基团。因此，应该意识到在这样一个多步反应中，反应顺序的选择应以其反应条件不影响分子中存在的最终产物中需要基团为目的。

本发明将用下列实施例进一步解释，它们不应该被看作对本发明构成限制。所有的温度是℃。

中间体1

N-甲基-3-（1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基）-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺草酸盐

将含有氢氧化钾（5.6g）的N-甲基-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺（1.0g）的甲醇溶液（50ml）和N-甲基-4-哌啶酮（1.0ml）加热回流24小时，冷却，并将生成的固体过滤出来（1.0g）。将固体样品（0.2g）溶于热的草酸（0.06g）甲醇溶液中，将溶液冷却，并加入乙酸乙酯（20ml）和无水乙醚（50ml）使盐沉淀下来。将盐过滤出来，在真空下干燥，得固体（0.12g）标题化合物，m.p87°-90°（皱缩）。

元素分析：C₁₇H₂₃N₃O₂S·C₂H₂O₄·0.6H₂O

测定值：C，52.2;H，5.6;N，9.5%

理论值：C，52.5;H，6.0;N，9.7%

中间体2

5-溴-3-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-吲哚

将5-溴吲哚（39.2g），N-甲基-4-哌啶酮（25.0g）和氢氧化钾小球（12.0g），在甲醇中（9250ml）的混合物搅拌并加热回流17小时，然后冷却到5°，伴随搅拌。将混合物过滤。剩余物相继用甲醇，水又用甲醇和乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到中间产物四氢吡啶（43.3g），是粉末状物，m.p256-261°，该化合物在下一步骤中使用不需进一步的特性鉴定。向冰冷却的搅拌着的乙醇（1.3l）中加入乙酰氯（20ml）制备乙醇化的氯化氢溶液。将中间产物四氢吡啶（43.2g）溶解部分上述溶液（0.95l）中。中间产物的盐酸盐沉淀出来。为了使这个盐再溶解，该悬浮液在蒸汽浴上加热并加入部分2N盐酸（10ml），水（15ml）和浓盐酸（11N，10ml），将得到的溶液加入到含5%氧化铂碳（7.0g）的乙醇化盐酸（0.35l的上述溶液）的予氢化悬浮液中，混合物在室温和常压下氢化直到氢的吸收停止。将混合物过滤，并蒸去溶剂，剩余物被悬浮在乙酸乙酯（600ml）中，加入碳酸钠（2N;350ml）伴随搅拌，然后将混合物过滤。剩余物用水和乙酸乙酯洗涤，并在真空下干燥，得粉末状的标题化合物（33.4g），m.p160-165°。

中间体3

5-溴-3-[1，2，3，6-四氢-1-（苯甲基）-4-吡啶基]-1H-吲哚

将新蒸馏的1-苄基-4-哌啶酮（11.7g）加入到搅拌着的含有5-溴吲哚（11.0g）的2M氢氧化钾甲醇（81ml）溶液中，混合物在搅拌下回流8小时，然后用8小时冷却到25°，通过过滤收集固体，并用甲醇∶水（2∶1，2×15ml）混合物洗涤，在真空下50°干燥18小时，得晶体固体（18.6g）的标题化合物，m.p173-175°（分解）。

中间体4

5-溴-3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1H-吲哚。

中间体3（4.00g）的乙醇化盐酸溶液（330ml），通过向乙醇（250ml）中搅拌着加入乙酰氯（1.65g）来制备在室温和常压下用5%的铂炭催化剂（3.0g）氢化直到氢化反应完全。过滤除去催化剂，用乙醇（15ml）洗涤固体，将合并的滤液蒸发，得到一油状剩余物。剩余物在2M碳酸钠水溶液（75ml）和乙酸乙酯（175ml）之间被分配，两相分离，并且水层用乙酸乙酯（100ml）再萃取。然后合并的有机层用水（50ml）洗涤，用饱和盐水（50ml）萃取，干燥（MgSO₄），并蒸去溶剂，得到油状的标题化合物（3.3g）。T.L.C.SiO₂CH₂Cl₂∶EtOH∶0.88NH₃（100∶8∶1）Rf0.44。

实施例1

N-甲基-3-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺

于无水乙醇（70ml）和无水二甲基甲酰胺（5ml）中的中间体1（游离碱形式）（0.36g，0.001mol）在有5%的钯活性碳（0.36g）存在下，在室温和常压下被氢化。20小时后，氢的吸收停止（25cm³，理论值＝24cm³）。过滤除去催化剂，并在真空下除去溶剂，得不透明胶体，该胶体固化成软白色固体（0.3g）。通过闪速色谱纯化（Sorbsil C60硅胶，CH₂Cl₂/EtOH/0.88NH₃;50∶80∶1）得无色油状物（0.21g），该物用乙醚研磨，得标题化合物（0.17g）m.p156-158°，T.L.C SiO₂（CH₂Cl₂/EtoH/0.88NH₃;50∶8∶1）Rf0.4;检测，U.V.IPA。

水分析测定值：0.12%W/W＝0.02mol当量

元素分析：C₁₇H₂₅N₃O₂S·0.02H₂O：

测定值：C，60.5;H，7.3;N，12.1%

理论值：C，60.8;H，7.5;N，12.5%

实施例2

N-甲基-3-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺

（ⅰ）（E）-N-甲基-2-[3-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺

将中间体2（1.00g），N-甲基乙烯磺酰胺（530mg）三-邻-甲苯基膦（300mg），乙酸钯（50mg）和三乙胺（730mg）在无水乙腈（加入后总体积为10ml）中的混合物搅拌，并在密闭的容器中于120°加热1.25小时，然后在80°加热16小时。该反应以同样的规模重复10次。在每一情况下，密闭容器在100-110°下加热3.5小时。将密闭容器冷却，合并其中的东西，并蒸去溶剂，剩余物在硅胶柱（450g）上进行色谱分离，用二氯甲烷，乙醇和氨的混合物洗脱（初始80∶8∶1，逐渐增加极性至65∶8∶1）。合并含有产物的馏分并蒸发，得到一半固体。该物质稍稍用环己烷和乙酸乙酯的混合物（1∶1;100ml）研磨一下，得到一固体，该固体经过滤，干燥，得到粉末状的标题化合物（6.85g）m.p190-192°。

（ⅱ）N-甲基-3-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺

将（ⅰ）步的产物（5.78g）在乙醇化的盐酸[通过将乙酰氯（1.71g，21.8mmol）搅拌着加入IMS乙醇（400ml）中制备]和二甲基甲酰胺（300ml;加入到上述溶液中以溶解起始物）的混合物中的溶液在室温和常压下，用10%的钯碳（5.00g，50%W/W用水）催化剂进行催化加氢，直到氢的吸收停止。过滤混合物，将滤液蒸发，得一固体。该固体在2N碳酸钠（60ml）和乙酸乙酯（200ml）之间被分配，将混合物加热直到固体全部溶解。将两相分开，水相用乙酸乙酯（200ml）萃取，合并的有机相用饱和盐水（100ml）洗涤，干燥（Na₂SO₄）并蒸发，得到一胶状物，该胶状物从乙酸乙酯（60ml）中重结晶，到晶体标题化合物（4.30g），m.p.170-171°。

元素分析：C₁₇H₂₅N₃O₂S：

测定值：C，60.9;H，7.6;N，12.4%

理论值：C，60.9;H，7.5;N，12.5%

实施例3

N-甲基-3-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺

将4-肼基-N-甲基-苯乙烷磺酰胺（0.5g）和1-甲基-4-哌啶乙酰（0.35g）在水（10ml）和2N盐酸（1.0ml，2.00mmol）混合物中的溶液在室温下搅拌2天，再加入一些醛（0.35g），继续搅拌30分钟。然后该溶液用8%的碳酸氢钠碱化至pH为8，并用氯仿萃取（3×50ml）。合并的有机萃取物被干燥（Na₂SO₄），并在真空下蒸发，得到粗产物腙，是一油状物（1.0g）。将腙（1.0g）在含有多磷酸酯（10g）的氯仿（20ml）中的溶液加热回流8分钟。然后将溶液倾入到冰中（200g），搅拌2小时，用2m碳酸钠（20ml）处理，并用氯仿萃取（3×50ml）。

合并的有机萃取物被干燥（Na₂SO₄），并在真空下蒸发，剩余物经闪速色谱纯化（硅石9385，100g），用CH₂Cl₂/EtOH/NH₃（75∶8∶1）洗脱，得到一不纯的物质，是黄色油状物。进一步用闪速色谱提纯（硅石9385，100g）用CH₂Cl₂/EtOH/NH₃（100∶8∶1）洗脱，得到一油状产物（0.05g），该油状物从乙酸乙酯中结晶，得到固体标题化合物，m.p156-157°。

T.L.C.SiO₂，CH₂Cl₂/EtOH/NH₃（50∶8∶1）Rf0.6

实施例4

N，N-二甲基-3-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺

将氢化钠（60%W/W石蜡;124mg）小心地加入到搅拌着的实施例1产物于无水二甲基甲酰胺（20ml）的溶液中。得到的混合物在室温下氮气氛中搅拌0.25小时，然后将含有甲基碘（440mg）的无水二甲基甲酰胺（1ml）溶液以液流形式加入。混合物在室温下搅拌2.5小时。反应混合物用水（3ml）骤冷，在真空下蒸发，剩余物在硅胶（150g）柱上色谱分离，用二氯甲烷、乙醇和氨（80∶10∶1）的混合物洗脱，得一胶状物，该胶状物稍稍用二乙醚研磨一下，标题化合物被结晶出来，是粉末状物（238mg），m.p170-172°。

T.L.C SiO₂（CH₂Cl₂∶EtOH∶NH₃50∶8∶1），Rf0.57。

实施例5

（ⅰ）（E）-N，N-二甲基-2-[3-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺

在两个10ml的密闭容器中，5-溴-3-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-吲哚（2.0g），N，N-二甲基乙烯磺酰胺（1.184g），三-邻-甲苯基膦（0.6g），乙酸钯（0.1g），三乙胺（1.0ml）和无水乙腈（12ml）的混合物搅拌下在107°（油浴温度）加热2.25小时。将反应混合物合并，通过旋转式蒸发除去溶剂，剩余的泡沫状物质经闪速色谱提纯，用二氯甲烷/乙醇/0.88氨（100∶8∶1）洗脱。适当的馏份经旋转蒸发得到泡沫状产物（1.92g）。

T.l.C SiO₂异丙醇/乙醇/水/0.88氨（20∶20∶8∶1）Rf0.5（主要的）+0.55（较少的）+0.4（痕量的）。

（ⅱ）N，N-二甲基-3-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺

将（ⅰ）步骤产物（1.5g）的乙醇（200ml）溶液加入到5%钯活性碳（1.5g）的乙醇（100ml）的浆液中，得到的混合物在室温65psi压力下氢化17小时。将混合物过滤，滤液蒸发至剩下固体（1.0g），该物用异丙醇洗涤（3×20ml），得到固体（0.8g）m.p215-225°。从热的乙醇（60ml）中结晶，得到标题化合物，是微针状体（0.29g）m.p228-232°。

T.l.C.SiO₂异丙醇/乙醚/水/0.88氨（20∶20∶8∶1）Rf0.5。

实施例6

3-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺

（ⅰ）（E）-2-[3-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺

将中间体2（2.0g），乙烯基磺酰胺（0.88g），乙酸钯（100mg），三（邻-甲苯基）膦（0.6g）、三乙胺（1.0ml）和乙腈（14ml）的混合物分成两个等份，并置于两个密闭的容器（10ml）中，在100°加热4小时，向每个密闭容器中再加入一些乙烯基磺酰胺（0.22g），并将混合物在100°再加热16小时。得到的混合物在真空下蒸发至干。剩余物经闪速色谱提纯（硅石9385，400g）用CH₂Cl₂/EtOH/NH₃（100∶8∶1至75∶8∶1）洗脱，得到标题化合物，是一固体（0.8g）m.p208-209°。

（ⅱ）3-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺

将（ⅰ）步骤产物（0.8g）的乙醇化盐酸（80ml）混合物在予还原的10%钯碳催化剂（用水制成的50%的浆料，0.8g）上加氢直到吸收停止。滤掉催化剂，用热乙醇（50ml）洗涤，滤液在真空下蒸发，得到粗产物（0.15g）。然后，用2N盐酸（200ml）将催化剂剩余物温热（70°），过滤，滤液在真空下蒸发至干（与甲苯共沸）。剩余物与上面得到的粗产物合并，经闪速色谱提纯（硅石9385，100g）用CH₂Cl₂/EtOH/NH₃（50∶8∶1）洗涤，得到标题化合物，是一固体（0.2g）m.p＞95°（泡沫状物）。

T.l.C SiO₂，CH₂Cl₂/EtOH/NH₃（25∶8∶1）Rf0.5。

实施例7

N-甲基-3-（4-哌啶基）-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺盐酸盐

（ⅰ）（E）-N-甲基-2-[3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺

在三个密闭的各个容器中，将中间体4（1.10g），N-甲基乙烯磺酰胺（422mg），三乙胺（843μl），三-邻-甲苯基膦（242mg）和乙酸钯（39mg）于无水乙腈（总体积至10ml）中的混合物在100°下搅拌加热4小时。冷却至25°后，将每个容器中的东西合并，并在40°真空下蒸去溶剂，得到一油状剩余物。该剩余物通过硅胶（Merck 7229，300g）柱色谱提纯，用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨（300∶8∶1到200∶8∶1到100∶8∶1）混合物洗脱。合并适当的馏份，并在真空下蒸去溶剂，得到标题化物，是一泡沫状物（2.14g）

T.l.C SiO₂，CH₂Cl₂∶EtOH∶0.88NH₃（200∶8∶1）Rf0.41。

（ⅱ）N-甲基-3-（4-哌啶基）-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺盐酸盐

将（ⅰ）步骤产物（2.14g）的乙醇化盐酸[350ml，通过将乙酰氯（860mg）搅拌着加入到乙醇（350ml）中制备]溶液在25°1个大气压下用予还原的10%钯炭（6.4g）加氢18小时。用氮气清洗反应混合物，并加入甲酸铵（8.2g）的甲醇（100ml）溶液。在氮气下将混合物搅拌并回流10分钟，然后冷却至25°，过滤除去催化剂。在真空下蒸发滤液，得到一固体剩余物（8.5g），将该物再溶解在水（75ml）中，并用固体氯化钠饱和。通过过滤收集生成的沉淀物，并用冰冷却水（1.5ml）和乙醚（10ml）洗涤。在45°真空下干燥18小时，得到标题化合物，是一晶状固体（640mg）m.p.253-255°。

T.L.C.SiO₂，CH₂Cl₂∶EtOH∶0.88NH₃（25∶8∶1）。Rf0.14。

实施例8

N-乙基-3-（4-哌啶基）-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺

（ⅰ）（E）-N-乙基-2-[3-[1-（苯基甲基）-4-哌啶基]-1H-吲哚-5-基]乙烯磺酰胺

分别在两个10ml的密闭容器中放入乙酸钯（50mg），三-邻-甲苯基膦（300mg），三乙胺（650mg），N-乙基乙烯磺酰胺（275mg）和中间体4（710mg）。用无水乙腈使每个混合物的体积至10ml。将容器在100°加热16小时，然后在室温下放置4天。将密闭容器中的东西合并，并在真空下除去溶剂和三乙胺。剩余物在硅石上（205mg;Merck9385）进行色谱分离，用二氯甲烷，乙醇和氨（100∶8∶1）作为洗脱液进行洗脱，得到一泡沫状物（759mg）。该泡沫状物从乙酸乙酯和环己烷热混合物中结晶，得到标题化合物（582mg）是微晶，m.p.178-180°。

（ⅱ）N-乙基-3-（4-哌啶基）-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺

步骤（ⅰ）产物（370mg）的乙醇化盐酸[通过将乙酰氯（105mg，1.34mmol）搅拌着加入到IMS乙醇（50ml）中制备]溶液在室温和常压下，用预还原的10%氧化钯碳（50%W/W与水;1.13g）加氢直到氢的吸收停止。过滤混合物或将滤液蒸发，得到一泡沫状物（280mg），将其溶于甲醇（4ml）中，加入碳酸钠（2N;2ml）并将溶剂蒸发。剩余物在水（10ml）和乙酸乙酯（50ml）之间分配，水相用乙酸乙酯（50ml）萃取，合并的有机相被干燥（Na₂SO₄）并蒸发，得到一胶状物，（235mg），该胶状物从乙酸乙酯和乙醚的混合物（10ml，主要是乙酸乙酯）中结晶，得到粉末状标题化合物（104mg），m.p.95-100°。

T.L.C.SiO₂，CH₂Cl₂∶EtOH∶NH₃（25∶8∶1）。Rf0.3。

实施例9

N-甲基-3-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺盐酸盐

将实施例1产物（50mg）的热乙醇（0.5ml）溶液在室温下以液流形式搅拌着加入到乙醇化的盐酸中[通过将乙酰氯（33mg，0.420mmol）在室温下加入到乙醇（1ml）中来制备]。固体从最初清亮的溶液中结晶出来。将该悬浮液搅拌并在15分钟内冷却到50°，然后抽吸过滤。用少量乙醇洗涤剩余物，然后在60°真空下干燥1小时，得到微晶状标题化合物（44mg），m.p.237-239°。

T.L.C.SiO₂（CH₂Cl₂∶EtOH∶NH₃50∶8∶1），Rf0.45。

Claims

1、一种备式(Ⅰ)化合物及其药物学上可接受的盐的方法，

(Ⅰ)

其中：

R₁表示氢原子或C_1-6烷基；

R₂表示氢原子或C_1-6烷基；

R₃表示氢原子；

R₄表示氢原子或C_1-3烷基；

该方法包括：

(A)还原式(Ⅱ)化合物

(Ⅱ)

其中R₁、R₂、R₃和R₄定义同上；或

(B)环化式(Ⅵ)化合物

其中R₁、R₂、R₃和R₄定义同上；或

(C)还原式(Ⅹ)化合物

(Ⅹ)

其中R₁、R₂、R₃和R₄定义同上；或

(D)为了制备式Ⅰ中R₁、R₂、和R₄中一个或几个基团是1-6碳烷基的化合物，将R₁、R₂和R₄中一个或几个基团是氢原子的相应化合物烷基化，

(E)使式(Ⅰ)化合物或其盐的被保护衍生物进行反应去除一个或多个保护基；

并且如果必要，使式(Ⅰ)化合物转化为其药用盐。

2、根据权利要求1的方法，其中R₁表示氢原子或C_1-3烷基。

3、根据权利要求1或2的方法，其中R₂表示氢原子或C_1-3烷基。

4、根据权利要求3的方法，其中R₂代表C_1-3烷基。

5、根据权利要求1的方法，其中R₄代表C_1-3烷基。

6、根据权利要求1的方法，其中产物是N-甲基-3-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺和其药学上可接受的盐。

7、根据权利要求1的方法，其中产物是N，N-二甲基-3-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺和其药学上可接受的盐。

8、根据权利要求1的方法，其中产物是N-乙基-3-（4-哌啶基）-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺和其药学上可接受的盐。

9、根据权利要求1的方法，其中产物是N-甲基-3-（4-哌啶基-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺和其药学上可接受的盐。

10、根据权利要求1的方法，其中产物是3-（1-甲基-4-哌啶基）-1H-吲哚-5-乙烷磺酰胺和其药学上可接受的盐。

11、根据权利要求1的方法，其中在步骤（A）或（C）中，反应是在有氢和催化剂的存在下，在-10至+50℃的温度下进行的。

12、根据权利要求1的方法，其中在步骤（B）的反应是在20至200℃度下进行的。