PL158508B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochod- nych indolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe C1 -C 6- alkilowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe C1 -C 6-alkilowa, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe C1 -C 6-alkilowa, a takze farmakolo- gicznie dopuszczalnych soli i solwatów tych zwiazków, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w zabezpieczonej postaci, po czym ewentual- nie z powstalego zwiazku odszczepia sie grupe zabezpieczajaca lub grupy zabezpieczajace i/lub powstaly zwiazek o wzorze 1 lub jego sól przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól lub solwat. PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA

POLSKA

© OPIS PATENTOWY © PL © 158508 ® Bl

[21

Numer zgłoszenia: 277673

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej

Data z^głoszenia: W·⁰²·¹⁹⁸⁹

IntCl^5:

C07D 403/04 A61H 31/40 mumii

DEDLHA

Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu

Pierwszeństwo:

14.06.1988, GB,8814002.5 17.06.1988,GB,8814481.1

Zgińszenie ogłoszono:

27.12.1989 BUP 26/89

O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.09.1992 WUP 09/92

PL 158508 Bl

57) 1. Sposób wytwarzania nowych pochodtiych indolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupę Ci-Cealkilową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-Ce-alkilową, a R3 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-Ce-alkilową, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli i solwatów tych związków, znamienny tym, że redukuje się związek o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w zabezpieczonej postaci, po czym ewentualnie z powstałego związku odszczepia się grupę zabezpieczającą lub grupy zabezpieczające i/lub powstały związek o wzorze 1 lub jego sól przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól lub solwat.

Uprawniony z patentu:

Glaxo Group Limited, Londyn, GB

Twórcy wynalazku:

Alexander W. Oxford, Hertfordshire, GB Darko Butina, Bedfordshire, GB Martin R. Owen, Hertfordshire, GB

Pełnomocnik:

PHZ Polservice”, Warszawa, PL

Wzór 1

R^N-SCYlCH;^-^

n-r₃

SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH INDOLU

Claims (9)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu o ogólnym wzorze w ySOwym orz atpm onOnoi óib oaisę C|-Cg-wókióntą, R? zrazowa ztpm onOnai óib goipę C^-Co-wOknOntą^, w Rj nzazorz zynm opOpoi óib ooisę C^-C₆-z0ki0poą, z także fiamiknOnonozaiz OPSlorozzOawoC onOi n ooOozySo tyoC roiązkSt, razmienny tym, żz azOikijz oię roiązzk p poSOawm ornarz 2, o kysawm Rj, R£ i Rj mzją oyżzj snOzaz.zazozzanz, zozayizOaiz o zzbzrpneczpazj spoyzoi, sp orym zozatlwOanz r spootzłzon roiąrki nOororesiz oię oaisę rwbzrsizozzjąoą Oib 90isw rwbersizorzjąoz i/Oib snootzłw roiązzk p ornarz 1 Oib jzon oSO saresaptzOzz oię o jzon fzomzkp0pgiozdiz Opslszozz0dą oSO Oib onOozt.
2. 2. SsnoSb ozOłio zzstor. 1, razmienny tym, żz azOikijz oię roiązzk n ozparz 1, o ktSawm R^ pzdzorw zypm opOpoi Oib oaisę Cj-Cj-zOkiOnwą.
3. 3. SsnoSb ozOłio zzotor. 1 zObn 2, rdwmienny tym, żz azOikijz oię roiązzk n ozpozz 1, o ktSawm R? prazo^ ztnm opOnoi Oib oaisę Ci-Cj-zOkiOptą.
4. 4. SsnoSb ozOłio zzotor. 1, zazmienny tym, żz o sozyszOki oytozazwaiz H-mz^t^p-²- ^3-^/O-mz^ywOP^snszo^wO^wOP-4^/-^OH-ⁿd^OP^O Bp-J e^ywdpsl^{o f} pazmbji-¹, azdikijz oⁱę (E)~^N-mz^twOP-² - [3-1( 1-mz ^ywOP^snszo^wOwOP-4⁾-^OH-id^OP^{O i} 1 p-5^] e^yzdPSl^Ofpdzm^iO-l.
5. 5. SsnoSb ozOłio rzotor. 1, razmienny tym, żz o soryszOki owtowarzdiz N.N-Ooimzt^p-²- ^[3-/l-mety^op^eayOy^p^A^-WOlpn^-sJ etwdPOl^Ofddwmⁿdu-l^, oz^Oi^kijz sⁱę ^(E)-^N,^N-^Owumz't^yOp-²- [3-(1-mzt^wOppⁱpeaydy^Oo-4⁾-^1H-ⁿdOP^O i^óP-^jJ e^yedpsl^ofpnwmnd-¹.
6. 6. SsnoSb ozOłio zzotar. 1, zdzmienny tym, żz o sozyszOki oytozorwaiz Ν-8·^ρ-²- ^--/^^o^^p^^H-wOpn^-⁵] z-tzapouH onamidu-^1, az^kijz oi.ę (O-N-e^⁰^-2- £^--⁽0-Ozdz^w0P^sisea^wO^w0n-4⁾-0^H-ⁿdOn⁰ⁿ⁰P-^5J z^yedPOl^0fnazmⁿO-l ⁱ n^Oozorzsⁿz o^ię oaisę ^bzaryOpoą.
7. 7. SsnoSb ozOłio zzstor. 1, zawmienny tym, żz o saryszOki ontozorzaiz ^N-mz^tw0P-²- ^-pmszo^^n^A^^aclpn^-^ z^ywdpou^0fonamidu-l^, oz^Oi^kijz oⁱę ^(E)-^N-mz^ty^Op-²- ^J-d-benz^p^^o^^p^-OK-^cIpM⁰^-⁵] z^yzdPSl^0fPdzmⁿO-l ⁱ n^Oororzsⁱz o^ię oaisę ^bzazyOntą.
8. 8. SsnoSb ozOłio zzotar. 1, zdzmienny tym, żz o sarwswOkl oytozazzdiz ²- ^3-/l-mety0P^siseo^wO^y0P-4^/-^0H-ⁿd^OP⁰ⁿ⁰p-5^] z^tzdosu^0fonamidu-l, ozi^ki^z oię ^(E)-2^{- £j}-⁽⁰-me^yy0opⁱpeΓyd^y0P-4⁾-0^H-naOP⁰ⁱ⁰P-5]z^tzapol^0fPdzm^iO-l.
9. 9. SsnoSb ozOłio rzotor. 1, rdwmienny tym, żz azzkoję sapozOzi oię o pbzoanśoi opOpoi i kztz0irwtpoz, o tzmszawtlozz PO -10 Op 50’C.

   łłł

   PazzOmndyem ty^lzz^ jzot osnoSb oytozazwaiz apoyoC sPoCpOdyoC iaOpOi lżyyzordyoC zołzozorz o Ozorza^ migaeay.

   Uowżw oię, żz bSO mioazapty mnżz być ^igr^y r dzOmieadym apzorearedizm orzsrkpoegp ikłzOi dzozwdnpozgp, tptzż razaz osnonby 0eorediz mioozdw snózozją az SPOzozdil roiązkSt p Ozizlzaii zoężzjąoym dzorwanz, tzkioC jzk zagptzmiaz. JeOawkże eagptzmidz jzot śopOkizm dizoz0ektywnym, zoężzjąoym aworwdnw kooipdpśae o ozłym oizóz i mz SPteaojz0die aizbzrpizoraz Orizłzaiz lbpozde. Miooeaę mpżdz tzkżz Ozozyć snOzjąo śapOzk sozeonwbS0poy zwroyozzj o spłąorzaii zz śopOkizm sozeoiooymnpydym, Ozoz tzkiz osnonby Ozorediz mzją poazaiyrpdą ozatp^t^.

   Ostzydnp psio^n spoCpOiz iaOpOi bęOąoz oe0zktyodymi wgpdiotzmi azoestpaSo tysi 5HT^ i oykwzijąoe oe0ekyyodz Orizłzaiz roężzjąoe dwozyanz, spOzjąo, żz oą paz lżyyzordz o leorzmi mioazdy /as. A. Dpzdnokz, J. BazaO, V. L. Pzoand, Lzdoey, 19BB, 1309-1-11.

   158 508

   Obecnie odkryto nową grupę pochodnych indolu nie tylko wykazujących działanie agonistów receptorów typu 5Hj i selektywne działanie zwężające naczynia, lecz nieoczekiwanie mających również zwiększony wskaźnik ogólnej biodostępnośc i po podaniu zwłaszcza niepozajeli towyrn.

   Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne indolu o ogólnym wzorze 1, w którym oznacza atom wodoru lub grupę Cj-C^-alki Iową, R^ oznacza atom wodoru lub grupę

   Cj-Cg-alkilową, Rj oznacza atom wodoru lub grupę Cj-C^-alkiIową, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli i solwatów tych związków.

   Zakresem wynalazku objęte są wszystkie izomery związków o wzorze 1 oraz ich mieszaniny w tym recematy. Grupa alkilowa może być grupą prostołańcuchową /np. metylową lub etylową/ lub grupą rozgałęzioną. Odpowiednimi farmakologicznie dopuszczalnymi solami indoli o wzorze 1 są sole kwasów nieorganicznych i organicznych, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, fumarany i maleiniany. Inne sole mogą być użyteczne przy wytwarzaniu związków o wzorze 1, np. addukty siarczanu kreatyniny.

   Korzystną grupę związków tworzą związki o wzorze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru lub grupę C^-Cj-alkilową, zwłaszcza grupę metylową.

   Inną korzystną grupę tworzą związki o wzorze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru lub grupę C^-Cj-alkilową, zwłaszcza grupę metylową.

   Korzystnie Rj i R? razem zawierają 1-3 atomy węgla. Podstawnik Rj korzystnie oznacza ^grup^ę C^-^CJ-alkⁱlową^, np. me^tylową. Korzys^ymi zwi^ąz^kami są N-met^o-Z-ji-M- met^ylop^iper^yttyk-lAto-todolilo -5^j e^tanosuMonamid-1, ^N .Hbwume^lo-Z-^-^-me-^opi.pery^ny 1 o-Wil-indoHlo-sJetanosulfonamid-l^{, N}-e^tylo-2- ^_^j-//ippΓ^rd^dlo-4//lH-indolilo-^5]e^tanosu^lfonamiO-l,

   N-metylo-2- [3-/piperydylo-4/-lH-indolilo-5]etanosulfonamid-1, ²- ^J-^-metidopiiJeriOly^-⁴/-1H-1ndolilo55^] e^nosuHonami.a-1 oraz ic^{h f}armakolo^gicznⁱe ^dopuszczalne sole i solwaty.

   Związki o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole i solwaty /np. hydraty/ wytwarza się przez redukcję związku o ogólnym wzorze 2, w którym R^ i Rj mają wyżej podane znaczenie.

   Redukcję można dogodnie prowadzić w obecności wodoru i metalu szlachetnego lub jego związku jako katalizatora, takiego jak pallad, nikiel, Raneya, platyna, tlenek platyny lub rod, ewentualnie osadzonego na przykład na węglu. Można też stosować katalizator homogeniczny, taki jak chlorek tris/trójfenylofosfino/rodu. Redukcję można prowadzić w obecności rozpuszczalnika lub bez niego. Można stosować bezwodne lub wodne środowisko reakcji z użyciem jednego lub większej liczby rozpuszczalników. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są nitryle, np. acetonitryl, alkohole, np. metanol, amidy, np. dwumetyloformamid, N-metylopirolidyna lub sześcilmetyOoamiO kwasu fosforowego i woda. Reakcję można dogodnie prowadzić w temperaturze 25 - 200°C, korzystnie 75 - 150*C.

   Należy wziąć pod uwagę to, że w sposobie według wynalazku może być konieczne lub pożądane zabezpieczenie wszelkich wrażliwych grup w cząsteczce by uniknąć niepożądanych reakcji ubocznych.

   Grupy zabezpieczające stosowane w procesie wytwarzania związków o wzorze 1 można wprowadzać w znany sposób, np. jak podano w publikacji Protective Groups in Organie Chemistry, wyd. J. F. W. McOmie /Plenum Press, 1973/ lub Protective Groups in Organie Synthesis, Theodora W. Greene /John Wiley and Sons, 1981/.

   W związkach o wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, grupę NRj można zabezpieczyć np. przez protonowanie lub za pomocą znanych grup zabezpieczających grupę aminową. Takimi grupami mogą być np. grupy alkilowe, takie jak benzylowa, dwufenyloetylowa lub trójfenylometylowa, grupy acylowe, takie jak NobenzyOoksykarblnyOowa lub III-rz. butoksykarbonylowa. Atom azotu w indolu można również zabezpieczyć, np. taką grupą aralkilową jak benzylowa.

   158 508

   Tak więc związki o wzorze 1, w którym przy jednym lub obu atomach azotu znajdują się atomy wodoru, można wytworzyć przez odszczepienie odpowiednich grup zabezpieczających.

   Grupy zabezpieczające grupę aminową można usuwać znanymi metodami. Grupę aralkilową, taKą jak benzylowa, można odszczepiać przez hydrogenooizę w obecności katalizatora /np. palladu na węglu/. Grupę acylową, taką jak N-benzyloksykarbonylowa, można usunąć przez hydrolizę, np. stosując bromowodór w kwasie octowym, lub przez redukcję, np. uwoddonienie kata1 i tyczne.

   Tak więc, jeśli jest to konieczne i/lub pożądane, po redukcji związku o wzorze 2 można w odpowiedniej kolejności przeprowadzić następujące reakcje: reakcję odszczepienia grup zabezpieczających i przemianę związku o wzorze 1 lub jego soli w jego farmakologicznie dopuszczalną sól lub solwat /np. wodzian/.

   jeżeli trzeba wyodrębnić związek o wzorze 1 w postaci soli, np. soli addycyjnej z kwasem, to sól można wytworzyć działając na związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady odpowiednim kwasem, korzystnie w ilości równoważnej, lub siarczanem kreatyniny w odpowiednim rozpuszczalniku /np. wodnym roztworze etanolu/.

   Związki wyjściowe o wzorze 2 są nowe. Można je wytwarzać przez kondensację związku o wzorze 3, w którym X oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca, np. bromu, z alkenem o wzorze RiR₂N5C₂CHiCh^2·

   Reakcję na ogół prowadzi się w obecności katalizatora palladowego i zasady. Katalizatorem może być np. pallad na węglu lub sól palladu. Do soli palladu, które można stosować jako katalizatory, należą sole kwasów organicznych, takie jak octany, lub sole kwasów nieorganicznych, takie jak chlorki lub bromki. Zasadą może być np. trzeciorzędowa zasada zawierająca azot, taka jak trójetyloamina, lub trój-n-butyloamina, albo węglan metalu alkalicznego, taki jak węglan sodowy. Reakcję można ewentualnie prowadzić w obecności fosfiny, np. trójarylofosfiny , takiej jak trójetylofosfina lub trój-o-tolilofosfina. Fosfina powinna być obecna gdy proces prowadzi się z użyciem związku o wzorze 3, w którym X oznacza atom bromu.

   Związki o wzorze 3 można wytwarzać ze znanych związków, stosując znane metody. W badaniach in vitro wykazano, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają selektywne działanie agonistów receptorów typu 5Hj i selektywne działanie zwężające naczynia. Ponadto związki te zwężają łożysko tętnicy szyjnej u uśpionych psów, przy czym ich wpływ na ciśnienie krwi jest pomijany.

   Po podaniu niepozajelitowym, w tym wewnątrzdwunastniczym, związki te wykazują zwiększony wskaźnik biodostępności u zwierząt.

   Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne w leczeniu stanów związanych z bólem głowy. W szczególności są one użyteczne w leczeniu migreny, bólu typu cluster headache, chronicznego napadowego bólu po jednej stronie głowy i bólu głowy związanego z zaburzeniami układu naczyniowego oraz w łagodzeniu objawów towarzyszących takim stanom chorobowym.

   Związkom wytwarzanym sposobem według wynalazku można nadawać postać środków farmaceutycznych przeznaczonych do podawania w dowolny dogodny sposób. Środki te zawierają co najmniej jeden związek o wzorze 1 albo jego farmakologicznie dopuszczalną sól lub solwat /np. hydrat/ jako substancję czynną, środki te mają zwykle postać dostosowaną do użycia w medycynie, zwłaszcza w leczeniu ludzi, i można je wytwarzać w znany sposób, stosując jeden lub większą liczbę farmakologicznie dopuszczalnych nośników lub zaróbek.

   Tak więc związki o wzorze 1 oraz ich sole i solwaty można stosować w leczeniu zwłaszcza ludzi. Należy jednak wziąć pod uwagę to, że leczenie nie musi być ograniczone do zastosowania związku o wzorze 1 albo jego soli lub solwatu jako substancji działającej leczniczo.

   Związki o wzorze 1 można stosować do wytwarzania lekarstw przeznaczonych do stosowania w leczeniu stanów związanych z bólem głowy, a zwłaszcza migreny, bólu typu cluster heada158 508 che, chronicznego napadowego bólu po jednej stronie głowy i bólu związanego z zaourzeniami układu naczyniowego.

   Sposób leczenia ssaków i ludzi polega na podaniu skutecznej ilości związku o wzorze 1 albo jogo soli lub solwatu, zwłaszcza w leczeniu stanów związanych z bólem głowy, i łagodzeniu objawów towarzyszących takim stanom.

   Pod określeniem leczenie należy rozumieć zarówno profilaktykę jak i łagodzenie ustalonych objawów. Związki o wzorze 1 można podawać jako same substancje chemiczne, lecz korzystnie nadaje się im postać preparatów farmaceutycznych zawierających te związki jako substancję czynną. Substancji czynnej można dogodnie nadać postać dawkowaną. Preparat w postaci dawkowanej zawiera substancję czynną w ilości 0,1 - 100 mg.

   Związkom wytwarzanym sposobem według wynalazku można nadawać postać preparatów do podawania doustnego, podjęzykowego, podpoliczkowego, pozajelitowego, doodbytniczego lub donosowego albo postać preparatów odpowiednich do podawania przez inhalację lub wdmuchiwanie /przez usta lub nos/.

   środki farmaceutyczne do podawania doustnego mogą mieć postać np. tabletek lub kapsułek sporządzanych w znany sposób przy użyciu farmakologicznie dopuszczalnych zaróbek, takich jak środki więżące /np. wstępnie zżelowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza/, wypełniacze /np. laktoza,celuloza mikrokrystaliczna lub fosforan wapniowy/, środki poślizgowe /np. stearynian magnezowy, talk lub krzemionka/, dezintegratory /np. skrobia ziemniaczana lub sól sodowa glikolanu skrobi / lub środki zwilżające /np. laurylosiarczan sodowy/. Tabletki można powlekać znanymi metodami. Preparaty ciekłe do podawania doustnego mogą mieć postać np. roztworów, syropów lub zawiesin, względnie mieć postać suchego produktu do łączenia z wodą lub innym odpowiednim nośnikiem przed użyciem. Preparaty ciekłe można wytwarzać w znany sposób z użyciem farmakologicznie dopuszczalnych dodatków, takich jak środki suspendujące /np. syrop sorbitowy, metyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne/, środki emulgujące /np. lecytyna lub guma arabska/, nośniki niewodne /np. olej migdałowy, oleiste estry lub alkohol etylowy/ oraz środki konserwujące /np. p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu albo kwas sorbinowy/.

   środki do podawania podpoliczkowego mogą mieć postać tabletek lub pastylek do ssania sporządzanych w znany sposób. Związkom wytwarzanym sposobem według wynalazku można nadawać postać preparatów do podawania przez iniekcję, korzystnie iniekcję dożylną, domięśniową, podskórną, np. przez wstrzyknięcie bolusa, lub przez ciągłą infuzję dożylną. Preparaty do iniekcji można wytwarzać w postaci dawkowanej, umieszczając je w ampułkach lub wielodawkowych pojemnikach, z dodatkiem środka konserwującego.

   środki farmaceutyczne mogą mieć postać zawiesin, roztworów lub emulsji w oleistych lub wodnych nośnikach i mogą zawierać-środki pomocnicze, takie jak środki suspendujące, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, substancja czynna może mieć postać proszku do łączenia z odpowiednim nośnikiem, np. jałową wodą wolną od pirogenów, przed użyciem.

   Związkom wytwarzanym sposobem według wynalazku można również nadawać postać środków do podawania doodbytniczego, takich jak czopki lub przylegające enama, np. zawierające znane podłoża do czopków, takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.

   Tabletki do podawania podjęzykowego można sporządzać w podobny sposób. W celu podawania do nosa związki wytwarzane sposobem według wynalazku można stosować w postaci np. cieczy do rozpylania, proszku lub kropel.

   środki do podawania przez inhalację korzystnie mają postać preparatów aerozolowych do rozpylania, zamkniętych w opakowaniach ciśnieniowych lub rozpylaczach, przy czym sporządza się je przy użyciu odpowiednich propelentów, np. dwuchlorodwufluorometanu, trójchlorofluorometanu, dwuchloroczterofluorometanu dwutlenku węgla lub innego gazu obojętnego. W przypadku aerozoli pod ciśnieniem pojemniki można zaopatrzyć w zawór umożliwiający dozowanie określonej substancji czynnej. Kapsułki lub naboje np. z żelatyny do stosowania w inhalatorach

   158 508 lub urządzeniach do wdmuchiwania można sporządzać stosując sproszkowaną mieszaninę substancji czynnej i odpowiedniego nośnika, takiego jak laktoza lub skrobia.

   Dokładna dawka podawana pacjentowi będzie zależeć od wieku 1 stanu pacjenta, konkretnego stosowanego związku oraz częstości i drogi podawania. Związek o wzorze 1 można podawać w dawce pojedynczej lub podzielonej i można go stosować raz lub kilka razy, np. 1-4 razy dziennie.

   W przypadku leczenia migreny proponowana dawka substancji czynnej, przeznaczona do podawania doustnego, podjęzykowego, pozajelitowego, podpoliczkowego, doodbytniczego lub donosowego pacjentowi /o wadze ciała około 70 kg/, wynosi 0,1 - 100 mg substancji czynnej na postać dawkowaną, którą można podawać np. 1-4 razy dziennie.

   Postać dawkowana do podawania doustnego korzystnie zawiera 2 - 50 mg substancji czynnej, a postać dawkowana do podawania pozajelitowego korzystnie zawiera 0,2 - 5 mg substancji czynnej.

   Preparaty aerozolowe korzystnie sporządza się tak, by każda odmierzona dawka lub porcja aerozolu z pojemnika pod ciśnieniem zawierała 0,2 - 2 mg substancji czynnej a kapsułki i naboje podawane z urządzenia do wdmuchiwania lub inhalacji zawierały 0,2 - 20 mg substancji czynnej. Ogólna dawka dzienna przy podawaniu w aerozolu wynosi 1 - 100 mg. Lek można podawać kilka razy dziennie, np. 2-8 razy, z użyciem 1, 2 lub 3 dawek za każdym razem. Dawkowanie substancji czynnej w przypadku podawania doodbytniczego, podjęzykowego lub donosowego jest podobne jak w przypadku podawania doustnego.

   Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można w razie potrzeby podawać w połączeniu z jednym lub większą liczbą środków leczniczych, takich jak środki przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwwymiotne i nadawać im w znany sposób postać preparatów odpowiednich do podawania dowolną dogodną drogą. Odpowiednie dawki mogą być łatwo określone przez fachowca.

   Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia, a TLC oznacza chromatogram cienkowarstwowy, przy czym przykłady VII - IX dotyczę wytwarzania związków wyjściowych.

   ^Przykład I . N-Met^ylo-2-[³-/1-met^ylo^piper^yd^ylo-4^/-lH-i.n^dol^ilo-⁵]etanosul^fonamid-1 ^{1/ /E/}-N-Met^ylo-² - ^[3-/¹-metylopⁱperydylo-^4/-l^H-indolil.o-⁵]-etenosul i onamid-1

   Mieszaninę 1,00 g związku z przytćadu VII, 530 mg N-Metyloetanosulfonamidu, 300 mg trój-o-tolilofosfiny, 50 mg octanu palladu i 730 mg trójętyloaminy w bezwodnym acetonitrylu /dodanym w ilości potrzebnej do uzyskania całkowitej objętości 10 ml/ mieszano i ogrzewano w szczelnie zamkniętym naczyniu w temperaturze 120'C przez 1,25 godziny i następnie w temperaturze 80°C przez 16 godzin. Reakcję przeprowadzono w tej samej skali 10 razy. Za każdym razem zamknięte naczynie ogrzewano w temperaturze 100 - 110°C przez 3,5 godziny. Zamknięte naczynia ochłodzono, ich zawartości połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość poddano chromatografii na 450 g krzemionki przy użyciu mieszaniny dwuchlorometanu, etanolu i amoniaku /początkowo o stosunku 80 : 8 : 1, stopniowo zwiększając polarność do uzyskania stosunku 65 : 8 : 1/. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano. Uzyskaną półstałą substancję krótko rozcierano ze 100 ml mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu /1 : 1/, a powstałą substancję stałą odsączono i wysuszono. Otrzymano 6,85 g związku tytułowego w postaci proszku o t.t. 190 - 192°C.

   ^{2/ N}-Metylo-2- ^[3-/l-met^ylo^piper^yd^ylo-⁴/-l^H-in^do^l i.lo-5] -e^nosulfonandd-¹

   Roztwór 5,78 g produktu z etapu 1/ w mieszaninie etanolowego roztworu chlorowodoru ^[ otrz^ymane^go ^przez do^danⁱe ^{1,71 g /21,8} mmola^/ clilor^ku acetylu ^{do 400} ml e^{tanolu IM}S w ^tra^kcle mieszania^ i ³°0 ml dwumetylo^formamⁱdu /k^tóry ^do^dano by rozpuści ^zwląze^{k w}yjśc^iowy/ uwodorniano w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym w obecności 5,00 g 10% palladu na węglu w postaci zawiesiny wodnej o stężeniu 50% wagowych aż do ustania wchłaniania wodoru. Mieszaninę przesączono, a przesącz odparowano. Uzyskaną substancję stałą roz158 508 dzielono mięazy 50 ml a 2 n roztworu węglanu sodowego i 200 ml octanu etylu i mieszaninę ogrzewano aż ao rozpuszczenia suostancji stałej. Fazy rozdzielone, a fazę wodną wyekstrahowano 200 ml octanu etylu. Połączone fazy wodne przemyto 100 ml nasyconej solanki, wysuszono nad Na^SG* i odparowano, a pozostałą żywicę poddano krystalizacji z 60 ml octanu etylu. Otrzymano 4,30 g związku tytułowego w postaci kryształów o t.t. 170 - 171’C.

   ^a C¹? ^H25^N3°2^S 60,9 H 7,6 60,9 H 7,5 II . 1/ E-|

   Stwierdzono: Oliczono:

   fl 12,4 f 12,5¾.

   Przykład _ .....

   etanosulfonamid-1

   Mieszaninę 2,0 g 5-bromo-3-/l-metylopiperydylo-4/-łH-indolu , 1,184 g N,N-dwumetyloetanosulfonamidu, 0,6 g trój-o-toli1ofosfiny, 0,1 g octanu palladu, 1,0 ml trójetyloaminy i 12 ml bezwodnego acetonitrylu ogrzewano w dwóch szczelnie zamkniętych naczyniach o pojemności 10 ml, mieszając w temperaturze 107°C /temperatura łaźni olejowej/ przez 2,25 godziny. Mieszaniny reakcyjne połączono, rozpuszczalniki usunięto w wyparce obrotowej, a pozostałą pianę oczyszczono metodą chromatografii rzutowej przy użyciu mieszaniny dwuchlorometan/etanol/ /0,80 amoniak /100 :8:1/ jako eluenta. Po odparowaniu odpowiednich frakcji w wyparce obrotowej otrzymano 1,92 g produktu w postaci piany.

   TLC ^[S^1O2^{, i}zopropanol/etanol^/woda^/0,88 amon^k ^/20 : ²⁰ : ⁸ : ^1/J R, = 0,5 /plamka główna/ + 0,55 /plamka mniejsza /+0,4 /ślady/

   2/ N,[--wumetylo---1_3-/1-metylopiiprydylo--/--H-indol ilo-5jatnosulfonamid-l

   Roztwór 1,5 g produktu z etapu 1/ w 200 ml etanolu dodano do 1,5 g zawiesiny 5¾ palladu na węglu aktywnym w 100 ml etanolu. Powstałą mieszaninę uupypynipno pod ciśnieniem 45,8 kPa w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Mieszaninę przesączono, a przesącz odparowano, uzyskując 1,0 g substancji stałej. Po przemyciu izopypρanpltm /3 x 20 ml/ otrzymano 0,8 g substancji stałej o t.t. 215 - 225°C. Po krystalizacji z 60 ml gorącego etanolu otrzymano 0,29 g związku tytułowego w postaci mikroigieł o t.t. 228 - 232°C.

   ^TLC [Si^O2^{, i}zopyopanol/e^yey/woda/0^,88 amornal: / 20 : ²⁰ : 03^ ^Rf = ^{0,5. P}rzykład III . 2-[³-^/l-Me^tylop¹per^ydylp-^4/-l^H-in^dPlⁱlo-5^je^tanosul^fonam^ld-¹

   1^/ /E^/-²-^[33^-l-MetylopipeΓycl^dlp-^4/-^lH-in^dpl^ilo-5^ e^tanosul^fonam^id-l

   Mieszaninę 2,0 g związku z przykładu VII, 0,88 g winllosulfonamidu, 100 mg octanu palladu, 0,6 g trój-o-tolilofosfiny, 1,0 ml yrójeyyloaeiny i 14 ml acttoniyrylu rozdzielono na 2 równe porcje i umieszczono w 2 szczelnie zamkniętych naczyniach o pojemności 10 ml, po czym ogrzewano w temperaturze 100°C przez 4 godziny. Po dodaniu do każdego naczynia po 0,22 g winylosulfpnamiyu mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano do sucha pod rpóżnią, a pozostałość oczyszczono metodą chrpmatpgrafii rzutowej przy użyciu 400 g krzemionki 9385 i mieszaniny CH2CI2/C2H5/NHJ /100 : 8 : 1 do 75 : 8 : 1/ jako eluenta. Otrzymano 0,8 g związku tytułowego w postaci substancji stałej o t.t. 208 - 209°C. 2/ 2- [l-/Mty^llo^piper^yy^dl·o-4^/-^lH-in^ypłi.Io-5^] etanosulfonanudl-¹

   Mieszaninę 0,8 g produktu z etapu 1/ w 80ml etanolowego roztworu chlprpuodpru uu·pyprnipnp w obecności 0,8 g wstępnie zredukowanego 10! palladu na węglu w postaci 50¾ pasty wodnej aż do ustania wchłaniania wodoru. Katalizator odsączono i przemyto 50 ml gorącego etanolu, a przesącz odparowano pod próżnią, uzyskując 0,15 g surowego produktu. Zużyty katalizator ogrzano do 70’C z 200 ml 2n kwasu solnego i odsączono, a przesącz odparowano do sucha pod próżnią /przez destylację azepyrppową z toluenem/. Pozostałość połączono z surowym produktem uzyskanym powyżej i oczyszczono metodą chypmayografii rzutowej przy użyciu 100 g krzemionki 9385 i mieszaniny CH^Cl/ZCH ,-OH/Njj /50 : 8 : 1/. Otrzymano 0,2 g związku tytułowego w postaci substancji stałej o t.t. > 95’C /piana/.

   TLC [si0^2, CH^^/C^OH/NH³ /25 : 8 : ^1/] ^Rf = ⁰,5.

   158 508

   Przykład IV. Chlorowodorek ii-mety1o-2-i3-/-pioerydylo-4/-!H-indo1i1 o -5~etano sulfonamdu-l

   1^{/ /}E^/-N-Me^tylo-2-^[3-^/l-benz^yloplper^ydylo-^4/-^lh-ln^dcll^lo-5'etanosu^lfonamld-^l

   W każdym z 3 szczelnie zamkniętych naczyń mieszaninę 1,10 g związku z przykładu IX,

   422 mg N-mety1oetanosulfonamidu, 343 pl trójetyloaminy, 242 mg trój-o-toli1ofosfiny i 39 mg octanu palladu w Dezwodnym acetonitrylu /dodanego do uzyskania całkowitej objętości 10 ml/ mieszano i ogrzewano w 100°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do 25’C zawartości naczyń połę czono i odparowano rozpuszczalniki pod próżnią w 40°C. Oleistą pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na 300 g żelu krzemionkowego /Merck 7229/ przy użyciu jako eluenta mieszaniny dwuchlorometan/etanol/0,33 amoniak /300 : 6 : 1 do 200 : 8 : 1/.

   Odpowiednie frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik poc próżnią. Otrzymano 2,14 g związku tytułowego w postaci piany.

   TLC [si0^2, CH2C1²/C2H⁵0H/0^,88 NHj /200 ^: 8 : 1/J R_f = 0^,41.

   2/ ^Chlorowodorek ^N-metylo-2 - [³-^/pi^^rydylo-4/-^1H-indol i ^-5^ etanosuHonamidu-1

   Roztwór 2,14 g produktu z etapu 1/ w 350 ml etanolowego roztworu chlorowodoru sporządzonego przez dodanie 860 mg chlorku acetylu do 350 ml etanolu w trakcie mieszania/ uwodorniano w obecności 6,4 g wstępnie zredukowanego 10 palladu na węglu w temperaturze 25°C i pod ciśnieniem 98 kPa przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przedmuchano azotem i dodano do niej roztwór 8,2 g mrówczanu amonu w 100 ml metanolu. Mieszaninę mieszano i refluksowano przez 10 minut w atmosferze azotu, po czym ją ochłodzono i odsączono katalizator. Po odparowaniu przesączu pod próżnią uzyskano 8,5 g stałej pozostałości, którą rozpuszczono w 75 ml wody, a roztwór nasycono stałym chlorkiem sodowym. Wytrącony osad odsączono, przemyto 1,5 ml lodowatej wody i 10 ml eteru i wysuszono pod próżnią w 45°C przez 18 godzin. Otrzymano 640 mg związku tytułowego w postaci krystalicznej substancji stałej o t.t. 253 - 255°C, TLC [siC₂, CH₂C1₂/C2H₅0H/0,88 NHj /25 : 8 : 1/ J R_f = 0,14.

   ^przykład V. ^N-E^ty^lo-2-[⁸-/^piperyd^ylo-⁴/-^lH-indo^l.i^lo-⁵Je^tanosu^l.fonam^id-¹

   1/ ^/E^/-^M-E^tylo-² -p3-/l-^eenzylopiperydylo-4/-l^H-in^do^{l i}lo-⁵] e^tanosuUonanńd-¹

   W każdym z 2 szczelnie zamkniętych naczyń o pojemności 10 ml umieszczono 50 mg octanu palladu, 300 mg trój-o-tolilofosfiny, 650 mg trójetyloaminy, 275 mg N-etyloetanosulfonamidu i 710 mg związku z przykładu IX. Do każdej mieszaniny dodano acetonitryl do uzyskania objętości 10 ml. Naczynia ogrzewano w 100°C przez 16 godzin, po czym pozostawiono w temperaturze pokojowej na 4 dni. Zawartość naczyń połączono i odparowano pod próżnią rozpuszczalnik i trójetyloaminę. Pozostałość poddano chromatografii na 205 g krzemionki /Merck 9385/ przy użyciu jako eluenta mieszaniny dwuchlorometanu, etanolu 1 amoniaku /100 : 8 : 1/ i uzyskano 759 mg piany. Pianę poddano krystalizacji z gorącej mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu. Otrzymano 582 mg związku tytułowego w postaci mikrokryształów o t.t. 178 - 180°C.

   2^{/ N}-^Ety^lo-²-[⁸-^-piper^yd^ylo-^4-l^lH-ⁱndo^li 1 o - 5Jetanosu^lfonam^idl^{1 R}oz^twór ³⁷⁰ m^g produkt z eta^pu ^1/ w e^tano^low^ym roztworze cMorowodoru (ssorządzonym przez dodanie 105 m^g /1^,34 mmo^la^/ chlorku ace^tylu do 50 m^l etanoL· I^MS w ^tra^kcⁱe r^eszaniaj uwodorniano w obecności 1,13 g wstępnie zredukowanego 10¾ palladu na węglu w postaci wodnej zawiesiny o stężeniu 50¾ wagowych, w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym aż do ustania absorpcji wodoru. Mieszaninę przesączono, przesącz odparowano pod próżnią, a uzyskaną pianę /280 mg/ rozpuszczono w 4 ml metanolu. Po dodaniu 2 ml 2n roztworu węglanu sodowego odparowano rozpuszczalnik, ftzoosałość rozdzielono między 10 ml wody i 50 ml octanu etylu. Fazę wodną wyekstrahowano 50 ml octanu etylu, a połączone fazy organiczne wysuszono nad Na₂S0s i odparowano i uzyskując 235 mg żywicy. Po krystalizacji z 10 ml mieszaniny octanu etylu i eteru /zawierającej głównie octan etylu/ otrzymano 104 mg związku tytułowego w postaci proszku o t.t. 95 - 100°C.

   TLC [siC^ CH₂C1₂/C₂H₅0H/NHj /25 ^: 8 ^: 1/^j R_f = 0^,3.

   156 508

   P r z y k ł a d VI . Cilorawodorek N-cetylo-2-i3-/l-netyLooiperydyln-4/l-ll-.-ir.dalilo-5 stanosulfonamidu-l

   Roztwór 50 mg produktu z przykładu I V 50 ml gorącego etanolu dodano strumieniem w trakcie meszania w temperaturze pokojowej do etanolowego roztworu chlorowodoru ^sporządzonego przez dodanie -- mg /0,420 γοο^/ oc 1 ml etanolu w temperaturze pokojowej] . - przejrzystego początkowo roztworu wykrystalioowała substancja stała. Zawiesinę mieszano i chłodzono do 5°C przez 15 minut, po czym przesączono stosując podciśnienie- Pozostałość przemyto niewielką ilością etanolu i wysuszono w 60’C pod próżnią przez 1 godzinę. Otrzymano // mg związku tytu-owego w postaci mikrokrysztaóów o t.t. --7 - --9°C.

   TLC [SiO₂, CH₂C1₂/C₂H₅OH/NH₃ /50 : 8 : 1/J R_f = 0,45.

   Przykład VII . 5-Bromo-3-/l-metylopiperydylo-4/-lH-indol

   Mieszaninę 39,2 g 5-bromoindolu, 25,0 g N-metylopiperydonu-4 i 12,0 g wodorotlenku potasowego w postaci pastylek w 9250 ml metanolu mieszano i refluksowano, to jest ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 17 godzin, po czym ciągle mieszając ochłodzono do temperatury 5°C, a następnie mieszaninę przesączono. Pozostałość przemyto kolejno metanolem, wodą, metanolem i eterem i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 43,3 g pochodnej tetrahydropirydyny w postaci proszku o t.t. 256 - 261°C i użyto ją bezpośrednio w następnym etapie. Sporządzono etanolowy roztwór chlorowodoru, dodając 20 ml chlorku acetylu do 1,3 litra etanolu, chłodzonego lodem i poddawanego mieszaniu. W porcji /0,95 litra/ tego roztworu rozpuszczano 43,2 g pochodnej tetrahydropirydyny, wytrącając jej chlorowodorek.

   W celu ponownego rozpuszczenia tej soli zawiesinę ogrzano na łaźni parowej i dodano do niej 10 ml 2n kwasu solnego, 15 ml wody i 10 ml lin kwasu solnego. Powstały roztwór dodano do wstępnie uwodornionej zawiesiny 7,0 g 5\ tlenku palladu na węglu w 0,35 litra powyższego etanolowego roztworu HC1 i mieszaninę uwodorniano w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym aż do ustania pochłaniania wodoru. Mieszaninę przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość zdyspergowano w 600 ml octanu etylu. W trakcie mieszania do zawiesiny dodano 350 ml 2n roztworu węglanu sodowego i mieszaninę przesączono. Pozostałość przemyto wodą i octanem etylu i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 33,4 g związku tytułowego w postaci proszku o t.t. 160 - 165’C.

   Prz^ykład ^VIH . 5-Bromo-³-^[N-bbezylo-l^l2,3,6-pir^ydyno-⁴']-^lH-indo^l

   Do poddawanego mieszaniu roztworu 11,0 g 5bbrom-izdo-u w 81 ml 2n roztworu wodorotlenku potasowego w metanolu dodano 11,7 g świeżego przedestylowanego 1bbenzllopiperydonu-4. Mieszaninę mieszano i refluksowano przez 8 godzin i następnie pozostawiono na 8 godzin by ochłodziła się do temperatury 25°C. Substancję stałą odsączono, przemyto mieszaniną 2 : 1 metanolu i wody /2 x 15 ml/ i wysuszono pod próżnią w temperaturze 50’C przez 8 godzin. Otrzymano 18,6 g związku tytułowego w postaci krystalicznej substancji stałej o t.t. 173 - 175’C /rozkład/.

   ^Prz^ykład Π . Μιόι™-³- ^[l-benzy^lopⁱperyd^y-o-⁴]-^lHbⁱn^do^l

   Roztwór 4,00 g związku z przykładu VIII w 350 ml etanolowego roztworu chl-r-wod-ru /sporządzonego przez dodanie 1,65 g chlorku acetylu do 250 ml etanolu w trakcie mieszania/ uwodorniano w obecności 3,0 g 5¾ platyny na węglu w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym aż do całkowitego uwodornienia. Katalizator odsączono, substancję stałą przemyto 15 ml etanolu i połączono, przesącze odparowano. Oleistą pozostałość r-ydyiel-n- między 75 ml 2n wodnego roztworu węglanu sodowego i 175 ml octanu etylu, fazy rozdzielono, a fazę wodną wyekstrahowano 100 ml octanu etylu. P-łący-ze warstwy organiczne przemyto 50 ml wody, wyekstrahowano 50 ml zaslc-zej solanki, wysuszono nad MgSO^ i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 3,3 g związku tytułowego w postaci oleju.