JPH09508409A - トリアゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： （式中、Ｒは水素又はＣ_1-6アルキルを示す）で表される化合物又はその塩もしくはプロドラッグは５−ＨＴ₁様レセプターの選択的アゴニストであり、従って該レセプターの選択的アゴニストを必要とする臨床状態（特に偏頭痛やそれに関連する症状）の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 トリアゾール誘導体 本発明は、いわゆる「５−ＨＴ₁様」レセプターの選択的アゴニストである５ −ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）レセプターに作用する、置換トリアゾー ル誘導体の一群に関する。従って、該誘導体は、上記レセプターの選択的アゴニ ストを必要とする臨床状態の治療に有用である。 最近、選択的血管収縮活性を示す５−ＨＴ₁様レセプターアゴニストが偏頭痛 の治療に有益であると発表された（例えばＡ．Ｄｏｅｎｉｃｋｅ等，Ｔｈｅ Ｌ ａｎｃｅｔ ，１９８８，１巻，１３０９−１１を参照されたい）。従って、選択 的５−ＨＴ₁様レセプターアゴニストである本発明の化合物は、偏頭痛や関連す る症状（例えば群発頭痛、慢性発作性偏頭痛、血管疾病に関連する頭痛、緊張性 頭痛及び小児偏頭痛）の治療に特に有用である。 本願優先権主張日後である１９９４年２月３日に公開されたＷＯ−Ａ−９４／ ０２４７７号（特表平７−５０９４５２）は、５−ＨＴ₁様レセプターの選択的 アゴニストであり、従って偏頭痛や関連する症状の治療に特に有用であるとする 置換イミダゾール、トリアゾール及びテトラゾール誘導体を記載している。 本発明は、式Ｉ： （式中、Ｒは水素又はＣ_1-6アルキルを示す）で表される化合物又はその塩もし くはプロドラッグを提供する。 図示したように、上記式Ｉの化合物のピロリジン環の２位の炭素原子は（Ｓ） 配置である。上記式Ｉの化合物並びにその塩及びプロドラッグは、ＷＯ−Ａ−９ ４／０２４７７号の範囲に総括的に包含される。しかしながら、上記明細書中に は、上記式Ｉの化合物に対応する化合物、即ちピロリジン環の２位の炭素原子が （Ｓ）配置である化合物が具体的に開示されているわけではない。 医薬品で使用するために、式Ｉの化合物の塩は医薬的に許容可能な塩である。 しかしながら、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の製造のためには 、他の塩も有用であり得る。本発明の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩には 、例えば本発明の化合物の溶液を医薬的に許容可 能な酸（例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、 蓚酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸）の溶液と混合することによって生成 され得る酸付加塩が含まれる。 本明細書で使用する「Ｃ_1-6アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を 含む直鎖及び分枝鎖アルキル基を包含する。このような基には、メチル及びエチ ル、並びに直鎖又は分枝鎖のプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれ る。特別のアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ− ブチルである。 前記式Ｉの化合物のプロドラッグも本発明の範囲内に包含される。一般に、こ のようなプロドラッグは式Ｉの必要化合物に容易にｉｎ ｖｉｖｏで変換し得る 式Ｉの化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の慣用的な選択 及び製造手順は例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｈ．Ｂｕ ｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。 基Ｒの特定例は水素及びメチルを含む。 本発明の範囲内の特定化合物には、 （２Ｓ）−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４− イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン；（２Ｓ）−Ｎ−メチ ル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール− ３−イル］メチルピロリジン； 並びにその塩及びプロドラッグ が含まれる。 本発明では更に、本発明の１種以上の化合物を医薬的に許容可能なキャリヤー と共に含んでなる医薬組成物を提供する。これらの組成物は好ましくは、錠剤、 丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液もしくは懸濁液、計量型エア ゾールもしくは液体スプレー、滴剤、アンプル剤、自動注入器又は坐剤のような 単位剤形で、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸内投与されるか又は吸入 もしくは吹入により投与される。錠剤のような固体組成物の製造では、活性主成 分を医薬的なキャリヤー、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロー ス、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸 二カルシウム又はゴムのような慣用の錠剤製造成分や他の医薬的希釈剤（例えば 水）と混合して、本発明の化合物又はその無毒で医薬的に許容可能な塩の均質混 合物を含む 固体予備処方組成物を生成する。これらの予備処方組成物が均質であるとは、組 成物が効果の等しい単位剤形（例えば錠剤、丸剤及びカプセル剤）に容易に細分 できるように活性成分が組成物全体に均一に分散していることを意味する。次い で、この固体予備処方組成物を細分して、本発明の活性成分を０．１〜約５００ ｍｇ含む上述した型の単位剤形にする。新規組成物の錠剤又は丸剤をコーティン グするか又は別の方法で調剤して、長時間作用の利点を有する剤形とすることが できる。例えば、錠剤又は丸剤を内側成分と外側成分から構成し、外側成分は内 側成分上のエンベロープの形態とする。胃での分解を阻止するのに役立ち、内側 成分をそのまま十二指腸に通過させるか又はその放出を遅延させることができる 腸溶性層で、上記２種の成分を分離させることができる。種々の材料をこのよう な腸溶性層又は被膜に使用することができ、このような材料には、多数のポリマ ー酸や、ポリマー酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような 材料との混合物が含まれる。 本発明の新規組成物を導入できる経口投与用又は注射用液体剤形には、水溶液 、適切に着香したシロップ剤、水性 又は油性懸濁液、食用油（例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナツ油）を含 む着香エマルジョン、エリキシル剤、及び同様の医薬ベヒクルが含まれる。水性 懸濁液に適した分散剤又は懸濁剤には合成及び天然ゴム（例えばトラガカント、 アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロー ス、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチン）が含まれる。 偏頭痛の治療に適した用量は約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは 約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ／日である 。化合物は日に１回〜４回投与することができる。 本発明の化合物（式中、Ｒは水素以外である）は、式ＩＡの化合物を、式II： （式中、Ｒ¹⁰はＣ_1-6アルキルを示し、Ｌは適切な離脱基を示す）の化合物と反 応させることからなる方法で製造され得る。 離脱基Ｌはハロゲン原子、例えば臭素又はヨウ素が適切である。 反応体を塩基性条件下にて、適切な溶媒、例えばジメトキシエタン及びＮ，Ｎ −ジメチルホルムアミド溶媒系中、炭酸ナトリウムの存在下で、通常は溶媒の還 流温度で攪拌することによって反応させることが好都合である。 代替の手順では、式ＩＢ： （式中、−ＣＨ₂Ｒ²⁰は上記定義の式Ｒの基に相当する）で表される本発明の化 合物は、還元剤の存在下で上記定義の式ＩＡの化合物を式Ｒ²⁰−ＣＨＯのアルデ ヒド誘導体と反応させることからなる還元的アミノ化法により製造さ れ得る。 この手順で使用するのに適した還元剤はシアノホウ水素化ナトリウムであり、 この場合通常は酢酸の存在下にメタノールのようなアルコール性溶媒中で反応さ せることが好都合である。 別の手順では、上記式ＩＢの化合物を含む本発明の化合物（式中、Ｒは水素以 外である）は、式III： の化合物を式IV： （式中、Ｒ¹⁰は上記定義の通りである）の化合物又はそのカルボニル部分が保護 された形態と反応させることにより 製造され得る。 カルボニル部分が保護された適切な形態の式IVの化合物には、ジメチルアセタ ール又はケタール誘導体が含まれる。 化合物IIIと化合物IVとを一回のステップ（フィッシャーインドール合成）で 、又は最初の非環化ステップにより比較的低温で反応させて式Ｖ： （式中、Ｒ¹⁰は上記定義の通りである）の化合物を得、次いでポリリン酸エステ ルのような適切な試薬を用いて環化することができる。 式IIIのヒドラジンは、式VI： の対応するアニリンをジアゾ化し、次いで還元することにより製造され得る。ジ アゾ化は通常亜硝酸ナトリウム／濃塩酸を用いて行われ、得られたジアゾ生成物 は例えば塩化スズ（II）／濃塩酸、亜硫酸ナトリウム／濃塩酸又は亜硫酸ナトリ ウム／濃硫酸を用いてその場で還元される。 上記式ＩＡの化合物は、上記定義の式IIIの化合物を式VII： （式中、Ｒ³⁰は水素又はアミノ保護基を示す）の化合物又はそのカルボニル部分 が保護された形態と反応させ、次いで必要とあればアミノ保護基Ｒ³⁰を除去する ことによって製造され得る。 化合物IVの場合と同様に、カルボニル部分が保護された適切な形態の式VIIの 化合物にはジメチルアセタール及びケタール誘導体が含まれる。 アミノ保護基Ｒ³⁰を存在させるならぼ、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）の ような低級アルコキシカルボニル部分が適しており、これは必要に応じて酸で処 理することにより好都合に除去され得る。 化合物IIIと化合物IVとの反応と同様に、化合物IIIと化合物VIIとを一回のス テップ（フィッシャーインドール合成）で、又は最初の非環化ステップにより比 較的低温で反応させて式VIII： （式中、Ｒ³⁰は上記定義の通りである）の化合物を得、次いでポリリン酸エステ ルのような適切な試薬を用いて環化することができる。 式VIのアニリン誘導体は、式IXのヒドラジン誘導体を式Ｘ： のアセトアニリドと反応させ、次いでＮ−アセチル保護基を除去することによっ て製造され得る。 化合物IXと化合物Ｘとは還流するトルエン中、有利には触媒量のｐ−トルエン スルホン酸の存在下で反応させることが好都合である。通常はその後Ｎ−アセチ ル保護基を熱い５Ｎ塩酸中で除去する。 式IXのヒドラジン誘導体は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１９６７，１６ ６４に記載のようにＮ，Ｎ’−ジホルミルヒドラジンを塩化チオニル／Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミドと反応させ、その後メタノール中ナトリウムメトキシドで 処理することにより製造することができる。 式Ｘのアセトアニリドは、通常は蟻酸アンモニウムのような水素供与体の存在 下で水素化触媒を用いる移動水素化 により、又は塩化スズ（II）を用いる慣用の接触水素化により、式ＸＩ： の対応するニトロ化合物を還元することにより製造され得る。 式ＸＩのニトロ化合物はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．，Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍから市販さ れている。 環の窒素原子がＢＯＣ基により保護された上記式VIIの代表的な中間体の製造 は、以下の反応図式： で示される。 出発化合物ＸIIのＬ−プロリノールはＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ ｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．，Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ，Ｕ．Ｋ．から市販されている 。反応図式のステップ１は、通常ジクロロメタン中のＢＯＣ無水物を用いてＮ− ＢＯＣ誘導体としてピロリジン窒素を保護し、次いで末端ヒドロキシ基をＳｗｅ ｒｎ酸化（塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド／ジクロロメタン／−７８℃ 、次いでトリエチルアミン）してアルデヒド部分とすること からなる。ステップ２は水素化ナトリウムの存在下で、ＴＨＦを溶媒として用い てＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬ＭｅＯ₂Ｃ−ＣＨ₂・ＰＯ（ＯＥｔ）₂と反応 させることからなる。ステップ３では、好都合にはメタノール水溶液中パラジウ ム−炭で接触水素化して側鎖二重結合を還元し、次いでＴＨＦ中ＤＩＢＡＬ−Ｈ を用いてメチルエステル部分を−７８℃でアルデヒド官能基に部分還元して式VI IＡの所望生成物を得る。 上記方法のいずれかによって最初に得られた式Ｉの化合物を適当とあればその 後、当業界で公知の技術で処理して式Ｉの別の化合物としてもよいことが理解さ れよう。実際、自明の如く、上記方法で中間体として使用される式ＩＡの化合物 自体も本発明の化合物である。 以下の実施例で本発明の化合物の製造を説明する。 Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８７，７，８９４に記載された手順を用いて、 ブタ尾から製造した膜で、試験化合物の５−ＨＴ₁様レセプターとの結合能力を 測定した。２ｎＭ ５−ヒドロキシトリプタミンクレアチニンスルフェート，５ −［１，２−³Ｈ（Ｎ）］を放射性配位子として用いて結合を調べた。シアノピ ンドロール（１０ ０ｎＭ）及びメスレルギン（１００ｎＭ）をアッセイに含ませて、５−ＨＴ_1A結 合部位及び５−ＨＴ_1C結合部位をそれぞれ阻害した。特異結合の５０％を排除す るのに必要な添付の実施例の化合物の濃度（ＩＣ₅₀）はいずれの場合も１μＭ未 満である。 Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，１９９０，３４２，１１１に記載の手順を用いて、 ５−ＨＴ₁様レセプターのアゴニストとしての試験化合物の活性をＮＺＷウサギ の伏在静脈の収縮の媒介能力について測定した。アゴニスト濃度に対する５−Ｈ Ｔ（１μＭ）応答パーセンテージのプロットから、アゴニストの効力を−ｌｏｇ₁₀ ＥＣ₅₀（ｐＥＣ₅₀）値として計算した。このアッセイでは、添付の実施例の化 合物のｐＥＣ₅₀値がいずれの場合も５．０以上であることが判明した。 実施例１ （２Ｓ）−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インド ール−３−イル］メチルピロリジン１．２５蓚酸塩 中間体１ ４’−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル ヒドラジン ＷＯ９３／１８０２９号に記載の方法で４’−ニトロアセトアニリドから製造 した。 中間体２ （２Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（ピロリジン−２−イル）プ ロパナール 本明細書の１４ページに記載の方法でＬ−プロリノールから製造した。（２Ｓ）−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インド ール−３−イル］メチルピロリジン１．２５蓚酸塩 中間体１（２．２８ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）及び中間体２（２．５０ｇ，１１ ．０ｍｍｏｌ）の４％硫酸（１００ｍｌ）水溶液を室温で０．３時間攪拌し、次 いで３６時間還流加熱した。室温に冷却した後、ｎ−ブタノールを添加し、この 水溶液を炭酸カリウム飽和水溶液で塩基性にした。水溶液を分離し、ｎ−ブタノ ール（×３）で更に抽出した。合わせた有機物を真空蒸発させ、残留物をＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（２０：８：１）で溶離するシリカゲルのフラッシュク ロマトグラフィーにかけると、表題のピロリ ジン（１．０１ｇ，３４％）が得られた。蓚酸塩を製造し、これは少量のエタノ ールを含んで結晶化した。融点１１８〜１２０℃（ＥｔＯＨ／Ｅｔ₂Ｏ）；（実 測値：Ｃ，５５．５２；Ｈ，５．４８；Ｎ，１８．１７。Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₅・１．２ ５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０．１２（Ｃ₂Ｈ₆Ｏ）はＣ，５５．２９；Ｈ，５．２９；Ｎ ，１８．１７％を必要とする）；¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ１．７ ８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．９５−２．２１（３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．１１− ３．３８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．８９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．２７（１Ｈ ，ｄｄ，Ｊ＝８．７及び２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ− Ｈ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．７０（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．８０（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）。 実施例２ （２Ｓ）−Ｎ−メチル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）− １Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン１．４硫酸塩 上記ＮＨ−ピロリジン（遊離塩基）（３００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、Ｎａ ＣＮＢＨ₃（８５ｍｇ，１．３５ｍ ｍｏｌ）及び酢酸（０．１６ｍｌ，２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ） 冷却溶液に、ホルムアルデヒド（１１０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ，３８％ｗ／ｖ ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液を添加した。混合物を０℃で１．７５時間攪拌 し、次いで室温に暖め、１．２５時間攪拌した。飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液を添加し、溶 媒を真空蒸発させた。水溶液をＥｔＯＡｃ（×４）で抽出し、合わせた抽出物を 脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空除去した。粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ／ＮＨ₃（６０：８：１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ ーにかけると、表題生成物（２５８ｍｇ，８２％）が得られた。１．４硫酸塩を 製造し、これは少量のエタノールを含んで結晶化した。融点１３５℃；（実測値 ：Ｃ，４５．９８；Ｈ，５．３９；Ｎ，１６．３２。Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₅・１．４（Ｈ₂ ＳＯ₄）０．１２（Ｃ₂Ｈ₆Ｏ）はＣ，４５．９８；Ｈ，５．３５；Ｎ，１６．５ １％を必要とする）；¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ１．８４−２．０ ６（３Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．２４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．８５（３Ｈ，ｓ， ＣＨ₃），３．１１−３．１９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＝１４．７及び５．９Ｈｚ，ＣＨ₂）， ３．６２−３．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨとＣＨ₂の一つ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ ，Ｊ＝８．７及び２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）， ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １．９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），９．３３（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 スターンフエルド，フランシーン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク （番地なし) (72)発明者 ストリート，レスリー・ジヨウジフ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク （番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： （式中、Ｒは水素又はＣ_1-6アルキルを示す）で表される化合物又はその塩もし くはプロドラッグ。 ２．Ｒが水素又はメチルを示す請求項１に記載の化合物。 ３．（２Ｓ）−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−イ ンドール−３−イル］メチルピロリジン並びにその塩及びプロドラッグ。 ４．（２Ｓ）−Ｎ−メチル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン並びにその塩及びプロドラ ッグ。 ５．請求項１に定義した式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプ ロドラッグを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含んでなる医薬組成物。 ６．治療で使用するための請求項１に定義した式Ｉの化合物又はその医薬的に許 容可能な塩もしくはプロドラッグ。 ７．５−ＨＴ₁様レセプターの選択的アゴニストを必要とする臨床状態の治療及 び／又は予防のための、請求項１に定義した式Ｉの化合物又はその医薬的に許容 可能な塩もしくはプロドラッグの使用。 ８．（Ａ）式ＩＡの化合物を式II： （式中、Ｒ¹⁰はＣ_1-6アルキルを示し、Ｌは適切な離脱基を示す）の化合物と反 応させるか、又は （Ｂ）還元剤の存在下で上記定義の式ＩＡの化合物を式Ｒ²⁰−ＣＨＯ（式中、Ｒ²⁰ は水素又はＣ_1-5アルキルを示す）のアルデヒド誘導体と反応させるか、又は （Ｃ）式III： の化合物を式IV： （式中、Ｒ¹⁰は上記定義の通りである）の化合物又はそのカルボニル部分が保護 された形態と反応させるか、又は （Ｄ）上記定義の式IIIの化合物を、式VII： （式中、Ｒ³⁰は水素又はアミノ保護基を示す）の化合物又はそのカルボニル部分 が保護された形態と反応させ、次いで必要とあればアミノ保護基Ｒ³⁰を除去する ことからなる請求項１に記載の化合物の製造方法。 ９．請求項１に定義した有効量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩も しくはプロドラッグを治療を必要とする患者に投与することからなる、５−ＨＴ₁ 様レセプターの選択的アゴニストを必要とする臨床状態の治療及び／又は予防 方法。