PL172388B1

PL172388B1 - Pochodne indolu PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL172388B1
Application number: PL93305051A
Authority: PL
Inventors: John E Macor; Jolanta T Nowakowski
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1992-03-05
Filing date: 1993-03-03
Publication date: 1997-09-30
Also published as: WO1993018032A1; CN1082044A; CN1136565A; NO943261L; IL104941A; NO302617B1; RU2124012C1; HU9300593D0; NZ249755A; AU666716B2; CZ212594A3; DK0629199T3; MY109298A; DE69331988D1; HU219489B; BR9306012A; KR950700291A; CN1136566A; EG20416A; CA2117643A1

Abstract

1. Pochodne indolu o wzorze I w którym A oznacza bezposrednie wiazanie, C1-C4 alkil lub C1-C4 alkenyl, R 1 oznacza wodór lub C1 -C6 alkil, W oznacza siarke, Z oznacza azot, a X i Y oznaczaja CH, tworzac pierscien 1,3-tiazolu albo W oznacza tlen, Z i X oznaczaja azot, a Y oznacza CH, tworzac pierscien 1,2,4-oksadiazolu, R 3 i R 4 oznaczaja niezaleznie wodór, C 1-C 6 alkil lub benzyl, R1 1 oznacza wodór, i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku sąpochodne indolu, wchodzące w skład kompozycji farmaceutycznych mających zastosowanie w medycynie do leczenia migreny i innych zaburzeń.

Opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nrnr 4 839 377 85 5314 14 orazobu-likowane europejskie zgłoszenie patentowe nr 313 397 dotyczą 5-podstawionych 3-aminoalkiloindoli. Związki te są uważane za przydatne w leczeniu migreny.

Brytyjskie zgłoszenie patentowe nr 040 279 dotyczy 3-aminaalkilo-lH-indolo-5-tioamldów i karbonamidów. Związki te sąuważane za przydatne w leczeniu nadciśnienia, choroby Raymonda oraz migreny.

Opublikowane europejskie zgłoszenie patentowe nr 303 506 dotyczy 3-poli:hydropirydylo-5-podstawionych-1H-indoli. Związki te sąuważane za wykazujące aktywność agonisty receptora 5-HTi oraz czynnika zwężającego naczynia i przydatne w leczeniu migreny.

Opublikowane europejskie zgłoszenie patentowe nr 354 777 dotyczy pochodnych N-piperydynyk):mdolilo:etyloalkanosulfonamidu. Związki te sąuważane za wykazujące aktywność agonisty receptora 5-HTj i czynnika zwężającego naczynia i jako przydatne w leczeniu bólu głowy.

Opublikowane europejskie zgłoszenie patentowe nr nr 438 230,494 774 i 497 512 dotyczą pięcioczłonowych związków heteroaromatycznych podstawionych indolem. Związki te sąuważane za wykazujące aktywność podobną do agonisty receptora 5-HTi i przydatne w leczeniu migreny i innych zaburzeń, przy których wskazany jest selektywny agonista tych receptorów.

Z opisów patentowych WOnr91/18897 i EP nr 438230 znane są związki o zbliżonej budowie, ale różnice między nimi a związkami według wynalazku nie są trywialne i nie sprowadzają się jedynie do innej budowy, a polegający na tym, że

1) związki według wynalazku mają metylenowy odstępnik, czyli grupę dzielącą grupę pirolidylowąi część indolową, natomiast znane związki mają między tymi pierścieniami bezpośrednie połączenie, i

2) grupa pirolidylowa związku według wynalazku ma azot w pierścieniu sąsiadujący z łącznikiem, określonyinjako metylenowy odstępnik dzielący pierścień z częścią indolową, natomiast znane związki majądystans jednego albo dwóch atomów węgla od wiązania łączącego grupę z częścią indolową.

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne indolu o wzorze I

172 388 w którym A oznacza bezpośrednie wiązanie, C1-C4 alkil lub C1-C4 alkenyl, R¹ oznacza wodór lub C1-C6 alkil, W oznacza siarkę, Z oznacza azot, aX i Y oznaczaj <ąCH, tworząc pierścień 1,3-tiazolu albo W oznacza tlen, Z i X oznaczają azot, a Y oznacza CH, tworząc pierścień 1,2,4-oksadiazolu, R3 1 R4 oznaczają niezależnie wodór, C1-C6 alkil lub benzyl, R11 oznacza wodór, i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole. Związki te sąprzydatne w leczeniu migreny i innych zaburzeń.

Związki według wynalazku obejmują wszystkie izomery optyczne o wzorze I (tzn. enancjomery R i S) i ich mieszaniny racemiczne, diastereomeryczne lub epimeryczne. Korzystne są epimery o absolutnej konfiguracji R na węglu chiralnym zaznaczonym przez * na wzorze I.

Jeśli nie zaznaczono inaczej, to grupy alkilowe, o których mowa w tekście, mogą być ltniowe lub rozgałęzione i mogą być również cykliczne (np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykłoheksyl) lub mogą być liniowe, lub rozgałęzione i zawierać fragmenty cykliczne.

Korzystne związki według wynalazku są związkami o wzorze I, w którym A oznacza bezpośrednie wiązanie lub -CH2-. Bardziej korzystne są epimery o absolutnej konfiguracji R na chiralnym węglu oznaczonym * we wzorze I.

Korzystne są pochodne indolu o poniższym wzorze I

Korzystne są związki będące epimerami cis.

Również korzystne sązwiązki o wzorze I, w którym A oznacza bezpośrednie wiązanie lub -CH2-, a Rj oznacza wodór lub C1-C4 alkil.

Następujące związki są szczególnie korzystne:

(R)-5-(4-beirtylo-1,3-tiaol-2-ilo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol, (R)-5-(4-benzylo-1,3-tiazol-2-ilo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol, (R)-5-(3-benzylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometyło)-1H-indol i (R)-5-(3-benzylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo-metylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1 H-indol.

Związki według wynalazku wytwarza się według schematu I.

172 388

Schemat 1

172 388

Wzór II

ro

K

172 388

Związki o wzorze III wytwarza się według reakcji sprzęgania Mitsunobu związków o wzorach IV i V, w których A, W, X, Y, Z, R₃, R4, R_u, R₁₃ oznacza C_rC₆ alkil lub C_rC₆ alkilofenyl, korTy/ctnie* Βρητνΐ 13 -OOinfcnrłilnrowikr Imm/ąbriip timmlnhinH al?. .ΓΩΓψ.

-SO₂CH₃, -SO₂Ph (Ph — fenyl) lub -CO₂C(CH₃)₃, korzystnie -COCF₃, stosując fosfinę i azodiakarboksylan w odpowiednim rozpuszczalniku. Odpowiednie fosfiny obejmują trialkilofosfiny i triarylofosfiny, korzystnie triferiylofosfmy. Odpowiednie azodikarboksylany obejmują dialkiloazodikarbosylany, korzystnie dietylodiazodikarboksylan. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują chlorek metylenu, etery (tetrahydrofuran, eter etylowy i 1,4-dioksan), N,N-dimetyloformamid i acetonitryl. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Reakcję przeprowadza się w temperaturze od około 0°C do około 65°C, najkorzystniej w około 25°C.

Związki o wzorze II wytwarza się przez katalizowaną metalem przejściowym cyklizację związków o wzorze III, w którym A, W, X, Y, Z, R3, R4, R_n i R_n sątakie jak określono powyżej, a R14 i R15 mająwyżej podane znaczenie, w odpowiednim, obojętnym rozpuszczalniku z katalizatorem przeniesienia fazowego i z zasadą. Odpowiednie katalizatory obejmują sole palladowe, takie jak octan palladu(II) lub chlorek palladu(II) (korzystnie octan palladu) i sole rodu, takie jak chlorek tris(trifenylo)rodu (I). Odpowiednie rozpuszczalniki obejmująN,N-dimetyloformamid, acetonitryl i N-metylopirolidon. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest N,'N-dimetylofoimiamid. Odpowiednie katalizatory przeniesienia fazowego obejmują halogenki tetraalkiloamoniowe i chlorek tetra-n-butyloamoniowy, korzystnie ten ostatni. Odpowiednie zasady obejmują aminy trzeciorzędowe, wodorowęglan sodu i węglan sodu. Korzystną zasadąjest trójetyloamina. Reakcję przeprowadza się w temperaturze od około 60°C do około 180°C, korzystnie od około 80°C do około 100°C.

Związki o wzorze IB (R,— -CH3) wytwarza się przez redukcję związku o wzorze II, w którym A, W, X, Y, Z, R3, R4 i Rn sątakie jak określono powyżej, a R13 ma wyżej podane znaczenie, wodorkiem, w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednie reduktory wodorkowe obejmują wodorek litowo-glinowy, diboran, borowodorek litowy i amidek sodowy. Korzystnym reagentem jest wodorek litowo-glinowy. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują etery, takie jak eter etylowy, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan i 1,2-dimetoksyetan. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Redukcję przeprowadza się korzystnie w temperaturze od około 30°C do około 100°C, korzystnie od około 65°C do około 70°C.

Związki o wzorze IA (Rj — H) wytwarza się przez redukcję związku o wzorze II, w którym A, W, X, Y, Z, R3, R4, R_n i Ru sątakie jak określono powyżej, w atmosferze wodoru, korzystnie pod ciśnieniem od około (),98110⁴ MPa do około 2,9610)⁴ MPa lub przy użyciu źródła wodoru, takiego jak mrówczan amonu lub kwas mrówkowy w rozpuszczalniku obojętnym. Odpowiednie katalizatory obejmuj ąpallad na węglu, nikiel Raneya i tlenek platyny. Korzystnym katalizatorem jest pallad na węglu. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują C1-C_ó-alkohole, N,N-dimetyloformamid, octan etylu i acetonitryl. Korzystnym rozpuszczalnikiemjest etanol. Reakcję przeprowadza się w temperaturze od około 0°C do około 60°C, korzystnie około 25°C.

Związki o wzorze IC (R1 HI) są także wytwarzane przez alkilowanie związku o wzorze IA (R — H), w którym R3, R4, R11, R_n, W, X, Y, Z i A sątakie jak określono powyżej, przy użyciu środka alkilującego o wzorze R_rLG i zasady, w rozpuszczalniku obojętnym, w którym LG jest odpowiednią grupą opuszczającą, a R_I jest takie jak określono powyżej z wyjątkiem wodoru. Przykłady odpowiednich grup opuszczających obejmują -I, -Br, -Cl, -OSO2Ph, -OSO2CH3 i -OSO2CF3. Odpowiednie środki alkilujące obejmująhalogenki alkilowe (chlorki, bromki lub jodki), toksylany alkilu, mezylany alkilu, trifiaty alkilu, α, β-nienasycone ketony, α, β-nienasycone estry, a,óeto-nienasycone amidy i α, β-nienasycone nitryle. Korzystne sąhalogenki alkilowe (jodki). Odpowiednie rozpuszczalniki obejmująchlorek metylenu, chloroform, czterochlorek węgla, acetonitryl, tetrahydrofuran, eter etylowy, dioksan, N,N-dimetyloformamid, etanol, propanol i metanol. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest acetonitryl. Reakcję przeprowadza się w temperaturze od około 0°C do około 150°C, korzystnie od około 25°C do około 65°C.

Związki o wzorze V wytwarza się według następującego schematu reakcji 2.

172 388 ^R13°2^C /

,Γ\

VII + ^PH3^P ^CO2^R16

CHO

VIII

Tl

2

VI

V

©11

Schemat 2

172 388

Związki o wzorze VI wytwarsisię według reakcji Wittiga w o dpowiednim rozpuszczalniku ze związków owzorockVII i Vili,w kWrc'chRi3jcs13skiejgkoereaksoo powyżej, R₁₆oznaci6i0.z-C₆als Ol, fenyllubCi-C₆ aUOlokeoyl. Odpow-ednie rosoA.Po°epeąOebe6mu-ąeteoe rżitkjeii eter aiyeswcą tceesegyIroOlirHiieajy-diołzieay Tiinihyikeaiyśwec3akerzo0uiyay reigoisezeeiyerreeo.R.eekcjayroepiOs walca ssp w scmporaiurzeoO okokt t78°C do ol-coo 37°0f w oSośo t7g°C .

Owiązosi o wzorecV wąSwasea się ee związku o wzorąz V2 w Πόζον Ro O^i31 Rr ile takie i iikokre ślona kosooeeji P°oes reduke-s wodoekiemw roopurzaraloieusUojajny-τr Odpowi°drie woSorkowe śro-llei seoiukoJąoe obcjmąja wodrrek litoweto'inowy, bolΌwodoreO OSotvyl borowooorek soPo-co- o otd orek dtio obuSyiodlinoyąr Korąyetny°ado oerge^ jest wodosep diizobutyo loglmowγ.Odsowooke1e se·seuezzzk-ni2l odeRmuj petete/g loii dlokgte2gtySowy,terradodsoeυlkn.

1,4-<^ϊι^1^^ι°ϊ 1,2-dimetoksyetan. Korzdetydm rozsuee6z.rlkl0iam jeettettrkykeoOuran. Weroaję -cię o temsetaltieee os- frkolo 100°C do około 0°C, korzystme ok oosZo <80°Ο ko oooło -7007.

Zwlkeki o ozorze III oy^^^^.rzzk cię przy euyaiu esoeoOów ryrkyak epecjalistom, jro pokayo yp. o S. Kiyąooa i in., J. Otg. okem., 5409 (1989/ 2 Y. Hamaka i iy., Okom. Pkarm. Buli., 1921 (1922).

Zwikeki o ozorze' VIII eą koetęsye o kayklu lubmożnaj d swyg^i^^ić spo^Oami zyrkymi esocirlisismsJrksodr°ą) . takim jao ya ρ^ΟιΟ o L. Ficeot i M. Fiesor, Reagame fer Organie Sym tkeeie, Joby Wiley ank Sons. New York. oom 1 . gtr. 112 11977).

Zoikzki o ozorza IV wytwarza cię według cabematu 3.

\^J

Y—Z /

IV

Schemat 3

172 388

Związki o wzorze IX wytwarza się przez poddanie reakcji związku o wzorze XI, w którym A, W, X, Y, Z, R₃, R4 z chlorem, bromem lub jodem w odpowiednim rozpuszczalniku z odpowiednia zasada. Korzystna iest reakcia z bromem. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują C,-C₆-aIkohole, chlorek metylenu, chloroform lub czterochlorek węgla. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest metanol. Odpowiednie zasady obejmują trietyloaminę, pirydynę, węglan sodowy i wodorowęglan sodowy. Korzystną zasadą jest wodorowęglan sodowy. Reakcję przeprowadza się w temperaturze od około 0°C do około 65°C, korzystnie w około 25°C.

Związki o wzorze IV wytwarza się przez poddanie reakcji związku o wzorze IX, w którym A, W, X, Y, Z, R₃,R₄i R₁₄ i ątakiejakokreślonopowyżej, z chlorkiem kwasow^sm lub symetrycznym bezwodnikiem o wzorze R₁₅CO2H w odpowiednim rozpuszczalniku z odpowiednią zasadą. Korzystnym chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiom jest bezwodnik tritluorooctowy. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują chlorek metylenu, chloroform jak również etery, w tym tetrahydrofuran, eter etylowy i 1,4-dioksan. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest chlorek metylenu. Odpowiednie zasady obejmują trietyloaminę, pirydynę i wodorowęglan sodowy. Korzystną zasadąjest pirydyna. Reakcję przeprowadza się w temperaturze od około 0°C do około 65°C, korzystnie w około 25°C.

Zwieoki o wzorze XI wytwarza się przy użyciu sposobów znanych specjalistom tak, jak np. podano w europejskim zgłoszeniu patentowym opublikowanym pod nr 0 438 230 A2.

Związki o wzorze IX, będące pochodnymi 1 ^-oksadiazolu, można także wytworzyć przez poddanie łącznie reakcji związków o wzorach

NOH nh₂

XIII w których A, R4 i R14 sąta^ jak określono powyżej, a R17 oznacza C1-C6 alkil lub fenyl, w rozpuszczalniku obojętnym w obecności zasady [P. Sauerberg i in., J. Med. Chem., 687 (1991),

G. A. Showell, J. Med. Chem., 1086 (1991) i europejskie zgłoszenie patentowe publikacja nr 0 438 2-10 A2], Odpowiednie rropuszzzalniki obejmują Beety, 3alke ji& ίεΐιαίη^οίίϋτηι, 1 ^-dioksan i eter etylowy, chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek węgla i C1-C6-alkohole. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Odpowiednie zasady obejmują sód metaliczny, wodorek sodu, wodorek potasu, t-butanolan potasu. Korzystneoasadejost wodorek sodowy. Reakcję przeprowadza się w temperaturze od około 0°C do 101°C, korzystnie w około 66°C.

Związki o wzorze XII, o ile nie sądostępne w handlu, wytwarza się przez reakcję związku o wzorze

XIV w którym A i R17 sątakie jak określono powyżej, z chlorem, bromem lub jodem, w odpowiednim rozpuszczalniku z odpowiedn^za-sadą. Korzystnajest reakcja z bromem. Odpowiednie rozpusz172 388 czalmki obejmują C1-C6-alkohole, chlorek metylenu, chloroform lub czterochlorek węgla. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest metanol. Odpowiednie zasady obejmują trietyloaminę, pirydynę, węglan sodowy, wodorowęglan sodowy. Korzystną zasadąjest wodorowęglan sodo______±_______a,---~ aO/^ j--zrrOr-'___;i____a_: · ______x wy. rAcaft-uję piz-cpiuwauz-a aię w icinpcicuiuz-c uu ukuiu u uu νκΟιυ vj C, liajuaiuzicj KuizybLnie w około 25°C.

Związki o wzorze XIII można wytworzyć przy użyciu sposobów znanych specjalistom, takich jak np. w C. L. Bell, i in. J. Org. Chem., 52873 ( 1964).

Związki o wzorze XIV są dostępne w handlu lub przy użyciu sposobów znanych specjalistom, takichjak np. w E. Ferber i in., Chem. Ber., 8539 (193 9).

Związki o wzorze I o charakterze zasadowym są zdolne do utworzenia bardzo wielu różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Chociaż takie sole muszą być farmaceutycznie dopuszczalne do podawania zwierzętom, w praktyce jest często pożądane by początkowo wyodrębnić związek o wzorze I z mieszaniny reakcyjnej jako sól farmaceutycznie niedopuszczalną i następnie w prosty sposób przekształcić tę ostatnią w wolną zasadę przez

Ησιοΐαηιο rpononfpm alVa1ir*’7«\7rr» i nac+pnnip roTT^l^cT+oJOin urodno yocoHć* farTrmi-O-iibrmmo rln ι·>, zia. .. a x vw^vnrvin AłłivenvtAA^ mx x xx*>nk^£sxlxw jjAz^viy»^^łiviv nasi^Łidm^ τ τ xuin.iuwuij vz.aiiv νχ\_/^- puszczalnąsól addycyjnązkwasem. Sole addycyjne związków zasadowych według wynalazku z kwasami można łatwo wytworzyć przez działanie na związek zasadowy zasadniczo równoważną ilością wybranego kwasu nieorganicznego lub organicznego w środowisku rozpuszczalnika wodnego lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. Po dokładnym odparowaniu rozpuszczalnika, otrzymuje się żądaną stałą sól.

Kwasami stosowanymi do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych związków zasadowych według wynalazku z kwasami są takie, które tworzą nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, tzn. sole zawierające farmakologlcznie dopuszczalne aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan lub dwusiarczan, fosforan lub kwaśny fosforan, octan, mleczan, cytrynian lub kwaśny cytrynian, winian lub dwuwinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, cukrzan, benzoesan, metanosulfonian i pamonian [tzn. 1, 1'-metyleno-bis-(2-hydroksy-3-naftoesan)].

. Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole (odtąd zwane związkami aktywnymi według wynalazku) sąprzydatnymi środkami psychoterapeutycznymi i silnymi agonistami serotoninowymi (5-HT₁) i mogą być stosowane w leczeniu depresji, lęku, zaburzenia łaknienia, otyłości, nadużywania leków, bólu głowy, migreny, bólu i chronicznej napadowej migreny oraz bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi i innymi zaburzeń wynikających z niedoboru neurotransmisji serotonergicznej. Związki te można także stosować jako centralne działające leki przeciwnadciśnieniowe i rozszerzające naczynia. Aktywne związki według wynalazku można ocenić jako środki przeciw migrenie przez badanie stopnia, w jakim naśladują sumatriptan przy zwężaniu wyizolowanego paska żyły odpiszczelowej u psa [P. P. A. Humphrey i in., Br. J. Pharmacol., 94,1128 (1988)]. Efekt ten może zablokować methiothepiną, znanym antagonistą serotoniny. Sumatriptan jest znany jako przydatny w leczeniu migreny i wytwarza selektywne zwiększenie odporności naczyń szyjnych u znieczulonego psa. Zasugerowano [W. Fenwick i in., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)], że jest to pods_tawą jego skuteczności.

Aktywność agonisty serotoninowego 5-HT₁ można zmierzyć w próbkach wiązania receptora in vitro jest opisano w przypadku receptora 5-HT_1A przy użyciu kory szczura jako źródła receptora oraz [³H]-8-OH-DPAT jako radioiiganda [D.Hoyer i in., Eur. J. Pharm., tom 118, 13 (1985)] i jak opisano dla receptora 5-HT_1D w przypadku ogona wołowego jako źródła receptora _oraz [₃H]serotanlnę jako radioliganda [R. E. Heuring i S. J. Peroutka, J. Neuroscience, tom 7,894 (1987)]. Aktywność agonisty 5-HT, jest określana przez środki o powinowactwach (IC₅₀) rzędu

250 uM lub mniejszych przy każdej próbie wiązania (tabeli).

172 388

Tabela

Dane o wiązaniu (IC50)

Związek z przykładu.	5-HT,_a (NM)	5_IDT - /ΧΤΛΛλ *» Ł _ILJ
IA	2,6	3,6
IIA	15,0	4,5
IB	4,5	9,7
IC	17,0	24,0

Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku można zestawiać w konwencjonalny sposób przy użyciujednego lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników. Zatem aktywne związki według wynalazku można zestawiać dla podawania doustnego, dopoliczkowego, donosowego, pozajelitowego (tzn., dożylnego, domięśniowego lub podskórnego) lub doodbytniczego lub w fonnie odpowiedniej do podawania przez inhalację lub wdmuchiwanie.

W przypadku podawania doustnego, kompozycje farmaceutyczne mogą przyjmować postać np. tabletek, kapsułek wytworzonych środkami konwencjonalnymi z dopuszczalnymi farmaceutycznie zarobkami, takimi jak, substancje wiążące (np. preżelatynizowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza), wypełniacze (np. laktoza, mikrokrystaliczna celuloza lub fosforan wapniowy); substancje smarujące (np. stearynian magnezowy, talk łub krzemionka), substancje powodujące rozpad (np. skrobia ziemniaczana lub glikolan sodowy skrobi); lub środki zwilżające (np. siarczan laurylowo sodowy). Tabletki można powlekać sposobami dobrze znanymi w tej dziedzinie techniki. Preparaty płynne do podawania doustnego mogą np. przyjąć formę roztworów, syropów lub zawiesin, lub mogą występować w postaci suchego produktu do zmieszania przed użyciem z wodą lub inną odpowiednią zaróbką. Takie preparaty płynne można wytworzyć konwencjonalnymi środkami z farmaceutycznie dopuszczalnymi dodatkami, takimi jak środki tworzące zawiesinę (np. syrop sorbitolowy, metyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne), środki emulgujące (np. lecytyna lub guma arabska); niewodne zaróbki (np. olej migdałowy, estry olejowe lub alkohol etylowy) oraz konserwanty (np. metylo lub propylo p-hydroksybenzoesany lub kwas sorbinowy).

W przypadku podawania dopoliczkowego kompozycja może być w formie tabletek lub pastylek zestawionych w konwencjonalny sposób.

Aktywne substancje według wynalazku można zestawić do podawania pozajelitowego przez iniekcję wraz z konwencjonalnymi technikami cewnikowania lub infuzji. Mieszanki do iniekcji mogą występować w pojedynczej dawcejednostkowej np. w ampułkach lub w pojemnikach wielodawkowych, z dodanym konserwantem. Kompozycje te mogąprzyjąć formy takie jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w zaróbkach oleistych lub wodnych, i mogą zawierać składniki mieszanki, takie jak środki tworzące zawiesinę, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik aktywny może występować w postaci proszku dla rekonstytucji przed użyciem z odpowiednią zaróbką, np. sterylną wodą wolną od pirogenów.

Związki aktywne według wynalazku można także zestawić w postaci kompozycji doodbytniczych, takich jak czopki lub wlew do zatrzymania, np. zawierających konwencjonalne podłoża do czopów, takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.

W przypadku wewnątrznosowego podawania przez inhalację, związki aktywne według wynalazku dostarcza się dogodnie w formie roztworu lub zawiesiny z pojemnika rozpylacza naciskanego lub pompowanego przez chorego lub jako spray aerozolowy z pojemnika pod ciśnieniem lub rozpylacza, przy użyciu odpowiedniego propelenta, np. dichlorodifluorometanu, trichlorofluorometanu, dichlorotetrafluoroetanu, dwutlenku węgla lub innego odpowiedniego gazu. W przypadku aerozolu pod ciśnieniem, jednostkę dawkowania może określić przez instalację zaworu podającego odmierzoną ilość. Pojemnik pod ciśnieniem lub rozpylacz może zawierać roztwór lub zawiesinę związku aktywnego. Kapsułki lub ładunki (wykonane np. z żelatyny) do

172 388 stosowania w inhalatorze lub insuflatorze można zestawić tak, że będą zawierać sproszkową mieszaninę związku według wynalazku i odpowiedniego sproszkowanego podłoża, takiego jak laktoza lub skrobia.

nupoiiowana uawka związków aktywnych wcuiug wynalazku do podawania ustanego, pozajelitowego i dopoliczkowego przeciętnej osobie dorosłej w leczeniu stanów wymienionych powyżej (np. migreny) wynosi 0, ł do 200 mg aktywnego składnika na dawkę jednostkową, którą można podawać, np. ł do 4 razy dziennie.

Kompozycje aerozolowe do leczenia stanów wymienionych powyżej (np. migreny) u przeciętnej osoby dorosłej są korzystnie tak ustalone, że każda odmierzona dawka lub dawka aerozolu zawiera 20 mikrogramów związku według wynalazku. Całkowita dzienna dawka w przypadku aerozolu będzie się zawierać w przedziale ł00 mikrogramów do ł0 mg. Podawanie może następować szereg razy dziennie, np. 2, 3, 4 lub 8 razy, dając np. każdorazowo ł, 2 lub 3 dawki.

Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku. Temperatur topnienia nie skorygowano. Dane NMR wyraża się w ppm (d) i odnoszą się do sygnału deuteru z rozpuszczalnika próbki.

Skręcalności właściwe zmierzono w temperaturze pokojowej przy użyciu linii sodowej (589 nm). O ile nie podano inaczej, wszystkie widma masowe wykonano w warunkach zderzenia elektronowego (El, 770 eV).

Reagenty handlowe wykorzystano bez dalszego oczyszczania. Chromatografia odnosi się do kolumny chromatograficznej wykonanej przy użyciu żelu krzemionkowego 32 - 63 mikrometrów i przeprowadzonej w warunkach ciśnienia azotu (chromatografia rzutowa). Temperatura pokojowa odnosi się do 20 - 25°C.

Przykład I. Ogólna procedura wodorkowej redukcji 3-(N-benzy’loksykarbonylopirolid>yn-2-ylometylo)-lH-indoli z utworzeniem 3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-łH-indoli.

Do poddawanej mieszaniu mieszaniny wodorku litowo-glinowego (0,ł52 g, 4,00 mmole, 2 równoważniki) w bezwodnym tetrahydrofuranie (ł0 ml) w 0°C dodano szybko roztwór 3-(N-benzyloksykaihonylopirolidyn-ł -ylometylo)- łH-indolu (2,00 mmole) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano kolejno wody (0,25 mł), 0,25 ml ł5% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, a następnie więcej wody (0,75 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w 25°C, przesączono, a filtrat odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wprowadzono na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym (około 50 g) i wymyto roztworem chlorek metylenu : mettaaol: wodorotlenek amonowy (9 : ł : 9,ł) lub innym odpowiednim układem rozpuszczalników dla uzyskania 3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1 H-indolu.

Tą metodą uzyskano następujące związki:

A. (R)-5-(4-Benzylo-ł,3-tiazol-2-ilo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-łH-indol.

Użyto (R)-5-(4-benzylo-ł ,3-tiazol-2-ilo)-3-(N-^t^e^nzylk^ka^y^karbonylopirołid;y^^^-ylometylo)-łH-indol. Chromatografia przy użyciu 5% trietyloaminy w octanie etylu dała związek tytyłowy (7ł%) jako białą substancję stałą: temperatura topnienia ł46,0 - ł48,0°C, nMr (CDCł-ty ł69,8, ł57,l, ł39,3, ł37,3, ł29,2, ł28,5, ł28,0, ł26,4,123,2,12ł,2,117,6,114,8,113,2, llł,5, 66,6, 57,5, 40,8, 38,ł, 3ł,4, 29,6,2ł,9; LRMS (m/z, względna intensywność) 387 (M+, 4), 303 (34), ł55 (30), ł^'7(ł7), łł5 (ł8), 85 (63), 84(ł00), 83 (57); [© = +68° (CHCtyc = ł,0). Analiza: Obliczono dla C24H25N3S· ł/4 H O: C 73,54, H 6,56, N ł0,72. Znaleziono: C 73,50, H 6,53,

N ł0,57.

B. (R)-5-(3-Bemzdo-ł,2,4-ok(adiażol-5-ilo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-lH-indoł. Użyto (R)-5-(3-benzylo-ł ,2,4-oksadiazoł-5-lło)-3-(N-benzyloksykaιrbonyłopirolidyn-2-yłometylo)-łH-indol. Chromatografia kolumnowa w wyżej opisanej postaci dała tytułowy związek (34%)jako brązową substancję stałą: łl NMR (CDCtyló 8,48(s, 1H),8,36(s, 1H),7,9 l(dd, J = 8 i 2 Hz, łH), 7,43 - 7,25 (m, 6H), 7,ł2 (s, łH), 4,ł3 (s, 2H), 3,24 - 3,ł5 (m, 2H), 2,77 - 2,64 (m, łH),

172 388

2,53 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,26 (q, J = 8 Hz, 1H), 1,92-1,74 (m, 2H), 1,74 - 1,54 (m, 2H); HRMS. Obliczono dla C23H24N4O 372,1945, znaleziono: 372,1978.

C. (R)-5-(3-Benzylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilometvlo)-3-iN-metylopirolidyn-2-vlometvlo-\ z \ a s w Ł J J J J id

Użyto (Rj-ó^-benzylo-1,2,4-oksadiazoi-5-ilometvlo)-3l(N-benzvιloksyk<rrbonvlopirolil dyn-2-vłometvlo)-1H-lndoł. Chromatografia kolumnowa w wyżej opisanej postaci dała tytułowy związek (24%) jako beżową żywicę: *H NMR (CDCl₃) δ 8,10 (br s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,34 7,18 (m, 6H), 7,08 (dd, J = 8 i 2 Hz, 1H), 7,04 (br s, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,22 - 3,07 (m, 2H), 2,66 - 2,55 (m, 1H), 2,54 - 2,43 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,24 (q, J = 8 Hz, 1H), 1,86 - 1,69 (m, 2H), 1,68 - 1,50 (m, 2H); HRMS: Obliczono dla C₂₄H₂₆N₄O 386,2070. Znaleziono: 386,2074.

Przykład II. Ogólna procedura katalitycznej redukcji 3-(N^τ-ber)zyloksvkarbonyl lopirolidyn-2-ylometylo)-1Hlindoli z utworzeniem 3l(piroίldyn-2-ylometylo)-1H-indoli.

Mieszaninę 3-N-benzvloksvkarbonylopirolid)Vl-2-ylometylo)-1H-indolu (2,00 mmole) oraz 10 % palladu na węglu (0,20 g) w etanolu absolutnym (15 ml) wstrząsano w atmosferze azotu (2,96-10-¹ MPa) przez 4-24 godziny, w zależności od substratu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową, a następnie przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej z użyciem żelu krzemionkowego (około 10 g) oraz wymywaniu za pomocąukładu chlorek metylenu: metanol: wodorotlenek amonowy (8: 2: 0,2) lub innego odpowiedniego układu rozpuszczalników by uzyskać odpowiedni 3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol. Zgodnie z tą procedurą wytworzono następujące związki:

A. (R)-5-(4-Ben:zy^o-1 ,3ltiazQł-2lilo)-3-(plrolid!Vl-2-ylometylo)-lH-mdol. ,

Użyto (R^-^-benzylo-ł ^-tiazol^-flo^-Ntenzyloksykarbonylopirolidyn-l-ylometylo)- 1H-indol, reakcję przeprowadzano przez 24 godziny w 40°C. Chromatografia z użyciem układu chlorek metylenu: metam!: wodorotlenek amonowy (9 : 1 : 0,1) dała tytułowy związek (12%) jako bezpostaciowe ciało stałe: *H NMR (CDCl₃)5 9,1 (br s, indole NH), 8,17 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,6 i 8,5 Hz, 1H), 7,35 - 7,21 (m, 6H), 7,02 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,5 (br s, NH), 3,41 - 3,29 (m, 1H), 3,03 - 2,73 (m, 4H), 1,94 -1,61 (m, 3H), 1,49 -1,38 (m, 1H); ¹³CNMR (CDCł₃) δ 169,9. 157.0, 139,2. 137,4. 129,2, 128,5, 127,7, 126,4, 125,5, 123,8, 121,2, 117,3, i 14,3, i 13,3, 111,7, 59,2, 46,0, 38,1, 31,5, 31,1, 24,9; HRMS: Obliczono dla C₂₃H₂₃N₃S 374,1615. Znaleziono: 374,1691.

Przykład Hf. Ogólna procedura wytwarzania 3-(N-benzvłoksvkarbonvłopirolldvnl l2lVlometylo)-1Hlmdoli przez katalizowanąpalladem cyklizację 1-(N-benzyloksvkarbonvlopll rołidyn-2-vło)-3-[N-(2-chlorowcofenylo)-N-rrifluoroacetyloammo]-propanów.

Mieszaninę 1-(N-benzvłoksvkarbonvłoplrollddVϊ-2-ylo)-3-[Nl(2-^chlorowcofenvło)-N-tπfluOl roacetyloaminojpropenu (2,00 mmol), chlorku tełrabuUyloamoniowego (2,00 mmol) oraz octanu palladu(If) (0,089 g, 0,40 mmol, 0,2 równoważniki) w roztworze trietyloaminy (8 ml) i bezwodnego NiN-dimetyloformamidu (4 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu prze 2 godziny. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono między octan etylu (25 ml) i wodę (25 ml). Warstwę octanu etylu usunięto, a warstwę wodnąwyekstrahowano octanem etylu (25 ml). Ekstrakty organiczne połączono, osuszono (MgSOJ i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wprowadzono na kolumnę chromatogral ficznąz użyciem żelu krzemionkowego (około 50 g) i wymywania 40% octanem etylu w heksanach lub odpowiedniego układu rozpuszczalników by uzyskać odpowiedni 3-(N-benzyloksvklr-bonvłopirołidyn^-ylometylo)-1 H-indol.

Przy stosowaniu tej procedury wytworzono następujące związki:

A. (R)-5-(4)Ben4ylo-1 ,yłtlazo1t2-llo-23i(N-benzylokzvkarbvkyropίrolldyn-2-ylomelylo) -m-indol.

Użyto (R)-1l(N-benzvloksvkarbonvloplrolłldvl-2-ylo)-3-pN-(2-bromo-1l·-(4-bfenzllo-ł.3ltlazoł-2liło)fenyło]-Ntrrifluoroacetyloammo)propen. Zastosowanie chromatografii przy użyciu wymywania gradientem octanu etylu w heksanach (1 : 3 do 2 : 5) dała tytułowy związek (58%) jako bladożółtą pianę: FAB LRMS (m/z, względna intensywność) 509 (MH+, 37), 508 (M+,

172 388

100),- 462 (5), 372 (8), 304 (33); FAB HRMS. Obliczono dla [C3,H3₀N3O2S H]⁺ 509,2139. Znaleziono: 509,2106. Analiza obliczona dla C₃₁H30N₃O2S -1/2 C4H₈02 (octan etylu): C 71,71, H 6,20, N 7,60. Znaleziono: C 71,55, H 5,82, N 7 64.

B. (R)-5-(3-Benzyło-1,2,4-oksιdiazol-5-ilo)-3-(N-benz:yloksy'ka^rbonyloρirolidyu-2-ylometylo)-1H-indol.

Użyto (R)-1-('?N-beiizyi.ok$ykarboiryiCioirololydi-2-ylol-3-{N-[2-2rcimo-4-(3-benzylo-1,2,4 -oksadiazolo-b-ylofenylo.l-N-tnfluoroacetyloaminolpropenu. Zastosowanie chromatografii przy użyciu wyżej wymienionego układu rozpuszczalników dało tytułowy związek (74%) jako jasnożółtą żywicę: Rf - 0,41 (heksan-EtOAc 50 : 50), HRMS obliczono dla C₃₍₎H2₉N,,C)3 493,2288, znaleziono: 493,2240.

C. (R)-5-(3-Benzylo-1 ,y,4lOksadiazoll5lllometylOl3-(N-0eyzyiok.sykar0onylopir4lidy2l2l0lometylo)-1 H-indol.

Użyto (R)-1 l(N-beyzyΊok.sokabbonyloplrohd>yy2-2io)-3-{N-[2-Oromo-24-(3-beyzylo-1,2,4-oksadlazolol5lilornetolo)fe2olo]-N-trifhιoroacetyloao^lyo}rbopey. Zastosowanie chromatografii przy użyciu wyżej wymienionego układu rozru-szczι.lylków dało tytułowy' związek (61 %) jako brązową żywicę: R_f — 0,063 (heksan-EtOAc 50 : 50); HRMS obliczono dla C^H^NbO.·, 507,2396. Znaleziono: 507,2387.

Przykład IV. Ogólna procedura tworzenia 1 -(Nl0enzyloksykarbonylopir4lidyyl2-yl lo)l3l[^;l(2-ch'l4bowcofeyylo)N-tΐrifluoroacetyloaoliyo]pb4peyów przez sprzęganie Mitsunobu 2lChl4b4wcOlN-trifluoboacetyloayilly z 1 -(N-beycyioksykarbonylopirolldyyl2-ylo)-3-hydr4ksypboreyem.

Do mieszanego roztworu 1 -(N-benzylok-ykarbonyiopirolldyn-2-yiol-2-hyd4ok-ypI·openjl (R lub S lub racemat 2,00 mmoli), y2chlorowcOlN-triflu4roacetyloayillyy (2,5 mmola, 1,25 równoważnika) oraz tbfenylofosfiyy (0,655 g, 2,50 mmoli, 1,25 równoważnika) w bezwodnym tetrahydrofuranie (15 ml) w 0°C w atmosferze azotu dodano kroplami azodlkabboksylay dietylu (0,39 ml, 2,48 mmoli, 1,25 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną powoli ogrzewano do 25°C przez 2 godziny, a następnie mieszano w 25°C w atmosferze azotu przez następne 12 godzin. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wprowadzono na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym (około 150 g) i wymywano odpowiednim układem rozpuszczalników by uzyskać odpowiedni l-(N-0eyzyloksyl karb0nyk)pirolidyn-2-yio)l3--Nl(ylChlorowcofeyylo2Ntrrifluoroacetyloammo]prorey.

Przy zastosowaniu tej procedury wytworzono następujące związki:

A. (R)-1-(N-Beyzyloksykar0oyyloplrolidyn-2-yio)-3-{N-[2-0romOl4l(4lbeyzyl lOl1,3ltiazoll2lilo)feyylo]-N-trifluoroacetyloammo}rropen.

Użyto 4l(4-0eyzylo-1,3ltlazol-2-llo)-y-0romo-1ltrifluoroacetyloamino0eyzey oraz (R)-1-(N-beyzyloksykarboyylopirolidyn-2lulo)-3 -hycrΌks;ypropey. Zastosowanie chromatografii przy użyciu wymywania gradientem 1 - 5% w chlorku metylenu dało tytułowy związek (97%) jako 0iałąpiayę: Fab LRMS (m/z, względna intensywność) 686 (MH2+, 100), 685 (Mh+, 60), 684 (M+, 90), 640 (23), 578 (15), 441 (17), 371 (20): FAB HRMS obliczono dla [C₃₃H2_QBrF₃N3O₃S·Η]⁺ (z Ί9 Br i 32 S) 6844145. Znaleziono : 6844157.

B. (R)-1 -(NlBenzyloksykar0oyylopiroildwy-2-yi^θ)-3-{N--y-bromo-4-(3-0eyzylOl 1 ,2,4-oksadiaz4ll5-ilo)feyylo]-N-tπfluoroacetyloamiyo}prorey.

Użyto dAy-benzylo-1,2,4-oksadlazol-5lil4)l2-0romo-1 ltrifluoroacetyloamiy4be2zey oraz (R)-1 -(NlbellzyloksykarOo2lyloplrolidyyl2lylo)-3 hydroksyproren. Zastosowanie chromatografii przy użyciu wymywania 5% w chlorku metylenu dało tytułowy związek (88%) jako gęsty żółty olej: R_f — 0,32 (CHC1₃); LRMS (m/z, względna intensywność) 669 (M+, 25).

C. (R)-1 -(N-Benzylok3ykyr0onylopOoiidyn-r-yio--y- {N-i2-bromo--C-r4-04242(lo-1 ,2,4-oksadiazoll5-llometyio)feyylo]-N-trifluoroacetyloamiyo}rropem.

Użyto 4l(3l0e:2zylo-1,2,4lOksadiaz4lOl5-ilometylo)-2-0romo-1 -trifluoroacetyl4amiy40eyl zen oraz (R)-Il(N-0eyzyloksykarboyylorirolidyy-ylylo)-3-hydroksypropey. Zastosowanie chromatografii przy użyciu wymywania 5% w chlorku metylenu dało tytułowy związek (90%) jako

772 888 gęsty żółty olej: Rf = 0,75 (CHCli-CH₃0H 20 : 1); LRMS (m/z, względna intensywność) 683 (M+, 18).

Do mieszanego roztworu (R)-3-(N-bonzrloksyoarbϋϋyίopirϋlidyn-2-rlo)-2-propionianu etylu (3,03 g, 10,00 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (75 ml) w 78°C, w atmosferze azotu, dodano kroplami roztwór wodorku diizobutyloglinu (1,0 M w heksanach, 22,0 ml, 22,0 mmoli, 2,2 równoważnika). Uzyskany roztwór mieszano przez 30 minut w -78°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono następnie do ogrzania do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin. Dodano 50 ml nasyconego wodorowęglanu sodowego, a następnie roztwór wodny wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Ekstrakty połączono, osuszono (MgSO-) i odparowano pod omniojsoonrm ciśnieniem. Zastosowanie chromatografii kolumnowej do pozostałości po odparowaniu z użyciem układu eter otrlowy/ho0sany (1:1) dało związek tytułowy jako klarowny bezbarwny olej (1,41 g, 5,40 mmol, 54%): ¹H NMR (CDCl3)5 7,00 -1,5.5^^, 5H), 5,5 5 - 5,5 3 (m, 2H), 5,20 - 5,00 (m, 2H), 4,38 (br m, 1H), 4,06 (br d, J = 13,7 Hz, 3H), 3,45 (br t, J = 7,o Hz, 1H), 2,03 - 1,68 (m, 4H); [α]“ = +34° (MoOH, c = 1,0); HRMS obliczono dla C^H,,^ 261,1365. Znaleziono: 261,1356.

Przykład VI. (R)-3-(N-Benoylo0sy0arbonylopiroΠd}ri-2-ylo)-2-propion ian etylu.

Do mieszanego roztworu N-Oarbobon^rloOsrpirolidyno-2-0arboksaldehydu (1,17 g, 5,00 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranio w -78°C dodano porcjami (Oarboetoksymotylono)-trifenylofosforan (2,09 g, 6,00 mmoli, 1,2 równoważnika) jako ciało stałe. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 2 godziny, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjnąodparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość po odparowaniu przepuszczono przez kolumnę chromatograficzną przy użyciu żelu krzemionkowego (około 100 g) i wymywania 20% roztworu eteru etylowego w heksanach uzyskując tytułowy związek jako przezroczysty bezbarwny olej (1,11 g, 3,65 mmol, 73%). 1H nMr (cDcId δ 7,34 - 7,25 (m, 5H),

6,89 - 6,76 (m, 1H), 5,88 - 5,74 (m, 1H), 5,18 - 5,05 (m, 2H), 4,60 - 4,43 (m, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,55- 3,40 (m,2H), 2,11 -2,00 (m, 1H), 1,90-1,75 (m,3H), 1,28(t, J = 7,1 Hz,3H); ^BC NMR (C-DC-h) (Uwaga: wskutek powolnej inwersji azotu dwakonformer^' produktu są obserwowane w widmie NMR) δ 154,7,147,9,147,4,136,6, 128,4, 127,9,120,9,66,^, 65,8,60,4,

58.1, 57,7, 46,8, 46,4, 31,6, 30,8, 23,6, 22,8, 22,6, 15,3, 14,2.

Przykład VII. Ogólny sposób syntezy 2-chlorowco-N-trifuoroacotyloanilinprzez reakcję 2-chlorowcoanihn i bezwodnika trifluor^i^i^^^i^-^Ogo.

Do mieszanego roztworu 2-cheorowcoanieiny (2,00 mmoli) oraz pirydyny (0,18 ml, 2,22 mmoli, 1,1 równoważnika) w bezwodnym chlorku metylenu (10 ml) w 0°C w atmosferze azotu dodawano kroplami boowodni0 trójfluorooctowy (0,31 ml, 2,19 mmoli, 1,1 równoważnika). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C w atmosferze azotu przez 3 godziny· Dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego (15 ml) i uzyskany roztwór wodny wyekstrahowano octanem etylu (3x15 ml). Ekstrakty połączono, osuszono (MgSO₄) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. W razie potrzeby pozostałość poddawano chromatografii kolumnowej z żelem krzemionkowym (około 50 g) i wymywaniu gradientem octanu etylu w heksanach uzyskując odpowiednią 2-chlorowco-N-trifluoroacotyloanilinę·

Według tej procedury wytworzono następujące związki:

Użyto 4-(4-benzylo-1,5-tiazol-2-ilo)-2-bromoanilmę. Pozostałość po reakcji roztarto na proszek w układzie eter etylowy/heksany (1:1,10 ml) uzyskując tytułowy związek (92%) jako biały proszek: temperatura topnienia 102,0 - 104,0-C; ^BC NMR (CDCy δ 164,9, 158,0,138,7,

134.1.132.6.130.1, 129,1, 128,6, 126,8, 126,6,121,8, 115,2,114,4,38,0. Analiza: Obliczono dla C₁₈Hl]FlBrN]OS: C 48,99, H 2,74, N 6,35. Znaleziono: C 48,72, H 2,58, N 6,29.

B. 4-(3-Benzylo-1,2,4-oOsadlazol-7-ilo)-2-bromo-1-tπfluoroacetyloaminobonoen·

Użyto 4-(5-boInzylo-1,2,4-oOsadiazol-7-ilo)-2-bromoanilinę. Zastosowanie chromatografii kolumnowej j ak opisano wyżej dało tytułowy związek (81 %) j ako białą substancję stałą: tem172 388 peratura topnienia 152,0-153,0°C; bFlNMR(CDC3₃)8)8,()4(br-s, 1H), 8,53 (d, J=8Hz, 1H),8,38 (d, J=2 Hz, 1H), 8,13 (dd, J=8 i2 Hz, 1H), 7,40 - 7,26 (m, 5H), 4,14 (s, 2H); LRMS (m/z, względna · intensywność) 426 (M+_; 85)C. 4-(3-4ί-;Γ3zyłϋ-l,2,4-ΰkSHuίkZΰ1-a-ί lΰί5icla'lG)-2laΓGΐϊib-a-uaίιUΰΓΰHCcΐaaΰHtylalOucnaćΠ.

Użyto 4-(3-benzylo-0,2,4-oksadlazol-5-ilometylo)-2-bromoanllmę. Zastosowanie chromatografii kolumnowej jak opisano wyżej dało tytułowy związek (90%) jako żółtą, żywicę; ’H NMR (CDClj) δ 8,59 (br s, 1H), 8,36 (br s, 1H), 8,22 (d, J=8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,25 - 7,32 (m, 5H), 4,10 (s, 2H), 4,01 (s, 2H); LRMS (m/z, względna intensywność) 440 (M+, 90).

Przykład VIII. 4-(4-Benzylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-bromoanilina.

Mieszaninę 4-amino-3-bromobenzotioamidu (1,66 g, 7,18 mmol) i 1-chlara-3-fenylaacetonu [TarhouniiR. i in.,TetrahedronLetters, 835 (1984)] (1,36 g, 8,07 mmoli, 1,1 równoważnika) w absolutnym etanolu (18 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 2,5 godziny. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość po odparowaniu podzielono między octan etylu (20 ml) i nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego (20 ml). Warstwę octanu etylu usunięto, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml). Ekstrakty organiczne połączono, osuszono (Mg;3(0₄) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą po odparowaniu substancję stałą poddano chromatografii z użyciem żelu krzemionkowego (około 175 g) i wymywaniu gradientem octanu etylu w heksanach (1 : 4 do 1 : 1) uzyskując tytiJowy związek (68%) jako bladożółtą substancję stałą, temperatura topnienia 11(0-115°C; ⁿCNMR(CDCl3) δ 166,8,157,1,145,6,139,1,130,7,129,1,

128,6, 112,4, 125,4, 11^5^, 11332, 100,2, 38,0.3Aiallza: obłożono dlii C₁₆HuBrN₂S: C

55,66, H 3,79, N 8,11. Znaleziono: C 53,36, H 3,71, N 7,92.

Przykład IX.4-Amino-3-bromoben2rtioamid.

Przez mieszany roztwór 4-ami.no-3-bramabenzonitrylu (6,92 g, 35,1 mmol) i ditiofosforanu dietylu (17,7 ml, 105 mmol, 3 równoważniki) w absolutnym etanolu (160 ml) w 0°C przepuszczano przez 30 minut gazowy chlorowodór ze średnią prędkością. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, a następnie usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Z pozostałości po odparowaniu utworzono zawiesinę w nasyconym roztworze wodorowęglanu sodowego (25 ml). Otrzymaną mieszaninę poddano ekstrakcji octanem etylu (3 x 25 ml). Ekstrakty organiczne połączone, osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu poddano chromatografii z żelem krzemionkowym (około 300 g) i wymywaniu gradientem acetonu w chlorku metylenu(1: 50 do 1:20) uzyskując tytułowy związek (1,02 g, 25%) jako żółtą amorficzną substancję stałą: ¹HNMR(DMSO-d6) δ 9,41 (brs,NH),9,13(brs,NH),8,11 (d,J=2,1Hz, 1H),7,78 (dd, J=2,1 i 8,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,03 (s, 2NH); Chromatografia cienkowarstwowa (TLC) RBf = 0,15 (1% eteru etylowego w chlorku metylenu).

Przykład X. Ogólna procedura tworzenia 2-zhlorowco-4-(1,2,4-aksadiazol-5-ilo)anilin lub 2-chlorowco-4-(1,2,4-oksadiazol-5-ilometylo)anilin przez kondensację odpowiednich

4-amino-3-chlorowcobenzoesanów alkilu lub 2-(4-ammo-3-chlorowcofenylo)oztanów alkilu z oksymem fenyloazetamldu.

Do mieszanego oksymu fenyloazetamidu (0,33 g, 2,2 mmol, 1,1 równoważnika) [C. L. Bell, i wsp. J. Org. Chem., 2873 (1964)] w bezwodnym THF (10 ml) dodano wodorek sodowy (87 mg w postaci 60% emulsji w oleju, 2 mmole), następnie otrzymaną mieszaninę rekacyjną mieszano przez 30 minut. Następnie dodano roztwór 4-amino-B-zhlorowzobenzoesanu alkilu lub 2-(4-amino-3-zhlorowzofenyio)octanu alkilu (1 mmol) w bezwodnym THF (5 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Przed dodaniem 10 ml wody mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 25 ml). Następnie połączono ekstrakty, osuszono (MgSO₄) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu poddano chromatografii z żelem krzemionkowym (20 g) i wymywaniu chloroformem uzyskując, odpowiednio, 2-zhlorowco-4-(1,2,4-oksadiazol-5-ilo)anilinę lub 2-zhlorowco-4-(1,2,4-aksadiazol-5-ilometylo)amlinę.

172 388

Według tej procedury wytworzono następujące związki:

A. 4-(3-Benzylo-1,2,4-oksadiazoi-5-iίo)-2-bromaanilma.

Użyto 4_-αmina_-3-bromahenraesfln metylu Zastopowanie chromatografii kolumnowej jak ·» » >.« V «X '-f X W V * .J X*»· **K4 »·»^ U» V T » V*XX1 W VXXł- WJ x\wiA< łtłliy TT j my • . ♦ i i , . i · i · 1 i 1 . · τ , opisano powyżej aaio tytułowy związek (33%) jako brązową suDstancję stałą: temperatura topnienia 144 -145°C; Ή NMR (CDC^) delta 8,18 (d, J=2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8 i 2 Hz, 1H), 7,39 7.25 (m, 5H), 6,77 (d, J=8 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H); LRMS (m/z, względna intensywność) 330 (M+, 90).

B. 4-(3-Benzylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilometylo)-2-bromoanilina.

Użyto 2-(4-amino-5-bromofenylo)octan etylu. Zastosowanie chromatografii kolumnowej, jak opisano powyżej dało tytułowy związek (41%) jako żółtą żywicę: ’łl NMR (CDC1₃) δ 7,34 - 7,24 (m, 6H), 7,00 (dd, J = 8 i 2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 4,01 (s, 2H); LRMS (m/z, względna intensywność) 334 (M+, 15).

Przykład XI. Ogólna procedura bromowania anilin i tworzenia 2-bromoanilin.

Do mieszaniny aniliny (2,00 mmole) i wodorowęglanu sodowego (0,21 g, 2,50 mmole,

1.25 równoważnika) w metanolu (10 ml) w 0°C dodano kroplami, mieszając, brom (0,113 ml, 2,19 mmoli, 1,1 równoważnika). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną następnie mieszano przez 30 minut w 25°C, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość po odparowaniu umieszczono w nasyconym rozlworze wodorowęglanu sodowego (10 ml). Mieszaninę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x16 ml). Ekstrakty połączono, osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu poddano chromatografii z żelem krzemionkowym (około 50 g) i wymywano odpowiednim układem rozpuszczalników uzyskując odpowiednią 2-bromoanilinę.

Według tej procedury wytworzono następujące związki:

A. 4-Amino-3-DramoDenzonitryl.

Użyto 4-am.ino-benzonitryl. Chromatografia z wymywaniem gradientem octanu etylu w heksanach (1 : 5 do 1 : 3) dała tytułowy związek (71%) jako białą substancję stałą: NMR (CDCl₃) 57,65(d J=2,1 Hz, 1H),7,34(dd, J=2,1i 8,1 Hz, 1H),6,71 (d, J=8,0Hz, 1H),4,6(brs, 2NH); Chromatografia cienkowarstwowa: Rf = 0,25 (octan etylu/heksany, 1 : 3).

B. 4-Amino-3-bromobenzoesan metylu.

Użyto 4-aminobenzoesan metylu. Chromatografia z wymywaniem octanem etylu w heksanach (1:4) dała tytułowy związek (36%) jako pomarańczowy olej: ^łH NMR (CDCl₃) δ 8,09 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9 i 2 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,49 (br s, 2H), 3,84 (s, 3H); HRMS (m/z, względna intensywność) 230 (M+, 100).

C. 2-(4-Amino-3-bromofenylo)octan etylu.

Użyto 2-(4-aminofenylo)octan etylu. Chromatografia z wymywaniem octanem etylu w hek.sanach(1 : 4) dało tytułowy związek (25%) jako jasnobrązowy olej: ’HNMR(CDCl₃)57,33 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J - 8 i 2 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 1,23 (t, J = 7 Hz, 3H); LRMS (m/z, względna intensywność) 258 (M+, 100).

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe “4 w którym A oznacza bezpośrednie wiązanie, C1-C4 alkil lub C1-C4 alkenył, R¹ oznacza wodór lub C1-C6 alkil, W oznacza siarkę, Z oznacza azot, a X i Y oznaczająCH, tworząc pierścień ł ,3-tiazolu albo W oznacza tlen, Z i X oznaczają azot, a Y oznacza CH, tworząc pierścień ł ,2,4-oksadiazolu, R3 i R4 oznaczają niezależnie wodór, C1-C6 alkil lub benzyl, R11 oznacza wodór, i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
2. Pochodna indolu według zastrz. ł, którą jest związek o wzorze I
3. Pochodna indolu według zastrz. 2, która jest epimerem cis.
4. Pochodna indolu według zastrz. ł, w której we wzorze IA oznacza bezpośrednie wiązanie lub -CH2-, Ri oznacza wodór lub C1-C4 alkil, a R3, R4, Rn, W, Z, X i Y mająznaczenie podane w zastrz. 1.
5. Pochodna indolu według zastrz. 4, którąjest związek o wzorze I
6. Pochodna indolu według zastrz. 5, którąjest epimerem cis.

172 388
7. Pochodna indolu według zastrz. 1, którą jest (R)-5-(4-benzylo-1,3-tiazol-2-ilo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol, (R)-5-(4-benzylo-1,3-tiazol-2-ilo)-3-(pirolidyn-2-ylompbzlró,, 1 O 3 _^V-COzliorrr>1 C_i1ró Q ΛΧΤ aft /1 rr- O luvi,j xwy i±a iiiuuij ^ja^^ «-/</xxxj j iv^c a 5^_t^_uiv)UU1UXjU1-v'^_uvΊ ΊΠνίΥ lUpilUUUY Πώ“ V lULlięiY lo)-1H-indol i (R)-5-(3-benzylo- 1,2,4-oksadiazol-5-ilometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol.