JPH07121943B2 - ５−ｈｔ１アゴニストとしてのインドール誘導体 - Google Patents
５−ｈｔ１アゴニストとしてのインドール誘導体Info
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- JPH07121943B2 JPH07121943B2 JP5515745A JP51574593A JPH07121943B2 JP H07121943 B2 JPH07121943 B2 JP H07121943B2 JP 5515745 A JP5515745 A JP 5515745A JP 51574593 A JP51574593 A JP 51574593A JP H07121943 B2 JPH07121943 B2 JP H07121943B2
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はインドール誘導体、これらの製造方法およびこ
れらを製造するための中間体、これらを含有する医薬組
成物、並びにそれらの医薬的な用途に関する。本発明の
活性化合物は片頭痛および他の疾患の治療に有用であ
る。
れらを製造するための中間体、これらを含有する医薬組
成物、並びにそれらの医薬的な用途に関する。本発明の
活性化合物は片頭痛および他の疾患の治療に有用であ
る。
米国特許第4,839,377号および第4,855,314号、並びにヨ
ーロッパ特許出願公開第313397号は、５−置換３−アミ
ノアルキルインドールに関するものである。これらの化
合物は片頭痛の治療に有用であるとの記載がある。
ーロッパ特許出願公開第313397号は、５−置換３−アミ
ノアルキルインドールに関するものである。これらの化
合物は片頭痛の治療に有用であるとの記載がある。
英国特許出願第040279号は３−アミノアルキル−1H−イ
ンドール−５−チオアミドおよびカルボキサミドに関す
るものである。これらの化合物は高血圧、レイモンド病
および片頭痛の治療に有用であるとの記載がある。
ンドール−５−チオアミドおよびカルボキサミドに関す
るものである。これらの化合物は高血圧、レイモンド病
および片頭痛の治療に有用であるとの記載がある。
ヨーロッパ特許出願公開第303506号は３−ポリ：ヒドロ
ピリジル−５−置換−1H−インドールに関する。これら
の化合物は5HT1受容体アゴニスト活性および血管収縮活
性を有し、そして片頭痛の治療に有用であるとの記載が
ある。
ピリジル−５−置換−1H−インドールに関する。これら
の化合物は5HT1受容体アゴニスト活性および血管収縮活
性を有し、そして片頭痛の治療に有用であるとの記載が
ある。
ヨーロッパ特許出願公開第35477号はＮ−ピペリジニ
ル：インドリル：エチル−アルカンスルホンアミド誘導
体に関する。これらの化合物は5HT1受容体アゴニスト活
性および血管収縮活性を有し、そして頭部の痛みの治療
に有用であるとの記載がある。
ル：インドリル：エチル−アルカンスルホンアミド誘導
体に関する。これらの化合物は5HT1受容体アゴニスト活
性および血管収縮活性を有し、そして頭部の痛みの治療
に有用であるとの記載がある。
ヨーロッパ特許出願公開第438230号、第494774号および
第497512号はインドール−置換５員複素芳香族化合物に
関する。これらの化合物は5HT1のような受容体アゴニス
ト活性を有し、そしてこれらの受容体の選択的アゴニス
トが必要とされる片頭痛および他の疾患の治療に有用で
あるとの記載がある。
第497512号はインドール−置換５員複素芳香族化合物に
関する。これらの化合物は5HT1のような受容体アゴニス
ト活性を有し、そしてこれらの受容体の選択的アゴニス
トが必要とされる片頭痛および他の疾患の治療に有用で
あるとの記載がある。
発明の概要 本発明は下記の式の化合物およびそれらの薬学的に許容
される塩に関する： ［式中、ＡはC1-C4アルキルまたはC1-C4アルケニルであ
り;nは０、１または２であり;R1は水素、C1-C6アルキ
ル、アリール、C1-C3アルキルアリール、C1-C3アルキル
複素アリールまたは−（CH2）mR6であり;W、Ｘ、Ｙおよ
びＺはそれぞれ個々に酸素、硫黄、窒素または炭素であ
り、但し、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つ
は窒素であり;R2、R3、R4およびR5はそれぞれ個々に水
素、C1-C6アルキル、アリール、C1-C3アルキルアリー
ル、C1-C3アルキル複素アリール、ハロゲン、シアノ、
トリフルオロメチル、ニトロ、−OR7、−NR7R8、−（CH
2）sOR7、−SR7、−SO2NR7R8、−NR7SO2R8、−NR7CO
2R8、−CONR7R8または−CO2R7であり;R2およびR3、R3お
よびR4、またはR4およびR5のうちの１つは一緒になって
5-7員アルキル環、６員アリール環、Ｎ、ＯもしくはＳ
のうちの１つの複素原子を有する5-7員複素アルキル
環、またはＮ、ＯもしくはＳのうの１つもしくは２つの
複素原子を有する5-6員複素アリール環を形成してもよ
く;R6はシアノ、トリフルオロメチルまたはOR9であり;R
7、R8およびR9はそれぞれ個々に水素原子、C1-C6アルキ
ル、−（CH2）mR10、C1-C3アルキルアリールまたはアリ
ールであり;R7およびR8は一緒になってC4-C7アルキル環
を形成してもよく;R10はシアノ、トリフルオロメチルま
たはC1-C4アルコキシであり;R11は水素、−OR12または
−NHCOR12であり、R12はC1-C6アルキル、アリールまた
はC1-C3アルキルアリールであり;mは１、２または３で
あり;sは０、１、２または３であり；そして上記アリー
ル基および上記アルキルアリール基のアリール部分は個
々にフェニルおよび置換フェニル（この置換フェニルは
C1-C4アルキル、ハロゲン（例えば、弗素、塩素、臭素
またはヨウ素）、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミ
ド、ニトロおよびC1-C4アルコキシから選ばれる1-3個の
基で置換されていてもよい）から選択される］。これら
の化合物は片頭痛および他の疾患の治療に有用である。
される塩に関する： ［式中、ＡはC1-C4アルキルまたはC1-C4アルケニルであ
り;nは０、１または２であり;R1は水素、C1-C6アルキ
ル、アリール、C1-C3アルキルアリール、C1-C3アルキル
複素アリールまたは−（CH2）mR6であり;W、Ｘ、Ｙおよ
びＺはそれぞれ個々に酸素、硫黄、窒素または炭素であ
り、但し、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つ
は窒素であり;R2、R3、R4およびR5はそれぞれ個々に水
素、C1-C6アルキル、アリール、C1-C3アルキルアリー
ル、C1-C3アルキル複素アリール、ハロゲン、シアノ、
トリフルオロメチル、ニトロ、−OR7、−NR7R8、−（CH
2）sOR7、−SR7、−SO2NR7R8、−NR7SO2R8、−NR7CO
2R8、−CONR7R8または−CO2R7であり;R2およびR3、R3お
よびR4、またはR4およびR5のうちの１つは一緒になって
5-7員アルキル環、６員アリール環、Ｎ、ＯもしくはＳ
のうちの１つの複素原子を有する5-7員複素アルキル
環、またはＮ、ＯもしくはＳのうの１つもしくは２つの
複素原子を有する5-6員複素アリール環を形成してもよ
く;R6はシアノ、トリフルオロメチルまたはOR9であり;R
7、R8およびR9はそれぞれ個々に水素原子、C1-C6アルキ
ル、−（CH2）mR10、C1-C3アルキルアリールまたはアリ
ールであり;R7およびR8は一緒になってC4-C7アルキル環
を形成してもよく;R10はシアノ、トリフルオロメチルま
たはC1-C4アルコキシであり;R11は水素、−OR12または
−NHCOR12であり、R12はC1-C6アルキル、アリールまた
はC1-C3アルキルアリールであり;mは１、２または３で
あり;sは０、１、２または３であり；そして上記アリー
ル基および上記アルキルアリール基のアリール部分は個
々にフェニルおよび置換フェニル（この置換フェニルは
C1-C4アルキル、ハロゲン（例えば、弗素、塩素、臭素
またはヨウ素）、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミ
ド、ニトロおよびC1-C4アルコキシから選ばれる1-3個の
基で置換されていてもよい）から選択される］。これら
の化合物は片頭痛および他の疾患の治療に有用である。
本発明の化合物には、式Ｉのあらゆる光学異性体（例え
ば、キラル部位でＲおよびＳ立体構造）およびそれらの
ラセミ、光学的対掌体またはエピマー混合物が含まれ
る。R11が水素であるとき、式Ｉにおいて星印で示され
るキラル炭素部位にＲ絶対配置を有するエピマーが好ま
しい。R11が−OR12または−NHCOR12であり、ｎが０また
は１であるとき、式Ｉにおいて星印で示されるキラル炭
素部位にＳ絶対配置を有するエピマーが好ましい。R11
が−OR12または−NHCOR12であり、ｎが２であるとき、
式Ｉにおいて星印で示されるキラル炭素部位にＲ絶対配
置を有するエピマーが好ましい。R11が−OR12または−N
HCOR12であり、ｎが０であるとき、シスエピマー［アゼ
チジン環において（2S,3S）絶対配置］が特に好まし
い。R11が−OR12または−NHCOR12であり、ｎが１である
とき、シスエピマー［ピロリジン環において（2S,4R）
絶対配置］が特に好ましい。R11が−OR12または−NHCOR
12であり、ｎが２であるとき、シスエピマー［ピペリジ
ン環において（2R,5R）絶対配置］が特に好ましい。
ば、キラル部位でＲおよびＳ立体構造）およびそれらの
ラセミ、光学的対掌体またはエピマー混合物が含まれ
る。R11が水素であるとき、式Ｉにおいて星印で示され
るキラル炭素部位にＲ絶対配置を有するエピマーが好ま
しい。R11が−OR12または−NHCOR12であり、ｎが０また
は１であるとき、式Ｉにおいて星印で示されるキラル炭
素部位にＳ絶対配置を有するエピマーが好ましい。R11
が−OR12または−NHCOR12であり、ｎが２であるとき、
式Ｉにおいて星印で示されるキラル炭素部位にＲ絶対配
置を有するエピマーが好ましい。R11が−OR12または−N
HCOR12であり、ｎが０であるとき、シスエピマー［アゼ
チジン環において（2S,3S）絶対配置］が特に好まし
い。R11が−OR12または−NHCOR12であり、ｎが１である
とき、シスエピマー［ピロリジン環において（2S,4R）
絶対配置］が特に好ましい。R11が−OR12または−NHCOR
12であり、ｎが２であるとき、シスエピマー［ピペリジ
ン環において（2R,5R）絶対配置］が特に好ましい。
断りがなければ、アルキル基並びに他の基（例えば、ア
ルコキシ）のアルキル部分はここでは線状または分岐し
たものでもよく、そしてこれらは環状（例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシク
ロヘキシル）のものでも、または線状もしくは分岐した
ものでありかつ環状部分を含むものでもよい。
ルコキシ）のアルキル部分はここでは線状または分岐し
たものでもよく、そしてこれらは環状（例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシク
ロヘキシル）のものでも、または線状もしくは分岐した
ものでありかつ環状部分を含むものでもよい。
本発明の好ましい化合物は、Ａが直接結合または−CH2
−のいずれかであり;nが１であり;R1が水素、C1-C4アル
キルまたは−CH2CH2OCH3であり;Zが窒素であり;Yが炭素
であり;WおよびＸがそれぞれ個々に酸素、硫黄、窒素ま
たは炭素であり；そしてR2、R3およびR4が上で定義した
通りの式Ｉの化合物である。上記の好ましい化合物の中
で、R11が水素であるとき、式Ｉにおいて星印で示され
るキラル炭素部位にＲ絶対配置を有するエピマーがより
好ましい。上記の好ましい化合物の中で、R11が−OR12
または−NHCOR12であるとき、式Ｉにおいて星印で示さ
れるキラル炭素部位にＳ絶対配置を有するエピマーがよ
り好ましい。上記の好ましい化合物の中で、R11が−OR
12または−NHCOR12であるとき、シスエピマー［ピロリ
ジン環において（2S,4R）絶対配置］が特に好ましい。
−のいずれかであり;nが１であり;R1が水素、C1-C4アル
キルまたは−CH2CH2OCH3であり;Zが窒素であり;Yが炭素
であり;WおよびＸがそれぞれ個々に酸素、硫黄、窒素ま
たは炭素であり；そしてR2、R3およびR4が上で定義した
通りの式Ｉの化合物である。上記の好ましい化合物の中
で、R11が水素であるとき、式Ｉにおいて星印で示され
るキラル炭素部位にＲ絶対配置を有するエピマーがより
好ましい。上記の好ましい化合物の中で、R11が−OR12
または−NHCOR12であるとき、式Ｉにおいて星印で示さ
れるキラル炭素部位にＳ絶対配置を有するエピマーがよ
り好ましい。上記の好ましい化合物の中で、R11が−OR
12または−NHCOR12であるとき、シスエピマー［ピロリ
ジン環において（2S,4R）絶対配置］が特に好ましい。
次の化合物が特に好ましい： （Ｒ）−５−（４−ベンジル−1,3−チアゾール−２−
イル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−（４−ベンジル−1,3−チアゾール−２−
イル）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−イ
ンドール； （Ｒ）−５−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イ
ルメチル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イル）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）
−1H−インドール； （Ｒ）−５−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イルメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−イルメチル）−1H−インドール；および （Ｒ）−５−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イルメチル）−３−（ピロリジン−２−イルメ
チル）−1H−インドール。
イル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−（４−ベンジル−1,3−チアゾール−２−
イル）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−イ
ンドール； （Ｒ）−５−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イ
ルメチル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イル）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）
−1H−インドール； （Ｒ）−５−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イルメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−イルメチル）−1H−インドール；および （Ｒ）−５−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イルメチル）−３−（ピロリジン−２−イルメ
チル）−1H−インドール。
本発明はまた、高血圧、うつ病、不安、食事障害、肥満
症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛み、並びに血管
障害に関連した慢性発作性片頭痛および頭痛から選ばれ
る症状を治療するための医薬組成物であって、そのよう
な症状の治療に有効な量の式Ｉの化合物または薬学的に
許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含む
上記の医薬組成物に関する。
症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛み、並びに血管
障害に関連した慢性発作性片頭痛および頭痛から選ばれ
る症状を治療するための医薬組成物であって、そのよう
な症状の治療に有効な量の式Ｉの化合物または薬学的に
許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含む
上記の医薬組成物に関する。
本発明はまた、高血圧、うつ病、不安、食事障害、肥満
症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛み、並びに血管
障害に関連した慢性発作性片頭痛および頭痛から選ばれ
る症状の治療方法であって、そのような治療を必要とす
る哺乳動物（例えば、人間）にそのような症状に有効な
量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投
与することよりなる上記の治療方法に関する。
症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛み、並びに血管
障害に関連した慢性発作性片頭痛および頭痛から選ばれ
る症状の治療方法であって、そのような治療を必要とす
る哺乳動物（例えば、人間）にそのような症状に有効な
量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投
与することよりなる上記の治療方法に関する。
本発明はまた、不完全なセロトニン神経伝達から生じる
疾患（例えば、うつ病、不安、食事障害、肥満症、薬物
乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛み、並びに血管障害に関
連した慢性発作性片頭痛および頭痛）の治療用医薬組成
物であって、そのような治療を必要とする哺乳動物（例
えば、人間）にそのような症状の治療に有効な量の式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するこ
とよりなる上記の組成物に関する。
疾患（例えば、うつ病、不安、食事障害、肥満症、薬物
乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛み、並びに血管障害に関
連した慢性発作性片頭痛および頭痛）の治療用医薬組成
物であって、そのような治療を必要とする哺乳動物（例
えば、人間）にそのような症状の治療に有効な量の式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するこ
とよりなる上記の組成物に関する。
本発明はまた、不完全なセロトニン神経伝達から生じる
疾患（例えば、うつ病、不安、食事障害、肥満症、薬物
乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛み、並びに血管障害と関
連した慢性発作性片頭痛および頭痛）の治療方法であっ
て、そのような治療を必要とする哺乳動物（例えば、人
間）にそのような症状の治療に有効な量の式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容されるその塩を投与することよ
りなる上記の方法に関する。
疾患（例えば、うつ病、不安、食事障害、肥満症、薬物
乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛み、並びに血管障害と関
連した慢性発作性片頭痛および頭痛）の治療方法であっ
て、そのような治療を必要とする哺乳動物（例えば、人
間）にそのような症状の治療に有効な量の式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容されるその塩を投与することよ
りなる上記の方法に関する。
本発明はまた、下記の式の化合物に関する： ［式中、ｎ、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R2、R3、R4、R5およ
びR11は上記の通りであり；そしてR13はC1-C6アルキ
ル、アリールまたはアルキルアリール（好ましくはベン
ジル）である］。
びR11は上記の通りであり；そしてR13はC1-C6アルキ
ル、アリールまたはアルキルアリール（好ましくはベン
ジル）である］。
R11が水素のとき、式IIにおいて星印で示されるキラル
炭素部位にＲ絶対配置を有するエピマーが好ましい。R
11が−OR12または−NHCOR12であり、ｎが０または１で
あるとき、式IIにおいて星印で示されるキラル炭素部位
にＳ絶対配置を有するエピマーが好ましい。R11が−OR
12または−NHCOR12であり、ｎが２であるとき、式IIに
おいて星印で示されるキラル炭素部位にＲ絶対配置を有
するエピマーが好ましい。R11が−OR12または−NHCOR12
であり、ｎが０であるとき、シスエピマー［アゼチジン
環において（2S,3S）絶対配置］が特に好ましい。R11が
−OR12または−NHCOR12であり、ｎが１であるとき、シ
スエピマー［ピロリジン環において（2S,4R）絶対配
置］が特に好ましい。R11が−OR12または−NHCOR12であ
り、ｎが２であるとき、シスエピマー［ピペリジン環に
おいて（2R,5R）絶対配置］が特に好ましい。式IIの化
合物は、式Ｉの化合物の製造における中間体として有用
である。
炭素部位にＲ絶対配置を有するエピマーが好ましい。R
11が−OR12または−NHCOR12であり、ｎが０または１で
あるとき、式IIにおいて星印で示されるキラル炭素部位
にＳ絶対配置を有するエピマーが好ましい。R11が−OR
12または−NHCOR12であり、ｎが２であるとき、式IIに
おいて星印で示されるキラル炭素部位にＲ絶対配置を有
するエピマーが好ましい。R11が−OR12または−NHCOR12
であり、ｎが０であるとき、シスエピマー［アゼチジン
環において（2S,3S）絶対配置］が特に好ましい。R11が
−OR12または−NHCOR12であり、ｎが１であるとき、シ
スエピマー［ピロリジン環において（2S,4R）絶対配
置］が特に好ましい。R11が−OR12または−NHCOR12であ
り、ｎが２であるとき、シスエピマー［ピペリジン環に
おいて（2R,5R）絶対配置］が特に好ましい。式IIの化
合物は、式Ｉの化合物の製造における中間体として有用
である。
本発明はまた、下記の式の化合物に関する： ［式中、ｎ、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R2、R3、R4、R5、R
11およびR13は上記の通りであり;R14はハロゲン（例え
ば、弗素、塩素、臭素またはヨウ素［好ましくは、臭素
またはヨウ素］）であり；そしてR15は−COCF3、−SO2C
H3、−SO2Ph［Ph＝フェニル］または−CO2C（CH3）
３（好ましくは−COCF3）である］。
11およびR13は上記の通りであり;R14はハロゲン（例え
ば、弗素、塩素、臭素またはヨウ素［好ましくは、臭素
またはヨウ素］）であり；そしてR15は−COCF3、−SO2C
H3、−SO2Ph［Ph＝フェニル］または−CO2C（CH3）
３（好ましくは−COCF3）である］。
R11が水素のとき、式IIIにおいて星印で示されるキラル
炭素部位にＲ絶対配置を有するエピマーが好ましい。R
11が−OR12または−NHCOR12であり、ｎが０または１で
あるとき、式IIIにおいて星印で示されるキラル炭素部
位にＳ絶対配置を有するエピマーが好ましい。R11が−O
R12または−NHCOR12であり、ｎが２であるとき、式III
において星印で示されるキラル炭素部位にＲ絶対配置を
有するエピマーが好ましい。R11が−OR12または−NHCOR
12であり、ｎが０であるとき、シスエピマー［アゼチジ
ン環において（2S,3S）絶対配置］が特に好ましい。R11
が−OR12または−NHCOR12であり、ｎが１であるとき、
シスエピマー［ピロリジン環において（2S,4R）絶対配
置］が特に好ましい。R11が−OR12または−NHCOR12であ
り、ｎが２であるとき、シスエピマー［ピペリジン環に
おいて（2R,5R）絶対配置］が特に好ましい。式IIIの化
合物は、式IIの化合物の製造における中間体として有用
である。
炭素部位にＲ絶対配置を有するエピマーが好ましい。R
11が−OR12または−NHCOR12であり、ｎが０または１で
あるとき、式IIIにおいて星印で示されるキラル炭素部
位にＳ絶対配置を有するエピマーが好ましい。R11が−O
R12または−NHCOR12であり、ｎが２であるとき、式III
において星印で示されるキラル炭素部位にＲ絶対配置を
有するエピマーが好ましい。R11が−OR12または−NHCOR
12であり、ｎが０であるとき、シスエピマー［アゼチジ
ン環において（2S,3S）絶対配置］が特に好ましい。R11
が−OR12または−NHCOR12であり、ｎが１であるとき、
シスエピマー［ピロリジン環において（2S,4R）絶対配
置］が特に好ましい。R11が−OR12または−NHCOR12であ
り、ｎが２であるとき、シスエピマー［ピペリジン環に
おいて（2R,5R）絶対配置］が特に好ましい。式IIIの化
合物は、式IIの化合物の製造における中間体として有用
である。
発明の詳細な説明 本発明の化合物は次の反応経路で製造される。
式IA（R1＝Ｈ）の化合物は、式II（ｎ、Ａ、Ｗ、Ｘ、
Ｙ、Ｚ、R2、R3、R4、R5およびR13は上記の通りであ
る）の化合物を、水素雰囲気下、好ましくは約1-3気圧
で、またはギ酸アンモニウムまたはギ酸のような水素源
を用い不活性溶剤中、接触還元することによって製造さ
れる。適した触媒にはパラジウム担持炭素、ラニーニッ
ケルおよび酸化白金がある。好ましい触媒はパラジウム
担持炭素である。適した溶剤にはC1-C6アルコール、N,N
−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルおよびアセトニト
リルがある。好ましい溶剤はエタノールである。反応は
約０℃−約60℃、好ましくは約25℃で行う。
Ｙ、Ｚ、R2、R3、R4、R5およびR13は上記の通りであ
る）の化合物を、水素雰囲気下、好ましくは約1-3気圧
で、またはギ酸アンモニウムまたはギ酸のような水素源
を用い不活性溶剤中、接触還元することによって製造さ
れる。適した触媒にはパラジウム担持炭素、ラニーニッ
ケルおよび酸化白金がある。好ましい触媒はパラジウム
担持炭素である。適した溶剤にはC1-C6アルコール、N,N
−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルおよびアセトニト
リルがある。好ましい溶剤はエタノールである。反応は
約０℃−約60℃、好ましくは約25℃で行う。
式IC（R1≠Ｈ）の化合物はまた、式IA（R2、R3、R4、
R5、R11、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａおよびｎは上記の通りで
ある）の化合物を、式R1−LG（LGは適当な脱離基であ
り、R1は水素以外の上で定義した通りのものである）の
アルキル化剤および塩基を用いて不活性溶剤中でアルキ
ル化することによって製造される。適した脱離基の例に
は−Ｉ、−Br、−Cl、−OSO2Ph、−OSC2CH3および−OSO
2CF3がある。適したアルキル化剤にはアルキルハライド
（塩化物、臭化物またはヨウ化物）、アルキルトシレー
ト、アルキルメシレート、アルキルトリフレート、α，
β−不飽和ケトン、α，β−不飽和エステル、α，β−
不飽和アミドおよびα，β−不飽和ニトリルがある。ア
ルキルハライド（ヨウ化物）が好ましい。適した溶剤に
は塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオ
キサン、N,N−ジメチルホルムアミド、エタノール、プ
ロパノールおよびメタノールがある。好ましい溶剤はア
セトニトリルである。反応は約０℃−約150℃で行なわ
れ、約25℃−約65℃が好ましい。
R5、R11、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａおよびｎは上記の通りで
ある）の化合物を、式R1−LG（LGは適当な脱離基であ
り、R1は水素以外の上で定義した通りのものである）の
アルキル化剤および塩基を用いて不活性溶剤中でアルキ
ル化することによって製造される。適した脱離基の例に
は−Ｉ、−Br、−Cl、−OSO2Ph、−OSC2CH3および−OSO
2CF3がある。適したアルキル化剤にはアルキルハライド
（塩化物、臭化物またはヨウ化物）、アルキルトシレー
ト、アルキルメシレート、アルキルトリフレート、α，
β−不飽和ケトン、α，β−不飽和エステル、α，β−
不飽和アミドおよびα，β−不飽和ニトリルがある。ア
ルキルハライド（ヨウ化物）が好ましい。適した溶剤に
は塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオ
キサン、N,N−ジメチルホルムアミド、エタノール、プ
ロパノールおよびメタノールがある。好ましい溶剤はア
セトニトリルである。反応は約０℃−約150℃で行なわ
れ、約25℃−約65℃が好ましい。
式Ｖの化合物は次の反応経路で製造される。
式VIの化合物はウィッチヒ反応を用い、式VIIおよびVII
I（ｎおよびR13は上記の通りである）の化合物を含む適
当な溶剤中で製造することができる。R16はC1-C6アルキ
ル、アリールまたはアルキルアリールである。適した溶
剤にはエーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフランおよび1,4−ジオキサンがある。テトラヒド
ロフランが好ましい溶剤である。反応は約−78℃ないし
約30℃で行い、約−78℃が好ましい。。
I（ｎおよびR13は上記の通りである）の化合物を含む適
当な溶剤中で製造することができる。R16はC1-C6アルキ
ル、アリールまたはアルキルアリールである。適した溶
剤にはエーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフランおよび1,4−ジオキサンがある。テトラヒド
ロフランが好ましい溶剤である。反応は約−78℃ないし
約30℃で行い、約−78℃が好ましい。。
式Ｖの化合物は、水素化物還元剤を用いた不活性溶剤中
での式VI（ｎ、R13およびR16は上記の通りである）の化
合物の水素化物還元から製造することができる。適した
水素化物還元剤には水素化リチウムアルミニウム、硼水
素化リチウム、硼水素化ナトリウムおよび水素化ジイソ
ブチルアルミニウムがある。好ましい試薬は水素化ジイ
ソブチルアルミニウムである。適した溶剤にはエーテ
ル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
1,4−ジオキサンおよび1,2−ジメトキシエタンがある。
好ましい溶剤はテトラヒドロフランである。還元は約−
100℃ないし約０℃、好ましくは約−80℃ないし約−70
℃で行う。
での式VI（ｎ、R13およびR16は上記の通りである）の化
合物の水素化物還元から製造することができる。適した
水素化物還元剤には水素化リチウムアルミニウム、硼水
素化リチウム、硼水素化ナトリウムおよび水素化ジイソ
ブチルアルミニウムがある。好ましい試薬は水素化ジイ
ソブチルアルミニウムである。適した溶剤にはエーテ
ル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
1,4−ジオキサンおよび1,2−ジメトキシエタンがある。
好ましい溶剤はテトラヒドロフランである。還元は約−
100℃ないし約０℃、好ましくは約−80℃ないし約−70
℃で行う。
式VIIの化合物は当業者に公知の方法、例えば、Kiyooka
等、J.Org.Chem.、5409（1989）およびY.Hamada等、Che
m.Pharm.Bull.、1921（1982）に概説された方法を用い
て製造することができる。
等、J.Org.Chem.、5409（1989）およびY.Hamada等、Che
m.Pharm.Bull.、1921（1982）に概説された方法を用い
て製造することができる。
式VIIIの化合部は商業的に入手するか、または当業者に
公知の方法、例えば、L.FieserおよびM.Fieser、Reagen
ts for Organic Synthesis、John Wiley and Sons、ニ
ューヨーク、Vol.1、p.112（1967）に概説された方法を
用いて製造することができる。
公知の方法、例えば、L.FieserおよびM.Fieser、Reagen
ts for Organic Synthesis、John Wiley and Sons、ニ
ューヨーク、Vol.1、p.112（1967）に概説された方法を
用いて製造することができる。
式IVの化合物は次の反応経路で製造される。
式IXの化合物は、式XI（Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R2、R3、
R4およびR5は上記の通りである）の化合物を、塩素、臭
素またヨウ素と、適した溶剤中で適した塩基と共に反応
させることによって製造することができる。臭素との反
応か好ましい。適した溶剤にはC1-C6アルコール、塩化
メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素がある。好ま
しい溶剤はメタノールである。適した塩基にはトリエチ
ルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナ
トリウムがある。好ましい塩基は炭酸水素ナトリウムで
ある。反応は約０℃−約65℃、好ましくは約25℃で行
う。
R4およびR5は上記の通りである）の化合物を、塩素、臭
素またヨウ素と、適した溶剤中で適した塩基と共に反応
させることによって製造することができる。臭素との反
応か好ましい。適した溶剤にはC1-C6アルコール、塩化
メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素がある。好ま
しい溶剤はメタノールである。適した塩基にはトリエチ
ルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナ
トリウムがある。好ましい塩基は炭酸水素ナトリウムで
ある。反応は約０℃−約65℃、好ましくは約25℃で行
う。
式IVの化合物は、式IX（Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R2、R3、
R4、R5およびR14は上記の通りである）の化合物を、式R
15CO2Hの酸塩化物または対称無水物と、適した溶剤中で
適した塩基と共に反応させることによって製造すること
ができる。好ましい酸塩化物または無水物は無水トリフ
ルオロ酢酸である。適した溶剤には塩化メチレン、クロ
ロホルム、並びにエーテル、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテルおよび1,4−ジオキサンが含まれ
る。好ましい溶剤は塩化メチレンである。適した塩基に
はトリエチルアミン、ピリジンおよび炭酸水素ナトリウ
ムがある。好ましい塩基はピリジンである。反応は約０
℃−約65℃、好ましくは約25℃で行う。
R4、R5およびR14は上記の通りである）の化合物を、式R
15CO2Hの酸塩化物または対称無水物と、適した溶剤中で
適した塩基と共に反応させることによって製造すること
ができる。好ましい酸塩化物または無水物は無水トリフ
ルオロ酢酸である。適した溶剤には塩化メチレン、クロ
ロホルム、並びにエーテル、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテルおよび1,4−ジオキサンが含まれ
る。好ましい溶剤は塩化メチレンである。適した塩基に
はトリエチルアミン、ピリジンおよび炭酸水素ナトリウ
ムがある。好ましい塩基はピリジンである。反応は約０
℃−約65℃、好ましくは約25℃で行う。
式XIの化合物は当業者に公知の方法、例えばヨーロッパ
特許出願公開第0 438 230 A2に概説されているような方
法を用いて製造することができる。
特許出願公開第0 438 230 A2に概説されているような方
法を用いて製造することができる。
式IX（Ｗは酸素であり、ＸおよびＺは窒素であり、そし
てＹは炭素である）の化合物はまた、式 （式中、Ａ、R4、R12は上記の通りであり、そしてR17は
C1-C6アルキルまたはアリールである） の化合物を共に不活性溶剤中、塩基の存在下で反応させ
ることによって製造することができる［P.Sauerberg
等、J.Med.Chem.、687（1991）、G.A.Showell、J.Med.C
hem.、1086（1991）およびヨーロッパ特許出願公開第0
438 230 A2］。適した溶剤にはエーテル、例えばテトラ
ヒドロフラン、1,4−ジオキサンおよびジエチルエーテ
ル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、並びに
C1-C6アルコールがある。好ましい溶剤はテトラヒドロ
フランである。適した塩基にはナトリウム金属、水素化
ナトリウム、水素化カリウムおよびカリウムｔ−ブトキ
シドがある。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。
反応は約０℃−約101℃、好ましくは約66℃で行う。
てＹは炭素である）の化合物はまた、式 （式中、Ａ、R4、R12は上記の通りであり、そしてR17は
C1-C6アルキルまたはアリールである） の化合物を共に不活性溶剤中、塩基の存在下で反応させ
ることによって製造することができる［P.Sauerberg
等、J.Med.Chem.、687（1991）、G.A.Showell、J.Med.C
hem.、1086（1991）およびヨーロッパ特許出願公開第0
438 230 A2］。適した溶剤にはエーテル、例えばテトラ
ヒドロフラン、1,4−ジオキサンおよびジエチルエーテ
ル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、並びに
C1-C6アルコールがある。好ましい溶剤はテトラヒドロ
フランである。適した塩基にはナトリウム金属、水素化
ナトリウム、水素化カリウムおよびカリウムｔ−ブトキ
シドがある。好ましい塩基は水素化ナトリウムである。
反応は約０℃−約101℃、好ましくは約66℃で行う。
式XIIの化合物は商業的に入手できなければ、式 （式中、ＡおよびR17は上記の通りである） の化合物を、塩素、臭素またはヨウ素のいずれかと、適
した溶剤中で適した塩基と共に反応させることによって
製造することができる。臭素との反応が好ましい。適し
た溶剤にはC1-C6アルコール、塩化メチレン、クロロホ
ルムまたは四塩化炭素がある。好ましい溶剤はメタノー
ルである。適した塩基にはトリエチルアミン、ピリジ
ン、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムがある。
好ましい塩基は炭酸水素ナトリウムである。反応は約０
℃−約65℃、最も好ましくは約25℃で行う。
した溶剤中で適した塩基と共に反応させることによって
製造することができる。臭素との反応が好ましい。適し
た溶剤にはC1-C6アルコール、塩化メチレン、クロロホ
ルムまたは四塩化炭素がある。好ましい溶剤はメタノー
ルである。適した塩基にはトリエチルアミン、ピリジ
ン、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムがある。
好ましい塩基は炭酸水素ナトリウムである。反応は約０
℃−約65℃、最も好ましくは約25℃で行う。
式XIIIの化合物は当業者に公知の方法、例えばC.L.Bell
等、J.Org.Chem.、2873（1964）の方法を用いて製造す
ることができる。
等、J.Org.Chem.、2873（1964）の方法を用いて製造す
ることができる。
式XIVの化合物は商業的に入手するか、または当業者に
公知の方法、例えばE.Ferber等、Chem.Ber.、839（193
9）の方法を用いて手に入れる。
公知の方法、例えばE.Ferber等、Chem.Ber.、839（193
9）の方法を用いて手に入れる。
塩基性である式Ｉの化合物は広範囲の様々な塩を、各種
無機および有機酸で形成することができる。そのような
塩は動物に投与するために、薬学的に許容されるもので
なければならないが、実際は、まず反応混合物から式Ｉ
の化合物を薬学的に許容されない塩として単離するのが
好ましいことがよくあり、その後、これをアルカリ性試
薬で処理することによって遊離塩基へ戻し、そして遊離
塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変える。本発明の
塩基化合物の酸付加塩は、水性溶剤媒質中または適した
有機溶剤、例えばメタノールまたはエタノール中で、塩
基化合物を実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸
で処理することによって容易に製造される。溶剤を注意
深く蒸発させると、希望の固体塩が得られる。
無機および有機酸で形成することができる。そのような
塩は動物に投与するために、薬学的に許容されるもので
なければならないが、実際は、まず反応混合物から式Ｉ
の化合物を薬学的に許容されない塩として単離するのが
好ましいことがよくあり、その後、これをアルカリ性試
薬で処理することによって遊離塩基へ戻し、そして遊離
塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変える。本発明の
塩基化合物の酸付加塩は、水性溶剤媒質中または適した
有機溶剤、例えばメタノールまたはエタノール中で、塩
基化合物を実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸
で処理することによって容易に製造される。溶剤を注意
深く蒸発させると、希望の固体塩が得られる。
本発明の塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩の製
造に用いられる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理
学的に許容されるアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは
硫酸水素塩、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酪酸塩も
しくは酪酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスル
ホン酸塩およびパモエ酸塩［すなわち、1,1′−メチレ
ン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩
を形成する酸である。
造に用いられる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理
学的に許容されるアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは
硫酸水素塩、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酪酸塩も
しくは酪酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスル
ホン酸塩およびパモエ酸塩［すなわち、1,1′−メチレ
ン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩
を形成する酸である。
酸性でもある式Ｉのこれらの化合物、すなわち、R2がカ
ルボキシレートを含む化合物、は各種の薬理学的に許容
されるカチオンと共に塩基性塩を形成することができ
る。そのような塩の例にはアルカリ金属またはアルカリ
土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩がある。
これらの塩はいずれも、一般的な方法で製造される。本
発明の薬学的に許容される塩基性塩を製造する試薬とし
て用いられる化学塩基は、ここに記載の式Ｉの酸性化合
物と共に非毒性塩基性塩を形成するものである。これら
の非毒性塩基性塩には、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム等のような薬理学的に許容されるカ
チオンから誘導されるものが含まれる。これらの塩は、
相当する酸性化合物を希望の薬理学的に許容されるカチ
オンを含む水溶液で処理し、そして得られた溶液を、好
ましくは減圧下で、蒸発させて乾燥することによって容
易に製造することができる。あるいは、これらはまた、
酸性化合物および希望のアルカリ金属アルコキシドの低
級アルカノール溶液と共に混合し、得られた溶液を上記
と同様に蒸発させて乾燥することによって製造すること
ができる。どちらの場合も、希望する最終生成物の最高
収率で反応を確実に完了させるために、理論量の試薬を
用いるのが好ましい。
ルボキシレートを含む化合物、は各種の薬理学的に許容
されるカチオンと共に塩基性塩を形成することができ
る。そのような塩の例にはアルカリ金属またはアルカリ
土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩がある。
これらの塩はいずれも、一般的な方法で製造される。本
発明の薬学的に許容される塩基性塩を製造する試薬とし
て用いられる化学塩基は、ここに記載の式Ｉの酸性化合
物と共に非毒性塩基性塩を形成するものである。これら
の非毒性塩基性塩には、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム等のような薬理学的に許容されるカ
チオンから誘導されるものが含まれる。これらの塩は、
相当する酸性化合物を希望の薬理学的に許容されるカチ
オンを含む水溶液で処理し、そして得られた溶液を、好
ましくは減圧下で、蒸発させて乾燥することによって容
易に製造することができる。あるいは、これらはまた、
酸性化合物および希望のアルカリ金属アルコキシドの低
級アルカノール溶液と共に混合し、得られた溶液を上記
と同様に蒸発させて乾燥することによって製造すること
ができる。どちらの場合も、希望する最終生成物の最高
収率で反応を確実に完了させるために、理論量の試薬を
用いるのが好ましい。
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるそれらの塩（以
後、本発明の活性化合物とも呼ぶ）は有用な精神治療薬
であり、有効なセロトニン（５−HT1）アゴニストであ
り、うつ病、不安、食事障害、肥満症、薬物乱用、群発
性頭痛、片頭痛、痛み、並びに血管障害に関連した慢性
発作性片頭痛および頭痛、痛み、そして不完全なセロト
ニン神経伝達から生じる他の疾患の治療に用いうる。こ
れらの化合物はまた中枢に働く抗高血圧症薬および血管
拡張薬として使用することもできる。本発明の活性化合
物は、これらのイヌの分離伏在静脈ストリップの収縮程
度がスマトリプタンに似ていることを試験することによ
って、抗片頭痛薬としての評価を行うことができる［P,
P,A,Humphrey等、Br.J.Pharmacol.、94、1128（198
8）。この効果は公知のセロトニンアゴニストであるメ
チオセピンによって遮断することができる。スマトリプ
タンは片頭痛の治療に有用であることが公知であり、そ
して麻酔されたイヌにおける頚動脈血管抵抗力を選択的
に高める。これがその効果の基礎であることは示されて
いる［W.Fenwick等、Br.J.Pharmacol.、96、83（198
9）。
後、本発明の活性化合物とも呼ぶ）は有用な精神治療薬
であり、有効なセロトニン（５−HT1）アゴニストであ
り、うつ病、不安、食事障害、肥満症、薬物乱用、群発
性頭痛、片頭痛、痛み、並びに血管障害に関連した慢性
発作性片頭痛および頭痛、痛み、そして不完全なセロト
ニン神経伝達から生じる他の疾患の治療に用いうる。こ
れらの化合物はまた中枢に働く抗高血圧症薬および血管
拡張薬として使用することもできる。本発明の活性化合
物は、これらのイヌの分離伏在静脈ストリップの収縮程
度がスマトリプタンに似ていることを試験することによ
って、抗片頭痛薬としての評価を行うことができる［P,
P,A,Humphrey等、Br.J.Pharmacol.、94、1128（198
8）。この効果は公知のセロトニンアゴニストであるメ
チオセピンによって遮断することができる。スマトリプ
タンは片頭痛の治療に有用であることが公知であり、そ
して麻酔されたイヌにおける頚動脈血管抵抗力を選択的
に高める。これがその効果の基礎であることは示されて
いる［W.Fenwick等、Br.J.Pharmacol.、96、83（198
9）。
セロトニン５−HT1アゴニスト活性は、５−HT1A受容体
については受容体源としてのラットの皮質および放射性
配位子としての［3H］−８−OH−DP−ATを用いて説明さ
れている［D.Hoyer等、Eur.J.Pharm.、Vol.118、13（19
85）］、および５−HT1D受容体については受容体源とし
てのウシの尾状核および放射性配位子としての［3H］セ
ロトニンを用いて説明されている［R.E.Heuring and S.
J.Peroutka、J.Neuroscience、Vol.7、894（1987）］、
試験管内受容体結合分析で測定することができる。５−
HT1アゴニスト活性はいずれかの結合分析で250nM以下の
親和力（IC50の）を有する薬剤によって明らかにされ
る。
については受容体源としてのラットの皮質および放射性
配位子としての［3H］−８−OH−DP−ATを用いて説明さ
れている［D.Hoyer等、Eur.J.Pharm.、Vol.118、13（19
85）］、および５−HT1D受容体については受容体源とし
てのウシの尾状核および放射性配位子としての［3H］セ
ロトニンを用いて説明されている［R.E.Heuring and S.
J.Peroutka、J.Neuroscience、Vol.7、894（1987）］、
試験管内受容体結合分析で測定することができる。５−
HT1アゴニスト活性はいずれかの結合分析で250nM以下の
親和力（IC50の）を有する薬剤によって明らかにされ
る。
本発明の組成物は１種以上の薬学的に許容される担体を
用いて一般的な方法で配合される。すなわち、本発明の
活性化合物は経口、口内、鼻内、非経口（例えば、静脈
内、筋肉内もしくは皮下）または直腸投与用に、あるい
は吸入もしくは注入による投与に適した形に配合しう
る。
用いて一般的な方法で配合される。すなわち、本発明の
活性化合物は経口、口内、鼻内、非経口（例えば、静脈
内、筋肉内もしくは皮下）または直腸投与用に、あるい
は吸入もしくは注入による投与に適した形に配合しう
る。
経口投与の場合、医薬組成物は、薬学的に許容される賦
形剤、例えば結合剤（例えば、予備ゲル化されたトウモ
ロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキ
シプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラク
トース、微晶質セルロースまたはリン酸カルシウム）；
潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクま
たはシリカ）；分散剤（例えば、バレイショデンプンま
たはナトリウムデンプングリコレート）；または湿潤剤
（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）と共に、一般的な
方法で製造される錠剤またはカプセルのような形をと
る。錠剤は当業界で周知の方法で被覆される。経口投与
用の液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の
形をとり、あるいはこれらは使用前に水または他の適当
な賦形剤と共に構成させるための乾燥生成物としてもよ
い。そのような液体製剤は薬学的に許容される添加剤、
例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチ
ルセルロースまたは水素化食用脂肪）；乳化剤（例え
ば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性賦形剤（例
えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコ
ール）；および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）と共に、
一般的な方法で製造しうる。
形剤、例えば結合剤（例えば、予備ゲル化されたトウモ
ロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキ
シプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラク
トース、微晶質セルロースまたはリン酸カルシウム）；
潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクま
たはシリカ）；分散剤（例えば、バレイショデンプンま
たはナトリウムデンプングリコレート）；または湿潤剤
（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）と共に、一般的な
方法で製造される錠剤またはカプセルのような形をと
る。錠剤は当業界で周知の方法で被覆される。経口投与
用の液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の
形をとり、あるいはこれらは使用前に水または他の適当
な賦形剤と共に構成させるための乾燥生成物としてもよ
い。そのような液体製剤は薬学的に許容される添加剤、
例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチ
ルセルロースまたは水素化食用脂肪）；乳化剤（例え
ば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性賦形剤（例
えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコ
ール）；および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）と共に、
一般的な方法で製造しうる。
口内投与する場合、組成物は一般的な方法で配合した錠
剤またはトローチの形をとる。
剤またはトローチの形をとる。
本発明の活性化合物は、一般的なカテーテル法または注
入を用いることを含めた注射による非経口投与用に配合
しうる。注射のための配合物は防腐剤を加えたアンプル
のような単位投与形態、またはマルチ投与容器の形にし
うる。組成物は油性もしくは水性賦形剤中の懸濁液、溶
液またはエマルジョンのような形をとり、懸濁化剤、安
定剤および／または分散剤のような配合剤を含めうる。
あるいは、活性成分を使用前に適当な賦形剤、例えば滅
菌した発熱物質を含まない水と再構成するための粉剤の
形であってもよい。
入を用いることを含めた注射による非経口投与用に配合
しうる。注射のための配合物は防腐剤を加えたアンプル
のような単位投与形態、またはマルチ投与容器の形にし
うる。組成物は油性もしくは水性賦形剤中の懸濁液、溶
液またはエマルジョンのような形をとり、懸濁化剤、安
定剤および／または分散剤のような配合剤を含めうる。
あるいは、活性成分を使用前に適当な賦形剤、例えば滅
菌した発熱物質を含まない水と再構成するための粉剤の
形であってもよい。
本発明の活性化合物はまた、例えばカカオ脂または他の
グリセリドのような一般的な座薬基剤を含有する座薬ま
たは停留浣腸のような直腸用組成物に配合しうる。
グリセリドのような一般的な座薬基剤を含有する座薬ま
たは停留浣腸のような直腸用組成物に配合しうる。
鼻内投与または吸入による投与の場合、本発明の活性化
合物は、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメ
タン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフル
オロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを使用し
て、患者によって圧搾されるかまたはポンプで送り出さ
れるポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液の形で
投与するのが都合がよい。加圧エーロゾルの場合、投与
量単位は計量された量を出すバルブを取り付けることに
よって決める。加圧容器または噴霧器に活性化合物の溶
液または懸濁液を含めてもよい。吸入器または注入器に
使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、
ゼラチンでできた）は、本発明の化合物および適当な粉
末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物
を含有させて配合しうる。
合物は、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメ
タン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフル
オロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを使用し
て、患者によって圧搾されるかまたはポンプで送り出さ
れるポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液の形で
投与するのが都合がよい。加圧エーロゾルの場合、投与
量単位は計量された量を出すバルブを取り付けることに
よって決める。加圧容器または噴霧器に活性化合物の溶
液または懸濁液を含めてもよい。吸入器または注入器に
使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、
ゼラチンでできた）は、本発明の化合物および適当な粉
末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物
を含有させて配合しうる。
上記症状（例えば、片頭痛）を治療するために平均的な
成人に経口、非経口または口内投与する本発明の活性化
合物の提案投与量は、単位投与量当たり0.1-200mgの活
性成分であり、これを例えば１日当たり1-4回投与する
ことができる。
成人に経口、非経口または口内投与する本発明の活性化
合物の提案投与量は、単位投与量当たり0.1-200mgの活
性成分であり、これを例えば１日当たり1-4回投与する
ことができる。
平均的な成人における上記症状（例えば、片頭痛）の治
療用エーロゾル配合物は、各計量投与量またはエーロゾ
ルの「一吹き」に20μg-1000μｇの本発明の活性化合物
が含まれるようにするのが好ましい。エーロゾルでの全
体的な１日当たりの投与量は100μg-10mgであろう。投
与は１日当たり数回、例えば２、３、４または８回で、
例えば各回１、２または３吹き投与する。
療用エーロゾル配合物は、各計量投与量またはエーロゾ
ルの「一吹き」に20μg-1000μｇの本発明の活性化合物
が含まれるようにするのが好ましい。エーロゾルでの全
体的な１日当たりの投与量は100μg-10mgであろう。投
与は１日当たり数回、例えば２、３、４または８回で、
例えば各回１、２または３吹き投与する。
次の実施例は、本発明の化合物の製造について説明する
ものである。融点は未補正である。NMRデータはppm
（ｄ）で記録し、そして試料溶剤からのジュウテリウム
ロックシグナルに関するものである。比回転はナトリウ
ムＤライン（589nm）を用いて室温で測定した。断りが
なければ、全ての質量スペクトルは電子衝撃（EI、70e
V）条件を用いて行った。
ものである。融点は未補正である。NMRデータはppm
（ｄ）で記録し、そして試料溶剤からのジュウテリウム
ロックシグナルに関するものである。比回転はナトリウ
ムＤライン（589nm）を用いて室温で測定した。断りが
なければ、全ての質量スペクトルは電子衝撃（EI、70e
V）条件を用いて行った。
市販の試薬はそれ以上精製することなく用いた。クロマ
トグラフィーは、32-63μｍシリカゲルを使用して行
い、そして窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条
件下で行うカラムクロマトグラフィーである。室温は20
-25℃である。
トグラフィーは、32-63μｍシリカゲルを使用して行
い、そして窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条
件下で行うカラムクロマトグラフィーである。室温は20
-25℃である。
実施例１ ３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−
インドールを形成する、３−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール
の水素化物還元の一般的な手順 ０℃の無水テトラヒドロフラン（10ml）に水素化リチウ
ムアルミニウム（0.152g、4.00mmol、２当量）を加えた
撹拌混合物に、無水テトラヒドロフラン（5ml）に含ま
れる３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン
−２−イルメチル）−1H−インドール（2.00mmol）の溶
液をすばやく加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で
３時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、水（0.25m
l）、15％水性水酸化ナトリウム（0.25ml）、次いでさ
らに水（0.72ml）を順次加えた。得られた混合物を25℃
で30分間撹拌し、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発さ
せた。残留物をシリカゲル（約50g）、および塩化メチ
レン：メタノール：水酸化アンモニウム［9:1;0.1］の
溶液または他の適当な溶剤系での溶離を用いてカラムク
ロマトグラフィーを行ったところ、相当する３−（Ｎ−
メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール
が得られた。
インドールを形成する、３−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール
の水素化物還元の一般的な手順 ０℃の無水テトラヒドロフラン（10ml）に水素化リチウ
ムアルミニウム（0.152g、4.00mmol、２当量）を加えた
撹拌混合物に、無水テトラヒドロフラン（5ml）に含ま
れる３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン
−２−イルメチル）−1H−インドール（2.00mmol）の溶
液をすばやく加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で
３時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、水（0.25m
l）、15％水性水酸化ナトリウム（0.25ml）、次いでさ
らに水（0.72ml）を順次加えた。得られた混合物を25℃
で30分間撹拌し、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発さ
せた。残留物をシリカゲル（約50g）、および塩化メチ
レン：メタノール：水酸化アンモニウム［9:1;0.1］の
溶液または他の適当な溶剤系での溶離を用いてカラムク
ロマトグラフィーを行ったところ、相当する３−（Ｎ−
メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール
が得られた。
この手順に従って次の化合物を製造した： A.（Ｒ）−５−（４−ベンジル−1,3−チアゾール−２
−イル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドール （Ｒ）−５−（４−ベンジル−1,3−チアゾール−２−
イル）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イルメチル）−1H−インドールを使用した。酢
酸エチル中の５％トリエチルアミンを用いてクロマトグ
ラフィーを行ったところ、白色固体として表題化合物
（71％）が得られた：融点146.0-148.0℃;13C NMR（CDC
l3） δ 169.8,157.1,139.3,137.3,129.2,128.5,128.
0,126.4,125.7,123.2,121.2,117.6,114.8,113.2,111.5,
66.6,57.5,40.8,38.1,31.4,29.6,21.9;LRMS（m/z、相対
強度）387（M+,4）,303（34）,155（30）,147（17）,11
5（18）,85（63）,84（100）,83（57）；［α］25＝＋6
8°（CHCl3,c＝1.0）。分析値:C24H25N3S・1/4H2Oとし
て計算された理論値:C,73.54;H,6.56;N,10.72、実験値:
C,73.50;H,6.53;N,10.57。
−イル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドール （Ｒ）−５−（４−ベンジル−1,3−チアゾール−２−
イル）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イルメチル）−1H−インドールを使用した。酢
酸エチル中の５％トリエチルアミンを用いてクロマトグ
ラフィーを行ったところ、白色固体として表題化合物
（71％）が得られた：融点146.0-148.0℃;13C NMR（CDC
l3） δ 169.8,157.1,139.3,137.3,129.2,128.5,128.
0,126.4,125.7,123.2,121.2,117.6,114.8,113.2,111.5,
66.6,57.5,40.8,38.1,31.4,29.6,21.9;LRMS（m/z、相対
強度）387（M+,4）,303（34）,155（30）,147（17）,11
5（18）,85（63）,84（100）,83（57）；［α］25＝＋6
8°（CHCl3,c＝1.0）。分析値:C24H25N3S・1/4H2Oとし
て計算された理論値:C,73.54;H,6.56;N,10.72、実験値:
C,73.50;H,6.53;N,10.57。
B.（Ｒ）−５−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−５−イル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−
イルメチル）−1H−インドール （Ｒ）−５−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イル）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
ピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドールを使用
した。上記のカラムクロマトグラフィーを行ったとこ
ろ、黄褐色固体として表題化合物（34％）が得られた:1
H NMR（CDCL3） δ 8.48（s,1H）,8.36（s,1H）,7.91
（dd,J＝８および2Hz,1H）,7.43-7.25（m,6H）,7.12
（s,1H）,4.13（s,2H）,3.28-3.15（m,2H）,2.77-2.68
（m,1H）,2.53（m,1H）,2.46（s,3H）,2.26（q,J＝8Hz,
1H）,1.92-1.74（m,2H）,1.74-1.54（m,2H）;HRMS、C23
H24N4Oとして計算された理論値372.1945、実験値372.19
78。
ール−５−イル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−
イルメチル）−1H−インドール （Ｒ）−５−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イル）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
ピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドールを使用
した。上記のカラムクロマトグラフィーを行ったとこ
ろ、黄褐色固体として表題化合物（34％）が得られた:1
H NMR（CDCL3） δ 8.48（s,1H）,8.36（s,1H）,7.91
（dd,J＝８および2Hz,1H）,7.43-7.25（m,6H）,7.12
（s,1H）,4.13（s,2H）,3.28-3.15（m,2H）,2.77-2.68
（m,1H）,2.53（m,1H）,2.46（s,3H）,2.26（q,J＝8Hz,
1H）,1.92-1.74（m,2H）,1.74-1.54（m,2H）;HRMS、C23
H24N4Oとして計算された理論値372.1945、実験値372.19
78。
C.（Ｒ）−５−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−５−イルメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン
−２−イルメチル）−1H−インドール （Ｒ）−５−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イルメチル）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール
を使用した。上記のカラムクロマトグラフィーを行った
ところ、ベージュ色の樹脂として表題化合物（24％）が
得られた:1H NMR（CDCl3） δ 8.10（br,s,1H）,7.47
（s,1H）,7.34-7.18（m,6H）,7.08（dd,J＝８および2H
z,1H）,7.04（br,s,1H）,4.25（s,2H）,4.10（s,2H）,
3.22-3.07（m,2H）,2.66-2.55（m,1H）,2.54-2.43（m,1
H）,2.42（s,3H）,2.24（q,J＝8Hz,1H）,1.86-1.69（m,
2H）,1.68-1.50（m,2H）;HRMS C24H26N4Oとして計算さ
れた理論値386.2070、実験値386.2074。
ール−５−イルメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン
−２−イルメチル）−1H−インドール （Ｒ）−５−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イルメチル）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール
を使用した。上記のカラムクロマトグラフィーを行った
ところ、ベージュ色の樹脂として表題化合物（24％）が
得られた:1H NMR（CDCl3） δ 8.10（br,s,1H）,7.47
（s,1H）,7.34-7.18（m,6H）,7.08（dd,J＝８および2H
z,1H）,7.04（br,s,1H）,4.25（s,2H）,4.10（s,2H）,
3.22-3.07（m,2H）,2.66-2.55（m,1H）,2.54-2.43（m,1
H）,2.42（s,3H）,2.24（q,J＝8Hz,1H）,1.86-1.69（m,
2H）,1.68-1.50（m,2H）;HRMS C24H26N4Oとして計算さ
れた理論値386.2070、実験値386.2074。
実施例２ ３−（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール
を形成する、３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロ
リジン−２−イルメチル）−1H−インドールの接触還元
の一般的な手順 無水エタノール（15ml）に３−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドー
ル（2.00mmol）および10％パラジウム担持炭素（0.20
g）を加えた混合物を、サブストレイトに応じて、水素
雰囲気下（3atm）で4-24時間振盪した。得られた反応混
合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ
た。残留物をシリカゲル（約10g）、および塩化メチレ
ン：メタノール：水酸化アンモニウム［8:2;0.2］の溶
液または他の適当な溶剤系での溶離を用いてカラムクロ
マトグラフィーを行ったところ、相当する３−（ピロリ
ジン−２−イルメチル）−1H−インドールが得られた。
を形成する、３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロ
リジン−２−イルメチル）−1H−インドールの接触還元
の一般的な手順 無水エタノール（15ml）に３−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドー
ル（2.00mmol）および10％パラジウム担持炭素（0.20
g）を加えた混合物を、サブストレイトに応じて、水素
雰囲気下（3atm）で4-24時間振盪した。得られた反応混
合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ
た。残留物をシリカゲル（約10g）、および塩化メチレ
ン：メタノール：水酸化アンモニウム［8:2;0.2］の溶
液または他の適当な溶剤系での溶離を用いてカラムクロ
マトグラフィーを行ったところ、相当する３−（ピロリ
ジン−２−イルメチル）−1H−インドールが得られた。
この手順に従って次の化合物を製造した： A.（Ｒ）−５−（４−ベンジル−1,3−チアゾール−２
−イル）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−
インドール （Ｒ）−５−（４−ベンジル−1,3−チアゾール−２−
イル）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イルメチル）−1H−インドールを用い、反応を
40℃24時間加熱した。塩化メチレン：メタノール：水酸
化アンモニウム［9:1;0.1］を用いてクロマトグラフィ
ーを行ったところ、非晶質固体として表題化合物（12
％）が得られた:1H NMR（CDCl3） δ 9.1（br s,イン
ドールNH）,8.17（d,J＝1.4Hz,1H）,7.74（dd,J＝1.6お
よび8.5Hz,1H）,7.35-7.21（m,6H）,7.02（s,1H）,6.67
（s,1H）,4.22（s,2H）,3.5（br s,NH）,3.41-3.29（m,
1H）,3.03-2.73（m,4H）,1.94-1.61（m,3H）,1.49-1.38
（m,1H）;13C NMR（CDCl3） δ 169.9,157.0,139.2,1
37,4,129.2,128.5,127.7,126.4,125.5,123.8,121.2,11
7.3,114.3,113.3,111.7,59.2,46.0,38.1,31.5,31.1,24.
9:HRMS C23H23N3Sとして計算された理論値374.1615、実
験値374.1691。
−イル）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−
インドール （Ｒ）−５−（４−ベンジル−1,3−チアゾール−２−
イル）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イルメチル）−1H−インドールを用い、反応を
40℃24時間加熱した。塩化メチレン：メタノール：水酸
化アンモニウム［9:1;0.1］を用いてクロマトグラフィ
ーを行ったところ、非晶質固体として表題化合物（12
％）が得られた:1H NMR（CDCl3） δ 9.1（br s,イン
ドールNH）,8.17（d,J＝1.4Hz,1H）,7.74（dd,J＝1.6お
よび8.5Hz,1H）,7.35-7.21（m,6H）,7.02（s,1H）,6.67
（s,1H）,4.22（s,2H）,3.5（br s,NH）,3.41-3.29（m,
1H）,3.03-2.73（m,4H）,1.94-1.61（m,3H）,1.49-1.38
（m,1H）;13C NMR（CDCl3） δ 169.9,157.0,139.2,1
37,4,129.2,128.5,127.7,126.4,125.5,123.8,121.2,11
7.3,114.3,113.3,111.7,59.2,46.0,38.1,31.5,31.1,24.
9:HRMS C23H23N3Sとして計算された理論値374.1615、実
験値374.1691。
実施例３ １−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−
イル）−３−（Ｎ−（２−ハロフェニル）−Ｎ−トリフ
ロオロアセチルアミノ）−プロペンのパラジウム触媒環
化によって３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イルメチル）−1H−インドールを形成する一
般的な手順 トリエチルアミン（8ml）および無水N,N−ジメチルホル
ムアミド（4ml）の溶液に１−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルピロリジン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ハ
ロフェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロ
ペン（2.00mmol）、塩化テトラブチルアンモニウムおよ
び酢酸パラジウム（II）（0.089g、0.40mmol、0.2当
量）を加えた混合物を窒素下、２時間還流加熱した。得
られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を
酢酸エチル（25ml）と水（25ml）との間で分配した。酢
酸エチル層を除き、水性層を酢酸エチル（25ml）で抽出
した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO4）、減圧下
で蒸発させた。残留物をシリカゲル（約50g）、ヘキサ
ン中の40％酢酸エチルまたは適当な溶剤系での溶離を用
いてカラムクロマトグラフィーを行ったところ、相当す
る３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２
−イルメチル）−1H−インドールが得られた。
イル）−３−（Ｎ−（２−ハロフェニル）−Ｎ−トリフ
ロオロアセチルアミノ）−プロペンのパラジウム触媒環
化によって３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イルメチル）−1H−インドールを形成する一
般的な手順 トリエチルアミン（8ml）および無水N,N−ジメチルホル
ムアミド（4ml）の溶液に１−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルピロリジン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ハ
ロフェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロ
ペン（2.00mmol）、塩化テトラブチルアンモニウムおよ
び酢酸パラジウム（II）（0.089g、0.40mmol、0.2当
量）を加えた混合物を窒素下、２時間還流加熱した。得
られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を
酢酸エチル（25ml）と水（25ml）との間で分配した。酢
酸エチル層を除き、水性層を酢酸エチル（25ml）で抽出
した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO4）、減圧下
で蒸発させた。残留物をシリカゲル（約50g）、ヘキサ
ン中の40％酢酸エチルまたは適当な溶剤系での溶離を用
いてカラムクロマトグラフィーを行ったところ、相当す
る３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２
−イルメチル）−1H−インドールが得られた。
この手順に従って次の化合物を製造した： A.（Ｒ）−５−（４−ベンジル−1,3−チアゾール−２
−イル）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イルメチル）−1H−インドール （Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（４−
ベンジル−1,3−チアゾール−２−イル）フェニル）−
Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペンを用いた。
ヘキサン中の酢酸エチル勾配［1:3ないし2:5］での溶離
を用いてクロマトグラフィーを行ったところ、薄い黄色
のフォームとして表題化合物（58％）が得られた:FAB L
RMS（m/z、相対強度）509（MH+,37）,508（M+,100）,46
2（５）,372（８）,304（33）;FAB HRMS ［C31H30N3O2
S・Ｈ］＋として計算された理論値509.2139、実験値50
9.2106、分析値:C31H30N3O2S・1/2C4H8O2［酢酸エチ
ル］:C,71.71;H,6.20;N,7.60、実験値:C,71.55;H,5.82;
N,7.64。
−イル）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イルメチル）−1H−インドール （Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（４−
ベンジル−1,3−チアゾール−２−イル）フェニル）−
Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペンを用いた。
ヘキサン中の酢酸エチル勾配［1:3ないし2:5］での溶離
を用いてクロマトグラフィーを行ったところ、薄い黄色
のフォームとして表題化合物（58％）が得られた:FAB L
RMS（m/z、相対強度）509（MH+,37）,508（M+,100）,46
2（５）,372（８）,304（33）;FAB HRMS ［C31H30N3O2
S・Ｈ］＋として計算された理論値509.2139、実験値50
9.2106、分析値:C31H30N3O2S・1/2C4H8O2［酢酸エチ
ル］:C,71.71;H,6.20;N,7.60、実験値:C,71.55;H,5.82;
N,7.64。
B.（Ｒ）−５−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−５−イル）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール （Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（３−
ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）フェ
ニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペンを
用いた。上記の溶剤系を使用するカラムクロマトグラフ
ィーを行ったところ、淡黄色の樹脂として表題化合物
（74％）が得られた。Rf＝0.41（ヘキサン−EtOAc50:5
0）;HRMS C30H29N4O3として計算された理論値493.228
8、実験値493.2240。
ール−５−イル）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール （Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（３−
ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）フェ
ニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペンを
用いた。上記の溶剤系を使用するカラムクロマトグラフ
ィーを行ったところ、淡黄色の樹脂として表題化合物
（74％）が得られた。Rf＝0.41（ヘキサン−EtOAc50:5
0）;HRMS C30H29N4O3として計算された理論値493.228
8、実験値493.2240。
C.（Ｒ）−５−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−５−イルメチル）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドー
ル （Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（３−
ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イルメチ
ル）フェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プ
ロペンを用いた。上記の溶剤系を使用するカラムクロマ
トグラフィーを行ったところ、黄褐色の樹脂として表題
化合物（61％）が得られた。Rf＝0.063（ヘキサン−EtO
Ac50:50）;HRMS C31H31N4O3として計算された理論値50
7.2396、実験値507.2387。
ール−５−イルメチル）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドー
ル （Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（３−
ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イルメチ
ル）フェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プ
ロペンを用いた。上記の溶剤系を使用するカラムクロマ
トグラフィーを行ったところ、黄褐色の樹脂として表題
化合物（61％）が得られた。Rf＝0.063（ヘキサン−EtO
Ac50:50）;HRMS C31H31N4O3として計算された理論値50
7.2396、実験値507.2387。
実施例４ ２−ハロ−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリンと１−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イ
ル）−３−ヒドロキシブロペンとのミツノブカップリン
グから１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン
−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ハロフェニル）−Ｎ−
トリフルオロアセチルアミノ）プロペンを形成する一般
的な手順 窒素雰囲気下、０℃の無水テトラヒドロフラン（15ml）
に含まれる１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イル）−３−ヒドロキシブロペン（Ｒまたは
Ｓまたはラセミ化合物、2.00mmol）、２−ハロ−Ｎ−ト
リフルオロアセチルアニリン（2.5mmol、1.25当量）お
よびトリフェニルホスフィン（0.655g、2.50mmol、1.25
当量）の撹拌溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（0.39
ml、2.48mmol、1.25当量）を滴加した。反応溶液を２時
間かけて徐々に25℃に温め、次に窒素雰囲気下、さらに
12時間25℃で撹拌した。得られた反応溶液を減圧下で蒸
発させ、残留物をシリカゲル（約150g）および適当な溶
剤系での溶離を用いてカラムクロマトグラフィーを行っ
たしたところ、相当する１−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルピロリジン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ハロ
フェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペ
ンが得られた。
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イ
ル）−３−ヒドロキシブロペンとのミツノブカップリン
グから１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン
−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ハロフェニル）−Ｎ−
トリフルオロアセチルアミノ）プロペンを形成する一般
的な手順 窒素雰囲気下、０℃の無水テトラヒドロフラン（15ml）
に含まれる１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イル）−３−ヒドロキシブロペン（Ｒまたは
Ｓまたはラセミ化合物、2.00mmol）、２−ハロ−Ｎ−ト
リフルオロアセチルアニリン（2.5mmol、1.25当量）お
よびトリフェニルホスフィン（0.655g、2.50mmol、1.25
当量）の撹拌溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（0.39
ml、2.48mmol、1.25当量）を滴加した。反応溶液を２時
間かけて徐々に25℃に温め、次に窒素雰囲気下、さらに
12時間25℃で撹拌した。得られた反応溶液を減圧下で蒸
発させ、残留物をシリカゲル（約150g）および適当な溶
剤系での溶離を用いてカラムクロマトグラフィーを行っ
たしたところ、相当する１−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルピロリジン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ハロ
フェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペ
ンが得られた。
この手順に従って次の化合物を製造した： A.（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（４
−ベンジル−1,3−チアゾール−２−イル）フェニル）
−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペン ４−（４−ベンジル−1,3−チアゾール−２−イル）−
２−ブロモ−１−トリフルオロアセチルアミノベンゼン
およびヒドロキシアセチルアミノベンゼンおよび（Ｒ）
−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２
−イル）−３−ヒドロキシプロペンを用いた。塩化メチ
レン中の1-5％エーテル勾配で溶離するクロマトグラフ
ィーを行ったところ、白色フォームとして表題化合物
（97％）が得られた:FAB LRMS（m/z、相対強度）686（M
H2 +,100）,685（MH+,60）,684（M+,90）,640（23）,578
（15）,441（17）,371（20）;FAB HRMS ［C33H29BrF3N
3O3S・Ｈ］＋［79Brおよび32S］として計算された理論
値684.1145、実験値684.1157。
ジン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（４
−ベンジル−1,3−チアゾール−２−イル）フェニル）
−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペン ４−（４−ベンジル−1,3−チアゾール−２−イル）−
２−ブロモ−１−トリフルオロアセチルアミノベンゼン
およびヒドロキシアセチルアミノベンゼンおよび（Ｒ）
−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２
−イル）−３−ヒドロキシプロペンを用いた。塩化メチ
レン中の1-5％エーテル勾配で溶離するクロマトグラフ
ィーを行ったところ、白色フォームとして表題化合物
（97％）が得られた:FAB LRMS（m/z、相対強度）686（M
H2 +,100）,685（MH+,60）,684（M+,90）,640（23）,578
（15）,441（17）,371（20）;FAB HRMS ［C33H29BrF3N
3O3S・Ｈ］＋［79Brおよび32S］として計算された理論
値684.1145、実験値684.1157。
B.（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（３
−ベンジル）−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）
フェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペ
ン ４−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）−２−ブロモ−１−トリフルオロアセチルアミノ
ベンゼンおよび（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルピロリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペ
ンを用いた。塩化メチレン中の５％エーテルで溶離する
クロマトグラフィーを行ったところ、粘稠な黄色油とし
て表題化合物（88％）が得られた:Rf＝0.32（CHCl3）;L
RMS（m/z、相対強度）669（Ｍ＋,25）。
ジン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（３
−ベンジル）−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）
フェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）プロペ
ン ４−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）−２−ブロモ−１−トリフルオロアセチルアミノ
ベンゼンおよび（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルピロリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペ
ンを用いた。塩化メチレン中の５％エーテルで溶離する
クロマトグラフィーを行ったところ、粘稠な黄色油とし
て表題化合物（88％）が得られた:Rf＝0.32（CHCl3）;L
RMS（m/z、相対強度）669（Ｍ＋,25）。
C.（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（３
−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イルメチ
ル）フェニル）−Ｎ−トルフルオロアセチルアミノ）プ
ロペン ４−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イルメチル）−２−ブロモ−１−トリフルオロアセチル
アミノベンゼンおよび（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルピロリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ
プロペンを用いた。塩化メチレン中の５％エーテルで溶
離するクロマトグラフィーを行ったところ、粘稠な黄色
油として表題化合物（90％）が得られた:Rf＝0.75（CHC
l3−CH3OH 20:1）;LRMS（m/z、相対強度）683（Ｍ＋,1
8）。
ジン−２−イル）−３−（Ｎ−（２−ブロモ−４−（３
−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イルメチ
ル）フェニル）−Ｎ−トルフルオロアセチルアミノ）プ
ロペン ４−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イルメチル）−２−ブロモ−１−トリフルオロアセチル
アミノベンゼンおよび（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルピロリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ
プロペンを用いた。塩化メチレン中の５％エーテルで溶
離するクロマトグラフィーを行ったところ、粘稠な黄色
油として表題化合物（90％）が得られた:Rf＝0.75（CHC
l3−CH3OH 20:1）;LRMS（m/z、相対強度）683（Ｍ＋,1
8）。
実施例５ （Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペン 窒素下、−78℃の無水テトラヒドロフラン（75ml）に含
まれるエチル（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルピロリジン−２−イル）−２−プロペノエート（3.
03g,10.00mmol）の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルア
ルミニウムの溶液（ヘキサン中に1.0M、22.0ml、22.0mm
ol、2.2当量）を滴加した。得られた溶液を窒素下、−7
8℃で30分間撹拌した。次に、反応溶液を２時間かけて
室温に温めた。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（50ml）
を加え、水性混合物を酢酸エチル（３×50ml）で抽出し
た。抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下
で蒸発させた。ジエチルエーテル／ヘキサン［1:1］を
用いて残留物をカラムクロマトグラフィーしたところ、
透明で無色の油として表題化合物が得られた（1.41g、
5.40mmol、54％）:1H NMR（CDCl3） δ 7,40-7.25
（m,5H）,5.75-5.53（m,2H）,5.20-5.00（m,2H）,4.38
（br m,1H）,4.06（br d,J＝13.7 Hz,3H）,3.45（br t,
J＝7.0 Hz,1H）,2.03-1.68（m,4H）；［α］25＝＋34°
（MeOH,c＝1.0）;HRMS C15H19NO3として計算された理論
値261.1365、実験値261.1356。
ン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペン 窒素下、−78℃の無水テトラヒドロフラン（75ml）に含
まれるエチル（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルピロリジン−２−イル）−２−プロペノエート（3.
03g,10.00mmol）の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルア
ルミニウムの溶液（ヘキサン中に1.0M、22.0ml、22.0mm
ol、2.2当量）を滴加した。得られた溶液を窒素下、−7
8℃で30分間撹拌した。次に、反応溶液を２時間かけて
室温に温めた。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（50ml）
を加え、水性混合物を酢酸エチル（３×50ml）で抽出し
た。抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下
で蒸発させた。ジエチルエーテル／ヘキサン［1:1］を
用いて残留物をカラムクロマトグラフィーしたところ、
透明で無色の油として表題化合物が得られた（1.41g、
5.40mmol、54％）:1H NMR（CDCl3） δ 7,40-7.25
（m,5H）,5.75-5.53（m,2H）,5.20-5.00（m,2H）,4.38
（br m,1H）,4.06（br d,J＝13.7 Hz,3H）,3.45（br t,
J＝7.0 Hz,1H）,2.03-1.68（m,4H）；［α］25＝＋34°
（MeOH,c＝1.0）;HRMS C15H19NO3として計算された理論
値261.1365、実験値261.1356。
実施例６ エチル（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピ
ロリジン−２−イル）−２−プロペノエート −78℃の無水テトラヒドロフランに含まれるＮ−カルボ
ベンジルオキシピロリジン−２−カルボキシアルデヒド
（1.17g、5.00mmol）の撹拌溶液に、（カルボエトキシ
メチレン）−トリフェニルホスホラン（2.09g、6.00mmo
l、1.2当量）をいくつかに分けた固体として加えた。得
られた反応混合物を窒素下、室温で２時間撹拌し、次
に、窒素下で１時間還流加熱した。反応混合物を減圧下
で蒸発させ、残留物をシリカゲル（約100g）、およびヘ
キサン中の20％ジエチルエーテルでの溶離を用いてクロ
マトグラフィーを行ったところ、透明で無色の油として
表題化合物（1.11g、3.65mmol、73％）が得られた:1H N
MR（CDCl3） δ 7.34-7.25（m,5H）,6.89-6.76（m,1
H）,5.88-5.74（m,1H）,5.18-5.05（m,2H）,4.60-4.43
（m,1H）,4.17（q,J＝7.1 Hz,2H）,3.55-3.40（m,2H）,
2.11-2.00（m,1H）,1.90-1.75（m,3H）,1.28（t,J＝7.1
Hz,3H）;13C NMR（CDCl3）［注：窒素転換が遅いた
め、生成物の２つの型がNMR分光分析により見られた］
δ 166.3,154.7,147.9,147.4,136.6,128.4,127.9,12
0.9,66.9,65.8,60.4,58.1,57.7,46.8,46.4,31.6,30.8,2
3.6,22.8,22.6,15.3,14.2。
ロリジン−２−イル）−２−プロペノエート −78℃の無水テトラヒドロフランに含まれるＮ−カルボ
ベンジルオキシピロリジン−２−カルボキシアルデヒド
（1.17g、5.00mmol）の撹拌溶液に、（カルボエトキシ
メチレン）−トリフェニルホスホラン（2.09g、6.00mmo
l、1.2当量）をいくつかに分けた固体として加えた。得
られた反応混合物を窒素下、室温で２時間撹拌し、次
に、窒素下で１時間還流加熱した。反応混合物を減圧下
で蒸発させ、残留物をシリカゲル（約100g）、およびヘ
キサン中の20％ジエチルエーテルでの溶離を用いてクロ
マトグラフィーを行ったところ、透明で無色の油として
表題化合物（1.11g、3.65mmol、73％）が得られた:1H N
MR（CDCl3） δ 7.34-7.25（m,5H）,6.89-6.76（m,1
H）,5.88-5.74（m,1H）,5.18-5.05（m,2H）,4.60-4.43
（m,1H）,4.17（q,J＝7.1 Hz,2H）,3.55-3.40（m,2H）,
2.11-2.00（m,1H）,1.90-1.75（m,3H）,1.28（t,J＝7.1
Hz,3H）;13C NMR（CDCl3）［注：窒素転換が遅いた
め、生成物の２つの型がNMR分光分析により見られた］
δ 166.3,154.7,147.9,147.4,136.6,128.4,127.9,12
0.9,66.9,65.8,60.4,58.1,57.7,46.8,46.4,31.6,30.8,2
3.6,22.8,22.6,15.3,14.2。
実施例７ ２−ハロアニリンおよびト無水リフルオロ酢酸の反応か
らの２−ハロ−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリンの一
般的な合成 窒素雰囲気下、０℃の無水塩化メチレンに含まれる２−
ハロアニリン（2.00mmol）およびピリジン（0.18ml、2.
22mmol、1.1当量）の撹拌溶液に、無水トリフルオロ酢
酸（0.31ml、2.19mmol、1.1当量）を滴加した。得られ
た反応混合物を窒素雰囲気下、３時間０℃で撹拌した。
炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加え（15ml）、この水
性混合物を酢酸エチル（３×15ml）で抽出した。抽出物
を合わせ、乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。必
要ならば、残留物をシリカゲル（約50g）、およびヘキ
サン中の酢酸エチル勾配での溶離を用いてカラムクロマ
トグラフィーを行ったところ、相当する２−ハロ−Ｎ−
トリフルオロアセチルアニリンが得られた。
らの２−ハロ−Ｎ−トリフルオロアセチルアニリンの一
般的な合成 窒素雰囲気下、０℃の無水塩化メチレンに含まれる２−
ハロアニリン（2.00mmol）およびピリジン（0.18ml、2.
22mmol、1.1当量）の撹拌溶液に、無水トリフルオロ酢
酸（0.31ml、2.19mmol、1.1当量）を滴加した。得られ
た反応混合物を窒素雰囲気下、３時間０℃で撹拌した。
炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加え（15ml）、この水
性混合物を酢酸エチル（３×15ml）で抽出した。抽出物
を合わせ、乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。必
要ならば、残留物をシリカゲル（約50g）、およびヘキ
サン中の酢酸エチル勾配での溶離を用いてカラムクロマ
トグラフィーを行ったところ、相当する２−ハロ−Ｎ−
トリフルオロアセチルアニリンが得られた。
この手順に従って、次の化合物を製造した： A.4−（４−ベンジル−1,3−チアゾール−１−イル）−
２−ブロモ−１−トリフルオロアセチルアミノベンゼン ４−（４−ベンジル−1,3−チアゾール−２−イル）−
２−ブロモアニリンを用いた。抽出残留物をジエチルエ
ーテル／ヘキサン［1:1、10ml］中で粉砕したところ、
白色粉末として表題化合物（92％）が得られた：融点10
2.0-104.0℃;13C NMR（CDCl3） δ 164.9,158.0,138.
7,134.1,132.6,130.1,129.1,128.6,126.8,126.6,121.8,
115.2,114.4,38.0。
２−ブロモ−１−トリフルオロアセチルアミノベンゼン ４−（４−ベンジル−1,3−チアゾール−２−イル）−
２−ブロモアニリンを用いた。抽出残留物をジエチルエ
ーテル／ヘキサン［1:1、10ml］中で粉砕したところ、
白色粉末として表題化合物（92％）が得られた：融点10
2.0-104.0℃;13C NMR（CDCl3） δ 164.9,158.0,138.
7,134.1,132.6,130.1,129.1,128.6,126.8,126.6,121.8,
115.2,114.4,38.0。
分析値:C18H12F3BrN2OS:C,48.99;H,2.74:N,6.35、計算
値48.72;H2.58;N,6.29。
値48.72;H2.58;N,6.29。
B.4−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）−２−ブロモ−１−トリフルオロアセチルアミノ
ベンゼン ４−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）−２−ブロモアニリンを用いた。上記のようなカ
ラムクロマトグラフィーを行ったところ、白色固体とし
て表題化合物（81％）が得られた：融点152.0-153.0℃;
1H NMR（CDCl3） δ 8.64（br s,1H）,8.53（d,J＝8
Hz,1H）,8.38（d,J＝2 Hz,1H）,8.13（dd,J＝８および2
Hz,1H）,7.40-7.26（ｍ、5H）,4.14（s,2H）;LRMS（m/
z、相対強度）426（Ｍ＋,85）。
イル）−２−ブロモ−１−トリフルオロアセチルアミノ
ベンゼン ４−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）−２−ブロモアニリンを用いた。上記のようなカ
ラムクロマトグラフィーを行ったところ、白色固体とし
て表題化合物（81％）が得られた：融点152.0-153.0℃;
1H NMR（CDCl3） δ 8.64（br s,1H）,8.53（d,J＝8
Hz,1H）,8.38（d,J＝2 Hz,1H）,8.13（dd,J＝８および2
Hz,1H）,7.40-7.26（ｍ、5H）,4.14（s,2H）;LRMS（m/
z、相対強度）426（Ｍ＋,85）。
C.4−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イルメチル）−２−ブロモ−１−トリフルオロアセチル
アミノベンゼン ４−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イルメチル）−２−ブロモアニリンを用いた。上記のよ
うなカラムクロマトグラフィーを行ったところ、黄色の
樹脂として表題化合物（90％）が得られた:1H NMR（CDC
l3） δ 8.59（br s,1H）,8.36（br s,1H）,8.22（d,
J＝8 Hz,1H）,7.42（s,1H）,7.24-7.32（ｍ、5H）,4.10
（s,2H）,4.01（s,2H）;LRMS（m/z、相対強度）440（Ｍ
＋,90）。
イルメチル）−２−ブロモ−１−トリフルオロアセチル
アミノベンゼン ４−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イルメチル）−２−ブロモアニリンを用いた。上記のよ
うなカラムクロマトグラフィーを行ったところ、黄色の
樹脂として表題化合物（90％）が得られた:1H NMR（CDC
l3） δ 8.59（br s,1H）,8.36（br s,1H）,8.22（d,
J＝8 Hz,1H）,7.42（s,1H）,7.24-7.32（ｍ、5H）,4.10
（s,2H）,4.01（s,2H）;LRMS（m/z、相対強度）440（Ｍ
＋,90）。
実施例８ ４−（４−ベンジル−1,3−チアゾール−２−イル）−
２−ブロモアニリン 無水エタノール（18ml）に４−アミノ−３−ブロモベン
ズチオアニリン（1.66g、7.18mmol）および１−クロロ
−３−フェニルアセトン［Tarhouni,R.等、Tetrahedron
Letters、835（1984）］（1.36g、8.07mmol、1.1当
量）を加えた混合物を窒素下、2.5時間還流加熱した。
得られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸
エチル（20ml）と炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（20m
l）との間で分配した。酢酸エチル層を除き、水性層を
酢酸エチル（２×20ml）で抽出した。有機抽出物を合わ
せ、乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。残留物を
シリカゲル（約175g）、およびヘキサン中の酢酸エチル
勾配［1:4ないし1:1］での溶離を用いてカラムクロマト
グラフィーを行ったところ、薄い黄色固体として表題化
合物（68％）が得られた：融点110-115℃;13C NMR（CDC
l3） δ 166.8,157.1,145.6,139.1,130.7,129.1,128.
6,126.9,126.4,125.4,115.3,113.2,109.2,38.0。分析
値:C16H13BrN2Sとして計算された理論値:C,55.66;H,3.7
9;N,8.11、実験値:C,55.36;H,3.71;N,7.92。
２−ブロモアニリン 無水エタノール（18ml）に４−アミノ−３−ブロモベン
ズチオアニリン（1.66g、7.18mmol）および１−クロロ
−３−フェニルアセトン［Tarhouni,R.等、Tetrahedron
Letters、835（1984）］（1.36g、8.07mmol、1.1当
量）を加えた混合物を窒素下、2.5時間還流加熱した。
得られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸
エチル（20ml）と炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（20m
l）との間で分配した。酢酸エチル層を除き、水性層を
酢酸エチル（２×20ml）で抽出した。有機抽出物を合わ
せ、乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発させた。残留物を
シリカゲル（約175g）、およびヘキサン中の酢酸エチル
勾配［1:4ないし1:1］での溶離を用いてカラムクロマト
グラフィーを行ったところ、薄い黄色固体として表題化
合物（68％）が得られた：融点110-115℃;13C NMR（CDC
l3） δ 166.8,157.1,145.6,139.1,130.7,129.1,128.
6,126.9,126.4,125.4,115.3,113.2,109.2,38.0。分析
値:C16H13BrN2Sとして計算された理論値:C,55.66;H,3.7
9;N,8.11、実験値:C,55.36;H,3.71;N,7.92。
実施例９ ４−アミノ−３−ブロモベンズチオアミド ０℃の無水エタノール（160ml）に含まれる４−アミノ
−３−ブロモベンゾニトリル（6.92g、35.1mmol）およ
びジエチルジチオホスフェート（17.7ml、105mmol、３
当量）の撹拌溶液を、適度な速度で30分間、塩化水素ガ
スで満たした。得られた反応混合物を室温で12時間撹拌
し、次に、溶剤を減圧下で蒸発によって除去した。残留
物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（25ml）に懸濁し、
この水性混合物を酢酸エチル（３×25ml）で抽出した。
有機抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発
させた。残留物をシリカゲル（約300g）、および塩化メ
チレン中のアセトン勾配［1:50ないし1:20］での溶離を
用いてカラムクロマトグラフィーを行ったところ、非晶
質黄色固体として表題化合物（1.02g、25％）が得られ
た:1H NMR（DMSO−d6） δ 9.41（br s,1H）,9.13（b
r s,NH）,8.11（d,J＝2.1 Hz,1H）,7.78（dd,J＝2.1お
よび8.6 Hz,1H）,6.72（d,J＝8.7 Hz,1H）,6.03（s,2N
H）;TLC:RBf＝0.15［塩化メチレン中に１％ジエチルエ
ーテル］。
−３−ブロモベンゾニトリル（6.92g、35.1mmol）およ
びジエチルジチオホスフェート（17.7ml、105mmol、３
当量）の撹拌溶液を、適度な速度で30分間、塩化水素ガ
スで満たした。得られた反応混合物を室温で12時間撹拌
し、次に、溶剤を減圧下で蒸発によって除去した。残留
物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（25ml）に懸濁し、
この水性混合物を酢酸エチル（３×25ml）で抽出した。
有機抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO4）、減圧下で蒸発
させた。残留物をシリカゲル（約300g）、および塩化メ
チレン中のアセトン勾配［1:50ないし1:20］での溶離を
用いてカラムクロマトグラフィーを行ったところ、非晶
質黄色固体として表題化合物（1.02g、25％）が得られ
た:1H NMR（DMSO−d6） δ 9.41（br s,1H）,9.13（b
r s,NH）,8.11（d,J＝2.1 Hz,1H）,7.78（dd,J＝2.1お
よび8.6 Hz,1H）,6.72（d,J＝8.7 Hz,1H）,6.03（s,2N
H）;TLC:RBf＝0.15［塩化メチレン中に１％ジエチルエ
ーテル］。
実施例10 ２−ハロ−４−（1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）アニリンまたは２−ハロ−４−（1,2,4−オキサジ
アゾール−５−イルメチル）アニリンの、相当するアル
キル４−アミノ−３−ハロベンゾエートまたはアルキル
２−（４−アミノ−３−ハロフェニル）アセテートそれ
ぞれのフェニルアセトアミドオキシムとの縮合による一
般的な形成方法 水素化ナトリウム（87mgの60％油分散液、20mmol）を、
無水THF（10ml）に含まれるフェニルアセトアミドオキ
シム（0.33g、2.2mmol、1.1当量）［C.L.Bell等、J.Or
g.Chem.、2873（1964）］の撹拌溶液に加え、得られた
反応混合物を30分間還流加熱した。無水THF（5ml）に含
まれるアルキル４−アミノ−３−ハロベンゾエートまた
はアルキル２−（４−アミノ−３−ハロフェニル）アセ
テート（1mmol）の溶液を次に加え、反応を２時間還流
加熱した。混合物を室温に冷却し、そして水（10ml）を
加えた。得られた水性混合物をジクロロメタン（３×25
ml）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO4）、
減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（約20g）お
よびクロロホルムでの溶離を用いてカラムクロマトグラ
フィーを行ったところ、相当する２−ハロ−４−（1,2,
4−オキサジアゾール−５−イル）アニリンまたは２−
ハロ−４−（1,2,4−オキサジアゾール−５−イルメチ
ル）アニリンがそれぞれが得られた。
ル）アニリンまたは２−ハロ−４−（1,2,4−オキサジ
アゾール−５−イルメチル）アニリンの、相当するアル
キル４−アミノ−３−ハロベンゾエートまたはアルキル
２−（４−アミノ−３−ハロフェニル）アセテートそれ
ぞれのフェニルアセトアミドオキシムとの縮合による一
般的な形成方法 水素化ナトリウム（87mgの60％油分散液、20mmol）を、
無水THF（10ml）に含まれるフェニルアセトアミドオキ
シム（0.33g、2.2mmol、1.1当量）［C.L.Bell等、J.Or
g.Chem.、2873（1964）］の撹拌溶液に加え、得られた
反応混合物を30分間還流加熱した。無水THF（5ml）に含
まれるアルキル４−アミノ−３−ハロベンゾエートまた
はアルキル２−（４−アミノ−３−ハロフェニル）アセ
テート（1mmol）の溶液を次に加え、反応を２時間還流
加熱した。混合物を室温に冷却し、そして水（10ml）を
加えた。得られた水性混合物をジクロロメタン（３×25
ml）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO4）、
減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（約20g）お
よびクロロホルムでの溶離を用いてカラムクロマトグラ
フィーを行ったところ、相当する２−ハロ−４−（1,2,
4−オキサジアゾール−５−イル）アニリンまたは２−
ハロ−４−（1,2,4−オキサジアゾール−５−イルメチ
ル）アニリンがそれぞれが得られた。
この手順に従って次の化合物を製造した： A.4−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）−２−ブロモアニリン メチル４−アミノ−３−ブロモベンゾエートを用いた。
上記カラムクロマトグラフィーを行ったところ黄褐色固
体として表題化合物（33％）が得られた；融点144-145
℃;1H NMR（CDCl3） δ 8.18（d,J＝2 Hz,1H）,7.82
（dd,J＝８および2 Hz,1H）,7.39-7.25（m,5H）,6.77
（d,J＝8 Hz,1H）,4.09（s,2H）;LRMS（m/z、相対強
度）330（Ｍ＋,90）。
イル）−２−ブロモアニリン メチル４−アミノ−３−ブロモベンゾエートを用いた。
上記カラムクロマトグラフィーを行ったところ黄褐色固
体として表題化合物（33％）が得られた；融点144-145
℃;1H NMR（CDCl3） δ 8.18（d,J＝2 Hz,1H）,7.82
（dd,J＝８および2 Hz,1H）,7.39-7.25（m,5H）,6.77
（d,J＝8 Hz,1H）,4.09（s,2H）;LRMS（m/z、相対強
度）330（Ｍ＋,90）。
B.4−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イルメチル）−２−ブロモアニリン エチル２−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）アセテ
ートを用いた。上記カラムクロマトグラフィーを行った
ところ黄色樹脂として表題化合物（41％）が得られた；
融点144-145℃;1H NMR（CDCl3） δ 7.34-7.24（m,6
H）,7.00（dd,J＝８および2 Hz,1H）,6.69（d,J＝8 Hz,
1H）,4.02（s,2H）,4.01（s,2H）;LRMS（m/z、相対強
度）334（Ｍ＋,15）。
イルメチル）−２−ブロモアニリン エチル２−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）アセテ
ートを用いた。上記カラムクロマトグラフィーを行った
ところ黄色樹脂として表題化合物（41％）が得られた；
融点144-145℃;1H NMR（CDCl3） δ 7.34-7.24（m,6
H）,7.00（dd,J＝８および2 Hz,1H）,6.69（d,J＝8 Hz,
1H）,4.02（s,2H）,4.01（s,2H）;LRMS（m/z、相対強
度）334（Ｍ＋,15）。
実施例11 アニリンを臭素化して２−ブロモアニリンを形成する一
般的な手順 ０℃のメタノール（10ml）にアニリン（２。00mmol）お
よび炭酸水素ナトリウム（0.21g、2.50mmol、1.25当
量）を加えた撹拌混合物に、臭素（0.113ml、2.19mmo
l、1.1当量）を滴加した。得られた反応混合物を次に25
℃で30分間撹拌した。そして反応混合物を減圧下蒸発さ
せ、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（10ml）中
に置いた。この水性混合物を酢酸エチル（３×15ml）で
抽出した。抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO4）、減圧下
蒸発させた。残留物を、シリカゲル（約50g）、および
適当な溶剤系での溶離を用いてカラムクロマトグラフィ
ーしたところ相当する２−ブロモアニリンが得られた。
般的な手順 ０℃のメタノール（10ml）にアニリン（２。00mmol）お
よび炭酸水素ナトリウム（0.21g、2.50mmol、1.25当
量）を加えた撹拌混合物に、臭素（0.113ml、2.19mmo
l、1.1当量）を滴加した。得られた反応混合物を次に25
℃で30分間撹拌した。そして反応混合物を減圧下蒸発さ
せ、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（10ml）中
に置いた。この水性混合物を酢酸エチル（３×15ml）で
抽出した。抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO4）、減圧下
蒸発させた。残留物を、シリカゲル（約50g）、および
適当な溶剤系での溶離を用いてカラムクロマトグラフィ
ーしたところ相当する２−ブロモアニリンが得られた。
この手順に従って次の化合物を製造した： A.4−アミノ−３−ブロモベンゾニトリル ４−アミノベンゾニトリルを用いた。ヘキサン中の酢酸
エチル勾配［1:5ないし1:3］での溶離を用いてクロマト
グラフィーを行ったところ白色固体として表題化合物
（71％）が得られた:1H NMR（CDCl3） δ 7.65（d,J
＝2.1 Hz,1H）,7.34（dd,J＝2.1および8.1Hz,1H）,6.71
（d,J＝8.0 Hz,1H）,4.6（br s,2NH）;TLC:RF＝0.25
［酢酸エチル／ヘキサン 1:3］。
エチル勾配［1:5ないし1:3］での溶離を用いてクロマト
グラフィーを行ったところ白色固体として表題化合物
（71％）が得られた:1H NMR（CDCl3） δ 7.65（d,J
＝2.1 Hz,1H）,7.34（dd,J＝2.1および8.1Hz,1H）,6.71
（d,J＝8.0 Hz,1H）,4.6（br s,2NH）;TLC:RF＝0.25
［酢酸エチル／ヘキサン 1:3］。
B.メチル４−アミノ−３−ブロモベンゾエート メチル４−アミノベンゾエートを用いた。ヘキサン中の
酢酸エチル［1:4］での溶離を用いてクロマトグラフィ
ーを行ったところオレンジ色の油として表題化合物（36
％）が得られた:1H NMR（CDCl3） δ 8.09（d,J＝2 H
z,1H）,7.75（dd,J＝９および2 Hz,1H）,6.71（d,J＝9
Hz,1H）,4.49（br s,2H）,3.84（s,3H）;HRMS（m/z、相
対強度）230（Ｍ＋,100）。
酢酸エチル［1:4］での溶離を用いてクロマトグラフィ
ーを行ったところオレンジ色の油として表題化合物（36
％）が得られた:1H NMR（CDCl3） δ 8.09（d,J＝2 H
z,1H）,7.75（dd,J＝９および2 Hz,1H）,6.71（d,J＝9
Hz,1H）,4.49（br s,2H）,3.84（s,3H）;HRMS（m/z、相
対強度）230（Ｍ＋,100）。
C.エチル２−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）アセ
テート エチル２−（４−アミノフェニル）アセテートを用い
た。ヘキサン中の酢酸エチル［1:4］での溶離を用いて
クロマトグラフィーを行ったところ淡褐色の油として表
題化合物（25％）が得られた:1H NMR（CDCl3） δ 7.
33（d,J＝2 Hz,1H）,7.02（dd,J＝８および2 Hz,1H）,
6.76（dd,J＝8 Hz,1H）,4.11（q,J＝7 Hz,2H）,3.45
（s,2H）,1.23（t,J＝7 Hz,3H）;LRMS（m/z、相対強
度）258（Ｍ＋,100）。
テート エチル２−（４−アミノフェニル）アセテートを用い
た。ヘキサン中の酢酸エチル［1:4］での溶離を用いて
クロマトグラフィーを行ったところ淡褐色の油として表
題化合物（25％）が得られた:1H NMR（CDCl3） δ 7.
33（d,J＝2 Hz,1H）,7.02（dd,J＝８および2 Hz,1H）,
6.76（dd,J＝8 Hz,1H）,4.11（q,J＝7 Hz,2H）,3.45
（s,2H）,1.23（t,J＝7 Hz,3H）;LRMS（m/z、相対強
度）258（Ｍ＋,100）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＡＨ ＡＢＵ ＡＣＮ 31/425 ＡＥＮ Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (19)
- 【請求項１】下記の式の化合物およびそれらの薬学的に
許容される塩： ［式中、Ａは直接結合、C1-C4アルキルまたはC1-C4アル
ケニルであり;nは０、１または２であり;R1は水素、C1-
C6アルキル、アリール、C1-C3アルキルアリール、C1-C3
アルキル複素アリールまたは−（CH2）mR6であり;W、
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ個々に酸素、硫黄、窒素また
は炭素であり、但し、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少な
くとも１つは窒素であり;R2、R3、R4およびR5はそれぞ
れ個々に水素、C1-C6アルキル、アリール、C1-C3アルキ
ルアリール、C1-C3アルキル複素アリール、ハロゲン、
シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−OR7、−NR
7R8、−（CH2）sOR7、−SR7、−SO2NR7R8、−NR7SO
2R8、−NR7CO2R8、−CONR7R8または−CO2R7であり;R2お
よびR3、R3およびR4、またはR4およびR5のうちの１つは
一緒になって5-7員アルキル環、６員アリール環、Ｎ、
ＯもしくはＳのうちの１つの複素原子を有する5-7員複
素アルキル環、またはＮ、ＯもしくはＳのうちの１つも
しくは２つの複素原子を有する5-6員複素アリール環を
形成してもよく;R6はシアノ、トリフルオロメチルまた
はOR9であり;R7、R8およびR9はそれぞれ個々に水素原
子、C1-C6アルキル、−（CH2）mR10、C1-C3アルキルア
リールまたはアリールであり;R7およびR8は一緒になっ
てC4-C7アルキル環を形成してもよく;R10はシアノ、ト
リフルオロメチルまたはC1-C4アルコキシであり;R11は
水素、−OR12または−NCHOR12であり、R12はC1-C6アル
キル、アリールまたはC1-C3アルキルアリールであり;m
は１、２または３であり;sは０、１、２または３であ
り；そして上記アリール基および上記アルキルアリール
基のアリール部分は個々にフェニルおよび置換フェニル
（この置換フェニルはC1-C4アルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシ、シアノ、カルボキサミド、ニトロおよびC1-C4
アルコキシから選ばれる1-3個の基で置換されていても
よい）から選択される］。 - 【請求項２】式Ｉの化合物が である、請求項１の化合物。
- 【請求項３】化合物がシスエピマーである、請求項２の
化合物。 - 【請求項４】Ａが直接結合または−CH2−であり;nが１
であり;R1が水素、C1-C4アルキルまたは−CH2CH2OCH3で
あり;Zが窒素であり;Yが炭素であり;WおよびＸがそれぞ
れ個々に酸素、硫黄、窒素または炭素であり;R11が水素
または−OCH3である、請求項１の化合物。 - 【請求項５】式Ｉの化合物が である、請求項４の化合物。
- 【請求項６】化合物がシスエピマーである、請求項５の
化合物。 - 【請求項７】上記化合物が （Ｒ）−５−（４−ベンジル−1,3−チアゾール−２−
イル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチ
ル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−（４−ベンジル−1,3−チアゾール−２−
イル）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−1H−イ
ンドール； （Ｒ）−５−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イ
ルメチル）−1H−インドール； （Ｒ）−５−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イル）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）
−1H−インドール； （Ｒ）−５−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イルメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−
２−イルメチル）−1H−インドール；および （Ｒ）−５−（３−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イルメチル）−３−（ピロリジン−２−イルメ
チル）−1H−インドール から選ばれる、請求項１の化合物。 - 【請求項８】下記の式の化合物： ［式中、Ａは直接結合、C1-C4アルキルまたはC1-C4アル
ケニルであり;nは０、１または２であり;W、Ｘ、Ｙおよ
びＺはそれぞれ個々に酸素、硫黄、窒素または炭素であ
り、但し、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つ
は窒素であり;R2、R3、R4およびR5はそれぞれ個々に水
素、C1-C6アルキル、アリール、C1-C3アルキルアリー
ル、C1-C3アルキル複素アリール、ハロゲン、シアノ、
トリフルオロメチル、ニトロ、−OR7、−NR7R8、−（CH
2）sOR7、−SR7、−SO2NR7R8、−NR7SO2R8、−NR7CO
2R8、−CONR7R8または−CO2R7であり;R2およびR3、R3お
よびR4、またはR4およびR5のうちの１つは一緒になって
5-7員アルキル環、６員アリール環、Ｎ、ＯもしくはＳ
のうちの１つの複素原子を有する5-7員複素アルキル
環、またはＮ、ＯもしくはＳのうちの１つもしくは２つ
の複素原子を有する5-6員複素アリール環を形成しても
よく;R7およびR8はそれぞれ個々に水素原子、C1-C6アル
キル、−（CH2）mR10、C1-C3アルキルアリールまたはア
リールであり;R7およびR8は一緒になってC4-C7アルキル
環を形成してもよく;R10はシアノ、トリフルオロメチル
またはC1-C4アルコキシであり;mは1,2または３であり;s
は０、１、２または３であり;R11は水素、−OR12または
−NHCOR12であり;R12はC1-C6アルキル、アリールまたは
C1-C3アルキルアリールであり;R13はC1-C6アルキル、ア
リールまたはアルキルアリールであり；そして上記アリ
ール基および上記アルキルアリール基のアリール部分は
個々にフェニルおよび置換フェニル（この置換フェニル
はC1-C4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カ
ルボキサミド、ニトロおよびC1-C4アルコキシから選ば
れる1-3個の基で置換されていてもよい）から選択され
る］。 - 【請求項９】式IIの化合物が である、請求項８の化合物。
- 【請求項１０】化合物がシスエピマーである、請求項９
の化合物。 - 【請求項１１】Ａが直接結合または−CH2−であり;nが
１であり;Zが窒素であり;Yが炭素であり;WおよびＸがそ
れぞれ個々に酸素、硫黄、窒素または炭素であり;R11が
水素または−OCH3である、請求項８の化合物。 - 【請求項１２】式IIの化合物が である、請求項11の化合物。
- 【請求項１３】化合物がシスエピマーである、請求項12
の化合物。 - 【請求項１４】下記の式の化合物： ［式中、Ａは直接結合、C1-C4アルキルまたはC1-C4アル
ケニルであり;nは０、１または２であり;W、Ｘ、Ｙおよ
びＺはそれぞれ個々に酸素、硫黄、窒素または炭素であ
り、但し、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つ
は窒素であり;R2、R3、R4およびR5はそれぞれ個々に水
素、C1-C6アルキル、アリール、C1-C3アルキルアリー
ル、C1-C3アルキル複素アリール、ハロゲン、シアノ、
トリフルオロメチル、ニトロ、−OR7、−NR7R8、−（CH
2）sOR7、−SR7、−SO2NR7R8、−NR7SO2R8、−NR7CO
2R8、−CONR7R8または−CO2R7であり;R2およびR3、R3お
よびR4、またはR4およびR5のうちの１つは一緒になって
5-7員アルキル環、６員アリール環、Ｎ、ＯもしくはＳ
のうちの１つの複素原子を有する5-7員複素アルキル
環、またはＮ、ＯもしくはＳのうちの１つもしくは２つ
の複素原子を有する5-6員複素アリール環を形成しても
よく;R7およびR8はそれぞれ個々に水素原子、C1-C6アル
キル、−（CH2）mR10、C1-C3アルキルアリールまたはア
リールであり;R7およびR8は一緒になってC4-C7アルキル
環を形成してもよく;R10はシアノ、トリフルオロメチル
またはC1-C4アルコキシであり;mは１、２または３であ
り;sは０、１、２または３であり;R11は水素、−OR12ま
たは−NHCOR12であり、R12はC1-C6アルキル、アリール
またはC1-C3アルキルアリールであり;R13はC1-C6アルキ
ル、アリールまたはアルキルアリールであり;R14はハロ
ゲンであり；そしてR15は−COCF3、−SO2CH3、−SO2Ph
または−CO2C（CH3）３であり；そして上記アリール基
および上記アルキルアリール基のアリール部分は個々に
フェニルおよび置換フェニル（この置換フェニルはC1-C
4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキ
サミド、ニトロおよびC1-C4アルコキシから選ばれる1-3
個の基で置換されていてもよい）から選択される］。 - 【請求項１５】式IIIの化合物が である、請求項14の化合物。
- 【請求項１６】化合物がシスエピマーである、請求項15
の化合物。 - 【請求項１７】Ａが直接結合または−CH2−であり;nが
１であり;Zが窒素であり;Yが炭素であり;WおよびＸがそ
れぞれ個々に酸素、硫黄、窒素または炭素であり;R11が
水素または−OCH3である、請求項14の化合物。 - 【請求項１８】式IIIの化合物が である、請求項17の化合物。
- 【請求項１９】化合物がシスエピマーである、請求項18
の化合物。
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