KR0179073B1 - 5-ht1 작용물질로서의 인돌 유도체 - Google Patents

5-ht1 작용물질로서의 인돌 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR0179073B1
KR0179073B1 KR1019940703076A KR19940703076A KR0179073B1 KR 0179073 B1 KR0179073 B1 KR 0179073B1 KR 1019940703076 A KR1019940703076 A KR 1019940703076A KR 19940703076 A KR19940703076 A KR 19940703076A KR 0179073 B1 KR0179073 B1 KR 0179073B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
compounds
ylmethyl
indole
Prior art date
Application number
KR1019940703076A
Other languages
English (en)
Other versions
KR950700291A (ko
Inventor
이. 마코 죤
티. 노와코우스키 졸란타
Original Assignee
알렌 제이. 스피겔
화이자 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알렌 제이. 스피겔, 화이자 인코포레이티드 filed Critical 알렌 제이. 스피겔
Publication of KR950700291A publication Critical patent/KR950700291A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0179073B1 publication Critical patent/KR0179073B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기식에서, 상기식에서, A는 직접 결합, C1-C4알킬 또는 C1-C4알케닐을 나타내고; n은 0,1 또는 2이고; R1은 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C3알킬아릴, C1-C3알킬헤테로아릴, 또는 -(CH2)mR6이고; W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 산소, 황, 질소 또는 탄소이나, 단 W, X, Y 및 Z중의 적어도 하나는 질소이고; R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C3알킬아릴, C1-C3알킬헤테로아릴, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, -OR2, -NR7R8, -(CH2)sOR7, -SR7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7CO2R8, -CONR7R8또는 -CO2R7이고; R2와 R3, R3와 R4, 및 R4와 R5중 하나는 함께 5 내지 7원 알킬 환, 6원 아릴 환, N, O 및 S 중 1개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 헤테로알킬 환, 또는 N, O 및 S중 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고; R6은 시아노, 트리플루오로메틸 또는 -OR9이고; R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -(CH2)mR10, C1-C3알킬아릴 또는 아릴이고; R7과 R8은 함께 C4-C7알킬 환을 형성할 수도 있고; R10은 시아노, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4알콕시이고; R11은 수소, -OR12또는 -NHCOR12이고; R12는 C1-C6알킬, 아릴 또는 C1-C3알킬아릴이고; m은 1,2 또는 3이고; s는 0,1,2 또는 3이고; 상기 아릴기 및 상기 알킬아릴기의 아릴 성분은 페닐, 및 C1-C4알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카복스아미도, 니트로 및 C1-C4알콕시중에서 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있는 치환된 페닐중에서 선택된다. 상기 화합물들은 유용한 정신치료제이며, 효능있는 세로토닌(5-HT1)작용물질이며, 우울증, 불안, 식욕장애, 비만증, 약물남용, 떼두통, 편두통, 동통 및 만성 발작 편두통 및 혈관장애와 관련된 두통, 및 세로토닌성 신경전달 결핍증으로부터 발병되는 기타 질환의 치료에 사용될 수도 있다. 상기 화합물은 또한 중추 작용 혈압강하제 및 혈관 확장제로 사용될 수 있다.

Description

[발명의 명칭]
5-HT1작용물질로서의 인돌 유도체
[발명의 배경]
본 발명은 인돌 유도체, 이들의 제조방법 및 중간체, 이를 함유한 약학 조성물 및 그의 의약 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 편두통 및 기타 질병의 치료에 유용하다.
미합중국 특허 제 4,839,377호 및 제 4,855,314호와 유럽 특허 공개 제 313397호에는 5-치환된 3-아미노알킬 인돌에 관한 것이다. 상기 화합물은 편두통 치료에 유용하다고 한다.
영국 특허원 제 040279호에는 3-아미노알킬-1H-인돌-5-티오아미드 및 카복스아미드에 관한 것이다. 상기 화합물은 고혈압, 레이몬드병(Raymond's disease) 및 편두통의 치료에 유용하다고 한다.
유럽 특허 공개 제 303506호는 3-폴리:히드로피리딜-5-치환된-1H-인돌에 기재되어 있다. 이 화합물은 5-TH1수용체 작용물질 및 혈관수축신경 활성을 가지며 편두통 치료에 유용하다고 한다.
유럽 특허 공개 제 35477호에는 N-피페리디닐; 인돌릴; 에틸-알칸설폰아미드 유도체에 관한 것이다. 상기 화합물은 5-HT1수용체 작용물질 및 혈관수축신경 활성을 가지며 두통 치료에 유용하다고 한다.
유럽 특허출원 공보 제 438230 호, 제 494774 호 및 제 497512호에는 인돌-치환된 5원 헤테로방향족 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 5-HT1-유사 수용체 작동약 활성을 가지며 편두통 및 상기 수용체의 선택적 작용물질을 필요로 하는 기타 질환의 치료에 유용하다고 한다.
[발명의 요약]
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기식에서, A는 직접 결합, C1-C4알킬 또는 C1-C4알케닐을 나타내고; n은 0,1 또는 2이고; R1은 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C3알킬아릴, C1-C3알킬헤테로아릴, 또는 -(CH2)mR6이고; W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 산소, 황, 질소 또는 탄소이나, 단 W, X, Y 및 Z중의 적어도 하나는 질소이고; R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C3-알킬아릴, C1-C3알킬헤테로아릴, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, -OR2, -NR7R8, -(CH2)sOR7, -SR7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, -NR7CO2R8, -CONR7R8또는 -CO2R7이고; R2와 R3, R3와 R4, 및 R4와 R5중 하나는 함께 5 내지 7원 알킬 환, 6원 아릴 환, N, O 및 S 중 1개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 헤테로알킬 환, 또는 N, O 및 S중 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고; R6은 시아노, 트리플루오로메틸 또는 -OR9이고; R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -(CH2)mR10, C1-C3알킬아릴 또는 아릴이고; R7과 R8은 함께 C4-C7알킬 환을 형성할 수도 있고; R10은 시아노, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4알콕시이고; R11은 수소, -OR12또는 -NHCOR12이고; R12는 C1-C6알킬, 아릴 또는 C1-C3알킬아릴이고; m은 1,2 또는 3이고; s는 0,1,2 또는 3이고; 상기 아릴기 및 상기 알킬아릴기의 아릴 잔기는 독립적으로 페닐, 및 C1-C4알킬, 할로겐(예, 불소 염소, 브롬 또는 요오드), 하이드록시, 시아노, 카복스아미도, 니트로 및 C1-C4알콕시중에서 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있는 치환된 페닐중에서 선택된다. 상기 화합물들은 편두통 및 기타 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 일반식(I)의 모든 광학 이성체(예: 임의의 키랄부위에서의 R 및 S 스테레오제닉성) 및 이들의 라세미, 부분입체이성체 또는 에피머 혼합물을 포함한다. R11이 수소인 경우에는, 일반식(I)에서 별표로 나타낸 키랄 탄소 부위에서 R 절대배위를 갖는 에피머가 바람직하다. R11이 -OR12또는 -NHCOR12이고 n이 0또는 1인 경우에는, 일반식(I)에서 별표로 나타낸 키랄 탄소 부위에서 S 절대배위를 갖는 에피머가 바람직하다. R11이 -OR12또는 -NHCOR12이고 n이 2인 경우에는, 일반식(I)에서 별표로 나타낸 키랄 탄소부위에서 R 절대배위를 갖는 에피머가 바람직하다. R11이 -OR12또는 -NHCOR12이고 n이 0인 경우에는, 시스 에피머[아제티딘 환에서 (2S, 3S) 절대배위]가 특히 바람직하다. R11이 -OR12또는 -NHCOR12이고 n이 1인 경우에는, 시스 에피머[피롤리딘 환에서 (2S, 4R) 절대배위]가 특히 바람직하다. R11이 -OR12또는 -NHCOR12이고 n이 2인 경우에는, 시스 에피머[피페리딘 환에서 (2R, 5R)절대배위]가 특히 바람직하다.
달리 언급하지 않는 한, 본 원에 언급된 알킬기 및 다른 기(예: 알콕시)의 알킬 잔기는 선형이거나 분지될 수 있으며, 또한 환형이거나(예: 사이클프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실), 선형 또는 분지될 수 있으며 환형 잔기를 함유할 수도 있다.
바람직한 본 발명의 화합물은 A가 직접 결합 또는 -CH2-이고; n이 1이고; R1이 수소, C1-C4알킬 또는 -CH2CH2OCH3이고; Z가 질소이고; Y가 탄소이고; W 및 X가 각각 독립적으로 산소, 황, 질소 또는 탄소이고; R2, R3및 R4가 상기 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물이다. 상기 바람직한 화합물중에서, R11이 수소인 경우, 일반식(I)에서 별표로 나타낸 키랄 탄소 부위에 R 절대배위를 갖는 에피머가 더욱 바람직하다. 상기 화합물중에서, R11이 -OR12또는 -NHCOR12인 경우, 일반식(I)에서 별표로 나타낸 키랄 탄소 부위에 S 절대배위를 갖는 에피머가 더욱 바람직하다. 상기 화합물중에서, R11이 -OR12또는 -NHCOR12인 경우, 시스 에피머[피롤리딘 환에서 (2S, 4R)절대배위]가 특히 바람직하다.
특히 바람직한 화합물들은 하기와 같다:
(R)-5-(4-벤질-1,3-티아졸-2-일)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
(R)-5-(4-벤질-1,3-티아졸-2-일)-3-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
(R)-5-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
(R)-5-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
(R)-5-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌;
(R)-5-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸)-3-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌.
본 발명은 또한 고혈압, 우울증, 불안, 식욕장애, 비만증, 약물남용, 떼두통, 편두통, 동통, 만성 발작 편두통 및 혈관장애와 관련된 두통으로부터 선택된 질환의 치료에 효과적인 양의 일반식(I) 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 상기 질환 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 고혈압, 우울증, 불안, 식욕장애, 비만증, 약물남용, 떼두통, 편두통, 동통, 만성 발작 편두통 및 혈관장애와 관련된 두통으로부터 선택된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물(예: 인간)에게 상기 질환의 치료에 효과적인 양의 일반식(I) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 세로토닌성 신경전달 결핍증으로부터 발병하는 질환(예: 우울증, 불안, 식욕장애, 비만증, 약물남용, 떼두통, 편두통, 동통, 만성 발작 편두통 및 혈관장애와 관련된 두통)의 치료에 효과적인 양의 일반식(I) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 상기 질환 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 세로토닌성 신경전달 결핍증으로부터 발병하는 질환(예: 우울증, 불안, 식욕장애, 비만증, 약물남용, 떼두통, 편두통, 동통, 만성 발작 편두통 및 혈관장애와 관련된 두통)의 치료를 필요로 하는 포유동물(예: 인간)에게 상기 질환의 치료에 효과적인 양의 일반식(I) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 일반식(II)의 화합물에 관한 것이다:
상기식에서, n, A, W, X, Y, Z, R2, R3, R4, R5및 R11은 상기 정의된 바와 같고; R13은 C1-C6알킬, 아릴 또는 알킬아릴(바람직하게는 벤질)이다.
R11이 수소인 경우, 일반식(II)에서 별표로 나타낸 키랄 탄소 부위에서 R 절대배위를 갖는 에피머가 바람직하다. R11이 -OR12또는 -NHCOR12이고 n이 0또는 1인 경우에는, 일반식(II)에서 별표로 나타낸 키랄 탄소 부위에서 S 절대배위를 갖는 에피머가 바람직하다. R11이 -OR12또는 -NHCOR12이고 n이 2인 경우에는, 일반식(II)에서 별표로 나타낸 키랄 탄소부위에서 R 절대배위를 갖는 에피머가 바람직하다. R11이 -OR12또는 -NHCOR12이고 n이 0인 경우에는, 시스 에피머[아제티딘 환에서 (2S, 3S) 절대배위]가 특히 바람직하다. R11이 -OR12또는 -NHCOR12이고 n이 1인 경우, 시스 에피머[피롤리딘 환에서 (2S, 4R) 절대배위]가 특히 바람직하다. R11이 -OR12또는 -NHCOR12이고 n이 2인 경우, 시스 에피머[피페리딘 환에서 (2R, 5R)절대배위]가 특히 바람직하다. 일반식(II)의 화합물은 일반식(I) 화합물의 제조에서 중간체로서 유용하다.
본 발명은 또한 하기 일반식(III)의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서, n, A, W, X, Y, Z, R2, R3, R4, R5, R11및 R13은 상기 정의된 바와 같고; R14는 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드[바람직하게는 브롬 또는 요오드])이고; R15는 -COCF3, SO2CH3, -SO2Ph[Ph=페닐], 또는 -CO2C(CH3)3[바람직하게는 -COCF3]이다.
R11이 수소인 경우, 일반식(III)에서 별표로 나타낸 키랄 탄소 부위에서 R 절대배위를 갖는 에피머가 바람직하다. R11이 -OR12또는 -NHCOR12이고 n이 0또는 1인 경우에는, 일반식(III)에서 별표로 나타낸 키랄 탄소 부위에서 S 절대배위를 갖는 에피머가 바람직하다. R11이 -OR12또는 -NHCOR12이고 n이 2인 경우에는, 일반식(III)에서 별표로 나타낸 키랄 탄소부위에서 R 절대배위를 갖는 에피머가 바람직하다. R11이 -OR12또는 -NHCOR12이고 n이 0인 경우에는, 시스 에피머[아제티딘 환에서 (2S, 3S) 절대배위]가 특히 바람직하다. R11이 -OR12또는 -NHCOR12이고 n이 1인 경우, 시스 에피머[피롤리딘 환에서 (2S, 4R) 절대배위]가 특히 바람직하다. R11이 -OR12또는 -NHCOR12이고 n이 2인 경우, 시스 에피머[피페리딘 환에서 (2R, 5R)절대배위]가 특히 바람직하다. 일반식(II)의 화합물은 일반식(I) 화합물의 제조에서 중간체로서 유용하다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 화합물은 하기 반응 도식에 의해 제조된다.
일반식(III)의 화합물은 적합한 용매중에서 포스핀 및 아조디카복실레이트를 사용하여 n, A, W, X, Y, Z, R2, R3, R4, R5, R11, R12, R13, R14및 R15가 상기 정의된 바와 같은 일반식(IV) 및 (V)의 화합물을 미쯔노부 커플링(Mitsunobu coupling) 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 포스핀은 트리알킬포스핀 및 트리아릴포스핀, 바람직하게는 트리페닐포스핀을 포함한다. 적합한 아조디카복실레이트는 디알킬 아조디카복실레이트, 바람직하게는 디에틸 디아조디카복실레이트이다. 적합한 용매는 염화메틸렌, 에테르(테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 및 1,4-디옥산), N,N-디메틸포름아미드 및 아세토니트릴이다. 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란이다. 반응은 약 0 내지 약 65℃의 온도, 가장 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 수행된다.
일반식(II)의 화합물은 상간이동촉매 및 염기를 사용하여 적합한 불활성 용매중에서 n, A, W, X, Y, Z, R2, R3, R4, R5, R11및 R13이 상기 정의된 바와 같고 R14가 할로겐(바람직하게는 브롬 또는 요오드)이고 R15가 -COCF3, SO2CH3, -SO2Ph 또는 -CO2C(CH3)3, 바람직하게는 트리플루오로메틸아세틸[-COCF3]인 일반식(III) 화합물을 전이금속으로 촉매시키면서 환화시켜 제조될 수 있다. 적합한 촉매는 팔라듐, 염, 예를 들어 팔라듐(II)아세테이트 또는 팔라듐(II)클로라이드(바람직하게는 팔라듐 아세테이트) 및 로듐 염, 예를들어 트리스(트리페닐)로듐(I)클로라이드를 포함하다. 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 N-메틸피롤리딘을 포함한다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 적합한 상간 이동 촉매는 테트라알킬암모늄 할라이드 및 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드이고, 바람직한 것은 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드을 포함한다. 적합한 염기는 t-아민, 탄산수소나트륨 및 탄산나트륨이다. 바람직한 염기는 트리에틸아민이다. 반응은 약 60 내지 약 180℃의 온도, 바람직하게는 약 80 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
일반식(IB)(R1=-CH3)의 화합물은 불활성 용매중에서 수소화물 환원제를 사용하여 n, A, W, X, Y, Z, R2, R3, R4및 R5가 상기 정의된 바와 같고; R13이 C1-C6알킬, 아릴 및 알킬아릴(바람직하게는 벤질)인 일반식(II) 화합물을 수소화물 환원시켜 제조된다. 적합한 수소화물 환원제는 수소화 알루미늄 리튬, 디보란, 수소화붕소리튬 및 아미드화나트륨을 포함한다. 바람직한 시약은 수소화 알루미늄 리튬이다. 적합한 용매는 에테르, 예를들어 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄이다. 바람직한 용매는 테트라하이드푸란이다. 환원반응은 약 30 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 약 65 내지 약 70℃의 온도에서 수행된다.
일반식(IA)(R1=H)의 화합물은 수소 대기하에, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 대기압하에 또는 불활성 용매중에서 암모늄 포르메이트 또는 포름산과 같은 수소 공급원을 사용하여 n, A, W, X, Y, Z, R2, R3, R4, R5및 R13이 상기 정의된 바와 같은 일반식(II) 화합물을 촉매적으로 환원시킴으로써 제조된다. 적합한 촉매는 탄소상 팔라듐, 라니 니켈 및 산화백금을 포함한다. 바람직한 촉매는 탄소상 팔라듐이다. 적합한 용매는 C1-C6알콜, N,N-디메틸포름아미드, 에틸아세테이트 및 아세토니트릴이다. 바람직한 용매는 에탄올이다. 반응은 약 0 내지 약 60℃의 온도, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 수행된다.
일반식(IC)(R1≠H)의 화합물은 불활성 용매중에서 R2, R3, R4, R5, R11, W, X, Y, Z, A 및 n이 상기 정의된 바와 같은 일반식(IA)(R1=H) 화합물을 일반식 R1-LG(여기에서, LG는 적당한 이탈그룹이고, R1은 수소를 제외하고 상기 정의된 바와 같다)의 알킬화제 및 염기를 사용하여 알킬화시킴으로써 제조된다. 적합한 이탈그룹의 예는 -I, Br, -Cl, -OSO2Ph, -OSO2CH3및 -OSO2CF3이다. 적합한 알킬화제의 알킬 할라이드(클로라이드, 브로마이드, 또는 요오다이드), 알킬 토실레이트, 알킬 메실레이트, 알킬 트리플레이트, α,β-불포화 케톤, α,β-불포화 에스테르, α,β-불포화 아미드, 및 α,β-불포화 니트릴을 포함한다. 알킬할라이드(요오다이드)가 바람직하다. 적합한 용매는 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 에탄올, 프로판올 및 메탄올을 포함한다. 바람직한 용매는 아세토니트릴이다. 반응은 약 0℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 65℃의 온도에서 수행된다.
일반식(V)의 화합물은 하기 반응도식에 따라 제조된다:
일반식(VI)의 화합물은 n 및 R13이 상기 정의된 바와 같은 일반식(VII) 및 (VIII)의 화합물을 포함한 적합한 용매중에서 위티그(Wittig) 반응을 이용하여 제조될 수 있다. R16은 C1-C6알킬, 아릴 또는 알킬아릴이다. 적합한 용매는 에테르, 예를들면 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 및 1,4-디옥산이다. 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란이다. 반응은 약 -78℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 -78℃의 온도에서 수행된다.
일반식(V)의 화합물은 불활성 용매중에서 수소화를 환원제를 사용하여 n, R13및 R16이 상기 정의된 바와 같은 일반식(VI) 화합물의 수소호물 환원에 의해 제조될 수 있다. 적합한 수소화물 환원제는 수소화 알루미늄 리튬, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨 및 수소화디이소부틸알루미늄을 포함한다. 바람직한 시약은 수소화 디이소부틸알루미늄이다. 적합한 용매는 에테르, 예를들어 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄을 포함한다. 바람직한 용매는 테트라하이드푸란이다. 환원 반응은 약 -100 내지 약 0℃의 온도, 바람직하게는 약 -80 내지 약 -70℃의 온도에서 수행된다.
일반식(VII)의 화합물은 기요오까(S. Kiyooka)등의 문헌(J. Org. Chem., 5409(1989)] 및 하마다(Y. Hamada)등의 문헌[Chem. Pharm. Bull., 1921(1982)]에 기술된 것과 같은 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
일반식(VIII)의 화합물은 상업적으로 구입되거나, 피셔(L. Fieser and M. Fieser)의 문헌[Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, Vol. 1, p. 112(1967)]에 기술된 것과 같은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
일반식(IV)의 화합물은 하기 반응 도식을 사용하여 제조된다.
일반식(IX)의 화합물은 적합한 염기를 갖는 적합한 용매중에서 A, W, X, Y, Z, R2, R3, R4및 R5가 상기 정의된 바와 같은 일반식(XI)의 화합물을 염소, 브롬 또는 요오드와 반응시켜 제조될 수 있다. 브롬과의 반응이 바람직하다. 적합 용매는 C1-C6알콜, 염화메틸렌, 클로로포름, 또는 사염화탄소이다. 바람직한 용매는 메탄올이다. 적합한 염기는 트리에틸아민, 피리딘, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨이다. 바람직한 염기는 탄산수소나트륨이다. 반응은 약 0 내지 65℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 수행된다.
일반식(IV)의 화합물은 적합한 염기를 갖는 적합한 용매중에서 A, W, X, Y, Z, R2, R3, R4, R5및 R14가 상기 정의된 바와 같은 일반식(IX)의 화합물을 일반식 R16CO2H의 산 염화물 또는 대칭 무수물과 반응시켜 제조될 수 있다. 바람직한 산 염화물 또는 무수물은 트리플루오오아세트산 무수물이다. 적합한 용매는 염화메틸렌, 클로로포름, 및 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 및 1,4-디옥산을 비롯한 에테르이다. 바람직한 용매는 염화메틸렌이다. 적합한 염기는 트리에틸아민, 피리딘 및 탄산수소나트륨이다. 바람직한 염기는 피리딘이다. 반응은 약 0 내지 약 65℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 수행된다.
일반식(XI)의 화합물은 유럽 특허 공개 제 0 438 230 A2호에 기술된 것과 같은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
W가 산소이고 X 및 Z가 질소이고 Y가 탄소인 일반식(IX)의 화합물은 또한 염기의 존재하에 불활성 용매중에서 하기 일반식(XII)의 화합물과 일반식(XIII)의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다(사우어버그(P. Sauerberg)등의 문헌[J. Med. Chem. 687(1991)], 쇼웰(G. A. Showell)의 문헌[J. Med. Chem. 1086(1991)] 및 유럽 특허 공개 제 0 438 230 A2 호):
상기식에서, A, R4, R12는 상기 정의된 바와 같고, R17은 C1-C6알킬 또는 아릴이다. 적합한 용매는 에테르(예: 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 및 디에틸에테르), 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소 및 C1-C6알콜이다. 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란이다. 적합한 염기는 나트륨 금속, 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 칼륨 t-부톡사이드이다. 바람직한 염기는 수소화나트륨이다. 반응은 약 0 내지 101℃, 바람직하게는 약 66℃의 온도에서 수행된다.
일반식(XII)의 화합물은 시중에서 구입할 수 없는 경우 적합한 염기를 갖는 적합한 용매중에서 하기 일반식(XIV)의 화합물을 염소, 브롬 또는 요오드와 반응시켜 제조될 수 있다:
상기식에서, A 및 R17은 상기 정의된 바와 같다. 브롬과의 반응이 바람직하다. 적합한 용매는 C1-C6알콜, 염화메틸렌, 클로로포름, 또는 사염화탄소이다. 바람직한 용매는 메탄올이다. 적합한 염기는 트리에틸아민, 피리딘, 탄산나트륨, 및 탄산수소나트륨이다. 바람직한 염기는 탄산수소나트륨이다. 반응은 약 0 내지 약 65℃, 가장 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 수행된다.
일반식(XIII)의 화합물은 벨(C. L. Bell)등의 문헌[J. Org. Chem., 2873(1964)]에 기술된 것과 같은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
일반식(XIV)의 화합물은 시판되거나, 퍼버(E. Ferber)등의 문헌[Chem. Ber., 839(1939)]에 기술된 것과 같은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본래 염기성인 일반식(I)의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 폭넓은 상이한 염을 형성할 수 있다. 상기 염들은 동물 투여에 약학적으로 허용가능해야 하지만, 종종 실제적인 면에서는 먼저 반응혼합물로부터 일반식(I)의 화합물을 약학적으로 허용불가능한 염으로서 단리시키고, 이어서 상기 화합물을 알칼리 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 간단히 전환시킨 후 상기 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 수성 용매 매질중에서 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 유기 용매중에서 염기 화합물을 거의 동량의 선택된 무기 또는 유기 산으로 처리하여 쉽게 제조된다. 상기 용매를 조심히 증발시키면 바람직한 고체 염이 수득된다.
본 발명의 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는데 사용된 산은 무독성 산 부가염, 즉 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예를들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 비타르트레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)]염을 형성하는 산이다.
본래 산성인, 즉 R2가 카복실레이트를 함유하는 일반식(I)의 화합물은 약리학적으로 허용가능한 다양한 양이온을 갖는 염기성 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및 특히 나트륨 및 칼륨 염이다. 상기 염은 모두 통상의 기술에 의해 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기성 염을 제조하는데 시약으로 사용된 화학적 염기는 본 원에 기술된 일반식(I)의 산성 화합물과 함께 무독성 염기성 염을 형성하는 것이다. 이들 무독성 염기성 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등등과 같은 약리학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된 것들이다. 상기 염들은 바람직한 약리학적으로 허용가능한 양이온을 함유한 수용액으로 상응하는 산성 화합물을 처리한 후 생성된 용액을 바람직하게는 감압하게 증발건조시켜 쉽게 제조될 수 있다. 다르게는, 상기 염들은 또한 산성 화합물의 저급 알칼을 용액과 바람직한 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합한 후 생성된 용액을 이전과 동일한 방법으로 증발건조시켜 제조될 수도 있다. 어느 경우에서든, 반응을 확실히 종결시켜 목적하는 최종 생성물의 최대 수율을 수득하기 위해 화학량론적 양의 시약을 사용하는 것이 바람직하다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염(이후부터는 본 발명의 활성 화합물이라 지칭함)은 유용한 정신 치료제이고, 효능있는 세로토닌(5-HT1) 작용물질이고, 우울증, 불안, 식용장애, 비만증, 약물남용, 떼두통, 편두통, 만성 발작 편두통 및 혈관장애와 관련된 두통, 동통, 및 세로토닌성 신경전달 결핍증으로부터 발병된 기타 질환의 치료에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 중추 작용 혈압강하제 및 혈관확장제로 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 화합물은 이들이 개에서 단리된 복재정맥 스트립을 수축시키는 수마트립탄(sumatriptan)을 모방하는 정도를 시험함으로써 편두통 치료제로 평가도리 수 있다(험프레이(P. P. A. Humphrey)등의 문헌[Br. J. Pharmacol., 94, 1128(1988)]. 상기 효과는 공지된 세로토닌 길항물질인 메티오테핀에 의해 저해될 수 있다. 수마트립탄은 편두통 치료에 유용한 것으로 공지되어 있으며, 마취된 개에서 경동맥 내성을 선택적으로 증가시킨다. 이것이 그의 효능의 근거인 것으로 제안되었다(펜윅(W. Fenwick)등의 문헌[Br. J. Pharmacol., 96, 83(1989)].
세로토닌 5-HT1작용물질 활성은, 수용체 공급원으로서 레트피질을 사용하고 방사성 리간드로 [3H]-8-OH-DPAT를 사용하여 5-HT1A수용체에 대해 기술된 시험관내 수용체 결합 분석(호이어(D. Hoyer)등의 문헌[Eur. J. Pharm., Vol. 118, 13(1985)] 및 수용체 공급원으로서 소 꼬리를 사용하고 방사성 리간드로서 [3H]세로토닌을 사용하여 5-HT1D수용체에 대해 기술된 시험관내 수용체 결합 분석(호링(R. E. Heuring)과 페로우트카(S. J. Peroutka)의 문헌[J. Neuroscience, Vol. 7, 894(1987)])에서 측정될 수 있다. 5-HT1작용물질 활성은 상기 두가지 결합 분석중 어느 하나에서 250nM이하의 친화성(IC50)을 갖는 치료제로서 정의된다.
본 발명의 조성물은 하나이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 구강(buccal), 비강내, 비경구(예: 정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 직장투여용으로 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여의 경우, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를들어 결합제(예: 미리 젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈); 충진제(예: 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈 또는 인산칼슘); 윤활제(예: 마그네슘, 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제(예: 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예: 나트륨 라우릴 설페이트)와 함께 통상의 방법에 의해 제조된 정제 또는 캡슐과 형태를 취할 수 있다. 정제는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 피복될 수 있다. 경구 투여용 액상 제제는, 예를들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취취할 수 있거나, 사용전에 물 또는 다른 적당한 베히클로 구성시키기 위한 무수 생성물로 존재할 수 있다. 상기 액상 제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를들어 현탁제(예: 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로즈 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예: 레시틴 또는 아라비아 검); 비수성 베히클(예: 아몬드유, 유성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 보존제(예: 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 사용하여 통상의 방법으로 제조될 수 있다.
구강 투여의 경우, 조성물은 통상의 방법으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 통상적인 카테터삽입법의 사용을 비롯한 주사 또는 주입에 의해 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제제는 가해진 보존제와 함께 단위 투여형태, 예를들어 앰풀 또는 다수회-투여 용기로 제공될 수 있다. 본 조성물은 유성 또는 수성 베히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용전에 적합한 베히클, 예를들어 발열물질을 함유하지 않는 멸균수로 재구성시키기 위한 분말형태일 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 또한 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상의 좌약 기제를 함유하는 좌약 또는 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
비강내투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 활성 화합물은 적당한 추진제, 예를들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로 플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적당한 가스를 사용하여, 환자가 짜내거나 펌프하는 펌프식 분무 용기로 부터의 용액 또는 현탁액의 형태로 또는 압착용기 또는 분무기로부터 분무되는 에어로졸 분무로 편리하게 전달된다. 압착된 에어로졸의 경우, 투여단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 압착된 용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를들어 젤라틴으로 제조됨)는 본 발명의 화합물과 락토즈 또는 전분과 같은 적당한 분말 기체의 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다.
상기 언급한 질환(예를들어 편두통)의 치료를 위해 보통의 성인인 인간에게 경구, 비경구 또는 구강 투여하기 위한 본 발명의 활성 화합물의 제안된 투여량은 단위 투여량 활성성분 0.1 내지 200mg이고, 예들들어 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있다.
보통 성인의 경우, 상기 언급한 질환(예를들어 편두통)의 치료를 위한 에어로졸 배합물은 각각의 계량된 에어로졸의 투여량 또는 한번 부는 양(puff)이 본 발명의 화합물을 20 내지 1000㎍ 함유하도록 조정되는 것이 바람직하다. 에어로졸을 이용한 1일 총투여량은 100㎍ 내지 10mg의 범위 이내이다. 하루에 수회, 예를들어 2, 3, 4 또는 8회 투여하는데, 매회 1, 2 또는 3배의 단위투여량을 제공한다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조방법을 예시한다. 융점은 보정되지 않았다. NMR 데이터는 ppm(d)으로 보고되어 있고, 샘플 용매로부터의 중수소 록(lock) 시그날을 기준으로 한다. 비선광도는 나트륨 D라인(589nm)을 사용하여 실온에서 측정된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 질량 스펙트럼은 전자 충격(El, 70eV)조건을 사용하여 수행된다.
시판되는 시약은 추가의 정제없이 사용된다. 크로마토그라피는 32 내지 63㎛ 실리카겔을 사용하여 질소압(플래쉬 크로마토그라피)조건하에 수행된 칼럼 크로마토그라피를 일컫는다. 실온은 20 내지 25℃을 지칭한다.
[실시예 1]
[3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 수소화물 환원시켜 3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 제조하기 위한 일반적 방법]
0℃에서 무수 테트라하이드로푸란(10㎖)중의 수소화알루미늄 리튬(0.152g, 4.00mmol, 2 당량)의 교반 혼합물에 무수 테트라하이드로푸란(5㎖)중의 3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌(2.00mmol)의 용액을 신속히 가하였다. 생성 혼합물을 질소대기하에 3시간동안 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(0.25mL), 15% 수성 수산화나트륨(0.25mL) 및 보다 많은 양의 물(0.75mL)을 순차적으로 가하였다. 생성 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(약 50g)을 사용하고 염화메틸렌: 메탄올:수산화암모늄(9:1:0.1) 용액 또는 다른 적당한 용매시스템으로 용출시켜 칼럼 크로마토그라피함으로써 상응하는 3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 수득하였다.
상기 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
A. (R)-5-(4-벤질-1,3-티아졸-2-일)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌
(R)-5-(4-벤질-1,3-티아졸-2-일)-3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 사용하였다. 에틸 아세테이트중의 5% 트리에틸아민을 사용하여 크로마토그라피함으로써 표제 화합물을 흰색 고형물로 수득하였다(71%): mp, 146.0-148.0℃;13C NMR(CDCl3) δ 169.8, 157.1, 139.3, 137.3, 129.2, 128.5, 128.0, 126.4, 125.7, 123.2, 121.2, 117.6, 114.8, 113.2, 111.5, 66.6, 57.5, 40.8, 38.1, 31.4, 29.6, 21.9; LRMS(m/z, 상대강도) 387(M+, 4), 303(34), 155(30), 147(17), 115(18), 85(63), 84(100), 83(57); [α]25=+68°(CHCl3, c=1.0). C24H25N3S·1/4H2O에 대한 분석: 계산치: C, 73.54; H, 6.56; N, 10.72. 실측치: C, 73.50; H, 6.53; N, 10.57.
B. (R)-5-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌
(R)-5-(3-벤질-1,2,4-옥시디아졸-5-일)-3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 사용하였다. 상기 기술된 바와 같이 칼럼 크로마토그라피하여 표제 화합물을 황갈색 고형무로 수득하였다(34%):1H NMR(CDCl3) δ 8.48(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.91(dd, J=8 및 2Hz, 1H), 7.43-7.25(m, 6H), 7.12(s, 1H), 4.13(s, 2H), 3.28-3.15(m, 2H), 2.77-2.68(m, 1H), 2.53(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.26(q, J=8Hz, 1H), 1.92-1.74(m, 2H), 1.74-1.54(m, 2H); HRMS, C23H24N4O에 대한 분석: 계산치: 372.1945. 실측치: 372.1978.
C. (R)-5-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌
(R)-5-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸)-3-(N-메틸옥시카보닐피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 사용하였다. 상기 기술된 바와 같이 칼럼 크로마토그라피하여 표제 화합물을 베이지색 수지로 수득하였다(24%):1H NMR(CDCl3) δ 8.10(br s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.34-7.18(m, 6H), 7.08(dd, J=8 및 2Hz, 1H), 7.04(br s, 1H), 4.25(s, 2H), 4.01(s, 2H), 3.22-3.07(m, 2H), 2.66-2.55(m, 1H), 2.54-2.43(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.24(q, J=8Hz, 1H), 1.86-1.69(m, 2H), 1.68-1.50(m, 2H); HRMS, C24H26N4O에 대한 분석: 계산치: 386.2070. 실측치: 386.2074.
[실시예 2]
[3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 촉매적으로 환원시켜 3-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 제조하기 위한 일반적 방법]
무수 에탄올(15㎖)중의 3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌(2.00mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.20g)의 혼합물을 수소압(3atm)하에 기질에 따라 4 내지 24시간동안 흔들었다. 생성된 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(약 10g)을 사용하고 염화메틸렌:메탄올:수산화암모늄(8:2:0.2) 용액 또는 다른 적당한 용매시스템으로 용출시켜 칼럼 크로마토그라피함으로써 상응하는 3-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 수득하였다.
상기 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
A. (R)-5-(4-벤질-1,3-티아졸-2-일)-3-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌
(R)-5-(4-벤질-1,3-티아졸-2-일)-3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 사용하고, 반응물을 40℃에서 24시간동안 가열하였다. 염화메틸렌:메탄올:수산화암모늄(9:1:0.1)을 사용하여 크로마토그라피함으로써 표제 화합물을 비결정성 고형물로 수득하였다(12%):1H NMR(CDCl3) δ 9.1(br s, 인돌 NH), 8.17(d, J=1.4Hz, 1H), 7.44(dd, J=1.6 및 8.5Hz, 1H), 7.35-7.21(m, 1H), 7.02(s, 1H), 6.67(s, 1H), 4.22(s, 2H), 3.5(br s, NH), 3.41-3.29(m, 1H), 3.03-2.73(m, 4H), 1.94-1.61(m, 3H), 1.49-1.38(m, 1H);13C NMR(CDCl3) δ169.9, 157.0, 139.2, 137.4, 129.2, 128.5, 127.7, 126.4, 125.5, 123.8, 121.2, 117.3, 114.3, 113.3, 111.7, 59.2, 46.0, 38.1, 31.5, 31.1, 24.9; HRMS, C23H23N3S에 대한 분석: 계산치: 374.1615. 실측치: 374.1691.
[실시예 3]
[1-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일)-3-(N-(2-할로페닐)-N-트리플루오로아세틸아미노)프로펜의 팔라듐 촉매된 환화반응을 통한 3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 제조하기 위한 일반적 방법]
트리에틸아민(8mL) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드(4mL) 용액중의 1-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일)-3-(N-(2-할로페닐)-N-트리플루오로아세틸아미노)프로펜(2.00mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드(2.00mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.089g, 0.40mmol, 0.2당량)의 혼합물을 질소하에 2시간동안 가열환류시켰다. 생성된 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 에틸아세테이트(25mL)와 물(25mL)사이에 분배시켰다. 에틸아세테이트 층을 제거하고, 수성 층을 에틸아세테이트(25mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 모으고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(약 50g)을 사용하고 헥산중의 40%에틸아세테이트 또는 다른 적당한 용매 시스템으로 용출시켜 칼럼 크로마토그라피함으로써 상응하는 3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 수득하였다.
상기 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
A. (R)-5-(4-벤질-1,3-티아졸-2-일)-3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌
(R)-1-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일)-3-(N-(2-브로모-4-(4-벤질-1, 3-티아졸-2-일)페닐)-N-트리플루오로아세틸아미노)프로펜을 사용하였다. 헥산중의 에틸 아세테이트 구배(1:3 내지 2:5)로 용출시켜 크로마토그라피함으로써 표제 화합물을 연황색 포움으로 수득하였다(58%): FAB LRMS(m/z, 상대강도) 509(MH+, 37), 508(M+, 100), 462(5), 372(8), 304(33); [FAB HRMS, C31H30N3O2S·H]+에 대한 계산치 509.2139, 실측치 509.2106, C31H30N3O2S·1/2C4H8O2[에틸 아세테이트]에 대한 분석: 계산치: C, 71.71; H, 6.20; N, 7.60. 실측치; C, 71.55; H, 5.82; N, 7.64.
B. (R)-5-(3-벤질-1,2,4-옥시디아졸-5-일)-3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌
(R)-1-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일)-3-(N-(2-브로모-4-(3-벤질-1,2,4-옥시디아졸-5-일)페닐)-N-트리플루오로아세틸아미노) 프로펜을 사용하였다. 상기 기술된 용매 시스템을 사용하여 칼럼 크로마토그라피함으로써 표제 화합물을 연황색 수지로 수득하였다(74%): Rf=0.41(헥산-EtOAc 50:50); HRMS, C30H29N4O3에 대한 계산치 493.2288, 실측치 493.2240.
C. (R)-5-(3-벤질-1,2,4-옥시디아졸-5-일메틸)-3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌
(R)-1-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일)-3-(N-(2-브로모-4-(3-벤질-1,2,4-옥시디아졸-5-일메틸)페닐)-N-트리플루오로아세틸아미노) 프로펜을 사용하였다. 상기 기술된 용매 시스템을 사용하여 칼럼 크로마토그라피함으로써 표제 화합물을 황갈색 수지로 수득하였다(61%): Rf=0.063(헥산-EtOAc 50:50); HRMS, C31H31N4O3에 대한 계산치 507.2396, 실측치 507.2387.
[실시예 4]
[2-할로-N-트리플루오로아세틸아닐린과 1-(N-벤질옥시카르보닐피롤리딘-2-일)-3-하이드록시프로펜의 미쯔노부 커플링으로부터 1-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일)-3-(N-2-할로페닐)-N-트리플루오로아세틸아미노)프로펜을 제조하는 방법]
0℃에서 질소 대기하에서 무수 테트라하이드로푸란(15㎖)중의 1-(N-벤질옥시카르보닐피롤리딘-2-일)-3-하이드록시프로펜(R 또는 S, 또는 라세미체, 2.00mmol), 2-할로-N-트리플루오로아세틸아닐린(2.5mmol, 1.25당량) 및 트리페닐포스핀(0.655g, 2.50mmol, 1.25당량)의 교반용액에 디에틸 아조디카복실레이트(0.39mL, 2.48mmol, 1.25당량)를 적가하였다. 반응 용액을 2시간에 걸쳐 25℃로 서서히 가온시킨 후 25℃에서 질소대기하에 추가로 12시간동안 교반하였다. 생성된 반응 용액을 감압하에 증발시키고, 잔사를 실리카겔(약 150g)을 사용하고 적당한 용매 시스템으로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피함으로써 상응하는 1-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일)-3-(N-(2-할로페닐)-N-트리플루오로아세틸아미노) 프로펜을 수득하였다.
상기 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
A. (R)-1-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일)-3-(N-(2-브로모-4-(4-벤질-1,3-티아졸-2-일)페닐)-N-트리플루오로아세틸아미노)프로펜
4-(4-벤질-1,3-티아졸-2-일)-2-브로모-1-트리플루오로아세틸아미노벤젠 및 (R)-1-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일)-3-하이드록시프로펜을 사용하였다. 염화메틸렌중의 1 내지 5% 에테르 구배로 용출시켜 크로마토그라피함으로써 표제 화합물을 흰색 포움으로 수득하였다(97%): FAB LRMS(m/z, 상대강도) 686 (MH2 +, 100), 685(MH+, 60), 684(M+, 90), 640(23), 578(15), 441(17), 371(20); [C33H29BrF3N3O3S·H]+[79Br 및32S를 사용함]에 대한 FAB HRMS 계산치 684.1145, 실측치 684.1157.
B. (R)-1-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일)-3-(N-(2-브로모-4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-N-트리플루오로아세틸아미노)프로펜
4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-브로모-1-트리플루오로아세틸아미노벤젠 및 (R)-1-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일)-3-히드록시프로펜을 사용하였다. 염화메틸렌중의 5% 에테르로 용출시켜 크로마토그라피함으로써 표제 화합물을 진한 황색 오일로 수득하였다(88%): Rf=0.32(CHCl3); LRMS(m/z, 상대강도) 669(M+, 25).
C. (R)-1-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일)-3-(N-(2-브로모-4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸)페닐)-N-트리플루오로아세틸아미노)프로펜
4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸)-2-브로모-1-트리플루오로아세틸아미노벤젠 및 (R)-1-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일)-3-하이드록시프로펜을 사용하였다. 염화메틸렌중의 5% 에테르로 용출시켜 크로마토그라피함으로써 표제 화합물을 진한 황색 오일로 수득하였다(90%): Rf=0.75(CHCl3-CH3OH 20:1); LRMS(m/z, 상대강도) 683(M+, 18).
[실시예 5]
[(R)-1-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일)-3-하이드록시프로펜]
-78℃에서 질소하에 무수 테트라히드로푸란(75mL)중의 에틸 (R)-3-(N-벤질옥시카르보닐피롤리딘-2-일)-2-프로페노에이트(3.03g, 10.00mmol)를 교반 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(헥산중 1.0M, 22.0mL, 22.0mmol, 2.2당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 질소하에 30분간 교반한다. 반응 용액을 2시간에 걸쳐 실온까지 가온한다. 탄산수소나트륨 포화용액(50mL)을 가하고, 수성 혼합물을 에틸아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 추출액을 모으고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르/헥산[1:1]으로 잔사를 칼럼 크로마토그라피하여 표제 화합물을 동명한 무색 오일로 수득하였다(1.41g, 5.40mmol, 54%):1H NMR(CDCl3) δ 7.40-7.25(m, 5H), 5.75-5.53(m, 2H), 5.20-5.00(m, 2H), 4.38(br m, 1H), 4.06(br d, J=13.7Hz, 3H), 3.45(br t, J=7.0Hz, 1H), 2.03-1.68(m, 4H); [α]25=+34°(MeOH, c=1.0); C15H19NO3에 대한 계산치 261.1365, 실측치 261.1356.
[실시예 6]
[에틸(R)-3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일)-2-프로페노에이트]
-78℃에서 무수 테트라히드로푸란중의 N-카보벤질옥시피롤리딘-2-카복스알데하이드(1.17g, 5.00mmol)를 교반 용액에 (카보에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(2.09g, 6.00mmol, 1.2당량)을 고형물로서 소량씩 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 2시간동안 교반한 후 질소하에 1시간동안 가열환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 실리카겔(약 100g)을 사용하고 헥산중 20% 디에틸에테르로 용출시켜 칼럼크로마토그라피함으로써 표제 화합물을 등명한 무색 오일로 수득하였다(1.11g, 3.65mmol, 73%):1H NMR(CDCl3) δ 7.34-7.25(m, 5H), 6.89-6.76(m, 1H), 5.88-5.74(m, 1H), 5.18-5.05(m, 2H), 4.60-4.43(m, 1H), 4.17(q, J=7.1Hz, 2H), 3.55-3.40(m, 2H), 2.11-2.00(m, 1H), 1.90-1.75(m, 3H), 1.28(t, J=7.1Hz, 3H);13C NMR(CDCl3)[주: 질소의 느린 전환 때문에 2개의 생성물 확인물질이 NMR 스펙트럼 분석에 의해 나타난다] δ 166.3, 154.7, 147.9, 147.4, 136.6, 128.4, 127.9, 120.9, 66.9, 65.8, 60.4, 58.1, 57.7, 46.8, 46.4, 31.6, 30.8, 23.6, 22.8, 15.3, 14.2.
[실시예 7]
[2-할로아닐린과 트리플루오로아세트산 무수물의 반응으로 부터의 2-할로-N-트리플루오로아세틸아닐린의 일반적 합성법]
0℃에서 질소분위기하에 무수 염화메틸렌(10mL)중의 2-할로아닐린(2.00mmol) 및 피리딘(0.18mL, 2.22 mmol, 1.1당량)을 교반용액에 트리플루오로아세트산 무수물(0.31mL, 2.19mmol, 1.1당량)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 질소하에 3시간동안 교반하였다. 탄산수소나트륨의 포화용액을 가하고(15mL), 이 수성 혼합물을 에틸아세테이트(3×15mL)로 추출하였다. 추출액을 모으고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 경우에 따라 잔사를 실리카겔(약 50g)을 사용하고 헥산중의 에틸아세테이트 구배로 용출시켜 칼럼 크로마토그라피함으로써 상응하는 2-할로-N-트리플루오로아세틸아닐린을 수득하였다.
상기 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
A. 4-(4-벤질-1,3-티아졸-1-일)-2-브로모-1-트리플루오로아세틸아미노벤젠
4-(4-벤질-1,3-티아졸-1-일)-2-브로모아닐린을 사용하였다. 추출잔사를 디에틸 에테르/헥산[1:1, 10mL]으로 연마시켜 표제 화합물을 흰색 분말로 수득하였다(92%): mp, 102.0-104.0℃;13C NMR(CDCl3) δ 164.9, 158.0, 138.7, 134.1, 132.6, 130.1, 129.1, 128.6, 126.8, 126.6, 121.8, 115.2, 114.4, 38.0. C18H12F3BrN2OS에 대한 분석: 계산치: C, 48.99; H, 2.74; N, 6.35. 실측치: C, 48.72; H, 2.58; N, 6.29.
B. 4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-브로모-1-트리플루오로아세틸아미노벤젠
4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-브로모아닐린을 사용하였다. 상기 기술된 바와 같이 칼럼 크로마토그라피하여 표제 화합물을 흰색 고형물로 수득하였다(81%): mp, 152.0-153.0℃;1H NMR(CDCl3) δ 8.64(br s, 1H), 8.53(d, J=8Hz, 1H), 8.38(d, J=2Hz, 1H), 8.13(dd, J=8 및 2Hz, 1H), 7.40-7.26(m, 5H), 4.14(s, 2H); LRMS(m/z, 상대강도) 426(M+, 85).
C. 4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸)-2-브로모-1-트리플루오로아세틸아미노벤젠
4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸)-2-브로모아닐린을 사용하였다. 상기 기술된 바와 같이 칼럼 크로마토그라피하여 표제 화합물을 황색 수지로 수득하였다(90%):1H NMR(CDCl3) δ 8.59(br s, 1H), 8.36(br s, 1H), 8.36(br s, 1H), 8.22(d, J=8Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.24-7.32(m, 5H), 4.10(s, 2H), 4.01(s, 2H); LRMS(m/z, 상대강도) 440(M+, 90).
[실시예 8]
[4-(4-벤질-1,3-티아졸-2-일)-2-브로모아닐린]
무수 에탄올(18mL)중의 4-아미노-3-브로모벤즈티오아미드(1.66g, 7.18mmol) 및 1-클로로-3-페닐아세톤(타호우니(Tarhoui, R.)등의 문헌[Tetrahedron Letters, 835(1984)])(1.36g, 8.07mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 질소하에 2.5시간동안 가열환류시켰다. 생성된 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 에틸아세테이트(20mL)와 탄산수소나트륨의 포화용액(20mL) 사이에 분배시켰다. 에틸아세테이트 층을 제거하고, 수성 층을 에틸아세테이트(2×20mL)로 추출하였다. 유기 추출액을 모으고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 잔류 고형물을 실리카겔(약 175g)을 사용하고 헥산중의 에틸아세테이트 구배[1:4 내지 1:1]로 용출시켜 크로마토그라피함으로써 표제 화합물을 연한 황색 고형물로 수득하였다(68%): mp, 110.0-115℃;13C NMR(CDCl3) δ 166.8, 157.1, 145.6, 139.1, 130.7, 129.1, 128.6, 126.9, 126.4, 125.4, 115.3, 113.2, 109.2, 38.0. C16H13BrN2S에 대한 분석: 계산치: C, 55.66; H, 3.79; N, 8.11. 실측치: C, 55.36; H, 3.71; N, 7.92.
[실시예 9]
[4-아미노-3-브로모벤즈티오아미드]
0℃에서 무수 에탄올(160mL) 중의 4-아미노-3-브로모벤조니트릴(6.92g, 35.1mmol) 및 디에틸 디티오포스페이트(17.1mL, 105mmol, 3 당량)의 교반용액에 적당한 속도로 30분동안 염화수소 가스를 관류시켰다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하고, 용매를 감압하에 증발시켜 제거하였다. 잔사를 탄산수소나트륨의 포화용액(25mL)에 현탁시키고, 이 수성 혼합물을 에틸아세테이트(3×25mL)로 추출하였다. 유기 추출액을 모으고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(약 300g)을 사용하고 염화메틸렌중의 아세톤 구배[1:50 내지 1:20]로 용출시켜 크로마토그라피함으로써 표제 화합물을 비결정성 황색 고형물로 수득하였다(1.02g, 25%):1H NMR(DMSO-d6) δ 9.41(br s, NH), 9.13(br s, NH), 8.11(d, J=2.1Hz, 1H), 7.78(dd, J=2.1 및 8.6Hz, 1H), 6.72(d, J=8.7Hz, 1H), 6.03(s, 2NH); TCL:RBf=0.15[염화메틸렌중의 1% 디에틸 에테르].
[실시예 10]
[2-할로-4-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)아닐린 또는 2-할로-4-(1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸)아닐린을 각각 상응하는 알킬 4-아미노-3-할로겐벤조에이트 또는 알킬 2-(4-아미노-3-할로페닐)아세테이트와 페닐아세트아미드옥심을 축합시킴으로써 제조하는 일반적 방법]
수소화나트륨(60% 오일 분산액 87mg, 2mmol)을 무수 THF(10ml)중의 페닐아세트아미드 옥심(0.33g, 2.2mmol, 1.1당량)(벨(C. L. Bell)등의 문헌[J. Org. Chem. 2873(1964)])의 교반용액에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 가열환류시켰다. 무수 THF(5mL)중의 알킬 4-아미노-3-할로벤조에이트 또는 알킬 2-(4-아미노-3-할로페닐)아세테이트(1mmol)의 용액을 가하고, 이어서 반응물을 2시간동안 가열환류 시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 물(10mL)을 가하였다. 생성된 수성 혼합물을 디클로로메탄(3×25mL)으로 추출하였다. 추출액을 모으고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(약 20g)을 사용하고 클로로포름으로 용출시켜 크로마토그라피함으로써 각각 상응하는 2-할로-4-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)아닐린 또는 2-할로-4-(1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸)아닐린을 수득하였다.
상기 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
A. 4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-브로모아닐린
메틸 4-아미노-3-브로모벤조에이트를 사용하였다. 상기 기술된 바와 같이 칼럼 크로마토그라피하여 표제 화합물을 황갈색 고형물로 수득하였다(33%): mp, 144-145℃;1H NMR(CDCl3) δ 8.18(d, J=2Hz, 1H), 7.82(dd, J=8 및 2Hz, 1H), 7.39-7.25(m, 5H), 6.77(d, J=8Hz, 1H), 4.09(s, 2H); LRMS(m/z, 상대강도) 330(M+, 90).
B. 4-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸)-2-브로모아닐린
에틸 2-(4-아미노-3-브로모페닐)아세테이트를 사용하였다. 상기 기술된 바와같이 칼럼 크로마토그라피하여 표제 화합물을 황색 수지로 수득하였다(41%):1H NMR(CDCl3) δ 7.34-7.24(m, 6H), 7.00(dd, J=8 및 2Hz, 1H), 6.69(d, J=8Hz, 1H), 4.02(s, 2H), 4.01(s, 2H); LRMS(m/z, 상대강도) 334(M+, 15).
[실시예 11]
[아닐린을 브롬화하여 2-브로모아닐린을 제조하는 일반적 방법]
0℃에서 메탄올(10mL) 중의 아닐린(2.00mmol) 및 탄산수소나트륨(0.21g, 2.50mmol, 1.25당량)의 교반 혼합물에 브롬(0.113mL, 2.19mmol, 1.1당량)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 탄산수소나트륨(10mL)의 포화 용액에 넣었다. 수성 혼합물을 에틸아세테이트(3×15mL)로 추출하였다. 추출액을 모으고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(약 50g)을 사용하고 적당한 용매시스템으로 용출시켜 칼럼 크로마토그라피함으로써 상응하는 2-브로모아닐린을 수득하였다.
상기 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
A. 4-아미노-3-브로모벤조니트릴
4-아미노벤조니트릴을 사용하였다. 헥산중의 에틸아세테이트의 구배[1:5 내지 1:3]로 용출시켜 크로마토그라피함으로써 표제 화합물을 흰색 고형물로 수득하였다(71%):1H NMR(CDCl3) δ 7.65(d, J=2.1Hz, 1H), 7.34(dd, J=2.1 및 8.1Hz, 1H), 6.71(d, J=8.0Hz, 1H), 4.6(br s, 2NH); TCL:RBf=0.25[에틸아세테이트/헥산, 1:3].
B. 메틸 4-아미노-3-브로모벤조에이트
메틸 4-아미노벤조에이트를 사용하였다. 헥산중의 에틸아세테이트[1:4]로 용출시켜 크로마토그라피함으로써 표제 화합물을 오렌지색 오일로 수득하였다(38%):1H NMR(CDCl3) δ 8.09(d, J=2.1Hz, 1H), 7.75(dd, J=9 및 2Hz, 1H), 6.71(d, J=9Hz, 1H), 4.49(br s, 2H), 3.84(s, 3H); HRMS(m/z, 상대강도) 230(M+, 100).
C. 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트를 사용하였다. 헥산중의 에틸아세테이트[1:4]로 용출시켜 크로마토그라피함으로써 표제 화합물을 연한 갈색 오일로 수득하였다(25%):1H NMR(CDCl3) δ 7.33(d, J=2Hz, 1H), 7.02(dd, J=8 및 2Hz, 1H), 6.76(dd, J=8Hz, 1H), 4.11(q, J=7Hz, 2H), 3.45(s, 2H), 1.23(t, J=7Hz, 3H); LRMS(m/z, 상대강도) 258(M+, 100).

Claims (19)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    상기식에서, A는 직접 결합 또는 C1-C4알킬을 나타내고; n은 1이고; R1은 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C3알킬아릴 또는 -(CH2)mR6이고; W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 산소, 황, 질소 또는 탄소이나, 단 W, X, Y 및 Z중의 적어도 하나는 질소이고; R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴 또는 C1-C3알킬아릴이고; R6은 -OR9이고; R9는 수소, C1-C6알킬, -(CH2)mR10, C1-C3알킬아릴 또는 아릴이고; R10은 C1-C4알콕시이고; R11은 수소이고; m은 1,2 또는 3이고; 상기 아릴기 및 상기 알킬아릴기의 아릴 잔기는 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 하기 일반식(I)인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 시스 에피머인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A가 직접 결합 또는 -CH2-이고; n이 1이고; R1이 수소, C1-C4알킬 또는 -CH2CH2OCH3이고; Z가 질소이고; Y가 탄소이고; W 및 X가 각각 독립적으로 산소, 황, 질소 또는 탄소이고; R11이 수소인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 하기 일반식(I)인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화합물이 시스 에피머인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 (R)-5-(4-벤질-1,3-티아졸-2-일)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌; (R)-5-(4-벤질-1,3-티아졸-2-일)-3-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌; (R)-5-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌; (R)-5-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌; (R)-5-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌; 및 (R)-5-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸)-3-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌중에서 선택되는 화합물.
  8. 하기 일반식(II)의 화합물:
    상기식에서, A는 직접 결합 또는 C1-C4알킬을 나타내고; n은 1이고; W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 산소, 황, 질소 또는 탄소이나, 단 W, X, Y 및 Z중의 적어도 하나의 질소이고; R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴 또는 C1-C3알킬아릴이고; R11은 수소이고; R13은 아릴이고; 상기 아릴기 및 상기 알킬아릴기의 아릴 잔기는 페닐이다.
  9. 제8항에 있어서, 일반식(II)의 화합물이 하기 일반식(2)인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물이 시스 에피머인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, A가 직접 결합 또는 -CH2-이고; n이 1이고; Z가 질소이고; Y가 탄소이고; W 및 X가 각각 독립적으로 산소, 황, 질소 또는 탄소이고; R11이 수소인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 일반식(II)의 화합물이 하기 일반식(2)인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화합물이 시스 에피머인 화합물.
  14. 하기 일반식(III)의 화합물:
    상기식에서, A는 직접 결합 또는 C1-C4알킬을 나타내고; n은 1이고; W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 산소, 황, 질소 또는 탄소이나, 단 W, X, Y 및 Z중의 적어도 하나의 질소이고; R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴 또는 C1-C3알킬아릴이고; R11은 수소이고; R13은 아릴이고; R14는 할로겐이고; R15는 -COCF3이고; 상기 아릴기 및 상기 알킬아릴기의 아릴 잔기는 페닐이다.
  15. 제14항에 있어서, 일반식(III)의 화합물이 하기 일반식(3)인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 화합물이 시스 에피머인 화합물.
  17. 제14항에 있어서, A가 직접 결합 또는 -CH2-이고; n이 1이고; Z가 질소이고; Y가 탄소이고; W 및 X가 각각 독립적으로 산소, 황, 질소 또는 탄소이고; R11이 수소인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 일반식(III)의 화합물이 하기 일반식(3)인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 화합물이 시스 에피머인 화합물.
KR1019940703076A 1992-03-05 1993-03-03 5-ht1 작용물질로서의 인돌 유도체 KR0179073B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84664092A 1992-03-05 1992-03-05
US846,640 1992-03-05
PCT/US1993/001667 WO1993018032A1 (en) 1992-03-05 1993-03-03 Indole derivatives as 5-ht1 agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR950700291A KR950700291A (ko) 1995-01-16
KR0179073B1 true KR0179073B1 (ko) 1999-03-20

Family

ID=25298499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940703076A KR0179073B1 (ko) 1992-03-05 1993-03-03 5-ht1 작용물질로서의 인돌 유도체

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5594014A (ko)
EP (1) EP0629199B1 (ko)
JP (1) JPH07121943B2 (ko)
KR (1) KR0179073B1 (ko)
CN (4) CN1032309C (ko)
AT (1) ATE218566T1 (ko)
AU (1) AU666716B2 (ko)
BR (1) BR9306012A (ko)
CA (1) CA2117643C (ko)
CZ (1) CZ282652B6 (ko)
DE (1) DE69331988T2 (ko)
DK (1) DK0629199T3 (ko)
EG (1) EG20416A (ko)
ES (1) ES2176199T3 (ko)
FI (1) FI930968A (ko)
HU (1) HU219489B (ko)
IL (1) IL104941A (ko)
MX (1) MX9301197A (ko)
MY (1) MY109298A (ko)
NO (1) NO302617B1 (ko)
NZ (1) NZ249755A (ko)
PL (1) PL172388B1 (ko)
PT (1) PT629199E (ko)
RU (1) RU2124012C1 (ko)
SK (1) SK281938B6 (ko)
TW (1) TW288010B (ko)
UA (1) UA39866C2 (ko)
WO (1) WO1993018032A1 (ko)
YU (1) YU14893A (ko)
ZA (1) ZA931539B (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5559246A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5607951A (en) * 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
JP2644088B2 (ja) 1992-04-07 1997-08-25 フアイザー・インコーポレイテツド ５−ｈｔ１作動薬としてのインドール誘導体
US6380233B1 (en) 1992-04-07 2002-04-30 Pfizer Inc Indole derivatives as 5-HT1 agonists
AU686654B2 (en) * 1993-08-31 1998-02-12 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
GB9417310D0 (en) 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9420503D0 (en) * 1994-10-11 1994-11-23 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9420529D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Pfizer Ltd Indoles
DK0871619T3 (da) * 1995-12-29 2003-03-03 Boehringer Ingelheim Pharma Phenylthiazolderivater med antiherpesvirusegenskaber
US6288091B1 (en) 1995-12-29 2001-09-11 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
PT1339678E (pt) 2000-11-27 2007-11-30 Pfizer Prod Inc Agonistas selectivos do receptor ep4 no tratamento de osteoporose
HUP0303801A2 (hu) * 2001-04-20 2004-03-01 Wyeth Heterociklusos alkoxi-, alkil-tio- és alkil-amino-benzazol-származékok, mint 5-hidroxi-triptamin-6 ligandumok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
ITRM20020255A1 (it) * 2002-05-09 2003-11-10 Polifarma Spa Tautomero enolico dell'acido 3-indolilpiruvico, suoi sali e usi terapeutici.
ES2199086B1 (es) * 2002-07-31 2005-06-01 Cepa Schwarz Pharma Sl Nuevos derivados de cicloalcanodionas, procedimiento para su preparacion y sus aplicaciones farmacologicas.
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
KR20220137085A (ko) * 2020-02-04 2022-10-11 마인드셋 파마 인크. Cns 장애의 치료를 위한 세로토닌성 사이키델릭 작용제로서의 3-피롤리딘-인돌 유도체

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
BE889931A (fr) * 1980-08-12 1982-02-11 Glaxo Group Ltd Derives indoliques, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments
GB8600397D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL96891A0 (en) * 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2042295A1 (fr) * 1990-05-15 1991-11-16 Jacques Chauveau Derives de mediateurs endogenes, leurs sels, procede de preparation, applications, et compositions les renfermant
NZ238424A (en) * 1990-06-07 1993-12-23 Wellcome Found 3,5-substituted indole derivatives; medicaments and preparatory processes.
HUT64326A (en) * 1990-10-15 1993-12-28 Pfizer Process for production indole derivatives and pharmaceutical preparations containing these compounds
US5208248A (en) * 1991-01-11 1993-05-04 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds
CZ283018B6 (cs) * 1991-02-01 1997-12-17 Merck Sharp And Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
TW263508B (ko) * 1991-02-12 1995-11-21 Pfizer

Also Published As

Publication number Publication date
CA2117643A1 (en) 1993-09-16
NO943261L (no) 1994-09-02
DK0629199T3 (da) 2002-07-15
DE69331988T2 (de) 2002-09-19
SK281938B6 (sk) 2001-09-11
CN1082815C (zh) 2002-04-17
CZ282652B6 (cs) 1997-08-13
WO1993018032A1 (en) 1993-09-16
NO943261D0 (no) 1994-09-02
ES2176199T3 (es) 2002-12-01
ZA931539B (en) 1994-09-05
IL104941A (en) 1998-06-15
HU9300593D0 (en) 1993-05-28
JPH07500353A (ja) 1995-01-12
DE69331988D1 (de) 2002-07-11
CA2117643C (en) 2000-03-14
AU3733093A (en) 1993-10-05
EG20416A (en) 1999-02-28
RU94040914A (ru) 1996-08-10
ATE218566T1 (de) 2002-06-15
CZ212594A3 (en) 1995-06-14
PT629199E (pt) 2002-09-30
CN1136566A (zh) 1996-11-27
RU2124012C1 (ru) 1998-12-27
HU219489B (hu) 2001-04-28
MY109298A (en) 1996-12-31
NZ249755A (en) 1996-08-27
EP0629199B1 (en) 2002-06-05
BR9306012A (pt) 1997-11-18
KR950700291A (ko) 1995-01-16
CN1082044A (zh) 1994-02-16
HUT64061A (en) 1993-11-29
SK105294A3 (en) 1995-05-10
UA39866C2 (uk) 2001-07-16
TW288010B (ko) 1996-10-11
US5594014A (en) 1997-01-14
FI930968A0 (fi) 1993-03-04
CN1136565A (zh) 1996-11-27
FI930968A (fi) 1993-09-06
IL104941A0 (en) 1993-07-08
YU14893A (sh) 1996-05-20
AU666716B2 (en) 1996-02-22
PL172388B1 (pl) 1997-09-30
JPH07121943B2 (ja) 1995-12-25
NO302617B1 (no) 1998-03-30
MX9301197A (es) 1993-09-01
CN1044910C (zh) 1999-09-01
CN1136432A (zh) 1996-11-27
EP0629199A1 (en) 1994-12-21
CN1032309C (zh) 1996-07-17
US5717102A (en) 1998-02-10
CN1044909C (zh) 1999-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0179073B1 (ko) 5-ht1 작용물질로서의 인돌 유도체
KR0179072B1 (ko) 5-ht1 작동약으로서의 인돌 유도체
KR100215627B1 (ko) 치료용 헤테로사이클 화합물
KR0179053B1 (ko) 인돌 유도체
KR0184911B1 (ko) 인돌유도체
KR0163371B1 (ko) 5-아릴인돌 유도체
EP0635015B1 (en) Acylaminoindole derivatives as 5-ht1 agonists
EP0785933A1 (en) Indole derivatives as 5ht1-like agonists
US6380233B1 (en) Indole derivatives as 5-HT1 agonists
IL118910A (en) Intermediates for the synthesis of indole derivatives
JP2005517706A (ja) アデノシンデアミナーゼ阻害活性を有するイミダゾール−４−カルボキサミド
IL121326A (en) N-substituted pyrolidin-2-yl methyl indole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E801 Decision on dismissal of amendment
J121 Written withdrawal of request for trial
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20021029

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee