KR0163371B1 - 5-아릴인돌 유도체 - Google Patents

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KR0163371B1 KR1019950701729A KR19950701729A KR0163371B1 KR 0163371 B1 KR0163371 B1 KR 0163371B1 KR 1019950701729 A KR1019950701729 A KR 1019950701729A KR 19950701729 A KR19950701729 A KR 19950701729A KR 0163371 B1 KR0163371 B1 KR 0163371B1
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알렌 제이. 스피겔
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Abstract

하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
상기식에서 R1은
n은 0, 1 또는 2이고; A, B, C 및 D는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고; R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C3알킬-아릴, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 시아노, 니트로, -(CH2)mNR14R15, -(CH2)mOR9, -SR9, -SO2NR14R15, -(CH2)mNR14SO2R15, -(CH2)mNR14CO2R9, -(CH2)mNR14COR9, -(CH2)mNR14CONHR9, -CONR14R15, 또는 -CO2R9이고; R2와 R3, R3와 R4, 또는 R4와 R5는 함께 5- 내지 7-원 알킬 고리, 6-원 아릴 고리, N, O, 또는 S중의 1개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 헤테로알킬 고리, 또는 N, O, 또는 S중의 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다.
상기 화합물은 편두통과 기타 질병을 치유하는 데에 사용된다. 상기 화합물은 정신 치료학에서 사용되고, 세로토닌(5-HT1) 작용물질 및 벤조디아제핀 작용물질 및 길항물질의 효능이 있고, 우울증, 불안증, 식이 질환, 비만증, 약물 중독증, 다발성 두통, 편두통, 동통 및 만성 발작성 편두통 및 혈관 질환과 관련된 두통, 세로토닌성 신경전달 결여에 기인한 기타 질병을 치유하는 데에 사용될 수 있다. 화합물은 또한 주로 고혈압 치료제 및 혈관 확장제로서 작용하는데 사용될 수 있다.

Description

[발명의 명칭]
5-아릴인돌 유도체
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
본 발명은 인돌 유도체, 그의 제조를 위한 중간체, 그를 함유하는 약학적 조성물, 및 그의 의학적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 편두통 및 기타 질병을 치유하는데에 유용하다.
미합중국 특허 제4,839,377호와 제4,855,314호 및 유럽 특허 출원 공보 제313397호는 5-치환된 3-아미노알킬 인돌을 언급한다. 상기 화합물들은 편두통의 치유에 유용한 것으로 명시되어 있다.
영국 특허 출원 제040279호는 3-아미노알킬-1H-인돌-5-티오아미드 및 카복스아미드를 언급한다. 상기 화합물은 고혈압, 레이몬드(Raymond's) 질병 및 편두통의 치유에 유용한 것으로 명시되어 있다.
유럽 특허 출원 공보 제303506호는 3-폴리:하이드로피리딜-5-치환된-1H-인돌을 언급한다. 상기 화합물은 5-HT1수용체 작용물질 및 혈관수축신경의 활성을 갖고 편두통의 치유에 유용한 것으로 명시되어 있다.
유럽 특허 출원 공보 제354777호는 N-피페리디닐:인돌일:에틸-알칸 설폰아미드 유도체를 언급한다. 상기 화합물은 5-HT1수용체 작용물질 및 혈관수축신경의 활성을 갖고 두통의 치유에 유용한 것으로 명시되어 있다.
유럽 특허 출원 공보 제438230호는 인돌-치환된 5원 헤테로 방향족 화합물을 언급하고 있다. 상기 화합물은 5-HT1-유사 수용체 작용물질 활성을 갖고 편두통 및 기타 질병의 치유에 유용한 것으로 알려져 있으며, 이를 위해 상기 수용체의 선별적인 작용물질이 명시되어 있다.
유럽 특허 출원 공보 제313397호는 5-헤테로사이클릭 인돌 유도체를 언급한다. 상기 화합물은 편두통, 다발성 두통, 및 혈관 질환과 관련된 두통을 치료하고 예방하는 특별한 성질을 갖는 것으로 명시되어 있다. 상기 화합물은 또한 특별한 5-HT1-유사 수용체 촉진작용을 갖는 것으로 명시되어 있다.
국제 특허 출원 제WO 91/18897호는 5-헤테로사이클릭 인돌 유도체를 언급한다. 상기 화합물은 편두통, 다발성, 두통, 및 혈관 질병과 관련된 두통을 치료하고 예방하는 특별한 성질을 갖는 것으로 명시되어 있다. 상기 화합물은 또한 특별한 5-HT1-유사 수용체 촉진작용을 갖는 것으로 명시되어 있다.
유럽 특허 출원 공보 제457701호는 5-HT1D세로토닌 수용체에 대한 높은 친화성을 갖는 아릴옥시 아민 유도체를 언급한다. 상기 화합물은 세로토닌 수용체 기능부전과 관련된 질병(예를 들어, 편두통)의 치유에 유용한 것으로 명시되어 있다.
유럽 특허 출원 공보 제497512 A2호는 5-HT1-유사 수용체에 대한 선별적인 작용물질로서 이미다졸, 트리아졸, 및 테트라졸 유도체 부류를 언급한다. 상기 화합물은 편두통 및 이와 관련된 질병의 치유에 유용한 것으로 명시되어 있다.
문헌[New Trends in Benzodiazepine Research in Drugs of Today, Vol. 24, 649-663(1987)]에는 불안증과 기타 질병의 치유시 벤조디아제핀 수용체 리간드의 용도가 논의되어 있다.
유럽 특허 출원 제EP-499527-A1호에는 벤조디아제핀 수용체에 대한 친화력을 갖는 신규한 β-카보린 유도체가 퇴행성 중추 신경계 질병(예를 들어, 알쯔하이머(Alzheimer's) 질병)의 치유에 유용한 것으로 언급되어 있다.
[발명의 개요]
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기식에서 R1은
n은 0, 1 또는 2이고;
A, B, C 및 D는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고;
R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C3알킬-아릴, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 시아노, 니트로, -(CH2)mNR14R15, -(CH2)mOR9, -SR9, -SO2NR14R15, -(CH2)mNR14SO2R15, -(CH2)mNR14CO2R9, -(CH2)mNR14COR9, -(CH2)mNR14CONHR9, -CONR14R15, 또는 -CO2R9이고;
R2와 R3, R3와 R4, 또는 R4와 R5는 함께 5- 내지 7-원 알킬 고리, 6-원 아릴 고리, N, O, 또는 S중의 1개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 헤테로알킬 고리, 또는 N, O, 또는 S중의 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리형태를 형성할 수 있고;
R6는 수소, -OR10, 또는 -NHCOR10이고;
R7, R8, R14및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -(CH2)xOR11, C1-C3알킬-아릴, 아릴이고;
R7과 R8또는 R14와 R15는 함께 3- 내지 6-원 고리형태를 형성할 수 있고;
R9는 수소, C1-C6알킬, C1-C3알킬-아릴, 또는 아릴이고;
R10은 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C3알킬-아릴이고;
R11은 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C3알킬-아릴이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
x는 2 또는 3이고; 파선은 임의의 이중결합을 나타내고; 및
상기 아릴 그룹, 및 상기 알킬-아릴 그룹의 아릴 잔기는 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐(여기에서 치환된 페닐은 1 내지 3개의 C1-C4알킬, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 하이드록시, 시아노, 카복스아미도, 니트로, 또는 C1-C4알콕시로 치환될 수 있다)이다. 상기 화합물은 효능 있는 5-HT1수용체 작용물질 및 벤조디아제핀 수용체 작용물질 및 길항물질로서 편두통 및 기타 질병을 치유하는 데에 유용하다.
본 발명의 화합물은 일반식(Ⅰ)의 임의의 모든 이성질체(예를 들어, 어떠한 키랄 부위에서 R 및 S입체성) 및 그의 라세믹, 부분입체이성질체성 또는 에피메릭 혼합물을 포함한다. R6가 수소일 때는 상기 일반식(Ⅰ)에서 별표로 표시된 키랄 탄소 부위에서 R 절대 배위를 갖는 에피머가 바람직하다. R6가 -OR10또는 -NHCOR10이고, n이 0 또는 1일 때에는 상기 일반식(Ⅰ)에서 별표로 표시된 키랄 탄소 부위에서 S 절대 배위를 갖는 에피머가 바람직하다. R6가 -OR10또는 -NHCOR10이고, n이 2일 때에는 상기 일반식(Ⅰ)에서 별표로 표시된 키랄 탄소 부위에서 R 절대 배위를 갖는 에피머가 바람직하다. R6가 -OR10또는 -NHCOR10이고, n이 0일 때에는 시스 에피머[아제티딘 고리에서(2S,3S) 절대 배위]가 특히 바람직하다. R6가 -OR10또는 -NHCOR10이고, n이 1일 때에는 시스 에피머[피롤리딘 고리에서(2S,4R) 절대 배위]가 특히 바람직하다. R6가 -OR10또는 -NHCOR10이고, n이 2일 때에는 시스 에피머[피페리딘 고리에서(2R,5R) 절대 배위]가 특히 바람직하다.
달리 지적하지 않는한, 본원에서 알킬 및 알케닐 그룹 및 기타 그룹의 알킬 잔기(예로, 알콕시)는 선형 또는 분지형일 수 있고, 또한 환형(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실)일 수 있거나 또는 선형 또는 분지형일 수 있고, 사이클릭 잔기를 포함할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은
R1이
n이 1이고;
A, B, 및 C가 각각 탄소이고;
R6이 수소 또는 -OCH3이고;
R7이 수소, C1-C3알킬, 또는 -CH2CH2OCH3인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. 이 화합물중에서도, 일반식(Ⅰ)에서 *로의 표시된 키랄 탄소를 가진 R 거울상 이성체가 더욱 바람직하다. 상기 화합물에서, 시스 에피머가 특히 바람직하다.
하기 화합물들이 특히 바람직하다:
5-시아노-1-[3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸;
5-메톡시카보닐-1-[3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸;
5-시아노-1-[3-(4R-메톡시피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸;
5-시아노-1-[3-(N-(2-메톡시에틸)-4R-메톡시피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸;
5-하이드록시메틸-1-[3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸;
5-시아노-1-[3-(피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸;
1-[3-(N-사이클로프로필메틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
1-[3-(피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
5-시아노-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸;
5-시아노-1-[3-(N-사이클로프로필메틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸;
1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸;
5-메틸-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸;
1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
6-메톡시-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸;
1-[3-(2-N,N-디메틸아미노에틸)인돌-5-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
1-[3-(2-아미노에틸)인돌-5-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-5-페닐-1H-벤즈이미다졸;
6,7-디클로로-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸;
1-[3-(피페리드-4-일)인돌-5-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
1-[3-(N-메틸피롤리딘-3-일)인돌-5-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
5-클로로-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-5-1H-벤즈이미다졸;
6-클로로-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-5-1H-벤즈이미다졸;
7-클로로-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-5-1H-벤즈이미다졸;
5-아미노메틸-1-[3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-5-1H-벤즈이미다졸;
5-아세틸아미노메틸-1-[3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-5-1H-벤즈이미다졸;
5-시아노-1-[3-(피페리드-4-일)인돌-5-일]-5-1H-벤즈이미다졸;
5-시아노-1-[3-(1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)인돌-5-일]-5-1H-벤즈이미다졸;
N-페닐-N'-[3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈[b]이미다질]메틸우레아;
5-시아노-1-[3-(N-메틸피롤리딘-3-일)인돌-5-일]-5-1H-벤즈이미다졸;
5-벤조일아미노메틸-1-[3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸;
5-아미노메틸-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸;
5-시아노-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-피리도[4,5-b]이미다졸; 및
4-메틸-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-피리도[4,5-b]이미다졸.
본 발명은 또한 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서,
R12는
n은 0, 1 또는 2이고;
A, B, C 및 D는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고;
R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴, C1-C3알킬-아릴, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 시아노, 니트로, -(CH2)mNR14R15, -(CH2)mOR9, -SR9, -SO2NR14R15, -(CH2)mNR14SO2R15, -(CH2)mNR14CO2R9, -(CH2)mNR14COR9, -(CH2)mNR14CONHR9, -CONR14R15, 또는 -CO2R9이고;
R2와 R3, R3와 R4, 또는 R4와 R5는 함께 5- 내지 7-원 알킬 고리, 6-원 아릴 고리, N, O, 또는 S중의 1개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 헤테로알킬 고리, 또는 N, O, 또는 S중의 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리형태를 형성할 수 있고;
R6는 수소, -OR10, 또는 -NHCOR10이고;
R7, R14, R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -(CH2)xOR11, C1-C3알킬-아릴, 또는 아릴이고;
R14와 R15는 함께 3- 내지 6-원 고리형태를 형성할 수 있고;
R9는 수소, C1-C6알킬, C1-C3알킬-아릴, 또는 아릴이고;
R10은 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C3알킬-아릴이고;
R11은 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C3알킬-아릴이고;
R13은 -COR16, -CO2R16, 또는 -CH2Ph이고;
R16은 C1-C6알킬, C1-C3알킬-아릴, 또는 아릴이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
x는 2 또는 3이고;
파선은 임의의 이중결합을 나타내고; 및
상기 아릴 그룹, 및 상기 알킬-아릴 그룹의 아릴 잔기는 독립적으로 페닐 및 치환된 페닐(여기에서 치환된 페닐은 1 내지 3개의 C1-C4알킬, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 하이드록시, 시아노, 카복스아미도, 니트로, 또는 C1-C4알콕시로 치환될 수 있다)이다. 상기 화합물은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조시 중간체로서 유용하다.
본 발명은 또한 고혈압, 우울증, 불안증, 식이 질환, 비만증, 약물 중독증, 다발성 두통, 편두통, 동통, 만성 발작성 편두통 및 혈관 질환과 관련된 두통으로 부터 선택된 질환을 치료하는데 유효한 양의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 상기 질환의 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 고혈압, 우울증, 불안증, 식이 질환, 비만증, 약물 중독증, 다발성 두통, 편두통, 동통, 만성 발작성 편두통 및 혈관 질환과 관련된 두통으로 부터 선택된 질환을 치료하는데 유효한 양의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물(예컨대, 사람)에 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 세로토닌성 신경 전달 결여에 기인한 질환(예컨대 우울증, 불안증, 식이 질환, 비만증, 약물 중독증, 다발성 두통, 편두통, 동통, 만성 발작성 편두통 및 혈관 질환과 관련된 두통)을 치료하는데 유효한 양의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물(예컨대, 사람)에 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
[발명의 상세한 설명]
일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 반응의 도식을 거쳐 제조된다:
일반식(Ⅲ)의 화합물은 불활성 용매중의 산성, 중성, 염기성 조건하에서 일반식(Ⅵ)의 화합물(여기에서, R1은 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의한 바와 같다)과 일반식(Ⅴ)의 화합물(여기에서, A, B, C, D, R2, R3, R4, 및 R5는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의한 바와 같고, LG는 예를 들어, F, Cl, Br, I, -SCH3, -SO2CH3, -SPh, 또는 -SO2Ph(Ph=페닐)와 같은 적합한 이탈기이다)과의 반응으로 제조될 수 있다. 염기성 조건이 바람직하다. 적합한 염기는 탄산 수소 나트륨, 탄산 나트륨, 트리알킬아민(예를 들어, 트리에틸아민을 포함한다), 나트륨, 및 수소화 나트륨을 포함한다. 트리에틸아민이 바람직한 염기이다. 적합한 용매는 C1-C4알콜, 디옥산, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 및 N-메틸피롤리딘을 포함한다. 에탄올이 바람직한 용매이다. 이 반응은 보편적으로 약 25℃ 내지 약 154℃의 온도, 바람직하게는 약 75℃ 내지 약 85℃의 온도에서 실행한다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 불활성 용매내에서 일반식(Ⅲ)의 화합물(여기에서, A, B, C, D, R1, R2, R3, R4및 R5는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다)의 환원으로 제조될 수 있다. 상기 환원은 전이 금속이나 다름 금속 환원제에 의하여 조정될 수 있다. 전이 금속으로 환원을 조정할 때에는 수소원이 또한 사용된다. 적합한 전이 금속 촉매는 탄소상 팔라듐, 탄소상 수산화 팔라듐, 및 산화 백금을 포함한다. 탄소상 팔라듐이 바람직하다. 적합한 수소원은 수소 가스, 암모늄 포메이트, 및 포름산을 포함한다. 수소 가스는 약 1 내지 약 3기압에서 적합한 수소원이다. 3기압의 수소 가스가 바람직한 압력이다. 적합한 용매는 C1-C4알콜, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 및 N-메틸피롤리딘을 포함한다. 에탄올이 바람직한 용매이다. 다른 금속 환원제는 FeSO4, 수성 염산중의 Zn(금속), 및 수성 염산중의 Sn(금속)을 포함한다. FeSO4그룹이 바람직하다. 적합한 용매는(에탄올과 혼합된) 수성 수산화 암모늄 또는 농축된 수성 염산을 포함한다. (에탄올과 혼합된) 수성 수산화 암모늄이 바람직한 용매이다. 상기 모든 환원 반응은 보편적으로 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행한다. 일반식(Ⅱ)의 화합물은 정제하지 않고 환원 반응으로 부터 수득한 것을 직접 사용한다는 것을 주의해야 한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물(여기에서 A, B, C, D, R1, R2, R3, R4및 R5는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다)을 불활성 용매중의 중성 또는 산성 조건하에서 포름산 합성 단위체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 포름산 합성 단위체는 디메틸포름아미드 디메틸아세탈, 트리메틸 오르토포메이트, 트리에틸 오르토포메이트, 에톡시메틸렌말로노니트릴, 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트를 포함한다. 에톡시메틸렌말로노니트릴이 바람직한 포름산 합성 단위체이다. 중성 조건하에서는 에톡시메틸렌말로노니트릴을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 포름산 합성 단위체로 사용될 수 있는 적합한 산 촉매는 p-톨루엔설폰산, 염산, 포름산, 또는 산성산을 포함한다. 적합한 용매는 C1-C4알콜, 디옥산, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 및 N-메틸피롤리딘을 포함한다. 2-프로판올이 바람직한 용매이다. 이 반응은 보편적으로 약 75℃ 내지 약 154℃의 온도, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 85℃의 온도에서 수행한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 하기 도식에서 알 수 있듯이 택일적인 경로를 거쳐 제조된다:
일반식(Ⅷ)의 화합물은 불활성 용매중의 산성, 중성, 또는 염기성 조건하에서 일반식(Ⅶ)의 화합물(여기에서, R12는 일반식(Ⅳ)에서 정의한 바와 같다)을 일반식(Ⅴ)의 화합물(여기에서, A, B, C, D, R2, R3, R4, 및 R5는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, LG는 예를 들어, F, Cl, Br, I, -SCH3, -SO2CH3, -SPh, 또는 -SO2Ph와 같은 적합한 이탈기이다)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 염기성 조건이 바람직하다. 적합한 염기는 탄산 수소 나트륨, 탄산 나트륨, 트리알킬아민(예를 들어, 트리에틸아민을 포함한다), 나트륨, 및 수소화 나트륨을 포함한다. 트리에틸아민이 바람직한 염기이다. 적합한 용매는 C1-C4알콜, 디옥산, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 및 N-메틸피롤리딘을 포함한다. 에탄올이 바람직한 용매이다. 이 반응은 보편적으로 약 25℃ 내지 약 154℃의 온도, 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 80℃의 온도에서 실행한다.
일반식(Ⅸ)의 화합물은 불활성 용매내에서 일반식(Ⅷ)의 화합물(여기에서, A, B, C, D, R2, R3, R4, R5및 R12는 일반식(Ⅳ)에서 정의한 바와 같다)의 환원으로 제조될 수 있다. 상기 환원은 전이 금속이나 다름 금속 환원제에 의하여 조정된다. 전이 금속으로 환원을 조정할 때에는 수소원이 또한 사용된다. 적합한 전이 금속 촉매는 탄소상 팔라듐, 탄소상 수산화 팔라듐, 및 산화 백금을 포함한다. 탄소상 팔라듐이 바람직하다. 적합한 수소원은 수소 가스, 암모늄 포메이트, 및 포름산을 포함한다. 적합한 수소원은 약 1 내지 약 3기압에서의 수소 가스이다. 3기압의 수소 가스가 바람직한 압력이다. 적합한 용매는 C1-C4알콜, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 및 N-메틸피롤리딘을 포함한다. 에탄올이 바람직한 용매이다. 다른 금속 환원제는 FeSO4, 수성 염산중의 Zn(금속), 및 수성 염산중의 Sn(금속)을 포함한다. FeSO4그룹이 바람직하다. 적합한 용매는(에탄올과 혼합된) 수성 수산화 암모늄 또는 농축된 수성 염산을 포함한다. (에탄올과 혼합된) 수성 수산화 암모늄이 바람직한 용매이다. 상기 모든 환원 반응은 보편적으로 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행한다. 일반식(Ⅸ)의 화합물은 정제하지 않고 환원 반응으로 부터 수득한 것을 직접 사용한다는 것을 주의해야 한다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 불활성 용매중의 중성 또는 산성 조건하에서 일반식(Ⅸ)의 화합물(여기에서 A, B, C, D, R2, R3, R4, R5및 R12는 일반식(Ⅳ)에서 정의한 바와 같다)을 포름산 합성 단위체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 포름산 합성 단위체는 디메틸포름아미드 디메틸아세탈, 트리메틸 오르토포메이트, 트리에틸 오르토포메이트, 에톡시메틸렌말로노니트릴, 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트를 포함한다. 에톡시메틸렌말로노니트릴이 바람직한 포름산 합성 단위체이다. 중성 조건이 바람직하고, 적합한 산 촉매는 p-톨루엔설폰산, 염산, 포름산, 또는 산성산을 포함한다. 적합한 용매는 C1-C4알콜, 디옥산, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 및 N-메틸피롤리딘을 포함한다. 2-프로판올이 바람직한 용매이다. 상기 반응은 보편적으로 약 25℃ 내지 약 154℃의 온도, 바람직하게는 약 75℃ 내지 약 85℃의 온도에서 수행한다.
일반식(IA)의 화합물(여기에서, R7는 수소이다)은 불활성 용매내에서 일반식(Ⅳ)의 화합물(여기에서, A, B, C, D, R2, R3, R4, R5및 R12는 일반식(Ⅳ)에서 정의한 바와 같다)의 염기성 질소의 탈보호에 의해 제조될 수 있다.상기 탈보호의 성질은 R13의 성질에 의해 결정된다.
R13이 -CH2Ph 또는 -CO2CH2Ph일 때에는 상기 탈보호는 불활성 용매내에서 수소원과 전이 금속 촉매를 사용하는 촉매성 수소화를 거쳐 실행될 수 있다. 적합한 전이 금속 촉매는 탄소상 팔라듐, 탄소상 수산화 팔라듐, 및 산화 백금을 포함한다. 탄소상 팔라듐이 바람직하다. 적합한 수소원은 수소 가스, 암모늄 포메이트, 및 포름산을 포함한다. 수소 가스는 약 1 내지 약 3기압에서의 적합한 수소원이다. 3기압의 수소 가스가 바람직한 압력이다. 적합한 용매는 C1-C4알콜, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 및 N-메틸피롤리딘을 포함한다. 에탄올이 바람직한 용매이다. 상기 반응은 보편적으로 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행한다. R13이 -COR16또는 -CO2R16(여기에서 R16은 일반식(Ⅳ)에서 정의한 바와 같다)일 때는 탈보호는 염기성 또는 산성 가수분해에 의해 수행된다. 적합한 염기는 수산화 나트륨, 나트륨 알콕사이드, 및 칼륨 t-부톡사이드를 포함한다. 적합한 산은 무기산 및 설폰산을 포함한다. 적합한 용매는 물 및 C1-C3알콜을 포함한다. 이 반응은 보편적으로 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 80℃ 의 온도에서 수행한다.
일반식(IB)의 화합물(여기에서, R7은 수소가 아니다)은 불활성 용매중에서 일반식(IA)의 화합물(여기에서, R7은 수소이고, A, B, C, D, R1, R2, R3, R4및 R5는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다)을 일반식 R7- G의 알킬화제(여기에서, G는 적합한 이탈기 및 염기이다)로 알킬화시켜 제조한다. 적합한 알킬화제는 알킬 할라이드(클로라이드, 브로마이드, 또는 요오다이드), 알킬 토실레이트, 알킬 메실레이트, 알킬 트리플레이트, α, β-불포화 케톤, α, β-불포화 에스테르, α, β-불포화 알데하이드, α, β-불포화 아미드, 및 α, β-불포화 니트릴을 포함한다. 알킬 할라이드(요오다이드)가 바람직하다. 적합한 염기는 탄산 수소 나트륨, 탄산 나트륨, 트리알킬아민(예로, 트릴에틸아민을 포함한다), 나트륨, 및 수소화 나트륨을 포함한다. 트리에틸아민이 바람직한 염기이다. 적합한 용매는 염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화 탄소, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 에탄올, 프로판올, 메탄올을 포함한다. 바람직한 용매는 아세토니트릴이다. 이 반응은 약 0℃ 내지 약 150℃의 온도, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 65℃의 온도에서 수행한다.
R3이 -CH2NH2인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 불활성 용매내에서 R3가 -CN인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 환원을 거쳐 제조될 수 있다. 적합한 환원 조건은 수소화 리튬 알루미늄 및 수소와 결합한 래니 니켈(Raney nickel)을 포함한다. 바람직한 환원 조건은 수소와 결합한, 바람직하게는 수소의 약 3기압에서의 래니 니켈이다. 적합한 불활성 용매는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, C1-C3알콜, 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 바람직한 용매는 에탄올이다. 이 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 수행한다.
R3가 -CH2NH(C=O)R9인 일반식(Ⅰ)의 화합물(여기에서, R9은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다)은 불활성 용매중 염기의 존재하에서 R3가 -CH2NH2인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식 R9CO2H(여기에서, R9은 상기에서 정의한 바와 같다)의 카복실산의 활성 에스테르 유도체로 아실화시켜 제조할 수 있다. 적합한 활성 에스테르 유도체는 산 염화물, 이미다질 카복사미드, 무수물 및 p-니트로페닐 에스테르를 포함한다. 바람직한 활성 에스테르 유도체는 산 염화물이다. 적합한 염기는 트리알킬아민, 탄산 나트륨 및 중탄산 나트륨을 포함한다. 바람직한 염기는 트리에틸아민이다. 적합한 불활성 용매는 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 염화 메틸렌, 1,2-디클로로에탄, C1-C3알콜, 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 바람직한 불활성 용매는 에탄올이다. 이 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 수행한다.
R3가 -CH2NH(C=O)NHR9인 일반식(Ⅰ)의 화합물(여기에서, R9는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다)은 불활성 용매중 염기의 존재하에서 R3이 -CH2NH2인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식 O=C=NR9의 이소시아네이트(여기에서, R9은 상기에서 정의한 바와 같다)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염기는 트리알킬아민, 탄산 나트륨 및 중탄산 나트륨을 포함한다. 바람직한 염기는 트리에틸아민이다. 적합한 불활성 용매는 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 염화 메틸렌, 1,2-디클로로에탄, C1-C3알콜, 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 바람직한 불활성 용매는 에탄올이다. 이 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 수행한다.
일반식(Ⅴ)의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나 또는 당 분야의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 입수가능하다.
일반식(Ⅵ)와 일반식(Ⅶ)의 화합물은 하기 반응 도식에 나타난 바와 같이 제조될 수 있다:
일반식(XI)의 화합물(여기에서, R18은 -N(R20)2, -NHCOR20, 또는 2,5-디메틸-1H-피롤이고 R20은 벤질 또는 치환된 벤질이다)은 불활성 용매중 염기의 존재하에서 R17이 -NH2인 일반식(Ⅹ)의 화합물을 벤질 또는 치환된 벤질 할라이드(바람직하게는 브롬화 벤질), 벤조일 또는 치환된 벤조일 할라이드(바람직하게는 벤조일클로라이드)로 알킬화 또는 아실화를 거쳐, 또는 불활성 용매중의 탈수 조건하에서 1,4-디카보닐 화합물과의 축합을 거쳐 제조된다. 알킬화 반응에서, 적합한 용기는 중탄산 나트륨, 탄산나트륨, 수소화 나트륨, 및 트리알킬아민을 포함한다. 트리에틸아민이 바람직한 염기이다. 적합한 용매는 디메틸포름아미드, 에테르(테트라하이드로푸란을 포함한다), 및 C1-C3알콜을 포함한다. 테트라하이드로푸란이 바람직한 용매이다. 이 반응은 보편적으로 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 수행한다. 탈수 축합 반응을 위해서는 아세토노일아세톤이 바람직한 1,4-디카보닐 화합물이다. 적합한 용매는 벤젠, 톨루엔, 및 크실렌을 포함한다. 톨루엔이 바람직한 용매이다. 탈수는 분자체, 건조제, 또는 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여 수행될 수 있다. 딘-스탁 트랩이 바람직하다. 이 반응은 보편적으로 약 70℃ 내지 약 150℃의 온도, 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행한다.
R19가
일반식(XII)의 화합물(여기에서, R6와 R7는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고 R13은 일반식(Ⅳ)에서 정의한 바와 같다)은 산성, 염기성, 또는 중성 조건하에서 일반식(XI)의 화합물(여기에서 R18은 -N(R20)2, -NHCOR20, 또는 2,5-디메틸-1H-피롤이고 R20은 벤질 또는 치환된 벤질이다)을 적합한 친전자체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 친전자체는 N-보호된 프롤린산 염화물, N-보호된-4-피페리돈, 염화 옥살릴, 또는 말레이미드를 포함한다. 염화 옥살릴을 사용할 경우, 생성된 인돌-3-글리옥사민산 염화물을 일반식 HNR7R8의 2차 아민(여기에서, R7과 R8은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다)과 더 반응시킨다. 적합한 산은 무기산, 아세트산, 또는 포름산을 포함한다. 적합한 염기는 브롬화 에틸 마그네슘, 1차, 2차 또는 3차 아민, 나트륨 또는 칼륨 금속, 또는 수산화 나트륨을 포함하는 그리그나드(Grignard) 시약을 포함한다. 적합한 용매는 에테르(테트라하이드로푸란 및 디에틸에테르를 포함한다), 벤젠, 톨루엔, 아세트산, 포름산, 또는 C1-C4알콜을 포함한다. 이 반응은 보편적으로 약 0℃ 내지 약 150℃의 온도, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행한다. 예를 들어, 친전자체가 N-보호된 프롤린산 염화물인 경우, 벤젠이 바람직한 용매이고, 반응은 바람직한 염기로서 브롬화 에틸 마그네슘을 사용하여 염기성 조건하에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응은 바람직하게는 약 0℃에서 수행하며; 친전자체가 N-보호된-4-피페리돈일 경우, 바람직한 용매는 메탄올이고, 반응은 바람직한 염기로서 나트륨 메톡사이드를 사용하여 염기성 조건하에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응은 바람직하게는 약 65℃에서 수행하며; 친전자체가 염화 옥살릴인 경우, 바람직한 용매는 에테르이고, 반응은 바람직한 염기로서 HNR7R8을 사용하여 염기성 조건하에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응은 바람직하게는 약 0℃에서 수행하며; 친전자체가 말레이미드인 경우, 바람직한 용매는 아세트산이고, 반응은 바람직한 산으로서 아세트산을 사용하여 산성 조건하에서 수행하는 것이 바람직하고, 약 101℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(XIII)의 화합물(여기에서, R1은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다)과 일반식(XIV)의 화합물(여기에서, R12는 일반식(Ⅳ)에서 정의한 바와 같다)은 불활성 용매내에서 R19가
(여기에서 R6와 R7는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고 R13은 일반식(Ⅳ)에서 정의한 바와 같다), R18이 일반식(XI)에서 정의한 바와 같은 일반식(XII)의 화합물의 환원을 거쳐 제조될 수 있다. 적합한 환원제는 수소화 리튬 알루미늄, 수소화 붕소 리튬, 및 디보란을 포함한다. 수소화 리튬 알루미늄이 일반식(XIII)의 화합물의 형성에 바람직하다. 수소화 붕소 리튬은 일반식(XIV)의 화합물의 형성에 바람직하다. 적합한 불활성 용매는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 및 기타 에테르를 포함한다. 테트라하이드로푸란이 바람직한 용매이다. 이 반응은 보편적으로 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 약 65℃의 온도에서 수행한다.
일반식(Ⅶ)의 화합물(여기에서, R12는 일반식(Ⅳ)에서 정의한 바와 같다)은 전이 금속 촉매 및 수소원 또는 하이드록실아민 헤미하이드로클로라이드를 사용하여 일반식(XIV)의 화합물(여기에서, R12는 일반식(Ⅳ)에서 정의한 바와 같고 R18은 일반식(XI)에서 정의한 바와 같다)중의 C5-인돌 질소의 탈보호를 거쳐 제조될 수 있다. 적합한 용매는 C1-C4알콜, 에틸 아세테이트, 아세톤, 및 디메틸포름아미드를 포함한다. 에탄올이 바람직한 용매이다. 적합한 전이 금속 촉매는 탄소상 팔라듐, 탄소상 수산화 팔라듐, 및 산화 백금을 포함한다. 바람직한 촉매는 탄소상 수산화 팔라듐이다. 적합한 수소원은 수소 가스, 암모늄 포메이트, 및 포름산을 포함한다. 수소 가스는 약 1 내지 약 3기압, 바람직하게는 3기압에서 바람직하다. 이 반응은 보편적으로 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 약 40℃의 온도에서 수행한다. 하이드록실아민 헤미하이드로클로라이드를 인돌 질소를 탈보호하는데에 사용할 때에는 에탄올이 바람직한 용매이고, 바람직한 반응 온도는 약 70℃ 내지 약 80℃이다.
일반식(Ⅵ)의 화합물은 전이 금속 촉매 및 수소원 또는 하이드록실아민 헤미하이드로클로라이드를 사용하여 일반식(XIII)의 화합물(여기에서, R1은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고 R18은 일반식(XI)에서 정의한 바와 같다)중의 C5-인돌 질소의 탈보호를 거쳐 제조될 수 있다. 적합한 용매는 C1-C4알콜, 에틸 아세테이트, 아세톤, 및 디메틸포름아미드를 포함한다. 에탄올이 바람직한 용매이다. 적합한 전이 금속 촉매는 탄소상 팔라듐, 탄소상 수산화 팔라듐, 및 산화 백금을 포함한다. 바람직한 촉매는 탄소상 수산화 팔라듐이다. 적합한 수소원은 수소 가스, 암모늄 포메이트, 및 포름산을 포함한다. 수소 가스는 보편적으로 약 1 내지 약 3기압, 바람직하게는 3기압에서 바람직하다. 이 반응은 보편적으로 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 약 40℃의 온도에서 수행한다. 하이드록실아민 헤미하이드로클로라이드를 인돌 질소를 탈보호하는데에 사용할 때에는 에탄올이 바람직한 용매이고, 바람직한 반응 온도는 약 70℃ 내지 약 80℃이다.
일반식(Ⅹ)의 화합물(여기에서, R17은 -NH2, 또는 -NO2이다)은 상업적으로 구입가능하거나 또는 당 분야의 숙련자들에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 사실상 염기성으로 다양한 무기 또는 유기산으로 각종 다른 염을 형성할 수 있다. 상기 염은 동물에게 투여하기에 약학적으로 허용가능해야 하지만, 실제로는 약학적으로 허용가능하지 않은 염으로서 반응 혼합물으로 부터 일반식(Ⅰ)의 화합물을 초기에 분리하고 이를 알칼리성 시약의 처리에 의해 유리 염기 화합물로 단순하게 전환시켜서, 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 유리 염기를 전환하는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 염기성 화합물의 산부가염은 수성 용매 매질, 또는 메탄올 또는 에탄올 같은 적합한 유기용매내에서 선택된 무기산 또는 유기산의 사실상 동일한 당량으로 염기 화합물을 처리함으로서 쉽게 제조된다. 용매를 주의하여 증발시켜, 원하는 고체 염을 얻을 수 있다.
본 발명의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 제조하기 위해 사용된 산은 무독성 산부가염, 즉, 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 질산염, 황산염 또는 중황산염, 인산염 또는 인산, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 시트르산, 타르트레이트 또는 비타르트레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루콘에이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)]염같은 약학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 산이다.
본래 산성인 일반식(Ⅰ)의 화합물(예를 들어, R2는 카복실산염을 포함한다)은 많은 약리학적으로 허용가능한 양이온과 염기성 염을 형성할 수 있다. 상기 염은 예로, 알칼리 금속 또는 알칼리-토금속 염 및 특히 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 상기 염은 통상적인 기술에 의해 모두 제조된다. 본 발명에서 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위해 시약으로서 사용되는 화학 염기는 본원에서 설명된 일반식(Ⅰ)의 산성 화합물과 무독성 염기 염을 형성하는 것이다. 상기 무독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약리학적으로 허용가능한 양이온으로 부터 유도되는 것을 포함한다. 상기 염은 상응하는 산성 화합물을 원하는 약리학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 다음, 바람직하게는 감압하에서, 상기 수득한 용액을 증발, 건고시키므로서 쉽게 제조될 수 있다. 택일적으로, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올 용액과 원하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합하고, 이어서, 상기와 같은 방법으로 얻은 용액을 증발, 건고시켜 또한 제조될 수 있다. 원하는 최종 생성물의 최대 수율 생성 반응을 완결하기 위해서는 각 경우에, 시약의 화학양론적 양을 사용하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염(하기에서, 또한 본 발명의 활성 화합물로서 언급된다)은 정신 치료학에서 사용되고, 유용한 세로토닌5-HT1) 작용물질 및 벤조디아제핀 작용물질과 길항물질로서, 우울증, 불안증, 식이 질환, 비만증, 약물 중독증, 다발성 두통, 편두통, 만성 발작성 편두통 및 혈관 질환과 관련된 두통, 동통 및 세로토닌성 신경전이 결핍으로 부터 유발되는 기타 질병을 치유하는데에 사용될 수도 있다. 상기 화합물은 또한 주로 고혈압 치료제 및 혈관 확장제로 작용하도록 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 화합물은 항-편두통 조절제로서 개의 분리된 복재정맥의 수축시 수마트립탄을 모방하는 정도를 검사함으로써 평가된다[P.P.A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 94, 1128(1988)]. 상기 효능은 세로토닌 길항물질로서 알려진 메티오데핀에 의해 차단될 수 있다. 수마트립탄은 편두통의 치유에 유용한 것으로 알려져 있고 마취된 개의 경동맥 혈관 저항을 선택적으로 증가시키는 것으로 알려져 있다. 문헌[W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol., 96, 83(1989)]에서 그 효능의 근거를 제시하였다.
본 발명의 활성 화합물은 또한 문헌[Markowitz et al., J. Neurosci., 7(12), 4129-4136(1987)]에서 설명된 바와 같이 일방의 전기적인 3중의 신경절 자극 후의 기니아 피그의 경막에서의 플라스마 단백질의 분출 반응에 의해 평가될 수 있다. 각 잠재력과 효능 둘 모두의 면에서, 이들이 수마트립탄을 모방하는 정도는 하기 분석에서 결정된다.
세로토닌 5-HT1작용물질 활성은 수용체원으로서 쥐의 피질을 사용하고 방사성리간드로서 [3H]-8-OH-DPAT를 사용하는 5-HT1A수용체에 대해 설명된 바와 같은 수용체 결합 분석법[D. Hoyer et al. Eur. J. Pharm., Vol. 118, 13(1985)] 및 수용체원으로서 소의 꼬리를 사용하고 방사성리간드로서 [3H] 세로토닌을 사용하는 5-HT1D수용체에 대해설명된 바와 같이 수용체 결합 분석법[R.E. Heuring and S. J. Peroutka, J. Neuroscience, Vol. 7, 894(1987)]을 이용하여 생체외 측정된다. 벤조디아제핀 수용체에 대한 친화력은 수용체원으로서 기니아 피그의 소뇌를 사용하고, 방사성리간드로서 [3H] 플루니트라제팜을 사용한 수용체 결합 분석법을 이용하여 생체외 측정된다[P. Supavilai and M. Karobath Eur. J. Pharm., Vol. 70, 183(1981)].
본 발명의 조성물은 하나도는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 수단으로 제제될 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 협측내,비강내, 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하내의) 또는 직장 투여를 위해 또는 흡입이나, 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태로 제제될 수 있다.
경구 투여를 위해, 약학적 조성물은 예를 들어, 결합제(예를 들어, 전호화분 옥수수 녹말, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸세롤로오즈); 증량제(예를 들어, 락토오즈, 미정질 셀룰로오즈 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 규석); 붕해제(예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 통상적인 방법으로 제조된 정제 또는 캡슐등의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 피복될 수도 있다. 경구 투여용 액제는 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 부형제를 사용하는 재구성을 위해 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 상기 액제는 현탁제(예를 들어, 소비톨 시럽, 메틸 셀룰로오즈 또는 수첨된 식용 지방); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 부형제(예를 들어, 아몬드 오일, 오일 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)같은 약학적으로 허용가능한 부가제와 함께 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
협측내 투여를 위해, 조성물은 통상적인 수단으로 제제된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 통상적인 카테터 기술 또는 주입법이 사용을 포함하는, 주사에 의해 비경구적 투여에 대해서도 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 방부제가 첨가된 단위 용량 형태로 예를 들어, 앰플, 또는 다용량 함유용기의 형태로 존재할 수 있다. 본 조성물은 유성 또는 수성 부형제내에서 현탁액, 용액 또는 유화액의 형태로 만들 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제같은 배합제를 포함할 수 있다. 택일적으로, 활성 성분은 사용전에 적합한 부형제, 예를 들어, 멸균된 발열 물질이 없는 물을 사용하는 재구성될 수 있는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 또한 예를 들어, 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 좌약 또는 보유 관장제 같은 직강용 조성물로 형성될 수 있다.
비강내의 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어, 이염화디프룰오로메탄, 삼염화플루오로메탄, 이염화테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스를 사용하여, 환자에게 짜서 넣거나 펌핑시켜 넣는 펌프식 분산용기로 부터 용액이나 현탁액의 형태로 쉽게 전달되거나 가압용기 또는 분무기로 부터 에어로졸 분산 표상의 형태를 쉽게 이동된다. 가압된 에어로졸의 경우, 용량단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액이나 현탁액을 포함할 수도 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로 만들어짐)는 본 발명의 화합물의 분말 혼합물과 락토오스 또는 전분 같은 적합한 분말 염기를 함유하도록 제제화될 수 있다.
상기 언급한 증상(예를 들어, 편두통)의 치유를 위해서는 평균 성인에게 본 발명의 활성 화합물의 제시된 용량을 단위용량 당 활성 성분 0.1 내지 200mg, 예를 들어, 일일 1 내지 4번 경구적, 비경구적 또는 협측 투여를 한다.
평균 성인의 상기 언급된 증상(예를 들어, 편두통)의 치유를 위한 에어로졸 제제는 에어로졸의 각각 계량된 양 또는 퍼프에 본 발명 화합물 20μg 내지 1000μg이 포함하도록 하는 것이 바람직하다. 에어로졸에 의한 일일 총량은 100μg 내지 10mg의 범위이다. 투여는 매일 몇 번 할 수도 있고, 예를 들어, 2, 3, 4 또는 8번, 각각 1, 2 또는 3 단위량을 투여할 수도 있다.
다음 실시예들은 본 발명의 화합물의 제조를 설명하지만 여기에 한정하는 것은 아니다. 상업적인 시약은 추가의 정제 없이 사용되었다. 융점은 보정되지 않다. NMR 데이타는 샘플 용매로 부터의 증수소 신호를 참조하여 ppm(parts per million)(d)으로 보고하였다. 비회전도(specific rotations)는 나트륨 D 라인(589nm)을 사용하여 실온에서 측정하였다. 다른 언급이 없으면, 모든 질량 스펙트럼은 전자 충돌(EI, 70eV) 조건을 사용하여 수행하였다. 크로마토그래피는 32-63μm 실리카 겔을 사용하여 수행하였고 질소압하(플래쉬 크로마토그래피)에서 수행하는 칼럼 크로마토그래피를 언급한다. 실온은 20 내지 25℃를 말한다.
[실시예 1]
1-인돌일-1H-벤즈이미다졸 및 1-인돌일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘의 일반적인 합성
순수한 에탄올중의 5-(2-니트로아릴아미노)-1H-(2.00밀리몰)과 탄소 상의 Pd(20중량%)의 혼합물을 실온의 수소기압(3atm)하에서 8시간 동안 진탕하였다. 생성 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, 여액은 감압하에서 증발시켜 불순한 5-(2-아미노아릴아미노)-1H-인돌을 수득하였으며, 이를 바로 사용하였다. 택일적으로, 수산화 암모늄/물/에탄올[각각, 1:5:3, 전체 부피 27mL]중의 5-(2-니트로아릴아미노)-1H-인돌(2.00밀리몰)과 FeSO4(5.5g, 20밀리몰, 10당량)의 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 생성 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, 감압하에서 증발시켜 여액에서 에탄올을 제거하였다. 남은 수성 혼합물을 염화 메틸렌(3×25mL)으로 추출하였고, 유기 추출물을 결합, 건조시켰고(MgSO4), 감압하에서 증발시켜 불순한 5-(2-아미노아릴아미노)-1H-인돌을 수득하였으며, 이를 바로 사용했다.
이어서, 2-프로판올(10mL)에서 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(10mL), 트리에틸 오르토포메이트/포름산(5mL/5mL), 또는 에톡시메틸렌-말로노니트릴(0.49g, 4.01밀리몰, 2.0당량)중 어느 하나 및 5-(2-아미노아릴아미노)-1H-인돌을 기질에 따라 1 내지 24시간 동안 질소하에서 환류 가열하였다. 디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 사용하는 경우에는 1시간 후에 반응 용매는 톨루엔으로 변화하고, p-톨루엔설폰산의 촉매량(5mg)을 가하였고, 반응 용액을 기질에 따라 12 내지 24시간 동안 질소중에서 환류 가열하였다. 이어서, 생성 반응 용액을 감압하에서 증발시켰고, 실리카 겔(약 50g)과 적합한 용매계를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔사로 부터 적합한 1-인돌일-1H-벤즈이미다졸 또는 1-인돌일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 수득하였다.
하기 화합물은 하기 방법으로 제조되었다.
A. 5-시아노-1-[3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸
5-(4-시아노-2-니트로페닐아미노)-[3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 촉매성 수소화에 의해, 환화 반응은 프로판올에서 에톡시메틸렌말로노니트릴을 사용하였고, 2시간 동안 가열하였다. 18:1:1[에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민]을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(83%)을 백색의 발포체로서 수득하였다:13C NMR(CD3OD) δ146.4, 142.4, 137.3, 136.4, 128.2, 126.6, 126.3, 125.0, 124.1, 119.0, 117.7, 114.9, 113.3, 112.2, 112.1, 105.6, 70.9, 65.6, 57.5, 54.4, 53.6, 30.2, 29.1, 21.4; [α]25=+33°(염화 메틸렌, c=1); C24H25N5O에 대한 HRMS 계산치 399.2054, 실측치 399.2050
C24H25N5O·1.2H2O에 대한 원소 분석 계산치:C, 68.45; H, 6.56; N, 16.63.
실측치:C, 68.21; H, 6.18; N, 16.82.
B. 5-메톡시카보닐-1-[3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸
5-(4-메톡시카보닐-2-니트로페닐아미노)-3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 촉매성 수소화에 의해, 환화 반응은 프로판올에서 에톡시메틸렌말로노니트릴을 사용하였고, 14시간 동안 가열하였다. 38:1:1[에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민]을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(75%)을 연황색의 발포체로서 수득하였다:13C NMR(CD3OD) δ167.4, 145.5, 142.3, 137.7, 136.3, 128.1, 126.8, 124.9, 124.7, 124.6, 121.2, 117.7, 114.7, 113.0, 112.2, 110.5, 70.6, 65.8, 57.5, 54.4, 53.5, 51.2, 30.1, 28.9, 21.4; [α]25=+63°(염화 메틸렌, c=1); C25H28N4O3에 대한 HRMS 계산치 432.2163, 실측치 432.2167.
C. 1-[3-(N-벤질옥시카보닐-4R-메톡시피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-5-시아노-1H-벤즈이미다졸
3-(N-벤질옥시카보닐-4R-메톡시피롤리딘-2R-일메틸)-5-(4-시아노-2-니트로페닐아미노)-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 FeSO4·7H2O에 의해, 환화 반응은 프로판올에서 에톡시메틸렌말로노니트릴을 사용하였고, 2시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트/헥산의 구배(각각, 1:2→1:1→1:0)를 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(47%)을 연황색의 발포체로서 수득하였다:Rf=에틸 아세테이트/헥산[1:1]에서 0.15.
D. 5-시아노-1-[3-(N-t-부톡시카보닐피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸
3-(N-(t-부톡시카보닐)피롤리딘-2R-일메틸)-5-(4-시아노-2-니트로페닐아미노)-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 촉매성 수소화에 의해, 환화 반응은 디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 사용하였고, 24시간 동안 가열하였다. 에테르중의 헥산(25%)을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(71%)을 백색의 고체로서 수득하였다:융점, 215.0℃에서 분해된다; [α]25=+71°(염화 메틸렌, c=1); C26H27N5O2HRMS 계산치 441.2167, 실측치 441.2189. C26H27N5O2·0.7C6H[헥산]·0.25H2O에 대한 원소 분석 계산치:C, 71.74; H, 7.50; N, 13.71. 실측치:C, 72.10; H, 7.10; N, 13.60.
E. 1-[3-(N-사이클로프로필메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
3-(N-사이클로프로필메틸피롤리딘-2R-일메틸)-5-(3-니트로피리드-2-일아미노)-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 촉매성 수소화에 의해, 환화 반응은 트리에틸 오르토포메이트/포름산을 사용하였고, 2.5시간 동안 가열하였다. [염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 9:1:0.1을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(32%)을 연황색의 발포체로서 수득하였다:Rf=염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄[9:1:0.1]에서 0.55;1H NMR(CDCl3) δ8.44(dd, J=1.5 및 4.7Hz, 1H), 8.39(br s, NH), 8.33(s, 1H), 8.16(dd, J=1.5 및 8.1Hz, 1H), 7.80(d, J=1.9Hz, 1H), 7.50-7.42(m, 2H), 7.30(dd, J=4.7 및 8.0Hz, 1H), 7.12(d, J=2.1Hz, 1H), 3.43-3.35(m, 1H), 3.22-3.12(m, 1H), 2.94(dd, J=6.1 및 12.3Hz, 1H), 2.69-2.61(m, 2H), 2.22-2.16(m, 1H), 1.98(dd, J=7.2 및 18.3Hz, 1H), 1.81-1.51(m, 6H), 0.99-0.88(m, 1H), 0.58-0.43(m, 2H);13C NMR(CDCl3) δ147.6, 144.8, 144.3, 135.7, 128.4, 128.2, 127.0, 123.9, 118.8, 118.6, 115.3, 114.9, 112.0, 64.8, 59.9, 54.9, 30.9, 30.3, 22.2, 15.1, 10.1.
F. 5-시아노-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸
5-(4-시아노-2-니트로페닐아미노)-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 촉매성 수소화에 의해, 환화 반응은 프로판올에서 에톡시메틸렌말로노니트릴을 사용하였고, 14시간 동안 가열하였다. [에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민] 18:1:1을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(85%)을 회백색의 발포체로서 수득하였다:13C NMR(DMSO-d6) δ146.9, 143.1, 137.1, 135.6, 128.1, 126.5, 126.3, 125.4, 124.9, 119.8, 117.6, 114.8, 113.1, 112.5, 112.1, 104.4, 66.1, 57.0, 40.5, 30.8, 29.1, 21.7; C22H21N5에 대한 HRMS 계산치 355.1799, 실측치 355.1889; [α]25=+111°(염화 메틸렌, c=1); C22H21N5에 대한 원소분석 계산치:C, 74.34; H, 5.96; N, 19.70. 실측치:C, 74.18; H, 5.61; N, 19.84.
G. 1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸
3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-5-(2-니트로페닐아미노)-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 촉매성 수소화에 의해, 환화 반응은 트리에틸오르토포메이트/포름산을 사용하였고, 12시간 동안 가열하였다. [염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 9:1:0.1을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(43%)을 연황색의 발포체로서 수득하였다:13C NMR(CDCl3) δ143.7, 143.2, 135.9, 134.9, 128.5, 128.0, 124.6, 123.5, 122.6, 120.2, 118.6, 115.1, 114.2, 112.4, 110.8, 66.7, 57.5, 40.9, 31.5, 29.9, 21.9; [α]25=+59°(염화 메틸렌, c=0.4); [C21H22N4·H]에 대한 FAB HRMS 계산치 331.1925, 실측치 331.1906.
H. 4-메틸-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-(4-메틸-3-니트로피리드-2-일아미노)-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 촉매성 수소화에 의해, 환화 반응은 트리에틸 오르토포메이트/포름산을 사용하였고, 12시간 동안 가열하였다. [염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 12:1:0.04을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(29%)을 연황색의 발포체로서 수득하였다:13C NMR(CDCl3) δ147.2, 144.6, 143.3, 139.8, 135.9, 135.4, 128.2, 126.8, 124.2, 119.6, 118.6, 115.2, 114.1, 112.1, 66.5, 57.4, 40.8, 31.5, 29.8, 21.8, 16.4; [α]25=+55°(염화 메틸렌, c=1.2); [C21H23N5·H]에 대한 FAB HRMS 계산치 346.2034, 실측치 366.2039.
I. 1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-5-(3-니트로피리드-2-일아미노)-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 촉매성 수소화에 의해, 환화 반응은 트리에틸 오르토포메이트/포름산을 사용하였고, 1.5시간 동안 가열하였다. [염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 9:1:0.1을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(30%)을 백색의 발포체로서 수득하였다:13C NMR(CDCl3) δ147.7, 144.8, 144.3, 135.8, 135.7, 128.3, 128.2, 127.0, 124.1, 118.8, 118.6, 115.3, 114.4, 112.1, 66.6, 57.5, 40.8, 31.4, 29.7, 21.8; [α]25=+40°(염화 메틸렌, c=1.8); C20H21N5에 대한 HRMS 계산치 331.1799, 실측치 331.1786.
J. 6-메톡시-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-(6-메톡시-3-니트로피리드-2-일아미노)-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 촉매성 수소화에 의해, 환화 반응은 트리에틸 오르토포메이트/포름산을 사용하였고, 4시간 동안 가열하였다. [염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 12:1:0.04을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(38%)을 황갈색의 발포체로서 수득하였다:Rf=염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄[6:1:0.1]에서 0.35;13C NMR(CDCl3) δ161.7, 144.3, 141.2, 135.4, 130.8, 130.4, 128.0, 127.5, 124.1, 117.9, 114.2, 111.9, 106.7, 66.8, 57.5, 53.7, 40.8, 31.4, 30.0, 21.8; C20H21N5O에 대한 HRMS 계산치 361.1905, 실측치 361.1881.
K. 1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸
3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-5-(4-트리플루오로메틸-2-니트로페닐아미노)-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 촉매성 수소화에 의해, 환화 반응은 디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 사용하였고, 3시간 동안 가열하였다. [염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 18:1:0.1을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(49%)을 황색의 발포체로서 수득하였다:13C NMR(CDCl3) δ145.0, 143.3, 136.8, 135.8, 128.5, 127.7, 124.8, 124.5, 120.3, 118.8, 118.2, 115.3, 114.5, 112.4, 111.1, 66.7, 57.5, 40.8, 31.4, 29.6, 21.9; [α]25=+64°(염화 메틸렌, c=1); C22H21F3N4에 대한 HRMS 계산치 398.1720, 실측치 398.1643. C22H21F3N4·0.1H2O에 대한 원소분석 계산치:C, 66.02; H, 5.34; N, 13.99. 실측치:C, 65.97, H, 5.27; N, 13.61.
L. 1-[3-(2-N,N-디메틸아미노에틸]인돌-5-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
3-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-5-(3-니트로피리드-2-일아미노)-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 촉매성 수소화에 의해, 환화 반응은 디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 사용하였고, 2.5시간 동안 가열하였다. [염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 9:1:0.1을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(63%)을 백색의 발포체로서 수득하였다:1H NMR(CDCl3) δ9.97(br s, NH), 8.44(dd, J=1.4 및 4.7Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 8.14(dd, J=1.4 및 8.1Hz, 1H), 7.76(br s, 1H), 7.35-7.25(m, 3H), 6.98(d, J=2.0Hz, 1H), 2.95-2.88(m, 2H), 2.66-2.60(m, 2H), 2.31(s, 6H);13C NMR(CDCl3) δ147.6, 144.8, 144.4, 135.9, 135.7, 128.2, 127.9, 126.8, 123.8, 118.7, 118.6, 115.0, 114.4, 112.2, 60.0, 45.3, 23.5; FAB LRMS(m/z, 상대 강도) 306[MH]+, 19), 155(67), 135(32), 119(100), 103(44).
M. 1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-5-페닐-1H-벤즈이미다졸
3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-5-(4-페닐-2-니트로페닐아미노)-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 촉매성 수소화에 의해, 환화 반응은 트리에틸 오르토포메이트/포름산을 사용하였고, 3시간 동안 가열하였다. [염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 12:1:0.04을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(75%)을 황갈색의 발포체로서 수득하였다:13C NMR(CDCl3) δ143.8, 141.8, 136.3,135.7, 134.3, 128.8, 128.3, 127.5, 126.8, 124.2, 123.2, 122.1, 120.7, 118.8, 118.7, 115.2, 114.7, 112.3, 110.8, 66.5, 57.5, 40.9, 31.5, 29.8, 21.9; FAB LRMS(m/z, 상대 강도) 407([MH]+, 100), 391(9), 350(7), 336(14), 323(29), 310(7), 298(37); [C27H26N4·H]에 대한 FAB HRMS 계산치 407.2238, 실측치 407.2198.
N. 6,7-디클로로-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-5-1H-벤즈이미다졸
5-(5,6-디클로로-2-니트로페닐아미노)-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 촉매성 수소화에 의해, 환화 반응은 트리에틸 오르토포메이트/포름산을 사용하였고, 2.5시간 동안 가열하였다. [염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 12:1:0.04을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(27%)을 회백색의 발포체로서 수득하였다:13C NMR(CDCl3) δ146.4, 143.6, 136.3, 132.5, 128.3, 127.6, 124.7, 124.3, 121.7, 119.3, 118.5, 116.9, 114.6, 111.1, 66.5, 57.5, 40.9, 31.5, 29.9, 21.9; LRMS(m/z, 상대 강도) 398(M+, 1), 314(4), 216(2), 84(100); C21H20Cl2N4에 대한 HRMS 계산치 398.1068, 실측치 398.1063.
O. 1-[3-(N-t-부톡시카보닐피페리드-4-일)인돌-5-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
3-(N-t-부톡시카보닐피페리드-4-일)-5-(3-니트로피리드-2-일아미노)-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 촉매성 수소화에 의해, 환화 반응은 디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 사용하였고, 12시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트중의 5%의 메탄올을 사용하여 크로마토그래피하고 염화 메틸렌을 사용하여 재결정하여 표제 화합물(39%)을 백색의 고체로서 수득하였다:융점 210-218℃; Rf=에틸 아세테이트중의 5%의 메탄올에서 0.60; FAB LRMS(m/z, 상대 강도) 418([MH]+, 94), 362(100), 318(65), 261(38). C24H27N5O2에 대한 원소 분석 계산치:C, 69.04,; H, 6.52; N, 16.77. 실측치:C, 68.72; H, 6.90; N, 16.59.
P. 1-[3-(N-메틸피롤리딘-3-일)인돌-5-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
3-(N-메틸피롤리딘-3-일)-5-(3-니트로피리드-2-일아미노)-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 촉매성 수소화에 의해, 환화 반응은 디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 사용하였고, 24시간 동안 가열하였다. [에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민] 9:1:1을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(24%)을 백색의 고체로서 수득하였다:융점 110.0-112.0℃;13C NMR(CDCl3) δ147.7, 144.8, 144.3, 136.2, 135.7, 128.3, 127.3, 126.8, 122.4, 119.0, 118.7, 115.6, 112.4, 62.3, 56.2, 42.2, 34.9, 32.1.
C19H19N5에 대한 HRMS 계산치 317.1643, 실측치 317.1665. C19H19N5·0.5C4H8O4[에틸 아세테이트]·0.5H2O에 대한 원소 분석 계산치:C, 68.08; H, 6.53; N, 18.90. 실측치:C, 67.93; N, 6.51; N, 19.17.
Q. 1-[3-(N-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-(3-(니트로피리드-2-일아미노)-3-(N-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 촉매성 수소화에 의해, 환화 반응은 트리에틸 오르토포메이트/포름산을 사용하였고, 3.5시간 동안 가열하였다. 염화 메틸렌중의 10%의 메탄올을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(17%)을 황갈색의 발포체로서 수득하였다:Rf=염화 메틸렌중의 5%의 메탄올에서 0.50.
R. 5-클로로-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-5-1H-벤즈이미다졸
5-(4-클로로-2-니트로페닐)아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 촉매성 수소화에 의해, 환화 반응은 트리에틸 오르토포메이트/포름산을 사용하였고, 4.5시간 동안 가열하였다. [염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 12:1:0.4을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(34%)을 회백색의 고체로서 수득하였다:Rf=[염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 9:1:0.1에서 0.35; [C21H21ClN4·H]+에 대한 FAB HRMS 계산치 365.1535, 실측치 365.1535; [α]25=+61°(염화 메틸렌, c=0.29).
S. 6-클로로-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-5-1H-벤즈이미다졸
5-(5-클로로-2-니트로페닐)아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 촉매성 수소화에 의해, 환화 반응은 트리에틸 오르토포메이트/포름산을 사용하였고, 4.5시간 동안 가열하였다. [염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 12:1:0.4을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(28%)을 밝은 황색의 고체로서 수득하였다:Rf=[염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 9:1:0.1에서 0.35; [C21H21ClN4·H]+에 대한 FAB HRMS 계산치 365.1535, 실측치 365.1513; [α]25=+57°(염화 메틸렌, c=0.27).
T. 7-클로로-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-5-1H-벤즈이미다졸
5-(6-클로로-2-니트로페닐)아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 촉매성 수소화에 의해, 환화 반응은 트리에틸 오르토포메이트/포름산을 사용하였고, 4.5시간 동안 가열하였다. [염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 12:1:0.4을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(28%)을 밝은 황색의 고체로서 수득하였다:Rf=[염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 9:1:0.1에서 0.35; [C21H21ClN4·H]+에 대한 FAB HRMS 계산치 365.1535, 실측치 365.1504; [α]25=+45°(염화 메틸렌, c=1.36).
U. 5-시아노-1-[3-(N-t-부톡시카보닐피페리드-4-일)인돌-5-일]-5-1H-벤즈이미다졸
5-(4-시아노-2-니트로페닐)아미노-3-(N-t-부톡시카보닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일]-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 촉매성 수소화에 의해, 환화 반응은 에톡시메틸렌말로노니트릴을 사용하였고, 48시간 동안 가열하였다. 염화 메틸렌중의 10%의 에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피에 표제 화합물(10%)을 갈색의 발포체로서 수득하였다:Rf=염화 메틸렌중의 10%의 에틸 아세테이트에서 0.2; C26H27N5O2에 대한 HRMS 계산치 441.2167, 실측치 441.2169.
V. 5-시아노-1-[3-(N-t-부톡시카보닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)인돌-5일]-1H-벤즈이미다졸
5-(4-시아노-2-니트로페닐)아미노-3-(N-t-부톡시카보닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 에탄올중의 수성 FeSO4에 의해, 환화 반응은 에톡시메틸렌말로노니트릴을 사용하였고, 56시간 동안 가열하였다. 염화 메틸렌중의 5%의 아세톤을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(10%)을 갈색의 발포체로서 수득하였다:Rf=염화 메틸렌중의 5%의 아세톤에서 0.5; C26H25N5O2에 대한 HRMS 계산치 439.2011, 실측치 439.1999.
W. 5-시아노-1-[3-(N-메틸피롤리딘-3-일)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸
5-(4-시아노-2-니트로페닐)아미노-3-(N-메틸피롤리딘-3-일)-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 촉매성 수소화에 의해, 환화 반응은 트리에틸 오르토포메이트/포름산을 사용하였고, 2시간 동안 가열하였다. [염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 9:1:0.5을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(22%)을 밝은 황색의 고체로서 수득하였다:Rf=[염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 9:1:0.1에서 0.35;13C NMR(CDCl3) δ1455.7, 143.3, 137.5, 136.5, 127.5, 126.8, 126.7, 125.4, 123.0, 120.3, 119.9, 118.5, 115.8, 112.7, 111.9, 105.7, 62.8, 56.3, 42.3, 35.0, 32.3; FAB LRMS(m/z, 상대 강도) 342(MH+).
X. 5-시아노-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-피리도[4,5-b]이미다졸
5-(5-시아노-3-니트로피리드-2일)아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 촉매성 수소화에 의해, 환화 반응은 트리에틸 오로트포메이트/포름산을 사용하였고, 2.5시간 동안 가열하였다. [염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 12:1:0.4을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(50%)을 밝은 황색의 고체로서 수득하였다:Rf=[염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 12:1:0.4에서 0.2;13C NMR(CDCl3) δ149.3, 147.7, 147.0, 136.0, 134.8, 131.9, 128.4, 125.8, 124.4, 118.4, 117.7, 115.3, 114.6, 112.3, 104.1, 66.6, 57.5, 40.8, 31.4, 29.7, 21.9; C21H20N6에 대한 HRMS 계산치 356.1752, 실측치 356.1784; [α]25=+78°(염화 메틸렌, c=0.48); C21H20N6·0.5 H2O에 대한 원소분석 계산치:C, 69.07; H, 5.80; N, 23.01. 실측치:C, 69.11, H, 5.82; N, 22.62.
Y. 5-메틸-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸
5-(4-메틸-2-니트로페닐)아마노-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌을 사용하였다. 환원은 촉매성 수소화에 의해, 환화 반응은 에톡시메틸렌 말로노니트릴을 사용하였고, 24시간 동안 가열하였다. [에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민] 8:1:1을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(21%)을 갈색의 발포체로서 수득하였다:Rf=[에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민] 8:1:1에서 0.3;13C NMR(CD3OD) δ143.1, 143.0, 136.1, 132.6, 132.4, 127.9, 127.6, 124.9, 124.8, 118.5, 117.8, 114.2, 112.4, 112.2, 110.1, 67.3, 56.8, 39.4, 30.7, 28.3, 21.0, 20.1; LRMS(m/z, 상대 강도) 344(M+, 38), 334(10), 318(100), 289(18); C22H24N4에 대한 HRMS 계산치 344.2003, 실측치 344.2030.
[실시예 2]
피롤리딘의 알킬화의 일반적인 방법
실온의 질소하에서, 무수성 염화 메틸렌, 무수성 아세토니트릴, 순수한 에탄올, 또는 i-프로판올(10mL)중의 피롤리딘 유도체(1.00밀리몰)와 트리에틸아민(0.126g, 1.25밀리몰, 1.25당량) 또는 탄산 나트륨(0.132g, 1.25밀리몰, 1.25당량)의 교반된 용액에 알킬화제(1.25밀리몰, 1.25당량)를 적가하였다. 이어서, 실온의 질소하에서 생성 반응 용액을 교반하거나, 또는 기질에 따라 1 내지 20시간 동안 환류 가열하였다. 실리카 겔(약 25g)과 용출액으로는 염화 메틸렌:메탄올:수산화 암모늄[9:1:0.1]을 사용하여 바로 칼럼 크로마토그래피에 의해 생성 반응 혼합물로 부터 원하는 알킬화된 피롤리딘을 수득하였다.
하기 화합물은 하기 방법으로 제조되었다.
A. 3-(N-사이클로프로필메틸피롤리딘-2R-일메틸)-5-(3-니트로피리드-2-일-아미노)-1H-인돌
3-(피롤리딘-2R-일메틸)-5-(3-니트로피리드-2-일-아미노)-1H-인돌을 사용하였고, 알킬화제로는 브로모메틸 클로로프로판을 사용하였다. 염기로는 트리에틸아민을 사용하였고, 반응 용매로는 염화 메틸렌을 사용하였으며, 반응 용액은 4시간 동안 환류 가열하였다. 크로마토그래피하여 표제 화합물(34%)을 어두운 적색의 발포체로서 수득하였다:13C NMR(CDCl3) δ155.7, 151.4, 135.5, 134.3, 129.4, 128.2, 123.1, 119.3, 114.4, 114.3, 113.0, 111.4, 65.0, 59.9, 55.0, 30.9, 30.3, 22.2, 10.0; FAB LRMS(m/z, 상대 강도) 392(MH+, 33), 374(3), 307(3), 267(7), 220(7), 154(10), 124(100); C22H25N5O2에 대한 HRMS 계산치 391.2011, 실측치 391.1988.
B. 5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌
5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-(피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌을 사용하였다. 알킬화제로는 브로모에틸 메틸 에테르 및 요오드화 나트륨을 사용하였다. 염기로는 탄산 나트륨을 사용하였고, 반응 용매로는 N,N-디메틸포름아미드를 사용하였고, 반응 용액은 2시간 동안 120℃에서 가열하였다. 크로마토그래피하여 표제 화합물(54%)을 회백색의 발포체로서 수득하였다:Rf=염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄[9:1:0.1]에서 0.75; LRMS(m/z, 상대 강도) 351(M+, 48), 304(10), 210(57), 128(100); C22H29N3O에 대한 HRMS 계산치 351.2313, 실측치 351.2262.
C. 5-시아노-1-[3-(N-(2-메톡시에틸)-4R-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸
5-시아노-1-[3-(4R-메톡시피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸을 사용하였다. 알킬화제로는 브로모에틸 메틸 에테르 및 요오드화 나트륨을 사용하였다. 염기로는 탄산 나트륨을 사용하였고, 반응 용매로는 N,N-디메틸포름아미드를 사용하였고, 반응 용액은 2시간 동안 130℃에서 가열하였다. 크로마토그래피하여 표제 화합물(60%)을 회백색의 발포체로서 수득하였다:Rf=염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄[9:1:0.1]에서 0.60;13C NMR(CDCl3) δ145.6, 143.3, 137.5, 135.8, 128.6, 127.2, 126.7, 125.6, 124.7, 119.8, 118.6, 115.5, 114.3, 112.5, 111.9, 105.8, 78.8, 71.6, 64.5, 60.0, 58.8, 56.5, 53.5, 37.9, 29.4; [α]25=+61°(메탄올, c=0.53); [C25H27N5O2·H]에 대한 FAB HRMS 계산치 430.2245, 실측치 430.2222.
D. 5-시아노-1-[3-(N-사이클로프로필메틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸
5-시아노-1-[3-(피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5일)-1H-벤즈이미다졸을 사용하였다. 알킬화제로는 (브로모메틸)사이클로프로판 및 요오드화 나트륨을 사용하였다. 염기로는 탄산 나트륨을 사용하였고, 반응 용매로는 N,N-디메틸포름아미드를 사용하였고, 반응 용액은 2시간 동안 환류 가열하였다. 크로마토그래피하여 표제 화합물(59%)을 연황색의 발포체로서 수득하였다:Rf=염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄[9:1:0.1]에서 0.40;13C NMR(CDCl3) δ146.4, 142.4, 137.2, 136.5, 127.4, 126.9, 126.7, 126.0, 124.1, 119.0, 118.4, 114.7, 112.7, 112.2, 109.9, 105.6, 67.8, 58.8, 54.1, 29.5, 26.7, 21.3, 6.7; [α]25=-29°(염화 메틸렌, c=0.5); FAB LRMS(m/z, 상대 강도) 396([MH+], 100), 309(21), 273(9); [C25H25N5·H]에 대한 FAB HRMS 계산치 396.2191, 실측치 396.2191.
[실시예 3]
N-벤질옥시카보닐피롤리딘을 NH-피롤리딘으로 전환시키는 일반적인 방법
실온의 수소기압(3atm)하에서 순수한 에탄올(50mL)중의 N-벤질옥시카보닐피롤리딘(10.0밀리몰)과 탄소상의 20% 수산화 팔라듐의 혼합물을 기질에 따라 시간을 달리하여 진탕하였다. 생성 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 잔사는 적합한 NH-피롤리딘으로서 직접 사용되거나, 또는 실리카 겔(대략 100g)을 사용하고 적합한 용매계로 용출하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 NH-피롤리딘을 수득하였다.
하기 화합물은 하기 방법으로 제조되었다.
A. 5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1일)-3-(피롤리딘-2R-일메틸)인돌
5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌을 사용하였다. 18시간 동안 반응시켰다. 여액을 감압하에서 증발시켜, 표제 화합물(100%)을 연황색 발포체로서 수득하였다:Rf=염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄[9:1:0.1]에서 0.35;13C NMR(CDCl3) δ135.8, 130.6, 129.4, 128.5, 127.8, 127.0, 124.6, 122.0, 118.1, 112.7, 111.9, 105.2, 59.8, 45.7, 31.5, 30.6, 24.9, 13.3.
B. 5-시아노-1-[3-(4R-메톡시피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸
1-[3-(N-벤질옥시카보닐-4R-메톡시피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-5-시아노-1H-벤즈이미다졸을 사용하였고, 24시간 동안 반응시켰다. 염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄[12:1:0.04]으로 용출하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(44%)을 연황색의 무정형 고체로서 수득하였다:Rf=염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄[9:1:0.1]에서 0.35;13C NMR(CDCl3) δ145.7, 143.3, 137.5, 136.1, 128.3, 127.0, 126.7, 125.4, 125.0, 119.8, 118.4, 115.3, 114.1, 112.6, 111.9, 105.7, 82.1, 59.1, 56.5, 52.4, 38.7, 31.6; [C22H21N5O·H]에 대한 HRMS 계산치 372.1827, 실측치 372.1825.
[실시예 4]
N-t-부톡시카보닐아민을 NH-아민으로 전환시키는 일반적인 방법
0℃에서, 적합한 무수성 용매(10mL)중의 N-t-부톡시카보닐아민(2.00밀리몰)의 교반된 용액에 디옥산(4.0M, 2mL, 8.0밀리몰, 4당량)중의 염화 수소 용액을 적가하였다. 이어서, 생성 반응 혼합물을 실온의 질소하에서 12시간 동안 교반하였고, 침전된 고체를 여과시켜 원하는 NH-아민을 그의 염산염으로서 수득하였다.
하기 화합물은 하기 방법으로 제조되었다.
A. 5-시아노-1-[3-(피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸
5-시아노-1-[3-(N-t-부톡시카보닐피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸을 사용하였고, 용매로서는 염화 메틸렌을 사용하였다. 여과시켜 표제 화합물(83%)을 백색의 고체로서 수득하였다:융점 185℃에서 분해된다; LRMS(m/z, 상대 강도) 341(M+, 4), 339(60), 272(73), 70(100); C21H19N5에 대한 HRMS 계산치 341.1643, 실측치 341.1649.
B. 1-[3-(피페리드-4-일)인돌-5-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-[3-(N-t-부톡시카보닐피페리드-4-일)인돌-5-]-3H-이미다졸[4,5-b]피리딘을 사용하였고, 용매로는 염화 메틸렌을 사용하였다. 여과시켜 표제 화합물(100%)을 황색의 고체로서 수득하였다:융점 260 내지 268℃에서 비등한다;13C NMR(CDCl3) δ149.7, 145.6, 144.0, 138.5, 127.7, 126.0, 125.8, 125.5, 124.6, 123.9, 120.6, 119.7, 117.4, 113.7, 45.7, 32.6, 30.7; FAB LRMS(m/z, 상대 강도) 318(M+, 22), 277(12), 261(4), 235(5), 185(100).
C. 5-시아노-1-[3-(피페리드-4-일)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸
5-시아노-1-[3-(N-t-부톡시카보닐피페리드-4-일)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸을 사용하였고, 용매로는 염화 메틸렌을 사용하였다. 여과시켜 표제 화합물(64%)을 황색의 고체로서 수득하였다:IR(KBr) 2229cm-1;13C NMR(CD3OD) δ137.4, 129.6, 126.6, 124.7, 123.6, 120.6, 119.2, 117.9, 117.5, 116.4, 114.8, 112.8, 109.9, 44.6, 313.3, 29.4. C21H19N5·3HCl·1.25H2O에 대한 원소 분석 계산치:C, 53.29; H, 5.22; N, 14.80. 실측치 C, 53.63; H, 5.34; N, 14.68.
D. 5-시아노-1-[3-(1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸
5-시아노-1-[3-(N-t-부톡시카보닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸을 사용하였고, 용매로는 염화 메틸렌을 사용하였다. 여과시켜 표제 화합물(75%)을 황색의 고체로서 수득하였다:융점 240℃에서 분해된다; IR(KBr) 2228cm-1;13C NMR(CD3OD) δ144.4, 137.9, 133.6, 131.1, 129.9, 126.0, 125.3, 125.2, 120.1, 118.4, 118.3, 117.5, 117.3, 116.1, 114.8, 112.2, 112.9, 110.4, 66.7, 42.0, 40.9. C21H17N5·1.1C4H8O2[디옥산]·1.1HCl에 대한 원소 분석 계산치:C, 64.03; H, 5.69; N, 14.70. 실측치:C, 64.20; H, 5.54; N, 14.47.
[실시예 5]
5-하이드록시메틸-1-[3-(N-2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸
무수성 테트라하이드로푸란(6mL)중의 수소화 리튬 알루미늄(0.081g, 2.13밀리몰, 3당량)의 교반된 혼합물에 무수성 테트라하이드로푸란(4mL)중의 5-메톡시카보닐-1-[3-(N-2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸(0.31g,0.72밀리몰)의 용액을 가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온의 질소하에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 황산 10수화 나트륨(5g)을 조심스럽게 가하고, 이어, 물(0.1mL)과 에틸 아세테이트(10mL)를 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, 여액은 감압하에서 증발시켜 표제 화합물(0.19g, 65% )을 연갈색의 발포체로서 수득하였다:Rf=에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민[18:1:1]에서 0.40;13C NMR(CD3OD) δ143.6, 142.8, 136.4, 136.1, 133.8, 128.1, 127.3, 124.7, 123.0, 117.7, 117.4, 114.5, 113.1, 112.1, 110.4, 70.8, 65.6, 64.1, 57.5, 54.4, 53.5, 30.2, 29.1, 21.4; C24H28N4O2에 대한 HRMS 계산치 404.2214, 실측치 404.2121.
[실시예 6]
1-[3-(2-아미노에틸)인돌-5-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
무수성 테트라하이드로푸란(10mL)중의 수소화 리튬 알루미늄(0.22g, 5.80밀리몰, 5당량)의 교반된 혼합물에 고체로서 5-[3-(2-니트로에테닐)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸(0.35g, 1.14밀리몰)을 나누어서 빠르게 가하였다. 생성 반응 혼합물은 실온의 질소하에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 황산 10수화 나트륨(10g)을 반응 혼합물에 조심스럽게 가하고, 이어, 물(0.5mL)과 에틸 아세테이트(25mL)를 가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온의 질소하에서 1시간 동안 활발하게 교반하였다. 이어서 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, 여액은 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔(약 30g)을 사용하고, 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민/수산화 암모늄[8:1:1:0.1]으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔사로 부터 표제 화합물(41%)을 선명한 무색의 오일로서 수득하였다:Rf=에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민/수산화 암모늄[8:1:1:0.1]에서 0.10; 상기 오일을 염화 메틸렌/메탄올[각각 4mL/0.5mL]에서 용해시켰고, 말레산(0.050g, 0.43밀리몰)을 상기 용액에 가하였다. 생성 고체를 여과시켜 표제 화합물을 말리에이트 염(0.085g)으로서 수득하였다:융점 195.0 내지 196.0℃에서 비등된다;1H NMR(DMSO-d6) δ113.3(br s, NH), 8.81(s, 1H), 8.42(dd, J=1.4 및 4.7Hz, 1H), 8.22(dd, J=1.4 및 8.0Hz, 1H), 7.97(d, J=1.7Hz, 1H), 7.78(br s, 2H), 7.61-7.52(m, 2H), 7.43-7.36(m, 2H), 6.04(s, 2H), 3.37(br s, 2H), 3.16-3.01(m, 4H); C16H15N5·C4H4O4[말레산]·0.1H2O에 대한 원소 분석 계산치:C, 60.78; H, 4.89; N, 17.72. 실측치:C, 60.58; H, 4.53; N, 17.50.
[실시예 7]
1-[3-(피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
테트라하이드로푸란(2mL)과 수성 KH2PO4(1.0M, 1mL)의 용액에서 1-[3-(N-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-3H-이미다조[4.5-b]피리딘(0.090g,0.18밀리몰)과 아연 가루(0.45g)의 혼합물을 실온에서 12시간 도안 교반하였다. 이어서, 탄산 나트륨(0.35g)을 반응 혼합물에 가하였고, 생성 혼합물을 에탄올로 몇 차례의 세척을 하면서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 결합된 여액을 감압하에서 증발시켰고, 실리카 겔(약 1g)을 사용하고, 염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄[6:1:0.1]으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔사로 부터 표제 화합물(0.022g, 40%)을 무정형 백색의 고체로서 수득하였다:1H NMR(CDCl3) δ9.20(br s, NH), 8.44(dd, J=1.4 및 4.8Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.15(dd, J=1.4 및 8.1Hz, 1H), 7.80(d, J=1.7Hz, 1H), 7.44(d, J=8.5Hz, 1H), 7.38(dd, J=1.9 및 8.6Hz, 1H), 7.29(dd, J=4.8 및 8.1Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 3.38-3.30(m, 1H), 3.06-2.80(m, 4H), 2.48(br s, NH), 1.95-1.64(m, 3H), 1.49-1.40(m, 1H); LRMS(m/z, 상대 강도) 317(M+, 1), 315(25), 248(100), 129(39), 70(80); C19H19N5에 대한 HRMS 계산치 317.1643, 실측치 317.1659.
[실시예 8]
5-(2-니트로아릴아미노)-1H-인돌의 일반적인 합성
적합한 무수성 용매(10mL)에서 5-아미노-1H-인돌(2.00밀리몰), 2-니트로할로아렌(3.00밀리몰, 1.5당량), 및 염기(필요한 경우, 3.00밀리몰)의 용액을 질소하에서 기질에 따라 1 내지 18시간 동안 환류 가열하거나, 기질에 따라 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에서 증발시켰고, 실리카 겔(약 50g)을 사용하고, 염화 메틸렌:메탄올:수산화 암모늄[9:1:0.1] 또는 다른 적합한 용매계로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔기로 부터 5-아릴-1H-인돌 유도체를 수득하였다. 어떠한 경우에는 크로마토그래피로 부터 얻은 고체의 재결정화를 실행하여 적절한 5-(2-니트로아릴아미노)-1H-인돌의 분석적으로 순수한 샘플을 수득하였다.
하기 화합물은 하기 방법으로 제조되었다.
A. 5-(4-시아노-2-니트로페닐아미노)-3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌
5-아미노-3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌 및 4-클로로-3-니트로벤조니트릴을 사용하였다. 염기로서 트리에틸아민을 사용하였고, 용매로서 순수한 에탄올을 사용하였으며, 2시간 동안 환류 가열하였다. 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민[18:1:1]을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(74%)을 적색의 발포체로서 수득하였다:Rf=에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민[18:1:1]에서 0.55;13C NMR(CD3OD) δ148.8, 138.0, 137.1, 132.9, 132.7, 129.8, 129.6, 125.6, 121.0, 119.1, 118.3, 117.6, 114.2, 113.6, 99.4, 72.2, 67.2, 59.0, 55.9, 55.0, 31.6, 30.5, 22.9. C23H25N5O3·0.5H2O에 대한 원소 분석 계산치:C, 64.47; H, 6.11; N, 16.34. 실측치:C, 64.33; H, 5.94; N, 16.19.
B. 5-(4-메톡시카보닐-2-니트로페닐아미노)-3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌
5-아미노-3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌 및 메틸 4-클로로-3-니트로벤조에이트를 사용하였다. 염기로서 트리에틸아민을 사용하였고, 용매로서 순수한 에탄올을 사용하여, 2시간 동안 환류 가열하였다. 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민[34:1:1]을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(88%)을 적색의 발포체로서 수득하였다:Rf=에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민[18:1:1]에서 0.60;13C NMR(CD3OD) δ165.5, 147.7, 135.5, 134.9, 131.1, 128.6, 128.5, 128.3, 124.1, 119.7, 117.3, 116.0, 115.6, 112.7, 112.1, 70.7, 65.8, 57.5, 54.4, 53.6, 51.2, 30.2, 29.1, 21.4; C24H27N4O5에 대한 HRMS 계산치 452.2061, 실측치 452.1965. C24H27N4O5에 대한 원소 분석 계산치:C, 63.08; H, 6.29; N, 12.26. 실측치:C, 63.12; H, 6.38; N, 12.16.
C. 3-(N-벤질옥시카보닐-4R-메톡시피롤리딘-2R-일메틸)-5-(4-시아노-2-니트로페닐아미노)-1H-인돌
5-아미노-3-(N-벤질옥시카보닐-4R-메톡시피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌 및 4-클로로-3-니트로벤조니트릴을 사용하였다. 염기로서 트리에틸아민을 사용하였고, 용매로서 순수한 에탄올을 사용하였으며, 3.5시간 동안 환류 가열하였다. 에틸 아세테이트/헥산[1:3]을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(70%)을 적색의 발포체로서 수득하였다:Rf=에틸 아세테이트/헥산[1:1]에서 0.45.
D. 3-(N-t-부톡시카보닐피롤리딘-2R-일메틸)-5-(4-시아노-2-니트로페닐아미노)-1H-인돌
5-아미노-3-(N-t-부톡시카보닐피롤리디닐-2R-일메틸)-1H-인돌 및 4-클로로-3-니트로벤조니트릴을 사용하였다. 염기로서 트리에틸아민을 사용하였고, 용매로서 순수한 에탄올을 사용하였으며, 3시간 동안 환류 가열하였다. 염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄[18:1:0.1]을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(82%)을 적색의 발포체로서 수득하였다:융점 60℃에서 분해된다; IR(KBr) 2226, 1688, 1681, 1671, 1621cm-1; LRMS(m/z, 상대 강도) 461(M+, 23), 431(27), 388(13), 291(50), 244(43), 170(53), 114(75), 70(100); C25H27N5O4에 대한 HRMS 계산치 461.2065, 실측치 461.2071.
E. (R)-5-(3-니트로피리드-2-일아미노)-3-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌
(R)-5-3-(피롤리딘-2-일메틸)인돌 및 2-클로로-3-니트로피리딘을 사용하였다. 염기로서 나트륨 아세테이트를 사용하였고, 용매로서 아세트산을 사용하였으며, 2시간 동안 환류(116℃) 가열하였다. 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(23%)을 진한 적색의 발포체로서 수득하였다:1H NMR(CDCl3) δ10.05(br s, 1H), 9.23(br s, 1H), 8.49(dd, J=1.8 및 8.3Hz, 1H), 8.39(1.8 및 4.5Hz, 1H), 7.70(d, J=1.7Hz, 1H), 7.33-7.22(m, 2H), 6.98(s, 1H), 6.73(dd, J=4.5 및 8.3Hz, 1H), 3.46-3.34(m, 1H), 3.10-2.97(m, 1H), 2.97-2.78(m, 3H), 1.99-1.64(m, 3H), 1.56-1.42(m, 1H);13C NMR(CDCl3) δ155.7, 151.5, 135.5, 134.5, 129.2, 128.1, 127.8, 123.8, 119.4, 114.3, 113.0, 111.6, 59.5, 45.7, 31.3, 30.6, 24.7; FAB LRMS(m/z, 상대 강도) 338(6, [MH+]), 309(12), 155(49), 135(38), 119(100). C18H19N5O2·0.67C2H4O2[아세트산]에 대한 원소의 분석 계산치:C, 61.53; H, 5.79; N, 18.56. 실측치:C, 61.57; H, 5.74; N, 18.82.
F. 5-(4-시아노-2-니트로페닐아미노)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌
(R)-5-아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌 및 4-클로로-3-니트로벤조니트릴을 사용하였다. 염기로서 트리에틸아민을 사용하였고, 용매로서 순수한 에탄올을 사용하였으며, 4시간 동안 환류 가열하였다. 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(80%)을 적색의 고체로서 수득하였다:융점 170.0 내지 171.0℃;13C NMR(CDCl3) δ147.3, 137.1, 135.4, 132.0, 131.4, 128.6, 128.0, 125.3, 120.6, 117.9, 117.1, 116.3, 113.1, 111.9, 99.1, 68.1, 57.3, 40.6, 31.2, 28.1, 21.9. C21H21N5O2·0.05 CH2Cl2에 대한 원소 분석 계산치:C, 66.59; H, 5.60; N, 18.44. 실측치:C, 66.56; H, 5.26; N, 18.42.
G. 3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-5-(2-니트로페닐아미노)-1H-인돌
(R)-5-아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌 및 o-니트로플루오로벤젠을 사용하였다. 염기로서 트리에틸아민을 사용하였고, 용매로서 o-니트로플루오로벤젠을 사용하였으며, 24시간 동안 환류 가열하였다. 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(48%)을 적색의 무정형 고체로서 수득하였다:1H NMR(CDCl3) δ9.62(br s, NH), 8.77(br s, NH), 8.19(dd, J=8.7 및 1.5Hz, 1H), 7.47(d, J=1.6Hz, 1H), 7.38(d, J=8.5Hz, 1H), 7.29-7.23(m, 1H), 7.09-7.00(m, 3H), 6.69-6.64(m, 1H), 3.20-3.12(m, 2H), 2.63(dd, J=14.0 및 9.5Hz, 1H), 2.54-2.45(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.25(dd, J=17.1 및 9.2Hz, 1H), 1.91-1.54(m, 4H);13C NMR(CDCl3) δ145.4, 135.7, 134.8, 132.1, 130.1, 128.6, 126.5, 123.6, 120.7, 116.4, 116.4, 116.1, 114.1, 112.2, 66.7, 57.5, 40.8, 31.5, 29.8, 21.9; [C20H22N4O2·H]에 대한 FAB HRMS에 대한 계산치 351.1823, 실측치 351.1797.
H. 5-(4-메틸-3-니트로피리드-2-일아미노)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌
(R)-5-아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌 및 2-클로로-4-메틸-3-니트로피리딘을 사용하였다. 염기로서 트리에틸아민을 사용하였고, 용매로서 순수한 에탄올을 사용하였으며, 24시간 동안 환류 가열하였다. 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(34%)을 적색의 무정형 고체로서 수득하였다:1H NMR(CDCl3) δ9.26(br s, NH), 8.79(br s, 1H), 8.10(d, J=4.8Hz, 1H), 7.64(d, J=1.7Hz, 1H), 7.29(d, J=8.5Hz, 1H), 7.17(dd, J=8.5 및 1.9Hz, 1H), 6.97(d, J=2.2Hz, 1H), 6.56(d, J=4.8Hz, 1H), 3.25-3.16(m, 2H), 2.67(dd, J=13.2 및 9.4Hz, 1H), 2.64-2.56(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.30(dd, J=17.7 및 9.4Hz, 1H), 1.90-1.60(m, 4H);13C NMR(CDCl3) δ152.2, 151.5, 146.6, 134.3, 131.0, 130.0, 127.9, 123.4, 119.4, 117.1, 114.0, 113.3, 111.6, 67.0, 57.4, 40.7, 31.4, 29.5, 21.8, 21.7; [C20H23N5O2·H]에 대한 FAB HRMS 계산치 366.1932, 실측치 366.1957.
I. (R)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-5-(3-니트로피리드-2-일아미노)-1H-인돌
(R)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)인돌 및 2-클로로-3-니트로피리딘을 사용하였다. 염기로서 트리에틸아민을 사용하였고, 용매로서 아세토니트릴을 사용하였으며, 3.5시간 동안 환류 가열하였다. 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(81%)을 진한 적색의 발포체로서 수득하였다:1H NMR(CDCl3) δ10.11(br s, 1H), 8.52(dd, J=1.8 및 8.4Hz, 1H), 8.43(1.8 및 4.5Hz, 1H), 8.33(br s, 1H), 7.77(d, J=1.7Hz, 1H), 7.35(d, J=8.7Hz, 1H), 7.26(dd, J=2.0 및 8.6Hz, 1H), 7.03(d, J=2.1Hz, 1H), 6.74(dd, J=4.4 및 8.4Hz, 1H), 3.21-3.12(m, 2H), 2.68-2.58(m, 1H), 2.54-2.46(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.28-2.18(m, 1H), 1.89-1.73(m, 2H), 1.73-1.54(m, 2H);13C NMR(CDCl3) δ155.7, 151.5, 135.5, 134.3, 129.5, 128.2, 128.1, 123.1, 119.4, 114.3, 113.0, 111.4, 66.7, 57.5, 40.8, 31.5, 29.9, 21.9; C19H21N5O2·1/3H2O에 대한 원소 분석 계산치:C, 63.85; H, 6.11; N, 19.59. 실측치:C, 63.86; N, 5.86; N, 19.31.
J. 5-(6-메톡시-3-니트로피리드-2-일아미노)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌
(R)-5-아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌 및 2-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘을 사용하였다. 염기로서 트리에틸아민을 사용하였고, 용매로서 순수한 에탄올을 사용하였으며, 5.5시간 동안 환류 가열하였다. 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(54%)을 적색의 무정형 고체로서 수득하였다:1H NMR(CDCl3) δ8.80(br s, NH), 8.37(d, J=9.1Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.34-7.28(m, 2H), 7.03(d, J=2.0Hz, 1H), 6.14(d, J=9.1Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.19-3.11(m, 2H), 2.61(dd, J=13.8 및 9.5Hz, 1H), 2.54-2.45(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.24(dd, J=17.1 및 9.3Hz, 1H), 1.91-1.54(m, 4H);13C NMR(CDCl3) δ166.9, 151.3, 138.2, 134.0, 129.6, 127.8, 123.3, 122.0, 118.6, 114.1, 113.3, 111.1, 102.0, 66.5, 57.5, 54.7, 40.8, 31.6, 29.9, 21.9; C20H23N5O3에 대한 HRMS 계산치 381.1803, 실측치 381.1799.
K. 3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-5-(4-트리플루오로메틸-2-니트로페닐아미노)-1H-인돌
(R)-5-아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌 및 4-클로로-3-니트로벤조트리플루오라이드를 사용하였다. 염기로서 트리에틸아민을 사용하였고, 용매로서 순수한 에탄올을 사용하였으며, 4.5시간 동안 환류 가열하였다. 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(38%)을 적색의 발포체로서 수득하였다:Rf=[염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 9:1:0.1에서 0.30;13C NMR(CDCl3) δ147.0,139.7, 135.1, 131.6, 131.0, 129.2, 128.5, 124.7, 124.2, 120.7, 118.6, 116.8, 116.6, 113.6, 112.6, 67.1, 57.4, 40.8, 31.3, 29.2, 21.9. FAB LRMS 419[MH+]. C21H21F3N4O2·0.6 CH2Cl2에 대한 원소 분석 계산치:C, 55.27; H, 4.77; N, 11.94. 실측치:C, 55.44; H, 4.58; N, 11.52.
L. 3-(2-디메틸아미노에틸)-5-(3-니트로피리드-2-일아미노)-1H-인돌
5-아미노-3-(2-디메틸아미노에틸)인돌 및 2-클로로-3-니트로피리딘을 사용하였다. 염기로서 트리에틸아민을 사용하였고, 용매로서 p-디옥산을 사용하였으며, 3시간 동안 환류(101℃) 가열하였다. 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(67%)을 진한 적색의 발포체로서 수득하였다:융점 59.0 내지 61.0℃;1H NMR(CDCl3) δ8.66(br s, 1H), 8.51(dd, J=8.3 및 1.8Hz, 1H), 8.41(dd, J=4.4 및 1.8Hz, 1H), 7.76(br s, 1H), 7.30-7.24(m, 2H), 6.97(d, J=2.1Hz, 1H), 6.73(dd, J=8.3 및 4.4hz, 1H), 2.97-2.91(m, 2H), 2.70-2.63(m, 2H), 2.36(s, 6H);13C NMR(CDCl3) δ155.7, 151.5, 135.5, 134.5, 129.4, 128.2, 127.9, 122.8, 119.3, 114.4, 114.3, 113.0, 111.5, 60.3, 45.4, 23.7. C17H19N5O2·1/3H2O에 대한 원소 분석 계산치:C, 61.62; H, 5.98; N, 21.13. 실측치:C, 61.58; H, 5.65; N, 20.80.
M. 3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-5-(4-페닐-2-니트로페닐아미노)-1H-인돌
(R)-5-아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌 및 4-브로모-3-니트로비페닐을 사용하였다. 염기로서 트리에틸아민을 사용하였고, 용매로서 N,N-디메틸포름아미드를 사용하였으며, 12시간 동안 110℃에서 가열하였다. 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(24%)을 적색의 무정형 고체로서 수득하였다:1H NMR(CDCl3) δ9.63(br s, NH), 8.97(br s, NH), 8.42(d, J=2.2Hz, 1H), 7.56-7.25(m, 9H), 7.08(d, J=9.0Hz, 2H), 3.50-3.32(m, 2H), 2.95-2.79(m, 2H), 2.59-2.52(m, 1H), 2.53(S, 3H), 2.05-1.71(m, 4H);13C NMR(CDCl3) δ144.4, 138.8, 134.9, 134.5, 132.4, 131.1,130.2, 129.7, 129.0, 127.3, 126.2, 124.7, 124.1, 120.8, 116.7, 115.9, 112.7, 112.0, 67.9, 57.4, 40.6, 31.2, 28.6, 21.9; [C26H26N4O2·H]에 대한 FAB HRMS 계산치 427.2136, 실측치 427.2099.
N. 5-(5,6-디클로로-2-니트로페닐아미노)-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌
(R)-5-아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌 및 1,2,3-트리클로로니트로벤젠을 사용하였다. 염기로서 탄산 나트륨을 사용하였고, 용매로서 N,N-디메틸포름아미드를 사용하였으며, 3시간 동안 125℃에서 가열하였다. 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(60%)을 적색의 고체로서 수득하였다:Rf=[염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 9:1:0.1에서 0.4;1H NMR(CDCl3) δ8.59(br s, NH), 8.36(br s, NH), 7.96(d, J=9.1Hz, 1H), 7.23(d, J=8.6Hz, 1H), 7.09(S, 1H), 7.07(d, J=9.1Hz, 1H), 6.99(d, J=1.9Hz, 1H), 6.81(dd,, J=8.6 및 2.1Hz, 1H), 3.15-3.05(m, 2H), 2.54(dd,, J=13.8 및 9.6Hz, 1H), 2.46-2.33(m, 1H), 2.40(S, 3H), 2.22(dd,, J=17.4 및 9.3Hz, 1H), 1.84-1.48(m, 4H); [C20H20Cl2N4O2·H]에 대한 FAB HRMS 계산치 419.1044, 실측치 419.1046.
O. 3-(N-t-부톡시카보닐피페리드-4-일)-5-(3-니트로피리드-2-일아미노)-1H-인돌
5-아미노-3-(N-t-부톡시카보닐피페리드-4-일)-1H-인돌 및 2-클로로-3-니트로피리딘을 사용하였다. 염기로서 트리에틸아민을 사용하였고, 용매로서 디옥산을 사용하였으며, 5시간 동안 환류(101℃) 가열하였다. 헥산중의 에틸 아세테이트[30 내지 40%]를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(70%)을 진한 적색의 발포체로서 수득하였다:1H NMR(CDCl3) δ155.8, 155.0, 151.6, 135.5, 134.6, 129.4, 126.9, 121.3, 120.8, 119.8, 114.8, 113.1, 111.5, 79.4, 44.5, 33.6, 32.8, 28.5. C23H27N5O4·1/4C4H8O2[에틸 아세테이트]에 대한 원소 분석 계산치:C, 62.73; H, 6.36; N, 15.24. 실측치:C, 62.51; H, 6.08; N, 15.21.
P. (R,S)-3-(N-메틸피롤리딘-3-일)-5-(3-니트로피리드-2-일아미노)-1H-인돌
(R,S)-3-(N-메틸피롤리딘-3-일)인돌 및 2-클로로-3-니트로피리딘을 사용하였다. 염기로서 나트륨 아세테이트를 사용하였고, 용매로서 아세트산을 사용하였으며, 4시간 동안 환류 가열하였다. 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(44%)을 진한 적색의 발포체로서 수득하였다:융점 55.0 내지 57.0℃;13C NMR(CDCl3) δ155.7, 151.5, 135.5, 135.0, 129.0, 128.1, 127.1, 121.7, 119.3, 119.2, 114.7, 113.0, 111.6, 62.8, 56.2, 42.4, 35.1, 32.1; FAB LRMS(m/z, 상대 강도) 306(MH+, 100), 155(38). C18H19N5O2·0.5C4H4O2[에틸 아세테이트]에 대한 원소 분석 계산치:C, 62.98; H, 6.08; N, 18.36. 실측치:C, 62.71; H, 5.80; N, 18.51.
Q. 5-(3-니트로피리드-2-일)-1H-인돌
5-아미노 인돌 및 2-클로로-3-니트로피리딘을 사용하였다. 염기로서 트리에틸아민을 사용하였고, 용매로서 순수한 에탄올을 사용하였으며, 4일 동안 실온에서 교반시켰다. 생성 반응 혼합물을 여과시켜 표제 화합물(69%)을 오렌지색의 고체로서 수득하였다:융점162.0 내지 163.5℃;13C NMR(CDCl3) δ155.6, 150.5, 135.5, 133.5, 129.7, 127.9, 127.6, 125.9, 118.5, 115.0, 113.4, 111.2, 101.2; C13H10N4O2에 대한 원소 분석 계산치:C, 61.41; H, 3.96; N, 22.04. 실측치:C, 61.22; H, 3.80; N, 22.08.
R. 5-(4-클로로-2-니트로페닐)아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌
(R)-5-아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌 및 2,5-디클로로니트로벤젠을 사용하였다. 염기로서 탄산 나트륨을 사용하였고, 용매로서 N,N-디메틸포름아미드를 사용하였으며, 5시간 동안 110℃에서 가열하였다. [염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 12:1:0.4을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(35%)을 적색의 고체로서 수득하였다:Rf=[염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 9:1:0.1에서 0.5;1H NMR(CDCl3) δ9.58(S, 1H), 8.21(d, J=2.5Hz, 1H), 8.14(br s, 1H), 7.46(d, J=약 2Hz), 7.40(d, J=8.5Hz, 1H), 7.21(dd,, J=2.5 및 9.3Hz, 1H), 7.11(d, J=약 2Hz), 7.05(dd,, J=2.0 및 8.5Hz, 1H), 6.98(d, J=9.3Hz, 1H), 3.18-3.08(m, 2H), 2.57(dd,, J=9.5 및 14.2Hz, 1H), 2.50-2.40(m, 1H), 2.28-2.17(m, 1H), 2.44(S, 3H), 1.85-1.50(m, 4H).
S. 5-(5-클로로-2-니트로페닐)아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌
(R)-5-아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌 및 2,4-디클로로니트로벤젠을 사용하였다. 염기로서 탄산 나트륨을 사용하였고, 용매로서 N,N-디메틸포름아미드를 사용하였으며, 5시간 동안 110℃에서 가열하였다. [염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 12:1:0.4을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(51%)을 적색의 고체로서 수득하였다:Rf=[염화 메틸렌/메탄올/] 9:1:0.1에서 0.5; [C20H21N4ClO2·H]에 대한 FAB HRMS 계산치 385.1434, 실측치 385.1451.
T. 5-(6-클로로-2-니트로페닐)아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌
(R)-5-아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌 및 2,3-디클로로니트로벤젠을 사용하였다. 염기로서 탄산 나트륨을 사용하였고, 용매로서 N,N-디메틸포름아미드를 사용하였으며, 5시간 동안 110℃에서 가열하였다. [염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 12:1:0.4을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(62%)을 적색의 고체로서 수득하였다:Rf=[염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 9:1:0.1에서 0.5;1H NMR(CDCl3) δ8.33(S, 1H), 8.21(br s, 1H), 7.99(dd,, J=1.5 및 8.5Hz, 1H), 7.56(dd,, J=1.6 및 7.8Hz, 1H), 7.25(d, J=8.5Hz, 1H), 7.08(d, J=1.8 및 1H), 7.05(d, J=2.1Hz, 1H), 6.92(dd,, J=7.8 및 8.4Hz, 1H), 6.82(dd,, J=2.1 및 8.6Hz, 1H), 3.22-3.10(m, 2H), 2.65-2.50(m, 2H), 2.41(S, 3H), 2.29(dd,, J=17.2 및 9.4Hz, 1H), 1.90-1.55(m, 4H).
U. 5-(4-시아노-2-니트로페닐)아미노-3-(N-t-부톡시카보닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(N-t-부톡시카보닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-1H-인돌 및 4-클로로-3-니트로벤조니트릴을 사용하였다. 염기로서 트리에틸아민을 사용하였고, 용매로서 순수한 에탄올을 사용하였으며, 2시간 동안 환류 가열하였다. 염화 메틸렌중의 1%의 메탄올을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(40%)을 적색의 발포체로서 수득하였다:융점 85℃에서 분해된다; Rf=염화 메틸렌중의 1%의 메탄올에서 0.35; C25H25N5O4에 대한 HRMS 계산치 459.1909. 실측치 459.1853.
V. 5-(4-시아노-2-니트로페닐)아미노-3-(N-메틸피롤리딘-3-일)-1H-인돌
5-아미노-3-(N-메틸피롤리딘-3-일)-1H-인돌 및 4-클로로-3-니트로벤조니트릴을 사용하였다. 염기로서 나트륨 아세테이트를 사용하였고, 용매로서 아세트산을 사용하였으며, 5시간 동안 환류 가열하였다. 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(16%)을 적색의 무정형 고체로서 수득하였다:Rf=[염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 9:1:0.1에서 0.35;13C NMR(CDCl3) δ147.4, 137.0, 135.8, 132.1, 131.4, 128.2, 127.8, 122.2, 120.4, 120.3, 118.2, 117.2, 117.1, 112.7, 98.9, 62.7, 56.3, 42.4, 35.0, 32.3; C20H19N5O2에 대한 HRMS 계산치 361.1541. 실측치 361.1500.
W. 5-(5-시아노-3-니트로피리드-2-일)아미노-3-(N-메틸피롤리딘-3-일메틸)-1H-인돌
(R)-5-아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌 및 2-클로로-5-시아노-3-니트로피리딘을 사용하였다. 염기로서 트리에틸아민을 사용하였고, 용매로서 순수한 에탄올을 사용하였으며, 2시간 동안 환류 가열하였다. [염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 9:1:0.1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(53%)을 적색의 발포체로서 수득하였다:Rf=염화 메틸렌중의 20%의 메탄올에서 0.2;13C NMR(CD3OD) δ158.3, 140.3, 136.5, 130.0, 128.4, 125.9, 122.2, 120.4, 115.2, 112.8, 111.1, 98.4, 70.1, 57.9, 40.4, 31.3, 28.2, 22.4; C20H20N6O2에 대한 HRMS 계산치 376.1650. 실측치 376.1653.
X. 5-(4-메틸-2-니트로페닐)아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌
(R)-5-아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌 및 4-클로로-3-니트로톨루엔을 사용하였다. 염기는 사용하지 않았고, 용매로서 4-클로로-3-니트로톨루엔을 사용하였으며, 18시간 동안 150℃에서 가열하였다. [염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 18:1:0.1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(63%)을 적색의 발포체로서 수득하였다:Rf=[염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 18:1:0.1에서 0.6;13C NMR(CD3OD) δ144.8, 138.2, 136.6, 132.9, 131.3, 129.6, 127.2, 126.3, 125.1, 121.2, 117.3, 116.8, 113.8, 113.3, 68.4, 58.3, 41.0, 32.3, 30.2, 22.4, 20.0. C21H24N4O2·0.5H2O에 대한 원소 분석 계산치:C, 67.54; H, 6.75; N, 15.00. 실측치:C, 67.58; H, 6.90; N, 14.66.
[실시예 9]
5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1H-인돌을 5-아미노-1H-인돌로 전환시키는 일반적인 방법
2-프로판올(35mL) 및 물(5mL)에서 5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1H-인돌(10.00밀리몰), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(6.95g, 100밀리몰, 10당량) 및 트리에틸아민(6.97mL, 50.0밀리몰, 5당량)의 혼합물을 기질에 따라 시간을 달리하여 질소하에서 환류 가열하였다. 생성 반응 혼합물을 냉각시키고, 수산화 나트륨 고체(4.00g, 100밀리몰, 10당량)를 가하여, 생성 반응 혼합물을 실온의 질소하에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔(약 100g)을 사용하고 적합한 용매계로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔사로 부터 원하는 5-아미노-1H-인돌을 수득하였다.
하기 화합물은 하기 방법으로 제조되었다.
A. 5-아미노-3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌
5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌을 사용하였고, 환류 반응시간은 4.5시간이었다. 용출액을 [에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민] 18:1:1으로 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(71%)을 갈색의 발포체로서 수득하였다: Rf=에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민[8:1:1]에서 0.70;13C NMR(CD3OD) δ146.0, 138.0, 132.0, 128.2, 122.7, 112.8, 111.2, 104.4, 70.9, 65.9, 57.6, 54.6, 53.7, 30.2, 29.4, 21.4; [C16H22N3O·H]에 대한 FAB HRMS 계산치 273.1861, 실측치 273.1838. [C16H22N3O·0.9H2O에 대한 원소 분석 계산치:C, 66.59; H, 8.31; N, 14.56. 실측치:C, 66.59; H, 8.15; N, 14.34.
B. 5-아미노-3-(N-벤질옥시카보닐-4R-메톡시피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌
5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-(N-벤질옥시카보닐-4R-메톡시피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌을 사용하였고, 환류 반응시간은 4시간이었다. 용출액을 [에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민] 18:1:1으로 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(92%)을 선명한 연갈색의 오일로서 수득하였다:Rf=염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄[6:1:0.1]에서 0.80.
C. 5-아미노-3-(N-t-부톡시카보닐피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌
3-(N-t-부톡시카보닐피롤리딘-2R-일메틸)-5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1H-인돌을 사용하였고, 환류 반응시간은 12시간이었다. 에틸 아세테이트/헥산[1:1]을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(78%)을 연갈색의 발포체로서 수득하였다:융점 50℃에서 분해된다; Rf=에틸 아세테이트/헥산[1:1]에서 0.30; IR(KBr) 1673, 1405cm-1; C18H25N3O2에 대한 HRMS 계산치 315.1949. 실측치 315.1914.
D. 5-아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌
5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌을 사용하였고, 환류 반응시간은 4.5시간이었다. 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민[8:1:1]을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(83%)을 갈색의 발포체로서 수득하였다:Rf=에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민[8:1:1]에서 0.4; 융점 43 내지 47℃;13C NMR(CDCl3) δ138.9, 131.2, 128.5, 1227, 112.8, 112.7, 111.7, 104.0, 66.7, 57.5, 40.7, 31.5, 29.8, 21.8; [C14H19N3]에 대한 HRMS 계산치 229.1581. 실측치 229.1560.
[실시예 10]
3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-알카보닐)-1H-인돌을 3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌로 전환시키는 일반적인 방법
0℃에서 무수성 테트라하이드로푸란(40mL)중의 교반된 수소화 리튬 알루미늄(1.71g, 45.1밀리몰, 4.5당량)의 혼합물에 무수성 테트라하이드로푸란(20mL)중의 3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일카보닐)-1H-인돌(10.0밀리몰)의 용액을 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 질소하에서 6시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜, 황산 10수화 나트륨(50g)을 조심스럽게 부분적으로 가하고, 이어서, 물(1mL), 및 에틸 아세테이트(100mL)를 가하였다. 생성 혼합물을 질소하의 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 이어서, 실리카 겔(약 100g)을 사용하고 적합한 용매계로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔사로 부터 원하는 3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 수득하였다.
하기 화합물은 하기 방법으로 제조되었다.
A. 5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌
5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2R-일카보닐)-1H-인돌을 사용하였다. 용출액으로 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민[8:1:1]을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(92%)을 백색의 발포체로서 수득하였다:융점 52 내지 58℃;13C NMR(CD3OD) δ137.2, 131.7, 129.9, 129.1, 125.2, 122.6, 119.0, 114.0, 112.6, 105.9, 68.5, 58.3, 41.0, 32.4, 30.2, 22.4, 13.2; [α]25=+81°(염화 메틸렌, c=1). C20H25N3·0.5H2O에 대한 원소 분석 계산치:C, 75.92; H, 8.28; N, 13.27. 실측치:C, 75.88; H, 8.43; N, 13.24.
B. (R)-5-디벤질아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌
3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2R-일카보닐)-5-디벤질아미노-1H-인돌을 사용하였다. 용출액으로 염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄[9:1:0.1]을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(89%)을 연녹색의 발포체로서 수득하였다:1H NMR(CDCl3) δ7.82(br s, NH), 7.35-7.19(m, 10H), 7.20(d, J=8.6Hz, 1H), 6.95(d, J=2.1Hz, 1H), 6.85(dd,, J=2.3 및 8.7Hz, 1H), 6.80(d, J=2.2Hz, 1H), 4.65(S, 4H), 3.25-3.02(m, 2H), 2.52(dd,, J=9.5 및 13.9Hz, 1H), 2.39-2.15(m, 2H), 2.30(S, 3H), 1.85-1.40(m, 4H);13C NMR(CDCl3) δ143.2, 139.7, 130.5, 128.5, 128.2, 127.3, 126.8, 122.9, 112.5, 112.2, 111.8, 103.4, 67.0, 57.4, 56.4, 40.6, 31.4, 29.7, 2.19; [C28H31N3]에 대한 HRMS 계산치 409.2520, 실측치 409.2475.
[실시예 11]
3-(피롤리딘-2-일카보닐)-1H-인돌을 3-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌로 전환시키는 일반적인 방법
질소하에서 무수성 테트라하이드로푸란(10mL)중의 교반된 수소화 붕소 리튬의 용액(0.33g, 15.2밀리몰, 3.0당량)에 무수성 테트라하이드로푸란(40mL)중의 3-(피롤리딘-2-일카보닐)-1H-인돌(10밀리몰)의 용액을 적가하였다. 생성 반응 용액을 질소하에서 기질에 따라 시간을 달리하여 환류 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시켜, 황산 10수화 나트륨(약 25g)을 조심스럽게 천천히 가하였고, 이어, 물(1mL), 및 에틸 아세테이트(50mL)를 가하였다. 생성 반응 혼합물을 질소하의 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔(약 200g)을 사용하고 적합한 용매계로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔사로 부터 적절한 3-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌을 수득하였다.
하기 화합물은 하기 방법으로 제조되었다.
A. 5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌
5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2R-일카보닐)-1H-인돌을 사용하였고, 환류 반응시간은 1.5시간이었다. 용출액으로 에틸 아세테이트/헥산[1:3]을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(59%)을 무색의 오일/발포체로서 수득하였다:Rf=에테르에서 0.45; IR(KBr) 3340-3300, 1686, 1680, 1451, 1415cm-1; FAB LRMS(m/z, 상대 강도) 428(M+, 100), 294(14), 224(32); [C27H29N3O2·H]에 대한 FAB HRMS 계산치 428.2340, 실측치 428.2303. C27H29N3O2·0.75H2O에 대한 원소 분석 계산치:C, 73.53; H, 6.97; N, 9.53. 실측치:C, 73.49; H, 6.71; N, 9.17.
B. 5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-(N-벤질옥시카보닐-4R-메톡시피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌
3-(N-벤질옥시카보닐-4R-메톡시피롤리딘-2R-일메틸)-5-(2,5-디메틸-1H-피롤릴)-1H-인돌을 사용하였고, 환류 반응시간은 12시간이었다. 용출액으로 헥산중의 30%의 염화 메틸렌을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(57%)을 선명한 무색의 오일로서 수득하였으며, 이것은 방치시에 결정화된다:Rf=메탄올/에틸 아세테이트[1:9]에서0.80; FAB LRMS(m/z, 상대 강도) 458(MH+, 100), 367(7), 350(5), 324(17), 239(10); [C28H31N3O3·H]에 대한 FAB HRMS 계산치 458.2446, 실측치 458.2468.
C. 3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2R-일메틸)-5-디벤질아미노-1H-인돌
3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2R-일카보닐)-5-디벤질아미노-1H-인돌을 사용하였고, 환류 반응시간은 4시간이었다. 용출액으로 에틸 아세테이트/헥산[1:3]을 사용하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(70%)을 백색의 발포체로서 수득하였다:FAB LRMS(m/z, 상대 강도) 530(MH+, 87), 529M+(10), 439(10), 409(10), 325(32), 235(20).
[실시예 12]
3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일카보닐)-1H-인돌 제조의 일반적인 방법
소량의 N,N-디메틸포름암드(0.1mL)를 갖는 무수성 염화메틸렌(25mL)중의 N-벤질옥시카보닐피롤린(10밀리몰)의 교반된 용액에 염화옥살일(1.31mL, 15.02밀리몰, 1.5당량)을 가하였다. 생성 거품 반응 용액을 질소하의 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 감압하에서 증발시켜, 무수성 헥산(50mL)을 가하였고, 생성 용액을 감압하에서 재증발시켜 무수성 벤젠(25mL)에 용해되는 염화 N-벤질옥시카보닐피롤린 산을 수득하였다.
부수적으로, 브롬화 에틸 마그네슘 용액(에테르에서 3.0M, 6.8mL, 20.4밀리몰, 2.0당량)을 0℃의 질소하에서 벤젠(50mL)중의 3-비치환된-1H-인돌(20.0밀리몰, 2.0당량) 교반된 용액에 적가하였다. 생성 반응 용액을 0℃의 질소하에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 활발한 교반을 수행하면서 상기에서 수득한, 벤젠중의 N-벤질옥시카보닐피롤린 산 염화물의 용액을 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 0℃의 질소하에서 1시간 동안 활발하게 교반하였다. 이어서, 탄산 수소 나트륨의 포화된 용액(75mL)을 가하였고, 상기 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3×75mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 결합, 건조시켰고(MgSO4), 감압하에서 증발시켰다. 남은 발포체를 디에틸 에테르(전체 부피 25mL)중의 에틸 아세테이트의 혼합물로 결정화하여 적절한 3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2-일카보닐)-1H-인돌을 수득하였다.
하기 화합물은 하기 방법으로 제조되었다.
A. 5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2R-일카보닐)-1H-인돌
(R)-N-벤질옥시카보닐피롤린 및 5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1H-인돌을 사용하였다. 디에틸 에테르로 추출물의 잔기를 결정화하여 표제 화합물(75%)을 회백색의 고체로서 수득하였다:융점 155.0 내지 157.0℃에서 비등된다; [α]25=+101°(염화 메틸렌, c=1). C27H27N3O3에 대한 원소 분석 계산치:C, 73.45; H, 6.16; N, 9.52. 실측치:C, 73.41; H, 6.02; N, 9.52.
B. 3-(N-벤질옥시카보닐-4-메톡시피롤리딘-2R-일카보닐)-5-(2,5-디메틸-1H-피롤릴)-1H-인돌
(R)-시스-N-벤질옥시카보닐-4-메톡시프롤린[Krapcho, et. al, J. Med. Chem. 1148(1988)] 및 5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1H-인돌을 사용하였다. 디에틸 에테르로 추출물의 잔기를 결정화하여 표제 화합물(54%)을 회백색의 고체로서 수득하였다:융점 189.0 내지 191.0℃; Rf=에틸 아세테이트/헥산[2:1]에서 0.4; [α]25=+89°(염화 메틸렌, c=1); [C28H29N3O4·H]에 대한 FAB HRMS 계산치 472.2238, 실측치 472.2281. C28H29N3O4에 대한 원소 분석 계산치:C, 71.32; H, 6.20; N, 8.91. 실측치:C, 71.56; H, 6.28; N, 8.92.
C. 3-(N-벤질옥시카보닐피롤리딘-2R-일카보닐)-5-디벤질아미노-1H-인돌
(R)-N-벤질옥시카보닐프롤린 및 5-디벤질아미노-1H-인돌을 사용하였다. 디에틸 에테르로 추출물의 잔기를 결정화하여 표제 화합물(24%)을 백색의 고체로서 수득하였다:융점 176.0 내지 177.0℃; LRMS(m/z, 상대 강도) 543(100, M+), 453(10), 407(7), 339(40), 307(10), 247(10), 154(38); [α]25=+112°(THF, c=1); C35H33N3O3에 대한 원소 분석 계산치:C, 77.32; H, 6.12; N, 7.73. 실측치:C, 77.35; H, 6.30; N, 7.66.
[실시예 13]
(R)-5-아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌
순수한 에탄올(25mL)중의 (R)-5-디벤질아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌(1.08g, 2.64밀리몰) 및 탄소상 20%의 수산화 팔라듐(0.6g)의 혼합물을 수소 기압(3atm)하의 40℃에서 4시간 동안 진탕하였다. 생성 혼합물을 규조토를 통해 여과시켰고, 여액을 감압하에서 증발시켜 표제 화합물(0.60g, 2.62밀리몰, 99%)을 백색의 발포체로서 수득하였다:1H NMR(DMSO-d6) δ10.65(br s, NH), 7.14(d, J=2.2Hz, 1H), 7.12(d, J=8.6Hz, 1H), 6.85(d, J=1.6Hz, 1H), 6.60(dd,, J=2.0 및 8.6Hz, 1H), 3.63-2.83(m, 7H), 2.78(s, 3H), 2.05-1.67(m, 4H); [α]25=+9°(MeOH, c=1.0); C14H19N3에 대한 HRMS 계산치 229.1575, 실측치 229.1593.
[실시예 14]
5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1H-인돌
5-아미노인돌(1.32g, 10.0밀리몰), 아세토닐아세톤(4.0mL, 34밀리몰, 3.4당량) 및 톨루엔(25mL)의 혼합물을 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)으로 질소하의 환류에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시켰고, 실리카 겔(약 200g) 필터를 통해 여과시켰고, 이어, 헥산중의 10%의 에테르로 여과시켜 표제 화합물(1.52g, 72%)을 회백색의 결정 고체로서 수득하였다:Rf=디에틸 에테르에서 0.75;13C NMR(CDCl3) δ135.0, 131.4, 129.5, 128.1, 125.6, 122.4, 120.3, 111.3, 105.0, 103.0, 13.2. C14H14N2에 대한 원소 분석 계산치:C, 79.97; H, 6.71; N, 13.32. 실측치:C, 79.72; H, 6.75; N, 13.13.
[실시예 15]
5-디벤질아미노-1H-인돌
실온의 질소하에서 아세토니트릴(30mL)중의 5-아미노인돌(3.00g, 22.7밀리몰) 및 트리에틸아민(10.5mL, 74.9밀리몰, 3.3당량)의 교반된 혼합물에 브롬화 벤질(8.2mL, 68.9밀리몰, 3.0당량)을 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 질소하에서 3시간 동안 환류 가열하였다. 생성반응 혼합물을 여과시켰고, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔(약 200g)을 사용하고 에틸 아세테이트/헥산[1:9 내지 1:1]으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔기로 부터 표제 화합물을 회백색의 고체로서 수득하였다:융점 12.40 내지 126.0℃;13C NMR(아세톤-d6) δ144.3, 140.8, 131.8, 129.9, 129.2, 128.3, 127.5, 125.7, 113.5, 112.4, 106.4, 101.9, 57.0; TLC[헥산]중의 15%의 에틸 아세테이트]:Rf=0.3
[실시예 16]
5-아미노-3-(N-메틸피롤리딘-3-일)-1H-인돌
순수한 에탄올(250mL)중의 5-벤질아미노-3-(N-메틸피롤리딘-3-일)-1H-인돌(7.80g, 25.5밀리몰), 암모늄 포메이트(16.10g, 255밀리몰, 10당량) 및 탄소상의 10%의 Pd(0.78g)의 혼합물을 질소하에서 1시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 여과시켰고, 여액은 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔(약 200g)을 사용하고 메탄올중의 0.3%의 트리에틸아민으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 남은 오일로 부터 표제 화합물(0.90g, 16%)을 연황색의 오일로서 수득하였다:1H NMR(CD3OD) δ7.13(d, J=8.5Hz, 1H), 6.94(br s, 2H), 6.65(dd,, J=2.0 및 8.5Hz, 1H), 4.91(s, 2-NH), 3.66-3.50(m, 1H), 36.17-3.08(br t, 1H), 2.96-2.85(m, 1H), 2.67-2.50(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.37-2.24(m, 1H), 2.08-1.93(m, 1H),; FAB LRMS(m/z, 상대 강도) 216(MH+, 100).
[실시예 17]
5-벤질아미노-3-(N-메틸피롤리딘-3-일)-1H-인돌
0℃에서 무수성 테트라하이드로푸란(270mL)중의 N-메틸-3-(5-페닐카보닐아미노인돌-3-일)석신아미드(18.31g, 52.71밀리몰)의 교반된 용액에 45분 동안 걸쳐서 고체로서 수소화 리튬 알루미늄(20.01g, 527밀리몰, 10당량)을 부분적으로 가하였다. 생성 반응 혼합물을 질소하의 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 황산 10수화 나트륨(50g)을 반응 혼합물에 조심스럽게 가하였고, 이어, 물(5mL)과 에틸 아세테이트(100mL)를 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켰고, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔(약 500g)을 사용하고 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민[9:0:1 내지 8:1:1]으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 남은 오일로 부터 표제 화합물(7.90g, 49%)을 연황색의 오일로서 수득하였다:13C NMR(아세톤-d6) δ142.9, 142.1, 132.3, 129.3, 128.6, 127.5, 121.9, 118.6, 112.8, 112.5, 102.0, 63.6, 57.1, 49.9, 42.8, 36.5, 33.0; FAB LRMS(m/z, 상대 강도) 306(MH+, 100), 263(4), 248(4), 223(8).
[실시예 18]
N-메틸-3-(5-페닐카보닐아미노인돌-3-일)석신아미드
질소하에서 빙초산(75mL)중의 5-페닐카보닐아미노-1H-인돌(2.50g, 10.58밀리몰)[Chem. Abstracts, 10991g(1954)]과 N-메틸말레이미드(2.94g, 26.46밀리몰, 2.5당량)의 용액을 24시간 동안 환류 가열하였다. 생성 반응 용액을 감압하에서 증발시켰고, 남은 오일을 에틸 아세테이트(50mL에 용해시켰다. 상기 용액을 탄산 수소 나트륨의 포화 용액(2×25mL)으로 세척, 건조시켰고(MgSO4), 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔(약 100g)을 사용하고 에틸 아세테이트:헥산[1:3 내지 1:1]으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 남은 오일로 부터 표제 화합물(1.06g, 29%)을 백색의 고체로서 수득하였다:융점 226.5 내지 227.5℃; FAB LRMS(m/z, 상대 강도) 348(MH+, 100), 332(2), 275(4), 263(5). C20H17N3O3·1/8H2O에 대한 원소 분석 계산치:C, 68.71; H, 4.97; N, 12.02. 실측치:C, 68.68; H, 4.74; N, 11.91.
[실시예 19]
5-아미노-3-(2-디메틸아미노에틸)인돌
순수한 에탄올(30mL)중의 3-(2-디메틸아미노에틸)-5-니트로인돌(1.85g, 7.93밀리몰) 및 탄소상 10% 팔라듐(0.40g, 20중량%)의 혼합물을 수소 기압(3atm)하에서 6시간 동안 진탕하였다. 생성 혼합물을 셀라이트패드를 순수한 에탄올로 조심스럽게 세척하였다. 결합된 여액을 감압하에서 증발시켜 표제 화합물(1.60g, 7.87밀리몰, 99%)을 선명하고, 약간 진한 흡습성의 오일로서 수득하였다:IR(CHCl3) 3480, 1610, 1585, 1460, 1335cm-1;1H NMR(CDCl3) δ8.10(br m, NH), 7.12(d, J=8.5Hz, 1H), 6.91(d, J=2.3Hz, 1H), 6.88(d, J=2.2Hz, 1H), 6.64(dd,, J=2.2 및 8.5Hz, 1H), 2.89-2.84(m, 2H), 2.64-2.58(m, 2H), 2.34(s, 6H);13C NMR(CDCl3) δ139.1, 131.2, 128.3, 122.2, 113.1, 112.9, 111.7, 103.8, 60.3, 45.4, 23.7; LRMS(m/z, 상대 강도) 203(9, M+), 158(2), 145(6), 83(66), 58(100). C12H17N3에 대한 HRMS 계산치 203.1424, 실측치 203.1418. C12H17N3·1/2H2O에 대한 원소 분석 계산치:C, 67.89; H, 8.55; N, 19.79. 실측치:C, 67.71; H, 8.60; N, 19.41.
[실시예 20]
3-(2-디메틸아미노에틸)-니트로인돌
무수성 테트라하이드로푸란(55mL)중의 5-니트로인돌-3-N,N-디메틸글리옥사미드의 교반된 용액(5.36g, 20.52밀리몰)에 테트라하이드로푸란(1.0M, 78.7mL, 78.8밀리몰, 3.8당량)중의 보란을 천천히 적가하였다. 생성 반응 용액을 질소하의 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 탄산 수소 나트륨의 포화 용액(200mL)을 조심스럽게 반응 용액에 가하였고, 생성 수성 혼합물을 디에틸 에테르(3×150mL)로 추출하였다. 에테르 추출물을 결합, 건조시켰고(MgSO4), 감압하에서 증발시켜 무정형의 오렌지색 고체(6.9g)로서 3-(2-디메틸아미노에틸)-5-니트로인돌 보란 착체를 수득하였다:1H NMR(DMSO-d6) δ11.7(br m, NH), 8.58(d, J=2.2Hz, 1H), 8.00(dd,, J=2.3 및 9.0Hz, 1H), 7.52(d, J=8.8Hz, 1H), 7.49(br s, 1H), 3.23-3.17(m, 2H), 3.02-2.97(m, 2H), 2.63(S, 6H). 상기 고체를 세슘 플루오라이드(6.9g) 및 탄산 나트륨(6.9g)과 함께 순수한 에탄올(150mL)중에 넣고, 생성 혼합물을 질소하에서 16시간 동안 환류 가열하였다. 생성 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔(약 450g)을 사용하고 염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄(8:2:0.1)으로 용출하는 크로마토그래피에 의해 남은 오일로 부터 표제 화합물(2.58g, 11.06밀리몰, 54%)을 황색의 고체로서 수득하였다:융점 133.0 내지 135.0℃; IR(KBr) 1625, 1575, 1550, 1520, 1480, 1470, 1460, 1445, 1380, 1370, 1330cm-1;1H NMR(DMSO-d6) δ11.55(br m, NH), 8.48(d, J=2.2Hz, 1H), 7.94(dd,, J=2.3 및 9.0Hz, 1H), 7.47(d, J=9.0Hz, 1H), 7.40(br s, 1H), 2.88-2.83(m, 2H), 2.53-2.48(m, 2H), 2.19(S, 6H);13C NMR(DMSO-d6) δ140.2, 139.3, 126.6, 126.5, 116.3, 116.0, 115.6, 111.7, 59.8, 45.1, 22.7; LRMS(m/z, 상대 강도) 233(7, M+), 189(7), 188(8), 143(10), 129(23), 115(14), 59(36), 58(100). C12H15N3O2에 대한 HRMS 233.1166, 실측치 233.1155. C12H15N3O2에 대한 원소 분석 계산치:C, 61.79; H, 6.48; N, 18.01. 실측치:C, 61.39; H, 6.45; N, 17.68.
[실시예 21]
5-니트로인돌-3-N,N-디메틸글리옥사미드
무수성 에테르(250mL)중의 5-니트로인돌(10.00g, 61.7밀리몰) 및 프탈이미드(4.00g, 40중량%)의 교반된 혼합물에 염화 옥살릴(17.0mL, 0.194몰, 3.1당량)을 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 질소하의 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 생성 반응 혼합물을 빙수조(0℃)에서 냉각시켰고, 에테르(80mL)와 디메틸아민(80mL, -78℃에서 농축시킴)의 용액을 반응 혼합물에 활발하게 교반하면서 조심스럽게 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 활발하게 1시간 동안 교반하였다. 감압하에서 증발을 거쳐 반응 혼합물로부터 에테르를 제거시켰고, 잔사를 물(500mL)과 염화 메틸렌(500mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층의 pH는 농축된 HCl을 사용하여 pH 3으로 맞추었다. 염화 메틸렌 층을 제거시켰고, 수성 층을 염화 메틸렌(3×500mL)으로 추출하였다. 염화 메틸렌 추출물을 결합, 건조시켜서(MgSO4), 감압하에서 증발시켰다. 환류 메탄올중의 남은 고체를 냉각시키면서 재결정화하여 표제 화합물(Rf=염화 메틸렌중의 10%의 아세톤에서 0.15, 5.74g, 22.0밀리몰, 36%)을 연황색의 고체로서 수득하였다:융점, 248.0 내지 249.0℃; IR(KBr) 1755, 1740, 1730, 1650, 1620, 1585, 1530cm-1;1H NMR(DMSO-d6) δ12.9(br s, NH), 8.97(d,J=2.3Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.18(dd,,J=2.3 및 9.0Hz, 1H), 7.74(d. J=9.0Hz, 1H), 3.02(s, 3H), 2.95(s, 3H);13C NMR(DMSO-d6) δ166.6, 143.2, 140.4, 140.2, 124.5, 118.9, 117.2, 114.2, 113.6, 36.8, 33.6; LRMS(m/z, 상대 강도) 261(24, M+), 190(29), 189(100), 173(15), 143(83), 115(23). C12H11N3O4에 대한 HRMS 261.0750, 실측치 261.0746. C12H11N3O4에 대한 원소 분석 계산치:C, 55.17; H, 4.24; N, 16.08. 실측치:C, 55.15; H, 3.96; N, 15.96.
[실시예 22]
5-아미노-3-(N-t-부톡시카보닐피페리드-4-일)-1H-인돌
순수한 에탄올(60mL)중의 3-(N-t-부톡시카보닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-5-니트로-1H-인돌(3.55g,10.34밀리몰) 및 탄소상 10% 팔라듐(0.55g)의 혼합물을 수소 기압(3atm)하의 실온에서 7시간 동안 진탕하였다. 생성 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시켰고, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 디에틸 에테르중에서 남은 고체를 연마하여 표제 화합물(2.56g, 78%)을 연분홍색의 고체로서 수득하였다:융점 215℃에서 분해된다;13C NMR(CDCl3) δ155.0, 139.0, 131.3, 127.3, 120.4, 119.8, 112.9, 111.8, 104.1, 79.4, 44.5, 33.8, 32.7, 28.5. C18H25N3O2·1/4H2O에 대한 원소 분석 계산치:C, 67.57; H, 8.03; N, 13.13. 실측치:C, 67.20; H, 8.07; N, 13.44.
[실시예 23]
3-(N-부톡시카보닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-5-니트로-1H-인돌
순수한 메탄올(50mL)중의 나트륨의 교반된 용액(2.51g, 105밀리몰, 7당량)에 5-니트로인돌(2.43g, 15.0밀리몰) 및 N-t-부톡시카보닐-4-피페리돈(8.96g, 45.0밀리몰, 3.0당량)을 가하였다. 생성 반응 용액을 질소하에서 24시간 동안 환류(65℃) 가열하였다. 생성 반응 용액을 감압하에서 증발시켰고, 잔사를 탄산 수소 나트륨의 포화 용액(50mL) 및 에틸 아세테이트(50mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 제거하였고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 결합, 건조시켰고(MgSO4), 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔(약 100g)을 사용하고 헥산중의 에틸 아세테이트[1:2→1:1 구배]로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 추출물의 잔사로 부터 표제 화합물(72%)을 황색의 고체로서 수득하였다:융점 230℃에서 분해된다;1H NMR(CDCl3) δ9.24(br s, 1H), 8.78(d, J=1.3Hz, 1H), 8.09(dd,, J=1.4 및 9.4Hz, 1H), 7.40(d, J=9.3Hz, 1H), 7.30(d, J=1.8Hz, 1H), 6.17-6.15(m, 1H), 4.16-4.13(m, 2H), 3.68(t, J=5.8Hz, 2H), 2.58-2.48(m, 2H), 1.50(s, 9H); C15H21N3O4·0.1H2O에 대한 원소 분석 계산치:C, 62.63; H, 6.19; N, 12.17. 실측치:C, 62.71; H, 6.09; N, 11.81.
[실시예 24]
3-(N-t-부톡시카보닐피롤리딘-2R-일메틸)-5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1H-인돌
순수한 에탄올(75mL)중의 3-(N-벤질옥시카보닐-4-메톡시피롤리딘-2R-일카보닐)-5-(2,5-디메틸-1H-피롤릴)-1H-인돌(6.16g,14.41밀리몰) 및 탄소상 10% 팔라듐(3.32g)의 혼합물을 수소 기압하의 실온에서 20시간 동안 진탕하였다. 생성 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 남은 발포체(6.3g)를 무수성 테트라하이드로푸란(50mL)에 용해시켰고, 디-t-부틸 디카보네이트(3.45g, 15.85밀리몰, 1.1당량)를 상기 교반 용액에 실온에서 적가하였다. 상기 반응 용액을 질소하의 실온에서 30분 동안 교반시켰고, 이어서, 용액을 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔(약 200g)을 사용하고 에틸 아세테이트/헥산[1:2]으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔사로 부터 표제 화합물(91%)을 백색의 고체로서 수득하였다:[α]25=-1.3°(염화 메틸렌, c=1); C24H31N3O2에 대한 HRMS 계산치 393.2418, 실측치 393.2461. C24H31N3O2에 대한 원소 분석 계산치:C, 73.25; H, 7.94; N, 10.68. 실측치:C, 73.28; H, 7.76; N, 10.51.
[실시예 25]
5-(3-포르밀인돌-5-일)-1H-벤즈이미다졸
순수한 에탄올(75mL)중의 5-아미노-3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌(5.50g, 21.63밀리몰) 및 탄소상 10% 팔라듐(1.00g)의 혼합물을 수소 기압(3atm)하에서 5시간 동안 진탕하였다. 생성 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 잔기(4.95g)를 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(25mL)에 용해시켰고, 생성 용액을 질소하에서 12시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 반응 용액을 감압하에서 증발시켰고, 잔기를 10%의 수성 수산화 나트륨/에탄올[5:1]의 용액(75mL)에 넣었다. 생성 혼합물을 질소에서 3시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 농축된 염산을 상기 혼합물에 가하여 pH 3으로 맞추었고, 상기 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3×75mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 결합, 건조시켰고(MgSO4), 원하는 20mL의 부피로 농축시켰다. 침전된 고체를 여과시켜 표제 화합물(1.54g, 29%)을 백색의 고체로서 수득하였다:융점〉280℃;1H NMR(DMSO-d6) δ12.4(br s, NH), 9.99(s, CHO), 8.86(S, 1H), 8.51-8.50(m, 1H), 8.44-8.41(m, 2H), 8.22(dd,, J=1.5 및 8.0Hz, 1H), 7.76-7.67(m, 2H), 7.39(dd,, J=4.7 및 8.0Hz, 1H); C14H10N4·0.25H2O에 대한 원소 분석 계산치:C, 67.54; H, 3.97; N, 21.00. 실측치:C, 67.82; H, 3.99; N, 20.68.
[실시예 26]
5-[3-(2-니트로에테닐)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸
니트로메탄(10mL), N,N-디메틸포름아미드(5mL), 및 디메틸설폭사이드(1mL)의 용액중의 5-(3-포름일인돌-5-일)-1H-벤즈이미다졸(0.40g, 1.53밀리몰)과 암모늄 아세테이트(50mg)의 혼합물을 질소하에서 4시간 동안 환류 가열하였다. 생성 반응 혼합물을 실온으로 냉각, 여과시켜 표제 화합물(0.40g, 86%)을 황색의 고체로서 수득하였다:융점〉280℃;13C NMR(DMSO-d6) δ146.9, 145.3, 144.3, 137.4, 136.6, 135.5, 134.2, 132.1, 129.8, 127.8, 125.0, 119.9, 118.7, 115.9, 113.4, 108.7; C16H11N5O2·0.125H2O에 대한 원소 분석 계산치:C, 62.49; H, 3.69; N, 22.77. 실측치:C, 62.34; H, 3.51; N, 22.45.
[실시예 27]
5-(3-니트로피리드-2-일아미노)-3-(N-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)피롤리딘-2R-일메틸)-1H-인돌
실온에서 무수성 디클로로에탄(6mL)중의 (R)-5-(3-니트로피리드-2-일아미노)-3-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌(0.42g,1.24밀리몰)과 피리딘(0.11mL, 1.36밀리몰, 1.1당량)의 교반된 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포메이트(0.18mL, 1.30밀리몰, 1.05당량)를 가하였다. 생성 반응 용액을 질소하의 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 염화 메틸렌을 생성 반응 용액에 가하였고, 상기 혼합물을 중탄산 수소 나트륨(20mL)의 포화 용액으로 세척시켰다. 유기층을 건조시켰고(MgSO4), 감압하에서 증발시켜 표제 화합물(0.62g, 100%)을 적색의 무정형 고체로서 수득하였다: FAB LRMS(m/z, 상대 강도) 516([2개의37Cl 및 1개의35Cl에의한 MH+], 36), 515(41), 514([1개의37Cl 및 2개의35Cl에 의한 MH]+, 100), 513(66), 512([3개의35Cl에 의한 MH]+, 99), 511(36), 498(7), 487(14), 391(8).
[실시예 28]
5-아미노메틸-1-[3-(N-2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸
무수성 테트라하이드로푸란(9mL)중의 수소화 리튬 알루미늄의 교반된 혼합물(0.200g, 5.27밀리몰, 3.0당량)에 5-시아노-1-[3-(N-2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸(0.700g,1.75밀리몰)을 가하였고, 생성 반응 혼합물을 질소하에서 24시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 황산 10수화 나트륨(약 10g)을 조심스럽게 가하였고, 이어, 물(2mL) 및 에틸 아세테이트(20mL)를 가하였다. 이어서, 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔(약 50g)을 사용하고 18:1:1[에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민]으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔사로 부터 표제 화합물(0.358g, 51%)을 연황색의 발포체로서 수득하였다:Rf=[염화 메틸렌/메탄올/수산화 암모늄] 9:1:0.1에서 0.15;13C NMR(CD3OD) δ145.2, 144.3, 137.6, 137.2, 135.2, 129.6, 128.7, 126.2, 125.0, 119.3, 119.1, 115.9, 114.5, 113.5, 112.1, 72.3, 67.1, 58.9, 55.8, 55.0, 46.6, 31.6, 30.5, 22.9; [α]25=+61°(염화 메틸렌, c=1). C24H29N5O·0.25 에틸 아세테이트[C4H8O2]·0.8H2O에 대한 원소 분석 계산치:C, 68.30; H, 7.47; N, 15.93. 실측치:C, 67.97; H, 7.19; N, 15.95.
[실시예 29]
5-아미노메틸-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸
암모니아로 포화된 순수한 에탄올중의 래니 니켈(약 0.25g)과 5-시아노-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸(1.00g,2.81밀리몰)의 혼합물을 수소 기압(3atm)하에서 5시간 동안 진탕하였다. 생성 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, 여액을 감압하에서 증발시켜 표제 화합물(0.900g, 89%)을 회백색의 발포체로서 수득하였다:Rf=[에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민] 6:2:2에서 0.2;13C NMR(CD3OD) δ143.5, 142.9, 137.5, 136.1, 136.0, 133.5, 128.1, 127.4, 124.7, 123.4, 117.7, 117.5, 114.2, 113.0, 112.1, 110.5, 66.9, 56.9, 45.6, 39.6, 30.9, 28.8, 21.0; C22H25N5·1.5H2O에 대한 원소 분석 계산치:C, 68.36; H, 7.30; N, 18.12. 실측치:C, 68.26; H, 7.38; N, 17.88.
[실시예 30]
5-아미노메틸-1-[3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸을 아실화시키는 일반적인 방법
실온에서 순수한 에탄올(3mL)중의 5-아미노메틸-1-[3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸(0.100g,0.25밀리몰)과 트리에틸아민(0.04mL, 0.3몰, 1.1당량)의 교반된 용액에 적합한 아실화제(0.27밀리몰, 1.1당량)를 적가하였다. 생성 반응 용액을 실온의 질소하에서 밤새도록 교반시켰고, 이어서, 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔(약 10g)을 사용하고 적합한 용매계로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔사로 부터 적합한 5-아실아미노메틸-1-[3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸을 수득하였다.
하기 화합물은 하기 방법으로 제조되었다.
A. 5-아세틸아미노메틸-1-[3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸
아실화제는 아세틸 염화물을 사용하였고, 염화 메틸렌중의 5%의 메탄올로 용출하는 크로마토그래피에 의해 반응 잔사로 부터 표제 화합물(68%)을 연갈색의 고체로서 수득하였다:Rf=염화 메틸렌중의 10%의 메탄올중에서 0.35;13C NMR(CD3OD) δ173.6, 142.5, 140.6, 138.5, 132.8, 132.4, 128.8, 128.3, 128.2, 126.6, 119.4, 117.0, 114.7, 114.5, 114.4, 111.7, 70.3, 68.2, 59.3, 56.3, 55.4, 43.9, 30.9, 27.8, 22.8, 22.7; C26H31N5O2에 대한 HRMS 계산치 445.2480, 실측치 445.2439; [α]25=+71°(염화 메틸렌, c=1).
B. N-페닐-N'-[3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈[b]이미다질]메틸우레아
알킬화제로는 페닐 이소시아네이트를 사용하였고, [에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민] 36:1:1으로 용출하는 크로마토그래피에 의해 반응 잔사로 부터 표제 화합물(57%)을 무정형의 백색의 고체로서 수득하였다:Rf=[에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민] 18:1:1에서 0.3; [C31H34N6O2·H]에 대한 FAB HRMS 계산치 523.2825, 실측치 523.2866; [α]25=+69°(염화 메틸렌, c=1).
C. 5-벤조일아미노메틸-1-[3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸
아실화제로서 벤조일 염화물을 사용하였고, [에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민] 18:1:1으로 용출하는 크로마토그래피에 의해 반응 잔사로 부터 표제 화합물(20%)을 무정형의 백색 고체로서 수득하였다:Rf=[에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민] 18:1:1에서 0.5; C31H33N5O2·H]에 대한 FAB HRMS 계산치 508.2715, 실측치 508.2722; [α]25=+75°(염화 메틸렌, c=1).
[실시예 31]
5-아미노-3-(N-t-부톡시카보닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-4-일)-1H-인돌
순수한 메탄올(50mL)중의 나트륨의 교반된 용액(2.61g, 0.114몰)에 5-아미노인돌(2.50g, 18.9밀리몰)과 4-N-t-부톡시카보닐피페리돈(9.42g, 47.3밀리몰, 2.5당량)을 가하였다. 생성 반응 용액을 질소하에서 6시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 반응 용액을 감압하에서 증발시켰고, 잔기를 에틸 아세테이트와 탄산 수소 나트륨의 포화 용액(각 100mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 제거하였고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2×100mL). 유기 추출물을 결합, 건조시켰고(MgSO4), 감압하에서 증발시켰다. 실리카 겔(약 150g)을 사용하고 디에틸 에테르로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔사로 부터 표제 화합물(4.10g, 70%)을 회백색의 발포체로서 수득하였다:Rf=디에틸 에테르에서 0.1;1H NMR(CD3OD) δ7.26(d, J=1.8Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 7.16(d, J=8.8Hz, 1H), 6.70(dd,, J=2.0 및 8.5Hz, 1H), 6.06(br m, 1H), 4.88(교환 가능한 H), 4.09(br m, 2H), 3.65(br t, J=5.7Hz, 2H), 2.52(br m, 2H), 1.49(S, 9H).
[실시예 32]
6-하이드록시-5-니트로니코틴산
6-하이드록시니코틴산(16.60g, 0.119몰)과 발연 질산(166mL)의 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성 반응 용액을 실온으로 냉각시켰고, 이어서, 조심스럽게 얼음(300g)에 넣었다. 생성 혼합물을 10℃에서 밤새도록 방치하였고, 침전된 고체를 여과시켰고 진공상에서 건조시켜 표제 화합물(5.50g, 0.027몰,23%)을 황색의 고체로서 수득하였다:1H NMR(DMSO-d6) δ13.4(br s, 2H), 8.64(d, J=2.2Hz, 1H), 8.37(d, J=2.2Hz, 1H);13C NMR(DMSO-d6) δ164.1, 154.4, 146.1, 138.5, 137.2, 107.9. C6H4N2O5에 대한 HRMS 계산치 184.0120, 실측치 184.0134; C6H4N2O5에 대한 원소 분석 계산치:C, 39.14; H, 2.19; N, 15.21. 실측치:C, 39.21; H, 33; N, 15.56.
[실시예 33]
6-클로로-5-니트로니코틴아미드
6-하이드록시-5-니트로니코틴산(1.33g, 7.22밀리몰), 펜타 염화인(1.5g, 7.20밀리몰, 1.0당량), 및 옥시 염화인(2.7mL)의 혼합물을 질소하의 130℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성 용액을 감압하에서 증발을 거쳐 농축시켰다. 남은 오일(6-클로로-5-니트로니코틴산, 산 염화물로 추정됨)을 테트라하이드로푸란과 염화 메틸렌의 용액(1:1, 20mL)에 용해시켰고, 상기 용액을 -78℃로 냉각시켰다. THF중의 암모니아 용액(2.7M, 15mL, 40밀리몰, 5당량)을 적가하였고, 생성 반응 용액을 실온으로 가온시켰다. 이어서, 물(50mL)을 가하였고, 수성 혼합물을 염화 메틸렌(2×50mL)으로 추출하였다. 추출물을 결합, 건조시켰고(Na2SO4), 감압하에서 증발시켜 표제 화합물(0.72g, 3.57밀리몰, 49%)을 황색의 고체로서 수득하였다:1H NMR(CD3OD) δ9.05(d, J=2.2Hz, 1H), 8.81(d, J=2.2Hz, 1H), 4.88(s, 2교환 가능한 H);13C NMR(CD3OD) δ166.7, 152.5, 146.1, 135.0, 131.3; C6H4ClN3O3에 대한 HRMS 계산치 200.9942, 실측치 200.9938; C6H4ClN3O3에 대한 원소 분석 계산치:C, 35.75; H, 2.00; N, 20.85. 실측치:C, 35.41; H, 2.14; N, 20.29.
[실시예 34]
2-클로로-5-시아노-3-니트로피리딘
6-클로로-5-니트로니코틴아미드(0.60g, 2.98밀리몰)와 옥시 염화인(9mL)의 혼합물을 질소하에서 3시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 반응 용액을 감압하에서 증발시켰고, 남은 오일을 탄산 수소 나트륨의 포화 용액과 에틸 아세테이트(각 10mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 제거, 건조시켰고(Na2SO4), 감압하에서 증발시켜 표제 화합물(0.38g, 2.07밀리몰, 69%)을 황색의 고체로서 수득하였다:1H NMR(CD3OD) δ9.00(d, J=2.0Hz, 1H), 8.91(d, J=1.9Hz, 1H);13C NMR(CD3OD) δ156.1, 147.8, 139.4, 115.3, 111.3; C6H2ClN3O2에 대한 HRMS 계산치 182.9837, 실측치 182.9834; C6H2ClN3O2·0.08C4H8O2[에틸 아세테이트]에 대한 원소 분석 계산치:C, 39.82; H, 1.40; N, 22.05. 실측치:C, 39.47; H, 1.48; N, 21.99.

Claims (11)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    상기식에서, R1은이고; n은 0, 1 또는 2이고; A, B 및 C는 각각 탄소이고, D는 질소 또는 탄소이고; R2, R3, R4,및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴, 할로겐, 시아노, -(CH2)mNR14R15, -(CH2)mOR9, -(CH2)mNR14COR9, -(CH2)mNR14CONHR9, 또는 -CO2R9이고; R6는 수소 또는 -OR10이고; R7, R14및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -(CH2)xOR11이고; R9는 수소, C1-C6알킬 또는 아릴이고; R10은 수소 또는 C1-C6알킬이고; R11은 수소 또는 C1-C6알킬이고; m은 0, 1, 2, 또는 3이고; x는 2 또는 3이고; 파선은 임의의 이중결합을 나타내고; 상기 아릴 그룹, 및 상기 알킬-아릴 그룹의 아릴 잔기는 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐(여기에서, 치환된 페닐은 1 내지 3개의 C1-C4알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카복스아미도, 니트로, 또는 C1-C4알콕시로 치환될 수 있다)이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 시스-에피머인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R6이 C1-C3알콕시인 7화합물.
  5. 제2항에 있어서, R6이 수소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기로 부터 선택되는 화합물:5-시아노-1-[3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸; 5-메톡시카보닐-1-[3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸; 5-시아노-1-[3-(4R-메톡시피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸; 5-시아노-1-[3-(N-(2-메톡시에틸)-4R-메톡시피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸; 5-하이드록시메틸-1-[3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸; 5-시아노-1-[3-(피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸; 1-[3-(N-사이클로프로필메틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 1-[3-(피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 5-시아노-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸; 5-시아노-1-[3-(N-사이클로프로필메틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸; 1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸; 4-메틸-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸; 1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 6-메톡시-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸; 1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-5-페닐-1H-벤즈이미다졸; 6,7-디클로로-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸; 1-[3-(N-메틸피롤리딘-3-일)인돌-5-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 5-클로로-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-5-1H-벤즈이미다졸; 6-클로로-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-5-1H-벤즈이미다졸; 7-클로로-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-5-1H-벤즈이미다졸; 5-아미노메틸-1-[3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-5-1H-벤즈이미다졸; 5-아세틸아미노메틸-1-[3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-5-1H-벤즈이미다졸; N-페닐-N'-[3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈[b]이미다질]메틸우레아; 5-시아노-1-[3-(N-메틸피롤리딘-3-일)인돌-5-일]-5-1H-벤즈이미다졸; 5-벤조일아미노메틸-1-[3-(N-(2-메톡시에틸)피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸; 5-아미노메틸-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-벤즈이미다졸; 5-시아노-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-피리도[4,5-b]이미다졸; 및 4-메틸-1-[3-(N-메틸피롤리딘-2R-일메틸)인돌-5-일]-1H-피리도[4,5-b]이미다졸.
  7. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물:
    상기식에서, R12는이고; n은 0, 1 또는 2이고; A, B 및 C는 각각 탄소이고, D는 질소 또는 탄소이고; R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴, 할로겐, 시아노, -(CH2)mNR14R15, -(CH2)mOR9, -(CH2)mNR14COR9, -(CH2)mNR14CONHR9또는 -CO2R9이고; R6는 수소 또는 -OR10이고; R14및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, -(CH2)xOR11또는 C1-C3알킬-아릴이고; R9는 수소, C1-C6알킬 또는 아릴이고; R10은 수소 또는 C1-C6알킬이고; R11은 수소 또는 C1-C6알킬이고; R13은 -CO2R16이고; R16은 C1-C6알킬, C1-C3알킬-아릴, 또는 아릴이고; m은 0, 1, 2, 또는 3이고; x는 2 또는 3이고; 파선은 임의의 이중결합을 나타내고; 상기 아릴 그룹, 및 상기 알킬-아릴 그룹의 아릴 잔기는 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐(여기에서, 치환된 페닐은 1 내지 3개의 C1-C4알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카복스아미도, 니트로, 또는 C1-C4알콕시로 치환될 수 있다)이다.
  8. 제7항에 있어서, R12가인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 화합물이 시스-에피머인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R6이 C1-C3알콕시인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, R6이 수소인 화합물.
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