PT666858E - Derivados de 5-arilindole e seu uso como agonistas de serotonina (5-ht1) - Google Patents

Derivados de 5-arilindole e seu uso como agonistas de serotonina (5-ht1) Download PDF

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Description

<r> j Wt-' 6-~ DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 5-ARILINDOLE E SEU USO COMO AGONISTAS DE SEROTONINA (5-HTO"
Antecedentes da Invenção A presente invenção diz respeito a derivados de indole, a intermediários para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contêm e ao seu uso medicinal. Os compostos activos da presente invenção são úteis no tratamento da enxaqueca e outras desordens.
As Patentes dos E.U.A. Nos 4 839 377 e 4 855 314 e a Publicação do Pedido de Patente Europeia Número 313397 dizem respeito a 5-substituído-3--aminoalquil-indoles. Os compostos são referidos como sendo úteis para o tratamento da enxaqueca. O Pedido de Patente Britânica N° 040279 diz respeito a 3-amino-alquil-lH-indole-5-tioamidas e carboxamidas. Os compostos são referidos como sendo úteis no tratamento da hipertensão, doença de Raymond e enxaqueca. A Publicação do Pedido de Patente Europeia Número 303506 diz respeito a 3-poli:hidropiridil-5-substituído-lH-indoles. Os compostos são referidos como tendo actividade agonista do receptor 5-HTi e vasoconstritora e como sendo úteis no tratamento da enxaqueca. A Publicação do Pedido de Patente Europeia Número 354777 diz respeito a derivados de N-piperidinil:indolil:etil-alcano-sulfonamida. Os -2- compostos são referidos como tendo actividade agonista do receptor 5-HTj e vasoconstritora e como sendo úteis no tratamento da dor cefálica. A Publicação do Pedido de Patente Europeia Número 438230 diz respeito a compostos heteroaromáticos de cinco membros de indole substituído. Os compostos são referidos como tendo actividade agonista do receptor tipo 5-HT] e como sendo úteis no tratamento da enxaqueca e outras desordens para as quais um agonista selectivo destes receptores está indicado. A Publicação do Pedido de Patente Europeia Número 313397 diz respeito a derivados de indole 5-heterocíclicos. Os compostos são referidos como tendo propriedades excepcionais para o tratamento e profilaxia da enxaqueca, dores de cabeça em cacho e dor de cabeça associada com desordens vasculares. Estes compostos também são referidos como tendo agonismo do receptor "tipo 5-HTi". O Pedido de Patente Internacional WO 91/18897 diz respeito a derivados de indole 5-heterocíclicos. Os compostos são referidos como tendo propriedades excepcionais para o tratamento e profilaxia da enxaqueca, dores de cabeça em cacho e dor de cabeça associada com desordens vasculares. Estes compostos também são referidos como tendo agonismo do receptor "tipo 5-HTj". A Publicação do Pedido de Patente Europeia Número 457701 diz respeito a derivados ariloxi-amina como tendo alta afinidade para receptores de serotonina 5-HTiD. Estes compostos são referidos como sendo úteis para o tratamento de doenças relacionadas com a disfunção do receptor de serotonina, por exemplo, enxaqueca. A Publicação do Pedido de Patente Europeia Número 497512 A2 diz respeito a uma classe de derivados de imidazole, triazole e tetrazole, os quais
V -3- C^.,,Λ í *-1 são agonistas selectivos para receptores 5-HTsemelhantes a j. Estes compostos são referidos como sendo úteis para o tratamento de enxaqueca e desordens relacionadas. "New Trends in Benzodiazepine Research" em Drugs of Today, 24 (1987) 649-663 discute o uso de ligandos do receptor benzodiazepina no tratamento de ansiedade e outras desordens. A Publicação do Pedido de Patente Europeia Número EP-499527--A1 diz respeito a novos derivados β-carboline com afinidade para receptores benzodiazepina como sendo úteis no tratamento de desordens do sistema nervoso central degenerativas, e. g. doença de Alzheimer.
Sumário da Invenção A presente invenção diz respeito a compostos da fórmula em que Ri é
-4- n é Ο, 1 ou 2; A, B, C e D são cada um independentemente azoto ou carbono; R2, R3, R4 e R5 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo Ci-C6, arilo, (alquil Ci-C3)-arilo, halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo ou iodo), ciano, nitro, -(CH2)mNRi4Ri5, -(CH2)mOR9, -SR9, -SO2NR14R15, -(CH2)mNRi4S02Ri5, -(CH2)mNR14C02R9, -(CH2)mNR14COR9, -(CH2)mNRi4CONHR9, -CONR14R15 ou -CO2R9; R2 e R3, R3 e R4 ou R4 e R5 podem ser considerados em conjunto para formar um anel de alquilo de cinco a sete membros, um anel arilo de seis membros, um anel heteroalquilo de cinco a sete membros tendo 1 heteroátomo de N, O ou S, ou um anel heteroarilo de cinco a seis membros tendo 1 ou 2 heteroátomos de N, O ou S; R$ é hidrogénio, -OR10 ou -NHCOR10; R7, R8, Rh e Ris são cada um independentemente hidrogénio, alquilo Q-Có, -(CH2)xORh, (alquil CrC3)-arilo, arilo; R7 e R8 ou R14 e R)5 podem ser considerados em conjunto para formar um anel de três a seis membros; R9 é hidrogénio, alquilo CpCô, (alquil Ci-C3)-arilo ou arilo; R]0 é hidrogénio, alquilo CrC6 ou (alquil Ci-C3)-arilo; Rn é hidrogénio, alquilo Ci-C6 ou (alquil Ci-C3)-arilo; m é O, 1, 2 ou 3; x é 2 ou 3; e os grupos arilo anteriores e as porções arilo dos grupos alquil-arilo acima são independentemente fenilo ou fenilo substituído, em que o referido fenilo substituído pode ser substituído com um a três de alquilo C1-C4, halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo ou iodo), hidroxi, ciano, carboxamido, nitro ou alcoxi Q-C4; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes compostos são agonistas do receptor 5-HTi potentes e agonistas e antagonistas do receptor benzodiazepina e são úteis no tratamento da enxaqueca e outras desordens.
Os compostos da invenção incluem todos os isómeros ópticos de fórmula I (e. g., estereogenicidade R ou S e qualquer sítio quiral) e suas misturas racémicas, diastereoméricas ou epiméricas. Quando R^ é igual a hidrogénio, os epímeros com a configuração absoluta R no sítio do carbono quiral designado por um asterisco na fórmula I são preferidos. Quando R$ é igual a -OR10 ou -NHCORjo, e n é igual a 0 ou 1, os epímeros com a configuração absoluta S no sítio do carbono quiral designado por um asterisco na fórmula I são preferidos. 4*^ -5-
Quando Ré é igual a -ORio ou -NHCORio, e n é igual a 2, os epímeros com a configuração absoluta 7? no sítio do carbono quiral designado por um asterisco na fórmula I são preferidos. Quando Ré é igual a -ORio ou -NHCORio, ené igual a 0, os epímeros cis [configuração absoluta (25,35) no anel azetidina] são particularmente preferidos. Quando Ré é igual a -ORio ou -NHCORio, ené igual a 1, os epímeros cis [configuração absoluta (25,47?) no anel pirrolidina] são particularmente preferidos. Quando Ré é igual a -ORio ou -NHCORio, ené igual a 2, os epímeros cis [configuração absoluta (25,57?) no anel piperidina] são particularmente preferidos. A menos que indicado de maneira diferente, os grupos alquilo e alcenilo aqui referidos, bem como as porções alquilo de outros grupos aqui referidos (e. g., alcoxi), podem ser lineares ou ramificados e eles também podem ser cíclicos (e. g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo) ou ser lineares ou ramificados e conter porções cíclicas.
Os compostos preferidos da invenção são compostos da fórmula I em que Ri é
ou
n é 1; A, B e C são cada um carbono; Re é hidrogénio ou -OCH3; R7 é hidrogénio, alquilo Ci-C3 ou -CH2CH2OCH3. Dos compostos precedentes, os enantiómeros 7? com o carbono quiral designado por * na fórmula I são mais preferidos. Dos compostos precedentes, os epímeros cis são particularmente preferidos.
Outros compostos preferidos da fórmula I são aqueles -6- (a) em que Ri é
(b) em que o composto em (a) é o epímero cis; (c) em que Rô em (b) é alcoxi C1-C3; (d) em que R6 em (a) é hidrogénio; (e) em que A, B e C são cada um carbono e D é carbono ou azoto; (f) em que em (e) R\ é
(g) em que em (f) o composto é o epímero cis; (h) em que R^ em (g) é alcoxi C1-C3; ou (i) em que R^ em (f) é hidrogénio.
Os compostos seguintes são particularmente preferidos: 5 -ciano-1 - [3-(N-(2-metoxietil)pirrolidin-2i?-ilmetil)indol- 5-il] -1 H-benzi-midazole; 5-metoxicarbonil-l-[3-(N-(2-metoxietil)pirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]--1 H-benzimidazole; 5-ciano-l-[3-(4R-metoxipirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-lH-benzimida- zole; 5 -ciano-1 - [3 -(N-(2-metoxietil)-4i?-metoxipirrolidin-2i?-ilmetil)indol- 5 -il] --1 H-benzimidazole; -7- 5-hidroximetil-1 -[3-(N-(2-metoxietil)pirrolidin-27?-ilmetil)indol-5-il]-1H--benzimidazole; 5-ciano-l-[3-(pirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5-il]-lH-benzimidazole; l-[3-(N-ciclopropilmetil)pirrolidin-27?-ilmetil)indol-5-il]-3H-imidazo[4,5- -b]piridina; l-[3-(pirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 5-ciano-l-[3-(N-metilpirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5-il]-lH-benzimidazole; 5-ciano-l-[3-(N-ciclopropilmetil)pirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5-il]-lH-ben- zimidazole; l-[3-(N-metilpirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-lH-benzimidazole; 5- metil-l-[3-(N-metilpirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-lH-benzimidazole; l-[3-(N-metilpirrolidin-2^-ilmetil)indol-5-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 6- metoxi-l-[3-(N-metilpirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-3H-imidazo[4,5--b]piridina; l-[3-(2-N,N-dimetilaminoetil)indol-5-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina; l-[3-(2-aminoetil)indol-5-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina; l-[3-(N-metilpirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5-il]-5-fenil-lH-benzimidazole; 6,7-dicloro-1 -[3-(N-metilpirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-1 H-benzimida- zole; l-[3-(piperid-4-il)indol-5-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina; l-[3-(N-metilpirrolidin-3-il)indol-5-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 5- cloro-l-[3-(N-metilpirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-lH-benzimidazole; 6- cloro-1 -[3-(N-metilpirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5-il]-1 H-benzimidazole; 7- cloro-1 -[3-(N-metilpirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5-il]-1 H-benzimidazole; 5-aminometil-l-[3-(N-(2-metoxietl)pirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5-il]-lH- -benzimidazole; 5-acetilaminometil-l-[3-(N-(2-metoxietil)pirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]--1 H-benzimidazole; 5-ciano-l-[3-(piperid-4-il)indol-5-il]-l H-benzimidazole; 5-ciano-1 -[3-( 1,2,5,6-tetra-hidropirid-4-il)indol-5-il]-1 H-benzimidazole; -8- N-fenil-N'-[3-(N-(2-metoxietil)pirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5-il]-lH-benz- [b]imidazil]metilureia; 5-ciano-l-[3-(N-metilpirrolidin-3-il)indol-5-il]-lH-benzimidazole; 5-benzoilaminometil-l-[3-(N-(2-metoxietil)pirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5--il]-l H-benzimidazole; 5-aminometil- l-[3-(N-metilpirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-l H-benzimidazole; 5-ciano-1 - [3-(N-metilpirrolidin-27?-ilmetil)indol-5 -il] -1 H-pirido[4,5-b]imi dazole; e 4-metil-l-[3-(N-metilpirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-lH-pirido[4,5-b]imi- dazole. A presente invenção também diz respeito a um composto da fórmula
em que Rj2 é
n é 0, 1 ou 2; A, B, C e D são cada um independentemente azoto ou carbono; R2, R3, R4 e R5 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo Ci-C6, arilo, (alquil CrC3)-arilo, halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo ou iodo), ciano, nitro,
-9- -(CH2)mNR14Rl5, -(CH2)„,OR9, -SR9> -S02NRi4R,5, -(CH2)mNR14S02Rls, -(CH2)mNR,4C02R9> -(CH2)„NR14COR9, -(CH2)mNRr4CONHR9l -CONR|4R,5 ou -CO2R9; R2 e R3, R3 e R4 ou R4 e R5 podem ser considerados em conjunto para formar um anel de alquilo de cinco a sete membros, um anel arilo de seis membros, um anel heteroalquilo de cinco a sete membros tendo 1 heteroátomo de N, O ou S, ou um anel heteroarilo de cinco a seis membros tendo 1 ou 2 heteroátomos de N, O ou S; Ré é hidrogénio, -OR10 ou -NHCORi0; R?, R14 e R15 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo CrC6, -(CH2)xORn, (alquil Ci-C3)-arilo, arilo; Rí4 e R15 podem ser considerados em conjunto para formar um anel de três a seis membros; R9 é hidrogénio, alquilo Ci-C6, (alquil Ci-C3)-arilo ou arilo; R10 é hidrogénio, alquilo Ci-Cé ou (alquil Ci-C3)-arilo; Rn é hidrogénio, alquilo Cj-Cé ou (alquil CrC3)-arilo; R]3 é -COR16, -C02Ri6 ou -CH2Ph; R16 é alquilo Ci-C6, (alquil Ci-C3)-arilo ou arilo; m é 0, 1, 2 ou 3; x é 2 ou 3; e os grupos arilo anteriores e as porções arilo dos grupos alquil-arilo acima são independentemente fenilo e fenilo substituído, em que o referido fenilo substituído pode ser substituído com um a três de alquilo CrC4, halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo ou iodo), hidroxi, ciano, carboxamido, nitro ou alcoxi CrC4. Estes compostos são úteis como intermediários na preparação de compostos de fórmula I.
Os compostos preferidos da fórmula VI são aqueles (a) em que R12 é
\
(b) em que o composto em (a) é o epímero cis; (c) em que Ré em (b) é alcoxi CrC3; ou (d) em que Ré em (a) é hidrogénio. -10- A presente invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica para o tratamento de uma condição seleccionada de entre hipertensão, depressão, ansiedade, desordens da alimentação, obesidade, abuso de drogas, dores de cabeça em cacho, enxaqueca, dor e hemicrania paroxísmica crónica e dores de cabeça associadas com desordens vasculares compreendendo uma quantidade de um composto da fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é eficaz no tratamento de tal condição e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também diz respeito ao uso de um composto da fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma condição seleccionada de entre hipertensão, depressão, ansiedade, desordens da alimentação, obesidade, abuso de drogas, dores de cabeça em cacho, enxaqueca, dor e hemicrania paroxísmica crónica e dores de cabeça associadas com desordens vasculares num mamífero (e. g., um humano). A presente invenção também diz respeito ao uso de um composto da fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de desordens provenientes de neurotransmissão serotonérgica deficiente (e. g., depressão, ansiedade, desordens da alimentação, obesidade, abuso de drogas, dores de cabeça em cacho, enxaqueca, dor e hemicrania paroxísmica crónica e dores de cabeça associadas com desordens vasculares num mamífero (e. g., um humano).
Descrição Detalhada da Invenção
Os compostos da fórmula I podem ser preparados via o seguinte esquema de reacção
-12-
Os compostos de fórmula III podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula VI em que Ri é conforme definido para a fórmula I com um composto de fórmula V em que A, B, C, D, R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos para a fórmula leem que LG é um grupo separável adequado tal como, por exemplo, F, Cl, Br, I, -SCH3, -S02CH3, -SPh ou -S02Ph (Ph = fenilo), sob condições acídicas, neutras ou básicas num solvente inerte. As condições básicas são as preferidas. As bases adequadas incluem hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, trialquilaminas (incluindo, por exemplo, trietilamina), sódio e hidreto de sódio. A trietilamina é a base preferida. Os solventes adequados incluem álcoois C1-C4, dioxano, éter dietílico, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, Ν,Ν-dimetilformamida e N-metilpirrolidina. O etanol é o solvente preferido. A reacção é habitualmente conduzida a uma temperatura desde cerca de 25 °C até cerca de 154 °C, preferivelmente desde cerca de 70 °C até cerca de 80 °C.
Os compostos de fórmula II podem ser preparados a partir de uma redução de compostos de fórmula III em que A, B, C, D, R1} R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos para a fórmula I num solvente inerte. Esta redução pode ser mediada quer por metais de transição quer por outros agentes de redução metálicos. Quando um metal de transição medeia a redução, uma fonte de hidrogénio é também usada. Os catalisadores de metais de transição adequados incluem paládio em carbono, hidróxido de paládio em carbono e óxido de platina. O paládio em carbono é preferido. Fontes de hidrogénio adequadas incluem gás hidrogénio, formato de amónio e ácido fórmico. O gás hidrogénio a uma pressão desde cerca de uma até cerca de três atmosferas é a fonte de hidrogénio preferida. Três atmosferas de gás hidrogénio é a pressão preferida. Os solventes adequados incluem álcoois C1-C4, acetonitrilo, Ν,Ν-dimetilformamida e N-metilpirrolidina. Etanol é o solvente preferido. Outros agentes de redução metálicos incluem -13- Μ
FeS04, Zn (metal) em ácido clorídrico aquoso,, e Sn (metal) em ácido clorídrico aquoso. Deste grupo, o FeS04 é preferido. Os solventes adequados incluem hidróxido de amónio aquoso (misturado com etanol) ou ácido clorídrico aquoso concentrado. O hidróxido de amónio aquoso (misturado com etanol) é o solvente preferido. Todas as reacções de redução anteriores são usualmente conduzidas a uma temperatura desde cerca de 25 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 25 °C até cerca de 50 °C. Deverá ser notado que os compostos de fórmula II são usados directamente a partir da reacção de redução sem nenhuma purificação.
Os compostos de fórmula I são preparados a partir da reacção de um composto de fórmula II em que A, B, C, D, Rls R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos para a fórmula I com um «synthon» de ácido fórmico sob condições neutras ou acídicas num solvente inerte. Os «synthons» de ácido fórmico incluem acetal dimetílico da dimetilformamida, ortoformato de trimetilo, ortoformato de trietilo, etoximetilenomalononitrilo e etoximetilenomalonato de dietilo. Etoximetilenomalononitrilo é o «synthon» de ácido fórmico preferido. As condições neutras são preferidas usando o etoximetilenomalononitrilo. Catalisadores ácidos adequados que podem ser usados com os «synthons»de ácido fórmico acima incluem ácido p-toluenossulfónico, ácido clorídrico, ácido fórmico ou ácido acídico. Os solventes adequados incluem álcoois CrC4, dioxano, éter dietílico, tetra-hidrofiirano, acetonitrilo, Ν,Ν-dimetilformamida e N-metilpirrolidina. 2-Propanol é o solvente preferido. A reacção é usualmente conduzida a uma temperatura desde cerca de 25 °C até cerca de 154 °C, preferivelmente desde cerca de 75 °C até cerca de 85 °C.
Os compostos de fórmula I podem também ser preparados via um caminho alternativo mostrado no esquema abaixo:
Os compostos de fórmula VIII podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula VII em que Ri2 é conforme definido para a fórmula - 15- IV com um composto de fórmula V em que A, B, C, D, R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos para a fórmula I e onde LG é um grupo separável adequado tal como, por exemplo, F, Cl, Br, I, -SCH3, -S02CH3, -SPh ou -SO2PI1, sob condições acídicas, neutras ou básicas num solvente inerte. As condições básicas são as preferidas. As bases adequadas incluem hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, trialquilaminas (incluindo, por exemplo, trietilamina), sódio e hidreto de sódio. A trietilamina é a base preferida. Os solventes adequados incluem álcoois C1-C4, dioxano, éter dietílico, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, Ν,Ν-dimetilformamida e N-metilpirrolidina. O etanol é o solvente preferido. A reacção é habitualmente conduzida a uma temperatura desde cerca de 25 °C até cerca de 154 °C, preferivelmente desde cerca de 70 °C até cerca de 80 °C.
Os compostos de fórmula IX podem ser preparados a partir de uma redução de compostos de fórmula VIII em que A, B, C, D, R2, R3, R4, R5 e Ri2 são conforme definidos para a fórmula IV num solvente inerte. Esta redução pode ser mediada quer por metais de transição quer por outros agentes de redução metálicos. Quando um metal de transição medeia a redução, uma fonte de hidrogénio é também usada. Os metais de transição adequados incluem paládio em carbono, hidróxido de paládio em carbono e óxido de platina. O paládio em carbono é preferido. Fontes de hidrogénio adequadas incluem gás hidrogénio, formato de amónio e ácido fórmico. O gás hidrogénio a uma pressão desde cerca de uma até cerca de três atmosferas é a fonte de hidrogénio preferida. Três atmosferas de gás hidrogénio é a pressão preferida. Os solventes adequados incluem álcoois C1-C4, acetonitrilo, Ν,Ν-dimetilformamida e N-metilpirrolidina. Etanol é o solvente preferido. Outros agentes de redução metálicos incluem FeS04, Zn (metal) em ácido clorídrico aquoso, e Sn (metal) em ácido clorídrico aquoso. Deste grupo, o FeS04 é preferido. Os solventes adequados incluem -16- χ hidróxido de amónio aquoso (misturado com etanol) ou ácido clorídrico aquoso concentrado. O hidróxido de amónio aquoso (misturado com etanol) é o solvente preferido. Todas as reacções de redução anteriores são usualmente conduzidas a uma temperatura desde cerca de 25 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 25 °C até cerca de 50 °C. Deverá ser notado que os compostos de fórmula IX são usados directamente a partir da reacção de redução sem nenhuma purificação.
Os compostos de fórmula IV são preparados a partir da reacção de um composto de fórmula IX em que A, B, C, D, R2, R3, R4, R5 e RJ2 são conforme definidos para a fórmula IV com um «synthon» de ácido fórmico sob condições neutras ou acídicas num solvente inerte. Os «synthons» de ácido fórmico incluem acetal dimetílico da dimetilformamida, ortoformato de trimetilo, ortoformato de trietilo, etoximetilenomalononitrilo e etoximetilenomalonato de dietilo. Etoximetilenomalononitrilo é o «synthon» de ácido fórmico preferido. Ainda que sejam preferidas condições neutras, os catalisadores ácidos adequados incluem ácido p-toluenossulfónico, ácido clorídrico, ácido fórmico ou ácido acídico. Os solventes adequados incluem álcoois C1-C4, dioxano, éter dietílico, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, Ν,Ν-dimetilformamida e N-metilpirrolidina. 2-Propanol é o solvente preferido. A reacção é usualmente conduzida a uma temperatura desde cerca de 25 °C até cerca de 154 °C, preferivelmente desde cerca de 75 °C até cerca de 85 °C.
Os compostos de fórmula IA em que R7 é hidrogénio podem ser preparados pela desprotecção do azoto básico em compostos de fórmula IV onde A, B, C, D, R2, R3, R4, R5 e Ri2 são conforme definidos para a fórmula IV num solvente inerte. A natureza desta desprotecção depende da natureza de Ri3. - 17-
Quando R13 é -CH2Ph ou -C02CH2Ph, esta desprotecção pode ser realizada via uma hidrogenação catalítica usando uma fonte de hidrogénio e um catalisador de metal de transição num solvente inerte. Os metais de transição adequados incluem paládio em carbono, hidróxido de paládio em carbono e óxido de platina. O paládio em carbono é preferido. Fontes de hidrogénio adequadas incluem gás hidrogénio, formato de amónio e ácido fórmico. O gás hidrogénio a uma pressão desde cerca de uma até cerca de três atmosferas é a fonte de hidrogénio preferida. Três atmosferas de gás hidrogénio é a pressão preferida. Os solventes adequados incluem álcoois C1-C4, acetonitrilo, Ν,Ν-dimetilformamida e N-metilpirrolidina. Etanol é o solvente preferido. A reacção é usualmente conduzida a uma temperatura desde cerca de 25 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 25 °C até cerca de 50 °C. Quando R13 -CORi6 ou -C02Ri6, em que Ri6 é conforme definido para a fórmula IV, a desprotecção pode ser realizada por hidrólise básica ou acídica. As bases adequadas incluem hidróxido de sódio, alcóxidos de sódio e /-butóxido de potássio. Os ácidos adequados são ácidos minerais e ácido sulfurico. Os solventes adequados incluem água e álcoois C1-C3. A reacção é usualmente conduzida a uma temperatura desde cerca de 25 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente desde cerca de 70 °C até cerca de 80 °C.
Os compostos de fórmula IB em que R7 não é hidrogénio podem ser preparados via alquilação de um composto de fórmula IA em que R7 é hidrogénio e A, B, C, D, Ri, R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos para a fórmula I com um agente de alquilação da fórmula R7-G onde G é um grupo separável adequado e uma base num solvente inerte. Os agentes de alquilação adequados incluem haletos de alquilo (cloretos, brometos ou iodetos), tosilatos de alquilo, mesilatos de alquilo, triflatos de alquilo, cetonas α,β-insaturadas, ésteres α,β-insaturadas, - 18- aldeídos α,β-insaturadas, amidas α,β-insaturadas e nitrilos α,β-insaturadas. Haletos (iodetos) de alquilo são preferidos. As bases adequadas incluem hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, trialquilaminas (incluindo, por exemplo, trietilamina), sódio e hidreto de sódio. A trietilamina é a base preferida. Os solventes adequados incluem cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, éter dietílico, dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, etanol, propanol, metanol. O solvente preferido é acetonitrilo. A reacção é conduzida entre uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 150 °C, preferivelmente desde cerca de 25 °C até cerca de 65 °C.
Os compostos de fórmula I em que R3 é -CH2NH2 podem ser preparados via redução de um composto de fórmula I em que R3 é -CN num solvente inerte. Condições de redução adequadas incluem tetra-hidretoaluminato de lítio e níquel de Raney em conjunção com hidrogénio. As condições de redução preferidos são níquel de Raney em conjunção com hidrogénio, preferivelmente a uma pressão de aproximadamente três atmosferas de hidrogénio. Solvente inerte adequado inclui éter dietílico, tetra-hidrofurano, álcoois C1-C3 e Ν,Ν-dimetilformamida. O solvente preferido é etanol. A reacção é conduzida entre uma temperatura desde cerca de 0°C até cerca de 100 °C, preferivelmente a cerca de 25 °C.
Os compostos de fórmula I em que R3 é -CH2NH(C=0)R9 e R9 é conforme definido para a fórmula I podem ser preparados via acilação de um composto de fórmula I em que R3 é -CH2NH2 com um derivado de éster activo de um ácido carboxílico da fórmula R9CO2H em que R9 é conforme definido acima num solvente inerte usualmente na presença de uma base. Os derivados de ésteres activos adequados incluem, cloreto de ácido, imidazilcarboxamidas,
anidridos e ésteres de p-nitrofenilo. O derivados de ésteres activos preferidos são os cloretos de ácido. As bases adequadas incluem trialquilaminas, carbonato de sódio e bicarbonato de sódio. A base preferida é trietilamina. Os solventes inertes adequados incluem éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, álcoois C1-C3 e Ν,Ν-dimetilformamida. O solvente inerte preferido é etanol. A reacção é conduzida entre uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente a cerca de 25 °C.
Os compostos de fórmula I em que R3 é -CH2NH(C=0)R9 e R9 é conforme definido para a fórmula I podem ser preparados via reacção de um composto de fórmula I em que R3 é -CH2NH2 com um isocianato da fórmula 0=C=NR9 em que R9 é conforme definido acima num solvente inerte usualmente na presença de uma base. As bases adequadas incluem trialquilaminas, carbonato de sódio e bicarbonato de sódio. A base preferida é a trietilamina. Os solvente inertes adequados incluem éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, álcoois C1-C3 e Ν,Ν-dimetilformamida. O solvente inerte preferido é etanol. A reacção é conduzida entre uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente a cerca de 25 °C.
Os compostos de fórmula V ou estão comercialmente disponíveis ou disponíveis por métodos conhecidos de um perito na técnica.
Os compostos de fórmula VI e fórmula VII podem ser preparados conforme mostrado no esquema de reacção seguinte.
=«%»4* \ -20- R
X
^12 /Rl | 1 íy H2N\ Γ / vl vn L ' NH ^NH
Os compostos de fórmula XI em que Ri8 é -N(R20)2, -NHCOR20 ou 2,5-dimetil-lH-pirrole e R20 é benzilo ou benzilo substituído são preparados via alquilação e acilação de um composto de fórmula X em que -NH2 com haletos -21 - (preferivelmente brometo de benzilo), benzoílo ou haletos de benzoílo substituído (preferivelmente cloreto de benzoílo) na presença de uma base num solvente inerte, ou via condensação com compostos 1,4-dicarbonilo sob condições de desidratação num solvente inerte. Para a reacção de alquilação, as bases adequadas incluem bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, hidreto de sódio e trialquilaminas. A trietilamina é a base preferida. Os solventes adequados incluem dimetilformamida, éteres (incluindo tetra-hidrofurano) e álcoois C1-C3. O tetra-hidrofurano é o solvente preferido. A reacção é usualmente conduzida a uma temperatura desde cerca de 25 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente a cerca de 25 °C. Para uma condensação desidratante, acetonoilacetona é o composto 1,4-dicarbonilo preferido. Os solventes adequados incluem benzeno, tolueno e xilenos. O tolueno é o solvente preferido. A desidratação pode ser realizada usando peneiros moleculares, agentes de secagem ou um dispositivo de Dean-Stark. O dispositivo de Dean-Stark é preferido. A reacção é usualmente conduzida a uma temperatura desde cerca de 70 °C até cerca de 150 °C, preferivelmente desde cerca de 70 °C até cerca de 80 °C.
Os compostos de fórmula XII em que R19 é
Rô e R7 são conforme definidos para a fórmula I e RJ3 é conforme definido para a fórmula IV podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula XI em que Rig é -N(R2o)2, -NHCOR2o ou 2,5-dimetil-lH-pirrole e R2o é benzilo ou benzilo substituído com um electrófilo adequado sob condições acídicas, básicas -22- ou neutras. Os electrófílos adequados incluem cloretos de ácido de prolina protegida, 4-piperidonas de N protegido, cloreto de oxalilo ou maleimidas. No caso de cloreto de oxalilo, o cloreto de ácido indole-3-glioxâmico resultante é ainda reduzido com uma amina secundária da fórmula HNR7Rg onde R7 e Rg são conforme definidos para a fórmula I. Os ácidos adequados incluem ácidos minerais, ácido acético ou ácido fórmico. As bases adequadas incluem reagentes de Grignard incluindo brometo de magnésio, aminas primárias, secundárias e terciárias, metal sódio ou potássio ou hidreto de sódio. Os solventes adequados incluem éteres (incluindo tetra-hidrofurano e éter dietílico), benzeno, tolueno, ácido acético, ácido fórmico ou álcoois C1-C4. A reacção é usualmente conduzida a uma temperatura desde cerca de 0 °C até 150 °C, preferivelmente no intervalo desde cerca de 0 °C até cerca de 120 °C. Por exemplo, no caso em que o electrófilo é um cloreto de ácido de prolina protegida, o solvente preferido é benzeno, a reacção decorre preferivelmente sob condições básicas usando brometo de etilmagnésio como base preferida, e a reacção decorre a uma temperatura preferivelmente cerca de 0 °C; no caso em que o electrófilo é uma 4-piperidona de N protegido, o solvente preferido é metanol, a reacção é decorre preferivelmente sob condições básicas usando metóxido de sódio como base preferida e a reacção decorre a uma temperatura preferivelmente cerca de 65 °C; no caso em que 0 electrófilo é cloreto de oxalilo, o solvente preferido é éter, a reacção decorre preferivelmente sob condições básicas usando HNR7R8 como base preferida e a reacção decorre a uma temperatura preferivelmente cerca de 0 °C; e no caso em que o electrófilo é maleimida, o solvente preferido é ácido acético, a reacção decorre preferivelmente sob condições acídicas usando ácido acético como ácido preferido e a reacção decorre a uma temperatura preferivelmente cerca de 101 °C.
Os compostos de fórmula XIII em que Ri é conforme definido na fórmula I e fórmula XIV em que RJ2 é conforme definido na fórmula IV podem
ser preparados via redução de um composto de fórmula XII em que R19 é
R$ e R7 são conforme definidos para a fórmula I, RJ3 é conforme definido para a fórmula IV e Ri8 é conforme definido para a fórmula XI num solvente inerte. Os agentes de redução adequados incluem tetra-hidretoaluminato de lítio, tetra-hidretoborato de sódio e diborano. O tetra-hidretoaluminato de lítio é preferido para a formação de compostos de fórmula XIII. O tetra-hidretoborato de lítio é preferido para a formação de compostos de fórmula XIV. Os solventes inertes adequados incluem tetra-hidrofurano, dioxano e outros éteres. O tetra-hidroíura-no é o solvente preferido. A reacção é usualmente conduzida a uma temperatura desde cerca de 25 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente a cerca de 65 °C.
Os compostos de fórmula VII em que R[2 é conforme definido para a fórmula IV podem ser preparados via desprotecção do azoto de indole em C5 de um composto de fórmula XIV em que R]2 é conforme definido para a fórmula IV e Ris é conforme definido para a fórmula XI usando um catalisador de metal de transição e uma fonte de hidrogénio ou hemi-hidrocloreto de hidroxilamina. Os solventes adequados incluem álcoois CrC4, acetato de etilo, acetona e dimetilformamida. Etanol é o solvente preferido. Os catalisadores de metais de transição adequados incluem paládio em carbono, hidróxido de paládio em carbono e óxido de platina. O catalisador preferido é o hidróxido de paládio em carbono. Fontes de hidrogénio adequadas incluem gás hidrogénio, formato de amónio e ácido fórmico. O gás hidrogénio é preferido, usualmente a uma pressão desde cerca de 1 até cerca de 3 atmosferas, preferivelmente à pressão de 3 atmosferas. A reacção é usualmente conduzida a uma temperatura desde cerca de 25 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente a cerca de 40 °C. Quando é usado hemi-hidrocloreto de hidroxilamina para desproteger o azoto de indole, etanol é o solvente preferido e a temperatura de reacção preferida é desde cerca de 70 °C até cerca de 80 °C.
Os compostos de fórmula VI podem ser preparados via desprotecção do azoto de indole em C5 se um composto de fórmula XIII onde R, é conforme definido para a fórmula I e R18 é conforme definido para a fórmula XI usando um catalisador de metal de transição e uma fonte de hidrogénio ou hemi-hidrocloreto de hidroxilamina. Os solventes adequados incluem álcoois C1-C4, acetato de etilo, acetona e dimetilformamida. Etanol é o solvente preferido. Os catalisadores de metais de transição adequados incluem paládio em carbono, hidróxido de paládio em carbono e óxido de platina. O catalisador preferido é o hidróxido de paládio em carbono. Fontes de hidrogénio adequadas incluem gás hidrogénio, formato de amónio e ácido fórmico. O gás hidrogénio é preferido, usualmente a uma pressão desde cerca de 1 até cerca de 3 atmosferas, preferivelmente à pressão de 3 atmosferas. A reacção é usualmente conduzida a uma temperatura desde cerca de 25 °C até cerca de 100 °C, preferivelmente a cerca de 40 °C. Quando é usado hemi-hidrocloreto de hidroxilamina para desproteger 0 azoto de indole, etanol é 0 solvente preferido e a temperatura de reacção preferida é desde cerca de 70 °C até cerca de 80 °C.
Os compostos de fórmula X onde Rn é -NH2 ou -N02 ou estão comercialmente disponíveis podem ser preparados usando métodos conhecidos de um perito na técnica.
Os compostos de fórmula I que são de natureza básica são capazes de formar uma grande variedade de sais diferentes com vários ácidos inorgânicos -25- e orgânicos. Ainda que estes sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para administração a animais, é muitas vezes desejável na prática isolar inicialmente um composto de fórmula I a partir da mistura de reacção na forma de um sal farmaceuticamente inaceitável e em seguida converter simplesmente este último para o composto base livre, por tratamento com um reagente alcalino, e converter subsequentemente a base livre para um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido dos compostos base desta invenção são prontamente preparados tratando o composto base com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido mineral ou orgânico escolhido num meio solvente aquoso ou num solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Depois de evaporação cuidadosa do solvente, é obtido o sal sólido desejado.
Os ácidos que são usados para preparar os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos base desta invenção são os que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais que contêm aniões farmacologicamente aceitáveis, tais como os sais hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, nitrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, lactato, citrato ou citrato ácido, tartarato ou bitartarato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato e pamoato [isto é, 1,1 ’-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Os compostos da fórmula I que são também de natureza acídica, e. g., onde R2 contém um carboxilato, são capazes de formar sais de base com vários catiões farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem os sais de metal alcalino ou sais de metal alcalino-terroso e, particularmente, os sais de sódio e de potássio. Tais sais são todos preparados por técnicas convencionais. As bases químicas que são usadas como reagentes para preparar os sais de base farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são aquelas que formam sais de base não tóxicos com os compostos acídicos de fórmula I aqui -26- descritos. Tais sais de base não tóxicos incluem os derivados de catiões farmacologicamente aceitáveis tais como sódio, potássio, cálcio e magnésio, etc.. Estes sais podem facilmente ser preparados por tratamento dos compostos acídicos correspondentes com uma solução aquosa que contém os catiões farmacologicamente aceitáveis desejados e, em seguida, evaporando a solução resultante até à secura, preferivelmente sob pressão reduzida. Altemativamente, eles podem também ser preparados misturando soluções alcanólicas inferiores dos compostos acídicos e o desejado alcóxido de metal alcalino em conjunto e, em seguida, evaporando a solução resultante até à secura da mesma maneira que anteriormente. Em qualquer caso, quantidades estequiométricas de reagentes são preferivelmente empregues, de maneira a assegurar-se o completamento da reacção e rendimentos máximos do produto final desejado.
Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis (daqui em diante também referidos como compostos activos da invenção) são psicoterapêuticos úteis e são potentes agonistas de serotonina (5-ΗΤχ) e agonistas e antagonistas de benzodiazepina e podem ser usados no tratamento de depressão, ansiedade, desordens da alimentação, obesidade, abuso de drogas, dores de cabeça em cacho, enxaqueca, hemicrania paroxísmica crónica e dores de cabeça associadas com desordens vasculares, dor e outras desordens com origem na neurotransmissão serotonérgica deficiente. Os compostos também podem ser usados como vasodilatadores e anti-hipertensivos que actuam centralmente. Os compostos activos da invenção são avaliados como agentes antienxaqueca testando em que extensão eles mimam o sumatriptano na contracção da tira de veia safena isolada do cão [P. P. A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 94 (1988) 1128]. Este efeito pode ser bloqueado por metiotepina, um agonista de serotonina conhecido. O sumatriptano é conhecido como sendo útil no tratamento da enxaqueca e produz um aumento selectivo na resistência vascular carótida no cão anestesiado. Tem sido sugerido [W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol., 96 (1989) 83] que isto é a base da sua eficácia.
Os compostos activos da presente invenção também podem ser avaliados via resposta à extravasão de proteína do plasma dentro da dura mater de porquinhos-da-índia seguindo estimulação do gânglio trigeminal eléctrica unilateral conforme descrito em Markowitz et al., J. Neurosci., 7 (12) (1987) 4129-4136. A extensão em que eles mimam o sumatriptano, em termos não só de potência mas também de eficácia, é determinada neste ensaio. A actividade agonista de serotonina 5-HTi é medida em ensaios de ligação ao receptor in vitro conforme descrito para o receptor 5-HTiA usando córtex de ratazana como fonte de receptor e [ H]-8-OH-DPTA como radiohgando [D. Hoyer et al., Eur. J. Pharm., 118 (1985) 13] e conforme descrito para o receptor 5-HTid usando cauda bovina como fonte de receptor e [3H]serotonina como radioligando [R. E. Heuring e S. J. Peroutka, J. Neuroscience, 7 (1987) 894]. A afinidade para receptores benzodiazepina é medida em ensaios de ligação ao receptor in vitro usando cerebelo de porquinho-da-índia como fonte de receptor e [ H]flunitrazepam como radioligando [P. Supavilai e M. Karobath, Eur. J. Pharm., 70 (1981) 183].
As composições da presente invenção podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais agentes de suporte farmaceutica-mente aceitáveis. Por conseguinte, os compostos activos da invenção podem ser formulados para administração oral, bucal, intranasal, parentérica (e. g., intravenosa, intramuscular ou subcutânea) ou rectal ou numa forma adequada para administração por inalação ou insuflação.
Para administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparados por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes -28- ligantes (e. g., amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxi-propil-metilcelulose); agentes de enchimento (e. g., lactose, celulose microcrista-lina ou fosfato de cálcio); lubrificantes (e. g., estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (e. g., amido de batata ou glicolato de amido e sódio); ou molhantes (e. g., sulfato de laurilo e sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica. As preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas na forma de um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Estas preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (e. g., xarope de sorbitol, metilcelulose ou gorduras hidrogenadas comestíveis); agentes de emulsificação (e. g., lecitina ou acácia); veículos não aquosos (e. g., óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool etílico); e agentes de conservação (e. g., p-hidroxibenzoatos de metilo ou propilo ou ácido sórbico).
Para administração bucal, a composição pode tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formulados de maneira convencional.
Os compostos activos da invenção podem ser formulados para administração parentérica por injecção, incluindo a utilização de técnicas de cateterização ou infusão convencionais. As formulações para injecção podem ser apresentadas em formas de dosagem unitária, e. g., em ampolas ou em recipientes de multi-dose, com um conservante adicionado. As composições podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão. Altemativamente, o ingrediente activo pode estar na forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, e. g., água estéril livre de pirogéneos, antes da utilização. -29-
Os compostos activos da invenção podem também ser formulados em composições rectais, tais como supositórios ou clisteres de retenção, e. g., contendo bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.
Para administração intranasal ou administração por inalação, os compostos activos da invenção são convenientemente entregues na forma de uma solução ou suspensão a partir de um recipiente de pulverização por bomba que é apertado ou bombeado pelo paciente ou apresentado na forma de uma pulverização em aerossol a partir de um recipiente pressurizado ou de um nebulizador, com a utilização de um propulsionante adequado, e. g., diclorodi-fluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada providenciando uma válvula para libertar uma quantidade medida. O nebulizador ou recipiente pressurizado pode conter uma solução ou suspensão do composto activo. As cápsulas e carteiras (feitas, por exemplo, de gelatina) para uso num inalador ou insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura em pó de um composto da invenção e uma base de pó adequada tal como lactose ou amido.
Uma dose proposta dos compostos activos da invenção para administração oral, parentérica ou bucal para um humano adulto médio para o tratamento das condições referidas acima (e. g., enxaqueca) é de 0,1 até 200 mg do ingrediente activo por dose unitária que pode ser administrada, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia.
As formulações de aerossol para tratamento das condições referidas anteriormente (e. g., enxaqueca) num humano adulto médio são preferivelmente arranjadas de modo a que cada dose medida ou "puff' de aerossol contém 20 pg até 1000 pg do composto da invenção. A dose diária global com um aerossol situar-se-á dentro da gama 100 pg até 10 mg. A administração pode ser de várias vezes por dia, por exemplo, 2, 3, 4 ou 8 vezes, dando, por exemplo, 1, 2 ou 3 doses de cada vez.
Os Exemplos seguintes não limitantes ilustram a preparação dos compostos da presente invenção. Os reagentes comerciais foram utilizados sem outra purificação. Os pontos de fusão não estão corrigidos. Os dados de RMN são referidos em partes por milhão (δ) e são referenciados relativamente ao sinal fecho de deutério do solvente da amostra. As rotações específicas foram medidas à temperatura ambiente utilizando a risca D do sódio (589 nm). A menos que indicado de maneira diferente, todos os espectros de massa foram realizados usando condições de impacto electrónico (EI, 70 eV). A cromatografia refere-se a cromatografia em coluna realizada usando 32-63 pm de gel de sílica e executada sob condições de pressão de azoto (cromatografia "flash"). Temperatura ambiente quer dizer 20-25 °C.
Exemplo 1 Síntese Geral de 1-indolil-lH-benzimidazoles e l-indolil-3H-imidazo[4,5-b]piridinas
Uma mistura de um 5-(2-nitroarilamino)-lH-indole (2,00 mmol) e Pd em carbono (20% em massa) em etanol absoluto foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (3 atm) à temperatura ambiente durante 8 horas. A mistura reaccional resultante foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 5-(2-aminoarilamino)-lH-indole, o qual foi usado directamente. Altemativamente, uma mistura de 5-(2-nitro-arilamino)-lH-indole (2,00 mmol) e FeS04 (5,5 g; 20 mmol; 10 eq.) em hidróxido de amónio/água/etanol [1:5:3, respectivamente, 27 mL de volume total] foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reaccional resultante foi em seguida filtrada através de Celite® e o etanol foi removido do filtrado via evaporação sob pressão reduzida. A mistura aquosa restante foi extraída com cloreto de metileno (3 x 25 mL) e os extractos orgânicos foram combinados, secos (MgSC^) e evaporados sob pressão reduzida para produzirem 5-(2-aminoarilamino)-lH-indole, o qual foi usado directamente.
Em seguida, o 5-(2-aminoarilamino)-lH-indole e ou acetal dimetílico da dimetilformamida (10 mL), ortoformato de trietilo/ácido fórmico (5 mL/5 mL) ou etoximetileno-malononitrilo (0,49 g; 4,01 mmol; 2,0 eq.) em 2-propanol (10 mL) foi aquecido em refluxo sob azoto durante 1 a 24 horas, dependendo do substrato. Quando foi usado o acetal dimetílico da dimetilformamida, o solvente da reacção foi mudado para tolueno após 1 hora, foi adicionada uma quantidade catalítica (5 mg) de ácido /?-toluenossulfónico e a solução de reacção foi aquecida sob azoto durante 12-24 horas dependendo do substrato. A solução reaccional resultante foi em seguida evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado usando gel de sílica (aproximadamente 50 g) e um sistema solvente apropriado para produzir o apropriado 1-indolil-lH-benzimi-dazole ou l-indolil-3H-imidazo[4,5-b]piridina.
Seguindo este procedimento, foram preparados os seguintes compostos. A. 5-Ciano-l-[3-(N-(2-metoxietil)pirrolidin-2/?-ilmetil)-lH-indol-5--il]-lH-benzimidazole
Foi usado 5-(4-ciano-2-nitrofenilamino)-3-(N-(2-metoxietil)pirroli-din-2/?-ilmetil)-lH-indole. A redução foi por hidrogenação catalítica, a reacção -32- de ciclização usou etoximetileno-malononitrilo em propanol e a reacção de ciclização foi aquecida durante 2 horas. A cromatografia usando acetato de etilo/metanol/trietilamina (18:1:1) produziu o composto mencionado em título (83%) na forma de uma espuma: 13C-NMR (CD3OD) δ 146,4, 142,4, 137,3, 136,4, 128,2, 126,6, 126,3, 125,0, 124,1, 119,0, 117,7, 114,9, 113,3, 112,2, 112,1, 105,6, 70,9, 65,6, 57,5, 54,4, 53,6, 30,2, 29,1, 21,4; [oc]25 = +33° (cloreto de metileno, c=l); HRMS calculado para C24H25N5O 399,2054, encontrado 399,2050. Anál. calca para C24H25N5Ò*1,2 H20: C-68,45, H-6,56, N-16,63; encontrado: C-68,21, H-6,18, N-l6,82. B. 5-Metoxicarbonil-l-[3-(N-(2-metoxietil)pirrolidin-2/?-ilmetil)in-dol-5-il]-lH-benzimidazole
Foi usado 5-(4-metoxicarbonil-2-nitrofenilamino)-3-(N-(2-metoxie-til)pirrolidin-2i?-ilmetil)-lH-indole. A redução foi por hidrogenação catalítica, a reacção de ciclização usou etoximetileno-malononitrilo em propanol e a reacção de ciclização foi aquecida durante 14 horas. A cromatografia usando acetato de etilo/metanol/trietilamina (38:1:1) produziu 0 composto mencionado em título (75%) na forma de uma espuma amarela pálida: 13C-NMR (CD3OD) δ 167,4, 145,5, 142,3,137,7, 136,3, 128,1, 126,8, 124,9, 124,7, 124,6, 121,2, 117,7, 114,7, 113,0, 112,2, 110,5, 70,6, 65,8, 57,5, 54,4, 53,5, 51,2, 30,1, 28,9, 21,4; [α]25 = +63° (cloreto de metileno, c=l); HRMS calculado para C24H28N4O3 432,2163, encontrado 432,2167. C. l-[3-(N-Benziloxicarbonil-47?-metoxipirrolidiii-21?-ilmetil)mdol--5-il]-5-ciano-lH-benzimidazole
Foi usado 3 -(N-benziloxicarbonil-4i?-metoxipirrolidin-2R-ilmetil)--5-(4-ciano-2-nitrofenilamino)-lH-indole. A redução foi por FeS04*7 H20, a reacção de ciclização usou etoximetileno-malononitrilo em propanol e a reacção -33-de ciclização foi aquecida durante 2 horas. A cromatografia usando um gradiente de acetato de etilo em hexanos (1:2 até 1:1 até 1:0, respectivamente) produziu o composto mencionado em título (47%) na forma de uma espuma amarela pálida: Rf = 0,15 em acetato de etilo/hexanos [1:1]. D. 5-Ciano-l-[3-(N-í-butoxicarbonilpirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5--il]-lH-benzimidazole
Foi usado 3-(N-/-butoxicarbonilpirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-(4--ciano-2-nitrofenilamino)-lH-indole. A redução foi por hidrogenação catalítica, a reacção de ciclização usou acetal dimetílico da dimetilformamida e a reacção de ciclização foi aquecida durante 24 horas. A cromatografia usando 25% de hexanos em éter produziu o composto mencionado em título (71%) na forma de um sólido branco: p.f.: decomposição a 215,0 °C; [a] =+71° (cloreto de metileno, c=l); HRMS calculado para C26H27N5O2 441,2167, encontrado 441,2189. Anál. calca para C26H27N5O2*0,7 CeHu [hexanos]*0,25 H20: C-71,74, H-7,50, N-13,71; encontrado: C-72,10, H-7,10, N-13,60. E. l-[3-(N-Ciclopropilmetilpirrolidin-2R-ilmetil)indol-5--il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Foi usado 3-(N-ciclopropilmetilpirrolidin-27?-ilmetil)-5-(3-nitropiri-do-2-ilamino)-lH-indole. A redução foi por hidrogenação catalítica, a reacção de ciclização usou ortoformato de trietilo/ácido fórmico e a reacção de ciclização foi aquecida durante 2,5 horas. A cromatografia usando cloreto de metileno/meta-nol/hidróxido de amónio (9:1:0,1) produziu o composto mencionado em título (32%) na forma de uma espuma amarela pálida: Rf=0,55 em cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio [9:1:0,1]; !H-NMR (CDC13) δ 8,44 (dd, >1,5 e 4,7 Hz, 1H), 8,39 (br s, NH), 8,33 (s, 1H), 8,16 (dd, > 1,5 e 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, >1,9 Hz, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,30 (dd, >4,7 e 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, -34- */=2,1 Hz, 1H), 3,43-3,35 (m, 1H), 3,22-3,12 (m, 1H), 2,94 (dd, /6,1 e 12,3 Hz, 1H), 2,69-2,61 (m, 2H), 2,22-2,16 (m, 1H), 1,98 (dd, /=7,2 e 18,3 Hz, 1H), 1,8H,51 (m, 6H), 0,99-0,88 (m, 1H), 0,58-0,43 (m, 2H); ,3C-NMR (CDC13) δ 147,6,144,8,144,3,135,7,128,4,128,2, 127,0, 123,9, 118,8,118,6, 115,3,114,9, 112,0,64,8, 59,9, 54,9, 30,9, 30,3,22,2,15,1,10,1. F. 5-Ciano-l-[3-(N-metilpirrolidin-2/?-ilmetil)indoI-5-iI|-lH-benzi-midazole
Foi usado 5-(4-ciano-2-nitrofenilamino)-3-(N-metilpirrolidin-2/?-il-metil)-lH-indole. A redução foi por hidrogenação catalítica, a reacção de ciclização usou etoximetileno-malononitrilo em propanol e a reacção de ciclização foi aquecida durante 14 horas. A cromatografia usando acetato de etilo/metanol/trietilamina (18:1:1) produziu o composto mencionado em título (85%) na forma de uma espuma esbranquiçada: C-NMR (DMSO-d6) δ 146.9.143.1, 137,1, 135,6,128,1, 126,5, 126,3, 125,4,124,9, 119,8,117,6, 114,8, 113.1, 112,5, 112,1, 104,4, 66,1, 57,0, 40,5, 30,8, 29,1, 21,7; HRMS calculado para C22H2iN5 355,1799, encontrado 355,1889; [a]25 = +lll°C (cloreto de metileno, c=l). Anál. calca para C22H2iN5: C-74,34, H-5,96, N-19,70; encontrado: C-74,18, H-5,61, N-19,84. G. l-[3-(N-Metilpirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5-il]-lH-benzimidazole
Foi usado 3-(N-metilpirrolidin-2R-ilmetil)-5-(2-nitrofenilamino)--ΙΗ-indole. A redução foi por hidrogenação catalítica, a reacção de ciclização usou ortoformato de trietilo/ácido fórmico e a reacção de ciclização foi aquecida durante 12 horas. A cromatografia usando cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio (9:1:0,1) produziu o composto mencionado em título (43%) na forma de uma espuma amarela pálida: 13C-NMR (CDC13) δ 143,7, 143,2, 135,9, 134,9, 128,5, 128,0, 124,6, 123,5, 122,6, 120,2, 118,6, 115,1, 114,2, 112,4, 110,8, 66,7, -35-57,5, 40,9, 31,5, 29,9, 21,9; [α]25 = +59° (cloreto de metileno, c=0,4); FAB-HRMS calculado para C21H22N4 · H: 331,1925, encontrado 331,1906. H. 4-Metil-l-[3-(N-metiIpirrolidin-2/?-iImetil)indol-5-il]-3H-imida-zo[4,5-b]piridina
Foi usado 5-(4-metil-3-nitropirid-2-ilamino)-3-(N-metilpirrolidin--2/?-ilmetil)-1 H-indole. A redução foi por hidrogenação catalítica, a reacção de ciclização usou ortoformato de trietilo/ácido fórmico e a reacção de ciclização foi aquecida durante 12 horas. A cromatografía usando cloreto de metileno/meta-nol/hidróxido de amónio (12:1:0,04) produziu o composto mencionado em título (29%) na forma de uma espuma amarela pálida: 13C-NMR (CDC13) δ 147,2, 144,6, 143,3, 139,8,135,9, 135,4,128,2, 126,8, 124,2, 119,6,118,6,115,2, 114,1, 112,1, 66,5, 57,4, 40,8, 31,5, 29,8, 21,8, 16,4; [α]25 = +55° (cloreto de metileno, c=l,2); FAB-HRMS calculado para C21H23N5 · H: 346,2034, encontrado 346,2039. I. 1 - [3-(N-Metilpirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il] -3H-imida- zo[4,5-b]piridina
Foi usado 3-(N-metilpirrolidin-2/?-ilmetil)-5-(3-nitropirid-2-ilami-no)-lH-indole. A redução foi por hidrogenação catalítica, a reacção de ciclização usou ortoformato de trietilo/ácido fórmico e a reacção de ciclização foi aquecida durante 1,5 horas. A cromatografía usando cloreto de metileno/meta-nol/hidróxido de amónio (9:1:0,1) produziu o composto mencionado em título (30%) na forma de uma espuma branca: 13C-NMR (CDCI3) δ 147,7, 144,8, 144,3, 135,8, 135,7, 128,3, 128,2, 127,0, 124,1, 118,8, 118,6, 115,3, 114,4, 112,1, 66,6, 57,5, 40,8, 31,4, 29,7, 21,8; [α]25 = +40° (cloreto de metileno, c=l,8); HRMS calculado para C20H21N5: 331,1799, encontrado 331,1786. -36- -36- L .J(<c3gg^c4y '
Atb-ι^ J. 6-Metoxi-l-[3-(N-metiIpirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-3H-imi-dazo [4,5-b] piridina
Foi usado 5-(6-metoxi-3-nitropirid-2-ilamino)-3-(N-metilpirrolidin--2/?-ilmetil)-1 H-indole. A redução foi por hidrogenação catalítica, a reacção de ciclização usou ortoformato de trietilo/ácido fórmico e a reacção de ciclização foi aquecida durante 4 horas. A cromatografia usando cloreto de metileno/metanol/-hidróxido de amónio (12:1:0,04) produziu o composto mencionado em título (38%) na forma de uma espuma acastanhada: Rf=0,35 em cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio (6:1:0,1); 13C-NMR (CDC13) δ 161,7, 144,3, 141,2, 135,4, 130,8, 130,4, 128,0, 127,5, 124,1, 117,9, 114,2, 111,9, 106,7, 66,8, 57,5, 53,7, 40,8, 31,4, 30,0, 21,8; HRMS calculado para C20H21N5 361,1905, encontrado 361,1881. K. l-[3-(N-Metilpirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5-iI]-5-trifluorometil--lH-benzimidazol (Este composto é um Exemplo comparativo e não faz parte da invenção reivindicada)
Foi usado 3-(N-metilpirrolidin-2R-ilmetil)-5-(4-trifluorometil-2--nitrofenilamino)-l H-indole. A redução foi por hidrogenação catalítica, a reacção de ciclização usou acetal dimetílico da dimetilformamida e a reacção de ciclização foi aquecida durante 3 horas. A cromatografia usando cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio (18:1:0,1) produziu o composto mencionado em título (49%) na forma de uma espuma amarela: C-NMR (CDCI3) δ 145,0, 143,3, 136,8, 135,8, 128,5, 127,7, 124,8, 124,5, 120,3, 118,8, 118,2, 115,3, 114,5, 112,4, 111,1,66,7, 57,5, 40,8,31,4, 29,6,21,9; [α]25 = +64° (cloreto de metileno, c=l); HRMS calculado para C22H21F3N4 398,1720, encontrado 398,1643. Anál. calca para C22H2iF3N4*0,l H2O: C-66,02, H-5,34, N-13,99; encontrado: C-65,97, H-5,27, N-13,61. -37- L. 1 - [3-(2-N,N-DimetiIaminoetil)indol-5-il] -3H-imidazo [4,5-b]piri- dina
Foi usado 3-(2-N,N-dimetilaminoetil)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)--lH-indole. A redução foi por hidrogenação catalítica, a reacção de ciclização usou acetal dimetílico da dimetilformamida e a reacção de ciclização foi aquecida durante 2,5 horas. A cromatografia usando cloreto de metileno/metanol/hidróxi-do de amónio (9:1:0,1) produziu o composto mencionado em título (63%) na forma de uma espuma branca: 'H-NMR (CDC13) δ 9,97 (br s, NH), 8,44 (dd, J=l,4 e 4,7 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14 (dd, ./=1,4 e 8,1 Hz, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,35-7,25 (m, 311), 6,98 (d, J=2,0 Hz, 1H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,66-2,60 (m, 2H), 2,31 (s, 6H); 13C-NMR (CDC13) δ 147,6, 144,8, 144,4, 135,9, 135,7, 128,2, 127,9, 126,8, 123,8, 118,7, 118,6, 115,0, 114,4, 112,2, 60,0, 45,3, 23,5; FAB-LRMS (m/z; intensidade relativa) 306 ([MH+, 19), 155 (67), 135 (32), 119 (100), 103 (44). M. l-[3-(N-Metilpirrolidin-27?-ilmetil)indol-5-il]-5-fenil-lH-benzi-midazol
Foi usado 3-(N-metilpirrolidin-2/?-ilmetil)-5-(4-fenil-2-nitrofenil--amino)-lH-indole. A redução foi por hidrogenação catalítica, a reacção de ciclização usou ortoformato de trietilo/ácido fórmico e a reacção de ciclização foi aquecida durante 3 horas. A cromatografia usando cloreto de metileno/metanol/-hidróxido de amónio (12:1:0,04) produziu o composto mencionado em título (75%) na forma de uma espuma acastanhada: 13C-NMR (CDC13) δ 143,8, 141,8, 136,3, 135,7, 134,3, 128,8, 128,3, 127,5, 126,8, 124,2, 123,2, 122,1, 120,7, 118,8, 118,7, 115,2, 114,7, 112,3, 110,8, 66,5, 57,5, 40,9, 31,5, 29,8, 21,9; FAB-LRMS (m/z; intensidade relativa) 407 ([MH]+, 100), 391 (9), 350 (7), 336 (14), 323 (29), 310 (7), 298 (37); FAB-HRMS calculado para 027Η26Ν4·Η, 407,2238, encontrado 407,2198. -38-
N. 6,7-Dicloro-l-[3-(N-metilpirrolidin-2i?-ilinetil)indol-5-íl]-lH--benzimidazol
Foi usado 5-(5,6-dicloro-2-nitrofenil-amino)-3-(N-metilpirrolidin--27?-ilmetil)-1 H-indole. A redução foi por hidrogenação catalítica, a reacção de ciclização usou ortoformato de trietilo/ácido fórmico e a reacção de ciclização foi aquecida durante 2,5 horas. A cromatografia usando cloreto de metileno/meta-nol/hidróxido de amónio (12:1:0,04) produziu o composto mencionado em título (27%) na forma de uma espuma esbranquiçada: 13C-NMR (CDC13) δ 146,4, 143,6, 136,3, 132,5, 128,3, 127,6, 124,7, 124,3, 121,7, 119,3, 118,5, 116,9, 114,6, 111,1, 66,5, 57,5, 40,9, 31,5, 29,9, 21,9; LRMS (m/z; intensidade relativa) 398 (M+, 1), 314 (4), 216 (2), 84 (100); HRMS calculado para C21H2oC12N4 398,1068, encontrado 398,1063. O. l-[3-(N-t-Butoxicarbonilpiperíd-4-il)indol-5-il|-3H-imidazo|4,5--b]piridina
Foi usado 3-(N-/-butoxicarbonilpiperid-4-il)-5-(3-nitropirid-2-il--amino)-l H-indole. A redução foi por hidrogenação catalítica, a reacção de ciclização usou acetal dimetílico da dimetilformamida e a reacção de ciclização foi aquecida durante 12 horas. A cromatografia usando 5% de metanol em acetato de etilo seguido por recristalização usando cloreto de metileno produziu o composto mencionado em título (39%) na forma de um sólido branco: pf 210-218 °C; Rf = 0,60 em 5% de metanol em acetato de etilo; FAB-LRMS (m/z; intensidade relativa) 418 ([MH+, 94), 362 (100), 318 (65), 261 (38), 235 (35). Anál. calca para C^H^NsC^: C-69,04, H-6,52, N-16,77; encontrado: C-68,72, H-6,90, N-16,59.
P. l-[3-(N-Metilpirrolidm-3-il)indol-5-il]-3H-imidazo[4,5-b|piridiiia
Foi usado 3 -(N-metilpirrolidin-3 -il)- 5 -(3 -nitropirid-2-il-amino)-1H--indole. A redução foi por hidrogenação catalítica, a reacção de ciclização usou acetal dimetílico da dimetilformamida e a reacção de ciclização foi aquecida durante 24 horas. A cromatografía usando acetato de etilo/metanol/trietilamina (9:1:1) produziu o composto mencionado em título (24%) na forma de um sólido branco: pf 110,0-112,0 °C; 13C-NMR (CDC13) δ 147,7, 144,8, 144,3, 136,2, 135,7, 128,3, 127,3, 126,8, 122,4, 119,0, 118,7, 115,6, 112,4, 62,3, 56,2, 42,2, 34,9, 32,1; HRMS calculado para Ci9H19N5 317,1643, encontrado 317,1665. Anál. calca para Ci9Hl9N5*0,5 C4H804 [acetato de etilo]»0,5 H2O: C-68,08, H-6,53, N-18,90; encontrado: C-67,93, H-6,51, N-19,17. Q. l-[3-(N-(2,2,2-Tricloroetoxicarbonil)pirrolidin-2/?-ilmetil)indol--5-il] -3H-imidazo [4,5-b] piridina
Foi usado 5-(3-nitropirid-2-il-amino)-3-(N-(2,2,2-tricloroetoxicar-bonil)pirrolidin-2R-ilrnetil)-1 H-indole. A redução foi por hidrogenação catalítica, a reacção de ciclização usou ortoformato de trietilo/ácido fórmico e a reacção de ciclização foi aquecida durante 3,5 horas. A cromatografía usando 10% de metanol em cloreto de metileno produziu o composto mencionado em título (17%) na forma de uma espuma acastanhada: Rf = 0,50 em 5% de metanol em cloreto de metileno. R. 5-Cloro-l-[3-(N-metilpirrolidin-2/í-ilmetil)indol-5-il]-lH-benzi-midazol
Foi usado 5-(4-cloro-2-nitrofenil)amino-3~(N-metilpirrolidin-2R-il-metil)-l H-indole. A redução foi por hidrogenação catalítica, a reacção de ciclização usou ortoformato de trietilo/ácido fórmico e a reacção de ciclização foi aquecida durante 4,5 horas. A cromatografía usando cloreto de metileno/meta-
nol/hidróxido de amónio (12:1:0,4) produziu o composto mencionado em título (34%) na forma de um sólido esbranquiçado: Rf = 0,35 em cloreto de metileno/-metanol/hidróxido de amónio (9:1:0,1); FAB-HRMS calculado para [C2iH2iC1N4*H]+ 365,1535, encontrado 365,1535; [a]25 = +61° (cloreto de metileno, c=0,29). S. 6-Cloro-l-[3-(N-metilpirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5-il]-lH-benzi-midazol
Foi usado 5-(5-cloro-2-nitrofenil)amino-3-(N-metilpirrolidin-2i?-il-metil)-lH-indole. A redução foi por hidrogenação catalítica, a reacção de ciclização usou ortoformato de trietilo/ácido fórmico e a reacção de ciclização foi aquecida durante 4,5 horas. A cromatografía usando cloreto de metileno/meta-nol/hidróxido de amónio (12:1:0,4) produziu o composto mencionado em título (28%) na forma de um sólido amarelo claro: Rf = 0,35 em cloreto de metileno/-metanol/hidróxido de amónio (9:1:0,1); FAB-HRMS calculado para [C2iH2iClN4*H]+ 365,1535, encontrado 365,1513; [a]25 = +57° (cloreto de metileno, c=0,27). T. 7-Cloro-l-[3-(N-metilpirrolidin-2/?-Umetil)indol-5-il]-lH-benzi-midazol
Foi usado 5-(6-cloro-2-nitrofenil)amino-3-(N-metilpirrolidin-2/?-il-metil)-lH-indole. A redução foi por hidrogenação catalítica, a reacção de ciclização usou ortoformato de trietilo/ácido fórmico e a reacção de ciclização foi aquecida durante 4,5 horas. A cromatografía usando cloreto de metileno/meta-nol/hidróxido de amónio (12:1:0,4) produziu o composto mencionado em título (28%) na forma de um sólido amarelo claro: Rf = 0,35 em cloreto de metileno/-metanol/hidróxido de amónio (9:1:0,1); FAB-HRMS calculado para [C2iH2iC1N4«H]+ 365,1535, encontrado 365,1504; [a]25 = +45° (cloreto de metileno, c=l,36). -41 - U. 5-Ciano-l-[3-(N-í-butoxicarbonilpiperid-4-il)indol-5-il]-lH-ben-zimidazole
Foi usado 5-(4-ciano-2-nitrofenil)amino-3-(N-í-butoxicarbonil-1,2,- 5.6- tetra-hidropirid-4-il)-lH-indole. A redução foi por hidrogenaçao catalítica, a reacção de ciclização usou etoximetileno-malononitrilo e a reacção de ciclização foi aquecida durante 48 horas. A cromatografia usando acetato de etilo a 10% em cloreto de metileno produziu o composto mencionado em título (10%) na forma de uma espuma castanha: Rf=0,2 em 10% de acetato de etilo em cloreto de metileno produziu o composto mencionado em título (10%) na forma de uma espuma castanha: Rf = 0,2 em 10% de acetato de etilo em cloreto de metileno; HRMS calculado para C26H27N5O2 441,2167, encontrado 441,2169. V. 5-Ciano-l-[3-(N-í-butoxicarbonil-l,2,5,6-tetra-hidropirid-4-il)-indol-5-il]-lH-benzimidazole
Foi usado 5-(4-ciano-2-nitrofenil)amino-3-(N-t-butoxicarbonil-l,2,- 5.6- tetra-hidropirid-4-il)-lH-indole. A redução foi por FeS04 aquoso em etanol, a reacção de ciclização usou etoximetileno-malononitrilo e a reacção de ciclização foi aquecida durante 56 horas. A cromatografia usando 5% de acetona em cloreto de metileno produziu 0 composto mencionado em título (10%) na forma de uma espuma castanha: Rf = 0,5 em 5% de acetona em cloreto de metileno; ato de etilo em cloreto de metileno pf 210-218 °C; Rf = 0,60 em 5% de metanol em acetato de etilo; HRMS calculado para C26H25N5O2 439,2011, encontrado 439,1999. W. 5-Ciano-l-[3-(N-metiIpirrolidin-3-il)indol-5-il]-lH-benzimidazole
Foi usado 5-(4-ciano-2-nitrofenil)amino-3-(N-metilpirrolidin-3-il)--ΙΗ-indole. A redução foi por hidrogenação catalítica, a reacção de ciclização -42- usou ortoformato de trietilo/ácido fórmico e a reacção de ciclização foi aquecida durante 2 horas. A cromatografia usando cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio (9:1:0,5) produziu o composto mencionado em título (22%) na forma de um sólido amarelo: Rf=0,35 em cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio (9:1:0,1); 13C-NMR (CDC13) δ 145,7, 143,3, 37,5, 136,5, 127,5, 126,8, 126,7, 125,4, 123,0, 120,3, 119,9, 118,5, 115,8, 112,7, 111,9, 105,7, 62,8, 56,3, 42,3, 35,0, 32,3; FAB-LRMS (m/z; intensidade relativa) 342 (MH+). X. 5-Ciano-l-[3-(N-metilpirrolidin-2R-ilmetíl)indol-5-il]--lH-pirido [4,5-b] imidazole
Foi usado 5-(5-ciano-3-nitropirid-2-il)amino-3-(N-metilpirrolidin--2/?-ilmetil)-1 H-indole. A redução foi por hidrogenação catalítica, a reacção de ciclização usou ortoformato de trietilo/ácido fórmico e a reacção de ciclização foi aquecida durante 2,5 horas. A cromatografia usando cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio (12:1:0,4) produziu o composto mencionado em título (50%) na forma de um sólido amarelo claro: Rf=0,2 em cloreto de metileno/-metanol/hidróxido de amónio (12:1:0,4); 13C-NMR (CDC13) δ 149,3,147,7, 147.0, 136,0, 134,8, 131,9, 128,4, 125,8,124,4, 118,4, 117,7, 115,3, 114,6, 112,3, 104.1, 66,6, 57,5, 40,8, 31,4, 29,7, 21,9; HRMS calculado para C2iH20N6 356,1752, encontrado 356,1784; [a]25 = +78° (cloreto de metileno, c=0,48). Anál. calca para C2iH20N6*0,5 H20: C-69,07, H-5,80, N-23,01; encontrado: C-69,11, H-5,82, N-22,62. Y. 5-Metil-l-[3-(N-metilpirrolidin-22?-ilmetil)indol-5-il]-lH-benzi-midazole
Foi usado 5-(4-metil-2-nitrofenil)amino-3-(N-metilpirrolidin-2i?-il-metil)-l H-indole. A redução foi por hidrogenação catalítica, a reacção de ciclização usou etoximetileno-malononitrilo e a reacção de ciclização foi -43-
e-A aquecida durante 24 horas. A cromatografía usando acetato de etilo/metanol/-trietilamina (8:1:1) produziu o composto mencionado em título (21%) na forma de uma espuma castanha: Rf = 0,3 em acetato de etilo/metanol/trietilamina (8:1:1); 13C-NMR (CD3OD) δ 143,1, 143,0, 136,1, 132,6, 132,4, 127,9, 127,6, 124,9, 124,8, 118,5, 117,8, 114,2, 112,4, 112,2, 110,1, 67,3, 56,8, 39,4, 30,7, 28,3, 21,0, 20,1; LRMS (m/z; intensidade relativa) 344 (M+, 38), 334 (10), 318 (100), 289 (18); HRMS calculado para C22H24N4 344,2003, encontrado 344,2030.
Exemplo 2
Procedimento Geral para a Alquilação de Pirrolidinas A uma solução agitada do derivado de pirrolidina (1,00 mmol) e trietilamina (0,126 g; 1,25 mmol; 1,25 eq.) ou carbonato de sódio (0,132 g; 1.25 mmol; 1,25 eq.) em qualquer um de entre cloreto de metileno anidro, acetonitrilo anidro, etanol absoluto ou isopropanol (10 mL) à temperatura ambiente sob azoto foi adicionado gota a gota 0 agente de alquilação (1,25 mmol; 1.25 eq.). A solução de reacção resultante foi em seguida agitada sob azoto à temperatura ambiente ou aquecida em refluxo durante 1-20 horas, dependendo do substrato. A mistura reaccional resultante foi directamente cromatografada em coluna usando gel de sílica (aproximadamente 25 g) e eluição com cloreto de metileno:metanol:hidróxido de amónio (9:1:0,1) para produzir a pirrolidina alquilada apropriada.
Seguindo este procedimento, foram preparados os seguintes compostos. A. 3-(N-Ciclopropilmetilpirrolidin-2/?-iImetil)-5-(3-nitropirid-2-il--amino)-lH-indole
Foi usado 3-(pirrolidin-2/?-ilmetil)-5-(3-nitropirid-2-il-amino)-lH- -44- Μ C—Λ-α -indole e o agente de alquilação foi bromometil-ciclopropano. Trietilamina foi a base, cloreto de metileno foi o solvente da reacção e a solução reaccional foi aquecida em refluxo durante 4 horas. A cromatografia produziu o composto mencionado em título (34%) na forma de uma espuma vermelha escura: C-NMR (CDC13) δ 155,7, 151,4, 135,5, 134,3, 129,4, 128,2, 123,1, 119,3, 114,4, 114,3, 113,0, 111,4, 65,0, 59,91, 55,0, 30,9, 30,3, 22,2, 10,0; FAB-LRMS (m/z; intensidade relativa) 392 (MH+, 33), 374 (3), 307 (3), 267 (7), 220 (7), 154 (10), 124 (100); HRMS calculado para C22H25N5O2 391,2011, encontrado 391,1988. B. 5-(2,5-Dimetil-lH-pirrol-l-il)-3-(N-(2-metoxietil)pirrolidin-2/?--ilmetil)-lH-indole
Foi usado 5-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-3-(pirrolidin-2i?-ilmetil)--lH-indole. O agente de alquilação foi éter bromoetil-metílico e iodeto de sódio. Carbonato de sódio foi a base, Ν,Ν-dimetilformamida foi o solvente da reacção e a solução reaccional foi aquecida a 120 °C durante 2 horas. A cromatografia produziu o composto mencionado em título (54%) na forma de uma espuma esbranquiçada; Rf=0,75 em cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio [9:1:0,1]; LRMS (m/z; intensidade relativa) 351 (M+, 48), 304 (10), 210 (57), 128 (100); HRMS calculado para C22H29N3O 351,2313, encontrado 351,2262. C. 5-Ciano-l-[3-(N-(2-metoxietil)-4/?-metoxipirroIidin-2/?-ilmetil)-indol-5-il]-lH-benzimidazole
Foi usado 5-ciano-l-[3-(4i?-metoxipirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5-il]--lH-benzimidazole. O agente de alquilação foi éter bromoetil-metílico e iodeto de sódio. Carbonato de sódio foi a base, Ν,Ν-dimetilformamida foi o solvente da reacção e a solução reaccional foi aquecida a 130 °C durante 2 horas. A cromatografia produziu o composto mencionado em título (60%) na forma de uma espuma esbranquiçada; Rf = 0,60 em cloreto de metileno/metanol/hidróxido -45- de amónio [9:1:0,1]; 13C-NMR (CDC13) δ 145,6, 143,3, 137,5, 135,8, 128,6, 127,2, 126,7, 125,6, 124,7, 119,8, 118,6, 115,5, 114,3, 112,5, 111,9, 105,8, 78,8, 71,6, 64,5, 60,0, 58,8, 56,5, 53,5, 37,9, 29,4; [α]25 = +61° (metanol, c=0,53); FAB-HRMS calculado para C25H27Ns02*H 430,2245, encontrado 430,2222. D. 5-Ciano-l-|3-(N-ciclopropilmetil)pirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5--il]-lH-benzimidazole
Foi usado 5-ciano- l-[3-(pirrolidin-2^-ilmetil)indol-5-il]-lH-benzi-midazole. O agente de alquilação foi (bromometil)ciclopropano e iodeto de sódio. Carbonato de sódio foi a base, Ν,Ν-dimetilformamida foi o solvente da reacção e a solução reaccional foi aquecida em refluxo durante 2 horas. A cromatografia produziu o composto mencionado em título (59%) na forma de uma espuma amarela pálida; Rf = 0,40 em cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio [9:1:0,1]; 13C-NMR (CDC13) δ 146,4, 142,4, 137,2, 136,5, 127,4, 126,9, 126,7, 126,0, 124,1, 119,0, 118,4, 114,7, 112,7, 112,2, 109,9, 105,6, 67,8, 58,8, 54,1, 29,5, 26,7, 21,3, 67; [α]25 = -29° (cloreto de metileno, c=0,5); FAB-LRMS (m/z; intensidade relativa) 396 ([MH+], 100), 309 (21), 273 (9); FAB-HRMS calculado para €25Η25Ν5·Η 396,2191, encontrado 396,2191.
Exemplo 3 Método Geral para a Conversão de N-Benziloxicarbonilpirrolidinas a NH-Pirrolidinas
Uma mistura da N-benziloxicarbonilpirrolidina (10,0 mmol) e 20% de hidróxido de paládio em carbono (1,00 g) em etanol absoluto (50 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (3 atm) à temperatura ambiente durante um intervalo de tempo que depende do substrato. A mistura reaccional resultante foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo ou foi usado directamente como a NH-pirrolidina apropriada, ou o -46-
resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando gel de sílica (aproximadamente 100 mg) e eluindo com um sistema solvente apropriado para produzir a NH-pirrolidina desejada.
Seguindo este procedimento, foram preparados os seguintes compostos. A. 5-(2,5-Dimetil-lH-pirrol-l-il)-3-(pirrolidin-2/?-iImetiI)-lH-indole
Foi usado 5-(2,5-dimetil-lH-pirrol-1 -il)-3-(N-benziloxicarbonilpir-rolidin-2i?-ilmetil)-lH-indole e o tempo de reacção foi de 18 horas. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto mencionado em título (100%) na forma de uma espuma amarela pálida; Rf=0,35 em cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio [9:1:0,1]; 13C-NMR (CDCI3) δ 135,8, 130,6, 129,4,128,5, 127,8,127,0,124,6,122,0, 118,1, 112,7,111,91, 105,2, 59,8, 45,7,31,5, 30,6,24,9, 13,3. B. 5-Ciano-l-[3-(4/?-metoxipirroIidin-2R-ilmetil)indol-5--il]-lH-benzimidazole
Foi usado l-[3-(N-benziloxicarbonil-4/?-metoxipirrolidin-2R-ilme-til)indol-5-il]-5-ciano-lH-benzimidazole e o tempo de reacção foi de 24 horas. A cromatografia em coluna eluindo com cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio [12:1:0,04] produziu o composto mencionado em título (44%) na forma de um sólido amorfo amarelo pálido: Rf=0,35 em cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio [9:1:0,1]; 13C-NMR (CDC13) δ 145,7,143,3, 137,5, 136,1, 128,3, 127,0, 126,7, 125,4, 125,0, 119,8, 118,4, 115,3, 114,1, 112,6, 111,9, 105,7, 82,1, 59,1, 56,5, 52,4, 38,7, 31,6; HRMS calculado para C22H21N5OH 372,1827, encontrado 372,1825. -47-
Exemplo 4 Método Geral para a Conversão de N-í-Butoxicarbonilaminas a NH-Aminas A uma solução agitada de N-í-butoxicarbonilamina (2,00 mmol) num solvente anidro apropriado (10 mL) a 0 °C foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de hidrogénio em dioxano (4,0 M; 2 mL; 8,0 mmol; 4 eq.). A mistura reaccional resultante foi em seguida agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 12 horas e o sólido precipitado foi filtrado para produzir a NH-amina apropriada na forma do seu sal hidrocloreto.
Seguindo este procedimento, foram preparados os seguintes compostos. A. 5-Ciano-l-[3-(pirrolidin-2/Mlmetil)indol-5-il]-lH-benzi-midazole
Foi usado 5-ciano-l-[3-(N-t-butoxicarbonilpirrolidin-2/?-ilmetil)-indol-5-il]-lH-benzimidazole e foi usado cloreto de metileno como solvente. A filtração produziu o composto mencionado em título (83%) na forma de um sólido branco: p.e.: decomposição a 185 °C; LRMS (m/z; intensidade relativa) 341 (M+, 4), 339 (60), 272 (73), 70 (100); HRMS calculado para C2iH19N5 341,1643, encontrado 341,1649. B. l-[3-(Piperid-4-il)indol-5-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Foi usada l-[3-(N-í-butoxicarbonilpiperid-4-il)indol-5-il]-3H-imi-dazo[4,5-b]piridina e foi usado cloreto de metileno como solvente. A filtração produziu o composto mencionado em título (100%) na forma de um sólido amarelo: p.e. 260-268 °C com efervescência; 13C-NMR (CDC13) δ 149,7, 145,6, 144,0,138,5,127,7,126,0, 125,8,125,5, 124,6, 123,9,120,6, 119,7, 117,4,113,7, 45,7, 32,6, 30,7; FAB-LRMS (m/z; intensidade relativa) 318 (M+, 22), 277 (12), 261 (4), 235 (5), 185 (100). -48- C. 5-Ciano-l-[3-(piperid-4-il)indoI-5-il]-lH-benzimidazoIe
Foi usado 5-ciano- l-[3-(N-í-butoxicarbonilpiperid-4-il)indol-5-il]--1 H-hen7.imida7.ole e foi usado cloreto de metileno como solvente. A filtração produziu o composto mencionado em título (64%) na forma de um sólido amarelo: IR (KBr) 2229 cm'1; 13C-NMR (CD3OD) δ 137,4, 129,6, 126,6, 124,7, 123,6, 120,6, 119,2, 117,9, 117,5, 116,4, 114,8, 112,8, 109,9, 44,6, 20 31,3, 29,4. Anál. calca para C21H,9N5*3 HC1«1,25 H20: C-53,29, H-5,22, N-14,80; encontrado: C-53,63, H-5,34, N-14,68. D. 5-Ciano-l"[3-(l,2,5,6-tetra-hidropirid-4-il)indoI-5-il]-lH-benzi-midazole
Foi usado 5-ciano-l-[3-(N-/-butoxicarbonilpiperid-1,2,5,6-tetra--hidropirid-4-il)indol-5-il]-lH-benzimidazole e foi usado cloreto de metileno como solvente. A filtração produziu o composto mencionado em título (75%) na forma de um sólido amarelo: p.f., decomposição a 240 °C; IR (KBr) 2228 cm'1; 13C-NMR (CD3OD) δ 144,4, 137,9, 133,6, 131,1, 129,9, 126,0, 125,3, 125,2, 120,1, 118,4, 118,3, 117,5, 117,3, 116,1, 114,8, 113,2, 112,9, 110,4, 66,7, 42,0, 40,9. Anál. calca para C2iHi7N5*1,1 C4H802 [dioxano]*l,l HC1: C-64,03, H-5,69, N-14,70; encontrado: C-64,20, H-5,54, N-14,47.
Exemplo 5 5-Hidroximetil-l-[3-(N-(2-metoxietil)pirrolidin-2/?-ilmetil)indoI-5-il]-lH- -benzimidazole A uma mistura agitada de tetra-hidretoaluminato de lítio (0,081 g; 2,13 mmol; 3 eq.) em tetra-hidrofurano anidro (6 mL) foi adicionada uma solução de 5-metoxicarbonil-1 -[3-(N-(2-metoxietil)pirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5-il]-1H-
-benzimidazole (0,31 g; 0,72 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (4mL). A -49- mistura reaccional resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 1 hora. Deca-hidrato de sulfato de sódio (5 g) foi em seguida adicionado cuidadosamente, seguido por água (0,1 mL) e acetato de etilo (10 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi em seguida filtrada através de Celite® e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto mencionado em título (0,19 g; 65%) na forma de uma espuma castanha pálida: Rf=0,40 em acetato de etilo/-metanol/trietilamina [18:1:1]; 13C-NMR (CD3OD) δ 143,6,142,8,136,4,136,1, 133,8, 128,1, 127,3, 124,7, 123,0, 117,7, 117,4, 114,5, 113,1, 112,1, 110,4, 70,8, 65,6, 64,1, 57,5, 54,4, 53,5, 30,2, 29,1, 21,4; HRMS calculado para C24H28N4O2 404,2214, encontrado 404,2121.
Exemplo 6 1 - [3-(2-Aminoetil)iiidol-5-il] -3H-imidazo [4,5-b] piridina A uma mistura agitada de tetra-hidretoaluminato de lítio (0,22 g; 5,80 mmol; 5 eq.) em tetra-hidrofurano anidro (10 mL) foi adicionado 5-[3-(2-aminoetil)indol-5-il]-lH-benzimidazole (0,35 g; 1,14 mmol) na forma de sólido em porções rapidamente. A mistura reaccional resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 12 horas. Deca-hidrato de sulfato de sódio (10 g) foi em seguida adicionado cuidadosamente à mistura reaccional, seguido por água (0,5 mL) e acetato de etilo (25 mL). A mistura resultante foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 1 hora. A mistura foi em seguida filtrada através de Celite® e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em coluna usando gel de sílica (aproximadamente 30 g) e eluindo com acetato de etilo/metanol/trietilamina/-hidróxido de amónio [8:1:1:0,1] para produzir 0 composto mencionado em título (41%) na forma de um óleo incolor límpido: Rf=0,10 em acetato de etilo/-metanol/trietilamina/hidróxido de amónio [8:1:1:0,1]. Este óleo foi dissolvido C—Λ -50-em cloreto de metileno/metanol [4 mL/0,5 mL, respectivamente] e ácido maleico (0,050 g; 0,43 mmol) foi adicionado a esta solução. O sólido resultante foi filtrado para produzir o composto mencionado em título na forma de do seu sal maleato (0,085 g): p.f. 195,0-196,0 °C com efervescência; 'H-NMR (DMSO-dó) δ 11,3 (br s, NH), 8,81 (s, 1H), 8,42 (dd, / = 1,4 e 4,7 Hz, 1H), 8,22 (dd, /= 1,4 e 8,0 Hz, 1H), 7,97 (d, /= 1,7 Hz, 1H), 7,78 (br s, 2H), 7,61-7,52 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 3,37 (br s, 2H), 3,16-3,01 (m, 4H). Anál. calca para C16H15N5-0^4()4 [ácido maleico]»0,l H20: C-60,78, H-4,89, N-17,72; encontrado: C-60,58, H-4,53, N-17,50.
Exemplo 7 1 - [3-(Pirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5-il]-3H-imidazo [4,5-b] piridina
Uma mistura de l-[3-(N-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)pirrolidin-2i?--ilmetil)indol-5-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,090 g; 0,18 mmol) e zinco em pó (0,45 g) numa solução de tetra-hidrofurano (2 mL) e KH2P04 aquoso (1,0 M; 1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Carbonato de sódio (0,35 g) foi em seguida adicionado à mistura reaccional e a mistura resultante foi filtrada através de Celite® com lavagem copiosa com etanol. Os filtrados combinados foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado em coluna usando gel de sílica (aproximadamente 1 g) e eluído com cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio [6:1:0,1] para produzir o composto mencionado em título (0,022 g; 40%) na forma de um sólido branco amorfo: *H-NMR (CDC13) δ 9,20 (br s, NH), 8,44 (dd, /= 1,4 e 4,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,15 (dd, /= 1,4 e 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, */=1,7 Hz, 1H), 7,44 (d, /=8,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, /=1,9 e 8,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, /= 4,8 e 8,1 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,38-3,30 (m, 1H), 3,06-2,80 (m, 4H), 2,48 (20 s, NH), 1,95-1,64 (m, 3H), 1,49-1,40 (m, 1H); LRMS (m/z; intensidade relativa) 317 (M+, 1), 315 (25), 248 (100), 129 (39), 70 (80); HRMS calculado para Ci9H19N5 317,1643, encontrado 317,1659. -51 -
Exemplo 8 Síntese Geral de 5-(2-Nitroarilamino)-lH-indoles
Uma solução de 5-amino-lH-indole (2,00 mmol), um 2-nitro--haleno (3,00 mmol; 1,5 eq.) e uma base (se necessário; 3,00 mmol) num solvente anidro apropriado (10 mL) foi ou aquecida em refluxo sob azoto durante 1-18 horas, dependendo do substrato, ou agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, dependendo do substrato. A reacção foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado em coluna usando gel de sílica (aproximadamente 50 g) e eluído com cloreto de metileno:metanol:hidróxido de amónio [9:1:0,1] ou outro sistema solvente apropriado para produzir o derivado 5-aril-lH-indole. Em alguns casos a recristalização do sólido obtido da cromatografia foi realizada para se obterem amostras analiticamente puras do 5-(2-nitroarilamino)-lH-indole.
Seguindo este procedimento, foram preparados os seguintes compostos. A. 5-(4-Ciano-2-nitrofenilamíno)-3-(IV-(2-metoxietil)pírrolidin-2/?--ilmetil)indol-lH-mdole
Foram usados 5-amino-3-(N-2-metoxietil)pirrolidin-2/?-ilmetil)--lH-indole e 4-cloro-3-nitrobenzonitrilo. Foi usada trietilamina como base, foi usado etanol absoluto como solvente e a reacção foi aquecida em refluxo durante 2 horas. A cromatografia em coluna usando acetato de etilo/metanol/trietilamina [18:1:1] produziu o composto mencionado em título (74%) na forma de uma espuma vermelha; Rf=0,60 em acetato de etilo/metanol/trietilamina [18:1:1]; ,3C-NMR (CD3OD) δ 148,8, 138,0, 137,1, 132,9, 132,7, 129,8, 129,6, 125,6, 121,0, 119,1, 118,3, 117,6, 114,2, 113,6, 99,4, 72,2, 67,2, 59,0, 55,9, 55,0, 31,6, 30,5, 22,9. Anál. calca para C23H25N5O3«0,5 H20: C-64,47, H-6,11, N-16,34; encontrado: C-64,33, H-5,94, N-16,19.
-52- B. 5-(4-Metoxicarbonil-2-nitrofenilamino)-3-(N-(2-metoxi-etil)pirrolidin-22?-ilmetil)-lH-indole
Foram usados 5-amino-3-(N-2-metoxietil)pirrolidin-2/?-ilmetil)--lH-indole e 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo. Foi usada trietilamina como base, foi usado etanol absoluto como solvente e a reacção foi aquecida em refluxo durante 2 horas. A cromatografia em coluna usando acetato de etilo/metanol/trietilamina [34:1:1] produziu o composto mencionado em título (88%) na forma de uma espuma vermelha; Rf=0,60 em acetato de etilo/metanol/trietilamina [18:1:1]; 13C-NMR (CD3OD) δ 165,5, 147,7, 135,5,
C24H27N4O5 452,2061, encontrado 452,1965. Anál. calca para C24H27N4O5: C- 63,08, H-6,29, N-12,26; encontrado: C-63,12, H-6,38, N-12,16. C. 3-(N-Benziloxicarbonil-4R-metoxipirrolidin-2/?-ilmetil)--5-(4-ciano-2-nitrofenilamino)-lH-indole
Foram usados 5-amino-3-(N-benziloxicarbonil-4/?-metoxipirroli-din-2/?-ilmetil)-1 H-indole e 4-cloro-3-nitrobenzonitrilo. Foi usada trietilamina como base, foi usado etanol absoluto como solvente e a reacção foi aquecida em refluxo durante 3,5 horas. A cromatografia em coluna usando acetato de etilo/hexano [1:3] produziu o composto mencionado em título (70%) na forma de uma espuma vermelha; Rf = 0,45 em acetato de etilo/hexanos [1:1]. D. 3-(N-í-Butoxicarbonilpirrolidin-2i?-ilmetil)-5-(4-ciano--2-nitrofenilamino)-lH-indole
Foram usados 5-amino-3-(N-t-butoxicarbonilpirrolidin-2/?-ilmetil)--lH-indole e 4-cloro-3-nitrobenzonitrilo. Foi usada trietilamina como base, foi . i- * l ^ -53-usado etanol absoluto como solvente e a reacção foi aquecida em refluxo durante 3 horas. A cromatografia em coluna usando cloreto de metileno/metanol/hidróxi-do de amónio [18:1:0,1] produziu o composto mencionado em título (82%) na forma de uma espuma vermelha; p.f.: decomposição a 60 °C; IR (KBr) 2226, 1688, 1681, 1671, 1621 cm'1; LRMS (m/z; intensidade relativa) 461 (M+, 23), 431 (27), 388 (13), 291 (50), 244 (43), 170 (53), 114 (75), 70 (100); HRMS calculado para C25H27N5O4 461,2065, encontrado 461,2071. E. (/?)-5-(3-Nitropirid-2-ilamino)-3-pirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole
Foram usados (/?)-5-amino-3-(pirrolidin-2ilmetil)indole e 2-cloro--3-nitropiridina. Foi usado acetato de sódio como base, foi usado ácido acético como solvente e a reacção foi aquecida em refluxo (116 °C) durante 2 horas. A cromatografia em coluna produziu o composto mencionado em título (23%) na forma de uma espuma vermelha escura; *H-NMR (CDC13) δ 10,05 (br s, 1H), 9,23 (br s, 1H), 8,49 (dd, J= 1,8 e 8,3 Hz, 1H), 8,39 (1,8 e 4,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,33-7,22 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,73 (dd, /=4,5 e 8,3 Hz, 1H), 3,46-3,34 (m, 1H), 3,10-2,97 (m, 1H), 2,97-2,78 (m, 3H), 1,99-1,64 (m, 3H), 1,56-1,42 (m, 1H); 13C-NMR (CDC13) Ò 155,7, 151,5, 135,5, 134,5, 129,2,128,1, 127,8, 123,8, 119,4, 114,3, 113,0, 111,6, 59,5, 45,7, 31,3, 30,6, 24,7; FAB-LRMS (m/z; intensidade relativa) 338 (6, [MH+]), 309 (12), 155 (49), 135 (38), 119 (100). Anál. calca para Οι8Ηΐ9Ν5Ο2·0,67 C2H4O2 [ácido acético]: C-61,53, H-5,79, N-18,56; encontrado: 061,57, H-5,74, N-18,82. F. 5-(4-Ciano-2-nitrofenilammo)-3-(N-metilpirrolidm-2-ilmetil)--lH-indole
Foram usados (/?)-5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indo-le e 4-cloro-3-nitrobenzonitrilo. Foi usada trietilamina como base, foi usado etanol absoluto como solvente e a reacção foi aquecida em refluxo durante 4
horas. A cromatografia em coluna produziu o composto mencionado em título (80%) na forma de um sólido vermelho; p.f. 170,0-171,0 °C; 13C-NMR (CDCI3) δ 147,3, 137,1, 135,4, 132,0, 131,4, 128,6, 128,0, 125,3, 120,6, 117,9, 117,1, 116,3, 113,1, 111,9, 99,1, 68,1, 57,3, 40,6, 31,2, 28,1, 21,9. Anál. calca para C2iH2iN502»0,05 CH2C12: C-66,59, H-5,60, N-18,44; encontrado: C-66,56, H-5,26, N-18,42. G. 3-(N-Metilpirrolidin-2-ilmetH)-5-(2-nitrofenilamÍno)-lH-indole
Foram usados (i?)-5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indo-le e o-nitrofluorobenzeno. Foi usada trietilamina como base, foi usado o-nitro-fluorobenzeno como solvente e a reacção foi aquecida em refluxo durante 24 horas. A cromatografia em coluna produziu o composto mencionado em título (48%) na forma de um sólido vermelho amorfo; 'H-NMR (CDCI3) δ 9,62 (br s, NH), 8,77 (br s, NH), 8,19 (dd, /=8,7 e 1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, /= 1,6 Hz, 1H), 7,38 (d, /=8,5 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,09-7,00 (m, 3H), 6,69-6,64 (m, 1H), 3,20-3,12 (m, 2H), 2,63 (dd, /= 14,0 e 9,5 Hz, 1H), 2,54-2,45 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,25 (dd, /= 17,1 e 9,2 Hz, 1H), 1,91 -1,54 (m, 4H); ,3C-NMR (CDC13) δ 145,4, 135,7, 134,8, 132,1, 130,1, 128,6, 126,5,123,6, 120,7, 116,4, 116,4, 116,1, 114,1, 112,2, 66,7, 57,5, 40,8, 31,5, 29,8, 21,9; FAB-HRMS calculado para Czo^N^H: 351,1823, encontrado 351,1797. H. 5-(4-Metil-3-nitropirid-2-ilamino)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilme-til)-lH-indole
Foram usados (i?)-5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indo-le e 2-cloro-4-metil-3-nitropiridina. Foi usada trietilamina como base, foi usado etanol absoluto como solvente e a reacção foi aquecida em refluxo durante 24 horas. A cromatografia em coluna produziu 0 composto mencionado em título (34%) na forma de um sólido vermelho amorfo; 1 H-NMR (CDC13) δ 9,26 (br s, -55-
ΝΗ), 8,79 (br s, NH), 8,10 (d, > 4,8 Hz, 1H), 7,64 (d, > 1,7 Hz, 1H), 7,29 (d, >8,5 Hz, 1 H% 7,17 (dd, >8,5 e 1,9 Hz, 1H), 6,97 (d, >2,2 Hz, 1H), 6,56 (d, >4,8 Hz, 1H), 3,25-3,16 (m, 2H), 2,67 (dd, > 13,2 e 9,4 Hz, 1H), 2,64-2,56 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,30 (dd, > 17,7 e 9,4 Hz, 1H), 1,90-1,60 (m, 4H); 13C-NMR (CDC13) δ 152,2, 151,5, 146,6, 134,3, 131,0, 130,0, 127,9, 123,4, 119,4, 117,1, 114,0, 113,3, 111,6, 67,0, 57,4, 40,7, 31,4, 29,5, 21,8, 21,7; FAB-HRMS calculado para (Γ2οΗ23Ν5θ2·Η: 366,1932, encontrado 366,1957. I. (/?)-3-(N-Metilpirrolidin-2/?-ilmetil)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)--lH-indole (i?)-3-(N-Metilpirrolidin-2>ilmetil)-lH-indole e 2-cloro-3-nitro-piridina. Foi usada trietilamina como base, foi usado acetonitrilo como solvente e a reacção foi aquecida em refluxo durante 3,5 horas. A cromatografia produziu o composto mencionado em título (81%) na forma de uma espuma vermelha escura; ^-NMR (CDC13) δ 10,11 (br s, 1H), 8,52 (dd,> 1,8 e 8,4 Hz, 1H), 8,43 (1,8 e 4,5 Hz, 1H), 8,33 (br s, 1H), 7,77 (d, > 1,7 Hz, 1H), 7,35 (d, >8,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, >2,0 e 8,6 Hz, 1H), 7,03 (d, >2,1 Hz, 1H), 6,74 (dd, 7=4,4 e 8,4 Hz, 1H), 3,21-3,12 (m, 2H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,54-2,46 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,28-2,18 (m, 1H), 1,89-1,73 (m, 2H), 1,73-1,54 (m, 2H); 13C-NMR (CDC13) δ 155.7, 151,5, 135,5,134,3, 129,5, 128,2, 128,1, 123,1, 119,4, 114,3, 113,0, 111,4, 66.7, 57,5, 40,8, 31,5, 29,9, 21,9. Anál. calca para C19H21N502«l/3 H20: C-63,58, H-6,11,N-19,59; encontrado: C-63,86, H-5,86, N-19,31. J. 5-(6-Metoxi-3-nitropirid-2-ilamino)-3-(N-metilpirroli-din-2-iImetil)-lH-indole
Foram usados (7?)-5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indo-le e 2-cloro-6-metoxi-3-nitropiridina. Foi usada trietilamina como base, foi usado etanol absoluto como solvente e a reacção foi aquecida em refluxo durante -56-5,5 horas. A cromatografia em coluna produziu o composto mencionado em título (54%) na forma de um sólido vermelho amorfo; ’Η-NMR (CDCI3) δ 8,80 (br s, NH), 8,37 (d, /= 9,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,03 (d, /=2,0 Hz, 1H), 6,14 (d, /=9,1 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,61 (dd, / = 13,8 e 9,5 Hz, 1H), 2,54-2,45 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,24 (dd, /= 17,1 e 9,3 Hz, 1H), 1,91-1,54 (m, 4H); 13C-NMR (CDCI3) δ 166,9, 151,3, 138,2, 134,0, 129,6, 127,8, 123,3, 122,0, 118,6, 114,1, 113,3, 111,1, 102,0, 66,5, 57,5, 54,7, 40,8, 31,6, 29,9, 21,9; HRMS calculado para C20H23N5O3: 381,1803, encontrado 381,1799. K. 3-(N-Metilpirrolidin-2ilmetil)-5-(4-trifluorometil-2-nitrofenil--amino)-lH-indole (/?)-5-Amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole e 4-cloro-3--nitrobenzotrifluoreto. Foi usada trietilamina como base, foi usado etanol absoluto como solvente e a reacção foi aquecida em refluxo durante 4,5 horas. A cromatografia em coluna produziu o composto mencionado em título (38%) na forma de uma espuma vermelha; Rf=0,30 em cloreto de metileno/metanol-/hidróxido de amónio [9:1:0,!]; 13C-NMR (CDC13) δ 147,0,139,7, 135,1, 131,6, 131,0, 129,2, 128,5, 124,7, 124,2, 120,7, 118,6, 116,8, 116,6, 113,6, 112,6, 67,1, 57,4, 40,8, 31,3, 29,2, 21,9. FAB-LRMS (m/z; intensidade relativa) 419 [MH+]. Anál. calca para ΟζιΗζ^Ν^Ο,ό CH2C12: C-55,27, H-4,77, N-11,94; encontrado: C-55,44, H-4,58, N-l 1,52. L. 3-(2-MetiIaminoetil)-5-(3-nitropirid-Hamino)-lH-indole
Foram usados 5-amino-3-(2-dimetilaminoetil)indole e 2-cloro-3-ni-tropiridina. Foi usada trietilamina como base, foi usado /j-dioxano como solvente e a reacção foi aquecida em refluxo (110 °C) durante 3 horas. A cromatografia em coluna produziu 0 composto mencionado em título (67%) na forma de uma -57-espuma vermelha escura; p.f. 59,0-61,0 °C; *H-NMR (CDC13) δ 8,66 (br s, 1H), 8,51 (dd, /= 8,3 e 1,8 Hz, 1H), 8,41 (dd, /= 4,4 e 1,8 Hz, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 6,97 (d, /=2,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, .7=8,3 e 4,4 Hz, 1H), 2,97-2,91 (m, 2H), 2,70-2,63 (m, 2H), 2,36 (s, 6H); 13C-NMR (CDC13) δ 155,7, 151,5,135,5, 134,5, 129,4, 128,2,127,9, 122,8, 119,3, 114,4, 114,3, 113,0, 111,5, 60,3, 45,4, 23,7. Anál. calca para Ci7H19N502«1/3 H20: C-61,62, H-5,98, N-21,13; encontrado: C-61,58, H-5,65, N-20,80. M. 3-(N-Metilpirrolidin-2-ilmetil)-5-(4-fenil-2-nitrofenilamino)-lH--indole
Foram usados (R)-5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indo-le e 4-bromo-3-nitrobifenilo. Foi usada trietilamina como base, foi usada Ν,Ν-dimetilformamida como solvente e a reacção foi aquecida a 110 °C durante 12 horas. A cromatografia em coluna produziu o composto mencionado em título (24%) na forma de um sólido vermelho escuro; p.f. 59,0-61,0 °C; 'H-NMR (CDC13) δ 9,63 (br s, NH), 8,97 (br s, NH), 8,42 (d, /=2,2 Hz, 1H), 7,56-7,25 (m, 9H), 7,08 (d, /=9,0 Hz, 2H), 3,50-3,32 (m, 2H), 2,95-2,79 (m, 2H), 2,59-2,52 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,05-1,71 (m, 4H); 13C-NMR (CDC13) δ 144,4, 138,8, 134,9, 134,5,132,4, 131,1,130,2,129,7,129,0, 127,3,126,2, 124,7,124,1,120,8,116,7, 115,9, 112,7, 112,0, 67,9, 57,4, 40,6, 31,2, 28,6, 21,9; FAB-HRMS calculado para C26H26N402*H, 427,2136, encontrado 427,2099. N. 5-(5,6-Dicloro-2-nitrofenilamino)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilme-til)-lH-indole
Foram usados (R)-5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indo-le e 1,2,3-tricloronitrobenzeno. Foi usado carbonato de sódio como base, foi usado Ν,Ν-dimetilformamida como solvente e a reacção foi aquecida a 125 °C durante 3 horas. A cromatografia em coluna produziu o composto mencionado em título (60%) na forma de um sólido vermelho; Rf = 0,4 em cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio [9:1:0,1]; 'H-NMR (CDCI3) δ 8,59 (br s, NH), 8,36 (br s, NH), 7,96 (d, /= 9,1 Hz, 1H), 7,23 (d, /=8,6 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,07 (d, /=9,1 Hz, 1H), 6,99 (d, /=1,9 Hz, 1H), 6,81 (dd, /=8,6 e 2,1 Hz, 1H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,54 (dd, /= 13,8 e 9,6 Hz, 1H), 2,46-2,33 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,22 (dd, /=17,4 e 9,3 Hz, 1H), 1,84-1,48 (m, 4H); FAB-HRMS calculado para C2oH2oCl2N402*H: 419,1044, encontrado 419,1046. O. 3-(N-í-Butoxicarbonilpiperid-4-il)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)--lH-indole
Foram usados 5-amino-3-(N-í-butoxicarbonilpiperid-4-il)-lH-indo-le e 2-cloro-3-nitropiridina. Foi usada trietilamina como base, foi usado dioxano como solvente e a reacção foi aquecida em refluxo (110 °C) durante 5 horas. A cromatografia em coluna usando acetato de etilo [30-40%] em hexanos para produzir 0 composto mencionado em título (70%) na forma de uma espuma vermelha escura; !H-NMR (CDC13) δ 155,8, 155,0, 151,6, 135,5, 134,6, 129,4, 126,9, 121,3, 120,8, 119,8, 114,8, 113,1, 111,5, 79,4, 44,5, 33,6, 32,8, 28,5. Anál. calca para C23H27N504*l/4 C4H8O2 [acetato de etilo]: C-62,73, H-6,36, N-15,24; encontrado: C-62,51, H-6,08, N-15,21. P. (RyS)-3-(N-Metilpirrolidin-2-il)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-lH--indole
Foram usados (K,S)-3-(N-metilpirrolidin-3-il)-lH-indole e 2-cloro--3-nitropiridina. Foi usado acetato de sódio como base, foi usado ácido acético como solvente e a reacção foi aquecida em refluxo durante 4 horas. A cromatografia em coluna produziu o composto mencionado em título (44%) na forma de uma espuma vermelha escura; p.f. 55,0-47,0 °C; *H-NMR (CDC13) δ -59- 111,6, 62,8, 56,2, 42,4, 35,1, 32,1; FAB-LRMS (m/z; intensidade relativa) 306 ([MH+, 100), 155 (38). Anál. calca para Ci8Hi9N5O2»0,5 C4H202 [acetato de etilo]: C-62,98, H-6,08, N-18,36; encontrado: C-62,71, H-5,80, N-18,51. Q. 5-(3-Nitropirid-2-il)-lH-indole
Foram usados 5-aminoindole e 2-cloro-3-nitropiridina. Foi usada trietilamina como base, foi usado etanol absoluto como solvente e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura reaccional resultante foi filtrada para produzir o composto mencionado em título (69%) na forma de um sólido laranja; p.f. 162,0-163,5 °C; ‘H-NMR (CDC13) δ 155,15, 150,5, 135,5, 133,5, 129,7, 127,9, 127,6, 125,9, 118,5, 115,0, 113,4, 111,2, 101,2; Anál. calca para Ci3HioN402: C-61,41, H-3,96, N-22,04; encontrado: C-61,22, H-3,80, N-22,08. R. 5-(4-CIoro-2-nitrofenil)amino)-3-(N-metilpirrolidin-2i?-ilme-til)-lH-indole
Foram usados (i?)-5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indo-le e 2,5-dicloronitrobenzeno. Foi usado carbonato de sódio como base, foi usada Ν,Ν-dimetilformamida como solvente e a reacção foi aquecida a 110 °C durante 5 horas. A cromatografia em coluna usando cloreto de metileno/metanol/-hidróxido de amónio [12:1:0,4] produziu o composto mencionado em título (35%) na forma de um sólido vermelho; Rf=0,5 em cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio [9:1:0,1]; 1 H-NMR (CDC13) δ 9,58 (s, 1H), 8,21 (d, /= 2,5 Hz, 1H), 8,14 (br s, 1H), 7,46 (d, /= aprox 2 Hz), 7,40 (d, /=8,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, /=2,5 e 9,3 Hz, 1H), 7,11 (d, /= aprox 2 Hz), 7,05 (dd, /=2,0 e 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, /=9,3 Hz, 1H), 3,18-3,08 (m, 2H), 2,57 (dd, /=9,5 e 14,2 Hz, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,28-2,17 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,85-1,50 (m, 4H). S. 5-(5-Cloro-2-nitrofenil)ammo)-3-(N-metilpirrolidin-2iMlme-til)-lH-indoIe
Foram usados (i?)-5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indo-le e 2,4-dicloronitrobenzeno. Foi usado carbonato de sódio como base, foi usada Ν,Ν-dimetilformamida como solvente e a reacção foi aquecida a 110 °C durante 5 horas. A cromatografia em coluna usando cloreto de metileno/metanol/-hidróxido de amónio [12:1:0,4] produziu o composto mencionado em título (51%) na forma de um sólido vermelho; Rf = 0,5 em cloreto de metileno/-metanol/hidróxido de amónio [9:1:0,1]; FAB-HRMS calculado para C20H21N4 C102*H: 385,1434, encontrado 385,1451. T. 5-(6-CIoro-2-nitrofeniI)amino)-3-(N-metilpirrolidin-27?-iIme-til)-lH-indole
Foram usados (i?)-5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indo-le e 2,3-dicloronitrobenzeno. Foi usado carbonato de sódio como base, foi usada Ν,Ν-dimetilformamida como solvente e a reacção foi aquecida a 110°C durante 5 horas. A cromatografia em coluna usando cloreto de metileno/metanol/-hidróxido de amónio [12:1:0,4] produziu o composto mencionado em título (62%) na forma de um sólido vermelho; Rf=0,5 em cloreto de metileno/meta-nol/hidróxido de amónio [9:1:0,1]; ’Η-NMR (CDC13) δ 8,33 (S, 1H), 8,21 (br s, 1H), 7,99 (dd, /=1,5 e 8,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, /=1,6 e 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, /=8,5 Hz, 1H), 7,08 (d, /=1,8 Hz, 1H), 7,05 (d, /=2,1 Hz, 1H), 6,92 (dd, /=7,8 e 8,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, /=2,1 e 8,6 Hz, 1H), 3,22-3,10 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,29 (dd, /=17,2 e 9,4 Hz, 1H), 1,90-1,55 (m, 4H). U. 5-(4-Ciano-2-nitrofenilamino)-3-(N-í-butoxicarb<mil-l,2,4,6--tetra-hidropirid-4-il)-lH-indoIe
Foram usados 5-amino-3-(N-í-butoxicarbonil-l,2,5,6-tetra-hidro- <w! 61 - pirid-4-il)-lH-indole e 4-cloro-3-nitrobenzonitrilo. Foi usada trietilamina como base, foi usado etanol absoluto como solvente e a reacção foi aquecida em refluxo durante 2 horas. A cromatografia em coluna usando 1% de metanol em cloreto de metileno produziu o composto mencionado em título (40%) na forma de uma espuma vermelha; p.f.: decomposição a 85 °C; Rf = 0,35 em 1% de metanol em cloreto de metileno; HRMS calculado para C25H25N5O4 459,1909, encontrado 459,1853. V. 5-(4-Ciano-2-nitrofenilamino)-3-(N-metilpirrolidin-3-il)-lH--indole
Foram usados 5-amino-3-(N-metilpirrolidin-3-il)-lH-indole e 4-cloro-3-nitrobenzonitrilo. Foi usado acetato de sódio como base, foi usado ácido acético como solvente e a reacção foi aquecida em refluxo durante 5 horas. A cromatografia em coluna produziu o composto mencionado em título (16%) na forma de um sólido amorfo vermelho; Rf = 0,35 em cloreto de metileno/metanol-/hidróxido de amónio; 13C-NMR (CDC13) δ 147,4, 137,0, 135,8, 132,1, 131,4, 128,2, 127,8, 122,2, 120,4, 120,33 118,2, 117,2, 117,1, 112,7, 98,9, 62,7, 56,3, 42,4, 35,0, 32,3; HRMS calculado para C20H19N5O2 361,1541, encontrado 361,1500. W. 5-(5-Ciano-3-nitropirid-2-il)amino-3-(N-metilpirrolidin-3-ilme-tiI)-lH-indole
Foram usados (R)-5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indo-le e 2-cloro-5-ciano-3-nitropiridina. Foi usada trietilamina como base, foi usado etanol absoluto como solvente e a reacção foi aquecida em refluxo durante 2 horas. A cromatografia em coluna usando cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio [9:1:0,1] produziu o composto mencionado em título (53%) na forma de uma espuma vermelha; Rf = 0,2 em 20% de metanol em cloreto de metileno; 13C-NMR (CD3OD) δ 158,3, 140,3, 136,5, 130,0, 128,4, 125,9, 122,2, 120,4, 115,2, 112,8, 111,1, 98,4, 70,1, 57,9, 40,4, 31,3, 28,2, 22,4; HRMS calculado para C2oH2oN602 376,1650, encontrado 376,1653. X. 5-(4-Metil-2-nitrofenil)amino-3-(N-metilpirrolidin-2/?-Hmetil)--lH-indole
Foram usados (/?)-5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indo-le e 4-cloro-3-nitrotolueno. Não foi usada base, foi usado 4-cloro-3-nitrotolueno como solvente e a reacção foi aquecida a 150 °C durante 18 horas. A cromatografía em coluna usando cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio [18:1:0,1] produziu o composto mencionado em título (63%) na forma de uma espuma vermelha; Rf = 0,6 em cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio [18:1:0,1]; 13C-NMR (CD3OD) δ 144,8, 138,2, 136,6, 132,9, 131,3, 129,6, 127,2, 126,3, 125,1, 121,2, 117,3, 116,8, 113,8, 113,3, 68,4, 58,3, 41,0, 32,3, 30,2, 22,4, 20,0. Anál. calca para C2iH24N4O2*0,5 H20: C-67,54, H-6,75, N-15,00; encontrado: C-67,58, H-6,90, N-14,66.
Exemplo 9
Processo Geral para a Síntese de 5-(2,5-Dimetil-lH-pirrol-l-il)-lH-indoles a 5-Amino-lH-indoles
Uma mistura de 5-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-lH-indole (10,00 mmol), hidrocloreto de hidroxilamina (6,95 g; lOOmmol; 10 eq.) e trietilamina (6,97 mL; 0,o mmol; 5 eq.) em 2-propanol (35 mL) e água (5 mL) foi aquecida em refluxo sob azoto durante um intervalo de tempo que dependeu do substrato. A mistura reaccional resultante foi arrefecida, foi adicionado hidróxido de sódio sólido (4,00 g; 100 mmol; 10 eq.) e a mistura reaccional resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 24 horas. A mistura reaccional foi em seguida filtrada através de Celite® e o filtrado -63- evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em coluna usando gel de sílica (aproximadamente 100 g) e eluindo com um sistema solvente apropriado para produzir o 5-amino-lH-indole apropriado.
Seguindo este procedimento, foram preparados os seguintes compostos. A. 5-Amino-3-(N-(2-metoxietil)pirrolidin-2/?-ilmetil)-lH-indole
Foi usado 5-(2,5-dimetil-lH-pirrol-1 -il)-3-(N-(2-metoxietil)pirroli-din-2i?-ilmetil)-1 H-indole e o tempo de refluxo da reacção foi de 4,5 horas. A cromatografía usando eluição com acetato de etilo/metanol/trietilamina [18:1:1] produziu o composto mencionado em título (71%) na forma de uma espuma castanha; Rf=0,70 em acetato de etilo/metanol/trietilamina [18:1:1]; 13C-NMR (CD3OD) δ 146,0, 138,0, 132,0, 128,2, 122,7, 112,8, 111,2, 104,4, 70,9, 65,9, 57,6, 54,6, 53,7, 30,2, 29,4, 21,4; HRMS calculado para C16H22N3OH: 273,1861, encontrado 273,1838. Anál. calca para Ci6H22N3O*0,9 H20: C-66,59, H-8,31, N-14,56; encontrado: C-66,59, H-8,15, N-14,34. B. 5-Amino-3-(N-benziloxicarboniI-4/?-metoxipirroIidin-27?-ilme-til)-lH-indole
Foi usado 5-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-3-(N-benziloxicarbonil-4R--metoxipirrolidin-2R-ilmetil)-l H-indole e o tempo de refluxo da reacção foi de 4 horas. A cromatografía usando eluição com acetato de etilo/metanol/trietilamina [18:1:1] produziu o composto mencionado em título (92%) na forma de um óleo castanho pálido, límpido; Rf = 0,80 em cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio [6:1:0,1]. 9 -64- C. 5-Amino-3-(N-í-butoxicarbonilpirrolidin-2/?-ilmetil)-lH-indole
Foi usado 3-(N-í-butoxicarbonilpirrolidin-2/?-ilmetil)-5-(2,5-dime-til-lH-pirrol-l-il)-lH-indole e o tempo de refluxo da reacção foi de 12 horas. A cromatografia usando acetato de etilo/hexanos [1:1] produziu o composto mencionado em título (78%) na forma de uma espuma castanha pálida; p.f.: decomposição a 50 °C; Rf=0,30 em acetato de etilo/hexanos [1:1]; IR (KBr) 1673, 1405 cm'1; HRMS calculado para C18H25N3O2 315,1949, encontrado 315,1914. D. 5-Amino-3-(N-metilpirrolidin-2/?-ilmetil)-lH-indole
Foi usado 5-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-3-(N-metilpirrolidin-2i?-il-metil)-lH-indole e o tempo de refluxo da reacção foi de 4,5 horas. A cromatografia usando acetato de etilo/metanol/trietilamina [18:1:1] produziu o composto mencionado em título (83%) na forma de uma espuma castanha; Rf = 0,4 em acetato de etilo/metanol/trietilamina [8:1:1]; p.f. 43-47 °C; 13C-NMR (CDCI3) δ 138,9, 131,2, 128,5, 122,7, 112,8, 112,7, 111,7, 104,0, 66,7, 57,5, 40,7, 31,5, 29,8, 21,8; HRMS calculado para Ci4H19N3 229,1581, encontrado 229,1560.
Exemplo 10
Procedimento Geral para a Conversão de 3-(N-Benziloxicarbonilpirrolidin--2-ilcarbonil)-lH-indoles a 3-(N-Metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indoles A uma mistura agitada de tetra-hidretoaluminato de lítio (1,71 g; 45,1 mmol; 4,5 eq.) em tetra-hidrofurano anidro (40 mL) a 0 °C foi adicionada gota a gota uma solução de 3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilcarbonil)-lH--indole (10,0 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (20 mL). A mistura reaccional resultante foi aquecida em refluxo sob azoto durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e deca-hidrato de sulfato de sódio (50 g) foi em seguida -65- adicionado cuidadosamente em porções, seguido por água (1 mL) e acetato de etilo (100 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 24 horas. A mistura foi em seguida filtrada através de Celite® e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi em seguida cromatografado em coluna usando gel de sílica (aproximadamente 100 g) e eluindo com um sistema solvente apropriado para produzir o 3-(N-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1 H-indole desejado.
Seguindo este procedimento, foram preparados os seguintes compostos. A. 5-(2,5-Dimetil-lH-pirrol-l-il)-3-(N-metilpirrolidin-2/?-ilmetil)--lH-indole
Foi usado 5-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-3-(N-benziloxicarbonil-pirrolidin-2-ilcarbonil)-lH-indole. A cromatografia usando eluição com acetato de etilo/metanol/trietilamina [8:1:1] produziu o composto mencionado em título (92%) na forma de uma espuma branca: p.f. 52-58 °C; 13C-NMR (CD3OD) δ 137,2, 131,7, 129,9, 129,1, 125,2, 122,6, 119,0, 114,0, 112,6, 105,9, 68,5, 58,3, 41,0, 32,4, 30,2, 22,4, 13,2; [α]25 = +81° (cloreto de metileno, c=l). Anál. calca para C2oH25N3*0,5 H20: C-75,92, H-8,28, N-13,27; encontrado: C-75,88, H-8,43, N-13,24. B. (J?)-5-Dibenzilamino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole
Foi usado 3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2i?-ilcarbonil)-5-diben-zilamino-1 H-indole. A cromatografia usando eluição com cloreto de metileno/-metanol/hidróxido de amónio [9:1:0,1] produziu o composto mencionado em título (89%) na forma de uma espuma verde pálida: 'H-NMR (CDC13) δ 7,82 (br s, NH), 7,3,5-7,19 (m, 10H), 7,20 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, 7=2,1 Hz, 1H), 6,85 -66-(dd, J=2,3 e 8,7 Hz, 1H), 6,80 (d, .7=2,2 Hz, 1H), 4,65 (s, 4H), 3,25-3,02 (m, 2H), 2,52 (dd, 7=9,5 e 13,9 Hz, 1H), 2,39-2,15 (m, 2H), 2,30 s, 3H), 1,85-1,40 (m, 4H); 13C-NMR (CDC13) δ 143,2, 139,7, 130,5, 128,5, 128,2, 127,3, 126,8, 122,9, 112,5, 112,2, 111,8, 103,4, 67,0, 57,4, 56,4, 40,6, 31,4, 29,7, 21,9; HRMS calculado para C28H3iN3 409,2520, encontrado 409,2475.
Exemplo 11
Procedimento Geral para a Conversão de 3-(Pirrolidin-2-ilcarbonil)- -ΙΗ-indoles a 3-(Pirrolidin-2-ilmetil)-lH-indoles A uma solução agitada de tetra-hidretoborato de lítio (0,33 g; 15,2 mmol; 3,0 eq.) em tetra-hidrofurano anidro (10 mL) sob azoto foi adicionada gota a gota uma solução de 3-(pirrolidin-2-ilcarbonil)-lH-indole (10 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (40 mL). A mistura reaccional resultante foi aquecida em refluxo sob azoto durante um intervalo de tempo que dependeu do substrato. A mistura reaccional foi em seguida arrefecida e deca-hidrato de sulfato de sódio (aproximadamente 25 g) foi adicionado lentamente com cuidado, seguido por água (1 mL) e acetato de etilo (50 mL). A mistura reaccional resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 4 horas. Em seguida a mistura reaccional foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em coluna usando gel de sílica (aproximadamente 200 g) e eluindo com um sistema solvente apropriado para produzir o 3-(pirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole desejado.
Seguindo este procedimento, foram preparados os seguintes compostos. A. 5-(2,5-DimetiI-lH-pirrol-l-il)-3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin- -2/?-ilmetil)-lH-indole
Foi usado 5-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-3-(N-benziloxicarbonil- -67- pirrolidin-2/?-ilcarbonil)-1 H-indole e o tempo de refluxo da reacção foi de 1,5 horas. A cromatografia usando eluição com acetato de etilo/hexanos [1:3] produziu o composto mencionado em título (59%) na forma de um óleo/espuma incolor: Rf=0,45 em éter; IR (KBr) 3340-3300, 1686, 1680, 1451, 1415 cm'1; FAB-LRMS (m/z; intensidade relativa) 428 (M+, 100), 294 (14), 224 (32); FAB-HRMS calculado para 027Η29Ν302·Η: 428,2340, encontrado 428,2303. Anál. calca para C27H29N3O2*0,75 H20: C-73,53, H-6,97, N-9,53; encontrado: C-73,49, H-6,71, N-9,17.............................. B. 5-(2,5-Dimetil-lH-pirrol-l-il)-3-(N-benziloxicarbonil--4/?-metoxipirrolidin-2i?-ilmetil)-lH-indole
Foi usado 3-(N-benziloxicarbonil-4-metoxipirrolidin-2R-ilcarbo-nil)-5-(2,5-dimetil-lH-pirrolil)-lH-indole e o tempo de refluxo da reacção foi de 12 horas. A cromatografia usando eluição com 30% de cloreto de metileno em hexanos produziu o composto mencionado em título (57%) na forma de um óleo incolor límpido, o qual cristalizou em repouso: Rf = 0,80 em metanol/acetato de etilo [1:9]; FAB-LRMS (m/z; intensidade relativa) 458 (MH+, 100), 367 (7), 350 (5), 324 (17), 239 (10); FAB-HRMS calculado para 028Η3ιΝ303·Η: 458,2446, encontrado 458,2468. C. 3-(N-Benziloxicarbonilpirrolidin-2/?-ilmetil)-5-dibenzilamino--lH-indole
Foi usado 3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2R-ilcarbonil)-5-diben-zilamino-1 H-indole e o tempo de refluxo da reacção foi de 4 horas. A cromatografia usando eluição com acetato de etilo/hexanos [1:3] produziu o composto mencionado em título (70%) na forma de uma espuma branca: FAB-LRMS (m/z; intensidade relativa) 530 (MH+, 87), 529 (M+, 100), 439 (10), 409 (10), 325 (32), 235 (20).
1 ‘'i -68-
Exemplo 12 Método Geral para a Formação de 3-(N-Benziloxicarbonílpirrolidin-2-ilcarbonil)-lH-lndoles A uma solução agitada de N-benziloxicarbonilprolina (lOmmol) em cloreto de metileno anidro (25 mL) com um traço de N,N-dimetilformamida (0,1 mL) foi adicionado cloreto de oxalilo (1,31 mL; 15,02 mmol; 1,5 eq.)· A solução de reacção efervescente resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 3 horas. A solução reaccional foi em seguida evaporada sob pressão reduzida, hexanos anidros (50 mL) foram adicionados e a solução resultante foi de novo evaporada sob pressão reduzida para produzir o cloreto de ácido N-benziloxicarbonilprolina que foi dissolvido em benzeno anidro (25 mL).
Concomitantemente, uma solução de brometo de etilmagnésio (3,0 M em éter; 6,8 mL; 20,4 mmol; 2,0 eq.) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de um 3-não substituído-lH-indole (20,0 mmol; 2,0 eq.) em benzeno (50 mL) a 0 °C sob azoto. A solução reaccional resultante foi agitada a 0 °C sob azoto durante 15 minutos. Em seguida a solução de cloreto de ácido N-benziloxicarbonilprolina em benzeno acima foi adicionada gota a gota com agitação vigorosa. A mistura reaccional resultante foi vigorosamente agitada a 0 °C sob azoto durante 1 hora. Em seguida uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (75 mL) foi adicionada e esta mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 75 mL). Os extractos orgânicos foram combinados, secos (MgS04) e evaporados sob pressão reduzida. A espuma residual foi cristalizada usando uma mistura de acetato de etilo em éter dietílico (25 mL de volume total) para produzir o 3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilcarbonil)-lH-indole apropriado.
Seguindo este procedimento, foram preparados os seguintes compostos. Α. 5-(2,5-Dimetil-lH-pirrol-l-il)-3-(N-benziloxicarbonilpirrolidiii- -2i?-ilcarbonil)-lH-indole
Foram usados (i?)-N-benziloxicarbonilprolina e 5-(2,5-dimetil-lH--pirrol-l-il)-lH-indole. A cristalização do resíduo da extracção usando éter dietílico produziu o composto mencionado em título (75%) na forma de um sólido esbranquiçado: p.f. 155,0-157,0 °C com efervescência; [a] =+101° (cloreto de metileno, c=l). Anál. calca para C27H27N3O3: C-73,45, H-6,16, N-9,52; encontrado: C-73,41, H-6,02, N-9,52. B. 3-(N-Benziloxicarbonil-4-metoxipirrolidin-2/?-ilcarbonil) -5-(2,5-dimetil-lH-pirroIil)-lH-indole
Foram usados (i?)-cw-N-benziloxicarbonil-4-metoxiprolina [Kra-pcho et al., J. Med. Chem., (1988) 1148 e 5-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-lH--indole. A cristalização do resíduo da extracção usando éter dietílico produziu o composto mencionado em título (54%) na forma de um sólido esbranquiçado: p.f. 189,0-191,0 °C; Rf = 0,4 em acetato de etilo/hexanos [2:1]; [a]25 = +89° (cloreto de metileno, c=l); FAB-HRMS calculado para 028Η29Ν3θ4·Η: 472,2238, encontrado 472,2281. Anál. calca para C28H29N3O4: C-71,32, H-6,20, N-8,91; encontrado: C-71,56, H-6,28, N-8,92. C. 3-(N-Benziloxicarbonilpirrolidin-2i?-ilcarbonil)-5-dibenzilami-no-lH-indoIe
Foram usados (i?)-N-benziloxicarbonilprolina e 5-dibenzilamino--ΙΗ-indole. A cristalização do resíduo da extracção usando éter dietílico produziu o composto mencionado em título (24%) na forma de um sólido branco: p.f. 176,0-177,0 °C; LRMS (m/z; intensidade relativa) 543 (100, M+), 453 (10), -70
407 (7), 339 (40), 307 (10), 247 (10), 154 (38); [α]25 = +112° (THF, c=l). Anál. calca para C35H33N3O3: C-77,32, H-6,12, N-7,73; encontrado: C-77,35, H-6,30, N-7,66.
Exemplo 13 (i?)-5-Amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole - - Uma mistura de (i?)-5-dibenzilamino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilme- til)-lH-indole (1,08 g; 2,64 mmol) e 20% de hidróxido de paládio em carbono (0,6 g) em etanol absoluto (25 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (3 atm) a 40 °C durante 4 horas. A mistura resultante foi filtrada através de terra de diatomáceas e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto mencionado em título (0,60 g; 2,62 mmol; 99%) na forma de uma espuma branca: *H-NMR (DMSO-d6) δ 10,65 (br s, NH), 7,14 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, /=8,6 Hz, 1H), 6,85 (d, /= 1,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, /= 2,0 e 8,6 Hz, 1H), 3,63-2,83 (m, 7H), 2,78 (s, 3H), 2,05-1,67 (m, 4H); [cc]25 = +9° (MeOH, c=l); HRMS calculado para Ci4H19N3: 229,1575, encontrado 229,1593.
Exemplo 14 5-(2,5-Dimetil-lH-pirrol-l-il)-lH-indole
Uma mistura de 5-aminoindole (1,32 g; 10,0 mmol), acetonilaceto-na (4,0 mL; 34 mmol; 3,4 eq.) e tolueno (25 mL) foi aquecida em refluxo sob azoto usando um dispositivo de Dean-Stark durante 24 horas. A me foi arrefecida e em seguida vertida através de um filtro de gel de sílica (aproximada-mente 200 g) seguido por 10% de éter em hexanos para produzir o composto mencionado em título (1,52 g; 72%) na forma de um sólido cristalino esbranquiçado: Rf=0,75 em éter dietílico; 13C-NMR (CDC13) δ 135,0, 131,4, 129,5, 128,1, 125,6, 122,4, 120,3, 111,3, 105,0, 103,0, 13,2. Anál. calca para C14H14N2: C-79,97, H-6,71, N-13,32; encontrado: C-79,72, H-6,75, N-13,13. -71 -
Exemplo 15 5-Dibenzilammo-lH-indole A uma mistura agitada de 5-aminoindole (3,00 g; 22,7 mmol) e trietilamina (10,5 mL; 74,9 mmol; 3,3 eq.) em acetonitrilo (30 mL) à temperatura ambiente sob azoto foi adicionado brometo de benzilo (8,2 mL; 68,9 mmol; 3,0 eq.) gota a gota. A mistura reaccional resultante foi aquecida em refluxo sob azoto durante 3 horas. A mistura reaccional resultante foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna do resíduo usando gel de sílica (aproximadamente 200 g) e eluição com acetato de etilo/hexanos [1:9 até 1:1] produziu o composto mencionado em título na forma de um sólido esbranquiçado: p.f. 124,0-126,0 °C; 13C-NMR (acetona-c^) δ 144,3, 140,8, 131,8, 129,9, 129,2, 128,3, 127,5, 125,7, 113,5, 112,4,106,4, 101,9, 57,0; TLC [15% de acetato de etilo em hexanos]: Rf = 0,3.
Exemplo 16 5-Ammo-3-(N-metilpirrolidin-3-il)-lH-indoIe
Uma mistura de 5-benzilamino-3-(N-metilpirrolidin-3-il)-lH-indole (7,80 g; 25,5 mmol), formato de amónio (16,10 g; 255 mmol; 10 eq.) e 10% de Pd em carbono (0,78 g) em etanol absoluto (250 mL) foi aquecida em refluxo sob azoto durante 1 hora. A me foi filtrada e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. O óleo residual foi cromatografado em coluna usando gel de sílica (aproximadamente 200 g) e eluição com 0,3% de trietilamina em metanol para produzir o composto mencionado em título (0,90 g; 16%) na forma de um óleo amarelo pálido: !H-NMR (CD3OD) δ 7,13 (d, /=8,5 Hz, 1H), 6,94 (br s, 2H), 6,65 (dd, /=2,0 e 8,5 Hz, 1H), 4,91 (s, 2-NH), 3,66-3,50 (m, 1H), 3,17-3,08 (br t, 1H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,67-2,50 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,37-2,24 (m, 1H), 2,08-1,93 (m, 1H); FAB-LRMS (m/z; intensidade relativa) 216 (MH+, 100). -72-
At
Exemplo 17 5-Benzilamino-3-(N-metilpirrolidin-3-il)-lH-indole A uma solução agitada de N-metil-3-(5-fenilcarbonilaminoindol-3--il)succinimida (18,31 g; 52,71 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (270 mL) a 0 °C foi adicionado tetra-hidretoaluminato de lítio (20,01 g; 527 mmol; 10 eq.) na forma de um sólido em porçoes ao longo, de 45 minutos. A mistura reaccional resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 24 horas. Deca-hidrato de sulfato de sódio (50 g) foi em seguida adicionado cuidadosamente à mistura reaccional, seguido por água (5 mL) e acetato de etilo (100 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O óleo residual foi cromatografado em coluna usando gel de sílica (aproximadamente 500 g) e eluição com acetato de etilo/metanol/trietilamina [9:0:1 até 8:1:1] para produzir o composto mencionado em título (7,90 g; 49%) na forma de um óleo amarelo pálido: 13C-NMR (acetona-dó) Ô 142,9, 142,1, 132,3, 129,3, 128,6, 127,5, 121,9, 118,15, 112,8, 112,5, 102,0, 63,6, 57,1, 49,9, 42,8, 36,5, 33,0; FAB-LRMS (m/z; intensidade relativa) 306 (MH+, 100), 263 (4), 248(4), 223 (8).
Exemplo 18 N-Metil-3-(5-fenilcarbonilaminomdol-3-il)succinamida
Uma solução de 5-fenilcarbonilamino-lH-indole (2,50 g; 10,58 mmol) [Chemical Abstracts, 1099 lg (1954)] e N-metilmaleimida (2,94 g; 26,46 mmol; 2,5 eq.) em ácido acético glacial (75 mL) foi aquecida em refluxo sob azoto durante 24 horas. A solução reaccional resultante foi evaporada sob pressão reduzida e o óleo residual foi dissolvido em acetato de etilo (50 mL). Esta solução foi lavada com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de
L -73- sódio (2 x 25 mL), seca (MgS04) e evaporada sob pressão reduzida. O óleo residual foi cromatografado em coluna usando gel de sílica (aproximadamente 100 g) e eluição com acetato de etilo/hexanos [1:3 até 1:1] para produzir o composto mencionado em título (1,06 g; 29%) na forma de um sólido branco: p.f. 226,5-227,5 °C; FAB-LRMS (m/z; intensidade relativa) 348 (MH+, 100), 332 (2), 275 (4), 263 (5). Anál. calca para C2oH17N303«l/8 H20: C-68,71, H-4,97, N-12,02; encontrado: C-68,68, H-4,74,N-11,91.
Exemplo 19 5-Amino-3-(2-dimetilaminoetil)indole
Uma mistura de 3-(2-dimetilaminoetil)-5-nitroindole (1,85 g; 7,93 mmol) e 10% de paládio em carbono (0,40 g; 20% em massa) em etanol absoluto (30 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (3 atm) durante 6 horas. A mistura resultante foi filtrada através de Celite® e a almofada de Celite® foi generosamente lavada com etanol absoluto. Os filtrados combinados foram evaporados sob pressão reduzida para produzir o composto mencionado em título (1,60 g; 7,87 mmol; 99%) na forma de um óleo higroscópico, ligeiramente escuto, límpido: IR(CHC13) 3480, 1610, 1585, 1460, 1335 cm'1; !H-NMR (CDC13) 6 8,10 (br m, NH), 7,12 (d, 7=8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, 7=2,3 Hz, 1H), 6,88 (d, 7=2,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, 7=2,2 e 8,5 Hz, 1H), 2,89-2,84 (m, 2H), 2,64-2,58 (m, 2H), 2,34 (s, 6H); 13C-NMR (CDC13) δ 139,1, 131,2, 128,3, 122,2, 113,1, 112,9, 111,7, 103,8, 60,3, 45,4, 23,7; LRMS (m/z; intensidade relativa) 203 (9, M+), 158 (2), 145 (6), 83 (66), 58 (100). HRMS calculado para Ci2H17N3: 203,1424, encontrado 203,1418. Anál. calc® para Ci2Hi7N3*1/2 H20: C-67,89, H-8,55, N-19,79; encontrado: C-67,71, H-8,60, N-19,41.
Exemplo 20 3-(2-Dimetilaminoetil)-5-nitroindole A uma solução agitada de 5-nitroindole-3-N,N-dimetilglioxamida -74-(5,36 g; 20,52 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (55 mL) foi adicionado borano em tetra-hidrofurano (1,0 M; 78,8 mmol; 3,8 eq.) gota a gota, lentamente. A solução reaccional resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas sob azoto. Uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (200 mL) foi adicionada cuidadosamente à solução reaccional e a mistura aquosa resultante foi extraída com éter dietílico (3 x 150 mL). Os extractos de éter foram combinados, secos (MgS04) e evaporados sob pressão reduzida para produzirem complexo de 3-(2-dimetil-aminoetil)-5-nitroindole/borano na forma de um sólido laranja amorfo (6,9 g): 'H-NMR (DMSO-ds) δ 11,7 (br m, NH), 8,58 (d, /=2,2 Hz, 1H), 8,00 (dd, /=2,3 e 9,0 Hz, 1H), 7,52 (d, /=8,8 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 3,23-3,17 (m, 2H), 3,02-2,97 (m, 2H), 2,63 (s, 6H).
Este sólido foi colocado em etanol absoluto (150 mL) junto com fluoreto de césio (6,9 g) e carbonato de sódio (6,9 g) e a mistura resultante foi aquecida em refluxo sob azoto durante 16 horas. A mistura reaccional resultante foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O óleo residual foi cromatografado usando gel de sílica (aprox. 450 g) e eluição com cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio (8:2:0,1) para produzir o composto mencionado em título (2,58 g; 11,06 mmol; 54%) na forma de um sólido amarelo: p.f. 133,0-135,0 °C; IR (KBr) 1625, 1575, 1550, 1520, 1480, 1470, 1460, 1445, 1380, 1370, 1330 cm1; ‘H-NMR (DMSO-dô) δ 11,55 (br m, NH), 8,48 (d, /=2,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, /=2,3 e 9,0 Hz, 1H), 7,47 (d, /=9,0 Hz, 1H), 7,40 (br s, 1H), 2,88-2,83 (m, 2H), 2,53-2,48 (m, 2H), 2,19 (s, 6H); 13C-NMR(DMSO-d6) δ 140,2, 139,3, 126,6, 126,5, 116,3,116,0,115,6, 111,7, 59,8, 45,1, 22,7; LRMS (m/z; intensidade relativa) 233 (7, M+), 189 (7), 188 (8), 143 (10), 129 (23),115 (14), 59 (36), 58 (100). HRMS calculado para C^H^NsCV· 233,1166, encontrado 233,1155. Anál. calca para C12H15N3O2: C-61,79, H-6,48, N-18,01; encontrado: C-61,39, H-6,45, N-17,68. -75-
Exemplo 21 5-NitromdoIe-3-N,N-dimetiIglioxamida A uma mistura agitada de 5-nitroindole (10,00 g; 61,7 mmol) e ftalimida (4,00 g; 50% em massa) em éter anidro (250 mL) foi adicionado cloreto de oxalilo (17,0 mL; 0,194 mol; 3,1 eq.) gota a gota. A mistura reaccional resultante foi arrefecida num banho de gelo (0 °C) e uma solução de éter (80 mL) e dimetilamina (80 mL; condensada a -78 °C) foi adicionada cuidadosamente com agitação vigorosa à mistura reaccional. A mistura reaccional resultante foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O éter foi em seguida removido da mistura reaccional via evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi repartido entre água (500 mL) e cloreto de metileno (500 mL). O pH da camada aquosa foi ajustado a pH 3 usando HC1 concentrado. A camada de cloreto de metileno foi removida e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (3 x 500 mL). Os extractos de cloreto de metileno foram combinados, secos (MgS04) e evaporados sob pressão reduzida. A recristalização do sólido residual em metanol refluxante com arrefecimento produziu o composto mencionado em título (Rf = 0,15 em 10% de acetona em cloreto de metileno; 5,74 g; 22,0 mmol; 36%) na forma de um sólido amarelo pálido: p.f. 248,0-249,0 °C; IR (KBr) 1755, 1740, 1730, 1650, 1620, 1585, 1530 cm'1; *Η-NMR (DMSO-dô) δ 12,9 (br s, NH), 8,97 (d, /=2,3 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,18 (dd, /=2,3 e 9,0 Hz, 1H), 7,74 (d, /=9,0 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,95 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-dé) δ 166,6,143,2,140,4,140,2,124,5, 118,9, 117,2, 114,2, 113,6, 36,8, 33,6; LRMS (m/z; intensidade relativa) 261 (24, M+), 190 (29), 189 (100), 173 (15), 143 (83), 115 (23). HRMS calculado para Ci2Hi ^3()4: 261,0750, encontrado 261,0746. Anál. calca para C12H11N3O4: C-55,17, H-4,24, N-16,08; encontrado: C-55,15, H-3,96, N-15,96. -76-
Exemplo 22 5-Amino-3-(N-/-butoxicarbonilpiperid-4-il)-lH-indole
Uma mistura de 3-(N-í-butoxicarbonil-1,2,5,6-tetra-hidropirid-4-il)--5-nitro-lH-indole (3,55 g; 10,34 mmol) e 10% de paládio em carbono (0,55 g) em etanol absoluto (60 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (3 atm) durante 7 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional resultante foi filtrada através de terra de diatomáceas e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido residual foi triturado em éter dietílico para produzir o composto mencionado em título (2,56 g; 78%) na forma de um sólido cor-de-rosa pálido: p.f. decomposição a 215 °C; 13C-NMR (CDC13) δ 155,0, 139,0, 131,3, 127,3, 120,4, 119,8, 112,9, 111,8, 104,1, 79,4, 44,5, 33,8, 32,7, 28,5. Anál. cale3 para Ci8H25N302«l/4 H20: C-67,57, H-8,03, N-13,13; encontrado: C-67,20, H-8,07, N-13,44.
Exemplo 23 3-(N-í-Butoxicarbonil-l,2,5,6-tetra-hidropirid-4-il)-5-nitro-lH-indole A uma solução agitada de sódio (2,51 g; 105 mmol; 7 eq.) em metanol absoluto (50 mL) foi adicionado 5-nitroindole (2,43 g; 15,0 mmol) e N-í-butoxicarbonil-4-piperidona (8,96 g; 45,0 mmol; 3,0 eq.). A solução reaccional resultante foi aquecida em refluxo (65 °C) sob azoto durante 24 horas. A solução reaccional resultante foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi repartido entre uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) e acetato de etilo (50 mL). A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 50 mL). Os extractos orgânicos foram combinados, secos (MgSC^) e evaporados sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna do resíduo da extracção usando gel de sílica (aproximadamente 100 g) e eluição com acetato de etilo em hexanos [gradiente de 1:2 até 1:1] produziu o composto mencionado em título (72%) na forma de um sólido amarelo: p.f. decomposição a 230 °C; 'H-NMR (CDC13) δ 9,24 (br s, 1H), -77-8,78 (d, /=1,3 Hz, 1H), 8,09 (dd, /=1,4 e 9,4 Hz, 1H), 7,40 (d, /=9,3 Hz, 1H), 7,30 (d, /=1,8 Hz, 1H), 6,17-6,15 (m, 1H), 4,16-4,13 (m, 2H), 3,68 (t, /=5,8 Hz, 2H), 2,58-2,48 (m, 2H), 1,50 (s, 9H); Anál. calca para Ci5H2iN3O4«0,1 H20: C-62,63, H-6,19, N-12,17; encontrado: C-62,71, H-6,09, N-11,81.
Exemplo 24 3-(N-í-Butoxicarbonilpirrolidin-2i?-ilmetil)--5-(2,5-dimetil-lH-pirrol-l-il)-lH-indole
Uma mistura de 3-(N-benziloxicarbonil-4-metoxipirrolidin-2i?-il-carbonil)-5-(2,5-dimetil-lH-pirrolil)-lH-indole (6,16 g; 14,41 mmol) e 10% de paládio em carbono (3,32 g) em etanol absoluto (75 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 20 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional resultante foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. A espuma residual (6,3 g) foi dissolvida em tetra-hidrofurano anidro (50 mL) e dicarbonato de di-terc-butilo (3,45 g; 15,85 mmol; 1,1 eq.) foi adicionado em porções a esta solução agitada à temperatura ambiente. Esta solução de reacção foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 30 minutos e em seguida a solução foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em coluna usando gel de sílica (aproximadamente 200 g) eluindo com acetato de etilo/hexanos [1:2] para produzir o composto mencionado em título (91%) na forma de um sólido branco: [a]25 = -1,3° (cloreto de metileno, c=l); HRMS calculado para C24H31N302: 393,2418, encontrado 393,2461. Anál. calca para C24H31N302: C-73,25, H-7,94, N-10,68; encontrado: C-73,28, H-7,76, N-10,51.
Exemplo 25 5-(3-Formilindol-5-il)-lH-benzimidazole
Uma mistura de 5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2/?-ilmetil)-lH-indo- le (5,50 g; 21,63 mmol) e 10% de paládio em carbono (1,00 g) em etanol absoluto (75 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (3 atm) durante 5 horas. A mistura reaccional resultante foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo (4,95 g) foi dissolvido em acetal dimetílico da dimetilformamida (25 mL) e a solução resultante foi aquecida em refluxo sob azoto durante 12 horas. A solução de reacção foi em seguida evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi colocado numa solução (75 mL) de hidróxido de sódio aquoso a 10%/etanol [5:1]. A mistura resultante foi aquecida em refluxo sob azoto durante 3 horas. Ácido clorídrico concentrado foi adicionado em seguida a esta mistura para ajustar o pH a 3 e esta mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 75 mL). Os extractos orgânicos foram combinados, secos (MgS04) e concentrados até aproximadamente 20 mL de volume. O sólido precipitado foi filtrado para produzir o composto mencionado em título (1,54 g; 29%) na forma de um sólido branco: p.f. >280 °C; !H-NMR (DMSO-dé) δ 12,4 (br s, NH), 9,99 (s, CHO), 8,86 (s, 1H), 8,51-8,50 (m, 1H), 8,44-8,41 (m, 2H), 8,22 (dd, .7=1,5 e 8,0 Hz, 1H), 7,76-7,67 (m, 2H), 7,39 (dd, /=4,7 e 8,0 Hz, 1H). Anál. calca para Ci4H10N4»0,25 H20: C-67,54, H-3,97, N-21,00; encontrado: C-67,82, H-3,99, N-20,68.
Exemplo 26 5-[3-(2-Nitroetenil)indol-5-il]-lH-benzimidazole
Uma mistura de 5-(3-formilindol-5-il)-lH-benzimidazole (0,40 g; 1,53 mmol) e acetato de amónio (50 mg) numa solução de nitrometano (10 mL), N,N-dimetilformamida (5 mL) e dimetilsulfóxido (1 mL) foi aquecida em refluxo sob azoto durante 4 horas. A mistura reaccional resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada para produzir o composto mencionado em título (0,40 g; 86%) na forma de um sólido amarelo: p.f.>280 °C; 13C-NMR (DMSO-cL) δ 146,9, 145,3, 144,3, 137,4, 136,6, 135,5, 134,2, 132,1, 129,8, -79-127,8, 125,0, 119,9, 118,7, 115,9, 113,4, 108,7. Anál. calca para C16Hi^502*0,125^0: C-62,49, H-3,69, N-22,77; encontrado: C-62,34, H-3,51, N-22,45.
Exemplo 27 5-(3-Nitropirid-2-ilamino)-3-(N-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)pirrolidm- -21?-ilmetil)-l H-indole A uma solução agitada de (7?)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-3-(pirroli-din-2-ilmetil)-lH-indole (0,42 g; 1,24 mmol) e piridina (0,11 mL; 1,36 mmol; 1,1 eq.) em dicloroetano anidro (6 mL) à temperatura ambiente foi adicionado cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (0,18 mL; 1,30 mmol; 1,05 eq.). A solução reaccional resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 1,5 horas. Cloreto de metileno foi adicionado à solução reaccional resultante e esta mistura foi lavada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL). A camada orgânica foi seca (MgS04) e evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto mencionado em título (0,62 g; 100%) na forma de um sólido amorfo vermelho: FAB-LRMS (m/z; intensidade relativa) 516 ([MH* com dois 37C1 e um 35C1, 36), 515 (41), 514 ([MH* com um 37C1 e dois 35C1, 100), 513 (66), 512 ([MH* com três 35C1], 99), 511 (36), 498 (7), 478 (14), 391 (8).
Exemplo 28 5-Aminometil-l-[3-(N-(2-metoxietil)pirrolidm-22?-ilmetil)indol-5-il]- -lH-benzimidazole A uma mistura agitada de tetra-hidretoaluminato de lítio (0,200 g; 5,27 mmol; 3,0 eq.) em tetra-hidrofurano anidro (9 mL) foi adicionado 5-ciano-l--[3-(N-(2-metoxietil)pirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5-il]-1 H-benzimidazole (0,700 g; 1,75 mmol) e a mistura reaccional resultante foi aquecida em refluxo sob azoto durante 24 horas. Deca-hidrato de sulfato de sódio (aproximadamente -80- 10 gramas) foi em seguida adicionado cuidadosamente, seguido por água (2 mL) e em seguida acetato de etilo (20 mL). A mistura resultante foi em seguida agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em coluna usando gel de sílica (aproximadamente 50 g) e eluição com acetato de etilo/metanol/trietilamina [18:1:1] para produzir o composto mencionado em título (0,358 g; 51%) na forma de uma espuma amarela pálida: Rf = 0,15 em cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio [9:1:0,1]; 13C-NMR (CD3OD) δ 145,2, 144,3, 137,6, 137,2, 135,2, 129,6, 128,7, 126,2, 125,0, 119,3, 119,1, 115,9, 114,5, 113,5, 112,1, 72,3, 67,1, 58,9, 55,8, 55,0, 46,6, 31,6, 30,5, 22,9; [α]25 = +61° (cloreto de metileno, c=l). Anál. calca para C24H29N5O»0,25 acetato de etilo [C4H8O2]«0,8 H20: C-68,30, H-7,47, N-15,93; encontrado: C-67,97, H-7,19, N-15,95.
Exemplo 29 5-Aminometil-l-[3-(N-metilpirrolidin-2/?-ilmetil)- indol-5-il]-lH-benzimidazole
Uma mistura de níquel de Raney (aproximadamente 0,25 g) e 5-ciano-l-[3-(N-metilpirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-lH-benzimidazole (1,00 g; 2,81 mmol) em etanol absoluto saturado com amónia foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (3 atm) durante 5 horas. A mistura resultante foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto mencionado em título (0,900 g; 89%) na forma de uma espuma esbranquiçada: Rf=0,2 em acetato de etilo/metanol/trietilamina [6:2:2]; C-NMR (CD3OD) δ 143,5, 142,5, 137,5, 136,1, 136,0, 133,5, 128,1, 127,4, 124,7, 123,4, 117,7, 117,5, 114,2, 113,0, 112,1, 110,5, 66,9, 56,9, 45,6, 39,6, 30,9,28,8, 21,0; Anál. calca para C22H25N5*1,5 H20: C-68,36, H-7,30, N-18,12; encontrado: C-68,26, H-7,38, N-17,88. -81 -
Exemplo 30
Procedimento Geral para a Acilação de 5-Aminometil-l-[3-(N--(2-metoxietil)pirrolidin-2/?-ilmetH)indol-5-il]-lH-benzimidazole A uma solução agitada de 5-aminometil-l-[3-(N-(2-metoximetil)-pirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-1 H-benzimidazole (0,100 g; 0,25 mmol) e trietilamina (0,04 mL;. 0,3 mol; 1,1 eq.)em etanol absoluto (3 mL) àjemperatura ambiente foi adicionado gota a gota o agente de acilação apropriado (0,27 mmol; 1,1 eq.). A solução reaccional resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e em seguida foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em coluna usando gel de sílica (aproximadamente 10 g) e eluição com o sistema solvente apropriado para produzir o 5-acilaminometil-l--[3-(N-(2-metoxietil)pirrolidm-2i?-ilmetil)indol-5-il]-lH-benzimidazole.
Seguindo este procedimento, foram preparados os seguintes compostos. A. 5-Acetilammometil-l-[3-(N-(2-metoxietil)pirrolidin-22?-ilmetil)-indol-5-il]-lH-benzimidazole O agente de acilação foi cloreto de acetilo e o resíduo da reacção foi cromatografado usando eluição com 5% de metanol em cloreto de metileno para produzir o composto mencionado em título (68%) na forma de um sólido castanho pálido: Rf = 0,35 em 10% de metanol em cloreto de metileno; C-NMR (CD3OD) δ 173,6, 142,5, 140,6, 138,5, 132,8, 132,4, 128,8, 128,3, 128,2, 126,6, 119,4, 117,0, 114,7, 114,5, 114,4, 111,7, 70,3, 68,2, 59,3, 56,3, 55,4, 43,9, 30,9, 27,8, 22,8, 22,7; HRMS calculado para C26H31N5O2: 445,2480, encontrado 445,2439; [a]25 = +71° (cloreto de metileno, c=l). -82- Β. N-Fenil-N'-[3-(N-(2-metoxietil)pirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5-il]- -lH-benz[b]imidazil]metiIureia Ο agente de acilação foi isocianato de fenilo e o resíduo da reacção foi cromatografado usando eluição com acetato de etilo/metanol/trietilamina [36:1:1] para produzir o composto mencionado em título (57%) na forma de um sólido branco amorfo; Rf = 0,3 em acetato de etilo/metanol/trietilamina [18:1:1]; FAB-HRMS calculado para 031Η34Ν602·Η: 523,2825, encontrado 523,2866; [a]25 = +69° (cloreto de metileno, c=l). C. 5-Benzoilaminometil-l-[3-(N-(2-metoxietil)pirrolidín-2i?-ilme- til)indol-5-il] -1 H-benzimidazole O agente de acilação foi cloreto de benzoílo e o resíduo da reacção foi cromatografado usando eluição com acetato de etilo/metanol/trietilamina [18:1:1] para produzir o composto mencionado em título (20%) na forma de um sólido branco amorfo; Rf = 0,5 em acetato de etilo/metanol/trietilamina [18:1:1]; FAB-HRMS calculado para C31H33N502*H: 508,2715, encontrado 508,2722; [a]25 = +75° (cloreto de metileno, c=l). EXEMPLO 31 5-Amino-3-(N-í-butoxicarbonil-l,2,5,6-tetra-hidropirid-4-il)-lH-indole A uma solução agitada de sódio (2,61 g; 0,114mol) em metanol absoluto (50 mL) foi adicionado 5-aminoindole (2,50 g; 18,9 mmol) e 4-N-f-butoxicarbonilpiperidona (9,42 g; 47,3 mmol; 2,5 eq.)· A solução reaccional resultante foi aquecida em refluxo sob azoto durante 6 horas. A solução reaccional resultante foi em seguida evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL de cada). A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 100 mL). Os extractos -83 - orgânicos foram combinados, secos (MgS04) e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em coluna usando gel de sílica (150 g) e eluição com éter dietílico para produzir o composto mencionado em título (4,10 g; 70%) na forma de uma espuma esbranquiçada: Rf=0,l em éter dietílico; 'H-NMR (CD3OD) δ 7,26 (d, /= 1,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,16 (d, /=8,8 Hz, 1H), 6,70 (dd, /=2,0 e 8,5 Hz, 1H), 6,06 (br m, 1H), 4,88 (H permutável), 4,09 (br m, 2H), 3,65 (br t, /=5,7 Hz, 2H), 2,52 (br m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Exemplo 32 Ácido 6-Hidroxi-5-nitronicotínico
Uma mistura de ácido 6-hidroxinicotínico (16,60 g; 0,119mol) e ácido nítrico fumante (166 mL) foi aquecida a 50 °C durante 4 horas. A solução reaccional resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente e em seguida cuidadosamente adicionada a gelo (300 g). A mistura resultante foi em seguida guardada a 10 °C ao longo da noite e o sólido precipitado foi filtrado e seco em vácuo para produzir o composto mencionado em título (5,50 g; 0,027 mol; 23%) na forma de um sólido amarelo: 'H-NMR (DMSO-d6) δ 13,4 (br s, 2H), 8,64 (d, /=2,2 Hz, 1H), 8,37 (d, /=2,2 Hz, 1H); 13C-NMR (DMSO-de) δ 164,1, 154,4, 146,1, 138,5, 137,2, 107,9; HRMS calculado para C6H4N205: 184,0120, encontrado 184,0134. Anál. calca para C6H4N205: C-39,14, H-2,19, N-15,21; encontrado: C-39,21, H-2,33, N-15,56.
Exemplo 33 6-Cloro-5-nitronicotinamida
Uma mistura de ácido 6-hidroxi-5-nitronicotínico (1,33 g; 7,22 mmol), pentacloreto de fósforo (1,5 g; 7,20 mmol; 1,0 eq.) e cloreto de fosforilo (2,7 mL) foi aquecida a 130 °C sob azoto durante 4 horas. A solução resultante foi concentrada via evaporação sob pressão reduzida. O óleo residual -84- m ι [que se presumiu ser ácido 6-cloro-5-nitronicotínico, cloreto de ácido] foi dissolvido numa solução de tetra-hidrofurano e cloreto de metileno (1:1; 20 mL) e esta solução foi arrefecida até -78 °C. Uma solução de amónia em THF (2,7 M; 15 mL; 40mmol; 5 eq.) foi adicionada gota a gota e a solução reaccional resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Água (50 mL) foi em seguida adicionada e a mistura aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2 x 50 mL). Os extractos foram combinados, secos (Na2S04) e evaporados sob pressão reduzida para produzir o composto mencionado em título (0,72 g; 3,57 mmol; 49%) na forma de um sólido amarelo: ‘H-NMR (CD3OD) δ 9,05 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,81 (d, .7=2,2 Hz, 1H), 4,88 (s, 2 H permutáveis); 13C-NMR (CD3OD) δ 166,7, 152,5, 146,1, 135,0, 131,3; HRMS calculado para C6H4CIN3O3: 200,9942, encontrado 200,9938. Anál. calca para C- 35,75, H-2,00, N-20,85; encontrado: C-35,41, H-2,14, N-20,29.
Exemplo 34 2-Cloro-5-ciano-3-nitropiridina
Uma mistura de 6-cloro-5-nitronicotinamida (0,60 g; 2,98 mmol) e cloreto de fosforilo (9 mL) foi aquecida em refluxo sob azoto durante 3 horas. A solução reaccional foi em seguida evaporada sob pressão reduzida e 0 óleo residual foi repartido entre uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo (10 mL de cada). A camada orgânica foi removida, seca (Na2S04) e evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto mencionado em título (0,38 g; 2,07 mmol; 69%) na forma de um sólido amarelo: ‘H-NMR (CD3OD) δ 9,00 (d, 7=2,0 Hz, 1H), 8,91 (d, J= 1,9 Hz, 1H); ,3C-NMR (CD3OD) δ 156,1, 147,7, 139,4, 115,3, 111,3; HRMS calculado para C6H2C1N302: 182,9837, encontrado 182,9834. Anál. calca para C6H4C1N302 · 0,08 C4Hg02 [acetato de etilo]: C-39,82, H-1,40, N-22,05; encontrado: C-39,47, H-1,48, N-21,99.
Lisboa, 22 de Junho de 2001
ACwVv
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industria) RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (22)

  1. - 1 - d>— REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula
    em que é n é 0, 1 ou 2; A, B, C e D são cada um independentemente azoto ou carbono; R2, R3, R4 e R5 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo Ci-C6, arilo, (alquil Ci-C3)-arilo, halogéneo, ciano, nitro, -(CH2)mNR14R15, -(CH2)mOR9, -SR9, -S02NRi4R]5, -(CH2)mNRi4S02Ri5, -(CH2)mNRi4C02R9, -(CH2)mNRi4COR9, -(CH2)mNRi4CONHR9, -CONR]4R(5 ou -C02R9; R2 e R3, R3 e R4 ou R4 e R5 podem ser considerados em conjunto para formar um anel de alquilo de cinco a sete membros, um anel arilo de seis membros, um anel heteroalquilo de cinco a sete membros tendo 1 heteroátomo de N, O ou S, ou um anel heteroarilo de cinco a seis membros tendo 1 ou 2 heteroátomos de N, O ou S; R^ é hidrogénio, -ORi0
    ou -NHCORio; R7, Re, R14 e R15 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo Ci-C6, -(CH2)xORn, (alquil Ci-C3)-arilo, arilo; R7 e Rg ou Ru e R15 podem ser considerados em conjunto para formar um anel de três a seis membros; R9 é hidrogénio, alquilo CrC6, (alquil Ci-C3)-arilo ou arilo; Ri0 é hidrogénio, alquilo Ci-C6 ou (alquil Ci-C3)-arilo; Ru é hidrogénio, alquilo Ci-C6 ou (alquil Ci-C3)-arilo; m é 0, 1, 2 ou 3; x é 2 ou 3; uma linha a tracejado representa uma ligação dupla facultativa; e os grupos arilo anteriores e as porções arilo dos grupos alquil-arilo acima são independentemente fenilo ou fenilo substituído, em que 0 referido fenilo substituído pode ser substituído com um a três de alquilo C1-C4, halogéneo, hidroxi, ciano, carboxamido, nitro ou alcoxi C1-C4; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. O composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 2, em que Rt é
  4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 3, em que o composto é o epímero cis.
  5. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 4, em que Ré é alcoxi C1-C3.
  6. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 3, em que Ré é hidrogénio.
  7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que A, B c C são cada um carbono e D é carbono ou azoto. ·---
  8. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 7, em que Ri é
  9. 9. Um composto de acordo com a reivindicação 8, em que o composto é o epímero eis.
  10. 10. Um composto de acordo com a reivindicação 9, em que Ré é alcoxi C1-C3.
  11. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 8, em que Ró é hidrogénio.
  12. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto é seleccionado de entre: 5-ciano-l-[3-(N-(2-metoxietil)pirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5-il]-lH-benzi- midazole; -4- 5 -metoxicarbonil-1 - [3 -(N -(2-metoxietil)pirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5-il]--1 H-benzimidazole; 5-ciano-1 - [3-(47?-metoxipirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-l H-benzimidazole; 5-ciano-l-[3-(N-(2-metoxietil)-4i?-metoxipirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5-il]--1 H-benzimidazole; 5-hidroximetil-1 -[3-(N-(2-metoxietil)pirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-1H--benzimidazole; 5-ciano-1 -[3-(pirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5-il]-1 H-benzimidazole; l-[3-(N-ciclopropilmetil)pirrolidin-2if-ilmetil)indol-5-il]-3H-imidazo[4,5- -b]piridina; l-[3-(pirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 5-ciano-1 -[3-(N-metilpirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-1 H-benzimidazole; 5- ciano-1-[3-(N-ciclopropilmetil)pirro1idin-2/?-ilmetil)indol-5-il]-lH-ben-zimidazole; 1 -[3-(N-metilpirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-1 H-benzimidazole; 4- metil-1 -[3-(N-metilpirrolidin-27?-ilmetil)indol-5-il]-1 H-benzimidazole; l-[3-(N-metilpirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 6- metoxi-l-[3-(N-metilpirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5-il]-3H-imidazo[4,5--b]piridina; l-[3-(2-N,N-dimetilaminoetil)indol-5-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 1 - [3 -(2-aminoetil)indol-5 -il] -3H-imidazo[4,5 -b]piridina; l-[3-(N-metilpirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-5-fenil-l H-benzimidazole; 6,7-dicloro-l-[3-(N-metilpirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-lH-benzimida- zole; l-[3-(piperid-4-il)indol-5-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina; l-[3-(N-metilpirrolidin-3-il)indol-5-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 5- cloro- l-[3-(N-metilpirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5-il]-1 H-benzimidazole; 6- cloro-1-[3-(N-metilpirrolidin-2^ilmetil)indol-5-il]-1 H-benzimidazole; 7- cloro-l-[3-(N-metilpirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-lH-benzimidazole; -5- 5-aminometil- l-[3-(N-(2-metoxietl)pirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-lH--benzimidazole; 5-acetilaminometil-l-[3-(N-(2-metoxietil)pirrolidin-2/?-ilmetil)indol-5-il]--1 H-benzimidazole; 5-ciano-1 -[3-(piperid-4-il)indol-5-il]-1 H-benzimidazole; 5-ciano-l-[3-(l,2,5,6-tetra-hidropirid-4-il)indol-5-il]-lH-benzimidazole; N-feml-N'-[3-(N-(2-metoxietil)pirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-lH-benz- [b]imidazil]metilureia; 5-ciano-1 -[3-(N-metilpirrolidin-3-il)indol-5-il]-1 H-benzimidazole; 5-benzoilaminometil-l-[3-(N-(2-metoxietil)pirrolidin-27?-ilmetil)indol-5--il]-1 H-benzimidazole; 5-aminometil-1 - [3 -(N-metilpirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-1 H-benzimidazole; 5-ciano-l-[3-(N-metilpirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-lH-pirido[4,5-b]imi dazole; e 4-metil-l-[3-(N-metilpirrolidin-2i?-ilmetil)indol-5-il]-lH-pirido[4,5-b]imi- dazole.
  13. 13. Uma composição farmacêutica para o tratamento de uma condição seleccionada de entre hipertensão, depressão, ansiedade, desordens da alimentação, obesidade, abuso de drogas, dores de cabeça em cacho, enxaqueca, dor e hemicrania paroxísmica crónica e dores de cabeça associadas com desordens vasculares compreendendo uma quantidade de um composto ou sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 eficaz no tratamento de tal condição e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Uma composição farmacêutica para o tratamento de desordens provenientes de neurotransmissão serotonérgica deficiente compreendendo uma quantidade de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a
    12 eficaz no tratamento de uma tal desordem e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Um composto da fórmula (I) ou um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 e 13 e 14, respectivamente, para uso como medicamento.
  16. 16. O uso de um composto da fórmula (I), ou de um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 e 13 e 14, respectivamente, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma condição seleccionada de entre hipertensão, depressão, ansiedade, desordens da alimentação, obesidade, abuso de drogas, dores de cabeça em cacho, enxaqueca, dor e hemicrania paroxísmica crónica e dores de cabeça associadas com desordens vasculares num mamífero.
  17. 17. O uso de um composto da fórmula (I), ou de um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 e 13 e 14, respectivamente, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de desordens provenientes de neurotransmissão serotonérgica deficiente num mamífero.
  18. 18. Um composto da fórmula -7-
    em que RJ2 é ,nr7r ou
    n é 0, 1 ou 2; A, B, C e D são cada um independentemente azoto ou carbono; R2, R3, R4 e R5 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo Ci-Cô, arilo, (alquil Ci-C3)-arilo, halogéneo, ciano, nitro, -(CH2)mNRi4Ri5, -(CH2)mOR9, -SR9, -S02NR14Ri5, -(CH2)mNR14S02R15, -(CH2)mNR14C02R9, -(CH2)mNR14COR9, -(CH2)mNRi4CONHR9, -CONRi4Ri5 ou -C02R9; R2 e R3, R3 e R4 ou R4 e R5 podem ser considerados em conjunto para formar um anel de alquilo de cinco a sete membros, um anel arilo de seis membros, um anel heteroalquilo de cinco a sete membros tendo 1 heteroátomo de N, O ou S, ou um anel heteroarilo de cinco a seis membros tendo 1 ou 2 heteroátomos de N, O ou S; é hidrogénio, -OR10 ou -NHCOR10; R7) R14 e R15 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo Ci-Cô, -(CH2)xORn, (alquil Ci-C3)-arilo ou arilo; RJ4 e R15 podem ser considerados em conjunto para formar um anel de três a seis membros; R9 é hidrogénio, alquilo Ci-C6, (alquil CrC3)-arilo ou arilo; Ri0 é hidrogénio, alquilo Ci-Cô ou (alquil Ci-C3)-arilo; Rn é hidrogénio, alquilo Ci-C6 ou (alquil Ci-C3)-arilo; Rí3 é -CORi6, -C02Riô ou -CH2Ph; R]6 é alquilo Ci-Cô, (alquil CrC3)-arilo ou arilo; m é 0, 1, 2 ou 3; x é 2 ou 3; e os grupos arilo -8- anteriores e as porções arilo dos grupos alquil-arilo acima são independentemente fenilo ou fenilo substituído, em que o referido fenilo substituído pode ser substituído com um a três de alquilo C1-C4, halogéneo, hidroxi, ciano, carboxamido, nitro ou alcoxi CrC4.
  19. 19. Um composto de acordo com a reivindicação 18, em que Ri2 é
  20. 20. Um composto de acordo com a reivindicação 19, em que o composto é o epímero cis.
  21. 21. Um composto de acordo com a reivindicação 20, em que R<j é alcoxi C1-C3.
  22. 22. Um composto de acordo com a reivindicação 19, em que é hidrogénio. Lisboa, 22 de Junho de 2001
    ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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