NO309652B1

NO309652B1 - 5-arylindol-derivater og deres anvendelse, samt farmasöytisk blanding

Info

Publication number: NO309652B1
Application number: NO951633A
Authority: NO
Inventors: John Eugene Macor
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1992-11-02
Filing date: 1995-04-28
Publication date: 2001-03-05
Also published as: FI934825A0; EP0666858A1; BR9307348A; CZ283001B6; CA2148380C; HUT66011A; EP0666858B1; ES2157224T3; FI111257B; EG20396A; IL107386A0; FI20002505A; KR0163371B1; CN1094727A; TW251284B; GR3036579T3; CN1051313C; AU685066B2; US5886008A; CA2340999C

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører indol-derivater, anvendelse derav, mellom-produkter for deres fremstilling og farmasøytiske blandinger som inneholder slike. Virkestoffene ifølge foreliggende oppfinnelse kan benyttes til behandling av migrene og andre forstyrrelser.

US-patent 4.839.377 og 4.855.314 og Europeisk patentsøknad publikasjon nr. 313397 refererer til 5-substituerte 3-aminoalkylindoler. Forbindelsene hevdes å være anvendelige for behandling av migrene.

Britisk patentsøknad 040279 refererer til 3-aminoalkyl-1H-indol-5-tioamider og -karboksamider. Forbindelsene hevdes å være anvendelige til behandling av hypertensjon, Raymond's sykdom og migrene.

Europeisk patentsøknad publikasjon nr. 303506 refererer til 3-poly:hydro-pyridyl-5-substituert-1H-indoler. Forbindelsene hevdes å ha 5-HTVreseptoragonist-og vasokonstriktor-virkning og til å være anvendelige til behandling av migrene.

Europeisk patentsøknad publikasjon nr. 354777 refererer til N-piperidinyl: indohetylalkan-sulfonamid-derivater. Forbindelsene hevdes å ha 5-HTi-reseptor-agonist- og vasokonstriktor-virkning og til å være anvendelige til behandling av hodepine.

Europeisk patentsøknad publikasjon nr. 438230 refererer til indol-substituerte fem-leddede heteroaromatiske forbindelser. Forbindelsene hevdes å ha 5-HTV lignende reseptoragonistvirkning og til å være anvendelige til behandling av migrene og andre forstyrrelser hvor en selektiv agonist for disse reseptorer er indisert.

Europeisk patentsøknad publikasjon nr. 313397 refererer til 5-heterocykliske indol-derivater. Forbindelsene hevdes å ha eksepsjonelle egenskaper ved behandling og profylakse av migrene, cluster-hodepine og hodepine assosiert med vaskulære forstyrrelser. Disse forbindelsene hevdes også å ha eksepsjonelle "5-HTr lignende" reseptoragonisme.

Internasjonal patentsøknad W091/18897 refererer til 5-heterocykliske indol-derivater. Forbindelsene hevdes å ha eksepsjonelle egenskaper ved behandling og profylakse av migrene, cluster-hodepine og hodepine assosiert med vaskulære forstyrrelser. Disse forbindelsene hevdes også å ha eksepsjonelle "5-HTi-lignende" reseptoragonisme.

Europeisk patentsøknad publikasjon nr. 457701 refererer til aryloksyamin-derivater som forbindelser med høy affinitet for 5-HTiD-serotoninreseptorer. Disse forbindelsene hevdes å være anvendelige til behandling av sykdommer relatert til serotoninreseptor-dysfuksjon, for eksempel migrene.

Europeisk patentsøknad publikasjon nr. 497512 A2 refererer til en klasse av imidazol-, triazol- og tetrazol-derivater som er selektive agonister for 5-HTi-lignende reseptorer. Disse forbindelsene hevdes å være anvendelige til behandling av migrene og assosierte forstyrrelser.

"New Trends in Benzodiazepine Research" i Drugs of Today. Bd. 24, 649-663

(1987) tar for seg anvendelsen av benzodiazepinreseptor-ligander ved behandling av angst og andre forstyrrelser.

Europeisk patentsøknad EP-499527-A1 refererer til nye B-karbolin-derivater med affinitet for benzodiazepinreseptorer som forbindelser anvendelige ved behandling av degenerative forstyrrelser i sentralnervesystemet, f.eks. Alzheimers sykdom.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig forbindelse, kjennetegnet ved at

den har formel

hvor Ri er

nerl; A=B=C er CH;

D er CH eller nitrogenatom;

ringen som utgjøres av -A=B=C=D- kan være substituert en gang (på et karbon-

atom) med en substituent valgt fra Ci-C6-alkyl, cyano, OCi-C6-alkyl, et halogenatom, COOd-Ce-alkyl, -NHCOCi-Ce-alkyl, NHCONHPh eller -NHCOPh;

Re er H;

R7 er H, Ci-C6-alkyl, (CH2)xOCi-C6-alkyl hvor x er 2 eller 3;

Re er Ci-Ce-alkyl,

en stiplet linje representerer en eventuell dobbeltbinding;

og farmasøytisk akseptable salter derav.

Det er videre beskrevet farmasøytisk blanding, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av forstyrrelser ved svekket serotonerg nerveoverføring, hypertensjon, depresjon, angst, spiseforstyrrelser, fedme, medikamentmisbruk, cluster-hodepine, migrene, smerte og kronisk paroksysmal hemikrani, samt honepine assosiert med vaskulære forstyrrelser.

Det er videre beskrevet forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel

hvor R12 er

n er 1;

A=B=C er CH;

D er CH eller nitrogenatom;

ringen som utgjøres av -A=B=C=D- kan være substituert en gang (på et karbonatom) med en substituent valgt fra Ci-Ce-alkyl, cyano, Od-C6-alkyl, et halogenatom, COOCrCe-alkyl, -NHCOCi-Ce-alkyl, NHCONHPh eller -NHCOPh;

Re er H;

R7 er H, Ci-Ce-alkyl, (CH2)xOCi-C6-alkyl hvor x er 2 eller 3;

R13 er -COR16, -C02R16 eller CH2Ph;

R16 erC1-C6-alkyl, C1-C3-alkylfenyl eller fenyl;

en stiplet linje representerer en eventuell dobbeltbinding;

og farmasøytisk akseptable salter derav.

Disse ovennevnte forbindelsene er potente 5-HTVreseptoragonister og benzodiazepinreseptor-agonister og -antagonister og er anvendelige til behandling av migrene og andre forstyrrelser.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer samtlige optiske isomerer av formel I (f .eks. med R- og S-stereokonfigurasjon ved et hvilket som helst chiralt sete) og deres racemiske, diastereomere eller epimere blandinger. R6 står for hydrogen, og da foretrekkes de epimerene hvor den R-absolutte konfigurasjon ved det chirale karbonsetet er betegnet med en stjerne i formel I.

Følgende forbindelser er særlig foretrukne: 5-cyano-1-[3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1H-benzimidazol;

5-metoksykarbonyl-1-[3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1H-benzimidazol;

5-cyano-1-[3-(4R-metoksypyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1H-benzimidazol;

5-cyano-1-[3-(pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1H-benzimidazol;

1-[3-(N-cyklopropylmetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin;

1-[3-(pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

5-cyano-1-[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1H-benzimidazol;

5-cyano-1-[3-(N-cyklopropylmetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1H-benzimidazol;

1-[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1H-benzimidazol;

4-metyl-1-[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1H-benzimidazol;

1-[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

1-[3-(2-N,N-dimetylaminoetyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

1-[3-(2-aminoetyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

1-[3-(piperid-4-yl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

1-[3-(N-metylpyrrolidin-3-yl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;

5- klor-1-[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1H-benzimidazol;

6- klor-1-[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1H-benzimidazol;

7- klor-1-[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1H-benzimidazol;

5-cyano-1 -[3-(piperid-4-yl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol;

5-cyano-1 -[3-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol;

N-fenyl-N'-[3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1H-benz[b]-imidazyl]metylurea;

5-cyano-1-[3-(N-metylpyrrolidin-3-yl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol;

5-cyano-1-[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1H-pyrido[4,5-b]-imidazol; og

4-metyl-1-[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1H-pyrido[4,5-b]imidazol.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk blanding til behandling av slike tilstander som hypertensjon, depresjon, angst, spiseforstyrrelser, fedme, medikamentmisbruk, cluster-hodepine, migrene, smerte og kronisk paroksysmal hemikrani, samt hodepine assosiert med vaskulære forstyrrelser.

Det er mulig å behandle slike tilstander som hypertensjon, depresjon, angst, spiseforstyrrelser, fedme, medikamentmisbruk, cluster-hodepine, migrene, smerte og kronisk paroksysmal hemikrani, samt hodepine assosiert med vaskulære forstyrrelser, ved at det til et pattedyr (f.eks. et menneske) som har behov for slik behandling, administreres en mengde av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som effektivt behandler en slik tilstand.

Det er videre mulig å behandle forstyrrelser som skriver seg fra svekket serotonerg nerveoverføring (f.eks. depresjon, angst, spiseforstyrrelser, fedme, medikamentmisbruk, cluster-hodepine, migrene, smerte og kronisk paroksysmal hemikrani, samt hodepine assosiert med vaskulære forstyrrelser), ved at det til et pattedyr (f.eks. et menneske) som har behov for slik behandling, administreres en mengde av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som effektivt behandler en slik tilstand.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles etter følgende reaksjonsskjema:

Forbindelser med formel III kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel VI, hvor Ri er som definert for formel I, med en forbindelse med formel V hvor A, B, C, D, R2, R3, R4 og R5 er som definert for formel I og hvor LG er en passende utgående gruppe, som for eksempel F, Cl, Br, I, -SCH3, -SO2CH3, -SPh eller -S02Ph

(Ph=fenyl), under sure, nøytrale eller basiske betingelser i et inert løsningsmiddel. Basiske betingelser er å foretrekke. Egnede baser innbefatter natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, trialkylaminer (inklusivt f.eks. trietylamin), natrium og natriumhydrid. Trietylamin er den foretrukne base. Egnede løsningsmidler er d- til C4-alkoholer, dioksan, dietyleter, tetrahydrofuran, acetonitril, N,N-dimetylformamid og N-metylpyrrolidin. Etanol er det foretrukne løsningsmiddel. Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 154°C, fortrinnsvis fra ca. 70°C til ca. 80°C.

Forbindelser med formel II kan fremstilles gjennom en reduksjon av forbindelser med formel III, hvor A, B, C, D, Ri, R2, R3, R4 og R5 er som definert for formel I, i et inert løsningsmiddel. Reduksjonen kan bevirkes enten gjennom overgangsmetaller eller andre reduserende metaller. Når et overgangsmetall bevirker reduksjonen, benyttes også en hydrogenkilde. Egnede overgangsmetaller er palladium på kull, palladiumhydroksyd på kull og platinaoksyd. Palladium på kull er å foretrekke. Egnede hydrogenkilder er hydrogen-gass, ammoniumformiat og maursyre. Hydrogen-gass under et trykk på fra ca. én til ca. tre atm. er den foretrukne hydrogenkilde. Tre atm. hydrogen-gass er det foretrukne trykk. Passende løsnings-midler innbefatter d- til C-t-alkoholer, acetonitril, N,N-dimetylformamid og N-metylpyrrolidin. Etanol er det foretrukne løsningsmiddel. Andre metall-reduserende midler innbefatter FeSG-4, Zn (metall) i vandig saltsyre og Sn (metall) i vandig saltsyre. Blant disse foretrekkes FeSCX Egnede løsningsmidler innbefatter vandig ammoniumhydroksyd (blandet med etanol) eller konsentrert vandig saltsyre. Vandig ammoniumhydroksyd (blandet med etanol) er det foretrukne løsningsmiddel. Alle ovennevnte reduksjonsreaksjoner utføres i alminnelighet ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 100°C, fortrinnsvis fra ca. 25°C til ca. 50°C. Det skal bemerkes at forbindelsene med formel II benyttes direkte fra reduksjonsreaksjonen uten rensing.

Forbindelser med formel I fremstilles gjennom omsetning av en forbindelse med formel II, hvor A, B, C, D, Ri, R2, R3, R4 og R5 er som definert for formel I, med et maursyre-syntesemiddel under nøytrale eller sure betingelser i et inert løsnings-middel. Egnede maursyre-syntesemidler innbefatter dimetylformamid-dimetylacetal, trimetylortoformiat, trietylortoformiat, etoksymetylenmalonnitril og dietyletoksymetylenmalonat. Etoksymetylenmalonnitril er det foretrukne maursyre-syntesemiddel. Nøytrale betingelser er å foretrekke ved bruk av etoksymetylenmalonnitril. Egnede sure katalysatorer som kan benyttes sammen med ovennevnte maursyre-syntesemiddel innbefatter p-toluensulfonsyre, saltsyre, maursyre eller eddiksyre. Egnede løsningsmidler innbefatter Ci- til C4-alkoholer, dioksan, dietyleter, tetrahydrofuran, acetonitril, N,N-dimetylformamid og N-metylpyrrolidin. 2-propanol er det foretrukne løsningsmiddel. Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 154°C, fortrinnsvis fra ca. 75°C til ca. 85°C.

Forbindelser med formel I kan også fremstilles gjennom en alternativ syntese-vei vist i det etterfølgende reaksjonsskjema:

Forbindelser med formel VIII kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel VII, hvor R12 er som definert for formel IV, med en forbindelse med formel V, hvor A, B, C, D, R2, R3, R4 og R5 er som definert for formel I og hvor LG er en passende utgående gruppe, som for eksempel F, Cl, Br, I, -SCH3, -SO2CH3, -SPh eller -SCtøPh, under sure, nøytrale eller basiske betingelser i et inert løsningsmiddel. Basiske betingelser er å foretrekke. Egnede baser innbefatter natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, trialkylaminer (inklusivt f.eks. trietylamin), natrium og natriumhydrid. Trietylamin er den foretrukne base. Egnede løsningsmidler innbefatter Cr til C4-alkoholer, dioksan, dietyleter, tetrahydrofuran, acetonitril, N,N-dimetylformamid og N-metylpyrrolidin. Etanol er det foretrukne løsningsmiddel. Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 154°C, fortrinnsvis fra ca. 70°C til ca. 80°C.

Forbindelser med formel IX kan fremstilles gjennom en reduksjon av forbindelser med formel VIII, hvor A, B, C, D, R2, R3, R4, R5 og R12 er som definert for formel IV, i et inert løsningsmiddel. Reduksjonen kan bevirkes enten gjennom overgangsmetaller eller andre reduserende metaller. Når et overgangsmetall bevirker reduksjonen, benyttes også en hydrogenkilde. Egnede overgangsmetaller er palladium på kull, palladiumhydroksyd på kull og platinaoksyd. Palladium på kull er å foretrekke. Egnede hydrogenkilder er hydrogen-gass, ammoniumformiat og maursyre. Hydrogen-gass under et trykk på fra ca. én til ca. tre atm. er den foretrukne hydrogenkilde. Tre atm. hydrogen-gass er det foretrukne trykk. Passende løsnings-midler innbefatter Ci- til C4-alkoholer, acetonitril, N,N-dimetylformamid og N-metylpyrrolidin. Etanol er det foretrukne løsningsmiddel. Andre metalliske reduksjonsmidler innbefatter FeSCu, Zn (metall) i vandig saltsyre og Sn (metall) i vandig saltsyre. Blant disse foretrekkes FeSCu. Egnede løsningsmidler innbefatter vandig ammoniumhydroksyd (blandet med etanol) eller konsentrert vandig saltsyre. Vandig ammoniumhydroksyd (blandet med etanol) er det foretrukne løsningsmiddel. Alle ovennevnte reduksjonsreaksjoner utføres i alminnelighet ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 100°C, fortrinnsvis fra ca. 25°C til ca. 50°C. Det skal bemerkes at forbindelsene med formel IX benyttes direkte fra reduksjonsreaksjonen uten rensing.

Forbindelser med formel IV fremstilles gjennom omsetning av en forbindelse med formel IX, hvor A, B, C, D, R2, R3, R4, R5 og R12 er som definert for formel IV, med et maursyre-syntesemiddel under nøytrale eller sure betingelser i et inert løsningsmiddel. Egnede maursyre-syntesemidler innbefatter dimetylformamid-dimetylacetal, trimetylortoformiat, trietylortoformiat, etoksymetylenmalonnitril og dietyletoksymetylenmalonat. Etoksymetylenmalonnitril er det foretrukne maursyre-syntesemiddel. Selv om nøytrale betingelser er å foretrekke er egnede sure katalysatorer p-toluensulfonsyre, saltsyre, maursyre eller eddiksyre. Egnede løsningsmidler innbefatter Cr til C4-alkoholer, dioksan, dietyleter, tetrahydrofuran, acetonitril, N,N-dimetylformamid og N-metylpyrrolidin. 2-propanol er det foretrukne løsningsmiddel. Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 154°C, fortrinnsvis fra ca. 75°C til ca. 85°C.

Forbindelser med formel IA hvor R7 er hydrogen, kan fremstilles ved avbeskyttelse av det basiske nitrogen i forbindelser med formel IV hvor A, B, C, D,

R2, R3, R4, R5 og R12 er som definert for formel IV, i et inert løsningsmiddel. Arten av denne avbeskyttelse avhenger av arten av R13. Når R13 er -CH2Ph eller -CC^ChbPh, kan avbeskyttelsen foretas via en katalytisk hydrogenering ved bruk av en hydrogenkilde og en overgangsmetallkatalysator i et inert løsningsmiddel. Egnede overgangsmetaller er palladium på kull, palladiumhydroksyd på kull og platinaoksyd. Palladium på kull er å foretrekke. Egnede hydrogenkilder er hydrogen-gass, ammoniumformiat og maursyre. Hydrogen-gass under et trykk på fra ca. én til ca. tre atm. er den foretrukne hydrogenkilde. Tre atm. hydrogen-gass er det foretrukne trykk. Passende løsningsmidler innbefatter Ci- til C4-alkoholer, acetonitril, N,N-dimetylformamid og N-metylpyrrolidin. Etanol er det foretrukne løsningsmiddel. Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 100°C, fortrinnsvis fra ca. 25°C til ca. 50°C. Når R13 er -COR16 eller -CO2R16, hvor R16 er som definert for formel IV, kan avbeskyttelsen skje ved basisk eller sur hydrolyse. Egnede baser innbefatter natriumhydroksyd, natriumalkoksyder og kalium-t-butoksyd. Egnede syrer er mineralsyrer, f.eks. svovelsyre. Egnede løsningsmidler innbefatter vann og Ci- til C3-alkoholer. Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 100°C, fortrinnsvis fra ca. 70°C til ca. 80°C.

Forbindelser med formel IB hvor R7 ikke er hydrogen, kan fremstilles gjennom alkylering av en forbindelse med formel IA, hvor R7 er hydrogen og A, B, C, D, Ri, R2, R3, R4 og R5 er som definert for formel I, med et alkyleringsmiddel med formel R7-G, hvor G er en egnet utgående gruppe, og en base i et inert løsningsmiddel. Passende alkyleringsmidler innbefatter alkylhalogenider (klorider, bromider eller jodider), alkyltosylater, alkyl-mesylater, alkyl-triflater, a,B-umettede ketoner, a,B-umettede estere, a,B-umettede aldehyder, a,B-umettede amider og a,B-umettede nitriler. Alkyl-halogenider (jodider) er å foretrekke. Egnede baser innbefatter natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, trialkylaminer (inklusivt for eksempel trietylamin), natrium og natriumhydrid. Trietylamin er den foretrukne base. Egnede løsningsmidler innbefatter metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, acetonitril, tetrahydrofuran, dietyleter, dioksan, N.N-dimetylformamid, etanol, propanol, metanol. Det foretrukne løsningsmiddel er acetonitril. Reaksjonen utføres ved en temperatur mellom ca. 0°C og 150°C, fortrinnsvis fra ca. 25°C til ca. 65°C.

Forbindelser med formel V er enten kommersielt tilgjengelige eller oppnåelige ved hjelp av kjente fremgangsmåter.

Forbindelser med formel VI og formel VII kan fremstilles som vist i det etterfølgende reaksjonsskjema:

Forbindelser med formel XI hvor Ris er -N(R2o)2, -NHCOR20 eller 2,5-dimetyl-

1 H-pyrrol og R20 er benzyl eller substituert benzyl, fremstilles ved alkylering eller acylering av en forbindelse med formel X hvor R17 er -NH2, med benzyl eller substituerte benzylhalogenider (fortrinnsvis benzylbromid), benzoyl eller substituerte benzoyl-halogenider (fortrinnsvis benzoylklorid) i nærvær av en base, i et inert løsningsmiddel, eller ved kondensasjon med 1,4-dikarbonylforbindelser under dehydrerende betingelser i et inert løsningsmiddel. For alkyleringsreaksjonen innbefatter egnede baser natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydrid og trialkylaminer. Trietylamin er den foretrukne base. Egnede løsningsmidler innbefatter dimetylformamid, etere (inklusivt tetrahydrofuran) og Ci-C3-alkoholer. Tetrahydrofuran er det foretrukne løsningsmiddel. Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 100°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C. For den dehydrerende kondensering er acetonoylaceton den foretrukne 1,4-dikarbonyl-forbindelse. Egnede løsningsmidler innbefatter benzen, toluen og xylener. Toluen er det foretrukne løsningsmiddel. Dehydratisering kan oppnås ved å benytte molekylær-sikt, tørkemidler eller en Dean Stark-felle. Dean Stark-fellen foretrekkes. Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur fra ca. 70°C til ca. 150°C, fortrinnsvis fra ca. 70°C til ca. 80°C.

Forbindelser med formel XII hvor R19 er

R6 og R7 er som definert for formel I og R13 er som definert for formel IV, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel XI, hvor Ris er -N(R2o)2,

-NHCOR2o eller 2,5-dimetyl-1 H-pyrrol og R20 er benzyl eller substituert benzyl, med en passende elektrofil forbindelse under sure, basiske eller nøytrale betingelser. Egnede elektrofile forbindelser innbefatter N-beskyttede prolinsyreklorider, N-beskyttede 4-piperidoner, oksalylklorid eller maleimider. Når det gjelder oksalylklorid, omsettes det resulterende indol-3-glyoksamsyreklorid videre med et sekundært amin med formel HNR7R8, hvor R7 og Rs er som definert for formel I. Egnede syrer innbefatter mineralsyrer, eddiksyre eller maursyre. Egnede baser inn-

befatter Grignard-reagenser, herunder etylmagnesiumbromid, primære, sekundære eller tertiære aminer, natrium- eller kaliummetall eller natriumhydrid. Egnede løsningsmidler innbefatter etere (herunder tetrahydrofuran og dietyleter), benzen, toluen, eddiksyre, maursyre eller Ci-C4-alkoholer. Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur fra ca. 0°C til 150°C, fortrinnsvis i området fra ca. 0°C til ca. 120°C. Når den elektrofile forbindelse for eksempel er et N-beskyttet prolinsyreklorid, er det foretrukne løsningsmiddel benzen, hvorunder reaksjonen fortrinnsvis utføres under basiske betingelser ved bruk av etylmagnesiumbromid som den foretrukne base, og hvor reaksjonen skjer ved en temperatur som fortrinnsvis er ca. 0°C. Når den elektrofile forbindelse er et N-beskyttet 4-piperidon, er det foretrukne løsningsmiddel metanol, hvorunder reaksjonen fortrinnsvis foretas under basiske betingelser under bruk av natriummetoksyd som den foretrukne base og hvor omsetningen skjer ved en temperatur som fortrinnsvis er ca. 65°C. Når den elektrofile forbindelse er oksalylklorid, er det foretrukne løsningsmiddel eter, hvorunder reaksjonen fortrinnsvis foretas under basiske betingelser ved bruk av HNR7R8 som den foretrukne base, og hvor reaksjonen foretas ved en temperatur som fortrinnsvis er ca. 0°C. Når den elektrofile forbindelse er et maleimid, er det foretrukne løsningsmiddel eddiksyre, hvorunder reaksjonen fortrinnsvis foretas under sure betingelser ved bruk av eddiksyre som den foretrukne syre, og hvor reaksjonen fortrinnsvis foretas ved en temperatur på ca. 101°C.

Forbindelser med formel XIII, hvor Ri er som definert i formel I, og med formel XIV, hvor R12 er som definert for formel IV, kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel XII hvor R19 er

R6 og R7 er som definert for formel I, R13 er som definert for formel IV og R18 er som definert for formel XI, i et inert løsningsmiddel. Egnede reduksjonsmidler innbefatter litiumaluminiumhydrid, litiumborhydrid og diboran. Litiumaluminiumhydrid foretrekkes for dannelsen av forbindelser med formel XIII. Litiumborhydrid foretrekkes for dannelsen av forbindelser med formel XIV. Egnede inerte løsningsmidler innbefatter tetrahydrofuran, dioksan og andre etere. Tetrahydrofuran er det foretrukne løsnings-middel. Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 100°C, fortrinnsvis ved ca. 65°C.

Forbindelser med formel VII hvor R12 er som definert for formel IV, kan fremstilles ved avbeskyttelse av C5-indol-nitrogenet i en forbindelse med formel XIV, hvor R12 er som definert for formel IV og Ris er som definert for formel XI, ved å benytte en overgangsmetall-katalysator og en hydrogenkilde eller hydroksylamin-hemihydroklorid. Egnede løsningsmidler innbefatter CrC4-alkoholer, etylacetat, aceton og dimetylformamid. Etanol er det foretrukne løsningsmiddel. Egnede overgangsmetall-katalysatorer innbefatter palladium på kull, palladiumhydroksyd på kull og platinaoksyd. Den foretrukne katalysator er palladiumhydroksyd på kull. Egnede hydrogenkilder er hydrogengass, ammoniumformiat og maursyre. Hydrogen-gass er å foretrekke, vanligvis under et trykk fra ca. 1 til ca. 3 atm., fortrinnsvis ved et trykk på 3 atm. Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 100°C, fortrinnsvis ved ca. 40°C. Når det benyttes hydroksylamin-hemihydroklorid for å avbeskytte indol-nitrogenet, er etanol det foretrukne løsningsmiddel og den foretrukne reaksjonstemperatur fra ca. 70°C til ca. 80°C.

Forbindelser med formel VI kan fremstilles ved avbeskyttelse av C5-indol-nitrogenet i en forbindelse med formel XIII, hvor Ri er som definert for formel I og hvor Ris er som definert for formel XI, ved å benytte en overgangsmetall-katalysator og en hydrogenkilde, eller hydroksylamin-hemihydroklorid. Egnede løsningsmidler innbefatter Ci-C4-alkoholer, etylacetat, aceton og dimetylformamid. Etanol er det foretrukne løsningsmiddel. Egnede overgangsmetall-katalysatorer innbefatter palladium på kull, palladiumhydroksyd på kull og platinaoksyd. Den foretrukne katalysator er palladiumhydroksyd på kull. Egnede hydrogenkilder innbefatter hydrogen-gass, ammoniumformiat og maursyre. Hydrogen-gass er foretrukket, spesielt ved et trykk fra ca. 1 til ca. 3 atm., fortrinnsvis ved et trykk på 3 atm. Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 100°C, fortrinnsvis ved ca. 40°C. Når hydroksylamin-hemihydroklorid benyttes for å avbeskytte indol-nitrogenet, er etanol det foretrukne løsningsmiddel og den foretrukne reaksjonstemperatur ca. 70°C til ca. 80°C.

Forbindelser med formel X hvor R17 er -NH2 eller -NO2 er enten kommersielt tilgjengelige eller oppnåelige ved å benytte kjente fremgangsmåter.

Forbindelser med formel I som er av basisk natur, er i stand til å danne et stort utvalg ulike salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Selv om slike salter må være farmasøytisk akseptable for administrering til dyr, er det i praksis ofte ønskelig først å isolere en forbindelse med formel I fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk ikke-akseptabelt salt, og deretter ganske enkelt omdanne sistnevnte til den frie base ved behandling med et alkalisk reagens og deretter omdanne den frie base til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Syreaddisjonssaltene av den basiske forbindelse ifølge oppfinnelsen, lar seg lett fremstille ved å behandle basen med en tilnærmet ekvivalent mengde av den valgte mineralsyre eller organiske syre i et vandig løsningsmiddel eller i et passende organisk løsningsmiddel, som metanol eller etanol. Etter forsiktig fordampning av løsningsmidlet oppnås det ønskede faste salt.

De syrene som benyttes for å fremstille de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene av de basiske forbindelsene ifølge oppfinnelsen er slike som danner ugiftige syreaddisjonssalter, dvs. salter som inneholder farmakologisk akseptable anioner, som f.eks. hydroklorid-, hydrobromid-, hydrojodid-, nitrat-, sulfat- eller hydro-gensulfat-, fosfat- eller sure fosfat-, acetat-, laktat-, citrat- eller sure citrat-, tartrat-eller hydrogentartrat-, succinat-, maleat-, fumarat-, glukonat-, sakkarat-, benzoat-, metansulfonat- og pamoat- [dvs. 1,1'-metylen-bis(2-hydroksy-3-naftoat)]-salter.

De forbindelsene med formel I som også er av sur natur er i stand til å danne basesalter med forskjellige farmakologisk akseptable kationer. Eksempler på slike salter er alkalimetall- eller jordalkalimetall-salter og spesielt natrium- og kalium-saltene. Disse saltene fremstilles ved konvensjonell teknikk. Basene som benyttes som reagenser for å fremstille de farmasøytisk akseptable basesaltene ifølge oppfinnelsen, er slike som danner ugiftige basesalter med de her beskrevne sure forbindelser med formel I. Disse ugiftige basesaltene innbefatter salter avledet av slike farmakologisk akseptable kationer som natrium, kalium, kalsium og magnesium, etc. Disse saltene kan lett fremstilles ved å behandle de tilsvarende sure forbindelser med en vandig løsning som inneholder de ønskede farmakologisk akseptable kationer, hvoretter den resulterende løsning inndampes til tørrhet, fortrinnsvis under redusert trykk. Som et alternativ kan de også fremstilles ved å blande lavere alkanol-løsninger av de sure forbindelsene og det ønskede alkalimetall-alkoksyd, og deretter inndampe den resulterende løsning til tørrhet på samme måte som tidligere. I begge tilfeller benyttes fortrinnsvis støkiometriske reagensmengder for å sikre fullstendig omsetning i maksimalt produktutbytte av det ønskede sluttprodukt.

Forbindelsene med formel I og de farmasøytisk akseptable salter derav (heretter også omtalt som virkestoffene ifølge oppfinnelsen) er anvendelige psyko-terapeutika og utgjør potente serotonin- (5-HTi) agonister og benzodiazepinagonister og -antagonister, og kan benyttes ved behandling av depresjon, angst, spiseforstyrrelser, fedme, medikamentmisbruk, cluster-hodepine, migrene, kronisk paroksysmal hemikrani og hodepine assosiert med vaskulære forstyrrelser, smerte og andre forstyrrelser som har sammenheng med nedsatt serotonerg nerveover-føring. Forbindelsene kan også benyttes som sentralt virkende antihypertensiva og vasodilatorer. Virkestoffene ifølge oppfinnelsen vurderes som anti-migrenemidler ved å undersøke i hvilken grad de etterligner sumatriptan når det gjelder kontrahering av isolerte strimler av vena saphena fra hund [P.P.A. Humphrey et al., Br J Pharmacol 94, 1128 (1988)]. Denne effekt kan blokkeres av methiothepin, en kjent serotonin-antagonist. Sumatriptan er kjent som middel til behandling av migrene og fører til en selektiv økning i den karotide karmotstand i anestetiserte hunder. Det har vært antydet [W. Fenwick et al., Br . I Pharmacnl 96, 83 (1989)] at dette er grunnlaget for dets effekt.

Virkestoffene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også vurderes gjennom ekstravasasjonsresponsen av plasmaprotein i den harde hjernehinnen til marsvin etter ensidig elektrisk stimulering av trigeminus-ganglion som beskrevet i Markowitz et al., . I Nftijrosd , I (12), 4129-4136 (1987). Ved denne måling bestemmes graden av sumatriptan-etterligning både med hensyn til styrke og effekt.

Serotonin-5HTi-agonistvirkningen måles i in vitro reseptor-bindings-bestemmelser som beskrevet for 5-HT-ia- reseptoren ved å benytte rottekortex som reseptorkilden og [<3>H]-8-OH-DPAT som radioligand [D. Hoyer et al., Eur. J. Pharm , Bd. 118,13 (1985)] og som beskrevet for 5-HTiD-reseptoren ved å benytte bovint "caudate" som reseptorkilden og [<3>H]serotonin som radioliganden [R.E. Heuring & S.J. Peroutka, J. Neuroscience, Bd. 7, 894 (1987)]. Affinitet for benzodiazepinreseptorer måles i in vitro reseptor-bindingsforsøk ved å benytte cerebellum fra marsvin som reseptorkilden og [<3>H]-flunitrazepam som radioliganden [P. Supavilai & M. Karobath Eur . I Pharm Bd. 70, 183 (1981)].

Blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres på konvensjonell måte ved å benytte én eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Virkestoffene ifølge oppfinnelsen kan således formuleres for peroral, buccal, intranasal, parenteral (f.eks. intravenøs, intramuskulær eller subkutan) eller rektal administrering eller i en hensiktsmessig form for administrering ved inhalasjon eller innblåsning.

For peroral administrering kan de farmasøytiske blandingene for eksempel ha form av tabletter eller kapsler fremstillet på konvensjonell måte, med farmasøytisk akseptable hjelpestoffer, som f.eks. bindemidler (f.eks. pregelatinisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropyl-metylcellulose); fyllstoffer (f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, talk eller silisiumdioksyd); sprengningsmidler (f.eks. potetstivelse eller natrium-stivelses-glykollat); eller fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Tablettene kan overtrekkes etter velkjente metoder. Flytende preparater for peroral administrering kan f.eks. ha form av løsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan tilberedes som et tørt produkt for blanding med vann eller et annet egnet bæremiddel. Slike flytende preparater kan fremstilles på konvensjonell måte med farmasøytisk akseptable tilsetningsstoffer, så som suspenderingsmidler (f.eks. sorbitolsirup, metylcellulose eller hydrogenene spisefett); emulgeringsmidler (f.eks. lecitin eller akasie); ikke-vandige bæremidler (f.eks. mandelolje, oljeaktige estere eller etylalkohol) samt konserveringsmidler (f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre).

For buccal administrering kan blandingen ha form av tabletter eller pastiller som er formulert på konvensjonell måte.

Virkestoffene ifølge oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrering ved injeksjon, herunder konvensjonelle kateteriseringsteknikker eller infusjon. Formuleringer for injeksjon kan tilberedes i enhetsdose-form, f.eks. i ampuller eller i hetteglass med et tilsatt konserveringsmiddel. Blandingene kan ha form som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige bæremidler, og kan inneholde formuleringsmidler, så som suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan virkestoffet være i form av pulver for rekonstituering med et egnet bæremiddel, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann, før bruk.

Virkestoffene ifølge oppfinnelsen kan også formuleres som rektalt anvendelige blandinger, så som suppositorier eller retensjonsklyster, f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositorie-grunnlag, som f.eks. kakaosmør eller andre glycerider.

For intranasal administrering eller administrering ved inhalasjon, avgis virkestoffene ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig i form av en løsning eller suspensjon fra en spraybeholder som klemmes eller pumpes av pasienten, eller som en aerosol-spray fra en trykkbeholder eller nebulisator, hvor det benyttes en egnet drivgass, f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, karbondioksyd eller en annen egnet gass. Når det benyttes en aerosol fra en trykkbeholder, kan doseringsenheten bestemmes ved å forsyne beholderen med en ventil som avgir en avmålt mengde. Trykkbeholderen eller neblisatoren kan inneholde en løsning eller suspensjon av virkestoffet. Kapsler og patroner (for eksempel fremstillet av gelatin) for anvendelse i en inhalator eller insufflator, kan formuleres slik at de inneholder en pulverblanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og et passende pulvergrunnlag, som f.eks. laktose eller stivelse.

En antydet dose av virkestoffet ifølge oppfinnelsen for peroral, parenteral eller buccal administrasjon til en voksen gjennomsnittsperson for behandling av de ovenfor omtalte tilstander (f.eks. migrene) er 0,1 til 200 mg virkestoff per enhetsdose, gitt for eksempel 1 til 4 ganger per dag.

Aerosolformuleringer for behandling av de ovenfor omtalte tilstander (f.eks. migrene) hos en voksen gjennomsnittsperson innrettes fortrinnsvis slik at hver avmålt dose eller "puff" aerosol inneholder 20 ug til 1000 ug av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Med en aerosol vil den totale døgndose ligge i området fra 1000 ug til 10 mg. Administrering kan foretas flere ganger per dag, for eksempel 2, 3, 4 eller 8 ganger, hvorunder det for eksempel gis 1, 2 eller 3 doser hver gang.

De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Kommersielle reagenser ble benyttet uten ytterligere rensing. Smeltepunkter er ukorrigerte. NMR-data er angitt i parts per million (d) i forhold til deuterium "lock"-signalet fra løsningsmidlet for prøven. Spesifikke dreininger ble målt ved romtemperatur ved bruk av natrium-D-linjen (589 nm). Om intet annet er angitt, ble alle massespektra tatt opp ved bruk av El (electron impact, 70 eV). Kromatografi refererer seg til kolonnekromatografi under bruk av 32-63 pm silikagel foretatt under nitrogentrykk ved hurtigkromatografi-betingelser (flash chromatography). Romtemperatur vil si 20-25°C.

Eksempel 1

Generell syntese av 1-indolyl-1H-benzimidazoler og 1-indolyl-3H-imidazo[4,5-b]-pyridiner

En blanding av 5-(2-nitroarylamino)-1H-indol (2,00 mmol) og Pd på kull (20 vekt%) i absolutt etanol, ble ristet under hydrogenatmosfære (3 atm.) ved romtemperatur i 8 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble filtrert gjennom Celite®, og filtratet inndampet under redusert trykk for å gi rå 5-(2-aminoarylamino)-1 H-indol som ble benyttet direkte. Alternativt ble en blanding av et 5-(2-nitroarylamino)-1H-indol (2,00 mmol) og FeSCu (5,5 g, 20 mmol, 10 ekv.) i ammoniumhydroksyd/vann/ etanol [henholdsvis 1:5:3, 27 ml_ totalvolum] omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter filtrert gjennom Celite® og etanolen fjernet fra filtratet ved fordampning under redusert trykk. Den gjenværende blanding ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 25 ml_) og de organiske ekstraktene kombinert, tørket (MgSO*4) og inndampet under redusert trykk for å gi rå 5-(2-aminoarylamino)-

1 H-indol som ble benyttet direkte.

Deretter ble 5-(2-aminoarylamino)-1 H-indol og enten dimetylformamid-dimetylacetal (10 ml_), trietylortoformiat/maursyre (5 mL/5 mL) eller etoksymetylen-malon-nitril (0,49 g, 4,01 mmol, 2,0 ekv.) i 2-propanol (10 mL) kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 1 til 24 timer, avhengig av substratet. Når det ble benyttet dimetylformamid-dimetylacetal, ble løsningsmidlet for reaksjonen byttet ut med toluen etter 1 time, tilsatt en katalytisk mengde (5 mg) p-toluensulfonsyre, og reaksjonsløsningen kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 12-24 timer, avhengig av substratet. Den resulterende reaksjonsløsning ble deretter inndampet under redusert trykk og residuet kolonnekromatografert under bruk av silikagel (ca. 50 g) og et passende løsningsmiddelsystem, for å oppnå det passende 1 -indolyl-1 H-benzimidazol eller 1-indolyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.

Ved å følge denne fremgangsmåten ble følgende forbindelser fremstillet.

A. 5-cyano-1 -[3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol

5-(4-cyano-2-nitrofenylamino)-3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)-1H-indol ble benyttet. Reduksjonen ble foretatt ved katalytisk hydrogenering, cykliseringsreaksjonen benyttet etoksymetylenmalonnitril i propanol og cykliserings-

blandingen ble oppvarmet i 2 timer. Kromatografi ved bruk av 18:1:1 [etylacetat/ metanol/trietylamin] førte til tittelforbindelsen (83%) som et hvitt skum: <13>C NMR (CD3OD) 6 146,4, 142,4, 137,3, 136,4, 128,2, 126,6, 126,3, 125,0, 124,1, 119,0, 117,7, 114,9, 113,3, 112,2, 112,1, 105,6,70,9,65,6, 57,5,54,4, 53,6,30,2, 29,1,21,4;

[a]<25>=+33° (metylenklorid, c = 1);

HRMS beregnet for C24H25N5O 399,2054, funnet 399,2050.

Analyse beregnet for C24H25N5OI ,2H20:

C, 68,45; H, 6,56; N, 16,63.

Funnet: C, 68,21; H, 6,18; N, 16,82.

B. 5-metoksykarbonyl-1-[3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol

5-(4-metoksykarbonyl-2-nitrofenylamino)-3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol ble benyttet. Reduksjonen var ved katalytisk hydrogenering, cykliseringsreaksjonen benyttet etoksymetylenmalonnitril i propanol og cykliseringsblandingen ble oppvarmet i 14 timer. Kromatografi ved bruk av 38:1:1 [etylacetat/ metanol/trietylamin] førte til tittelforbindelsen (75%) som et blekgult skum;

<13>C NMR (CD3OD) 6 167,4, 145,5, 142,3, 137,7, 136,3, 128,1, 126,8, 124,9, 124,7, 124,6, 121,2, 117,7, 114,7, 113,0, 112,2, 110,5, 70,6, 65,8, 57,5, 54,4, 53,5, 51,2, 30,1, 28,9, 21,4; [a]<25> = +63° (metylenklorid, c = 1);

HRMS beregnet for C25H28N4O3 432,2163, funnet 432,2167.

C. 1-[3-(N-benzyloksykarbonyl-4R-metoksypyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-5-cyano-1 H-benzimidazol

3-(N-benzyloksykarbonyl-4R-metoksypyrrolidin-2R-ylmetyl)-5-(4-cyano-2-nitro-fenylamino)-1 H-indol ble benyttet. Reduksjonen ble foretatt med FeSGW^O, cykliseringsreaksjonen benyttet etoksymetylenmalonnitril i propanol og cykliseringsblandingen ble oppvarmet i 2 timer. Kromatografi ved bruk av en gradient av etylacetat i heksaner (henholdsvis 1:2 til 1:1 til 1:0) førte til tittelforbindelsen (47%) som et blekgult skum: Rf=0,15 i etylacetat/heksaner [1:1].

D. 5-cyano-1 -[3-(N-t-butoksykarbonylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol

3-(N-^butoksykarbonyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)-5-(4-cyano-2-nitrofenylamino)-

1 H-indol ble benyttet. Reduksjonen ble foretatt ved katalytisk hydrogenering, cykliseringsreaksjonen benyttet dimetylformamid-dimetylacetal og cykliseringsblandingen ble oppvarmet i 24 timer. Kromatografi ved bruk av 25% heksaner i eter førte til tittelforbindelsen (71%) som et hvitt faststoff: smp. dekomponerer ved 215,0°C; [a]<25> = +71° (metylenklorid, c = 1);

HRMS beregnet for C26H27N5O2 441,2167, funnet 441,2189.

Analyse beregnet for C26H27N5O2»0,7C6Hi4 [heksaner]»0,25H2O:

C, 71,74; H, 7,50; N, 13,71.

Funnet: C, 72,10; H, 7,10; N, 13,60.

E. 1-[3-(N-cyklopropylmetylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin

3-(N-cyklopropylmetylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-1 H-indol ble benyttet. Reduksjonen ble foretatt ved katalytisk hydrogenering, cykliseringsreaksjonen benyttet trietylortoformiat/maursyre og cykliseringsblandingen ble oppvarmet i 2,5 timer. Kromatografi ved bruk av 9:1:0,1 [metylenklorid/metanol/ ammoniumhydroksyd] førte til tittelforbindelsen (32%) som et blekgult skum: Rf=0,55 i metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd [9:1:0,1];

<1>H NMR (CDCb) 5 8,44 (dd, J=1,5 og 4,7Hz, 1H), 8,39 (br s, NH), 8,33 (s, 1H), 8,16 (dd, J=1,5 og 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J=1,9Hz, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,30 (dd, J=4,7 og 8,0Hz, 1H), 7,12 (d, J=2,1Hz, 1H), 3,43-3,35 (m, 1H), 3,22-3,12 (m, 1H), 2,94 (dd, J=6,1 og 12,3Hz, 1H), 2,69-2,61 (m, 2H), 2,22-2,16 (m, 1H), 1,98 (dd, J=7,2 og 18,3Hz, 1H), 1,81-1,51 (m, 6H), 0,99-0,88 (m, 1H), 0,58-0,43 (m, 2H);

<13>C NMR (CDCI3) 6 147,6, 144,8, 144,3, 135,7, 128,4, 128,2, 127,0, 123,9, 118,8, 118,6, 115,3, 114,9, 112,0, 64,8, 59,9, 54,9, 30,9, 30,3, 22,2, 15,1, 10,1.

F. 5-cyano-1 -[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol

5-(4-cyano-2-nitrofenylamino)-3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol ble benyttet. Reduksjonen ble foretatt ved katalytisk hydrogenering, cykliseringsreaksjonen benyttet etoksymetylenmalonnitril i propanol og cykliseringsblandingen

ble oppvarmet i 14 timer. Kromatografi ved bruk av 18:1:1 [etylacetat/metanol/trietylamin] førte til tittelforbindelsen (85%) som et hvitaktig skum: <13>C NMR (DMSO-de) 5 146,9, 143,1, 137,1, 135,6, 128,1, 126,5, 126,3, 125,4, 124,9, 119,8, 117,6, 114,8, 113,1, 112,5, 112,1, 104,4, 66,1, 57,0, 40,5, 30,8, 29,1, 21,7; HRMS beregnet for C22H21N5 355,1799, funnet 355,1889;

[a]<25>= +111° (metylenklorid, c = 1);

Analyse beregnet for C22H21N5:

C, 74,34; H, 5,96; N, 19,70.

Funnet: C, 74,18; H, 5,61; N, 19,84.

G. 1 -[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol

3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-5-(2-nitrofenylamino)-1 H-indol ble benyttet. Reduksjonen ble foretatt ved katalytisk hydrogenering, cykliseringsreaksjonen benyttet trietylortoformiat/maursyre og cykliseringsblandingen ble oppvarmet i 12 timer. Kromatografi ved bruk av 9:1:0,1 [metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd] førte til tittelforbindelsen (43%) som et blekgult skum: <13>C NMR (CDCb) 5 143,7, 143,2, 135,9, 134,9, 128,5, 128,0, 124,6, 123,5, 122,6, 120,2, 118,6, 115,1, 114,2, 112,4, 110,8, 66,7, 57,5, 40,9, 31,5, 29,9, 21,9;

[a]<25> = +59° (metylenklorid, c = 0,4);

FAB HRMS beregnet for [C2iH22N4«H] 331,1925, funnet 331,1906.

H. 4-metyl-1-[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin

5-(4-metyl-3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol ble benyttet. Reduksjonen ble foretatt ved katalytisk hydrogenering, cykliseringsreaksjonen benyttet trietylortoformiat/maursyre og cykliseringsblandingen ble oppvarmet i 12 timer. Kromatografi ved bruk av 12:1:0,04 [metylenklorid/metanol/ ammoniumhydroksyd] førte til tittelforbindelsen (29%) som et blekgult skum: <13>C NMR (CDCI3) 6 147,2, 144,6, 143,3, 139,8, 135,9, 135,4, 128,2, 126,8, 124,2, 119,6, 118,6, 115,2, 114,1, 112,1, 66,5, 57,4, 40,8, 31,5, 29,8, 21,8, 16,4;

[a]<25>= +55° (metylenklorid, c = 1,2);

FAB HRMS beregnet for [C2iH23N5»H] 346,2034, funnet 346,2039.

I. 1-[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-1 H-indol ble benyttet. Reduksjonen ble foretatt ved katalytisk hydrogenering, cykliseringsreaksjonen benyttet trietylortoformiat/maursyre og cykliseringsblandingen ble oppvarmet i 1,5 timer. Kromatografi ved bruk av 9:1:0,1 [metylenklorid/metanol/ ammoniumhydroksyd] førte til tittelforbindelsen (30%) som et hvitt skum: <13>C NMR (CDCIa) 5 147,7, 144,8, 144,3, 135,8, 135,7, 128,3, 128,2, 127,0, 124,1, 118.8, 118,6, 115,3, 114,4, 112,1, 66,6, 57,5, 40,8, 31,4, 29,7, 21,8;

[a]<25>= +40° (metylenklorid, c = 1,8);

HRMS beregnet for C20H21N5 331,1799, funnet 331,1786.

J. 6-metoksy-1-[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin

5-(6-metoksy-3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol ble benyttet. Reduksjonen ble foretatt ved katalytisk hydrogenering, cykliseringsreaksjonen benyttet trietylortoformiat/maursyre og cykliseringsblandingen ble oppvarmet i 4 timer. Kromatografi ved bruk av 12:1:0,04 [metylenklorid/metanol/ ammoniumhydroksyd] førte til tittelforbindelsen (38%) som et lysebrunt skum: Rf=0,35 i metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd [6:1:0,1];

<13>C NMR (CDCI3) 5 161,7, 144,3, 141,2, 135,4, 130,8, 130,4, 128,0, 127,5, 124,1, 117.9, 114,2, 111,9, 106,7, 66,8, 57,5, 53,7, 40,8, 31,4, 30,0, 21,8;

HRMS beregnet for C20H21N5 361,1905, funnet 361,1881.

K. 1 -[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-5-trifluormetyl-1 H-benzimidazol

3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-5-(4-trifluormetyl-2-nitrofenylamino)-1 H-indol ble benyttet. Reduksjonen ble foretatt ved katalytisk hydrogenering, cykliseringsreaksjonen benyttet dimetylformamid-dimetylacetal og cykliseringsblandingen ble oppvarmet i 3 timer. Kromatografi ved bruk av 18:1:0,1 [metylenklorid/metanol/ ammoniumhydroksyd] førte til tittelforbindelsen (49%) som et gult skum: <13>C NMR (CDCI3) 5 145,0, 143,3, 136,8, 135,8, 128,5, 127,7, 124,8, 124,5, 120,3, 118,8, 118,2, 115,3, 114,5, 112,4, 111,1,66,7, 57,5, 40,8, 31,4, 29,6, 21,9;

[a]<25>= +64° (metylenklorid, c = 1);

HRMS beregnet for C22H21F3N4 398,1720, funnet 398,1643.

Analyse beregnet for C22H2iF3N4#0,1 H20:

C, 66,02; H, 5,34; N, 13,99.

Funnet: C, 65,97; H, 5,27; N, 13,61.

L. 1-[3-(2-N,N-dimetylaminoetyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-(2-N,N-dimetylaminoetyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-1 H-indol ble benyttet. Reduksjonen ble foretatt ved katalytisk hydrogenering, cykliseringsreaksjonen benyttet dimetylformamid-dimetylacetal og cykliseringsblandingen ble oppvarmet i 2,5 timer. Kromatografi ved bruk av 9:1:0,1 [metylenklorid/metanol/ ammoniumhydroksyd] førte til tittelforbindelsen (63%) som et hvitt skum: <1>H NMR (CDCI3) 6 9,97 (br s, NH), 8,44 (dd, J=1,4 og 4,7Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14 (dd, J=1,4 og 8,1 Hz, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,35-7,25 (m, 3H), 6,98 (d, J=2,0Hz, 1H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,66-2,60 (m, 2H), 2,31 (s, 6H);

<13>C NMR (CDCI3) 5 147,6, 144,8, 144,4, 135,9, 135,7, 128,2, 127,9, 126,8, 123,8, 118,7, 118,6, 115,0, 114,4, 112,2, 60,0, 45,3, 23,5;

FAB LRMS (m/z, relativ intensitet) 306 ([MH]<+>, 19), 155 (67), 135 (32), 119 (100), 103 (44).

M. 1-[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-5-fenyl-1 H-benzimidazol

3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-5-(4-fenyl-2-nitrofenylamino)-1 H-indol ble benyttet. Reduksjonen ble foretatt ved katalytisk hydrogenering, cykliseringsreaksjonen benyttet trietylortoformiat/maursyre og cykliseringsblandingen ble oppvarmet i 3 timer. Kromatografi ved bruk av 12:1:0,04 [metylenklorid/metanol/ ammoniumhydroksyd] førte til tittelforbindelsen (75%) som et lysebrunt skum: <13>C NMR (CDCI3) 6 143,8, 141,8, 136,3, 135,7, 134,3, 128,8, 128,3, 127,5, 126,8, 124,2, 123,2, 122,1, 120,7, 118,8, 118,7, 115,2, 114,7, 112,3, 110,8, 66,5, 57,5, 40,9, 31,5, 29,8, 21,9;

FAB LRMS (m/z, relativ intensitet) 407 ([MH]<+>, 100), 391 (9), 350 (7), 336 (14), 323 (29), 310(7), 298 (37);

FAB HRMS beregnet for [C27H26N4»H] 407,2238, funnet 407,2198.

N. 6,7-diklor-1 -[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol

5-(5,6-diklor-2-nitrofenylamino)-3-(N-met<y>l<p>yrrolidin-2R-ylmet<y>l)-1 H-indol ble benyttet. Reduksjonen ble foretatt ved katalytisk hydrogenering, cykliseringsreaksjonen benyttet trietylortoformiat/maursyre og cykliseringsblandingen ble oppvarmet i 2,5 timer. Kromatografi ved bruk av 12:1:0,04 [metylenklorid/metanol/ ammoniumhydroksyd] førte til tittelforbindelsen (27%) som et hvitaktig skum: <13>C NMR (CDCI3) 5 146,4, 143,6, 136,3, 132,5, 128,3, 127,6, 124,7, 124,3, 121,7, 119,3, 118,5, 116,9, 114,6, 111,1, 66,5, 57,5, 40,9, 31,5, 29,9, 21,9;

LRMS (m/z, relativ intensitet) 398 (M<+>, 1), 314 (4), 216 (2), 84 (100);

HRMS beregnet for C21H20CI2N4 398,1068, funnet 398,1063.

O. 1-[3-(N-t-butoksykarbonylpiperid-4-yl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-(N-t-butoksykarbonylpiperid-4-yl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-1 H-indol ble benyttet. Reduksjonen ble foretatt ved katalytisk hydrogenering, cykliseringsreaksjonen benyttet dimetylformamid-dimetylacetal og cykliseringsblandingen ble oppvarmet i 12 timer. Kromatografi ved bruk av 5% metanol i etylacetat og deretter omkrystallisasjon ved bruk av metylenklorid førte til tittelforbindelsen (39%) som et hvitt faststoff: smp. 210-218°C; Rf=0,60 i 5% metanol i etylacetat; FAB LRMS (m/z, relativ intensitet) 418 ([MH<+>, 94), 362 (100), 318 (65), 261 (38), 235 (35).

Analyse beregnet for C24H27N5O2: C, 69,04; H, 6,52; N, 16,77.

Funnet: C, 68,72; H, 6,90; N, 16,59.

P. 1-[3-(N-metylpyrrolidin-3-yl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

3-(N-metylpyrrolidin-3-yl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-1 H-indol ble benyttet. Reduksjonen ble foretatt ved katalytisk hydrogenering, cykliseringsreaksjonen benyttet dimetylformamid-dimetylacetal og cykliseringsblandingen ble oppvarmet i 24 timer. Kromatografi ved bruk av 9:1:1 [etylacetat/metanol/trietylamin] førte til tittel-forbindelsen (24%) som et hvitt faststoff: smp. 110,0-112,0°C;

<13>C NMR (CDCI3) 5 147,7, 144,8, 144,3, 136,2, 135,7, 128,3, 127,3, 126,8, 122,4, 119,0, 118,7, 115,6, 112,4, 62,3, 56,2, 42,2, 34,9, 32,1.

HRMS beregnet for C19H19N5 317,1643, funnet 317,1665. Analyse beregnet for C19Hi9N5»0,5 C4H804 [etylacetat]*0,5 H20: C, 68,08; H, 6,53; N, 18,90. Funnet: C, 67,93; H, 6,51; N, 19,17.

Q. 1-[3-(N-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol ble benyttet. Reduksjonen ble foretatt ved katalytisk hydrogenering, cykliseringsreaksjonen benyttet trietylortoformiat/maursyre og cykliseringsblandingen ble oppvarmet i 3,5 timer. Kromatografi ved bruk av 10% metanol i metylenklorid førte til tittelforbindelsen (17%) som et lysebrunt skum: Rf=0,50 i 5% metanol i metylenklorid.

R. 5-klor-1 -[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol

5-(4-klor-2-nitrofenyl)amino-3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol ble benyttet. Reduksjonen ble foretatt ved katalytisk hydrogenering, cykliseringsreaksjonen benyttet trietylortoformiat/maursyre og cykliseringsblandingen ble oppvarmet i 4,5 timer. Kromatografi ved bruk av 12:1:0,4 [metylenklorid/metanol/ ammoniumhydroksyd] førte til tittelforbindelsen (34%) som et hvitaktig faststoff: Rf=0,35 i 9:1:0,1 [metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd];

FAB HRMS beregnet for [C2iH2iCIN4*H]<+> 365,1535, funnet 365,1535;

[a]<25> = +61° (metylenklorid, c = 0,29).

S. 6-klor-1 -[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol

5-(5-klor-2-nitrofenyl)amino-3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol ble benyttet. Reduksjonen ble foretatt ved katalytisk hydrogenering, cykliseringsreaksjonen benyttet trietylortoformiat/maursyre og cykliseringsblandingen ble oppvarmet i 4,5 timer. Kromatografi ved bruk av 12:1:0,4 [metylenklorid/metanol/ ammoniumhydroksyd] førte til tittelforbindelsen (28%) som et lysegult faststoff: Rt=0,35 i 9:1:0,1 [metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd];

FAB HRMS beregnet for [C2iH2iCIN4»H]<+> 365,1535, funnet 365,1513;

[a]<25> = +57° (metylenklorid, c = 0,27).

T. 7-klor-1 -[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol

5-(6-klor-2-nitrofenyl)amino-3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol ble benyttet. Reduksjonen ble foretatt ved katalytisk hydrogenering, cykliseringsreaksjonen benyttet trietylortoformiat/maursyre og cykliseringsblandingen ble

oppvarmet i 4,5 timer. Kromatografi ved bruk av 12:1:0,4 [metylenklorid/metanol/ ammoniumhydroksyd] førte til tittelforbindelsen (28%) som et lysegult faststoff: Rf=0,35 i 9:1:0,1 [metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd];

FAB HRMS beregnet for [C2iH2iCIN4-H]<+> 365,1535, funnet 365,1504;

[a]<25> = +45° (metylenklorid, c = 1,36).

U. 5-cyano-1 -[3-(N-t-butoksykarbonylpiperid-4-yl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol

5-(4-cyano-2-nitrofenyl)amino-3-(N-t-butoksykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-1 H-indol ble benyttet. Reduksjonen ble foretatt ved katalytisk hydrogenering, cykliseringsreaksjonen benyttet etoksymetylenmalonnitril og cykliseringsblandingen ble oppvarmet i 48 timer. Kromatografi ved bruk av 10% etylacetat i metylenklorid førte til tittelforbindelsen (10%) som et brunt skum: Rf=0,2 i 10% etylacetat i metylenklorid; HRMS beregnet for C26H27N5O2 441,2167, funnet 441,2169.

V. 5-cyano-1 -[3-(N-t-butoksykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol

5-(4-cyano-2-nitrofenyl)amino-3-(N-t-butoksykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-1 H-indol ble benyttet. Reduksjonen ble foretatt med vandig FeS04 i etanol, cykliseringsreaksjonen benyttet etoksymetylenmalonnitril og cykliseringsblandingen ble oppvarmet i 56 timer. Kromatografi ved bruk av 5% aceton i metylenklorid førte til tittelforbindelsen (10%) som et brunt skum: Rf=0,5 i 5% aceton i metylenklorid; HRMS beregnet for [C26H25N5O2 439,2011, funnet 439,1999.

W. 5-cyano-1 -[3-(N-metylpyrrolidin-3-yl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol

5-(4-cyano-2-nitrofenyl)amino-3-(N-metylpyrrolidin-3-yl)-1 H-indol ble benyttet. Reduksjonen ble foretatt ved katalytisk hydrogenering, cykliseringsreaksjonen benyttet trietylortoformiat/maursyre og cykliseringsblandingen ble oppvarmet i 2 timer. Kromatografi ved bruk av 9:1:0,5 [metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd] førte til tittelforbindelsen (22%) som et lysegult faststoff: Rf=0,35 i 9:1:0,1 [metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd];

<13>C NMR (CDCb) 5 145,7, 143,3, 137,5, 136,5, 127,5, 126,8, 126,7, 125,4, 123,0, 120.3, 119,9, 118,5, 115,8, 112,7, 111,9, 105,7, 62,8, 56,3, 42,3, 35,0, 32,3;

FAB LRMS (m/z, relativ intensitet) 342 (MH<+>).

X. 5-cyano-1 -[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-pyrido-[4,5-b]imidazol

5-(5-cyano-3-nitropyrid-2-yl)amino-3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol ble benyttet. Reduksjonen ble foretatt ved katalytisk hydrogenering, cykliseringsreaksjonen benyttet trietylortoformiat/maursyre og cykliseringsblandingen ble oppvarmet i 2,5 timer. Kromatografi ved bruk av 12:1:0,4 [metylenklorid/metanol/ ammoniumhydroksyd] førte til tittelforbindelsen (50%) som et lysegult faststoff: Rt=0,2 i 12:1:0,4 [metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd];

<13>C NMR (CDCI3) 6 149,3, 147,7, 147,0, 136,0, 134,8, 131,9, 128,4, 125,8, 124,4, 118.4, 117,7, 115,3, 114,6, 112,3, 104,1,66,6, 57,5, 40,8, 31,4, 29,7,21,9;

HRMS beregnet for C21H20N6 356,1752, funnet 356,1784;

[a]<25> = +78° (metylenklorid, c = 0,48).

Analyse beregnet for C21 H2oN6»0,5H20:

C, 69,07; H, 5,80; N, 23,01.

Funnet: C, 69,11; H, 5,82; N, 22,62.

Y. 5-metyl-1 -[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol

5-(4-metyl-2-nitrofenyl)amino-3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol ble benyttet. Reduksjonen ble foretatt ved katalytisk hydrogenering, cykliseringsreaksjonen benyttet etoksymetylenmalonnitril og cykliseringsblandingen ble oppvarmet i 24 timer. Kromatografi ved bruk av 8:1:1 [etylacetat/metanol/trietylamin] førte til tittelforbindelsen (21%) som et brunt skum: Rf=0,3 i 8:1:1 [etylacetat/metanol/ trietylamin];

<13>C NMR (CD3OD) 6 143,1, 143,0, 136,1, 132,6, 132,4, 127,9, 127,6, 124,9, 124,8, 118.5, 117,8, 114,2, 112,4, 112,2, 110,1, 67,3, 56,8, 39,4, 30,7, 28,3, 21,0, 20,1; LRMS (m/z, relativ intensitet) 344 (M<+>, 38), 334 (10), 318 (100), 289 (18);

HRMS beregnet for C22H24N4 344,2003, funnet 344,2030.

Eksempel 2

Generell fremgangsmåte for alkylering av pyrrolidiner

Til en omrørt løsning av pyrrolidin-derivatet (1,00 mmol) og trietylamin

(0,126 g, 1,25 mmol, 1,25 ekv.) eller natriumkarbonat (0,132 g, 1,25 mmol, 1,25 ekv.) i enten vannfritt metylenklorid, vannfritt acetonitril, absolutt etanol eller i-propanol (10 mL) ble det ved romtemperatur under nitrogen dråpevis tilsatt alkyleringsmidlet

(1,25 mmol, 1,25 ekv.). Den resulterende reaksjonsløsning ble deretter omrørt under nitrogen ved romtemperatur eller kokt under tilbakeløpskjøling i 1-20 timer, avhengig av substratet. Den resulterende reaksjonsblanding ble direkte kolonnekromatografert ved å benytte silikagel (ca. 25 g) under eluering med metylenklorid:metanol: ammoniumhydroksyd [9:1:0,1] for å gi det passende alkylerte pyrrolidin.

Ved å følge denne fremgangsmåten ble følgende forbindelser fremstillet.

A. 3-(N-cyklopropylmetylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-1 H-indol

3-(pyrrolidin-2R-ylmetyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-1 H-indol ble benyttet, og alkyleringsmidlet var brommetylcyklopropan. Trietylamin var basen, metylenklorid var løsningsmiddel for reaksjonen og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 4 timer. Kromatografi førte til tittelforbindelsen (34%) som et mørkerødt skum.

13CNMR(CDCI3)5 155,7, 151,4, 135,5, 134,3, 129,4, 128,2, 123,1, 119,3, 114,4, 114,3, 113,0, 111,4, 65,0, 59,9, 55,0, 30,9, 30,3, 22,2, 10,0;

FAB LRMS (m/z, relativ intensitet) 392 (MH<+>, 33), 374 (3), 307 (3), 267 (7), 220 (7), 154 (10), 124(100);

HRMS beregnet for C22H25N5O2 391,2011, funnet 391,1988.

B. 5-(2,5-dimetyl-1 H-pyrrol-1 -yl)-3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol

5-(2,5-dimetyl-1 H-pyrrol-1 -yl)-3-(pyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol ble benyttet. Alkyleringsmidlet var brometyl-metyleter og natriumjodid. Natriumkarbonat var basen, N,N-dimetylformamid var løsningsmiddel for reaksjonen og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120°C i 2 timer. Kromatografi førte til tittelforbindelsen

(54%) som et hvitaktig skum: Rf=0,75 i metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd [9:1:0,1];

LRMS (m/z, relativ intensitet) 351 (M<+>, 48), 304 (10), 210 (57), 128 (100);

HRMS beregnet for C22H29N3O 351,2313, funnet 351,2262.

C. 5-cyano-1-[3-(N-(2-metoksyetyl)-4R-metoksypyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol

5-cyano-1-[3-(4R-metoksypyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol ble benyttet. Alkyleringsmidlet var brometylmetyleter og natriumjodid. Natriumkarbonat var basen, N,N-dimetylformamid var løsningsmiddel for reaksjonen og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 130°C i 2 timer. Kromatografi førte til tittel-forbindelsen (60%) som et hvitaktig skum: Rf=0,60 i metylenklorid/metanol/ ammoniumhydroksyd [9:1:0,1];

<13>C NMR (CDCI3) 6 145,6, 143,3, 137,5, 135,8, 128,6, 127,2, 126,7, 125,6, 124,7, 119,8, 118,6, 115,5, 114,3, 112,5, 111,9, 105,8, 78,8, 71,6, 64,5, 60,0, 58,8, 56,5, 53,5, 37,9, 29,4;

[a]<25> = +61° (metanol, c=0,53);

FAB HRMS beregnet for [C25H27N502-H] 430,2245, funnet 430,2222.

D. 5-cyano-1 -[3-(N-cyklopropylmetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol

5-cyano-1-[3-(pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol ble benyttet. Alkyleringsmidlet var (brommetyl)cyklopropan og natriumjodid. Natriumkarbonat var basen, N,N-dimetylformamid var løsningsmiddel for reaksjonen og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Kromatografi førte til tittel-forbindelsen (59%) som et blekgult skum: Rf=0,40 i metylenklorid/metanol/ ammoniumhydroksyd [9:1:0,1];

<13>C NMR (CDCI3) 5 146,4, 142,4, 137,2, 136,5, 127,4, 126,9, 126,7, 126,0, 124,1, 119,0, 118,4, 114,7, 112,7, 112,2, 109,9, 105,6, 67,8, 58,8, 54,1, 29,5, 26,7, 21,3, 6,7; [a]<25>= -29° (metylenklorid, c = 0,5);

FAB LRMS (m/z, relativ intensitet) 396 ([MH<+>], 100), 309 (21), 273 (9);

FAB HRMS beregnet for [C25H25N5»H] 396,2191, funnet 396,2191.

Eksempel 3

Generell fremgangsmåte for omdannelse av N-benzyloksykarbonylpyrrolidiner til NH-pyrrolidiner

En blanding av N-benzyloksykarbonylpyrrolidin (10,0 mmol) og 20% palladiumhydroksyd på kull (1,00 g) i absolutt etanol (50 mL) ble ristet under hydrogenatmosfære (3 atm.) ved romtemperatur i et tidsrom som avhang av substratet. Den resulterende reaksjonsblanding ble filtrert gjennom Celite® og filtratet inndampet under redusert trykk. Residuet ble enten benyttet direkte som det passende NH-pyrrolidin, eller renset ved kolonnekromatografi ved å benytte silikagel (ca. 100 g) og eluere med et passende løsningsmiddelsystem for å oppnå det ønskede NH-pyrrolidin.

Ved å følge denne fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstillet.

A. 5-(2,5-dimetyl-1 H-pyrrol-1 -yl)-3-(pyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol

5-(2,5-dimetyl-1 H-pyrrol-1 -yl)-3-(N-benzyloksykarbonylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol ble benyttet og reaksjonstiden var 18 timer. Filtratet ble inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (100%) som et blekgult skum: Rf=0,35 i metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd [9:1:0,1];

<13>C NMR (CDCI3) 5 135,8, 130,6, 129,4, 128,5, 127,8, 127,0, 124,6, 122,0, 118,1, 112.7, 111,9, 105,2, 59,8, 45,7, 31,5, 30,6, 24,9, 13,3.

B. 5-cyano-1 -[3-(4R-metoksypyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol

1-[3-(N-benzyloksykarbonyl-4R-metoksypyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-5-cyano-1 H-benzimidazol ble benyttet og reaksjonstiden var 24 timer. Kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd [12:1:0,04] førte til tittelforbindelsen (44%) som et blekgult, amorft faststoff: Rf=0,35 i metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd [9:1.0,1];

<13>C NMR (CDCI3) 5 145,7, 143,3, 137,5, 136,1, 128,3, 127,0, 126,7, 125,4, 125,0, 119.8, 118,4, 115,3, 114,1, 112,6, 111,9, 105,7, 82,1,59,1,56,5, 52,4, 38,7, 31,6; HRMS beregnet for [C22H2iN5C-H] 372,1827, funnet 372,1825.

Eksempel 4

Generell fremgangsmåte for omdannelse av N-t-butoksykarbonylaminer til NH-aminer

Til en omrørt løsning av N-t-butoksykarbonylamin (2,00 mmol) i et passende vannfritt løsningsmiddel (10 mL) ble det ved 0°C dråpevis tilsatt en løsning av hydrogenklorid i dioksan (4,OM, 2 mL, 8,0 mmol, 4 ekv.). Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 12 timer og det utfelte bunnfall frafiltrert for å gi det passende NH-amin som dets hydro-kloridsalt.

Ved å følge denne fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstillet.

A. 5-cyano-1 -[3-(pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol

5-cyano-1-[3-(N-t-butoksykarbonylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1H-benzimidazol ble benyttet og metylenklorid utgjorde løsningsmidlet. Filtrering førte til tittelforbindelsen (83%) som et hvitt faststoff: smp. dekomponeres ved 185°C; LRMS (m/z, relativ intensitet) 341 (M<+>, 4), 339 (60), 272 (73), 70 (100);

HRMS beregnet for C21H19N5 341,1643, funnet 341,1649.

B. 1-[3-(piperid-4-yl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

1-[3-(N-t-butoksykarbonylpiperid-4-yl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin ble benyttet og metylenklorid utgjorde løsningsmidlet. Filtrering førte til tittelforbindelsen (100%) som et gult faststoff: smp. 260-268°C under brusing;

<13>C NMR (CD3OD) 5 149,7, 145,6, 144,0, 138,5, 127,7, 126,0, 125,8, 125,5, 124,6, 123,9, 120,6, 119,7, 117,4, 113,7, 45,7, 32,6, 30,7;

FAB LRMS (m/z, relativ intensitet) 318 (M<+>, 22), 277 (12), 261 (4), 235 (5), 185 (100).

C. 5-cyano-1-[3-(piperid-4-yl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol

5-cyano-1 -[3-(N-t-butoksykarbonylpiperid-4-yl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol ble benyttet og metylenklorid utgjorde løsningsmidlet. Filtrering førte til tittelforbindelsen (64%) som et gult faststoff: IR (KBr) 2229 cm"<1>;

<13>C NMR (CD3OD) 5 137,4, 129,6, 126,6, 124,7, 123,6, 120,6, 119,2, 117,9, 117,5, 116,4, 114,8, 112,8, 109,9, 44,6, 31,3, 29,4;

Analyse beregnet for C2iHi9N5»3HCM,25H20: C, 53,29; H, 5,22; N, 14,80. Funnet: C, 53,63; H, 5,34; N, 14,68.

D. 5-cyano-1 -[3-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol

5-cyano-1 -[3-(N-t-butoksykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol ble benyttet og metylenklorid utgjorde løsningsmidlet. Filtrering førte til tittelforbindelsen (75%) som et gult faststoff: smp. dekomponeres ved 240°C; IR (KBr) 2228 cm"1;

<13>C NMR (CD3OD) 5 144,4, 137,9, 133,6, 131,1, 129,9, 126,0, 125,3, 125,2, 120,1, 118,4, 118,3, 117,5, 117,3, 116,1, 114,8, 113,2, 112,9, 110,4, 66,7, 42,0, 40,9. Analyse beregnet for C21H17N5H ,1C4H802 [dioksan]»1,1HCI: C, 64,03; H, 5,69; N, 14,70.

Funnet: c, 64,20; H, 5,54; N, 14,47.

Eksempel 5

5-hydroksymetyl-1-[3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1H-benzimidazol

Til en omrørt blanding av litiumaluminiumhydrid (0,081 g, 2,13 mmol, 3 ekv.) i vannfritt tetrahydrofuran (6 mL) ble det tilsatt en løsning av 5-metoksykarbonyl-1-[3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol (0,31 g,

0,72 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (4 mL). Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 1 time. Natriumsulfat-dekahydrat (5 g) ble deretter tilsatt forsiktig, etterfulgt av vann (0,1 mL) og etylacetat (10 mL). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble deretter filtrert gjennom Celite® og filtratet inndampet under redusert trykk for å gi tittel-forbindelsen (0,19 g, 65%) som et lysebrunt skum: Rf=0,40 i etylacetat/metanol/ trietylamin [18:1:1];

<13>C NMR (CD3OD) 5 143,6, 142,8, 136,4, 136,1, 133,8, 128,1, 127,3, 124,7, 123,0, 117,7, 117,4, 114,5, 113,1, 112,1, 110,4, 70,8, 65,6, 64,1, 57,5, 54,4, 53,5, 30,2, 29,1,21,4;

HRMS beregnet for C24H28N4O2 404,2214, funnet 404,2121.

Eksempel 6

1-[3-(2-aminoetyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

Til en omrørt blanding av litiumaluminiumhydrid (0,22 g, 5,80 mmol, 5 ekv.) i vannfritt tetrahydrofuran (10 mL) ble det hurtig og porsjonsvis tilsatt 5-[3-(2-nitro-etenyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol (0,35 g, 1,14 mmol) som et faststoff. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 12 timer. Natriumsulfat-dekahydrat (10 g) ble deretter forsiktig tilsatt til reaksjonsblandingen og dette ble etterfulgt av vann (0,5 mL) og etylacetat (25 mL). Den resulterende reaksjonsblanding ble kraftig omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom Celite® og filtratet inndampet under redusert trykk. Residuet ble kolonnekromatografert ved bruk av silikagel (ca. 30 g) under eluering med etylacetat/metanol/trietylamin/ammoniumhydroksyd [8:1:1:0,1] for å gi tittelforbindelsen (41%) som en klar, f arveløs olje; Rf=0,10 i etylacetat/metanol/trietylamin/ammoniumhydroksyd [8:1:1:0,1]. Denne oljen ble løst opp i metylenklorid/metanol [henholdsvis 4 ml_/0,5 mL] og maleinsyre (0,050 g, 0,43 mmol) tilsatt til løsningen. Det resulterende faststoff ble frafiltrert for å gi tittelforbindelsen som dens maleatsalt (0,085 g): smp. 195,0-196,0°C under brusing; <1>H NMR (DMSO-de) 5 11,3 (brs, NH), 8,81 (s, 1H), 8,42 (dd, J=1,4 og 4,7Hz, 1H), 8,22 (dd, J=1,4 og 8,0Hz, 1H), 7,97 (d, J=1,7Hz, 1H), 7,78 (brs, 2H), 7,61-7,52 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 3,37 (brs, 2H), 3,16-3,01 (m, 4H);

Analyse beregnet for C16H15N5O4H4O4 [maleinsyre]»0,1 H2O:

C, 60,78; H, 4,89; N, 17,72.

Funnet: C, 60,58; H, 4,53; N, 17,50.

Eksempel 7

1-[3-pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

En blanding av 1-[3-(N-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (0,090 g, 0,18 mmol) og sinkstøv (0,45 g) i en løsning av tetrahydrofuran (2 mL) og vandig KH2PO4 (1,0M, 1 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Natriumkarbonat (0,35 g) ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og den resulterende blanding ble filtrert gjennom Celite® med grundig vasking med etanol. De kombinerte filtratene ble inndampet under redusert trykk og residuet kolonnekromatografert ved bruk av silikagel (ca. 1 g) under eluering med metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd [6:1:0,1] for å gi tittelforbindelsen (0,022 g, 40%) som et amorft, hvitt faststoff: <1>H NMR (CDCIa) 6 9,20 (br s, NH), 8,44 (dd, J=1,4 og 4,8Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,15 (dd, J=1,4 og 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J=1,7Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,38 (dd, J=1,9 og 8,6Hz, 1H), 7,29 (dd, J=4,8 og 8,1 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,38-3,30 (m, 1H), 3,06-2,80 (m, 4H), 2,48 (br s, NH), 1,95-1,64 (m, 3H), 1,49-1,40 (m, 1H): LRMS (m/z, relativ intensitet) 317 (M<+>, 1), 315 (25), 248 (100), 129 (39), 70 (80); HRMS beregnet for C19H19N5 317,1643, funnet 317,1659.

Eksempel 8

Generell syntese av 5-(2-nitroarylamino)-1H-indoler

En løsning av 5-amino-1H-indolet (2,00 mmol), et 2-nitrohalogenaren (3,00 mmol, 1,5 ekv.) og en base (om nødvendig, 3,00 mmol) i et passende vannfritt løsningsmiddel (10 mL) ble enten kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 1-18 timer, avhengig av substratet, eller omrørt ved romtemperatur i 1 time, avhengig av substratet. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og residuet kolonnekromatografert på silikagel (ca. 50 g) under eluering med metylenklorid: metanohammoniumhydroksyd [9:1:0,1] eller et annet passende løsningsmiddel-system, for å oppnå 5-aryl-1H-indol-derivatet. I enkelte tilfeller ble det foretatt omkrystallisasjon av faststoffet oppnådd etter kromatograferingen, for å oppnå analytisk rene prøver av det passende 5-(2-nitroarylamino)-1 H-indol.

Ved å følge denne fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstillet.

A. 5-(4-cyano-2-nitrofenylamino)-3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol

5-amino-3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol og 4-klor-3-nitrobenzonitril ble benyttet. Trietylamin ble benyttet som base, absolutt etanol ble benyttet som løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 2 timer. Kolonnekromatografi ved bruk av etylacetat/metanol/trietylamin [18:1:1] førte til tittelforbindelsen (74%) som et rødt skum: Rf=0,55 etylacetat/ metanol/trietylamin [18:1:1];

<13>C NMR (CD3OD) 5 148,8, 138,0, 137,1, 132,9, 132,7, 129,8, 129,6, 125,6, 121,0, 119,1, 118,3, 117,6, 114,2, 113,6, 99,4, 72,2, 67,2, 59,0, 55,9, 55,0, 31,6, 30,5, 22,9. Analyse beregnet for C23H25N5O3#0,5H2O: C, 64,47; H, 6,11; N, 16,34.

Funnet: C, 64,33; H, 5,94; N, 16,19.

B. 5-(4-metoksykarbonyl-2-nitrofenylamino)-3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol

5-amino-3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol og metyl-4-klor-3-nitrobenzoat ble benyttet. Trietylamin ble benyttet som base, absolutt etanol ble benyttet som løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 2 timer. Kolonnekromatografi ved bruk av etylacetat/metanol/trietylamin [34:1:1] førte til tittelforbindelsen (88%) som et rødt skum: Rf=0,60 etylacetat/ metanol/trietylamin [18:1:1];

<13>C NMR (CD3OD) 5 165,5, 147,7, 135,5, 134,9, 131,1, 128,6, 128,5, 128,3, 124,1, 119,7, 117,3, 116,0, 115,6, 112,7, 112,1, 70,7, 65,8, 57,5, 54,4, 53,6, 51,2, 30,2, 21,9, 21,4;

HRMS beregnet for C24H27N4O5 452,2061, funnet 452,1965.

Analyse beregnet for C24H27N4O5:

C, 63,08; H, 6,29; N, 12,26.

Funnet: C, 63,12; H, 6,38; N, 12,16.

C. 3-(N-benzyloksykarbonyl-4R-metoksypyrrolidin-2R-ylmetyl)-5-(4-cyano-2-nitrofenylamino)-1 H-indol

5-amino-3-(N-benzyloksykarbonyl-4R-metoksypyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol og 4-klor-3-nitrobenzonitril ble benyttet. Trietylamin ble benyttet som base, absolutt etanol ble benyttet som løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3,5 timer. Kolonnekromatografi ved bruk av etylacetat/heksaner [1:3] førte til tittelforbindelsen (70%) som et rødt skum: Rf=0,45 i etylacetat/heksaner [1:1].

D. 3-(N-t-butoksykarbonylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-5-(4-cyano-2-nitrofenyl-amino)-1 H-indol

5-amino-3-(N-t-butoksykarbonylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol og 4-klor-3-nitrobenzonitril ble benyttet. Trietylamin ble benyttet som base, absolutt etanol ble benyttet som løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 3 timer. Kolonnekromatografi ved bruk av metylenklorid/metanol/ ammoniumhydroksyd [18:1:0,1] førte til tittelforbindelsen (82%) som et rødt skum: smp. dekomponeres ved 60°C; IR (KBr) 2226, 1688, 1681, 1671, 1621 cm"<1>; LRMS (m/z, relativ intensitet) 461 (M<+>, 23), 431 (27), 388 (13), 291 (50), 244 (43), 170 (53), 114(75), 70(100);

HRMS beregnet for C25H27N5O4 461,2065, funnet 461,2071.

E. (R)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(pyrrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indol

(R)-5-amino-3-(pyrrolidin-2-ylmetyl)indol og 2-klor-3-nitropyridin ble benyttet. Natriumacetat ble benyttet som base, eddiksyre ble benyttet som løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling (116°C) i 2 timer. Kolonnekromatografi førte til tittelforbindelsen (23%) som et mørkerødt skum: <1>H NMR (CDCb) 6 10,05 (brs, 1H), 9,23 (brs, 1H), 8,49 (dd, J=1,8 og 8,3Hz, 1H), 8,39 (1,8 og 4,5Hz, 1H), 7,70 (d, J=1,7Hz, 1H), 7,33-7,22 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,73 (dd, J=4,5 og 8,3Hz, 1H), 3,46-3,34 (m, 1H), 3,10-2,97 (m, 1H), 2,97-2,78 (m, 3H), 1,99-1,64 (m, 3H), 1,56-1,42 (m, 1H);

<13>C NMR (CDCI3) 6 155,7, 151,5, 135,5, 134,5, 129,2, 128,1, 127,8, 123,8, 119,4, 114,3, 113,0, 111,6, 59,5, 45,7,31,3, 30,6, 24,7;

FAB LRMS (m/z, relativ intensitet) 338 (6, [MH<+>]), 309 (12), 155 (49), 135 (38), 119

(100).

Analyse beregnet for Ci8Hi9N5O2#0,67C2H4O2 [eddiksyre]:

C, 61,53; H, 5,79; N, 18,56.

Funnet: C, 61,57; H, 5,74; N, 18,82.

F. 5-(4-cyano-2-nitrofenylamino)-3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indol

(R)-5-amino-3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indol og 4-klor-3-nitrobenzo-nitril ble benyttet. Trietylamin ble benyttet som base, absolutt etanol ble benyttet som løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Kolonnekromatografi førte til tittelforbindelsen (80%) som et rødt faststoff: smp. 170,0-171,0°C;

<13>C NMR (CDCIa) 6 147,3, 137,1, 135,4, 132,0, 131,4, 128,6, 128,0, 125,3, 120,6, 117,9, 117,1, 116,3, 113,1, 111,9, 99,1, 68,1, 57,3, 40,6, 31,2, 28,1, 21,9.

Analyse beregnet for C2iH2iN5O2»0,05CH2Cl2:

C, 66,59; H, 5,60; N, 18,44.

Funnet: C, 66,56; H, 5,26; N, 18,42.

G. 3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-5-(2-nitrofenylamino)-1 H-indol

(R)-5-amino-3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indol og Q-nitrofluorbenzen ble benyttet. Trietylamin ble benyttet som base, o-nitrofluorbenzen ble benyttet som løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Kolonnekromatografi førte til tittelforbindelsen (48%) som et rødt, amorft faststoff: <1>H NMR (CDCI3) 6 9,62 (br s, NH), 8,77 (br s, NH), 8,19 (dd, J=8,7 og 1,5Hz, 1H), 7,47 (d, J=1,6Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,09-7,00 (m, 3H), 6,69-6,64 (m, 1H), 3,20-3,12 (m, 2H), 2,63 (dd, J=14,0 og 9,5Hz, 1H), 2,54-2,45 (m, 1H),2,45 (s, 3H), 2,25 (dd, J=17,1 og 9,2Hz, 1H), 1,91-1,54 (m, 4H);

<13>C NMR (CDCI3) 6 145,4, 135,7, 134,8, 132,1, 130,1, 128,6, 126,5, 123,6, 120,7, 116,4, 116,4, 116,1, 114,1, 112,2, 66,7, 57,5, 40,8, 31,5, 29,8, 21,9;

FAB HRMS beregnet for [C2oH22N402-H] 351,1823, funnet 351,1797.

H. 5-(4-metyl-3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-1H-indol

(R)-5-amino-3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indol og 2-klor-4-metyl-3-nitro-pyridin ble benyttet. Trietylamin ble benyttet som base, absolutt etanol ble benyttet som løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Kolonnekromatografi førte til tittelforbindelsen (34%) som et rødt, amorft faststoff: <1>H NMR (CDCb) 6 9,26 (brs, NH), 8,79 (brs, NH), 8,10 (d, J=4,8Hz, 1H), 7,64 (d, J=1,7Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,17 (dd, J=8,5 og 1,9Hz, 1H), 6,97 (d, J=2,2Hz, 1H), 6,56 (d, J=4,8Hz, 1H), 3,25-3,16 (m, 2H), 2,67 (dd, J_=13,2 og 9,4Hz, 1H), 2,64-2,56 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,30 (dd, J=17,7 og 9,4Hz, 1H); 1,90-1,60 (m, 4H);

13C NMR(CDCI3)6 152,2, 151,5, 146,6, 134,3, 131,0, 130,0, 127,9, 123,4, 119,4, 117,1, 114,0, 113,3, 111,6, 67,0, 57,4, 40,7, 31,4, 29,5,21,8, 21,7;

FAB HRMS beregnet for [CaoHaaNsOa-H] 366,1932, funnet 366,1957.

I. (R)-3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-1 H-indol

(R)-3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)indol og 2-klor-3-nitropyridin ble benyttet. Trietylamin ble benyttet som base, acetonitril ble benyttet som løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3,5 timer. Kromatografi førte til tittelforbindelsen (81%) som et mørkerødt skum: 1H NMR (CDCI3) 6 10,11 (brs, 1H), 8,52 (dd, J=1,8 og 8,4Hz, 1H), 8,43 (1,8 og 4,5Hz, 1H), 8,33 (brs, 1H), 7,77 (d, J=1,7Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,26 (dd, J=2,0 og 8,6Hz, 1H), 7,03 (d, J=2,1Hz, 1H), 6,74 (dd, J=4,4 og 8,4Hz, 1H), 3,21-3,12 (m, 2H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,54-2,46 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,28-2,18 (m, 1H), 1,89-1,73 (m, 2H), 1,73-1,54 (m, 2H);

<13>C NMR (CDCI3) 5 155,7, 151,5, 135,5, 134,3, 129,5, 128,2, 128,1, 123,1, 119,4, 114,3, 113,0, 111,4, 66,7, 57,5, 40,8, 31,5, 29,9, 21,9.

Analyse beregnet for Cig^iNsC^I/S^O:

C, 63,85; H, 6,11; N, 19,59.

Funnet: C, 63,86; H, 5,86; N, 19,31.

J. 5-(6-metoksy-3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-1H-indol

(R)-5-amino-3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indol og 2-klor-6-metoksy-3-nitropyridin ble benyttet. Trietylamin ble benyttet som base, absolutt etanol ble benyttet som løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 5,5 timer. Kromatografi førte til tittelforbindelsen (54%) som et rødt, amorft faststoff: <1>H NMR (CDCb) 5 8,80 (brs, NH), 8,37 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,03 (d, J=2,0Hz, 1H), 6,14 (d, J=9,1 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,61 (dd, J=13,8 og 9,5Hz, 1H), 2,54-2,45 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,24 (dd, J=17,1 og 9,3Hz, 1H), 1,91-1,54 (m, 4H);

<13>C NMR (CDCI3) 5 166,9, 151,3, 138,2, 134,0, 129,6, 127,8, 123,3, 122,0, 118,6, 114,1, 113,3, 111,1, 102,0, 66,5, 57,5, 54,7, 40,8, 31,6, 29,9,21,9;

HRMS beregnet for C2oH23N503 381,1803, funnet 381,1799.

K. 3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-5-(4-trifluormetyl-2-nitrofenylamino)-1H-indol

(R)-5-amino-3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indol og 4-klor-3-nitrobenzo-trifluorid ble benyttet. Trietylamin ble benyttet som base, absolutt etanol ble benyttet som løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4,5 timer. Kolonnekromatografi førte til tittelforbindelsen (38%) som et rødt skum: Rt=0,30 i 9:1:0,1 [metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd];

<13>C NMR (CDCb) 5 147,0, 139,7, 135,1, 131,6, 131,0, 129,2, 128,5, 124,7, 124,2, 120,7, 118,6, 116,8, 116,6, 113,6, 112,6, 67,1,57,4, 40,8,31,3, 29,2, 21,9. FAB LRMS 419 [MH+].

Analyse beregnet for C2iH2iF3N4O2»0,6CH2CI2: C, 55,27; H, 4,77; N, 11,94. Funnet: C, 55,44; H, 4,58; N, 11,52.

L. 3-(2-dimetylaminoetyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-1 H-indol

5-amino-3-(2-dimetylaminoetyl)indol og 2-klor-3-nitropyridin ble benyttet. Trietylamin ble benyttet som base, p-dioksan ble benyttet som løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling (101°C) i 3 timer. Kromatografi førte til tittelforbindelsen (67%) som et mørkerødt skum: smp. 59,0-61,0°C;

<1>H NMR (CDCI3) 5 8,66 (brs, 1H), 8,51 (dd, J=8,3 og 1,8Hz, 1H), 8,41 (dd, J=4,4 og 1,8Hz, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 6,97 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=8,3 og 4,4Hz, 1H), 2,97-2,91 (m, 2H), 2,70-2,63 (m, 2H), 2,36 (s, 6H);

<13>C NMR (CDCb) 6 155,7, 151,5, 135,5, 134,5, 129,4, 128,2, 127,9, 122,8, 119,3, 114,4, 114,3, 113,0, 111,5, 60,3, 45,4, 23,7.

Analyse beregnet for Ci7Hi9N502«1/3H20: C, 61,62; H, 5,98; N, 21,13. Funnet: C, 61,58; H, 5,65; N, 20,80.

M. 3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-5-(4-fenyl-2-nitrofenylamino)-1 H-indol

(R)-5-amino-3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indol og 4-brom-3-nitrobifenyl ble benyttet. Trietylamin ble benyttet som base, N,N-dimetylformamid ble benyttet som løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 110°C i 12 timer. Kolonnekromatografi førte til tittelforbindelsen (24%) som et rødt, amorft faststoff: <1>H NMR (CDCI3) 5 9,63 (brs, NH), 8,97 (brs, NH), 8,42 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,56-7,25 (m, 9H), 7,08 (d, J=9,0Hz, 2H), 3,50-3,32 (m, 2H), 2,95-2,79 (m, 2H), 2,59-2,52 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,05-1,71 (m, 4H);

<13>C NMR (CDCb) 5 144,4, 138,8, 134,9, 134,5, 132,4, 131,1, 130,2, 129,7, 129,0, 127,3, 126,2, 124,7, 124,1, 120,8, 116,7, 115,9, 112,7, 112,0, 67,9, 57,4, 40,6, 31,2, 28,6, 21,9;

FAB HRMS beregnet for [CasHaslNUOsHH] 427,2136, funnet 427,2099.

N. 5-(5,6-diklor-2-nitrofenylamino)-3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indol

(R)-5-amino-3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indol og 1,2,3-triklornitro-benzen ble benyttet. Natriumkarbonat ble benyttet som base, N,N-dimetylformamid ble benyttet som løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 125°C i 3 timer. Kolonnekromatografi førte til tittelforbindelsen (60%) som et rødt faststoff: Rf=0,4 i 9:1:0,1 [metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd];

<1>H NMR (CDCb) 5 8,59 (br s, NH), 8,36 (br s, NH), 7,96 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,6Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,07 (d, J=9,1Hz, 1H), 6,99 (d, J=1,9Hz, 1H), 6,81 (dd, J_=8,6 og 2,1 Hz, 1H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,54 (dd, J=13,8 og 9,6Hz, 1H), 2,46-2,33 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,22 (dd, J=17,4 og 9,3Hz, 1H), 1,84-1,48 (m, 4H);

FAB HRMS beregnet for [CaoHaoCbN^H] 419,1044,

funnet 419,1046.

O. 3-(N-t-butoksykarbonylpiperid-4-yl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-1 H-indol

5-amino-3-(N-t-butoksykarbonylpiperid-4-yl)-1 H-indol og 2-klor-3-nitropyridin ble benyttet. Trietylamin ble benyttet som base, dioksan ble benyttet som løsnings-middel, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling (101°C) i 5 timer. Kolonnekromatografi ved bruk av etylacetat [30-40%] i heksaner førte til tittel-forbindelsen (70%) som et mørkerødt skum: <1>H NMR (CDCb) 5 155,8, 155,0, 151,6, 135,5, 134,6, 129,4, 126,9, 121,3, 120,8, 119,8, 114,8, 113,1, 111,5, 79,4, 44,5, 33,6, 32,8, 28,5.

Analyse beregnet for C23H27N5CVI/4C4H8O2 [etylacetat]:

C, 62,73; H, 6,36; N, 15,24.

Funnet: c, 62,51; H, 6,08; N, 15,21.

P. (R,S)-3-(N-metylpyrrolidin-3-yl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-1H-indol

(R,S)-3-(N-metylpyrrolidin-3-yl)indol og 2-klor-3-nitropyridin ble benyttet. Natriumacetat ble benyttet som base, eddiksyre ble benyttet som løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Kromatografi førte til tittelforbindelsen (44%) som et mørkerødt skum: smp. 55,0-57,0°C;

<13>C NMR (CDCb) 5 155,7, 151,5, 135,5, 135,0, 129,0, 128,1, 127,1, 121,7, 119,3, 119,2, 114,7, 113,0, 111,6, 62,8, 56,2, 42,4, 35,1, 32,1;

FAB LRMS (m/z, relativ intensitet) 306 (MH<+>, 100), 155 (38).

Analyse beregnet for Ci8Hi9N5O2,0,5C4H4C>2 [etylacetat];

C, 62,98; H, 6,08; N, 18,36.

Funnet: C, 62,71; H, 5,80; N, 18,51.

Q. 5-(3-nitropyrid-2-yl)-1 H-indol

5-aminoindol og 2-klor-3-nitropyridin ble benyttet. Trietylamin ble benyttet som base, absolutt etanol ble benyttet som løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Den resulterende reaksjonsblanding ble filtrert for å gi tittelforbindelsen (69%) som et orange faststoff: smp. 162,0-163,5°C;

<13>C NMR (CDCb) 5 155,6, 150,5, 135,5, 133,5, 129,7, 127,9, 127,6, 125,9, 118,5, 115,0, 113,4, 111,2, 101,2;

Analyse beregnet for C13H10N4O2: C, 61,41; H, 3,96; N, 22,04.

Funnet: C, 61,22; H, 3,80, N, 22,08.

R. 5-(4-klor-2-nitrofenyl)amino-3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol

(R)-5-amino-3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indol og 2,5-diklornitrobenzen ble benyttet. Natriumkarbonat ble benyttet som base, N,N-dimetylformamid ble benyttet som løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 110°C i 5 timer. Kolonnekromatografi ved bruk av 12:1:0,4 [metylenklorid/metanol/ammonium-

hydroksyd] førte til tittelforbindelsen (35%) som et rødt faststoff: Rf=0,5 i 9:1:0,1 [metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd];

<1>HNMR(CDCI3)6 9,58 (s, 1H), 8,21 (d, J=2,5Hz, 1H), 8,14 (brs, 1H), 7,46 (d, J=ca. 2Hz), 7,40 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,21 (dd, J=2,5 og 9,3Hz, 1H), 7,11 (d, J=ca. 2Hz), 7,05 (dd, J=2,0 og 8,5Hz, 1H), 6,98 (d, J=9,3Hz, 1H), 3,18-3,08 (m, 2H), 2,57 (dd, J=9,5 og 14,2Hz, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,28-2,17 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,85-1,50 (m, 4H).

S. 5-(5-klor-2-nitrofenyl)amino-3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol

(R)-5-amino-3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indol og 2,4-diklornitrobenzen ble benyttet. Natriumkarbonat ble benyttet som base, N,N-dimetylformamid ble benyttet som løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 110°C i 5 timer. Kolonnekromatografi ved bruk av 12:1:0,4 [metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd] førte til tittelforbindelsen (51%) som et rødt faststoff: Rf=0,5 i 9:1:0,1 [metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd];

FAB HRMS beregnet for [C20H2i N4CI02»H] 385,1434, funnet 385,1451.

T. 5-(6-klor-2-nitrofenyl)amino-3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol

(R)-5-amino-3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indol og 2,3-diklornitrobenzen ble benyttet. Natriumkarbonat ble benyttet som base, N,N-dimetylformamid ble benyttet som løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 110°C i 5 timer. Kolonnekromatografi ved bruk av 12:1:0,4 [metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd] førte til tittelforbindelsen (62%) som et rødt faststoff: Rf=0,5 i 9:1:0,1 [metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd];

1HNMR(CDCI3) 6 8,33 (s, 1H), 8,21 (brs, 1H), 7,99 (dd, J=1,5 og 8,5Hz, 1H), 7,56 (dd, J=1,6 og 7,8Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,08 (d, J=1,8Hz, 1H), 7,05 (d, J=2,1Hz, 1H), 6,92 (dd, J=7,8 og 8,4Hz, 1H), 6,82 (dd, J=2,1 og 8,6Hz, 1H), 3,22-3,10 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,29 (dd, J=17,2 og 9,4Hz, 1H), 1,90-1,55 (m,4H).

U. 5-(4-cyano-2-nitrofenyl)amino-3-(N-t-butoksykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyrid-4-yl)-1 H-indol

5-amino-3-(N-t-butoksykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-1 H-indol og 4-klor-3-nitrobenzonitril ble benyttet. Trietylamin ble benyttet som base, absolutt etanol ble benyttet som løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 2 timer. Kolonnekromatografi ved bruk av 1% metanol i metylenklorid førte til tittelforbindelsen (40%) som et rødt skum: smp. dekomponeres ved 85°C; Rf=0,35 i

1% metanol i metylenklorid;

HRMS beregnet for C25H25N5O4 459,1909, funnet 459,1853.

V. 5-(4-cyano-2-nitrofenyl)amino-3-(N-metylpyrrolidin-3-yl)-1 H-indol

5-amino-3-(N-metylpyrrolidin-3-yl)-1 H-indol og 4-klor-3-nitrobenzonitril ble benyttet. Natriumacetat ble benyttet som base, eddiksyre ble benyttet som løsnings-middel, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Kolonnekromatografi førte til tittelforbindelsen (16%) som et rødt, amorft faststoff: Rf=0,35 i 9:1:0,1 [metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd];

<13>C NMR (CDCI3) 5 147,4, 137,0, 135,8, 132,1, 131,4, 128,2, 127,8, 122,2, 120,4, 120,3, 118,2, 117,2, 117,1, 112,7, 98,9, 62,7, 56,3, 42,4, 35,0, 32,3;

HRMS beregnet for C20H19N5O2 361,1541, funnet 361,1500.

W. 5-(5-cyano-3-nitropyrid-2-yl)amino-3-(N-metylpyrrolidin-3-ylmetyl)-1H-indol

(R)-5-amino-3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indol og 2-klor-5-cyano-3-nitropyridin ble benyttet. Trietylamin ble benyttet som base, absolutt etanol ble benyttet som løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 2 timer. Kolonnekromatografi ved bruk av 9:1:0,1 [metylenklorid/metanol/ ammoniumhydroksyd] førte til tittelforbindelsen (53%) som et rødt skum: Rt=0,2 i 20% metanol i metylenklorid;

<13>C NMR (CD3OD) 5 158,3, 140,3, 136,5, 130,0, 128,4, 125,9, 122,2, 120,4, 115,2, 112,8, 111,1, 98,4, 70,1, 57,9, 40,4, 31,3, 28,2, 22,4;

HRMS beregnet for C20H20N6O2 376,1650, funnet 376,1653.

X. 5-(4-metyl-2-nitrofenyl)amino-3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-1H-indo

(R)-5-amino-3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indol og 4-klor-3-nitrotoluen ble benyttet. Det ble ikke benyttet base, 4-klornitrotoluen ble benyttet som løsnings-middel, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 150°C i 18 timer. Kolonnekromatografi ved bruk av 18:1:0,1 [metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd] førte til tittelforbindelsen (63%) som et rødt skum: Rf=0,6 i 18:1:0,1 [metylenklorid/metanol/ ammoniumhydroksyd];

<13>C NMR (CD3OD) 6 144,8, 138,2, 136,6, 132,9, 131,3, 129,6, 127,2, 126,3, 125,1, 121,2, 117,3, 116,8, 113,8, 113,3, 68,4, 58,3, 41,0, 32,3, 30,2, 22,4, 20,0.

Analyse beregnet for C2iH24N4O2,0,5H2O:

C, 67,54; H, 6,75; N, 15,00

Funnet: C, 67,58; H, 6,90; N, 14,66

Eksempel 9

Generell fremgangsmåte for omdannelse av 5-(2,5-dimetyl-1 H-pyrrol-1-yl)-1H-indoler til 5-amino-1H-indoler

En blanding av 5-(2,5-dimetyl-1 H-pyrrol-1-yl)-1 H-indol (10,00 mmol), hydroksylamin-hydroklorid (6,95 g, 100 mmol, 10 ekv.) og trietylamin (6,97 mL,

50,0 mmol, 5 ekv.) i 2-propanol (35 mL) og vann (5 ml) ble kokt under tilbakeløps-kjøling under nitrogen i et tidsrom som avhang av substratet. Den resulterende reaksjonsblanding ble avkjølt, tilsatt fast natriumhydroksyd (4,00 g, 100 mmol, 10 ekv.) og den resulterende reaksjonsblanding omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom Celite® og filtratet inndampet under redusert trykk. Residuet ble kolonnekromatografert ved bruk av silikagel (ca. 100 g) under eluering med et passende løsningsmiddelsystem for å gi det passende 5-amino-1 H-indol.

Ved å følge denne fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstillet.

A. 5-amino-3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol

5-(2,5-dimetyl-1 H-pyrrol-1 -yl)-3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol ble benyttet, og kokingen under tilbakeløpskjøling pågikk i 4,5 timer. Kromatografi under eluering med 18:1:1 [etylacetat/metanol/trietylamin] førte til tittelforbindelsen (71%) som et brunt skum: Rf=0,70 i etylacetat/metanol/trietylamin [8:1:1];

<13>CNMR(CD3OD)6 146,0, 138,0, 132,0, 128,2, 122,7, 112,8, 111,2, 104,4, 70,9, 65,9, 57,6, 54,6, 53,7, 30,2, 29,4, 21,4;

FAB HRMS beregnet for [C16H22N3OH] 273,1861, funnet 273,1838.

Analyse beregnet for Ci6H22N3O0,9H20:

C, 66,59; H, 8,31; N, 14,56

Funnet: C, 66,59; H, 8,15; N, 14,34.

B. 5-amino-3-(N-benzyloksykarbonyl-4R-metoksypyrrolidin-2R-ylrnetyl)-1H-indol

5-(2,5-dimetyl-1 H-pyrrol-1-yl)-3-(N-benzyloksykarbonyl-4R-metoksypyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol ble benyttet, og kokingen under tilbakeløpskjøling pågikk i 4 timer. Kromatografi under eluering med 18:1:1 [etylacetat/metanol/trietylamin] førte til tittelforbindelsen (92%) som en klar, lysebrun olje: Rf=0,80 i metylenklorid/metanol/ ammoniumhydroksyd [6:1:0,1].

C. 5-amino-3-(N-t-butoksykarbonylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol

3-(N-t-butoksykarbonylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-5-(2,5-dimetyl-1 H-pyrrol-1 -yl)-1 H-indol ble benyttet, og kokingen under tilbakeløpskjøling pågikk i 12 timer. Kromatografi ved bruk av etylacetat/heksaner [1:1] førte til tittelforbindelsen (78%) som et lysebrunt skum: smp. dekomponeres ved 50°C; Rf=0,30 i etylacetat/heksaner [1:1]; IR (KBr) 1673, 1405 cm"<1>;

HRMS beregnet for Ci8H25N302 315,1949, funnet 315,1914.

D. 5-amino-3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol

5-(2,5-dimetyl-1 H-pyrrol-1-yl)-3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol ble benyttet, og kokingen under tilbakeløpskjøling pågikk i 4,5 timer. Kromatografi ved bruk av etylacetat/metanol/trietylamin [8:1:1] førte til tittelforbindelsen (83%) som et brunt skum: Rf=0,4 i etylacetat/metanol/trietylamin [8:1:1]; smp. 43-47°C;

<13>C NMR (CDCI3) 5 138,9, 131,2, 128,5, 122,7, 112,8, 112,7, 111,7, 104,0, 66,7, 57,5,40,7, 31,5,29,8,21,8;

HRMS beregnet for C14H19N3 229,1581, funnet 229,1560.

Eksempel 10

Generell fremgangsmåte for omdannelse av 3-(N-benzyloksykarbonylpyrrolidin-2-ylkarbonyl)-1 H-indoler til 3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indoler

Til en omrørt blanding av litiumaluminiumhydrid (1,71 g, 45,1 mmol, 4,5 ekv.) i vannfritt tetrahydrofuran (40 mL) ble det ved 0°C dråpevis tilsatt en løsning av 3-(N-benzyloksykarbonylpyrrolidin-2-ylkarbonyl)-1 H-indol (10,0 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (20 mL). Den resulterende reaksjonsblanding ble kokt under tilbakeløps-kjøling under nitrogen i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og natriumsulfat-dekahydratet (50 g) ble tilsatt meget forsiktig porsjonsvis, etterfulgt av vann (1 mL) og etylacetat (100 mL). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom Celite® og filtratet inndampet under redusert trykk. Residuet ble deretter kolonnekromatografert ved å benytte silikagel (ca. 100 g) under eluering med et passende løsnings-middelsystem for å oppnå det ønskede 3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indol.

Ved å følge denne fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstillet.

A. 5-(2,5-dimetyl-1 H-pyrrol-1 -yl)-3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol

5-(2,5-dimetyl-1 H-pyrrol-1-yl)-3-(N-benzyloksykarbonylpyrrolidin-2R-yl-karbonyl)-1 H-indol ble benyttet. Kromatografi under eluering med etylacetat/metanol/ trietylamin [8:1:1] førte til tittelforbindelsen (92%) som et hvitt skum: smp. 52-58°C; 13C NMR (CD3OD) 6 137,2, 131,7, 129,9, 129,1, 125,2, 122,6, 119,0, 114,0, 112,6, 105,9, 68,5, 58,3, 41,0, 32,4, 30,2, 22,4, 13,2; [a]<25> = +81° (metylenklorid, c = 1).

Analyse beregnet for C2oH25N3»0,5H20: C, 75,92; H, 8,28; N, 13,27

Funnet: C, 75,88; H, 8,43; N, 13,24

B. (R)-5-dibenzylamino-3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indol

3-(N-benzyloksykarbonylpyrrolidin-2R-ylkarbonyl)-5-dibenzylamino-1 H-indol ble benyttet. Kromatografi under eluering med metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd [9:1:0,1] førte til tittelforbindelsen (89%) som et blekgrønt skum: <1>H NMR (CDCI3) 5 7,82 (brs, NH), 7,35-7,19 (m, 10H), 7,20 (d, J=8,6Hz, 1H), 6,95 (d, J=2,1Hz, 1H), 6,85 (dd, J=2,3 og 8,7Hz, 1H), 6,80 (d, J=2,2Hz, 1H), 4,65 (s, 4H), 3,25-3,02 (m, 2H), 2,52 (dd, J=9,5 og 13,9Hz, 1H), 2,39-2,15 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,85-1,40 (m, 4H);

<13>C NMR (CDCb) 5 143,2, 139,7, 130,5, 128,5, 128,2, 127,3, 126,8, 122,9, 112,5, 112,2, 111,8, 103,4, 67,0, 57,4, 56,4, 40,6, 31,4, 29,7, 21,9;

HRMS beregnet for C28H31N3 409,2520, funnet 409,2475.

Eksempel 11

Generell fremgangsmåte for omdannelse av 3-(pyrrolidin-2-ylkarbonyl)-1H-indoler til 3-(pyrrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indoler

Til en omrørt løsning av litiumborhydrid (0,33 g, 15,2 mmol, 3,0 ekv.) i vannfritt tetrahydrofuran (10 mL) ble det under nitrogen dråpevis tilsatt en løsning av 3-(pyrrolidin-2-ylkarbonyl)-1H-indolet (10 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (40 mL). Den resulterende reaksjonsløsning ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 1 time, avhengig av substratet. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og natriumsulfat-dekahydrat (ca. 25 g) ble tilsatt langsomt og forsiktig, etterfulgt av vann (1 mL) og etylacetat (50 mL). Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 4 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Celite® og filtratet inndampet under redusert trykk. Residuet ble kolonnekromatografert ved å benytte silikagel (ca. 200 g) under eluering med et passende løsnings-middelsystem for å oppnå det passende 3-(pyrrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indol.

Ved å følge denne fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstillet.

A. 5-(2,5-dimetyl-1 H-pyrrol-1 -yl)-3-(N-benzyloksykarbonylpyrrolidin-2R-yl-metyl)-1 H-indol

5-(2,5-dimetyl-1 H-pyrrol-1-yl)-3-(N-benzyloksykarbonylpyrrolidin-2R-yl-karbonyl)-1 H-indol ble benyttet, og kokingen under tilbakeløpskjøling pågikk i 1,5 timer. Kromatografi under eluering med etylacetat/heksaner [1:3] førte til tittel-forbindelsen (59%) som farveløst olje/skum: Rf=0,45 i eter;

IR (KBr) 3340-3300, 1686, 1680, 1451, 1415 cm"<1>;

FAB LRMS (m/z, relativ intensitet) 428 (M<+>, 100), 294 (14), 224 (32);

FAB HRMS beregnet for [C27H29N302»H] 428,2340, funnet 428,2303.

Analyse beregnet for C27H29N3O2»0,75H2O:

C, 73,53; H, 6,97; N, 9,53

Funnet: C, 73,49; H, 6,71; N, 9,17.

B. 5-(2,5-dimetyl-1 H-pyrrol-1 -yl)-3-(N-benzyloksykarbonyl-4R-metoksy-pyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol

3-(N-benzyloksykarbonyl-4-metoksypyrrolidin-2R-ylkarbonyl)-5-(2,5-dimetyl-1H-pyrrolyl)-1 H-indol ble benyttet, og behandlingstiden under tilbakeløpskjøling var 12 timer. Kromatografi under eluering med 30% metylenklorid i heksaner førte til tittelforbindelsen (57%) som en klar, farveløs olje som krystalliserte ved henstand: Rf=0,80 i metanol/etylacetat [1:9]; FAB LRMS (m/z, relativ intensitet) 458 (MH<+>, 100), 367 (7), 350 (5), 324 (17), 239 (10);

FAB HRMS beregnet for [C28H3iN303»H] 458,2446, funnet 458,2468.

C. 3-(N-benzyloksykarbonylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-5-dibenzylamino-1 H-indol

3-(N-benzyloksykarbonylpyrrolidin-2R-ylkarbonyl)-5-dibenzylamino-1 H-indol ble benyttet og behandlingstiden under tilbakeløpskjøling var 4 timer. Kromatografi under eluering med etylacetat/heksaner [1:3] førte til tittelforbindelsen (70%) som et hvitt skum;

FAB LRMS (m/z, relativ intensitet) 530 (MH<+>, 87), 529 (M<+>, 100), 439 (10), 409 (10), 325 (32), 235 (20).

Eksempel 12

Generell fremgangsmåte for dannelse av 3-(N-benzyloksykarbonylpyrrolidin-2-ylkarbonyl)-1 H-indoler

Til en omrørt løsning av N-benzyloksykarbonylprolin (10 mmol) i vannfritt metylenklorid (25 mL) med spor av N,N-dimetylformamid (0,1 mL), ble det tilsatt oksalylklorid (1,31 mL, 15,02 mmol, 1,5 ekv.). Den resulterende brusende reaksjons-løsningen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 3 timer. Reaksjons-løsningen ble deretter inndampet under redusert trykk, tilsatt vannfritt heksan (50 mL) og den resulterende løsning igjen inndampet under redusert trykk for å gi N-benzyloksykarbonylprolin-syreklorid, som ble løst opp i vannfri benzen (25 mL).

På samme tid ble en løsning av etylmagnesiumbromid (3,OM i eter, 6,8 mL, 20,4 mmol, 2,0 ekv.) dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 3-usubstituert-1 H-indol (20,0 mmol, 2,0 ekv.) i benzen (50 mL) ved 0°C under nitrogen. Den resulterende reaksjonsløsningen ble omrørt ved 0°C under nitrogen i 15 minutter. Deretter ble den ovenfor oppnådde løsning av N-benzyloksykarbonylprolin-syreklorid i benzen tilsatt dråpevis under kraftig omrøring. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt kraftig ved 0°C under nitrogen i 1 time. Deretter ble en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat (75 mL) tilsatt og denne vandige blandingen ekstrahert med etylacetat (3 x 75 mL). De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (MgSCM) og inndampet under redusert trykk. Det gjenværende skum ble krystallisert ved å benytte en blanding av etylacetat i dietyleter (25 mL totalvolum) for å oppnå det passende 3-(N-benzyloksykarbonylpyrrolidin-2-ylkarbonyl)-1 H-indol.

Ved å følge denne fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstillet.

A. 5-(2,5-dimetyl-1 H-pyrrol-1 -yl)-3-(N-benzyloksykarbonylpyrrolidin-2R-yl-karbonyl)-1 H-indol

(R)-N-benzyloksykarbonylprolin og 5-(2,5-dimetyl-1 H-pyrrol-1-yl)-1 H-indol ble benyttet. Krystallisasjon av ekstraksjonsresten ved å benytte dietyleter, førte til tittelforbindelsen (75%) som et hvitaktig faststoff: smp. 155,0-157,0°C under brusing; [a]25 = +101° (metylenklorid, c = 1).

Analyse beregnet for C27H27N3O3: C, 73,45; H, 6,16; N, 9,52

Funnet: C, 73,41; H, 6,02; N, 9,52.

B. 3-(N-benzyloksykarbonyl-4-metoksypyrrolidin-2R-ylkarbonyl)-5-(2,5-dimetyl-1 H-pyrrolyl)-1 H-indol

(R)-cis-N-benzyloksykarbonyl-4-metoksyprolin [Krapcho, et al., . I. Med. Chem., 1148 (1988)] og 5-(2,5-dimetyl-1 H-pyrrol-1-yl)-1 H-indol ble benyttet. Krystallisasjon av ekstraksjonsresten ved å benytte dietyleter, førte til tittel-forbindelsen (54%) som et hvitaktig faststoff; smp. 189,0-191,0°C; Rf=0,4 i etylacetat/heksaner [2:1];

[a]<25> = +89° (metylenklorid, c = 1);

FAB HRMS beregnet for [C28H29N3CVH] 472,2238, funnet 472,2281.

Analyse beregnet for C28H29N3O4: C, 71,32; H, 6,20; N, 8,91.

Funnet: C, 71,56; H, 6,28; N, 8,92.

C. 3-(N-benzyloksykarbonylpyrrolidin-2R-ylkarbonyl)-5-dibenzylamino-1H-indol

(R)-N-benzyloksykarbonylprolin og 5-dibenzylamino-1 H-indol ble benyttet. Krystallisasjon av ekstraksjonsresten ved bruk av dietyleter, førte til tittelforbindelsen (24%) som et hvitt faststoff: smp. 176,0-177,0°C;

LRMS (m/z, relativ intensitet) 543 (100, M<+>), 453 (10), 407 (7), 339 (40), 307 (10), 247(10), 154 (38);

[a]<25>= +112° (THF, c = 1),

Analyse beregnet for C35H33N3O3:

C, 77,32; H, 6,12; N, 7,73

Funnet: C, 77,35; H, 6,30; N, 7,66.

Eksempel 13

(R)-5-amino-3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indol

En blanding av (R)-5-dibenzylamino-3-(N-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indol (1,08 g, 2,64 mmol) og 20% palladiumhydroksyd på kull (0,6 g) i absolutt etanol (25 mL) ble ristet under hydrogenatmosfære (3 atm.) ved 40°C i 4 timer. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom kiselgur og filtratet inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (0,60 g, 2,62 mmol, 99%) som et hvitt skum: <1>H NMR (DMSO-de) 5 10,65 (brs, NH), 7,14 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,6Hz, 1H), 6,85 (d, J=1,6Hz, 1H), 6,60 (dd, J=2,0 og 8,6Hz, 1H), 3,63-2,83 (m, 7H), 2,78 (s, 3H), 2,05-1,67 (m, 4H);

[a]<25>=+9° (MeOH, c = 1,0);

HRMS beregnet for C14H19N3 229,1575, funnet 229,1593.

Eksempel 14

5-(2,5-dimetyl-1 H-pyrrol-1 -y l)-1 H-indol

En blanding av 5-aminoindol (1,32 g, 10,0 mmol), acetonylaceton (4,0 mL, 34 mmol, 3,4 ekv.) og toluen (25 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 24 timer under bruk av en Dean Stark-felle. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter sendt gjennom et silikagelfilter (ca. 200 g), etterfulgt av 10% eter i heksaner, for å gi tittelforbindelsen (1,52 g, 72%) som et hvitaktig krystallinsk faststoff; Rf=0,75 i dietyleter;

<13>C NMR (CDCb) 5 135,0, 131,4, 129,5, 128,1, 125,6, 122,4, 120,3, 111,3, 105,0, 103,0, 13,2.

Analyse beregnet for C14H14N2:

C, 79,97; H, 6,71; N, 13,32

Funnet: C, 79,72; H, 6,75; N, 13,13.

Eksempel 15

5-dibenzylamino-1 H-indol

Til en omrørt blanding av 5-aminoindol (3,00 g, 22,7 mmol) og trietylamin (10,5 mL, 74,9 mmol, 3,3 ekv.) i acetonitril (30 mL) ble det ved romtemperatur under nitrogen, dråpevis tilsatt benzylbromid (8,2 mL, 68,9 mmol, 3,0 ekv.). Den resulterende reaksjonsblanding ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 3 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble filtrert og filtratet inndampet under redusert trykk. Kolonnekromatografi av residuet ved bruk av silikagel (ca. 200 g) og eluering med etylacetat/heksaner [1:9 til 1:1] førte til tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff: smp. 124,0-126,0°C;

<13>C NMR (Aceton-de) 5 144,3, 140,8, 131,8, 129,9, 129,2, 128,3, 127,5, 125,7, 113,5, 112,4, 106,4, 101,9, 57,0;

TLC [15% etylacetat i heksaner]: Rf=0,3.

Eksempel 16 5-amino-3-(N-metylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol

En blanding av 5-benzylamino-3-(N-metylpyrrolidin-3-yl)-1 H-indol (7,80 g, 25,5 mmol), ammoniumformiat (16,10 g, 255 mmol, 10 ekv.) og 10% Pd på kull (0,78 g) i absolutt etanol (250 mL) ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet under redusert trykk. Den gjenværende olje ble kolonnekromatografert under bruk av silikagel (ca. 200 g) ved eluering med 0,3% trietylamin i metanol, for å gi tittelforbindelsen (0,90 g, 16%) som en blekgul olje: <1>H NMR (CD3OD) 5 7,13 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,94 (brs, 2H), 6,65 (dd, J=2,0 og 8,5Hz, 1H), 4,91 (s, 2-NH), 3,66-3,50 (m, 1H), 3,17-3,08 (brt, 1H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,67-2,50 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,37-2,24 (m, 1H), 2,08-1,93 (m, 1H);

FAB LRMS (m/z, relativ intensitet) 216 (MH<+>, 100).

Eksempel 17

5-benzylamino-3-(N-metylpyrrolidin-3-yl)-1 H-indol

Til en omrørt løsning av N-metyl-3-(5-fenylkarbonylaminoindol-3-yl)succinamid (18,31 g, 52,71 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (270 mL) ble det ved 0°C porsjonsvis tilsatt litiumaluminiumhydrid (20,01 g, 527 mmol, 10 ekv.) som et faststoff i løpet av 45 minutter. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 24 timer. Natriumsulfat-dekahydrat (50 g) ble deretter forsiktig tilsatt til reaksjonsblandingen, etterfulgt av vann (5 mL) og etylacetat (100 mL). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet under redusert trykk. Den gjenværende olje ble kolonnekromatografert under bruk av silikagel (ca. 500 g) ved eluering med etylacetat:metanol:trietylamin [9:0:1 til 8:1:1] for å gi tittelforbindelsen (7,90 g, 49%) som en blekgul olje: 13C NMR (aceton-de) 5 142,9, 142,1, 132,3, 129,3, 128,6, 127,5, 121,9, 118,6, 112,8, 112,5, 102,0, 63,6, 57,1, 49,9, 42,8, 36,5, 33,0;

FAB LRMS (m/z, relativ intensitet) 306 (MH<+>, 100), 263 (4), 248 (4), 223 (8).

Eksempel 18

N-metyl-3-(5-fenylkarbonylaminoindol-3-yl)succinamid

En løsning av 5-fenylkarbonylamino-1 H-indol (2,50 g, 10,58 mmol) [Chem. Abstracts, 10991g (1954)] og N-metylmaleimid (2,94 g, 26,46 mmol, 2,5 ekv.) i iseddik (75 mL) ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 24 timer. Den resulterende reaksjonsløsningen ble inndampet under redusert trykk og den gjenværende olje løst opp i etylacetat (50 mL). Løsningen ble vasket med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat (2 x 25 mL), tørket (MgSCu) og inndampet under redusert trykk. Den gjenværende olje ble kolonnekromatografert under bruk av silikagel (ca. 100 g) ved eluering med etylacetat:heksaner [1:3 til 1:1] for å gi tittelforbindelsen (1,06 g, 29%) som et hvitt faststoff: smp. 226,5-227,5°C;

FAB LRMS (m/z, relativ intensitet) 348 (MH<+>, 100), 332 (2), 275 (4), 263 (5). Analyse beregnet for C20H17N3CVI/8H2O: C, 68,71; H, 4,97; N, 12,02

Funnet: C, 68,68; H, 4,74; N, 11,91.

Eksempel 19

5-amino-3-(2-dimetylaminoetyl)indol

En blanding av 3-(2-dimetylaminoetyl)-5-nitroindol (1,85 g, 7,93 mmol) og 10% palladium på kull (0,40 g, 20vekt%) i absolutt etanol (30 mL) ble ristet under hydrogenatmosfære (3 atm.) i 6 timer. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom Celite® og Celite®-laget vasket med rikelig absolutt etanol. De kombinerte filtratene ble inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (1,60 g, 7,87 mmol, 99%) som en klar, svakt mørkfarvet hygroskopisk olje: IR (CHCI3) 3480, 1610, 1585, 1460, 1335 cm"<1>;

<1>H NMR (CDCb) 5 8,10 (br m, NH), 7,12 (d, J=8,5Hz, 1H), 6,91 (d, J=2,3Hz, 1H), 6,88 (d, J=2,2Hz, 1H), 6,64 (dd, J=2,2 og 8,5Hz, 1H), 2,89-2,84 (m, 2H), 2,64-2,58 (m, 2H), 2,34 (s, 6H);

13C NMR (CDCI3) 6 139,1, 131,2, 128,3, 122,2, 113,1, 112,9, 111,7, 103,8, 60,3, 45,4, 23,7;

LRMS (m/z, relativ intensitet) 203 (9, M<+>), 158 (2), 145 (6), 83 (66), 58 (100). HRMS beregnet for C12H17N3 203,1424, funnet 203,1418.

Analyse beregnet for Ci2Hi7N3»1/2H20: C, 67,89; H, 8,55; N, 19,79

Funnet: C, 67,71; H, 8,60; N, 19,41.

Eksempel 20

3-(2-dimetylaminoetyl)-5-nitroindol

Til en omrørt løsning av 5-nitroindol-3-N,N-dimetylglyoksamid (5,36 g,

20,52 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (55 mL) ble det dråpevis og langsomt tilsatt boran i tetrahydrofuran (1,0M, 78,8 mL, 78,8 mmol, 3,8 ekv.). Den resulterende reaksjonsløsningen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 16 timer. En mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat (200 mL) ble tilsatt forsiktig til reaksjons-løsningen og den resulterende vandige blanding ekstrahert med dietyleter (3 x 150 mL). Eterekstraktene ble kombinert, tørket (MgSCM) og inndampet under redusert trykk for å gi 3-(2-dimetylaminoetyl)-5-nitroindol-borankompleks som et amorft, orange faststoff (6,9 g): <1>H NMR (DMSO-de) 5 11,7 (br m, NH), 8,58 (d, J=2,2Hz, 1H), 8,00 (dd, J=2,3 og 9,0Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,49 (brs, 1H), 3,23-3,17 (m, 2H), 3,02-2,97 (m, 2H), 2,63 (s, 6H).

Dette faststoffet ble anbragt i absolutt etanol (150 mL) sammen med cesiumfluorid (6,9 g) og natriumkarbonat (6,9 g), hvorpå den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 16 timer. Den resulterende reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite® og filtratet inndampet under redusert trykk. Den gjenværende olje ble kromatografert under bruk av silikagel (ca. 450 g) ved eluering med metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksyd (8:2:0,1) for å gi tittelforbindelsen (2,58 g, 11,06 mmol, 54%) som et gult faststoff; smp. 133,0-135,0°C; IR (KBr) 1625, 1575, 1550, 1520, 1480, 1470, 1460, 1445, 1380, 1370, 1330 cm"<1>;

<1>H NMR (DMSO-de) 5 11,55 (br m, NH), 8,48 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,94 (dd, J=2,3 og 9,0Hz, 1H), 7,47 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,40 (brs, 1H), 2,88-2,83 (m, 2H), 2,53-2,48 (m, 2H), 2,19 (s, 6H);

<13>C NMR (DMSO-de) 6 140,2, 139,3, 126,6, 126,5, 116,3, 116,0, 115,6, 111,7, 59,8, 45,1, 22,7; LRMS (m/z, relativ intensitet) 233 (7, M+), 189 (7), 188 (8), 143 (10), 129 (23), 115 (14), 59 (36), 58 (100).

HRMS beregnet for C12H15N3O2 233,1166, funnet 233,1155.

Analyse beregnet for C12H15N3O2: C, 61,79; H, 6,48; N, 18,01

Funnet: C, 61,39; H, 6,45; N, 17,68

Eksempel 21

5-nitroindol-3-N,N-dimetylglyoksamid

Til en omrørt blanding av 5-nitroindol (10,00 g, 61,7 mmol) og ftalimid (4,00 g, 40vekt%) i vannfri eter (250 mL) ble det dråpevis tilsatt oksalylklorid (17,0 mL, 0,194 mol, 3,1 ekv.). Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 72 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble avkjølt i et is-bad (0°C) og forsiktig tilsatt en løsning av eter (80 mL) og dimetylamin (80 mL, kondensert ved -78°C) under kraftig omrøring av reaksjonsblandingen. Den resulterende reaksjonsblanding ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 1 time. Eteren ble deretter fjernet fra reaksjonsblandingen via fordampning under redusert trykk, hvorpå residuet ble fordelt mellom vann (500 mL) og metylenklorid (500 mL). pH i det vandige lag ble justert til pH 3 ved bruk av konsentrert HCI. Metylenkloridlaget ble fjernet og det vandige lag ekstrahert med metylenklorid (3 x 500 mL). Metylenklorid-ekstraktene ble kombinert, tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk. Omkrystallisasjon av det gjenværende faststoff i tilbakeløpskokende metanol med avkjøling, førte til tittelforbindelsen (Rf=0,15 i 10% aceton i metylenklorid, 5,74 g, 22,0 mmol, 36%) som et blekgult faststoff: smp. 248,0-249,0°C; IR (KBr) 1755, 1740, 1730, 1650, 1620, 1585, 1530 cm"<1>;

<1>H NMR (DMSO-de) 5 12,9 (brs, NH), 8,97 (d, J=2,3Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,18 (dd, J=2,3 og 9,0Hz, 1H), 7,74 (d, J=9,0Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,95 (s, 3H);

<13>C NMR (DMSO-de) 5 166,6, 143,2, 140,4, 140,2, 124,5, 118,9, 117,2, 114,2, 113,6, 36,8, 33,6; LRMS (m/z, relativ intensitet) 261 (24, M<+>), 190 (29), 189 (100), 173 (15), 143 (83), 115(23).

HRMS beregnet for C12H11N3O4 261,0750, funnet 261,0746.

Analyse beregnet for C12H11N3O4: C, 55,17; H, 4,24; N, 16,08

Funnet: C, 55,15; H, 3,96; N, 15,96

Eksempel 22

5-amino-3-(N-t-butoksykarbonylpiperid-4-yl)-1 H-indol

En blanding av 3-(N-t-butoksykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-5-nitro-1H-indol (3,55 g, 10,34 mmol) og 10% palladium på kull (0,55 g) i absolutt etanol (60 mL) ble ristet under hydrogenatmosfære (3 atm.) i 7 timer ved romtemperatur. Den resulterende reaksjonsblanding ble filtrert gjennom kiselgur og filtratet inndampet under redusert trykk. Det gjenværende faststoff ble utgnidd i dietyleter for å gi tittelforbindelsen (2,56 g, 78%) som et blekrosa faststoff: smp. dekomponeres ved 215°C; 13C NMR (CDCb) 6 155,0, 139,0, 131,3, 127,3, 120,4, 119,8, 112,9, 111,8, 104,1, 79,4, 44,5, 33,8, 32,7, 28,5.

Analyse beregnet for Ci8H25N302*1/4H20: C, 67,57; H, 8,03; N, 13,13

Funnet: C, 67,20; H, 8,07; N, 13,44

Eksempel 23

3-(N-t-butoksykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrld-4-yl)-5-nitro-1H-indol

Til en omrørt løsning av natrium (2,51 g, 105 mmol, 7 ekv.) i absolutt metanol (50 mL) ble det tilsatt 5-nitroindol (2,43 g, 15,0 mmol) og N-t-butoksykarbonyl-4-piperidon (8,96 g, 45,0 mmol, 3,0 ekv.). Den resulterende reaksjonsløsning ble kokt under tilbakeløpskjøling (65°C) under nitrogen i 24 timer. Den resulterende reaksjonsløsning ble inndampet under redusert trykk og residuet fordelt mellom en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat (50 mL) og etylacetat (50 mL). Det organiske lag ble fjernet og det vandige lag ekstrahert med etylacetat (2 x 50 mL). De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (MgSCXt) og inndampet under redusert trykk. Kolonnekromatografi av ekstraksjonsresten under bruk av silikagel (ca. 100 g) og eluering med etylacetat i heksaner [1:2 til 1:1 gradient], førte til tittel-forbindelsen (72%) som et gult faststoff: smp. dekomponeres ved 230°C;

<1>H NMR (CDCb) 5 9,24 (br s, 1H), 8,78 (d, J=1,3Hz, 1H), 8,09 (dd, J=1,4 og 9,4Hz, 1H), 7,40 (d, J=9,3Hz, 1H), 7,30 (d, J=1,8Hz, 1H), 6,17-6,15 (m, 1H), 4,16-4,13 (m, 2H), 3,68 (t, J=5,8Hz, 2H), 2,58-2,48 (m, 2H), 1,50 (s, 9H);

Analyse beregnet for Ci5H2iN3O4*0,1H2O: C, 62,63; H, 6,19; N, 12,17 Funnet: C, 62,71; H, 6,09; N, 11,81.

Eksempel 24

3-(N-t-butoksykarbonylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-5-(2,5-dimetyl-1 H-pyrrol-1 -yl)-1 H-indol

En blanding av 3-(N-benzyloksykarbonyl-4-metoksypyrrolidin-2R-ylkarbonyl)-5-(2,5-dimetyl-1 H-pyrrolyl)-1 H-indol (6,16 g, 14,41 mmol) og 10% palladium på kull (3,32 g) i absolutt etanol (75 mL) ble ristet under hydrogenatmosfære i 20 timer ved romtemperatur. Den resulterende reaksjonsblanding ble filtrert gjennom Celite® og filtratet inndampet under redusert trykk. Det gjenværende skum (6,3 g) ble løst opp i vannfritt tetrahydrofuran (50 mL), hvorpå di-tert-butyl-dikarbonat (3,45 g, 15,85 mmol 1,1 ekv.) dråpevis ble tilsatt til denne omrørte løsningen ved romtemperatur. Denne reaksjonsløsningen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 30 minutter, hvorpå løsningen ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble kolonnekromatografert under bruk av silikagel (ca. 200 g) og eluering med etylacetat/heksaner [1:2] for å gi tittelforbindelsen (91%) som et hvitt faststoff;

[a]2<5>= -1,3° (metylenklorid, c = 1);

HRMS beregnet for C24H31N3O2 393,2418, funnet 393,2461.

Analyse beregnet for C24H31N3O2: C, 73,25; H, 7,94; N, 10,68

Funnet: C, 73,28; H, 7,76; N, 10,51.

Eksempel 25

5-(3-formylindol-5-yl)-1 H-benzimidazol

En blanding av 5-amino-3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)-1 H-indol (5,50 g, 21,63 mmol) og 10% palladium på kull (1,00 g) i absoltt etanol (75 mL) ble ristet under hydrogenatmosfære (3 atm.) i 5 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble filtrert gjennom Celite® og filtratet inndampet under redusert trykk. Residuet (4,95 g) ble løst opp i dimetylformamid-dimetylacetal (25 mL) og den resulterende løsning kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 12 timer. Reaksjonsløsningen ble deretter inndampet under redusert trykk og residuet overført til en løsning (75 mL) 10% vandig natriumhydroksyd/etanol [5:1]. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 3 timer. Konsentrert saltsyre ble deretter tilsatt til blandingen for å justere den til pH 3, hvorpå denne vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 75 mL). De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (MgSCM) og konsentrert til et volum på ca. 20 mL. Det utfelte faststoff ble frafiltrert for å gi tittelforbindelsen (1,54 g, 29%) som et hvitt faststoff: smp. >280°C;

<1>H NMR (DMSO-de) 5 12,4 (brs, NH), 9,99 (s, CHO), 8,86 (s, 1H), 8,51-8,50 (m, 1H), 8,44-8,41 (m, 2H), 8,22 (dd, J=1,5 og 8,0Hz, 1H), 7,76-7,67 (m, 2H), 7,39 (dd, J=4,7 og 8,0Hz, 1H);

Analyse beregnet for Ci4HioN4»0,25H20:

C, 67,54; H, 3,97; N, 21,00

Funnet: C, 67,82; H, 3,99; N, 20,68.

Eksempel 26

5-[3-(2-nitroetenyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol

En blanding av 5-(3-formylindol-5-yl)-1 H-benzimidazol (0,40 g, 1,53 mmol) og ammoniumacetat (50 mg) i en løsning av nitrometan (10 mL), N,N-dimetylformamid (5 mL) og dimetylsulfoksyd (1 mL) ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 4 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble avkjølt til romtemperatur og filtrert for å gi tittelforbindelsen (0,40 g, 86%) som et gult faststoff: smp. >280°C;

<13>C NMR (DMSO-de) 5 146,9, 145,3, 144,3, 137,4, 136,6, 135,5, 134,2, 132,1, 129,8, 127,8, 125,0, 119,9, 118,7, 115,9, 113,4, 108,7.

Analyse beregnet for Ci6HiiN5O2»0,125H2O:

C, 62,49; H, 3,69; N, 22,77

Funnet: C, 62,34; H, 3,51; N, 22,45

Eksempel 27

5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)pyrrolidin-2R-yl-metyl)-1 H-indol

Til en omrørt løsning av (R)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(pyrrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indol (0,42 g, 1,24 mmol) og pyridin (0,11 mL, 1,36 mmol, 1,1 ekv.) i vannfritt dikloretan (6 mL) ble det ved romtemperatur tilsatt 2,2,2-trikloretyl-klorformiat (0,18 mL, 1,30 mmol, 1,05 ekv.). Den resulterende reaksjonsløsning ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 1,5 timer. Metylenklorid ble tilsatt til den resulterende reaksjonsløsningen, hvorpå blandingen ble vasket med en mettet løsning av natrium-hydrogenbikarbonat (20 mL). Det organiske lag ble tørket (MgSG^) og inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (0,62 g, 100%) som et rødt, amorft faststoff: FAB LRMS (m/z, relativ intensitet) 516 ([MH<+> med to <37>CI og ett <35>CI, 36), 515 (41), 514 ([MH<+> med ett <37>CI og to <35>CI, 100), 513 (66), 512 ([MH<+> med tre <35>CI], 99), 511 (36), 498 (7), 478 (14), 391 (8). Eksempel 28 5-aminometyl-1 -[3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1H- benzimidazol Til en omrørt blanding av litiumaluminiumhydrid (0,200 g, 5,27 mmol, 3,0 ekv.) i vannfritt tetrahydrofuran (9 mL) ble det tilsatt 5-cyano-1-[3-(N-(2-metoksyetyl)-pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol (0,700 g, 1,75 mmol) og den resulterende reaksjonsblanding kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 24 timer. Natriumsulfat-dekahydrat (ca. 10 g) ble deretter forsiktig tilsatt etterfulgt av vann (2 mL) og etylacetat (20 mL). Den resulterende blanding ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble filtrert gjennom Celite® og filtratet inndampet under redusert trykk. Residuet ble kolonnekromatografert ved bruk av silikagel (ca. 50 g) og eluering med 18:1:1 [etylacetat/metanol/trietylamin] for å gi tittelforbindelsen (0,358 g, 51%) som et blekgult skum: Rf=0,15 i 9:1:0,1 [metylenklorid/metanol/ ammoniumhydroksyd];

<13>C NMR (CD3OD) 6 145,2, 144,3, 137,6, 137,2, 135,2, 129,6, 128,7, 126,2, 125,0, 119,3, 119,1, 115,9, 114,5, 113,5, 112,1,72,3, 67,1,58,9, 55,8, 55,0, 46,6, 31,6, 30,5, 22,9; [a]<25> = +61° (metylenklorid, c = 1).

Analyse beregnet for C24H29N5O0,25etylacetat [C4H8O2]»0,8H2O:

C, 68,30; H, 7,47; N, 15,93

Funnet: C, 67,97; H, 7,19; N, 15,95

Eksempel 29

5-aminometyl-1-[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol En blanding av Raney-nikkel (ca. 0,25 g) og 5-cyano-1-[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol (1,00 g, 2,81 mmol) i absolutt etanol mettet med ammoniakk, ble ristet under hydrogenatmosfære (3 atm.) i 5 timer. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom Celite® og filtratet inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (0,900 g, 89%) som et hvitaktig skum: Rf=0,2 i 6:2:2 [etylacetat/metanol/trietylamin];

<13>C NMR (CD3OD) 5 143,5, 142,9, 137,5, 136,1, 136,0, 133,5, 128,1, 127,4, 124,7, 123,4, 117,7, 117,5, 114,2, 113,0, 112,1, 110,5, 66,9, 56,9, 45,6, 39,6, 30,9, 28,8, 21,0;

Analyse beregnet for C22H25Ns*1,5H20:

C, 68,36; H, 7,30; N, 18,12

Funnet: C, 68,26; H, 7,38; N, 17,88

Eksempel 30

Generell fremgangsmåte for acylering av 5-aminometyl-1-[3-(N-(2-metoksyetyl)-pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol

Til en omrørt løsning av 5-aminometyl-1-[3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol (0,100 g, 0,25 mmol) og trietylamin (0,04 mL, 0,3 mol, 1,1 ekv.) i absolutt etanol (3 mL) ble det ved romtemperatur dråpevis tilsatt det passende acyleringsmiddel (0,27 mmol, 1,1 ekv.). Den resulterende reaksjons-løsning ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen over natten og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble kolonnekromatografert ved bruk av silikagel (ca. 10 g) og eluering med det passende løsningsmiddelsystem, for å gi det passende 5-acylaminometyl-1-[3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-

1 H-benzimidazol.

Ved å følge denne fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstillet.

A. 5-acetylaminometyl-1-[3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)indo^

5-yl]-1 H-benzimidazol

Acyleringsmidlet var acetylklorid, og reaksjonsresiduet ble kromatografert under eluering med 5% metanol i metylenklorid for å gi tittelforbindelsen (68%) som et lysebrunt faststoff: Rf=0,35 i 10% metanol i metylenklorid;

<13>C NMR (CD3OD) 6 173,6, 142,5, 140,6, 138,5, 132,8, 132,4, 128,8, 128,3, 128,2, 126,6, 119,4, 117,0, 114,7, 114,5, 114,4, 111,7, 70,3, 68,2, 59,3, 56,3, 55,4, 43,9, 30,9, 27,8, 22,8, 22,7;

HRMS beregnet for C26H31N5O2 445,2480, funnet 445,2439;

[a]25 = +71° (metylenklorid, c = 1).

B. N-fenyl-N"-[3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1H-benz[b]imidazyl]metylurea

Acyleringsmidlet var fenyl-isocyanat, og reaksjonsresten ble kromatografert under eluering med 36:1:1 [etylacetat/metanol/trietylamin] for å gi tittelforbindelsen (57%) som et amorft, hvitt faststoff: Rf=0,3 i 18:1:1 [etylacetat/metanol/trietylamin]; FAB HRMS beregnet for [C31 H34N602'H] 523,2825, funnet 523,2866;

[a]25 = +69° (metylenklorid, c = 1).

C. 5-benzoylaminometyl-1-[3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol

Acyleringsmidlet var benzoylklorid, og reaksjonsresiduet ble kromatografert under eluering med 18:1:1 [etylacetat/metanol/trietylamin] for å gi tittelforbindelsen (20%) som et amorft, hvitt faststoff: Rf=0,5 i 18:1:1 [etylacetat/metanol/trietylamin]; FAB HRMS beregnet for [C31H33N5CVH] 508,2715, funnet 508,2722;

[a]25 = +75° (metylenklorid, c = 1).

Eksempel 31 5-amino-3-(N-t-butoksykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-1 H-indol 1_ Til en omrørt løsning av natrium (2,61 g, 0,114 mol) i absolutt metanol (50 mL) ble det tilsatt 5-aminoindol (2,50 g, 18,9 mmol) og 4-N-l-butoksykarbonylpiperidon (9,42 g, 47,3 mmol, 2,5 ekv.). Den resulterende reaksjonsløsning ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 6 timer. Reaksjonsløsningen ble deretter inndampet under redusert trykk og residuet fordelt mellom etylacetat og en løsning av mettet natriumhydrogenkarbonat (100 mL av hver). Det organiske lag ble fjernet og det vandige lag ekstrahert med etylacetat (2 x 100 mL). De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (MgSCM) og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kolonnekromatografert under bruk av silikagel (150 g) og eluering med dietyleter for å gi tittelforbindelsen (4,10 g, 70%) som et hvitaktig skum: Rf=0,1 i dietyleter;

<1>H NMR (CD3OD) 5 7,26 (d, J=1,8Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,16 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,70 (dd, J=2,0 og 8,5Hz, 1H), 6,06 (br m, 1H), 4,88 (utskiftbar H), 4,09 (br m, 2H), 3,65 (br t, J=5,7Hz, 2H), 2,52 (br m, 2H), 1,49 (s, 9H).

Eksempel 32

6-hyd roksy-5-n itron i koti nsy re

En blanding av 6-hydroksynikotinsyre (16,60 g, 0,119 mol) og røkende salpetersyre (166 mL) ble oppvarmet til 50°C i 4 timer. Den resulterende reaksjons-løsning ble avkjølt til romtemperatur og deretter forsiktig tilsatt til is (300 g). Den resulterende blanding ble hensatt ved 10°C over natten og det utfelte faststoff frafiltrert og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen (5,50 g, 0,027 mol, 23%) som et gult faststoff: <1>H NMR (DMSO-de) 5 13,4 (brs, 2H), 8,64 (d, J=2,2Hz, 1H), 8,37 (d, J=2,2Hz, 1H); <13>C NMR (DMSO-de) 5 164,1, 154,4, 146,1, 138,5, 137,2, 107,9.

HRMS beregnet for C6H4N2O5 184,0120, funnet 184,0134.

Analyse beregnet for C6H4N2O5:

C, 39,14; H, 2,19; N, 15,21

Funnet: C, 39,21; H, 2,33; N, 15,56

Eksempel 33 ~ 6-klor-5-nitronikotinamid En blanding av 6-hydroksy-5-nitronikotinsyre (1,33 g, 7,22 mmol), fosforpenta-klorid (1,5 g, 7,20 mmol, 1,0 ekv.) og fosforoksyklorid (2,7 mL) ble oppvarmet til 130°C under nitrogen i 4 timer. Den resulterende løsning ble konsentrert ved inn-dampning under redusert trykk. Den gjenværende olje [anslått å være 6-klor-5-nitro-nikotinsyre-syreklorid] ble løst opp i en løsning av tetrahydrofuran og metylenklorid (1:1, 20 mL), og denne løsningen ble avkjølt til -78°C. En løsning av ammoniakk i THF (2,7M, 15 mL, 40 mmol, 5 ekv.) ble dråpevis tilsatt, hvorpå den resulterende reaksjonsløsning fikk oppvarmes til romtemperatur. Vann (50 mL) ble deretter tilsatt, hvorpå den vandige blanding ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 50 mL). Ekstraktene ble kombinert, tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (0,72 g, 3,57 mmol, 49%) som et gult faststoff: <1>H NMR (CD3OD) 5 9,05 (d, J=2,2Hz, 1H), 8,81 (d, i=2,2Hz, 1H), 4,88 (s, 2 utskift-bare H); <13>C NMR (CD3OD) 5 166,7, 152,5, 146,1, 135,0, 131,3;

HRMS beregnet for C6H4CIN3O3 200,9942, funnet 200,9938.

Analyse beregnet for C6H4CIN303: C, 35,75; H, 2,00; N, 20,85

Funnet: C, 35,41; H, 2,14; N, 20,29.

Eksempel 34

2-klor-5-cyano-3-nitropyridin

En blanding av 6-klor-5-nitronikotinamid (0,60 g, 2,98 mmol) og fosforoksyklorid (9 mL) ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 3 timer. Reaksjons-løsningen ble deretter inndampet under redusert trykk og den gjenværende olje fordelt mellom en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat og etylacetat (10 mL av hver). Det organiske lag ble fraskilt, tørket (Na2SC>4) og inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (0,38 g, 2,07 mmol, 69%) som et gult faststoff;

<1>H NMR (CD3OD) 5 9,00 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,91 (d, J=1,9Hz, 1H);

<13>C NMR (CD3OD)6 156,1, 147,7, 139,4, 115,3, 111,3;

HRMS beregnet for C6H2CIN3O2 182,9837, funnet 182,9834.

Analyse beregnet for C6H2CIN3C>2#0,08C4H8O2 [etylacetat]:

C, 39,82; H, 1,40; N, 22,05

Funnet: C, 39,47; H, 1,48; N, 21,99.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel hvor Ri er n er 1; A=B=C er CH; D er CH eller nitrogenatom; ringen som utgjøres av -A=B=C=D- kan være substituert en gang (på et karbonatom) med en substituent valgt fra C-i-C6-alkyl, cyano, OCi-C6-alkyl, et halogenatom, COOCi-C6-alkyl, -NHCOCi-C6-alkyl, NHCONHPh eller -NHCOPh; Re er H; R7 er H, Ci-Ce-alkyl, (CH2)xOCi-C6-alkyl hvor x er 2 eller 3; R8 er Ci-Ce-alkyl, en stiplet linje representerer en eventuell dobbeltbinding; og farmasøytisk akseptable salter derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atRier

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved atRier

4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at forbindelsen er cis-epimeren.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte forbindelse er valgt fra: 5-cyano-1-[3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol; 5-metoksykarbonyl-1-[3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1H-benzimidazol; 5-cyano-1-[3-(4R-metoksypyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol; 5-cyano-1-[3-(pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol; 1-[3-(N-cyklopropylmetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin; 1-[3-(pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 5-cyano-1-[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol; 5-cyano-1-[3-(N-cyklopropylmetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol; 1-[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol; 4- metyl-1-[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol; 1-[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 1-[3-(2-N,N-dimetylaminoetyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 1-[3-(2-aminoetyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 1-[3-(piperid-4-yl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 1-[3-(N-metylpyrrolidin-3-yl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; 5- klor-1-[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol; 6- klor-1 -[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol; 7- klor-1-[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol; 5-cyano-1 -[3-(piperid-4-yl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol; 5-cyano-1-[3-(1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol; N-fenyl-N'-[3-(N-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1H-benz[b]-imidazyl]metylurea; 5-cyano-1-[3-(N-metylpyrrolidin-3-yl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol; 5-cyano-1-[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1H-pyrido[4,5-b]-imidazol; og 4-metyl-1-[3-(N-metylpyrrolidin-2R-ylmetyl)indol-5-yl]-1H-pyrido[4,5-b]imidazol.

6. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatten en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.

7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av forstyrrelser ved svekket serotonerg nerveoverføring, hypertensjon, depresjon, angst, spiseforstyrrelser, fedme, medikamentmisbruk, cluster-hodepine, migrene, smerte og kronisk paroksysmal hemikrani, samt honepine assosiert med vaskulære forstyrrelser.

8. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel hvor R12 er n er 1; A=B=C er CH; D er CH eller nitrogenatom; ringen som utgjøres av -A=B=C=D- kan være substituert en gang (på et karbonatom) med en substituent valgt fra Ci-C6-alkyl, cyano, OCi-C6-alkyl, et halogenatom, COOCi-C6-alkyl, -NHCOCi-Ce-alkyl, NHCONHPh eller -NHCOPh; R6 er H; R7 er H, Ci-Ce-alkyl, (CH2)xOCi-C6-alkyl hvor x er 2 eller 3; R13 er-CORie, -CO2R16 eller CH2Ph; R16 er Ci-C6-alkyl, Ci-C3-alkylfenyl eller fenyl; en stiplet linje representerer en eventuell dobbeltbinding; og farmasøytisk akseptable salter derav.

9. Forbindelse ifølge krav8, karakterisert ved atRi2er

10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at forbindelsen er cis-epimeren.