PL176091B1 - Pochodne 5-aryloindolu - Google Patents

Abstract

1 Pochodne 5-aryloindolu o wzorze 1 znam ienne tym , ze R 1 je st grupa. P L 176091 B 1 PL PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy pochodnych indolu, związków przejściowych do ich otrzymywania, zawierających te związki środków farmaceutycznych i ich zastosowania medycznego. Związki aktywne niniejszego wynalazku są przydatne w leczeniu migreny i innych schorzeń.

Patenty Stanów Zjednoczonych (United States Patents) 4,839,377 i 4,855,314 i Europejskie Zgłoszenie Patentowe Numer Publikacji (European Patent Application Publication Number) 313397 dotyczą 5-podstawionych 3-aminoalkiloindoli. Uważa się, że związki te są przydatne w leczeniu migreny.

Brytyjskie Zgłoszenie Patentowe (British Patent Application) 040279 dotyczy 3-aminoalkilo-1H-indolo-5-tioamidów i karboksyamidów. Donosi się, że związki te przydatne są w leczeniu nadciśnienia, choroby Raymondsa i migreny.

Europejskie Zgłoszenie Patentowe Numer Publikacji 303506 opisuje 3-poli:hydropirydylo-5-podstawione^1H-mdole. Uważa się, że związki te mają aktywność agonistyczną w stosunku do receptorów 5-HT , oraz aktywność kurczenia naczyń i sąprzydatne w leczeniu migreny.

Europejskie Zgłoszenie patentowe Numer Publikacji 354777 dotyczy pochodnych N-piperydynylo:indolilo:etyloalkano sulfonamidowych. Uważa się, że związki te mają aktywność agonistyczną w stosunku do receptorów 5-HT, oraz aktywność kurczenia naczyń i sąprzydatne w leczeniu bólu mózgu.

Europejskie Zgłoszenie Patentowe Numer Publikacji 438230 dotyczy pięcioczłonowych związków heteroaromatycznych podstawionych indolem. Uważa się, że związki te mają aktywność agonistyczną w stosunku do receptora typu 5-HT, i sąprzydatne w leczeniu migreny i innych schorzeń, przy których wskazane jest użycie agonistów tych receptorów.

Europejskie Zgłoszenie Patentowe Numer Publikacji 313397 dotyczy 5-heterocyklicznych pochodnych indolu. Donosi się, że związki te posiadają wyjątkowe właściwości w leczeniu i profilaktyce migreny, w leczeniu klasterowego bólu głowy i bólu związanego ze schorzeniami naczyń. Mowi się również, że związki te wykazująwyjątkowy agonizm “typu 5-HT ” receptorowego.

Międzynarodowe Zgłoszenie Patentowe (International Patent Application) WO 91/18897 dotyczy 5-heterocyklicznych pochodnych indolu. Donosi się, że związki te posiadają wyjątkowe właściwości w leczeniu i profilaktyce migreny, w leczeniu klasterowego bólu głowy i bólu związanego ze schorzeniami naczyń. Mówi się również, że związki te wykazująwyjątkowy agonizm “typu 5-HT,” receptorowego.

Europejskie Zgłoszenie Patentowe Numer Publikacji 457701 dotyczy aryloksy aminowych pochodnych jako związków wykazujących wysokie powinowactwo w stosunku do receptorów 5-HT,_d serotoninowych. Uważa się, że związki te są przydatne w leczeniu chorób związanych z dysfunkcją receptorów serotoninowych, na przykład, migreny.

176 091

Europejskie Zgłoszenie Patentowe Numer Publikacji 497512 A2 dotyczy grupy pochodnych imidazolu, triazolu i tetrazolu, które są selektywnymi agonistami receptorów typu 5-HT,. Sądzi się, że związki te są przydatne w leczeniu migreny i pokrewnych schorzeń.

W artykule “New Trends in Benzodiazepine Research” w Drugs ofToday, Vol. 24,649-663 (1987) dyskutowane jest zastosowanie ligandów receptora benzodiazepiny w leczeniu lęku i innych chorób.

Europejskie Zgłoszenie Patentowe EP-499527-A1 dotyczy nowych pochodnych β-karboliny wykazujących powinowactwo do receptorów benzodiazepiny i przydatnych w leczeniu chorób zwyrodnieniowych centralnego układu nerwowego, np. choroby Alzheimera.

Niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze I

w którym R, jest grupą:

gdzie n równa się 0,1 lub 2; A, B, C i D oznaczają niezależnie atom azotu lub węgla; podstawniki R2, R-, R4 i R5 są każdy niezależnie atomem wodoru, grupą alkilową Cj do C₆, arylową, C₁ o C- alkiloarylową, halogenem (np. fluorem, chlorem, bromem lub jodem), grupą cyjanową, nitrową, -(C^^NR^R^, -(C^^NR^CoRę, -(CH2)_mNR_MCONHR9 lub CO2R9; R6 jest atomem wodoru lub grupą-OR₁₀, podstawniki R₇, R₈, R_u i R15 sąkażdy niezależnie atomem wodoru, grupąalkilowąC 1 do C₆, -(C^^OR,, grupąC) do C- alkiloarylową, RJest atomem wodoru, grupąalkilowąC1 do C6 lub arylową; Riojest atomem wodoru, grupą alkilową C1 do C6; R_u jest atomem wodoru, grupą alkilową C1 do C6; m równa się 0, 1, 2 lub 3; x wynosi 2 lub 3; linia przerywana oznacza dowolne wiązanie podwójne; i wyżej wymienione grupy arylowe i części arylowe w wyżej wymienionych grupach aryloalkilowych są niezależnie grupą fenylową lub podstawioną fenylową, gdzie w grupie fenylowej może znaleźć się jeden do trzech podstawników takich jak grupa alkilowąC do C4, halogen (np. fluor, chlor, brom lub jod), grupa hydroksylowa, cyjanowa, karboksyamidowa, nitrowa lub grupa alkoksylowa C do C4; i ich akceptowalne farmaceutycznie sole. Związki te są silnymi agonistami receptorów 5-HT, oraz agonistami i antagonistami receptorów benzodiazepiny i są przydatne w leczeniu migreny i innych chorób.

Związki według wynalazku obejmująwszystkie optyczne izomery o wzorze I (np. o stereochemii R i S na każdym centrum chiralnym) i ich mieszaniny racemiczne, diastereoizomeryczne lub epimeryczne. W przypadku gdy R6 oznacza wodór, preferowane sąepimery z absolutną konfiguracją R na chiralnym atomie węgla oznaczonym gwiazdką we wzorze I. Kiedy R6 oznacza -OR,o lub NHCOR10 i n równa się 0 lub 1 preferowane sąepimery z absolutną konfiguracją S na chiralnym atomie węgla oznaczonym gwiazdką we wzorze I. Kiedy R6 oznacza -OR10 lub -NHCOR10 i n równa się 0 lub 1 preferowane sąepimery z absolutną konfiguracją S na chiralnym

176 091 atomie węgla oznaczonym gwiazdką we wzorze I. Kiedy R₆ oznacza -OR|0 lub -NHCOR₁₀ i n równa się 2 preferowane sąepimery z absolutnąkonfiguracjąR na chiralnym atomie węgla oznaczonym gwiazdką we wzorze I. Kiedy R6 oznacza -OR^ lub -NHCOR10 i n równa się 0 epimery cis [absolutna konfiguracja (2S, 3S) w pierścieniu azetedynowym] są szczególnie preferowane. Kiedy Rg oznacza -ORi₀ lub -NHCOR10 i n równa się 1 epimery cis [absolutna konfiguracja (2S, 4R) w pierścieniu pirolidynowym] są szczególnie preferowane. Kiedy Rg oznacza -OR10 lub -NHCORd i n równa się 2 epimery cis [absolutna konfiguracja (2R, 5R) w pierścieniu piperydynowym] są szczególnie preferowane.

Jeśli nie zaznaczono inaczej wymieniane tutaj grupy alkilowe i alkenylowe jak również części alkilowe innych grup wymienianych tutaj (np. w grupie alkoksylowej) mogą być liniowe lub rozgałęzione, mogą również one być cykliczne (np. grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa) lub być liniowe lub cykliczne i zawierać rdzeń cykliczny.

Preferowanymi związkami według wynalazku sązwiązki o wzorze I, w którym R| ma budowę

n równa się 1; A, B i C są wszystkie atomami węgla; Rg jest atomem wodoru, grupą alkilowąC|-C₃ lub -CH2-CH2-OCH3. W następujących związkach bardziej preferowane są enancjomery R z chiralnym atomem węgla oznaczonym gwiazdką we wzorze I. W związkach tych szczególnie preferowane są epimery cis.

Szczególnie preferowane są następujące związki:

5-cyjano-1-[3-(N-(2-metoksyetylo)-pirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1H-benzimidazol;

5-mcnoksykarbonyE)-1-[3-(N-(2-metoksyetyio)-pⁱrolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1 H-benzimidazol;

5-cyjano-1 -[3-(4-R-metoksipirolidin-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1H-benzimidazol;

-cyj ano-1- [3 -(N-(2-metoksyetylo)-4R-metoksypirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5 -ilo] -1H-benzimidazol;

5-hydroksymetylo-1-[3-(N-(2-metoksyetylo)-pirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1 H-benzimidazol;

5-cyjano- 1-[3-(pirolidin-2R-ilomctylo)-indol-5-ilo]-1H-benzimidazol;

1-[3-(N-Ciklopropylometylo)-pirolidin-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyna;

-[3-(pirolidyn-2R-ilometylo)-indol-5-ilo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydina;

5-cyjano- 1-[3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1H-benzimidazol;

5-cyjano-1-[3-(N-ciklopropylomctylo)-pirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo ]-1H-benzimidazol;

1-[3-(N-metylo-pirolidin-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1H-benzimidazol;

5- metylo-1-[3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1H-benzimidazol;

1-[3-(N-metylopirolidyn-2R-ylomctylo)-indol-5-ilo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydina;

6- mctoksy-1-[3-N-metylopirolidin-2R-ilometylo)-indol-5-ilo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyna;

1-[3-(N-mctylopirolidin-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-5-trifluorometylo-1H-benzimidazol;

1-[3-(2-N,N-dimctyloaminoetilo)-indol-5-ilo]-3H-imidazo[4,5-b]pir·idyna;

1-[3-(2-aminoetilo)-indol-5-ilo]-3H-imidazo[4,5-b]piridyna;

- [3 -(N-mctylopirolidin-2R-ylomctylo)-indol-5-ilo]-5 -fenylo-1 H-benzimidazol;

6,7-dichloro-1-[3-(N-metylopirolidin-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1H-bcnzimidazol;

176 091

1-[3-(piperyd-4-ylo)-indol-5-llo]-3H-imidazo[4,5-b]-pirydyna;

1-[3-(N-metylopirolidyn-3-ylo)-indol-5-ilo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyna;

5- chloro-1-[3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1H-benzimidazol;

6- chloro-1-[3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1H-benzimldazol;

7- chloro-1-[3-(N-metylopiIΌlidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1H-benzlmldazol; 5-aminometylo-1-[3-(N-(2-metoksyetylo)-pirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]- , H-benzimidazol;

5-acetyloaminometylo-1-[-3-(N-(2-metoksyetylo)-pirolidyn-2R-ylometylo)-lndol-5-ilo]-, H-benzimidazol;

5-cyjano-1-[3-(pipelyd-4-ylo)-indol-5-iło]-1H-benzimidazol;

5-cyjano-1-[3-(1,2,5,6-tetrahydro)piryd-4-ylo)-indol-5-ilo]-1H-benzimidazol;

N-fenylo-N'-[3-(N-(2-metoksyetylo)-pirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]- FH-benz[b] imidazylo]metylomocznik;

5-cyjano-1-[3-(N-metylopirolidyn-3-ylo)-indol-5-ilo]-1H-benzimidazol;

5-benzoiloaminometylo-1-[3-(N-metoksyetylo)-pirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]- 1H-benzimidazol;

5-aminometylo-, -^-(N-metylo^pirolidynUR-ylometylo^indolU-ilo]-, H-benzimidazol; 5-cyjano-1-[3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1H-pirydo[4, 5-b]imidazol; i 4-metylo-1-[3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1H-pirydo[4, 5-b]imidazol. Niniejszy wynalazek dotyczy również związku o wzorze IV

gdzie n równa się 0,, lub 2; A, B, C i D oznaczają niezależnie atom azotu lub węgla; podstawniki R2, R3, R4 i R5 są każdy niezależnie atomem wodoru, grupą alkilową C, do C6, arylową, C, do C3 alkiloarylową, halogenem (np. fluorem, chlorem, bromem lub jodem), grupą cyjanową nitrową, -(CH^NR^R^, -(Cll₂)mOR9, -SR9, -SO-jNR^R^, -(CH2)mNR,₄SO2R,5, -(CH2)mNR₁₄CO2R9, -(CH2)mNR_HCOR9, -(CH2)mNR,₄CONHR₉, -CONR_I4R,₅, lub CO2R9 R2 i R3, R3 i R4 lub R4 i R5 mogą wzięte razem tworzyć pierścień alkilowy pięcio- do siedmioczłonowy, sześcioczłonowy pierścień arylowy, pięcio- do siedmioczłonowy pierścień heteroalkilowy zawierający , heteroatom N, O lub S, lub pięcio- do sześcioczłonowy pierścień heteroarylowy zawierający , lub 2 heteroatomy N, SO lub S; R6 jest atomem wodoru, grupą -OR,o lub -NHCOR₁₍₎; podstawniki R7, R_M i R,₅ są każdy niezależnie atomem wodoru, grupą alkilową C, do C6, -(CH₂)_xOR, ,, grupą C, do C3 alkiloarylową lub arylową; R_H i R, 5 mogą wzięte razem tworzyć pierścień trój- do sześcioczłonowy; R9 jest atomem wodoru, grupą alkilową C₍ do C6, grupą C, do C3 alkiloarylową lub arylową; R,o jest atomem wodoru, grupąalkilowąC, do C6, grupąC,

176 091 do C- alkiloarylową; R1, jest atomem wodom, grupą alkilową C do C6 lub grupąC do C- alkiloarylową; Ri-jest grupą-COR^, -CO2R₁₆ lub CThPh; R^jest grupą alkilową C do C6, grupąC) do C- alkiloarylową; m równa się 0,1,2 lub 3; x wynosi 2 lub 3; linia przerywana oznacza dowolne wiązanie podwójne; i wyżej wymienione grupy arylowe i części arylowe w wyżej wymienionych grupach aryloalkilowych są niezależnie grupą fenylową lub podstawioną fenylową, gdzie w grupie fenylowej może znaleźć się jeden do trzech podstawników takich jak grupa alkilową C do C4, halogen (np. fluor, chlor, brom lub jod), grupa hydroksylowa, cyjanowa, karboksyamidowa, nitrowa lub grupa alkoksylowa Cdo C4. Związki te sąprzydatne w otrzymywaniu związków o wzorze I.

Niniejszy wynalazek dotyczy także środków farmaceutycznych służących do leczenia schorzeń takich jak nadciśnienie, depresja, lęki, zaburzenia pokarmowe, otyłość, nadużywanie leków, klasterowy ból głowy, migrena, ból, i chroniczna napadowa migrena, ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi obejmujących stosowanie pewnej ilości związku o wzorze I lub jego akceptowanej farmaceutycznie soli efektywnych w leczeniu takich schorzeń oraz farmaceutycznie zaakceptowanych nośników.

Niniejszy wynalazek dotyczy również metody leczenia chorób takich jak nadciśnienie, depresja, lęki, zaburzenia pokarmowe, otyłość, nadużywanie leków, klasterowy ból głowy, migrena, ból, i chroniczna napadowa migrena, ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi obejmujących podawanie ssakom (np. ludziom) wymagającym takiego leczenia pewnej ilości związku o wzorze I lub jego akceptowanej farmaceutycznie soli efektywnej w leczeniu takich schorzeń.

Niniejszy wynalazek dotyczy również metod leczenia zaburzeń pochodzących z niewystarczającej serotonergicznej neurotransmisji (np. depresji, lęków, zaburzeń pokarmowych, otyłości, nadużywania leków, silnego bólu głowy·; migreny, bólu, i chronicznej napadowej migreny, bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi) obejmujących podawanie ssakom (np. ludziom) wymagającym takiego leczenia pewnej ilości związku o wzorze I lub jego akceptowanej farmaceutycznie soli efektywnej w leczeniu takich schorzeń.

176 091

Związki o wzorze I można otrzymać według następującego schematu reakcji:

Związki o wzorze III można otrzymać w reakcji związku o wzorze VI, w którym R1 jest zdefiniowane jak dla wzoru I ze związkiem o wzorze V, w którym A, B, C, D, R2, R3, R4 i R₅ są zdefiniowane jak dla wzoru I i gdzie LG oznacza odpowiednią grupę opuszczaj ącą jak np. F, Cl, Br, I, -SCH3, -SO2CH3, -SPh, -SO2Ph (Ph = fenyl) prz.eprowadzanąw warunkach kwaśnych, obojętnych lub zasadowych w rozpuszczalniku obojętnym. Preferowane jest prowadzenie reakcji w warunkach zasadowych. Odpowiednimi zasadami są wodorowęglan sodu, węglan sodu, trialkiloaminy (w tym na przykład trietyloamina), sód, wodorek sodu. Wybraną zasadąjest trietyloamina. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są alkohole od C3 do C4, dioksan, eter dietylowy,

176 091 tetrahydrofuran, acetonitryl, N,N-dimetyloformamid i N-metylopirolidyna. Wybranym rozpuszczalnikiem jest etanol. Reakcję zwykle przeprowadza się w temperaturach od około 25°C do około 154°C1 korzystnie w zakresie od około 70°C do około 80°C.

Związki o wzorze II można otrzymać przez redukcję związków o wzorze III, w którym A, B, C, D, R₂, R₃, R₄ i R₅ są zdefiniowane jak dla wzoru I w rozpuszczalniku obojętnym. Redukcję można przeprowadzić z użyciem metali przejściowych lub innych zawierających metal czynników redukujących. Gdy redukcję prowadzi się wobec metalu przejściowego stosuje się również źródło wodoru. Odpowiednimi metalami przejściowymi sąpallad osadzony na węglu, wodorotlenek palladu osadzony na węglu i tlenek platyny. Preferowanym odczynnikiem jest pallad na węglu. Odpowiednim źródłem wodoru jest wodór gazowy, mrówczan amonu, kwas mrówkowy. Preferowanym źródłem wodoru jest wodór gazowy pod ciśnieniem od około jednej do około trzech atmosfer. Preferowanym ciśnieniem dla gazowego wodoru są trzy atmosfery. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są alkohole od C| do C₄, acetonitryl, N^-dimetyloformamid i N-metylopirolidyna. Wybranym rozpuszczalnikiem jest etanol. Innymi metalicznymi czynnikami redukującymi sąFeSO₄, Zn (metal) w wodnym roztw. kwasu solnego, i Sn (metal) w wodnym roztw. kwasu solnego. W grupie tej preferowany jest FeSO4. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są wodny wodorotlenek amonu (zmieszany z etanolem) lub stężony wodny kwas solny. Preferowanym rozpuszczalnikiem jest wodny roztwór wodorotlenku amonu (zmieszany z etanolem). Wszystkie wyżej wymienione reakcje redukcji przeprowadza się zwykle w temperaturze od około 25° do około 100°Ci korzystnie w przedziale od około 25°C do około 50°. Należy zaznaczyć, że związki o wzorze II, po redukcji, stosuje się do dalszych reakcji bez żadnego oczyszczania.

Związki o wzorze I otrzymuje się w reakcji związku o wzorze II, w którym A, B, C, D, R2, R₃, R₄ i R₅ są zdefiniowane jak dla wzoru I z syntonem kwasu mrówkowego w warunkach obojętnych lub kwaśnych w rozpuszczalniku obojętnym. Odpowiednimi syntonami kwasu mrówkowego są dimetyloacetal dimetyloformamidu, ortomrówczan trimetylu, ortomrówczan trietylu, etoksymetylenomalononitryl i etoksymftylenrmalrnian dietylu. Etoksymetylenomalononitryl jest preferowanym syntonem kwasu mrówkowego. Odpowiednimi katalizatorami kwasowymi, które mogą być użyte z powyższymi syntonami kwasu mrówkowego są kwas p-toluenosulfonowy, kwas chlorowodorowy, kwas mrówkowy lub kwas octowy. Odpowiednimi rozpuszczalnikami, są alkohole od C| do C4, dioksan, eter dietylowy, tetrahydrofuran, acetonitryl, N,N-dimetyloformamid i N-metylopirolidyna. Preferowanym rozpuszczalnikiem jest 2-propanol. Reakcję zwykle przeprowadza się w temperaturach od około 25°C do około 154°C, najkorzystniej w zakresie od około 75°C do około 85°C.

176 091

Związki o wzorze I można również otrzymać na innej alternatywnej drodze pokazanej na poniższym schemacie.

Związki o wzorze VIII można otrzymać poddając reakcji związek o wzorze VII, w którym R12 jest taki jak to zdefiniowano dla wzoru IV ze związkiem o wzorze V, w którym A, B, C, D, R2, R3, R4 i R5 są zdefiniowane jak dla wzoru I i gdzie LG oznacza odpowiednią grupę opuszczającą jak np. F, Cl, Br, I, -SCH3, -SO2CH3, -SPh, -SO2Ph przeprowadzaną w warunkach kwaśnych, obojętnych lub zasadowych w rozpuszczalniku obojętnym. Preferowane jest prowadzenie rea176 091 kcji w warunkach zasadowych. Odpowiednimi zasadami są wodorowęglan sodu, węglan sodu, trialkiloaminy (w tym na przykład trietyloamina), sód, wodorek sodu. Wybraną zasadą jest trietyloamina. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są alkohole od C1 do C4, dioksan, eter dietylowy, tetrahydrofuran, acetonitryl, N,N-dimetyloformamid i N-metylopirolidyna. Wybranym rozpuszczalnikiem jest etanol. Reakcję zwykle przeprowadza się w temperaturach od około 25°C do około 154°C, korzystnie w zakresie od około 70°C do około 80°C.

Związki o wzorze IX można otrzymać przez redukcję związków o wzorze VIII, w którym A, B, C, D, R2, R3, R4, R5 i R12 są takie jak zdefiniowano dla wzoru IV w rozpuszczalniku obojętnym. Redukcję można przeprowadzić z użyciem metali przejściowych lub innych metali jako czynników redukujących. Gdy redukcję prowadzi się wobec metalu przejściowego stosuje się również źródło wodoru. Odpowiednimi metalami przejściowymi sąpallad na węglu, wodorotlenek palladu na węglu i tlenek platyny. Preferowanym odczynnikiem jest pallad na węglu. Odpowiednim źródłem wodoru jest wodór gazowy, mrówczan amonu, kwas mrówkowy. Preferowanym źródłem wodoru jest wodór gazowy pod ciśnieniem od około jednej do około trzech atmosfer. Preferowanym ciśnieniem dla gazowego wodoru są trzy atmosfery. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są alkohole od C1 do C4, acetonitryl, NdN-dimetyloformamid i N-metylopirolidyna. Wybranym rozpuszczalnikiem jest etanol. Innymi metalicznymi czynnikami redukującymi są FeSO4, Zn (metal) w wodnym roztw. kwasu solnego i Sn (metal) w wodnym roztw. kwasu solnego. W grupie tej preferowany jest FeSO4. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są wodny wodorotlenek amonu (zmieszany z etanolem) lub stężony wodny kwas solny. Preferowanym rozpuszczalnikiem jest wodny roztwór wodorotlenku amonu (zmieszany z etanolem). Wszystkie wyżej wymienione reakcje redukcji przeprowadza się zwykle w temperaturze od około 25°C do około 100°C1 korzystnie w przedziale od około 25°C do około 50°C. Należy zaznaczyć, że związki o wzorze IX, po redukcji stosuje się do dalszych reakcji bez żadnego oczyszczania.

Związki o wzorze IV otrzymuje się w reakcji związku o wzorze IX, w którym A, B, C, D, R2, R3, R4, R5 i R12 są zdefiniowane jak dla wzoru IV z syntonem kwasu mrówkowego w warunkach obojętnych lub kwaśnych w rozpuszczalniku obojętnym. Odpowiednimi syntonami kwasu mrówkowego są dimetyloacetal dimetyloformamidu, ortomrówczan trimetylu, ortomrówczan trietylu, etoksymetylenomalononitryl i etoksymetylenomalonian dietylu. Etoksymetylenomalononitryl jest preferowanym syntonem kwasu mrówkowego. Odpowiednimi katalizatorami kwasowymi, które mogą być użyte z powyższymi syntonami kwasu mrówkowego są kwas p-toluenosulfonowy, kwas chlorowodorowy, kwas mrówkowy lub kwas octowy. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są alkohole od C1 do C4, dioksan, eter dietylowy, tetrahydrofuran, acetonitryl, N,N-dimetyloformamid i N-metylopirolidyna. Preferowanym rozpuszczalnikiem jest 2- propanol. Reakcję zwykle przeprowadza się w temperaturach od około 25°C do około 154°C, najkorzystniej w zakresie od około 75°C do około 85°C.

Związki o wzorze IA, w którym R7 jest atomem wodoru można otrzymać przez odblokowanie zasadowego atomu azotu w związkach o wzorze IV gdzie A, B, C, D, R2, R3, R4, R₅ i R^ są zdefiniowane jak dla wzoru IV w rozpuszczalniku obojętnym. Rodzaj reakcji odblokowania zależy od natury podstawnika R_H. Jeśli R13 oznacza -CIĘPh lub -CO2CH2Ph odblokowania można dokonać przez katalityczne wodorowanie stosując źródło wodoru i katalizator z metalem przejściowym w rozpuszczalniku obojętnym. Odpowiednimi metalami przejściowymi są pallad na węglu, wodorotlenek palladu na węglu i tlenek platyny. Preferowanym odczynnikiem jest pallad na węglu. Odpowiednim źródłem wodoru jest wodór gazowy, mrówczan amonu, kwas mrówkowy. Preferowanym źródłem wodoru jest wodór gazowy pod ciśnieniem od około jednej do około trzech atmosfer. Preferowanym ciśnieniem dla gazowego wodoru są trzy atmosfery. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są alkohole od C1 do C4, acetonitryl, N.N-dimetyloformamid i N-metylopirolidyna. Wybranym rozpuszczalnikiem jest etanol. Reakcję zwykle przeprowadza się w temperaturach od około 25° do około 100^<% najkorzystniej w zakresie od około 25° do około 50°C. Wówczas gdy R-13 oznacza -COR,6 lub -CO2R16 i R16 jest zdefiniowane jak dla wzoru IV odblokowanie można przeprowadzić w warunkach zasadowej lub kwaśnej hydrolizy. Odpowiednimi zasadami są wodorotlenek sodu, alkoholany sodowe i t-butanolan potasowy. Odpo14

176 091 wiednimi kwasami są kwasy mineralne i kwas siarkowy. Właściwymi rozpuszczalnikami są woda i alkohole od C do C·,. Reakcję zwykle przeprowadza się w temperaturach od około 25°C do około 100°C1 najkorzystniej w zakresie od około 70°C do około 80°C.

Związki o wzorze IB, w którym R7 nie jest atomem wodoru można otrzymać przez alkilowanie związku o wzorze IA, w którym R7 jest atomem wodoru i A, Bi, C, D, R_b R2, R3 R4 i R5 są zdefiniowane jak dla wzoru I za pomocą czynnika alkilującego o wzorze R7-G gdzie G jest odpowiednią grupą opuszczającą i zasady w rozpuszczalniku obojętnym. Odpowiednimi czynnikami alkilującymi są halogenki alkilowe (chlorki, bromki lub jodki), tosylany (p-toluenosulfoniany) alkilowe, mesylany (metanosulfoniany) alkilowe, triflaty (trifluorometanosulfoniany) alkilowe, α,β-nienasycone ketony, α,β-nienasycone estry, α,β-nienasycone aldehydy, α,β-nienasycone amidy i α,β-nienasycone nitryle. Preferowane są halogenki (jodki) alkilowe. Odpowiednimi zasadami są wodorowęglan sodu, węglan sodu, trialkiloaminy (w tym np. trietyloamina), sód i wodorek sodowy. Preferowaną zasadą jest trietyloamina. Właściwymi rozpuszczalnikami są chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek węgla, acetonitryl, tetrahydrofuran, eter dietylowy, dioksan, N,N-dimetyloformamid, etanol, propanol, metanol. Wybranym rozpuszczalnikiem jest acetonitryl. Reakcję zwykle przeprowadza się w temperaturach od około 0°C do około 150°(2 najkorzystniej w zakresie od około 25°C do około 65°C.

Związki o wzorze I gdzie R3 jest grupą-CILNIT można otrzymać przez redukcję związku o wzorze I g<^bzi^ R₃ o^tn^<c;^a -CN w rozpuszczalniku obojętnym. Właściwymi warunkami reakcji jest użycie wodorku litowoglinowego i niklu Raneya z wodorem. Preferowanymi warunkami reakcji jest redukcja wodorem na niklu Raneya, zwłaszcza przy ciśnieniu wodoru wynoszącym w przybliżeniu trzy atmosfery. Odpowiednimi obojętnymi rozpuszczalnikami są eter dietylowy, tetrahydrofuran, alkohole C1 do C3 i N,N-dimetyloformamid. Preferowanym rozpuszczalnikiem jest etanol. Reakcję zwykle przeprowadza się w temperaturach od około 0°C do około 100°C, najkorzystniej w temperaturze około 25°C.

Związki o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę -CH2NH(C=O)Rt, i R jest takie jak zdefiniowano dla wzoru I można otrzymać poprzez acylowanie związku o wzorze I, w którym R3 oznacza -CH2NH2 przy użyciu pochodnej estru aktywnego kwasu karboksylowego o wzorze R₉CO₂H gdzie IRjest takie jak zdefiniowano wyżej w rozpuszczalniku obojętnym zwykle w obecności zasady. Odpowiednimi pochodnymi typu estru aktywnego są chlorki kwasowe, imidazylokarboksyamidy, bezwodniki i estry p-nitrofenylowe. Preferowanymi pochodnymi typu estru aktywnego są chlorki kwasowe. Odpowiednimi zasadami są trialkiloaminy, węglan sodu i wodorowęglan sodu. Preferowaną zasadą jest trietyloamina. Odpowiednimi obojętnymi rozpuszczalnikami są eter dietylowy, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, chlorek metylenu, 1,2-dichloroetan, alkohole od C1 do C3 i N-N-dimetyloformamid. Reakcję zwykle przeprowadza się w temperaturach od około 0°C do około 100°C, najkorzystniej w temperaturze około 25°C.

Związki o wzorze I, w którym R3 jest grupą -CH2 NH(C=O)Rę i R9 jest takie jak zdefiniowano dla wzoru I można otrzymać w reakcji związku o wzorze I, w którym R₃ oznacza -CH2NH2 z izocyjanianem o wzorze 0=C-NR₉ gdzie R₉ jest takie jak zdefiniowano powyżej w rozpuszczalniku obojętnym zwykle w obecności zasady. Odpowiednimi zasadami sątrialkiloaminy, węglan sodu i wodorowęglan sodu. Preferowaną zasadą jest trietyloamina. Odpowiednimi obojętnymi rozpuszczalnikami są eter dietylowy, tetrahydrofuran, 1,4- dioksan, chlorek metylenu, 1,2- dichloroetan, alkohole od C1 do C3 i N,N-dimetyloformamid. Wybranym rozpuszczalnikiem jest etanol. Reakcję zwykle przeprowadza się w temperaturach od około 0°C do około 100°C1 najkorzystniej w temperaturze około 25°C.

Związki o wzorze V są dostępne handlowo lub możliwe do otrzymania metodami znanymi w tej dziedzinie.

176 091

Związki o wzorze VI oraz związki o wzorze VII można otrzymać według pokazanego poniżej schematu reakcji:

X

Związki o wzorze XI, w którym R, ₈ oznacza -N(R₂₀)₂, -NHCOR₂₀ łub 2,5-dimetylo-1 H-pirol i R₂₀ jest grupą benzylową lub podstawioną grupą benzylową otrzymuje się poprzez alkilowanie lub acylowanie związku o wzorze X, w którym R,₇ jest grupą -NH₂ przy użyciu halogenku benzylowego lub podstawionego benzylowego (najlepiej bromku benzylu), halogenku benzoilu lub podstawionego benzoilu (najlepiej chlorku benzoilu) w obecności zasady w obojętnym roz16

176 091 puszczalniku, lub poprzez kondensację ze związkami 1,4-dikarbonylowymi w warunkach odwadniania w rozpuszczalniku obojętnym. W reakcji alkilowania odpowiednimi zasadami są wodorowęglan sodu, węglan sodu, wodorek sodu i trialkiloaminy. Preferowaną zasadąjest trietyloamina. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są dimetyloformamid, etery (w tym również tetrahydrofuran) i alkohole C1-C3. Wybranym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Reakcję zwykle przeprowadza się w temperaturach od około 25°C do około 100°^ najlepiej w temperaturze około 25°C. W reakcji odwadniającej kondensacji wybranym związkiem 1,4-dikarbonylowym jest acetonoiloaceton. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są benzen, toluen i ksyleny. Preferowanym rozpuszczalnikiem jest toluen. Odwadnianie można uzyskać stosując sita molekularne, środki odwadniające lub nasadkę Dean-Starka. Preferowane jest stosowanie nasadka azeotropowej Dean-Starka. Reakcję zwykle przeprowadza się w temperaturach od około 70°C do około 150°C, najlepiej w temperaturach do około 70°C do około 80°C.

Związki o wzorze XII, w którym R19 jest grupą

R6 i R7 sątakie jak zdefiniowano dla wzoru I, a R_B jest takie jak zdefiniowano dla wzoru IV można otrzymać w reakcji związku o wzorze XI, w którym R^ jest grupą-N(R2₍,)2, -NHCOR20 lub 2,5-dimetylo-1H-pirolem i R2(jest grupą benzylową lub podstawioną grupą benzylową z odpowiednim elektrofilem w warunkach kwaśnych, zasadowych lub obojętnych. Odpowiednimi elektrofilami są chlorki N-chronionej proliny, N-chronione 4-piperydony, chlorek oksalilu lub imidy kwasu maleinowego. W przypadku chlorku oksalilu otrzymany chlorek kwasu indolo-3glioksamowego poddaje się dalszej reakcji z drugorzędową aminą o wzorze HNR₇R₈ gdzie R₇ i R8 są takie jak zdefiniowano dla wzoru I. Odpowiednimi kwasami są kwasy mineralne, kwas octowy lub kwas mrówkowy. Odpowiednimi zasadami są odczynniki Grignarda w tym bromek etylomagnezowy, pierwszo-, drugo- i trzeciorzędowe aminy, sód, potas metaliczny lub wodorek sodu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są etery (w tym tetrahydrofuran i eter dietylowy), benzen, toluen, kwas octowy, kwas mrówkowy lub alkohole C | do C4. Reakcję zwykle przeprowadza się w temperaturach od około 0°C do około 150°C1 najlepiej w przedziale temperatur od około 0°C do około 120°C. Przykładowo, wówczas gdy elektrofilem jest chlorek kwasowy N-chronionej proliny preferowanym rozpuszczalnikiem jest benzen, reakcję najlepiej jest przeprowadzać w warunkach zasadowych stosując bromek etylomagnezowy jako wybraną zasadę i reakcję najkorzystniej jest przeprowadzać w temperaturze około 0°C; w przypadku gdy elektrofilem jest N-chroniony-4-piperydon wybranym rozpuszczalnikiem jest metanol, reakcję najlepiej prowadzić jest w warunkach zasadowych stosując metanolan sodu jako wybraną zasadę, najlepiej w temperaturze około 65°C; jeśli elektrofilem jest chlorek oksalilu wybranym rozpuszczalnikiem jest eter, reakcję prowadzi się w warunkach zasadowych stosując jako wybraną zasadę HNR7R8 najlepiej w temperaturze około 0°C; kiedy elektrofilem jest imid kwasu maleinowego wybranym rozpuszczalnikiem jest kwas octowy, reakcję prowadzi się w warunkach kwaśnych stosując jako wybrany kwas właśnie kwas octowy w temperaturze najlepiej około 101°C.

Związki o wzorze XIII, w którym R1 jest takie jak zdefiniowano dla wzorów I i XIV, i w którym R12 jest takie jak zdefiniowano dla wzoru IV można otrzymać poprzez redukcję związku o wzorze XII gdzie R19 jest grupą

176 091

Rg i R₇ są takie jak zdefiniowano dla wzoru I, R13 jest takie jak zdefiniowano dla wzoru IV, a R^j jest takie jak zdefiniowano dla wzoru XI w rozpuszczalniku obojętnym. Odpowiednimi czynnikami redukującymi są wodorek litowoglinowy borowodorek litu i diboran. Dla otrzymywania związków o wzorze XIII preferowanym odczynnikiem jest wodorek litowo-glinowy. Borowodorek litu jest preferowany do otrzymywania związków o wzorze XIV. Odpowiednimi obojętnymi rozpuszczalnikami sątetrahydrofuran, dioksan i inne etery. Wybranym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Reakcję zwykle przeprowadza się w temperaturach od około 25°C do około 100°C najlepiej w temperaturze około 65°C.

Związki o'wzorze VII, w którym R12 jest taki jak zdefiniowano dla wzoru IV można otrzymać poprzez odblokowanie azotu przy węglu C5 indolu w związku o wzorze XIV, w którym R12 jest taki jak zdefiniowano dla wzoru IV i Rj jest takie jak zdefiniowano dla wzoru XI stosując katalizator typu metalu przejściowego i źródło wodoru lub półchlorowodorek (hemihydrochloride) hydroksyloaminy. Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla tej reakcji są alkohole C1 do C₄, octan etylu, aceton i dimetyloformamid. Wybranym rozpuszczalnikiem jest etanol. Odpowiednimi katalizatorami zawierającymi metal przejściowy są pallad na węglu, wodorotlenek palladu na węglu i tlenek platyny. Wybranym katalizatorem jest wodorotlenek palladu na węglu. Odpowiednim źródłem wodoru jest wodór gazowy, mrówczan amonu i kwas mrówkowy. Preferowane jest użycie gazowego wodoru zwykle pod ciśnieniem od około 1 do 3 atmosfer, najlepiej przy ciśnieniu około 3 atmosfer. Reakcję zwykle przeprowadza się w temperaturach od około 25°C do około 100°C, najlepiej w temperaturze około 40°C. Gdy do odblokowania azotu indolowego stosuje się półchlorowodorek (hemlhidrochloridc) hydroksyloaminy preferowanym rozpuszczalnikiem jest etanol i reakcję korzystnie jest prowadzić w temperaturach od około 70°C do około 80°C.

Związki o wzorze VI można otrzymać poprzez odblokowanie azotu przy węglu C5 indolu w związku o wzorze XIII, w którym R1 jest taki jak zdefiniowano dla wzoru I i R1 j jest takie jak zdefiniowano dla wzoru XI stosując katalizator typu metalu przejściowego i źródło wodoru lub półchlorowodorek (bemidydrochloride) hydroksyloaminy. Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla tej reakcji są alkohole C1 do C₄, octan etylu, aceton i dimetyloformamid. Wybranym rozpuszczalnikiem jest etanol. Odpowiednimi katalizatorami zawierającymi metal przejściowy sąpallad na węglu, wodorotlenek palladu na węglu i tlenek platyny. Wybranym katalizatorem jest wodorotlenek palladu na węglu. Odpowiednim źródłem wodoru jest wodór gazowy, mrówczan amonu i kwas mrówkowy. Preferowane jest użycie gazowego wodoru zwykle pod ciśnieniem od około 1 do 3 atmosfer, najlepiej przy ciśnieniu około 3 atmosfer. Reakcję zwykle przeprowadza się w temperaturach od około 25°C do około 100°C, najlepiej w temperaturze około 40°C. Gdy do odblokowania azotu indolowego stosuje się półchlorowodorek (hemihydrochloride) hydroksyloaminy preferowanym rozpuszczalnikiem jest etanol i reakcję korzystnie jest prowadzić w temperaturach od około 70°C do około 80°C.

Związki o wzorze X gdzie R^ oznacza grupy -NH₂ lub -NO2 są dostępne handlowo lub można je otrzymać znanymi w dziedzinie metodami.

Związki o wzorze I, które są w swojej naturze zasadowe mogą tworzyć z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi szeroką rozmaitość różnych soli. Chociaż sole takie muszą być zaakceptowane farmaceutycznie do podawania zwierzętom praktycznym jest często początkowe wyizolowanie związku o wzorze I z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli nie akceptowalnej farmaceutycznie i późniejsze proste przekształcenie jej w wolną zasadę przez dodanie do niej odczynnika alkalicznego, a następnie przeprowadzenie wolnej zasady w sól z farmaceutycznie zaakceptowanym kwasem. Dodanie kwasu do wytworzenia soli związku zasadowego według niniejszego wynalazku łatwo jest przeprowadzić traktując związek zasadowy z zasadniczo równoważną ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w wodnym rozpuszczalniku lub odpowiednim rozpuszczalniku organicznym takim jak metanol lub etanol. Ostrożne odparowanie rozpuszczalnika prowadzi do otrzymania oczekiwanej stałej soli.

Kwasy, które stosuje się do otrzymania akceptowanych farmaceutycznie soli związków zasadowych według niniejszego wynalazku sąkwasami tworzącymi nietoksyczne sole, tj. sole zawierające farmakologicznie akceptowane aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek,

176 091 jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan lub kwaśny fosforan, octan, mleczan, cytrynian lub kwaśny cytrynian, winian lub kwaśny winian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, sacharynian, benzoesan, metanosulfonian, i pamonian [tj. 1,1'-metyleno-bis-(2-hydroksy-3 -naftoesan)].

Te związki o wzorze I, które są również kwasowe w swojej naturze, np. gdzie R2 zawiera grupę karboksylanową, są zdolne tworzyć sole zasad z różnymi farmakologicznie akceptowanymi kationami. Przykładami takich soli są sole metali alkalicznych i sole metali ziem alkalicznych w szczególności sole sodowe i potasowe. Wszystkie takie sole otrzymuje się technikami konwencjonalnymi. Chemiczne zasady, które są zastosowane do wytworzenia farmaceutycznie akceptowanych soli zasad według niniejszego wynalazku, to zasady tworzące nietoksyczne sole z opisanymi tutaj związkami kwasowymi o wzorze I. Te nietoksyczne sole zasad wywodzą się z takich farmakologicznie akceptowanych kationów jak kation sodowy, potasowy, wapniowy, magnezowy itd. Sole takie otrzymuje się łatwo zadając odpowiedni związek kwasowy roztworem wodnym zawierającym żądany farmakologicznie akceptowany kation, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, najlepiej pod zmniejszonym ciśnieniem. Alternatywnie sole te można otrzymać przez zmieszanie roztworów związków kwasowych w niższym alkanie z żądanym alkoholanem metalu alkalicznego i późniejsze odparowanie uzyskanego roztworu do sucha w taki sam sposób jak poprzednio. W każdym przypadku korzystnie jest zastosować stechiometryczne ilości reagentów w celu zapewnienia całkowitego przebiegu reakcji i uzyskania maksymalnej wydajności żądanego produktu końcowego.

Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie akceptowane sole (określane odtąd również jako aktywne związki niniejszego wynalazku) są przydatnymi psychoterapeutykami; są one silnymi agonistami serotoninowymi (5-HTi), agonistami i antagonistami benzodiazepiny i mogąbyć stosowane w leczeniu depresji, lęku, zaburzeń pokarmowych, otyłości, nadużywania leków, silnego bólu głowy, migreny, chronicznej napadowej migreny, bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi, bólu i innych schorzeń pochodzących z niedostatecznej serotonergicznej neurotransmisji. Związki te mogąbyć również zastosowane jako centralnie działające leki obniżające nadciśnienie i rozszerzające naczynia.

Wyniki badań przedstawiono w tabeli

Aktywne związki niniejszego wynalazku ocenia się jako czynniki przeciwmigrenowe testując w jakim stopniu naśladują one sumatriptan w kurczeniu paska wyciętego z żyły psa (dog isolated saphenous vein strip) [ PPA:Huphrey et al., Br. J. Pharmacol. 94, 1128 (1988 )]. Efekt ten może być blokowany przez znanego antagonistę serotoniny methiothepin. Wiadomo, że sumatriptan jest przydatny w leczeniu migreny i powoduje selektywne zwiększenie wytrzymałości naczyniowej tętnicy szyjnej uśpionych psów. Sugeruje się [WTewick et al., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)], że to jest właśnie podstawą jego skuteczności.

Aktywne związki niniejszego wynalazku można również oceniać po wylewaniu białek osocza do opony twardej świnki morskiej jako odpowiedzi najednostronną elektryczną stymulację trójdzielnego zwoju nerwowego jak to opisano w pracy Martowitz et al., J. Neurosci., 7 (12), 4129-4136 (1987). W tych badaniach określany jest stopień naśladowania sumatriptanu do oceny zarówno siły jak i skuteczności związków.

Agonistyczną aktywność serotoninową 5-HT, mierzy się w badaniach wiązania z receptorem in vitro jak to pisano dla receptorów 5-HT, _A używając jako źródło receptorów korę szczura i [3H]-8-OH-DPAT jako radioligand [D. Hoyer et al. Eur. J. Pharm. Vol. 118,13 (1985)] i jak to opisano dla receptorów 5-HT, 1 stosując jako źródło receptorów ogon z wołu (ang. bovine caudate) i [3H] serotoninę jako radioligand [R.E.Heuring, S.J.Peroutka, J.Neuroseienec, Vol. 7, 894 1987)]. Powinowactwo do receptorów benzodiazepiny mierzy się w badaniach wiązalności z receptorem in vitro stosując móżdżek świnki morskiej jako źródło receptorów i [3H] flunitrazepam jako radioligand [P. Supavilai i M. Karobath Eur. J. Pharm. Vol. 70, 183 (1981)].

176 091

Tabela

176 091 cd. Tabeli

Z

M

Z

CM rf

H s

o ω

z rf

Q

rf

rf

o

ł-0

o

υ

o

o

z

Q

1

z

Q

1

cu

O

t-H

1

00

z

O

t-H

1

Γ

o

uo

1

s.

o

uo

1

K

Z

u

rf

1

00

Z

u

rf

1

m

(U

M

rH

1

t-ł

z

HI

r-1

1

r-ł

E-i

E-i

CN

rH

W

1

CN

t—l

ω

1

O

1

00

Z

1

1

00

z

1

K

H

O

1

1

E-i

o

1

1

uo

rH

Z

CN

Z

1

Z

CN

z

σ

r-*

lO

Q

00

1

UO

Q

00

1

CN

CN

CN

M

1

CN

CN

w

1

00

Q

1

1

00

Q

1

e-i

00

Q

1

Ε-·

00

O

1

m

z

CN

1

1

Z

CM

1

1

m

H

1

uo

rf

M

1

U

ω

z

1

u

w

rH

cH

W

1

H

1

rH

r*H

Ł3

-k

1

CN

2

1

jz

1

1

CN

2

1

k

E-i

O

1

1

2

1

E-i

O

1

1

k

CN

Z

CN

z

1

CN

1

Z

CN

z

1

k

oo

m

rf

OO

1

rf

1

m

rf

00

1

k

HI

1

•k

W

E

s

1

z

E-i

t—1

o

Z

1

1

t-ł

o

Z

1

1

CN

ID

1

o

1

1

CN

uo

1

E-

O

1

1

1

E-i

O

1

1

Z

CM

Z

1

w

1

Z

CN

z

1

uo

rf

00

1

DAN

1

ID

rf

CO

1

o

E-i

1

Q

Eh

rd

σι

Z

1

rH

σ

Z

1

00

1

iH

m

1

K.

1

rH

in

1

K.

H

O

1

1

T—ł

<3·

CO

E-i

O

1

1

r-H

σ

00

Z

CN

z

1

σ

σ>

Z

CM

z

1

00

σ

lO

rf

oo

1

uo

rf

00

1

rf

E-i

rf

Ε--

rH

00

rf

1

σ

rH

00

rf

1

00

1

t-ł

Z

1

V.

1

t-H

Z

1

K

E-i

o

1

1

00

rd

E-i

O

1

o

kO

Z

CN

z

1

rH

O

Z

CN

Z

CN

σ

lO

rf

00

1

rd

m

rf

00

1

II

II

II

II

2

2

2

2

o

z

3.

Z

o

z

3.

3-

uo

2

z

uo

2

z

υ

q

HI

rH

o

o

c

HI

rH

O

H

• <#>

O

r-1

HI

• oP

O

t-ł

u

III z

ω

176 091 cd. Tabeli rf

O §

CU o

o tn cd υ Cu w

OJ

Eh <—i Cd co Si

Ol i

Eh

CC oi 33 tn Q co

		CM	CM	H 1	o
		1	CO	O 1
		E-<	CO	Q i	o
		ac	CM	1 1	00
		io		Μ 1	00
					CM
O	1	u		ω
I-I	1	i—1	i—1	Ed 1
2	1	1	CM	2 1
rf	1	Eh	O	1 1
	1	CC	CM	a i
rf*	1	tn		CO 1
w	1
S	1	ffl		Eh
	1	i—1	O	a 1
O	1	1	CM	tn i
	1	Eh	O	1 1
W	1	a	CM	a i
2	1	tn	<	C0 1
Q	1	Q		Eh
		i—l	<Ti	a i	O
		1	i—1	tn i	<<
		Eh	O	1 1	CM
		a	CM	a i		σ
		tn		CO 1
		rf		Eh
		i—(	00	rf 1	O
		1	1—1	a i	K
		Eh	o	1 1	o
		a	CM	a i	LO	σ
		tn		co i

σι

O

o
a		Q 1
a	o	i-H 1	CO
o	iO	\ 1	*.
a	U	rf l	o
a	M	1-1 1	»—1
		Eh
Ol	i—1	W 1
1	CO	a i
Eh	o	1 1
a	CM	a i
tn	Q	co i
Ol	CM	Μ 1

co

CO

I

Eh

o		a	a
LO	2	2
O	G	H	i—1
H		• o\°	o

II II 2 2 3. rH O

O

H rf

N rf

SC Ol tn rf O i oj 2

Eh O I CC oj SC tn rf co ca 1—( I

Eh

Eh

O ffi oi m i o

CC Ol cc tn rf co

Q

1—1

I

Eh

CC Ol tn rf

Eh cn CC rH tn O I SC co

1-1 oo

I i-H

Eh O CC Ol tn rf

Eh rf

Cu

I cc co

Ol

*.

Ol

	CM CM		co σι
			II	II
			2	2
o		a	3-	3.
m	2	2
o	C	K	1—I	O
ł—1		• <K>	O	r—1

u n

CC

O

176 091 cd. Tabeli

U tó O tó o tó u tó

CM i

Eh O tó OJ Lf> Q

Eh r—ł pj

CO tó

I tó co

OJ CJ H ^{1 00} s

Ε-» co o tó oj i IC < H

OJ

*.

CM

tó	1	u		co
I-I	1	t-d	i-d	tó l
2	1	1	CM	S 1
	1	Eh	O	1 1
cd	1	tó	CM	tó 1
	1	m		CO 1
1-H	1
S	1	CQ		Eh
	1	i-d	O	tó 1
O	1	1	CM	tn i
	1	Eh	O	1 1
tó	1	tó	CM	tó 1
2	1	m	<	CO 1
	1
Q	1	Q		Eh
		rd	σι	tó 1	kO
		1	rd	tn i	*.
		Eh	o	1 1	00
		tó	CM	tó 1
		m		CO 1
				Eh
		t—1	00	< 1	LD
		1	rd	tó 1	K
		Eh	O	1 1
		tó	CM	tó 1
		tn		CO 1

σι

o		oa	3-	a.
LO	2	s
U	c	w	i-d	o
H		• <A°	O	rd

u (Ώ

X

I-I

ISJ

I-I

S o

tó

o		a i
tó	O	rd |	kD
o	m	\ |	*.
tó	o	< 1	σι
tó	I-I	i—1 |
		Ε-»
CM	r—1	W l
1	CO	1
Eh	O	1 1
tó	CM	oa i
tn	Q	oo I
CM	CM	I-d |

co co tó CM tn < tó i i I Eh I tó i tn i i tó o i i ω i 2 i < i Q I i

I-I tó

Oj 2 o i oj tó < co Η o tó oj tn E-ι O i tó OJ tó m < co i

tó tn

Eh <33 K r—i tn o i cm tó < co r-l CO

I r-l

Eh O tó OJ m <

Eh tó

I tó

CO tn co <33 σ>

	co 00		Γ- σ»
			II	II
			2	2
o		tó	3-	3-
LD	2	2
o	c	hd	i-d	O
I-d			O	rd

176 091 cd. Tabeli •Ό υ

ci o

CU o O m c4 υ

CU i—i (Ν H W l m 35 E-ι o l 35 CM 35 iD Q CO

CM CM I-I i cn o Eh οη Q 35 CM I m < m cn o

Z g

g eu

Q

O I-H un \ o <

I-I I-I

Eh

CM H w

I cn 35

Eh O I 35 CM 35 m Ω co

Ό *»

2> ι—i 2 < CM rf

M

S rH u

t-H

I

E-i m

w

o i CM 35 < m

PQ ι—I O

I CM

El O 35 CM m <

E-I m

I cn

Q E-I ru σ> oj i r-ι m Eh O I 35 CM 35 m < cn < E

H 00 <

I ι-H CU

Eh O I 35 cm 35 m < cn o

σι o Γόη o

co co σι

O c ι-H --2

3. 2

I—I I-I dP O

II

CM rf ω

Q cm cm u i m o Eh m α 35 CM I m < u O cn τ—ł r*M £x3

I CM 2

Eh O I 35 CM 35 m < cn

Eh rl O 33 i cm m Eh O I 35 CM 35 m < co

O Eh rH σι 35 ι ι—i m Eh o i 35 cm 35 m p; η

I ι-H cu

Eh O I 35 CM 35 m < cn o

m u

I-I co co

CM r·

O <0 r-l CO

CO o co i-l oo

CM

32 l-H ι-H dp O

3o

176 091 cd. Tabeli

<
Ό U Pi o Pu	O	Q r—i
o	UO
Pi	U
Pu	M	c-ł
CN	<-1	E-i W
1	CO
E-*	O	1
SB	CM	a
UO	O	co

CN CN I-I i co O E-< co Q aa cn i

UO < W

O 1	U	cn
Η 1	rH t—1
2 l	1 CN	§
< 1	H O	1
CN 1	W CN	aa
< 1	cn <	co
I-I 1
2 l	P3	Eh
1	r-l O	aa
O i	1 CN	uo
1	Eh O	1
W 1	33 cn	aa
2 l	uo <	CO
< 1
Q l	Q	Eh
	i—ι σι	aa
	1 i-l	U0
	Eh O	1
	aa cn	aa
	CO <	co
		Eh
	i—1 00
	1 rU	Pu
	Eh O	1
	aa cn	aa
	UO <	CO

m uo cn cn cn

2

o		aa	3. 3-
UO	2	2
O	c	I-I	r-4 O
M	—'	• ÓP	O rH

	s Oi 2 § Pu	O uo U w	a r—ł r-1
			Eh
	CN	rH	W
	1	CO
	Eh	O	1
	aa	CM	aa
	LO	Q	co
	CN	CM	I-I
	1	CO	Q
	Eh	CO	a
	aa	CM	1
	U0		M
D 1	U		cn
I-I 1	t—1	ł-1	ω
2 i	1	CM	§
< i	Eh	O	1
CN 1	aa	CM	aa
< I	LO		co
ι-u 1
2 1	03		Eh
1	τ—1	O	aa
O I	1	CM	uo
1	Eh	O	1
ω i	aa	CM	aa
2 i ^1* 1	UO		co
Q 1	a		Eh
	ι—1	σ»	aa
	1		U0
	Eh	O	1
	K	CM	aa
	LO		co
			Eh
	t—1	00
	1	rH	Pu
	Eh	o	1
	aa	CN	aa
	LO		00

CN t—I

II

II

O		aa	OL 3.
UO	2	2
u	c	H	«—1 o
W		• oP	O <—1

cn

176 091 cd. Tabeli

O

2
O		Q t
2	O	I-I 1	CN
O	tn	\ i
2	u	rf l	CO
2	w	ι-l 1
		Eh
04	t-H	ω i	o
1	CO	2 1
Eh	O	1 1	o
2	CN	2 1	kD
tn	Q	cn i	CN
			tn
Ol	CN	Μ 1	o
1	CO	o 1	K.
Eh	co	S 1	o
2	CN	1 1	r—ł
tn	<	I-I 1	00
			co
O		ω

kD kD

CO

Γ-* o

tn *» co <

N rf*

W rf

Q cn 2 Η o i cm 2 tn rf m ffl c·4 I

Eh m

Eh

O 2 cm tn o i 04 2 rf cn r—ł cn

I ι—I

Eh O 2 04 tn rf i-4 oo

I r-l

E-< O 2 OJ m rf

E-i tn i

cn

Eh <

I co

Γ o tn o

σ» tn

	O CO rH		σ» co
			II	II
			2	2
o		2	2	2
tn	2	2
u	c	HI	rH	O
M		• dP	O	cH

ο-

υ

CN

I

H tn r-l W oo >3 O I CN ac Q co

O

H <

N rf

Ol 04 i cn Eh cn 2 O1 tn rf O ι oi 2 Eh O I 2 Ol 2 tn rf cn i—I

Eh m

Eh

O 2 oi m o

Ol rf

I cn

Eh rH tn Eh O I

04 2 rf cn tn rf ł—I 1

H

X tn co rH

O

CN

I co kD l“ł cn oo

	kD		CO σ»
			II	II
			2	2
O	>—s.	2	2	2
tn	2	2
u	c	H	rd	O
w		• dP	O	ι—1

O

III

X

176 091 cd. Tabeli <

U cA

Π c£ s

CJ <

><

O		Q 1
CU	O	rH 1	CM
o	m	\ 1	·*.
PA	O	< 1	CO
CU	l-H	rH 1	CM
		Eh
CJ	rH	W 1
1	co	2 1
Eh	o	1 1
35	CM	35 1
m	Q	cn i
CJ	CM	l-t 1

rn m

cj i

Eh tn u

cn i cj 2

Eh O I 35 CJ 35 m < cn

Eh

O 35 CJ tn I

CQ rH I

Eh O 35 CJ 33 tn <£ cn

Q Eh rH 0*1 33

I rH IO Eh O I 33 CJ 33 ril cn

Eh 00 i< rH CU

U) i—t I

Eh tn o i CJ 35 ri! cn

CJ cn cn

	σι ςρ		m σ
			II	II
			2	2
O		31	d	d
IT)	2	2
υ	c	H	rH	O
l-l		• dP	O	rH

O rH <0

		§ CU	U) U l-H	\ l rij 1 rH 1	*» 00
				Eh
		CJ	rH	W 1
		1	CO	« 1
		Eh	o	1 1
		35	CM	31 1
		m	Q	cn i
		CJ	CM	l-H 1
		1	CO	o 1
		Eh	CO	S i
		35	CM	1 1
		m	<	l-H 1
33	1	u		cn
l-H	1	t—1	rH	W i
2	1	1	CM	S 1
	1	Eh	O	1 1
CJ	1	33	CM	35 1
ri?	1	tn		cn i
I-I	1
S	1	CQ		Eh
	1	rH	O	31 1
O	1	1	CM	tn i
	1	Eh	O	1 1
W	1	35	CM	31 1
2	1	m		cn i
<	1
Q	1	Q		Eh
		r-1	σ	33 1	Γ
		1	rH	tn i
		Eh	O	1 1	co
		33	CM	35 1
		tn		cn i
		rij		Eh
		rH	00	rij 1	co
		1	rH	CU 1	u.
		Eh	O	1 1	CM
		35	CM	35 1	CO
		tn		cn i

<0 σι

			2 2
o		33	d d
ιΩ	2	2
o	c	l-H	rH O
H		• dp	O rH

O

III

176 091 cd. Tabeli rf

3)

U a

g g

a rf

U a

o a o o tn a u a i-i a

*0

CM

CM a

I-I rf csl rf

I-I g

rf

Ω

CM i—I Ed i a a

Eh O I a cm a LD Q co

CM CM H

I CO O

Eh CO Q a CM I tn rf ι—i

U a i—ι i—i a I CM S Eh O I a cm a tn rf co a

i—I i

Eh a

a

Ω tH

I

Eh a

tn rf

Eh

Μ H W

I CO id

Eh O I a cm a tn Ω CO

Eh o a cm a o i cm a rf co

Eh σ» a i—i tn O I cm a rf cn

Eh

OT rf i rn a Eh O i a cm a tn rf co o

lD

O

M rCM CM σ

CM Γ tH σ a

l—l dP

II II 2 2 3 3 ι-M O O rH

III o

IH

CM <

IH s

O

CO

a 1 Eh a a	CM CO CO CM
o
tH	tH
1	CM
Eh a a	O CM

g

I i

a

CO m

t—I o

I CM

Eh O a CM a rf

Eh a

a i

a a

Ω Eh rH σ a I rH a Eh O I a cm a a rf a rf rH OT

I rH

Eh O a a

Eh rf a

I a

a rf a σ

*0 cm σ co co ko σ

U C t-ι

II

3II a

I-I i—I o¥> O

O f·

X

176 091 cd. Tabeli

		Co
		o
		Pi
		o		a	1
		CU	O	rd	1		LO
		o	LO		1
		Pi	u	rf	1		CO
		CU	l-ł	t—1	1
				Eh
		CN	r-d	W	1
		1	CO		1
		Eh	O	1	1
		oa	CM	oa	1
		uo	Q	co	' 1
		CN	CM	H	1
		1	CO	O	1
		Eh	co	o	1
		oa	.CM	1	1
		uo		H	1
D	1	u		cn
H	1	rd	rd		1
2	1	1	CM	§	1
	1	Eh	O	1	1				CO
CN	1	33	CM	oa	1				CO
rf	1	UO	<	co	1
H	1
s	1	P3		Eh
	1	rd	O	oa	1
o	1	1	CM	uo	1
	1	Eh	O	1	1
w	1	oa	CM	oa	1
2	1	UO		cn	1
	1
Q	1	Q		Eh
		rd	σι	oa	1
		1	rd	UO	1
		Eh	O	1	1		rd		o
		oa	CM	oa	1				o
		UO		co	1				rd
				Eh
		rd	CO		1		σι
		1	r“ł	Pu	1
		Eh	o	1	1		rd		O
		oa	CM	03	1		rd		o
		UO	rf	cn	1				rd
									II II s s
						o		oa	3 3
						LO	2	2
						o	C	H	rd O
						Hd		• dP	O rd

W o

co §

CN <

u o

co

rf
•-J u ci o CU	O	G 1 rd l	σ
o	m	\ I
Pi	o	< 1	CM
Ou	u	rd ł
CN	rd	Ε-· ω i
1	CO	Ί
Eh	O	1 1
oa	CM	ca i
uo	Q	co 1
CU	CM	I-d |
1 Eh oa	CO CO CM	8 ! 1 1
uo		Hd 1

o		cn
ι—1	rd	W i
1	CM	2 i
Eh	O	1 1
oa	CM	oa i
un		cn i
CQ		Eh
rd	O	oa i
1	CM	UO 1
Eh	O	1 1
oa	CM	oa i
uo		cn i
a		Eh
ϊ-Η	σ	a; i	σ
1	rd	uo i
Eh	O	1 1	σ
oa	CM	oa i
un		cn i

<

i—1 OO

I ι—I

Ε O □ί CN uo <

Eh rf I	CO
Pu 1
1 1	σ	io
aa i	CM	σ
cn i

	2	2
O —X	33 3-	3-
	2
o a	H i-l	o
Hd	• cP O	rd

176 091

Formy leku (mieszanki) według niniejszego wynalazku mogąbyć przygotowane sposobami konwencjonalnymi przy użyciu jednego lub więcej farmaceutycznie akceptowanych nośników. Tak więc aktywne związki według wynalazku mogą być przygotowywane w formie odpowiedniej do podawania doustnego, policzkowego (buccal), donosowego, pozajelitowego (np. dożylnego, domięśniowego lub podskórnego) lub doodbytniczego lub w formie odpowiedniej do inhalacji i wdmuchiwania.

Forma dla podawania doustnego może być przygotowana metodami konwencjonalnymi w formie tabletek lub kapsułek z farmaceutycznie akceptowanymi rozczynnikami takimi jak środki wiążące (np. wstępnie żelatynowana skrobia kukurydzy, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylo-metyloceluloza); wypełniacze (np. laktoza, mikrokrystaliczna celuloza lub fosforan wapniowy); środki smarujące lub rikanty (np. stearynian magnezowy, talk lub krzemionka); rozdrabniacze-dezintegratory (np. skrobia ziemniaczana lub skrobiowy glikolan sodowy); lub czynniki zwilżające (np. siarczan laurylosodowy). Tabletki można pokrywać metodami dobrze znanymi w dziedzinie. Mieszanki ciekłe do podawania doustnego mogąbyć przygotowane w formie np. roztworów, syropów lub zawiesin, lub mogąbyć dostarczane jako produkty suche do mieszania przed użyciem z wodą lub innymi odpowiednimi nośnikami. Takie ciekłe mieszanki można przygotowywać konwencjonalnymi metodami z farmaceutycznie akceptowanymi dodatkami takimi jak czynniki zawieszające (np. syrop sorbitolowy, metylo celuloza lub uwodornione tłuszcze jadalne); czynniki emulgujące (np. lecytyna lub akacja); nośniki niewodne (np. olej migdałowy, olejki estrowe lub alkohol etylowy); i środki konserwujące (np. p-hydroksybenzoesany metylowy lub propylowy, lub kwas sorbowy).

Dla podawania policzkowego (buccal) mieszanki mogą mieć formę tabletek lub pigułek przygotowanych sposobem konwencjonalnym.

Aktywne związki wynalazku mogąbyć przygotowane w formie odpowiedniej dla podawania pozajelitowego przez injekcję, konwencjonalne techniki cewnikowania lub infuzję. Formy do injekcji mogąbyć dostarczane w postaci jednostkowej dawki np. w formie ampułek lub wielodozowych pojemników z dodanymi środkami konserwującymi. Mieszanki mogąprzybierać formę zawiesin, roztworów lub emulsji w nośniku olejowym lub wodnym, i mogą zawierać takie czynniki tworzące formę jak substancje zawieszające, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik aktywny może mieć postać · proszku do zmieszania przed użyciem z odpowiednim rozczynnikiem np. ze sterylną, wolną od pirogenu, (pyrogen-free) wodą.

Aktywne związki wynalazku mogąbyć przygotowane w formie środków doodbytniczych takich jak czopki lub środki podawane lewatywą, zawierających np. podłoża czopkowe takie jak masło kokosowe lub inne glicerydy.

Dla podawania donosowego lub na drodze inhalacji aktywne związki wynalazku dostarczane są w wygodnej formie roztworów lub zawiesin w pojemniku z pompką ciśnieniową (sprejową), który może być ściskany lub pompowany przez pacjenta lub w spreju aerozolowym w pojemniku ciśnieniowym lub nebulizerze wypełnionym odpowiednim gazem m.in. dichlorodifluorometanem, trichlorofluorometanem, dichlorotetrafluoroetanem, dwutlenkiem węgla. W przypadku aerozoli pod ciśnieniem można, używając odpowiedni zawór, podawać określoną zmierzoną dozę. Pojemnik ciśnieniowy lub nebulizer może zwierać roztwór lub zawiesinę związku aktywnego. Kapsułki i pojemniki (cartridge) stosowane do inhalacji lub wdmuchiwania (zrobione np. z żelatyny) mogą stanowić formę zawierającą zmiksowany proszek związku według wynalazku i inny odpowiedni proszek jak laktozę lub skrobię.

Proponowana doza związku aktywnego według wynalazku dla podawania doustnego, pozajelitowego lub buccanal-nego dla osób dorosłych (średnich) w leczeniu wymienionych wyżej schorzeń (np. migreny) wynosi 0.1 do 200 mg związku aktywnego na jednostkę dozy, która mogłaby być podawana przykładowo, 1 do 4 razy dziennie.

Korzystnym jest aby dawki formy aerozolowej dla leczenia wymienionych wyżej schorzeń (np. migreny) dla osób dorosłych (średnich) kształtowały się tak żeby każda zmierzona porcja lub jedno naciśnięcie (“pulf”) aerozolu zawierała 20 (ig do 1000 pg związku według wynalazku. Całodobowa dawka aerozolu powinna zawierać się w przedziale od 100 pg do 10 mg. Lek można

176 091 podawać kilka razy dziennie, na przykład 2,3,4 lub 8 razy, dostarczając za każdym razem 1,2 lub 3 dozy.

Następujące Przykłady, nie ograniczają, lecz ilustrują otrzymywanie związków według niniejszego wynalazku. Stosowano reagenty handlowe bez dalszego oczyszczania. Temperatury lub w spreju aerozolowym w pojemniku ciśnieniowym lub nebulizerze wypełnionym odpowiednim gazem m.in. dichlorodifluorometanem, trichlorofluorometanem, dichlorotetrafluoroetanem, dwutlenkiem węgla. W przypadku aerozoli pod ciśnieniem można, używając odpowiedni zawór, podawać określoną zmierzoną dozę. Pojemnik ciśnieniowy lub nebulizer może zawierać roztwór lub zawiesinę związku aktywnego. Kapsułki i pojemniki (cartridge) stosowane do inhalacji lub wdmuchiwania (zrobione np. z żelatyny) mogą stanowić formę zawierającą zmiksowany proszek związku według wynalazku i inny odpowiedni proszek jak laktozę lub skrobię.

Proponowana doza związku aktywnego według wynalazku dla podawania doustnego, pozajelitowego lub buccanal- nego dla osób dorosłych (średnich) w leczeniu wymienionych wyżej schorzeń (np. migreny) wynosi 0.1 do 200 mg związku aktywnego na jednostkę dozy, która mogłaby być podawana przykładowo, 1 do 4 razy dziennie.

Korzystnym jest aby dawki formy aerozolowej dla leczenia wymienionych wyżej schorzeń (np. migreny) dla osób dorosłych (średnich) kształtowały się tak żeby każda zmierzona porcja lub jedno naciśnięcie (“puff”) aerozolu zawierała 20 pg do 1000 pg związku według wynalazku. Całodobowa dawka aerozolu powinna zawierać się w przedziale od 100 pg do 10 mg. Lek można podawać kilka razy dziennie, na przykład 2,3,4 lub 8 razy, dostarczając za każdym razem 1,2 lub 3 dozy.

Następujące Przykłady, nie ograniczają, lecz i lustrują otrzymywanie związków według niniejszego wynalazku. Stosowano reagenty handlowe bez dalszego oczyszczania. Temperatury topnienia podano nie korygowane. Dane NMR podano w częściach na milion (δ i są odnoszone do sygnału deuteru z rozpuszczalnika w próbce. Skręcalność właściwą mierzono w temperaturze pokojowej przy długości fali odpowiadającej linii sodowej D (589 nm). Jeśli nie zaznaczono inaczej widma masowe wykonano techniką “electron impact” (El, 70eV). Termin chromatografia oznacza chromatografię kolumnową wykonaną na żelu o średnicy 32-63 (im pod ciśnieniem azotu (“flash chromatography”). Termin temperatura pokojowa oznacza 20-25°C.

Przykład 1. Ogólna synteza 1-indolilo-1H-benzimidazoli i 1-indolilo-3H-imidazo[4,5-b]piridin

Mieszaninę 5-(2-nitroaryloamino)-1H-indolu (2.00 mmola) wytrząsa się Pd na węglu (20% wagowo) w absolutnym etanolu w atmosferze wodoru (3 atm) w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną sączy się przez Celit i przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy 5-(2-aminoaryloamino)-1H-indol, który bezpośrednio stosuje się w dalszej syntezie. Alternatywnie, mieszaninę 5(-nitroaryloamino)-1H-indolu (2.00 mmola) i FeSO₄ ¢5-5 g, 20 mmoii, 10eq) w mieszaninie wodorollenku amonu/wody/etanolu [odpowiednio 1:5:3,27 mL całkowita objętość] miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną sączy się przez Celit i etanol usuwa się z przesączu przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały roztwór wodny ekstrahuje się chlorkiem metylenu (3 x 25 mL); połączone ekstrakty organiczne łączy się, suszy (MgSO₄) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy 5-(2-aminoaryloamieo)-1H-indol, który bezpośrednio stosuje się w dalszej syntezie.

Następnie 5-(2-aminoaryloamino)-1H-iedol ogrzewa się z dimetyloacetalem dimetyloformamidu (10 mL), lub z ortomrówczanem trietylu i kwasem mrówkowym (5 mL/5 mL), lub z etoksymetylcnomalonoeltrylem (0.49 g, 4.01 mmola, 2.0 eq) w 2-propanolu (10 mL) pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 1 do 24 godzin, w zależności od substratu. Gdy do reakcji wzięty jest dimetyloacetal dimetyloformamidu rozpuszczalnik zmleeioeyjestpo 1 godzinie na toluen i dodana jest katalityczna ilość (5 mg) kwasu p-tolueeosulfoeowcgo i roztwór reakcyjny ogrzewany jest pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 12 do 24 godzin, w zależności od substratu. Otrzymany roztwór reakcyjny odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, i pozostałość poddaje się chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (około

176 091

g) uzyskując odpowiedni 1-indolilo-1H-benzimidazol lub 1-indolilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydynę.

Postępując według tej procedury otrzymano następujące związki.

A. 5-Cyjano-1-[3-(N-(2-metoksyetylo)]^i^]^ol:^«^)^i^-^-^^-^-^]^l^i^(^tt^]^o)-ii^(^(^l-^i^^iii^^]-1H-benzimidazo

Użyto 5-(4-cyjano-2-nitrofenyloamino)-3-(N-(2-metoksyetylo)pirolidyn-2R-ylometylo)-1H-indol. Redukcję przeprowadzono przez katalityczne uwodornienie, reakcję cyklizacji z użyciem etoksymetylenomalononitrylu w propanolu ogrzewając mieszaninę reakcyjną przez 2 godziny. Po chromatografii w układzie 18:1:1 [octan etylu/metanol/trietyloamina] otrzymano tytułowy związek (83%) w postaci białej pianki: ¹³CNmR(CD3OD) δ 146,4,142,4,137,3,136,4, 128,2, 126,6, 126,3, 125,0, 124,1, 119,0, 117,7, 114,9, 113,3, 112,2, 112,1, 105,6, 70,9, 65,6, 57,5, 54,4, 53,6, 30,2, 29,1, 21,4; [α]25 = +33° (chlorek metylenu, c=l); HRMS obliczono dla C24H25N5C) 399.2054, znaleziono 399.2050. Anal. obliczono dla C₂4H₂₅N₅O · 1,2 H₂O: C 68,45; H 6,56; N 16,63. Znal.: C 68,21; H 6,18; N 16,82.

B. 5 -Metoksykarbonylo-1 - [3 i(Ni(2-metoksyetylo)pirolidyn-2R-ylometyloiinfol-5-ilo-lH-benzimidazol

Użyto 5-(4imetoksykarbonylo-2-nitrofenyloamino)-3-(Ni(2-metoksyetylo)pirohdyni2R-ylometyloj-lH-indol. Redukcję przeprowadzono przez katalityczne uwodornienie, reakcję cyklizacji z użyciem etoksymetylenomalononitrylu w propanolu ogrzewając mieszaninę reakcyjną przez 14 godzin. Po chromatografii w układzie 3 8:1:1 [ octan etylu/metanol/trietyloamina] otrzymano tytułowy związek (75%) w postaci jasno żółtej pianki: |-’C NMR(CD3OD) 167,4, 145,5,

142.3, 137,7, 136,3, 128,1, 126,8, 124,9, 124,7, 124,6, 121,2, 117,7, 114,7, 113,0, 112,2, 110,5,

70.6, 65,8, 57,5, 54,4, 53,5, 51,2, 30,1, 28,9,21,4; [α]²⁵ = +63° (chlorek metylenu, c=1); HRMS obliczono dla C₂4H₂₈N^^3 432.2163, znaleziono 432.2167.

C. 1i[3-(N-(BenzyloksykarbonylOi4Rimetoksypirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-.S-cyjano-Uł-benzimidazol

Użyto 3i(N-BenzyloksykarbonylOi4R-metoksypilΌlidyn-2R-ylometyło)-5-(4-cyjuno-2-nitrofenyloaminoj-lH-indol. Redukcję przeprowadzono stosując FeSO4-H₂O, cyklizację z użyciem etoksymetylenomalononitrylu w propanolu ogrzewając mieszaninę reakcyjną przez 2 godziny. Po chromatografii z zastosowaniem gradientu w układzie octan etylu-heksan (odpowiednio 1:2 do 1:1 do 1:0) otrzymano tytułowy związek (47%) jako jasno żółtą piankę: Rf=0.15 w układzie (octan etylu/heksan, 1:1).

D. 5-Cyj ano-1 -[3 -(N-t-butoksykarbonylopirolidyni2R-ylometylo)-indol- 5 -ilo] -1 H-benzimidazol

Użyto [3-(N-t-butoksykarbonyk)pirolidyn-2R-ylometylo)-5-(4-cyjano-2-mtrofenylo-amino)- 1 Η-indol. Redukcję przeprowadzono pir^t^ez katalltyczne uwoclornlenie, reakcję cyklizacji z Uściem dimetyloacetalu dimetyloformamidu ogrzewając mieszaninę reakcyjną przez 24 godz. Chromatografia z zastosowaniem 25% heksanów w eterze doprowadziła do uzyskania tytułowego związku (71%) jako białego osadu: t.top. 215.0°C; [ap⁵ = +71° (chlorek metylenu, c=1); HRMS obliczono dla fNĄ 441.2167, znaleziono 44l.2l89. Anal. obliczono dla C26H27N5O2 ·

0,7 C6H_m [heksany] 0,25 H₂O: C 71,74, H 7,50, N 13,71. Znal.: C 72,10; H 7,10; N 13,60.

E. 1-[3i(N-Cyklopropylometylopirolldyni2R-ylometylo)indoli5-ilo]-3H-imidazo[4,5b]-pirydyna

Użyto 3-(N-cyklopropylometylopirolidyn-2R-ylometylo)-5-(3-nitropiiyd-2-ylamino)-1H-indol. Redukcję przeprowadzono przez katalityczne uwodornienie, reakcję cyklizacji z użyciem ortomrówczanu trietylowego w kwasie mrówkowym ogrzewając mieszaninę reakcyjną przez

2,5 godziny. Chromatografia z zastosowaniem układu 9:1:0.1 [chlorek metylenuZ/metanol/wodorotlenek amonu] doprowadziła do uzyskania tytułowego związku (32%) w postaci jasno żółtej pianki: R_f = 0,55 w układzie chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu [9:1:0.1]. ‘H NMR(CDC1₃) δ 8,44 (dd, J=1,5 i 4,7 Hz, 1H), 8,39 (br s, NH), 8,33 (s, 1H), 8,16 (dd, J= 1,518,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,30 (dd, J=4,7 i 8,0 Hz, UH), 7,12 (d, J=2,1 Hz, 1H), 3,43-3,35 (m, 1H), 3,22-3,12 (m, 1H),2,94(dd,J=6,1 i 12,3 Hz, 1H), 2,69-2,61 (m,2H),

176 091

2,22-2,16 (m, 1H), 1,98 (dd, J=7,2 i 18,3 Hz, 1H), 1,81-1,51 (m, 6H), 0,99-0,88 (m, 1H), 0,58-0,43 (m, 2H),; ¹³C NMR (CDCh) δ 147,6, 144,8, 144,3, 135,7, 128,4, 128,2, 127,0, 123,9,

118,8, 118,6, 115,3, 114,9, 112,0, 64,8, 59,9, 54,9, 30,9, 30,3, 22,2, 15,1, 10,1.

F. 5-Cyjano-1-[-3-(lN-metylo]3irolidyn-2R-ylome'tyl^)-i:ndol-^^-^ilio]^1H-benzimidazol

Użyto 5-(4-cyjjmo-2-nitrofenyloanmno)-3-(N-meeylopiiOlidyn-2R-ylometylo)-1 H-indol.

Zastosowano katalityczną redukcję, reakcję cyklizacji prowadzono z użyciem etoksymetylenomalononitrylu ogrzewając mieszaninę reakcyjnąw propanolu przez 14 godzin. Chromatografia w układzie 18:1:1 [octan etylu/metanol/trietyloamina] prowadzi do tytułowego związku (85%) o postaci białej pianki: 13CNMR(DMSO-d6)5 146,9, 143,1, 137,1, 135,6, 128,1, 126,5,

126.3, 125.4, 124,9, 119.8, 117,6, 114,8, 113,1, 112,5, 112,1, 104,4, 66,1,57,0,40,5,30,8,29,1,

21,7; HRMS obliczono dla C22H21N5 355.1799, znaleziono 355.1889; [α]25 = + 111° (chlorek metylenu, c=l). Anal. obliczono dla C22H21N5: C 74,34; H 5,96; N 19,70. Znaleziono C 74,18; H 5,61; N 19,84. ’

G. 1-[3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-mdol-5-ilo]-1n-benzimidazol

Użyto 3 -(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-5-(2-nitrofenyloamino)- 1 H-indol. Zastosowano katalityczną redukcję, reakcję cyklizacji prowadzono z użyciem ortomrówczanu trietylu i kwasu mrówkowego ogrzewając mieszaninę reakcyjną przez 12 godzin. Chromatografia w układzie 9:1:0,1 [chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu] daje tytułowy związek (43%) jako jasno żółtą piankę: ⁿC NMR (CDCh) δ 143,7, 143,2, 135,9, 134,9, 128,5, 128,0,

124.6, 123,5, 122,6, 120,2, 118,6, 115,1, 114,2, 112,4, 110,8, 66,7, 57,5, 40,9, 31,5, 29,9, 21,9; [α]²5 = +59° (chlorekmetylenu, c=0,4); FAB HRMS obliczono dla C21H22N4-H] 331.1925, znaleziono 331.1906.

H. 4-Metylo-1-[3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1H-imidazo[4,5b]pirydyna

Użyto 5-(4-metyk3-3-nitiOpiryd-2-yloamino)-3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-1H-indol. Zastosowano katalityczną redukcję, reakcję cyklizacji prowadzono z użyciem ortomrówczanu trietylu i kwasu mrówkowego ogrzewając mieszaninę reakcyjną przez 12 godzin. Chromatografia w układzie 12:1:0,04 [chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu] prowadzi do otrzymani związku tytułowego (29%) w postaci jasno żółtej pianki: 1³C NMR (CDCh) δ 147,2,

144.6, 143,3, 139,8, 135,9, 135,4, 128,2, 126,8, 124,2, 119,6, 118,6, 115,2, 114,1, 112,1, 66,5, 57,4,40,8,31,5,29,8,21,8,16,4; [op = +55° (chlorekmetylenu, c=1,2); FAB HRMS obliczono dla C21H23N5 H] 346.2034, znaleziono 346.2039.

I. 1-[3-(N-Metylopirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-3H-imidazo[4,5b]pirydyna

Użyto 3-(N-met^;^dopiirolidyn-2R-ylometylo)-5-(3-nit^ropiir^y^b-2-;^'loamino)-1H-indol. Zastosowano katalityczną redukcję, reakcję cyklizacji prowadzono z użyciem ortomrówczanu trietylu i kwasu mrówkowego ogrzewając mieszaninę reakcyjną przez 1,5 godziny. Chromatografia w układzie 9:1:0,1 [chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu] prowadzi do otrzymania związku tytułowego (30%) w postaci białej pianki: ⁿC NMR (CDC13) δ 147,7, 144,8, 144,3, 135,8,135,7,128,^, 128,2,127,0,124.1.118.8.118.6,115,3,114,4,112,1,66.6,57,5,40,8.31,4, 29,7, 21,8; [α,] 5= +40° (dclortile metylenu, c=l,1); HRMS obliczono dla C₂₀H2|N₅ 3 3 3.1199, znaleziono 331.1786.

J. 6-Metoksy-1-[-3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-3H-imidazo[4,5b]-pirydyna

Użyto 5-(6-metoksy-3-nitropiryd-2-yloamino)-3-(N-metylopirolid-2R-ylometylo)-1R-indol. Zastosowano katalityczną redukcję, reakcję cyklizacji prowadzono z użyciem ortomrówczanu trietylu i kwasu mrówkowego ogrzewając mieszaninę reakcyjmąprzez 4 godziny. Chromatografia w układzie 12:1:0,04 [chlorek metylenu/ metanol/wodorotlenek amonu] prowadzi do otrzymania związku tytułowego (38%) w postaci brązowej pianki: R_f = 0,35 w układzie chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu [6:1:0,1]; ’3C NMR (CDC^) δ 161,7, 144,3, 141,2,

135.4, 1330,8, 1330,4, 1^^,(^, 127,5, 124,1, 117,9, 114,2,111,9,106,77 66,8,57,5,53,7,40,8,31,4, 30,0, 21,8; HRMS obliczono dla C2oR2|N5 361.1905, znaleziono 361.1881.

176 091

K. 1-[3-lN-Metylopirolidyn-2R-ylometylo)-ii^(^(^ll^;^-^ill^]-^;^-^lt^i:fil^i^i^(^i^(^tt^l^o-1H- benzimidazol

Użyto 3-1N-metylrpirolidyn-2R-ylometylr)-4-(4-trifuorometylo-2-nitrofenyloamino)-3H-indol. Zastosowano katalityczną redukcję, reakcję cyklizacji prowadzono z użyciem dimetyloacetalu dimetyloformamidu ogrzewając mieszaninę reakcyjną przez 3 godziny. Chromatografia w układzie 18:1:0,1 [chlorek met:ylenu/metanol/wodrrrtlfnfk amonu] prowadzi do otrzymania związku tytułowego (49%) w postaci żółtej pianki: ¹³C NMR (CDC^) δ 145,0, 143,3, 136,8,

135.8, 128,5, 127,7, 124,8, 124,5, 120,3, 118,8, 118,2, 115,3, 114,5, 112,4, 111,1, 66,7, 57,5,

40.8, 31,4, 29,6, 21,9; [α]²⁵ = +64° (chlorek metylenu, c=l); HRMS obliczono dla C22H21F3N4 398.1720, znaleziono 398.1643.

Anal. oblicz, dla C22H21F₃N₄ -0,1 ILO: C 66,02; H 5,34; N 13,99. Znal.: C 65,9'7; H 5,27; N 13,61.

L. 1-[3-(2-N,N-Dimetyloaminoftylr)indrl-5-ilr]-3H-imidazo[4,5b]pirydyna Wychodzono z 3-(2-N,N-dimftylraminretylo)-5-(3-nitropiΓyd-2-yloamino)-1H-indrlu.

Zastosowano katalityczną redukcję, reakcję cyklizacji prowadzono z użyciem dimetyloacetalu dimetyloformamidu ogrzewając mieszaninę reakcyjną przez 2,5 godziny. Chromatografia w układzie 9:1:0,1 [chlorek metylenu/metanrl/wrdorrtlenfk amonu] prowadzi do otrzymania związku tytułowego (63%) w postaci białej pianki: 'H NMR (CDCty) δ 9,97 (br s, NH), 8,44 (dd, J=1,4 i 4,7 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14 (dd, J= 1,4 i 8,1 Hz, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,35-7,25 (m, 3H),

6,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,66-2,60 (m, 2H), 2,31 (s, 6H); ^BC NMR (CDCty) δ

147,6, 114,4, 133,,^, 128,2,127,9,122,8, 123,8, U 8,7, 118,6, 115,0, Π4,4, 11^,^,

60,0,45,3,23,5; FAB LRMS (m/z, względna intensywność) 306 ([MH]+ (H), 155 (67), 135 (32), U9 (100), 103 (44).

M. 1-[2-(N-metylrpirolidyn-2R-ylrmetylr)-indol-5-ilo]-5-fenylo-1H-bfnzimidazol Wychodzono z 2-1N-metylopirrlid-2R-yl(Jmetylo)-5-(4-fenylo-2-nitrofenyloamino)-1H-indolu. Zastosowano katalityczną redukcję, reakcję cyklizacji prowadzono z użyciem ortomrówczanu trietylu i kwasu mrówkowego ogrzewając mieszaninę reakcyjną przez 3 godziny. Chromatografia w układzie 12:1:0,04 [chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu] prowadzi do otrzymania związku tytułowego (75%) w postaci brązowej pianki: ¹³C NMR (CDCy δ

143.8.341.8, 136,3, 135,7, 134,3, 128,8, 128,3,127,5,126,8,374,2,123,2, 120,7, 122,1,370,7,

338.8, 118,7, 115,2, 114,7, 142,3, 321^,8, 26,8, 56,5, 40,9, 31,5, 21,5, 21,9; 2AB LRMS RMs, względna intensywność 407 ([MH]+, 100), 391 (9), 340(0), 336 (14), 323 (29), 230(0), 298 (37);

FAB HRMS obliczono dla ^27¾^ H] 400.2238, znaleziono 307.2399.

N. 6,7-Dijhlrro-3-[3-(N-metylrpπΌlidyn-7R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1H-benzimidazol Związkiem wyjściowym był 5-(5,6-dichlrro-2-nitrofenyloaminr)-3-(N-metylopirrlidyn-2R-ylrmetylr)-3H-indrl. Zastosowano katalityczną redukcję, reakcję cyklizacji prowadzono z użyciem ortomrówczanu trietylu i kwasu mrówkowego ogrzewając mieszaninę reakcyjną przez

2,5 godziny. Chromatografu w układzie 12:1:0,04 [chlorek mc1^t/l‘^^ln^s^/τm^t^tm^Jl//wo<^lorol.l<fnek amonu] prowadzi do otrzymania związku tytułowego (27%) w postaci białej pianki: 13C NMR (CDC13) δ ^46,4, 143,6, 136,3, 132,5, m^, 127,6, 124,7, 121,7, 119,3, 318,5, Π6,9,

114,6,111,1,66,5,57,5,40,9,31,4,29,9,21,9; LRMS (m/z, względna intensywność) 398 ([M]+, 1), 333 (4), 216 (2), 84 (100); HRMS obliczono dla C2_lH7oCI7N3 399.1068, znaleziono 398.1063.

O. 1-[3-(N-t-ButoksykarbonyIopiperyd-4-ylr)indol-5-ilo]-3H-imidazo[3,5b]pirydyna Związkiem wyjściowym był 2-1N-t-bst^Jksykίadb.rvyl<rpti^tfr;yd-3-ylo)-4-(2-nitropiryd-2-yloamino)-1H- indol. Zastosowano katalitycznąredukc)ę, reakcję cyklizacji prowadzono z użyciem dimetyloacetalu dimetyloformamidu ogrzewając mieszaninę reakcyjną przez 12 godzin. Chromatografia w układzie 5% metanolu w octanie etylu, a następnie krystalizacja z chlorku metylenu prowadzi do tytułowego związku (39%); biały związek stały, t.top. 210-218°C; Rf=0,60 w 5% metanolu w octanie etylu; FAB LRMS (m/z, względna intensywność) 319 ([MH]+, 53), 362 (H), 318 (65), 261 (29), 235 (35). Anal. dla wzoru C73H2oN^O2: C 69,04; H 6,42; N 16,77. Znaleziono: C 68^ H 6,90; N 16,59.

176 091

P. 1-[3-(N-metylopirolidye-3-ylo)-iedol-5-ilo]-3H-imidazo[4,5b]pirydyna Związkiem wyjściowym był 3-(N-metylopirolidyn-3-ylo)-5-(3-nitropiryd-2-yloaminojUH-indol. Zastosowano katalityczną redukcję, reakcję cyklizacji prowadzono z użyciem dimetyloacetalu dimetyloformamidu ogrzewając mieszaninę reakcyjnąprzez 24 godziny. Chromatografia w układzie 9:L·, [octan etylu/metanol/trietyloamina] prowadzi do tytułowego związku (24%); biały związek stały, t.top. n0,0-U2,0°C; ⁿC NMR (CDCy δ b47,7, ,44,8, ^[C'21^H21C^1ΪN4

1,44,3, 06,2, ,35,7, ,28,3, ,27,3, ,26,8, ,22,4,,,9,0, U8,7, H5,6,1,2,4, 62,3, 56,2,42,2, 34,9, 32,,. HBMłS obiiczono dla C , ₉H . ₉N° 317.1643, znaleziono 317.1665 . Arad . obii cz . dla C, 9H, ₉N5c •0,5 C4H8O4 [octan etylu] 0,5 H^O: C 68,08; H 6,53; N ,8,90; znal. C 67,93; H 6,5,; N ,9,,7.

Q. 1-[3-(N-(2,2,2-Trichloroetoksykarbonylo)pπΌlidye-2R-ylometylo)-indolil-5-ilo]-3H-imidazo [4,5b]pirydyna

Związkiem wyjściowym był 5-(3-nitropiryd-2-yloamino)-3-(N-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)-^i:rol^^^^i^^^:^-^^l^imeltyl^)-LH-indol. Zastosowano katalitycznąredukcję, reakcję cyklizacji prowadzono z użyciem ortomrówczanu trietylu i kwasu mrówkowego ogrzewając mieszaninę reakcyjnąprzez 32,5 godziny. Chromatografia z użyciem ,0% metanolu w chlorku metylenu prowadzi do tytułowego związku Q7%) o postaci brązowawej pianki: Rf = 0,50 w 5% metanolu w chlorku metylenu.

R. 5-Chloro-1-[3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1H-bcezimidazol

Związkiem wyjściowym był 5-(4-chloro-2-nitrofenylo)-amino-3-(N-metylopirolidyn-2R-ylomet^l^)^^^-indol. Zastosowano katalityczną redukcję, reakcję cyklizacji prowadzono z użyciem ortomrówczanu trietylu i kwasu mrówkowego ogrzewając mieszaninę reakcyjnąprzez

4.5 godziny. Chromatografia w układzie ,2:,:0,4 [chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu] prowadzi do otrzymania związku tytułowego (34%) w postaci białego osadu: Rf=0,35 w układzie 9:1:0,1 [chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu]; FAB HRMS obliczono dla CłN₄ -H⁺] 365,1535, ζΜ^ζίοηο 365,1535; [cł2²c = + 61° (chkreek metyeenu, c=0,29).

S. 6-Chloro-1-[3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1H-beezimidazol

Związkiem wyjściowym był 5-(5-chloro-2-nitrofceylo)-amino-3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo),H-indol. Zastosowano katalitycznąredukcję, reakcję cyklizacji prowadzono z użyciem ortomrówczanu trietylu i kwasu mrówkowego ogrzewając mieszaninę reakcyjnąprzez

4.5 godziny. Chromatografia w układzie ,23:0,04 [chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu] prowadzi do otrzymania związku tytułowego (28%) w postaci jasnożółtego osadu: R_f= 0,35 w układzie 9:, :0,, [chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu]; FAB HRMS obliczono dla ^2^2,0^4 · H+] 365.,535, znaleziono 365.,5,3; [α]2⁵ = +57° (chlorek metylenu, c=0,27).

T. 7-Chloro-1-[3-(N-metylopirolidye-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1H-benzlmidazol Związkiem wyjściowym był 5-(6-chloro-2-nitrofenylo)-amino-3-(N-metylopnOlidyn-2R-ylometylo)1H-indoL Zastosowano katalitycznąredukcję, reakcję cyklizacji prowadzono z użyciem ortomrówczanu trietylu i kwasu mrówkowego ogrzewając mieszaninę reakcyjnąprzez 4.5 godziny. Chromatografia w układzie 1,2:,:0,04 [chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu] prowadzi do otrzymania związku tytułowego (28%) w postaci jasnożółtego osadu: R_f= 0,35 w układzie 9:,:0,, [chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu]; FAB HRMS obliczono dla ^^Clfy · H+] 365.,535, znaleziono 365.,504; [α]2⁵ = +45° (chlorek metylenu, c =

U36).

U. 5-Cyj ano-, -[3 -(N-t-butoksykarbonylopiperyd-4-ylo)-indol-5 -ilo] -, H-benzimidazol Związkiem wyjściowym był 5-(4-cyjano-2-eitrofeeylo)amino-3-(N-t-butoksykarbonylo-1,2,5,6-tetrahydropiIyd-4-ylo)-1H-iedol. Zastosowano katalitycznąredukcję, reakcję cyklizacji prowadzono z użyciem etoksymctylcnomalonoeitrylu ogrzewając mieszaninę reakcyjną przez 48 godzin. Chromatografia w układzie ,0% octan etylu w chlorku metylenu prowadzi do otrzymania tytułowego związku (, 0%) w postaci brązowej piany: R_r = 0,2 w , 0% octanie etylu w chlorku metylenu; HRMS obliczono dla C26H27N5Ó2 44,.2,67, znaleziono 441.2169.

176 091

V. 5-CĄjano-1-[3-(N-t-butoksykarbonyT)-1,2.5,6-tetrahydropirycM-ylo)indol-5-i]o]-1H-imidazol

Wyjściowym związkiem był 5-(4-c^yjai^(^-^^^i^^t^t^(^:fei^j^^^):^mi^o-3-N-t-butoksykarbonylo-1,2,5,6-tctrnhydropiryd-4-ylo)-1H-indol. Redukcję przeprowadzono przy użyciu wodnego FeSO>4 w etanolu, a reakcję cyklizacji z użyciem etoksymetylenomalononitrylu ogrzewając mieszaninę reakcyjną przez 56 godzin. Po chromatografii w układzie 5% acetonu w chlorku metylenu otrzymano tytułowy związek (10%) w postaci brązowej pianki: R_f = 0,5 układzie 5% acetonu w chlorku metylenu; HRMS obliczono dla C2₆H25N₅O2 439.2011, znaleziono 439.1999.

W. 5-CyjaPO-1-[3-(N-wctylopΠΌlid4P-7-4lo-indol-5-ilo]-1H-bcpelwidazoZwiązkiem wyjściowym był 5-(4-eyjano-2-nitrofenylo)-awino-7-(N-wctyloeirolidyp3-ylo)-1H-mdol. Zastosowano katalityczną redukcję, reakcję cyklizacji prowadzono z użyciem ortomrówczanu trietylu i kwasu mrówkowego ogrzewając mieszaninę reakcyjną przez 2 godziny. Chromatografia w układzie 9:1:0,5 [chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu] prowadzi do otrzymania związku tytułowego (22%) w postaci jasnożółtego osadu: Rf = 0,35 w układzie 9:1:0,1 [chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu]; ^l3C NMR (CDc1₃) δ 145,7,

143,3, 137,5, 136,5, 127,5, 126,8, 126,7, 125,4, 1^3,0,120,3, 119,9, 118,5, 115,8, 112,7, 111,9, 105,7, 612,8, 56,3, 42,3, 35,0, 32,:3; FAB LRMS (m/z, względna intensywnoś¹ 342 (MH⁺).

X. 5-⁵yjan42l-[3--N-metylopiro lidyn-^SR-ylomety^lo)I^Indol-5-i^lo]-⁾H-pirydo[4,5b]imidazol

Wyjściowym związkiem był 5-(5-cyjano-3-nitropiryd-2-ylo)amino-3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)- ΙΗ-indol. Zastosowano katalityczną redukcję, reakcję cyklizacji prowadzo_no z użyciem ortomrówczanu trietylu i kwasu mrówkowego ogrzewając mieszaninę reakcyjną przez ^ży5 godzmy. Chromatografia w układzie 12:1:0,4- [ehtooek metylenu/metanokwodoiOtknek amonu] pzowadzi do otrzymanio związku tytułowego (50%>) w p4s^fac^l jusnożółtego osaduRf = moi w uk°dzie l^o ^:0,4 [n^plore^o motylynu^rme^thno^--wodooot^lendk ^le^c^)^^^3; ¹³C NMR (CDC13) δ 149,3, 147,7, 147,0, 136,0, )3U,8, 131,9, 028,4, w25,8, 124,4, 118/4, 117,7, 115,3, 1 C4,C, 11δ, 3, 904,1,66,6, 57,5⁰ 40,8,31,4,419,7,31,9; H2RMS obficzono dla C^H0N6356.1753, znaleziono 356.1784; [α]²⁵ = +78° (chlorek metylenu, e=0,^S8). Anal. dla woru C^H^Ng · 0,5 H2O: _ObIi^)lZ. C 69,07_; H 5,80 _; N 23,01_; md. CC 69,11; H 5,82_; N 22,6d.

Y. 5-Metylo-1-[ 7-(N-metyl2pl3olidyp-2R-y^tometyl5)9indo^, 25-Ik)]-1IU-bcpzlwlZazol

Zwadami wyNciowym był 5-(4-metyd4-⁰wt^trofemy^ρz)-a,-^iIH)-3-('N-πtely¹l)pitΌ^|, dyn-2R-ylometylo)l1H-ipdoL Zal¹oeowano Oardlttyrzną redukcję, redOe^ję eyOlizucf^r prowodzono z użyciem eroOsymctylcpomalononirrylu ogrzewając miezzdpipę reakcyjną przez 24 godziny. Chlromatohca^Cia w icWadnie 8:1 oⁿ [octan etylu/weΐapol/1πctyloamipa] prowadził do orrzΛ^,maPla związku tytułowego (211 %) w poAtaei brązowej pieny: R_f= 0,3 w dk^tadeie 8w1 H [ocCan etyln/mctaoo^-/^kietyloaminh), ^CNMR^D^D^M^ 1, 1^pj,0, ^f3 64, 02^, 13^f,7^, 127^ 12.,⁰,

124,8, 118,5, 117,8, 114,2, 112,4, 112,2, 110,1, 67,3, 56,8, 39,4, 30,7, 28,3, 21,0, 20,1; LRMS (m/z, względna intensywność) 344 (M+, 38), 334(10), 318 (100), 289 (18); HRMS obliczono dla C^^N, 344.2003, zpoleciono 344.2030.

Przykład³ 2. Ogólnąp7oeedu7a alkilownnin pircliZyp

Do mieszanego w temperaturze pokojowej pod azotem roztworu pochodnej pirolidyny (1,00 wwula) i trictyloaminy (0,126 g , E25 mmold, 1,25 cqd lub węglanu eodowego (0,132g, 1,25 mmola, 1,25eq) w bezwodnym chlorku metylenu, lub bezwodnym acetonitrylu, lub w absolutnym etanolu bądź ieopoopanolu dodaje się wkrąpląjąe czynnik a-knujący (1,25 mmola, 1,25 eq). Otrzymapy roztoOr reakcyjny miesza sm poZ azotem w rcmpcrąru-ey pAkojoww lub _ogrz _ewa do wymnia pod ehłodp¹eą zwrotną pezce 1-20 godzin w z^użioś^ od eub)⁾rato. kzy_sk_anąmi eezopipę reakcyjną pzikiaje się bezpośrednio chromatografii kplumpowej na żelu krzeminnknwym ©kijku g storu-ąn fakę ehzeot leWad chlom¹ metyⁱeko.ow^pow^t:wodot·otlonek ^onu [9:1:0,1] otre45oj ąc odeoo^jicZnią u-kilowaną eirolidynę.

Postępujay według rce proec^oury otrzymano następujące związki.

176 091

A. 3-(N-Cykk)propyiometyk)plrυlidyn-2R-ylometyk))-5-(3-nilropliyd-2-ylo-amin0)-1H-indol

Wyjściowym związkiem był 3-(pirolidyn-2R-ilometylo)-5-(3-eitropiryd-2-ylo-amieo)-1H-lndol, a czynnikiem alkilującym bromometylociklopropae. Zasadą była trietyloamina, rozpuszczalnikiem chlorek metylenu; mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po chromatografii otrzymano tytułowy związek (34%) w postaci ciemnoczerwonej pianki: ^BC NMR (CDC^) δ 155,7, 151,4, 135,5, 134,3, 129,4, 128,2, 123,1,

119,3, 114,4, 114,3, 113,0, 111,4, 65,0, 59,9, 55,0, 30,9, 30,3, 22,2, 10,0; FAB LRMS (m/z, względna intensywność) 392 (MH+, 33), 374 (3), 307 (3), 267 (7), 220 (7), 154 (10), 124 (100); HRMS obliczono dla C₂₂H₂5N₅O2 391.2011, znaleziono 391.1988.

B. 5-(2,5-Dime^li^-^^-pirol-1,-^ilo)-3-(N-(2-metoksyetylo)-pirolldyn-2R-ylometylo)-1H-indol

Związkiem wyjściowym był 5i(2,5idimetylo-1H-pirol-1-ilo)-3-(pirolidye-2R-ylometylo)-1Hilndol, a czynnikiem alkilującym był eter bromoetylo metylowy i jodek sodu. Zasadą był węglan sodu, rozpuszczalnikiem N,N-dimetyloformamid; mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 120°C przez 2 godziny Po chromatografii · otrzymano tytułowy związek (54%) w postaci białej pianki: Rf = 0,75 w układzie chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu [9:1:0,1]; LRMS (m/z, względna intensywność) 351 (M+, 48), 304 (10), 210 (57), 128 (100); HrMs obliczono dla C22H29N3O 351.2313, znaleziono 351.2262.

C. 5iCyjano-1 i[3-(Ni9imctoksyetylo)i4R-mctoksypπΌlldiei2R-ilometylo)iedol-5-ilo]i1H-beezimidasol

Jako wyjściowy związek użyto 5-cyjanOi1i[3-(4Rimetoksipirolidie-2R-ylomctylo)lndol-5-ilo]-1H-bcezimidazol. Czynnikiem alkilującym był eter bromoetylo metylowy i jodek sodu. Zasadą był węglan sodu, rozpuszczalnikiem N,N-dimetyloformamid; mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 130°C przez 2 godziny. Po chromatografii otrzymano tytułowy związek (60%) w postaci białej pianki: Rf = 0,60 w układzie chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu [9:1:0,1]; ¹³C NMR (CDO3) δ 145,6, 143,3, 137,5, 135,8, 128,6, 127,2, 126,7, 125,6,

124,7, 119,8, 118,6, 115,5, 114,3, 112,5, 111,9, 105,8, 78,8, 71,6, 64,5, 60,0, 58,8, 56,5, 53,5, 37,9,29,4; [a]25 = +61° (metanol, c=0,53); FAB HRMS obliczono dla [C₂5H2₇N502 · H] 430.2245 znaleziono 430.2222.

D. 5-Cyjano-1-[3-(N-cyklopropylometylo)pirolidyn-2R-yłometylo)-indol-5-ilo]-1H-benzimidazol

Związkiem wyjściowym być 5iCijano-1i[3i(plrolidiei2R-ylometylo)-ledol-5iilo]i -1H-bezimidasol, a czynnikiem alkilującym (bromometylo)jyklopropae w obecności jodku sodu. Jako zasadę użyto węglan sodu, rozpuszczalnikiem był N,N-dimetyloformamid; mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia od chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po chromatografii otrzymano tytułowy związek (59%) w postaci jasno żółtej pianki: Rf=0,40 w układzie chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu [9:1:0.1]; ^HC NMR (CDCy δ 146,4, 142,4, 137,2,

136,5, 127,4, 126,9, 126,7, 126,0, 124,1, 119,0, 118,4, 114,7, 112,7, 112,2, 109,9, 105,6, 67,8,

58,8, 55,,1 29,5, 26,7, 213, 4>»7; )<x]²⁵ = ·22^Ο )chlorek metylemi, 4 = 0.55) FAB I.RMS )η©ζ, względna intensywność) 396 QMH+], 100), 309 (21), 273 (9); FAB HRMS obliczono dla [C9δH95N5 •H] 396.2191, znaleziono 430.9292.

Przykład3. Ogólna metoda przekszałcania Nibeeziloksykarboeilopirolidyn w NH-pirolidyny

Mieszaninę N-beeziloksikarbonylopirolidiey (10,0 mmola) i 20% wodorotlenek palladu na węglu (1,00 g) wytrząsano w absolutnym etanolu (50 mL) w atmosferze wodoru (3 atm) w pokojowej temperaturze w czasie zależnym od użytego substratu. Otrzymaeąmleszaeinę reakcyjną przesączono przez Celit i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość używano bezpośrednio w dalszej syntezie jako odpowiedniąNH-pirolidynę lub oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (około 100 g) eluując odpowiednim układem rozpuszczalników żądaną NH-pirolidynę.

Stosując tę procedurę otrzymano następujące związki.

176 091

A. 5-(2,5-Dimetylo-1Hipiroli1-ilo)-3-(pirolidyni2R-ylometylo)-1H-indol

Wyjściowym związkiem był 5-(2,5-dimetylo-1Hipirol-1illo)-3-(Nibenzyloksykarbonylopirolidyn-2R-ylometylo)-1 H-indol; reakcję prowadzono przez 18 godzin. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (100%) w postaci jasno żółtej pianki: Rf= 0,35 w układzie chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu [9:1:0,1]; 1³CNMR (CDC1₃) δ 135,8, 130,6,129,4,128,5,127,8,127,0,124,6,122,0,118,1,112,7,111,9,105,2,59,8,

45.7.31.5.30.6, 24,9, 13,3.

B. 5-Cyjano-1 -[3-(4Rimetoksypirolldyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1 H-benzimidazol

Wyjściowym związkiem był 1-[3iN-benzyloksykarbonylo-(4R-metoksypirolidyn-2R-ylOi metylo^ndol^-ilo^łH-benzimidazol, a czas reakcji wynosił 24 godziny. Po chromatografii kolumnowej, elucja układem chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu [12:1:0,04], otrzymuje się tytułowy związek (44%) w postaci jasno żółtego bezpostaciowego osadu: R_f = 0,35 w układzie chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu [9:1:0,1]; NMR (CDCy δ 145,7,

143,3, 137,5,, 136,,1, 128,3, 127,0, 126,7, 125,4, 125,0, 119,8, 118,4, 115,3, 114,1, 112,(,, 111,9,

105,7, 82,1, 59,1,56,5, 52,4, 38,7, 31,6; HRMS obliczono dla [CnHuN^^-H] 372.1827, znaleziono 372.1825.

Przykład4. Ogólna metoda przeprowadzania N-t-butoksykarbonyloamin w NH-aminy

Do mieszanego roztworu N-t-butoksykrabonyloaminy (2,00 mmola) w odpowiednim bezwodnym rozpuszczalniku (10 mL) w 0°C wkrapla się roztwór chlorowodoru w dioksanie (4,0 M, 2 mL, 8,0 mmola, 4 eq). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej pod azotem przez 12 godzin, wytrącony osad odsącza się otrzymując odpowiednią NH-aminę w postaci chlorowodorku.

Postępując według tej procedury otrzymano następujące związki.

A. 5-Cyjano-1-[3-(pirolidyn-2R-ylometylo)indoli5iilo]-łH-benzimidazol

Wyjściowym związkiem był 5-cyjano-1i[3i(N-t-butoksykarbonylopirolidyni2Riylomei tylo)indol-5-ilo]-1H-benzimidazol, a rozpuszczalnikiem chlorek metylenu. Po odsączeniu otrzymano tytułowy związek (83%) jako biały osad: t.top. 185°C (rozkład); LRMS (m/z, względna intensywność) 341 (M+, 4), 339 (60), 272 (73), 70 (100); HRMS obliczono dla C21H19N5 341.1643, znaleziono 341.1649.

B. 1-[3-(Piperyd-4iyl)indoli5-ilo]i3H-imidazo[4,5b]plrydyna

Związkiem wyjściowym była 1i[3i(N-tibutoksykarbonylopiperyd-4-ylo)mdoli5-ilo] i3H-imidazo[4,5b]pirydynα, a rozpuszczalnikiem reakcji chlorek metylenu. Po odsączeniu otrzymano tytułowy związek (100%) jako żółty osad: t.top. 260-268°C z pienieniem; 13C NMR (CD3OD) δ 149,7, 145,6, 144,0, 138,5, 1^-7,7, 126,0, 125,8, 125,5, 124,6, 123,9, 120,6, 119,7, 117,4,113,7,45,7,32,6,30,7; FAB LRMS (m/z, względna intensywność) 318 (M+, 22), 277 (12), 261 (4), 235 (5), 185 (100).

C. 5 -Cyj ano-1 -[3 -(piperydi4-ylo)indol-5 -ilo]- 1H-benzimidazol

Wyjściowym związkiem był 5iCyjαnOi1-[3-(N-t-butoksykarbonylopiperyd-4-ylo)indoli5iilo]-lH-benzimldαzol, a użytym rozpuszczalnikiem chlorek metylenu. Po odsączeniu otrzymano tytułowy związek (64%) jako żółty osad: IR (KBr) 2229 cm-; ⁿCNMR (CD₃OD) 5137,4,

129.6, 126,6, 124,7, 121,6, 720,6, 119,2, 117,5^, 117,1, 116,4, 514,8, 112^^, 109,9, 44,6, 31,3, 29,4. Anal. dla wzoru €21^9^ · 3 HO · 1,25 H₂0 oblicz.: C 53,29; H 5,22; N 24,80. Znal. C 53,63; H 5,34; N 14,68.

D. 5-CyjanOi1i[3-(ł,2,1,6-tetrαhydropiryd-4-ylo)indol-5-ilo]-2H-benzimidazol

Wyjściowym związkiem był 1-cyjano-1-[3-(N-t-buto]kiykarbonylo-ł,2,1,6-tetrahydropii rydi4iylo)indol-5iilo]-1Hibenzimldazol; rozpuszczalnikiem reakcji chlorek metylenu. Po odsączeniu otrzymano tytułowy związek (75%) jako żółty osad: t.top. 240°C (rozkład); IR KBr) 2228 cm® l3CNMR (CD3OD)δ 144,4, 137,9, 133,6, 232,1, 229,9, 126,0, 125,3, 225,2, 220,2, 218,4, 218,3,117,5,117,3,116,1214,8,113,2,122,9,Π0,4,66,7,42,0,40,9. Anal. dla wzoru C21H1₇N5· 1,1 C4H₈02[dioksan] 1,1 HC1 oblicz. C 64,03; H 5,69; N 14,70. Znaleziono C 64,20; H 5,54; N 14,47.

176 091

Przykład 5. 5-HydroksymetylOi1-[3-N-(2-metoksyetylo)pirolldyni2Riylometylo)ini dol- 5 -ilo] 1 H-benzimidazol

Do mieszaniny reakcyjnej zawierającej wodorek litowoglinowy (0,081 g, 2,13 mmola, 3 eq) w bezwodnym tetrahydrofuranie (6 mL) dodano roztwór 5-metoksykurbonylOi1-[3-N-(2-meto]k>yetylo)pirolld^yl-2R-ylometyl^o)indol-5-ilo]-1Hibenzimiduzol (0,31g, 0,72 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (4 mL). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej pod azotem przez 1 godzinę. Następnie dodano ostrożnie dziesięciowodny siarczan sodu (5 g), a następnie wodę (0,1 mL) i octan etylu (10 mL). Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, następnie przesączono przez Celit; przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (0,19 g, 65%) w postaci jasno brązowej pianki: Rf = 0,40 w układzie octan etylu/metanol/trietyloamina [18:1:1]; ,³C NMR (CD3OD) δ 143,6, 142,8, 136,4, 136,1, 133,8, 128,1, 127,3, 124,7, 123,0, 117,7, 117,4, 114,5, 113,1, 112,1, 110,4, 70,8, 65,6, 6-4,1, 57,5, 54,4, 53,5, 30,2, 29,1, 21,4; HRMS obliczono dla C24H28N4O₂ 404.2214, znaleziono 404.2121.

Przykład 6. 1-[3i(2-Aminoetylo)indol-5-ilo]i3Hiimiduzo[4,5b]plrydyna

Do mieszaniny reakcyjnej zawierającej wodorek litowo-glinowy (0,22 g, 5,80 mmola, 5 eq) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 mL) dodano szybko porcjami stały 5-[3-(2-nitroetenylo)indol-5-ilo]-1H-benzimidazol (0,35 g, 1,14 mmola). Mieszaninę reakcyjnąmieszano pod azotem w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Następnie dodano ostrożnie dziesięciowodny siarczan sodu (10 g), u następnie wodę (0,5 mL) i octan etylu (25 mL). Mieszanie kontynuowano energicznie przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej od azotem, a następnie przesączono ją przez Celit; przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym (około 30 g) w układzie octun etylu/metanol/trietyloamina/wodorotlenek amonu [8:1:1:0,1] otrzymując tytułowy związek (41%) juko klarowny, bezbarwny olej: R_f = 0,10 w układzie octan etylu/metunol/trietyloamina/wodorotlei nek amonu [8:1:1:0,1]. Olej ten rozpuszczono w mieszaninie chlorek metylenu/metanol [4 mL/0,5 mL, odpowiednio] i do roztworu dodano kwas maleinowy (0,050 g, 0,43 mmolu). Powstały związek stały odsączono otrzymując tytułowy związek w postaci soli muleiniunu (0,085 g): t. top. 195,0 -196,0°C z pienieniem; 'H NMR (DMSO-d6) δ 11,3 (br s, NH), 8,81 (s, 1H), 8,42 (dd, J=1,4 i 4,7 Hz, 1H), 8,22 (dd, J=1,4 i 8,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,78 (br s, 2H), 7,61-7,52 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 3,37 (br s, 2H), 3,16-3,01 (m, 4H); Anul. dlu wzoru obliczono C^H^Nj C4H4O4 [kwas maleinowy] -0,1 H₂0: C 60,78; H 4,89; N 17,72. Znaleziono: C 60,58; H 4,53; N 17,50.

Przykład 7. 1-[3-(Plrobdyn-2R-yΊometylo)lndol-5-llo]i3Hiimidazo[4,5b]pirydyna

Mieszaninę 1-[3i(N-(2,2,2itrichloroetoksykurbonylo)pirolidynOi2Riylometylo)indoli5i ilo]-3Hiimidazo[4,5b]pirydyny (0,090 g, 0,18 mmolu i pyłu cynkowego (0,45 g) w tetruhydrofuranie (2 mL) oraz wodnym KH₂P04 (1,0 M, 1 mL) mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Następnie do mieszaniny reakcyjnej doduno węglan sodu (0,35 g) i przesączono ją przez Celit z ponownym przemyciem etanolem. Połączone przesącze odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (około 1 g) w układzie chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu [6:1:0,1] otrzymując tytułowy związek (0,022 g, 40%) jako bezpostaciowy biały osad; 'H NMR (CDC1₃) δ 9,20 (br s,NH), 8,44 (dd, J=1,4 i 4,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,15 (dd, J=1,41 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=1,9 i 8,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=4,8 i 8,1 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,38-3,30 (m, 1H), 2,48 (br s, NH), 1,95-1,64 (m, 3H), 1,-49-1,40 (m, 1H); LRMS (m/z, względna intensywność) 317 (M⁺, 1), 315 (25), 248 (100), 129 (39), 70 (80); HRMS obliczono dla C^H^N 317.1643, znaleziono 317.1659. .

Przykład 8. Synteza ogólna 5-(2-ni-^:roaryloaimi:no)-^^-indoli

Roztwór ó-amino-lH-indolu (2,00 mmola), 2-nitrohuloarenu (3,00 mmolu, 1,5 eq) i, jeśli potrzeba, zasady (3,00 mmolu) w odpowiednim bezwodnym rozpuszczalniku (10 mL) ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod azotem przez 1-18 godzin, w zależności od substratu, lub miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, w zależności od substratu. Mieszaninę

176 091 reakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (około 50 g) w układzie chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu [9:1:0,1] lub innym odpowiednim układzie rozpuszczalników otrzymując pochodną 5-arylo-1II-indolu. W niektórych przypadkach stały związek uzyskany z chromatografii poddawano rekrystalizacji aby otrzymać analitycznie czystąpróbkę odpowiedniego 5-(2-oitroaryloamino)-1 H-indolu.

Stosując tę procedurę otrzymano następujące związki.

A. 5-(4-Cyjano-2-oitrofenyCoamioo)-3-(N-(2-metoksyetylo)pirolidyn-2R-ylometylo)-1R-indol

Wyjściowymi związkami były 5-amino-3-(N-(2-metoksyetylo)-pirolidyn-2R-ylometylo)-1H-indol i 4-chloro-3-nitrobenzonitryl. Jako zasadę użyto trietyloaminę i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w absolutnym etanolu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po chromatografii kolumnowej w układzie octan etylu/metanol/trietyloamina [18:1:1] otrzymano tytułowy związek (74%) w postaci czerwonej pianki: Rf = 0,55 w układzie octan etylu/metanol/trietyloamina [18:1:1]; ^BC NMR (CD3OD) δ 138,0,137,1,132,9,132,7,129,8,129,6,

125,6,121,0, 119,1,118,3,117,6,114,2,113,6,99,4,72,2,67,2,59,0,55,9,55,0,31,6,30,5,22,9. Anal. dla wzoru C23R25N5O3 0,5 H,0 obliczono C 64,47; H 6,11; N 16,34. Znaleziono: C 64,33; H 5,94;N 16,19.

B. 5-Metoksykarbonylo-2-mtrofenyloamino)-3-CN-(2-metoksyetylo)pirolidyn-2R-ylometylo)-1 H-indol

Wyjściowymi związkami były 5-amino-3-(N-(2-metoksyetylo)pirolidyn-2R-ylometylo)-1H-indol i 4-chloro-3-nitrobeozoesao metylu. Jako zasadę użyto trietyloaminę, rozpuszczalnikiem był absolutny etanol, i mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po chromatografii kolumnowej w układzie octan etylu/metanol/trietyloamina [34:1:1] otrzymano tytułowy związek (88%) w postaci czerwonej pianki: Rf = 0,60 w układzie octan etylu/metanol/trietyloamma [18:1:1]; 1³C NMR (CD3OD) δ 165,5, 147,7, 135,5, 134,9, 131,1,

128,6, 128,3, 124,1,119,7, 117,3,116,0,115,6,112,7, 112,,,70,7, 65,8, 57,5,54,4,53,6-,

51,2,30,2,29,1,21,4; HRMS obliczono dla C24H27N4O5 452.2061, znaleziono: 452.1965. Anal. dla wzoru C24H27N4O5 obliczono C 63,07; H 6,29; N 12,2ó. Znaleziono C 63,12; H 6,38; N 12,16.

C. 3-βN-Benzyloksykarbonylo-4R-metoksypirolidyn-2R-ylometylo)-5-(4-cyjauo-2-nitrofenyloamino)-1 H-indol

Związkami wyjściowymi były 5-aeuno-3-(\-benzylok$ykarbonylo-4R-metoksypirolidyn-2R-ylometylo)-1R-indol i 4-chloro-3-nItrobenzonitryl. Jako zasadę użyto trietyloaminę, absolutny etanol jako rozpuszczalnik, i mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny. Po chromatografii kolumnowej w układzie octan etylu/heksany [1:3] otrzymano tytułowy związek (70%) w postaci czerwonej pianki: R_f = 0,45 w układzie octan etylu/heksany [1:1].

D. 3-(N-t-ButoksykarbonylopπΌlldyo-2R-ylometylo)-5-(4-cyjano-2-oitrofenyloamiuo)-1R-indoC

Związkami wyjściowymi były 5-amino-3-(N-t-butoksykarbonylopirolidyo-2R-yCometyloj-H-indol i 4-chloro-3-nitrobenzonitryl. Jako zasadę użyto trietyloaminę, absolutny etanol jako rozpuszczalnik, i mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po chromatografii kolumnowej w układzie chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu [18:1:0,1] otrzymano tytułowy związek (82%) w postaci czerwonej pianki: t. top. 60°C; IR (KBr) 2226,1688,1681,1671,1621 cm1 LRMS (m/z, względna intensywność) 461 (M+, 23), 431 (27), 388 (13), 291 (50), 244 (43), 170 (53), 114 (75), 70 (100); HRMS obliczono dla C25H27 N5 O4 461.2065, znaleziono 461.2071.

E. (R)-5-(3-Nitropiryd-2-yloamioo)-3-(plrolidyn-2-ylometylo)-1R-indol

Związkami wyjściowymi były (R)-5-amino-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1R-lndol i 2-chloro-3-nitropirydyna. Jako zasadę użyto octan sodu, rozpuszczalnikiem był kwas octowy i mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną (116°C) przez 2 godziny. Po chromatografii kolumnowej otrzymano tytułowy związek (23%) w postaci ciemnej czerwonej pianki: Ή NMR

176 091 (CDO3) δ 10,05 (br s, 1H), 9,23 (br s, 1H), 8,49 (dd, J=1,8 i 8,3 Hz, 1H), 8,39 (1,8 i 4,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,33-7,22 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,73 (dd, J=4,5 i 8,3 Hz, 1H), 3,46-3,34 (m, 1H), 3,10-2,97 (m, 1H), 9,97-2,78 (m, 3H), 1,99-1,64 (m, 3H), 1,56-1,42 (m, 1H); ^BCNMR (CDC13)5 155,7, ^^1,^, 135,5, 13^,^, 129,2,128,1,127,8,123,8,119,4,114,3,113,0,111,6,59,5,

45,7, 31,3,30,6, 24,7; FAB LRMS (m/z, względna intensywność) 338 (6, [MH+]), 309 (12), 155 (49), 135 (38), 119 (100). Anal. dla wzoru C|(H₁oNl09-0,67 C9H4O9 [kwas octowy] obliczono: C 61,53; H 5,79; N 18,56, znaleziono: C 61,57; H 5,74 ; N 18,82.

F. 5i(4-Cyjano-2-nitrofenyloamino)-3-(N-metylopirolldyn-2-ylometylo)4H-indol

Do reakcji wzięto (R)i5-amieo-3-(N-metolopirolidyn-2-ylometylo)-1H-lndol i 4ichloi ro-3-nitrobenzonitryl. Jako zasadę użyto trietyloammę, absolutny etanol jako rozpuszczalnik, i mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po chromatografii kolumnowej otrzymano tytułowy związek (80%) w postaci czerwonego osadu: temp. top. 170,0-171,0°C. '3C NMR (CDCy δ 147,3, 137,1, 135,4, 132,0, 131,4, 128,6, 128,0, 125,3, 120,6, 117,9,117,11116,d,113,1lllll9,99,ll68,l,57,3,4O,6,01ι9,98ι1ι91,9. Anal. dla wzoru CnH₂₁N₅O₂· 0,05 obliczono: C 66,59; H 5,60; N 18,44. Znaleziono: C 66,56; H 5,26; N 18,42.

G. 3-(N-Metylopirolidyn-2-ylometylo)-5-(2-nitrofenyloamino)4Hiindol

Do reakcji wzięto (R)-5iammOi3i(Nimetylopirolidyn-2R-ylometylo)-1H-indol i o-nitrofluorobcnzce. Jako zasadę użyto trietyloaminę, o-nitrofluorobensen był użyty jako rozpuszczalnik i mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do wrzenia przez 24 godziny. Po chromatografii kolumnowej otrzymano tytułowy związek (48%) w postaci czerwonego bezpostaciowego osadu: ‘H NMR (CDC13)ó9,22 (brs,NH), 8,7 7 (brs,NH), 8,9 9(d.d, J=8,711, 5 Hz, 1H), 7,47 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,99-7,93 (m, 1H), 7,09-7,00 (m, 3H), 6,69-6,63 (m, 1H), 0,9O-0,12 (m, 2H), 2,63 (dd, J=14,0 i 9,5 Hz, 1H), 2,54i9,45 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 235 (dd, J= 17,1 i 9,2 Hz, 1H), 1,91-1,54 (m, 4H); ,3CNMR)CDC13) δ 145,4,135,7,134,8,

132.1.130.1.128.6.126.5, 123,6, 1260,1, 116,4, 116,1,114,1, 112,2, 66,7,57,5,40,8,31,5,^9,8, 21,9; FAB HRMS obliczono dla [C9oH22N4O2 •H] 351.1823, znaleziono 351.1797.

H. 5i(4-Metylo-0-nitropiryd-2-yloamino)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylomctylo)-1H-indol

Do reakcji wzięto (R)i5-amino-3i(Nimetylopirolidyn-2R-ylometylo)4Ήiindol i 2ichloi ro-4-mctylo-3initropiridyeę. Jako zasadę użyto trietyloaminę, absolutny etanol jako rozpuszczalnik, i mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny.. Po chromatografii kolumnowej otrzymano tytułowy związek (34%) w postaci czerwonego bezpostaciowego osadu: 'H NMR (CDC13) δ 9,26 (br s, NH), 8,79 (br s, NH), 8,10 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J-8,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=8,5 i 1,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,56 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,25-3,16 (m, H), 2,67 (dd, J=13,2 i 9,4 Hz, 1H), 9,64i2,56 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,30 (dd, JMU i 9,4 Hz, 1H), 1,90-1,60 (m,4H); '3cNMR(CDC1₃) δ 152,21,151,5, 146,6,134,3,131,0,130,0,127,9,123,4,119,4,117,1,114,0,113,3,111,6,67,0,57,4,40,7,31,4,

229.5, 2¹^ 21,7; FAB HRMS obⁱic9ono dla [C₂₀H₂₃N₅O⁴ H1 366.1932, znalezrnno 366.1³57.

I¹ (R^^-Metylopirol ^^ΝνίΘηκ'ίνΙο)©-(3-n ma) ll-oid6l

D o re-k-ji wzi^y )Rir^rliN-Metylo^elrolιdyn-23yklmrtylodlndi^{| y} d-choroHUnidropirydynę. Jako znaaaj użytet trR)ykiamlzę^l acetonrtiyl ytao ^τρ^ζ^-Ιπ^, 2 mlerranm^ reakrydną ngrzewmo pod οΗ^η^ζνττηι^ριζοζ o^{- r}odzmy. Po chromatografu otrtymano tytotowy związwk -81%) w postaci ciemno czerwone3 pianki: lHNZ⁰R(CDC13)δ 10,1^y (brs, 1H), 8,52 ^<Ο, z=l,818,41%, 1H), 8,43 (1,8 i4,5 Hz, 1H), 8i30abr-¹1^,7,(7 (C, J=1 ,7Hz, 1H), 735 (d, J=83 Hą 8H), 7,26 (dd, J=9i0 i 8,6 Hz, 1H1, 7,03 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,74 (dH, J=4H i 8,45 Hz,

3_i91_i3_i-9 (m, 2H) , J_i6e-9_i56 (m, 1H), 2_i54-9_i46 (m, 5H)_i2_i48 (s, 3H), 2,284 ,18 (m, 1H),

3,9Z_i1_i89 (_m,2H), 1334,54 (r^ 2HH_; ¹⁴ CNMR(CDC135δ 2 553, 1513, 1353, 134i3^, 129,5, 1283¹ 128,m, 123,b119,4, Π14,3,113)0,11(14,Z6,7^,5k,5^,40,8¹31,5,153.21,9. And.dla wroni

1113 H₂Oobliczo™. C 63,85; H 6,11N 19,59.Zna(c0iono· C 60_l86^, H536;N 1^31.

J. 5-(6-Mc5o⁹sy-3-mtre^yi l^cd-9(ylo5m¹no)-⁴-114-metylopπΌlidoei⁶-ol6mctylo)- 1H-indol

Zwią6²zm^t my^yŚ0iomymi były (R)i5-amino-⁴-^imlmetylop^lrolidyni2)y^romeroⁱ ol5lH-mdol i 2iCploao-³-mctoas0i3-nitropilydyna. Jako zasadę użyto frietytoaminę, absolutny’ etanol jako r92^hhszczaln^rk,^y miys3anm^y rei^diyjnąogrz ewano pod c^y)odkiiąawre^gl ą przez 53 gtdzń

176 091 ny. Po chromatografii kolumnowej otrzymano tytułowy związek (54%) w postaci czerwonego bezpostaciowego osadu: 'HNMRCCDCty^8,80(1x8,NH,,8377(d, J= SL, Hz, 1H)7 7,85(,, 1Η,, 7,34-0,29 (M, 2H), 7,03 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J=9,1 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,19-3,Π (m, 2H), 2,^1 (dd, 13,8 i 9,4 Hz, 1H), 2,44-2,44 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,24 (dd, J=17,1 i 9,3 Hz, 1H), 1,51-1,54 (m, 4H); „CNMR (CDC^) δ 166,5, HU, 138,2, 134,0, 329,6, 320,8, 323,3, 322,0, 118, 114,1, 11-3,3, 111,1, 302,0, 66,5, 57,4, 54,7, 30,9, 23,6, 25,9, 21^ HrMS obliczono dla C7₀H73NlO2 381.1803, znaleziono 293.1759.

K. 3-1N-metylopirolidyn-7-ylomftylo)-5-(3-triflurrometylo-2-nitrofenyloamin o)-1 H-indol

Związkami wyjściowymi były (R)-4-aminr-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-3H-indol i 4-01110™©-™!™-!!©!^™!^^^!^^^!. Jako zasadę użyto trietyloaminę, absolutny etanolSako rozpuszczalnik, i mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4,5 godziny. Po chromatografii kolumnowej otrzymano tytułowy związek (38%) w postaci czerwonej pianki: Rf = 0,30 w układzie chlorek metylenu/metanrl/wrdorotlenfk amonu [9:1:0,1]; 1³C NMR (CDClj) δ 147,0, 139,7, 135,1, 321,6, 131,0, 125,2, 128,5, 124,7, 323,2, 120,7, 118,6, 316,9,

116,6, 113,6, 112,6, 67,1, 5*^^^, 40,8, 31,3, 292 219; FAB LRMS 419 [MH⁺]. Anal. dla wzoru C21H22F3N^O2 -0,6 CH2C12: C H^; H 4,77; N Π,94. Znaleziono: C 55,44; 4,58 ; N 11,42.

L. 3-(2-Dimetyloaminoetylo)-5-(2-nitrrpiryd-2-yloamino)-3H-mdrl

Związkami wyjściowymi były 5-aminr-3-(2-dimetyloaminoetylr)indol i 2-chloro-3-nitropirydyna. Jako zasadę użyto trietyloaminę, p-dioksan jako rozpuszczalnik, i mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do wrzenia (101°C) przez 3 godziny. Po chromatografii otrzymano tytułowy związek (67%) w postaci ciemno czerwonej pianki; t.top. 59,0-61,0°C; 'HNMRCDC^) δ 8,66 (brs, 1H), ,,^ (dd, J=8,3 i 1,8 Hz, 1H), (dd, J = 4,4 i 1,8 Hz, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 6,97 (c, J=2,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=9,3 i 4,4 Hz, 1H), 2,97-2,91 (m, 2H), 2,70-2,63 (m, 2H), 7,26 (s, 6H); ^B C NMR (CDClj)δ 155,7,351,5,134,5,

134,4, 129,4, 128,2, 1^7,9, 1^^,8, 119,3, 114,4, 114,3, 113,0, 111,5, 60,3, 45,4, 23,7; Anal. dla wzonsC_IoHI9N2^7·1/3 H2O obliczono: C 61,62; H5,58S;N21,13. Znaleziono: C 63,58; H 5,65;

N 20,90.

M. 3-(N-Mftylopirolidyn-2-ylomftylo)-4-(4-fenylo-2-nitrofenyloamino)-3H-indol Związkami wyjściowymi były (R)-5-amino-3-(N-metylopirolidyn-2-ylomftylr)^: LH-indol i 4-bromo-3-nitrobifenyl. Jako zasadę użyto trietyloaminę, rozpuszczalnikiem był.N,N-dimetyloformamid; mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 110°C przez 12 godzin. Po chromatografii kolumnowej otrzymano tytułowy związek (24%) jako bezpostaciowy czerwony osad. 'H NMR (CDC^) δ 9,63 (br s, NH), 8,97 (br s, NH), 9,42 (d, J=2,2 Hz, 1H), 0,46-7,25 (m, 9H), 7,08 (d, J=9,0 Hz, 2H), 3,40-3,32 (m, 2H), 2,94-2,75 (m, 2H), 2,59-2,42 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,04-1,01 (m,4H); ,³CNMR(CDC13)4144,4,138,8, 134,9,134,5, 132,4, 131,1,130,2,129,7,120,2,326,2, ^^4,7,'12^,i^, 116,7,115,9,112,7, 112,0, 67,9,57,4,40,6,33,2,28,6,21,9; FAB HRMS obliczono dla [C20H26N4O2 -H] 427.2136, znaleziono 427.2095.

N. 5-14,6-Dichloro-2-nitroffnylramino)-2-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol Związkami wyjściowymi były 04)-4-annno-3-(N-metykr^liΌlldyn-2-ykometylo)-1H-iτi-dol i 1 ©J-trichloronitrobenzen. Jako zasadę użyto węglan sodu, rozpuszczalnikiem był N,N-dimetyloformamid, i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 324°C przez 3 godziny. Po chromatografii kolumnowej otrzymano tytułowy związek (60%) w postaci czerwonego osadu; Rf = 0,4 w układzie chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu [9:1:0,1]; 1 H NMR (CDCb) 5 (br s, NH), (br s, NH), 7,96 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,23 (d, 1=8,6 Hz, HH), 7,09 (s,

1H), 7,07 (d, J—9,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J=1,9 Hz, 1H), ό,^ (dd, J=8,61 2,1 Hz, 1H), 3,35-3,04 (m, 2H), 2,54 (dd, J=33,9 i 9,6 Hz, 1H), 2,46-2,33 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,22 (dd, J=30,4 i 9,3 Hz, 1H), 3,84-1,48 (m, 4H); FAB HRMS obliczono dla [C20H2₀Cl2N₄O2 -H] 419.1044, znaleziono

435.1046.

O. 3-(N-t-Butok(ykarbonylopiperyd-4-yl)-5-(3-nitropiryd-2-ykJamino)-1H)-indol Związkami wyjściowymi były 5-amino-3-(N-t-butoksykarbonyk)J^iperyd-4-yl)-IH-indol i 2-chlrro-3-nitrrpirydyna. Jako użyto tnetylcaiminę, ll:iJ^Łr^^n jako rozpuszczalnik, i mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do wrzenia (101°C) przez 5 godzin.

176 091

Po chromatografii w układzie octan etylu [30-40%] w heksanach otrzymano tytułowy związek (70%o)w postaci ciemno czerwonej pianki: ¹³CNMR(CDd3)δ ,55,8, ,55,(0, ,5,,6, ,35,5, ,34,6, ,29,4, ,20,8, 04,8, 03,1, 01,5,79,4,44,5,33,6,32,8,28,5. Anal. dla wzoru C23H27N5O4 ,1/4 C₄H_gO₂ ^εΟη t^y^lu] obiizzeno: C 22,33; H 6,36; N 55,44. Znalezieno: C 62,^, ;H 6,08; N H^,.

P. (RlS)-3-(N-MetylopπΌlidyn-3-ylo)-5-(3-nitropiryd-2-yloamino)-, H-indol Związkami wyjściowymi były (R,S)-3-(N-metyloplrolldye-3-ylo)iedol i 2-chloro-3-nitropirydyna. Jako zasadę użyto octan sodu, rozpuszczalnikiem był kwas octowy i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po chromatografii otrzymano tytułowy związek (44%) w postaci ciemno czerwonej pianki; t.top. 55,0-57,00°C;

NMR (CDCI3) δ ,55,7, mA D5,5, ,35,0, ,29,0, 128,1, ,27,,, 09,3, 09,2, 04,7, 03,0, Ο,^, 6628, 42,4, C^,!^, C^ji, C'AB I.RMS °m/z. względnn irneneywnoić) C06 C(MH⁺, C000, ,55(38). Analiza dla wzoru C^H, 9N5O2 -0,6 C4H4O2 [octan etylu] : 62,98; H 6,08;N 18,36. Znaleziono: C 62,7,; H 5,80; N ,8,5,.

Q. 5-(3-Nitropiryd-2-yl)-,H-indol

Związkami wyjściowymi były δ-amieoiedol i 2-chloro-3-nitroplrydyea. Jako zasadę użyto trietyloaminę, absolutny etanol jako rozpuszczalnik, i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną odsączono uzyskując tytułowy związek (69%) w postaci pomarańczowego związku stałego; t.top. 162,0-163,5°C;

NMR (CDCI3) 5 m^, 150,5, Β5,5, ,33,5, ^29,7, ,27,9, ,27,6, ,25,9, 08,5, 05,0, 03,4, ,0,2, 1D0,2; Anal. dla wzora C|oH,oI^4/^2 obllczono: C 6^,,41; H 3,96; N22,04. Zned^izi^ot^o: C 6,,22; H 3,80; SN 22,08.

R. 5-(4-^hloro-2-nitrofenylo)amino-3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-1H-iedol Związkami wyjściowymi były (R)-5-amino-3-(N-metylopnOlidyn-2R-ylometylo)-,H-indol i 2,δ-dichloronitrobeezee. Jako zasadę zastosowano węglan sodu, N,N-dimetyloformamid użyto jako rozpuszczalnik, mieszaninę reakcyjną ogrzewano w O0°C przez 5 godzin. Po chromatografii klumnowej w układzie ,20:0,4 [chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu] otrzymano tytułowy związek (35%) w postaci czerwonego osadu: Rf = 0,5 w układzie 9:,:00 [chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu]; 'H NMR (CDC^) δ 9,58 (s, ,H), 8,2, (d, J=2,5 Hz, 1H),8,14(brs, H), 7,46 (d, J=2 Hz), 7,40 (d, J=8,5 Hz, ^^),7,2, (dd, J=2,5 i 9,3 Hz, H), 7,0 (d, J=2 Hz), 7,05 (dd, J=2,0 i 8,5 Hz, m), 6,98 (d, J=9,3 Hz, H), 3,,8-3,08 (m, 2H), 2,57 (dd, J=9,5 i M,2 Hz, UH), 2,50-2,40 (m, ],H), 2,28-2,,7 (m, ,H), 2,44 (s, 3H), ,,850,50 (m, 4H).

S. 5-(5-CδloδO-2-m10ΌfenyrofeminOl3-(N-metylomirolldpn-2R-ylomeΐyło)UH-indol Związkami wyjściowymi były (R)-5-amino-3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylc)OH-indol i 2,4-dichloroeitrobenzee. Jako zasadę zastosowano węglan sodu, N,N-dimetyloformamid użyto jako rozpuszczalnik, mieszaninę reakcyjną ogrzewano w O0°C przez 5 godzin. Po chromatografii kolumnowej w układzie ΒΟ^Ο [chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu] otrzymano tytułowy związek (0%) w postaci czerwonego osadu; R_f = 0,5 w układzie 9:1:0,1 [chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu]; FAB HRMS obliczono dla [C2oH2lClN4O2 H] 385.1434, znaleziono 385.,45 L

T. 5-(6-Chloro-2-nitrofenylo)amino-3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)OH-indol Związkami wyjściowymi były ηR)-5-amino-3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)UH-indol i 2,3-dichloronitrobenzee. Jako zasadę zastosowano węglan sodu, N,N-dimetyloformamid użyto jako rozpuszczalnik, mieszaninę reakcyjną ogrzewano w O0°C przez 5 godzin. Po chromatografii kolumnowej w układzie ΠΟ^Ο [chlorek mctyleeu/mctaeol'wodorotleeek amonu] otrzymano tytułowy związek (62%) w postaci czerwonego osadu; R_f = 0,5 w układzie 9:,:0,, [chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu]; 'H NMR (CDC^) δ 8,33 (s, H), 8,2, (br s, m, 7,99 (dd, JM ,5 i 8,5 Hz, H), 7,56 (dd, JM ,6 i 7,8 Hz, m), 7,25 (d, J=8,5 Hz, ],H), 7,08 (d, JM ,8 Hz, ],H), 7,05 (d, J=2,, Hz, ,H),6,92(dd, J=7,8i8,4Hz, 1H),6,82(dd, J=2,, i8,6Hz, HH), 3,22-3,,0 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,4, (s, 3H), 2,29 (dd, J=,7,2 i 9,4 Hz, H), ,,90-,,55 (m, 4H).

U. 5-(4-Cyjano-2-nitrofenylo)amieo-3-(N-t-butoksykarbonylo-, ,2,5,6-tetrahydropiryd4-ylo)-1H-iedol

176 091

Związkami wyjściowymi były 1-amino-3-(Nitibutoksykarbonylo-2,2,5,6itetrahydropiryd-4-ylo)-1H-indol i 4-chloro-3-nitrobenzonitryl. Jako zasadę użyto trietyloaminę, absolutny etanol jako rozpuszczalnik, i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po chromatografii kolumnowej w układzie 1% metanol w chlorku metylenu otrzymano tytułowy związek (40%) w postaci czerwonej pianki: temp. top. 85°C z rozkładem; Rf = 0,35 w 1% metanolu w chlorku metylenu; HRMS obliczono dla C25Hl5N₅04 459.1909, znaleziono 459.1853.

V. 5-(4iCAjanOi2-rπtr(fenylo)aml!n)i3-(Ninκnyk)plIΌlldyn-3-yl)-1H-indol

Związkami wyjściowymi były 1-aminOi3i(N-metylopirolidyn-3-ylo)-2H-mdol i 4-chloro-3initrobenzonitryl. Jako zasadę zastosowano octan sodu, jako rozpuszczalnik zastosowano kwas octowy i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Po chromatografii kolumnowej otrzymano tytułowy związek (16%) w postaci czerwonego bezpostaciowego osadu: R_f = 0,35 w układzie 9:2:0,1 [chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu]; ^CNMRCCDCl·})δ 2^^,3^, 137,0, 235,8, 23^,l, 232,3^, 228,2,127,8,122,2,220,4,120,3, Π8,2, 227,2, 127,1, 212,7, 98,9, 62,7, 56,3,42,4, 35,0, 32,3; HRMS obliczono dla C₂₀H,9N5O₂ 361.1541 znaleziono 362.ł500.

W. 5 -(5 -Cyj ano-3 -nitropiryd-2-ylo)amino-3 -(Nimetyloplrolidyni3 -ylometylo)-1 H-indol

Związkami wyjściowymi były (R)-1-aminn-3-(N-metylopirolldyn-2-ylometylo)-1H-mi dol i 2-chloro-5-cyjano-4-nitropirydyna. Jako zasadę użyto trietyloaminę, absolutny etanol jako rozpuszczalnik, i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po chromatografii kolumnowej w układzie 9:1:0,1 [chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu] otrzymano tytułowy związek (53%) w postaci czerwonej pianki: R_f = 0,2 w 20% metanolu w chlorku metylenu; ^l3C NMR (cDc13) δ 158,3, 140,3, 136,5, 130,0, 128,4, 221.9, 122,2, ^^0,4, 225,2, 112,8, 112,ł, 98,4, 70,2, 57,9, 40,4, 31,3, 28,2, 22,4; HRMS obliczono dla C20H20N6O2 376.1650 znaleziono 376.2613.

X. 1i(4iMztyln-2-nitrofenyln)amiao-3i(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-2H-mdnl

Związkami wyjściowymi były (R)-1iaminn-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-lni dol i 4-chloro-3-nitrotoluen. Nie stosowano żadnej zasady a jako rozpuszczalnik użyto 4-chloro-3-nitrotoluen; mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 150°C przez 28 godzin. Po chromatografii kolumnowej w układzie 18:1:0,1 [chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu] otrzymano tytułowy związek (63%) w postaci czerwonej pianki: R_f= 0,6 w układzie 18:2:0,1 [chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu]; ¹³C nMr (CD3OD) δ ^^4,8, 238,2, 136,6, 232,9, 231,3,

129,6, 227,2, 126,3, 125,1, 22ł,2, 127,3,116,8, 223,8, 113,3,68,4,58,3,41,0, 32,3,30,2, 22,4, 20,0. Anal. dla wzzru 2 0^ H₂O ooiiczono: C 67^^^4 Η 6_?75; N 11,00. Znaleziono:

C 67,58; H 6,90; N 14,66.

Przykład 9. Ogólna metoda przekształcenia 1i(2,5-dimetylo-1Hipirol-1 -ilo)- 1H-indoli w 1-amino-1H-lndnle

Mieszaninę zawierąjącą5-(2,1-dimetylo-1H-pπΌl-łiilo)-2Hiindol (20,00 mmoli), chlorowodorek hydroksyloaminy (7,91 g, 100 mmoli, 20 eq), i triztylnamiaę (6,97 mL, 50,0 mmola, 5 eq) w 2-propanolu (35 mL) i wodzie (5 mL) ' ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do wrzenia pod azotem w czasie zależnym od substratu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną oziębiono, dodano do niej stały wodorotlenek sodu (4,00 g, 2 00 mmoli, 10 eq) i całość mieszano w temperaturze pokojowej pod azotem przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (około 100 g) eluując właściwy 1iaminn-1 H-indol odpowiednim układem rozpuszczalników.

Stosując tę procedurę otrzymano następujące związki.

A. 1-Amlno-3-N-(2itnztoksyetylo)plrolldyn-2R-ylometyk))-;2-I-ind()l

Do reakcji wzięto 5i(2,1-dimetylo-łH-pirol-łiiln)-3-Ni(2-mztoksyetylo)pirolidyni2R-ylometyln)-2H-indol i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4,5 godziny. Po chromatografii w układzie 18:1:0,1 [octan etylu/metanol/trietyloamina] otrzymano tytułowy związek (71%) w postaci brązowej pianki: Rf = 0,70 w układzie octan ety44

176 091 lu/metunol/trietyloamina [8:1:0,1]; ¹³C NMR (CD3OD) δ 138,0, 1321,0, 128,2, 122,7,

112,8, 111,21, 104,4, 70,9, 65,9, 576), 54,6, 53,7, 30,2, 29,4, 21,4; FAB HRM'S obliczono dla [C,6H22N3O-H]273.1861, znaleziono 273.1838. Anal. dla wzoru C16H22N30 -0,9 H2O obliczono: C 66,59; H 8,31; N 14,56. Znaleziono: C 66,59; N 8,15; N 14,34.

B. 5-Amino-3-(N-benzyloksykarbonylo-4R-mktoksypirolidyn-2R-ylometylo)-1Hiindol

Substratem był 5-(2,5-dimetylo-1H-pirol-1-ilo)-3-(N7benzyloksykurbonylOi4R-metOi ksypirolidyn-2R-ylometylo)-1 H-indol i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po chromatografii w układzie 18:1:0,1 [octun etylu/metanol/trietyloamina] otrzymano tytułowy związek (92%) w postaci klarownego jusno brązowego oleju: R_f = 0,80 w układzie chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek umonu [6:1:0,ml],

C. 5 -Amino-3 -(N-t-butoksyksykarbonylopirolidyn^R-ylometylo)-1 H-indol

Substrutem był 3-(Nitibutoksyksykurbonylopirolidyni2R-ylometylo)-5i(2,5idimetyi lo-lH-pirol-l-iloj-lH-indol i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Po chromatografii w układzie octun etylu/heksany [1:1] otrzymano tytułowy związek (78%) w postaci brązowej pianki: t. top. 50°C z rozkładem; Rf = 0,30 w układzie octun etylu/heksany [1:1]; IR (KBr) 1673, 1405 cm⁴; HRMS obliczono dla C₁₈H₂₅N3O2 315.1949, znaleziono 3l5.1914.

D. 5-Ammo-3-(N-metylopirolidym2R-ylometylo)-1.H-indol

Substratem był 5-(2,5-dimetylo-1Hipirol-1-ilo)i3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)- 1 Hnndcl i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4,,5 godzą ny. Po chromatografii w układzie octan etylu/metanol/trietyloamina [8:1:1] otrzymano tytułowy związek (83%) w postaci brązowej pianki: R_f = 0,4 w układzie octun etylu/metanol/trietyloamina [8:1:1]; t.top. 43-47°C; i³C NMR (CDCI3) δ 138,9, 131,2, 128,5, 122,7, 112,8, 112,7, 111,7, 104,0, 66,7, 57,5, 40,7, 31,5, 29,8, 21,8; HRMS obliczono dla C14H19N3 229.1581, znaleziono 229.1560.

Przykład 10. Ogólna metoda przeprowadzenia 3-(N-benzyloksykarbonylopirolidyni2iylokarbonylo)-1H-indoli w 3-(Nimetylopirolidyni2-ylometylo)-1H-indoli

Do mieszaniny wodorku litowoglinowego (1,71 g, 45,1 mmola, 4,5 eq) w bezwodnym tetrahydrofuranie (40 mL) w temperaturze 0°C wkroplono z mieszaniem roztwór SdN-benzydoksykarbonylopirolldyn-d-ylokarbonyloj-lH-indolu (10,0 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 mL). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Po oziębieniu dodano do niej ostrożnie porcjami dziesięciowodziun siarczanu sodowego (50 g), u następnie wodę (1 mL) i octan etylu (100 mL). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej pod azotem przez 24 godziny. Przesączono ją przez Celit i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (około 100 g) i żądany 3i(Nimet:yloplrolidyn-2-ylOi metylo)-1H-indol eluowano odpowiednim układem rozpuszczalników.

Stosując tę procedurę otrzymano następujące związki.

A. 5-(2,5-Dimetylo-1Hipiroli1-ilo)-3-(N-metylopirolidyni2R-ylometylo)-1H-lndol

Substratem był 5-(2,5-dimetylo-1H-pirol-1iilo)-3i(N-benzyloksyk’arbonylopirolidyn-2R-ylokarbonylo)-1 H-indol. Po chromatografii w układzie octan etylu/metanol/trietylouminu [8:1:1] otrzymano tytułowy związek (92%) w postaci białej pianki: t.top. 52-58°C; i³C NMR (C^OD^ 131,7,129,9, 129,1,125,2, 122,6,119,0,114,0,112,6,105,9, 68,5,58,3,41,0,

32,4, 30,2, 222,4 Ν.,; [α]²⁵- +8P (chluek metylenn, 0=1)) Anal. ddl wzom C₂₀H₂₅N₃ ·Oj, H₂2 obliczono: C 75,92; H 8,28; N 13,27. Znaleziono: C 75,88; H 8,43; N 13,24.

B. (R)-5-Dibenoyloamino-3-(N-metylopirolidyn-2-ylo-mktylo)-1 H-indol

Substratem był 3i(N-bknoyloksykarbonylopieolidyni2R-ylokarboay)o)-5-dibenoyloumino-lH-indol. Po chromatografii w układzie chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu [9:1:0.1] otrzymano tytułowy związek (89%) w postaci jasnozielonej pianki: 'HNMffi.(CDCl3) δ 7,82 (br s, NH), 7,35-7,19 (m, 10 H), 7,20 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,85 (dd, J-2,3 i 8,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,65 (s, 4H), 3,25-3,02 (m, 2H), 2,52 (dd, J=9,5 i 13,9

176 091

Hz, 1H), 2,39-2,15 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,85-1,40 (m,4H); ⁿCNMR (0)(¾) δ 143,2, 139,7, 130,5,128,5,128,2, 127,3, 126,8,122,9, 11^,^, 112,2,111,8, 103,4, 67,0, 57,4, 56,4,40,6, 31,4, 29,7, 21,9; HRMS obliczono dla C28H31N3 409.2520, znaleziono 409.2475.

Przykład 11. Ogólna metoda przeprowadzenia 3-(pirolidyn-2-ylokarbonylo)- 1 H-indoli w 3 -(pirolidyn-2-ylometylo)-1 H-indoli

Do mieszanego roztworu borowodorku litowego (0,33 g, 15,2 mmola, 3,0 eq) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 mL) wkroplono pod azotem z mieszaniem roztwór 3-(pirolidyn-2-ylokarbonylo)-1H-indolu (10 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (40 mL). Otrzymaną mieszaninę reakcyjnąogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu w czasie zależnym od substratu. Po oziębieniu dodano do niej powoli i ostrożnie dziesięciowodzian siarczanu sodowego (około 25 g), a następnie wodę (1 mL) i octan etylu (50 mL). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej pod azotem przez 4 godziny. Przesączono ją przez Celit i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (około 200 g) i żądany 3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol eluowano odpowiednim układem rozpuszczalników.

Stosując tę procedurę otrzymano następujące związki.

A. 5-(2,5-Dimetylo-1H-pirol-1-ilo)-3-(N-benzyloksykarbonylopirolidyn-2R-ylometylo)-1 H-indol

Substratem był5-(2,5-dimetylo-1H-pirol-1-ilo)-3-(N-benzyloksykarbonylopirolidyn-2R-ylokarbonylo)-1 H-indol i ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną trwało 1,5 godziny. Po chromatografii w układzie octan etylu/heksany [1:3] otrzymano tytułowy związek (59%) w postaci bezbarwnego oleju-pianki: R_f = 0,45 w eterze; IR (KBr) 3340-3300, 1686, 1680, 1451, 1415 cm',; FAB LRMS (m/z, względne intensywności) 428 (M+, 100), 294 (14), 224 (32); FAB HRMS obliczono dla [C27H29N3O2 -H] 428.2340, znaleziono 428.2303. Anal. dla wzoru C27R29N- O, 0,75 H2O: C 73,53; H 6,97; N 9,53. Znaleziono: C 73,49; H 6,71; N 9,17.

B. 5-(2,5-Dimetylo-1R-pirol-1-ilo)-3-S(N-beozyloksykarbonylo-4R-metoksypirohdyn-2R-ylometylo)-1 H-indol

Substratem był 3-(N-beozyloksykarbonylo-4-metoksyplrolidyn-2R-ylokarbonylo)-5-(2,5-dimetylo- H-pirol-1 -ilo)- H-indol i ogrzewanie pod chłodnicązwrotnąprowadzouo przez 12 godzin. Po chromatografii w układzie 30% chlorek metylenu w haksanach otrzymano tytułowy związek (57%) jako klarowny bezbarwny olej, który w trakcie stania wykrystalizował: Rf = 0,80 w układzie metanol/octan etylu [1:9]; FAB LRMS (m/z, względne intensywności) 458 (MH+, 100), 367 (7), 350 (5), 324 (17), 239 (10); FAB.HRMS dla wzoru obliczono [C₂₈H₃,N₃O₃ H] 458.2446, znaleziono 458.2468. .

C. 3-(N-Beozyloksykarbonylopirolidyn-2R-ylometylo)-5-dibenzyloammo-1R-indol

Substratem był 3-(N-benzyloksykarbonylopirolidyn-2R-ylokarbonylo)-5-dibenzyloamino-1H-indol i ogrzewanie pod chłodnicązwrotnąprowadzono przez 4 godziny. Po chromatografii w układzie octan etylu/heksany [1:3] otrzymano tytułowy związek (70%) w postaci białej pianki; FAB LRMS (m/z, względne intensywności)530 (MH^r, 87), 529 (M+, 100), 439 (10), 409 (10), 325 (32), 235 (20).

Przykład 12. Ogólna metoda otrzymywania 3-(N-benzyloksykarbonylopirolidyn-2-ylokarbonylo)-1 H-indoli

Do mieszanego roztworu zawierającego N-beozyloksykarbonylopirolinę (10 mmoli) w bezwodnym chlorku metylenu (25 mL) i ślady N,N-dimetyloformamidu (0,1 mL) dodano chlorek oksalilu (1,31 mL, 15,02 mmola, 1,5 eq). Otrzymany pieniący się roztwór mieszano w temperaturze pokojowej pod azotem przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie dodano bezwodne heksany (50 mL) i otrzymany roztwór ponownie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując chlorek kwasowy N-benzyloksykarbonyloproliny, który rozpuszczono w bezwodnym benzenie (25 mL).

Równolegle, roztwór bromku etylomagnezowego (3,0 M w eterze, 6,8 mL, 20,4 mmola, 2,0 eq) wkroplono z mieszaniem do roztworu 3-niepodstawionego-1H-indolu (20,0 mmola, 2.0 eq) w benzenie (50 mL) w temperaturze 0°C pod azotem. Otrzymany roztwór mieszano w

176 091 tcwpcrnturec 0°C pol azotew przez 15 minut, po czym wkroelopo do niego, z cpcrgiezp4w wicezapicw, ο^ιιιρι uprzednio roztwór chlorku kwasowego N-bope4loke4knrbopyloprollpy w benzenie. Mieszaninę reakcyjną energicznie mieszano pod azotem w 0°C przcz 1 godzinę. Następnie dolano nasycony roztwór wodorowęglanu solu (75 mL) i wodną mieszaninę ekstrahowano oerapew etylu (3x75 mL). Połączone ekstrakty organiczne suszono (MgSOJ i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostała pianka krystalizuje po dodaniu mieseaplp4 octanu etylu i uteru Zietylowcgo (całkowita objętość 25 wL) dodając odpowiedni 7-(N-benzylokeykarboP4loeirolid4P-2-ylokarbonylo)-1 H-inlol.

Postępując według tej procedury otrzymano następujące związki.

A. 5-(2,5-Dimetylo-1H-plrol-ę-ilo)-7-(N-bepzylokeyOarbopyloeirolidyp-2R-4lokarbopylo)-1H-indol

Substrdtami były (R)-N-bePZ4lo0s4karbopyloprolina i 5-(2,5-dimetylo-ęH-pirol-ę-ilo)-1H-in1ol. Kr4etąllzaeja z eerro dietylowego pozostałości otrzymanej po ekstrakcji daje tytułowy związek (75%) jako binfy osnl: t. top. 155,0-157,0°C z pienieniem; [a]²5 = +101° (chlorek wctylcpu, c=l). Anal. lla wzoru C27H27N3O3: C 73,45; H 6,16; N 9,52. Znaleziono: C 73,41; H 6,02; N 9,52.

B. 3-(N-Benzylokz4knrbonylo-4-mctoks4eirolidyn-2R-ylokarbonylo)-5-(2,5-dimetylo-1H-pirol-1 -ilo)-1 H-indol.

Do reakcji wzięto (R)-eie-N-bepe4loks4karbonylo-4-motokeypirolipę [Krapcho, et nl. J. Med. Chem. 1148 (1988)] i 5-(2,5-1imotylo-1H-eirol-1-ilo)-AH-in1ol. Krystalizacja z eteru lictylowego eozoerałotei otrzymanej po oOstrnOeji daje tytułowy związek (54%) jako biały osnl: t.top. 189,0-191,0°C; Rf = 0,4 w układzie octan etylu/hoOsapy [2:1 ]; [α]²5 = +89° (chlorek metylenu, c=-). FAB HRMS dla wzoru [C28H29N3O₄ -H] obliczono 472.2238, epaleziono 472.2281. Anal. lla wzoru C2₈H29N3O₄ obliczono: C 72,32; H 6,20; N 8,91. Znaleziono: C 72,56; H 6,28; N 8,92.

C. 3-(N-Benzyloksykarbonylopirolidyn-2R-ylokarbonylo)-5-dibenzyloamino-ęH-indol

Do reakcji wzięto (R)-N-bepe4loke40nrbopylopirolipę i 5-Zibcnz4loamino-ęH-ip1ol.

Kr4ernlizneja z uteru dietylowego pozostałości otrzymanej po ekstrakcji daje tytułowy związek (24%) jnko biały osad: t.top. 176,0-177,0°C; LRMS (m/z, względne ipteneywpotei) 543 (M+, 100), 453 (10), 407 (7), 339 (40), 307 (10), 247 (10), 154 (38); [a^ =+112° (THF, c=l); Anal. lln wzoru C75H73N7O3 obliczono: C 77,32; H 6,12; N 7,73. Zną-uziono: C 77,35; H 6,30; N 7,66.

Przykład 13. (R)-5-Awino-7-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-ipdol

Micezanipa (R)-dibenz4loamlno-3-(N-mctylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-ipdolu (1,08 g,

2,64 wwoIw) i 20% wodorotlenku pdllado pw węglu (0,6 g) wytrząsano w absolutnym etanolu (25mL) w atmosferze woloru (3 atw) w temperaturze 40°C przez 4 godzmy. Otrzymaną mieszaninę przesączono przcz ziemię okrzemkową (typ “diatomneeooe enrth”) i przesącz olparownno pod ewpiejszonyw ciśnieniew uzyskując tytułowy związek (0,60g, 2,62 mwola, 99%) w postaci białej pianki. 'H NMR (DMSO--6 δ 10,65 (b s, NH), 7,14 (d, J=2,2 Hz, 1H) 7,12 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,85 (1, ^1,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J=2,0 i 8,6 Hz, 1Ή), 7,63-2,87 (w, 7H), 2,78 (s, 3H), 2,05-1,67 (m, 4H); [α]^ = +9° (MeOH, c=l); HRMS obliczono dln C_]4H₁9N7 229.1575; zpaleziono 229.1593.

Przykład 14. 5-(2,5-Dimctylo-1H-pirol-ę-ilo)-1H-ipdol

Mieszapipę 5-dmipoin1olu (1,32 g, 10,0 mwola), deetopyloaeetonu (4,0 wL, 34 wmola, 3,4 uq) i toluenu (25 wL) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną pod nzotem stosując Pdsad0a Dein^ιγΟι przcz 24 godziny. Po oziębieniu wicszaplpę erzcząezono przez sączek z żelcw krzemionkowym (około 200 g), sączek przemyto 10% eterew w heksanach; otrzymano tytułowy związek (1,52 g, 72%) jako biały kr4etnllezn4 osąd; Rf = 0,75 w eterze dietylowym; NMR (CDCh) δ ę75,0, IMA 112,55 118,,1 115^6, 112,4, 112,3, 111^^, 110,0, 110,0, lU TAial. dla wworu C1₄H_]4Nj obiiczono C 79,97 ; H 6711 ; N 13,32 , znateziono C 7942 ; H 6,7-ϊ; N 1313.

176 091

Przykład 15. 5-Dibenoylnαmιino-1 H-indol

Do mieszaniny 5-aminoindolu (3,00 g, 22,7 mmola) i trietyloaminy (10,5 mL, 74,9 mmoli, 3,0 zq) w acetonitrylu (30 mL) dodano wkraplając z mieszaniem w temperaturze pokojowej pod azotem bromek benzylu (8,2 mL, 68,9 mmola, 3,0 zq). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwroti^^pod azotem przez 3 godziny. Następnie po przesączeniu roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (około 200 g) i elucji układem octan ztylu/heksany [1:9 do 2:1] otrzymano tytułowy związek w postaci białego sadu; t.top. 224.,0-226,0°C; 1³C NMR ^ζΙ^^) δ 244,3, 131^, 129,9, 129,2,128,3,125,1,125,5,123,1,112,4,206,4,10ł,9,17,0; TLC [15% octanu etylu w heksanach]: R_f = 0,3.

Przykład 27. 5-Amino-3i(N-metylnpirnlidyn-3-ylo)-1łH-indol

Mieszaninę zawierającą 5-bznzylnamino-3-(N-metylopirolidyn-3-ylo)-2H-indol (7,80 g,

25,5, mmoli), mrówczan amonu (16,10 g, 255 mmoli, 10 eq) i 20% Pdna węglu (0,78 g) w absolutnym etanolu (250 mL) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod azotem przzz 1 godzinę. Następnie po przesączeniu roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej poddano chromatografii kolumnowej na żzlu krzemionkowy (około 200 g) i zlucji układem 0,3% trietyloamina w metanolu otrzymując tytułowy związek (0,90 g, 16%) w postaci jasno żółtego oleju: 'HNMR (CD3OD) δ 7,13 (d, J=8,5 Hz, ^H), 6,94 (br s, 2H), 6,65 (dd, J=2,0 i 8,5 Hz, 1H), 4,91 (s, 2-NH), 3,66-3,50 (m, 1H), 3,17-3,08 (br t, 1H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,67-2,50 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,37-2,24 (m, 1H), 2,08-1,93 (m, 1H); FAB LRMS (m/z, względne intensywności) 216 (MH+, 100).

Przykład 17. 1-Beazyloaminni3-(N-metylopπΌlidyn-3-ylo)-ł H-indol Do mieszanego roztworu N-metylOi3i(1-feaylnkarbonyloaminoindol-3-ilo)amidu kwasu bursztynowego (18,32 g, 52,71 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (270 mL) dodano porcjami w 0°C w ciągu 45 minut stały wodorek litowoglinowy (20,02 g, 527 mmoli, 10 eq). Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej pod azotem przez 24 godziny po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano ostrożnie dzlzslęciowndoian siarczanu sodu (50 g) a następnie wodę (5 mL) i octan ztylu (100 mL). Otrzymaną mieszaninę mieszano jeszcze w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, przesączono i przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (około 500 g) i elucji układem octan etylu:metaanl:triztyloamina do 8MM] otrzymując tytułowy związek (7,90 g, 49%) w postaci jasno żółtego oleju: ^l3CNMR(aceton-d₆)5142,9,142,1,132,3, 129,3, 128,6, 127,:5, 121,9, 118,6, 112,8, 112,5, 102,0, 63,6, 57,1, 49,9, 42,8, 36,5, 33,0; FAB LRMS (m/z, względna intensywność) 306 (MH+, 100), 263 (4), 223 (8).

Przykład 18. N-Metylo-3-(5-fenylnkarbnayloaminoindol-3iiln)amid kwasu bursztynowego

Roztwór 5ifenylokarbnnylnaminn-1H-indneu (2,50 g, 10,58 g, mmola) [Chem. Abstracts, 10991 g (1954)] i N-metyloimidu kwasu maleinowego (2,94 g, 26,46 mmola, 2,5 eq) w lodowatym kwasie octowym (75 mL) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod azotem przzz 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnizniem, a pozostały olzj rozpuszczono w octanie etylu (50 mL). Roztwór przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 25 mL), wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (około 100 g) i elucji układem octan ztylu: heksany ^:3 do 1:1] otrzymując tytułowy związek (2,06 g, 29%) w postaci białego osadu; t.top. 227,5-227,5°C; FAB LRMS (m/z względna intensywność) 348 (MH+, 2 00), 332 (2), 275 (4), 263 (5). Anal. dla wzoru C2oH;5N3O3 · 2/8 H2O obliczono: C H 4,97; N 12,02. Znaleziono: C 68,68; H 4,74; N 11,91.

Przykład 19. 5-Amino-3-(2-dimetylnamlanetyln)indol

Mieszaninę zawierającą 3-(2idlmetylnamlnoztylo)i5-nitrnlndolu (1,85 g, 7,93 mmola) i 20% palladu na węglu (0,40 g, 20% wagowo) w absolutnym etanolu (300 ml) wytrząsano w atmosfzrze wodoru (3 atm) przez 6 godzin. Otrzymaną mieszaninę przesączono przez warstwę Celitu i Celit przemyto dokładnie absolutnym etanolem. Połączone przesącze odparowano pod

176 091 zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (,,60 g, 7,87 mmola, 99%) w postaci przezroczystego, nieco ciemnego, hygroskopijeego oleju: IR (CHCy 3480, ^W, ,585, ,460, B35 cmO Ή NMR (CDCy δ 8,,0 (br m, NH), 7,Β (d, J=8,5 Hz, H), 6,9, (d,J=2,3 Hz, UH), 6,88 (d, J=2,2 Hz, H), 6,64 (dd, J=2,2 i 8,5 Hz, ],H), 2,89-2,84 (m, 2H), 2,64-2,58 (m, 2H), 2,34 (s, 6H); ^BC NMR (CDCy δ 139,1, ,3,,2, ,28,3, ,22,2, 03,,, 02,9, 0,7, 103,8, 60,3, 45,4, 23,7.; LRMS (m/z względna intensywność) 203 (M+, 9), B8 (2), ,45 (6), 83 (66), 58 (,00). HRMS obliczono dlaCi2H_l7N3 203.,424, znaleziono: 203.1418. Anal. dla wzoru C(2HI7N3 - H2 H,O obliczono: C 67,89; H 8,55; N ,9,79. Znaleziono: C 67,7^ H 8,60; N BAL

Przykład 20. 3-(2-Dimetyloamieoetylo)-5-nltroiedol

Do mieszanego roztworu 5-nitroiedolo-3-N,N-dimetyloglioksamidu (5,36 g, 20,52 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (55 mL) wkroplono powoli roztwór boranu w tetrahydrofuranie (,,0 M, 78,8 mL, 78,8 mmola, 3,8 eq). Całość mieszano w temperaturze pokojowej pod azotem przez B godzin. Do mieszaniny dodano ostrożnie nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego (200 mL) i uzyskaną wodną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (3 x B0mL). Połączone ekstrakty eterowe wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując kompleks boranowy 3-(2-dimetyloaminoetylo)-5-nitroindolu jako bezpostaciowy pomarańczowy osad (6,9 g): Ή NMR (DMSO-d^ó 0,7 (br m, NH), 8,58 (d, J=2,2 Hz, LH), 8,00 (dd, J=2,3 i 9,0 Hz, H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, UH), 7,49 (br s, H), 3,23-3,,7 (m, 2H), 3,02-2,97 (m, 2h), 2,63 (s, 6H). Osad umieszczono w absolutnym etanolu 050 mL) z fluorkiem cezu (6,9 g) i węglanem sodu (6,9 g), i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod azotem przez 16 godzin. Uzyskaną mieszaninę przesączono przez Celit i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały olej poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (około 450 g) i elucji układem chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu otrzymując tytułowy związek (2,58 g, 0,06 mmola, 54%) w postaci żółtego osadu; temp.top. ,33,0-,35,0°C;ir (KBr) 06^^, B75, ,550, ,520, ,480,M70, ,460, ,445, ,380,1370, ^30 cm-,. 'HNMR(DMSO-d6)δ 0,55 (br m, NH), 8,48 (d, J=2,2 Hz, UH), 7,94 (dd, J=2,3 i 9,0 Hz, UH), 7,47 (d, J=9Hz, ,H),7,40(brs, 1H),2,88-2,83(m,2H),2,53-2,48(m,2H),2,19(s,6H). ,3C NMR (C^C^,3) δ ,40,2, ,39,3, ^26,5, 06,3, 06,0, 05,6, O0,7, 59,8, 450, 22,7;

LRMS (m/z względna intensywność) 233 (7,MH⁺), ,89(7), ,88(8), !43(,0), ,29(23), O5(,4), 59 (36), 58 (W0). HRMS obliczono dla Cl2HlδN^^2 233.066, znalezino: 203.0 55. Anal. dla wzoru C^H^^O, obliczono: C 31,79; H 6,48; N ,8,0L Znaleziono: C 6,,39; H 6,45; N ,7,68.

Przykład 2,. 5-Nitroindolo-3-N,N-dimetyloglioksamid

Do mieszaniny 5-nitroindolu (,0,00 g, 61,7 mmola) i ftalimidu (4,00 g, 40% wagowo) w bezwodnym eterze dietylowym wkroplono mieszając chlorek oksalilu (Π,0 mL, 0,,94 mola, 3,, eq). Całość mieszano w temperaturze pokojowej pod azotem przez 72 godziny. Po oziębieniu mieszaniny w łaźni w lodem (0°C) dodano do niej ostrożnie z energicznym mieszaniem roztwór eteru (80 mL) i dimetyloaminy (80 mL, skondensowanej przy -78°C) i całość mieszano energicznie w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Eter usunięto z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono między wodę (500 mL) i chlorek metylenu (500 mL). pH fazy wodnej doprowadzono do pH 3 dodając stęż. HCO Warstwę chlorku metylenu usunięto, a warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 500 mL). Połączone ekstrakty w chlorku metylenu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały osad przekrystalizowano przez ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną z metanolem i oziębienie otrzymując tytułowy związek (R_f = 0,B w ,0% acetonie w chlorku metylenu) jako jasno żółty osad: t.top. 248,0-249,0°C; IR (KBr) 1,755,07^^, ,730, ,650,0320, ,585, ,530 cm⁴; ’HNMR(DMSO-d6)δ ,2.9 (br s, NH), 8,97 (d, J=2,3 Hz, H), 8,43 (s, H), 8,, 8 (dd, J=2,3 i 9,0 Hz, H), 7,74 (d, J=9 Hz, UH), 3,02 (s, 3H), 2,95 (s, 3H); ^BC NMR (CDCy δ ,43,2, 140,4, 1,40,2, ,24,5, 08,9, 07,2, D4,2, 03,6,36,8,33,6;LRMS (m/z względna intensywność) 26, (24, M+), ,90(29), ^9 000), ,73 (B), 043 (83), 05 (23). HRMS obliczono dla C_I2H,,N3C^₄ 26L0750, znaleziono 26L0746. Anal. dla wzoru Cl2HoN^^₄ obliczono: C 55,,7, H 4,24; N B^. Znaleziono: C 55,B; H 3,96; N B,96.

176 091

Przykład 22. 5-Aminr-2-1N-t-butok(ykarbonylopiperyd-4-ylo)-1H-mdol

Mieszaninę zawierającą 3-(N-t-butoksykarbmylo-1,2,4,6-tetrahydropiryd-4-ylo)-4-nitro-1H-indol OU, g, 10,34 mmola) i 10% pallad na węglu (0,44 g) w absolutnym etanolu (60 mL) wytrząsano w atmosferze wodoru (3 atm) przez 7 godzin w pokojowej temperaturze. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową (typ “diatomaceous earth”) i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany osad zadano eterem otrzymując tytułowy związek g, 78%) jako jasno różowy osad: t.top. 215°C z rozkładem; ^BC NMR (CDC^) δ Η,^, 139,0, L31,3, 127,3, 120,4, 119,8, 112,9, HU, 104,1, 79,4, 44,5, 33,8, 32,7, 28,,. Anal. dla wzoru C18H25N3O2 -1/4 H2O obliczono; C 67,57; H 8,03; N 33,33. Znaleziono: C 67,20; H W; N 13,44.

Przykład 23.3-(N-t-butrk(ykarbrnylo-3,2,5,6-tetrahy(hΌpiiyd-4-ylo)-5-nitro-1H-indrl

Do mieszanego roztworu sodu ^,, 1 g, W, mmoli, 7 eq) w absolutnym metanolu (50 mL) dodano 4-nitroindol (2,43 g, mmoli) i N-t-butoksykarbonylo-4-piperydon (8,96 g, 45,0 mmoli, 3,0 eq). Roztwór reakcyjny ogrzewano do wrzenia (6,°C) pod chłodnicą zwrotną pod azotem przez 24 godziny. Roztwór ten odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego (50 mL) i octan etylu (50 mL). Warstwę organiczną usunięto, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 50 mL). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO,) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej pozostałości po ekstraktach na żelu krzemionkowym (około 100 g) i elucji układem octan etylu w heksanach [1:2 do 1:1] otrzymano tytułowy związek (72%) wpostaci żółtego osadu; t.top. 230°C z rozkładem; 'H NMR (CDC^) δ 9,24 (br s, 1H), 9,09 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,09 (dd, J=1,4 i 9,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J=3,δ Hz, 1H), 6,30-6,15 (m, 1H), (m, 2H), 3,68 (t, ^,,, Hz, 2H), 2,59-2,48 (m, 2H), 3,50 (s, 9H) ,

Anal. dla wzoru C IlH7IN304 0,1 H2O obliczono; C 62,63;H6,19;N 37,17. Znaleziono: C 62,73 ; H 6,09; N Π,^.

Przykład 24. 2-(N-t-Butok(ykarbrnylopirrlidyn-2R-ylometylo)-5-(2,4-dimetylo- 1Hpirol- 1-i lo)-1 H-indol

Mieszaninę zawifrąjącą3-(N-benzyloksykarbrnylr-4-metoksypirolidyn-2R-ylokarbonylo)-5-(2,4-dimetylo-1H-pirol-3-ilo)-1H-mdol g, 34,43 mmola) i 10% pallad na węglu

g) w absolutnym etanolu (75 mL) wytrząsano w atmosferze wodoru przez 20 godzin w pokojowej temperaturze. Mieszaninę przesączono przez Celit i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą piankę (6,3 g) rozpuszczono w bezwodnym tetrahydrofuranie (50 mL) i do mieszanego roztworu wkroplono diwęglan di-t-butylu U,,, g, H,,, mmoli, 3,3 eq). Mieszanie kontynuowano pod azotem przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (około 200 g) eluując kolumnę układem octan etylu/heksany [ 1:2] otrzymując tytułowy związek (91 %) w postaci białego osadu; [α] = -1,3° (chlorek metylenu, c=1); HRMS obliczono dla C7₄H3IN2^2 393.2439, znaleziono 393.2461. Anal. dla wzoru

C2₄H2IN3O2 obliczono: C 73,25; H 7,94; N 10.68. Znaleziono: C 73,28; H 7,76; N 10,51.

Przykład 25. 4-(2-LormyloiIid0l-5-ilo)-IH-benzimidazol

Mieszaninę zawierającą 5-amino-2-(N-metylrpHΌlidJyl-2R-ylometylo)-1H-indol (5,50 g, 23,63 mola) i 10% pallad na węglu 11,00 g) w absolutnym etanolu mL) wytrząsano w atmosferze wodoru (3 atm) przez 5 godzin. Mieszaninę przesączono przez Celit i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (O, g) rozpuszczono w dimetyloacetalu dimetyloformamidu (25 mL) i otrzymany roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do wrzenia pod azotem przez 12 godzin. Roztwór ten odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zadano roztworem (75 mL) 10% wodnego wodorotlenku sodu/etanol [,Η]. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do wrzenia pod azotem przez 3 godziny. Następnie pH mieszaniny doprowadzono do pH 3 dodając stężony HCl i wodnąmieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 75 mL). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO,) i zatężono do objętości około 20 mL. Wytrącony osad odsączono otrzymując tytułowy związek (f,, g, 29%) jako biały osad: t.top. >280°C; 'H NMR (DMSO-d₆) δ 12,4 (br s, NH), 9,59 (s, CHO), δlδ6

176 091 (s, 1H), 8,51-8,50 (m, 1H), 8,44i8,41 (m, 2H), 8,99 (dd, J=1,5 i 8,0 Hz, 1H), 7,76i8,37 (m, H), 7,39 (dd, J=4,7 i 8,0 Hz, 1H); Anal. dla wzoru C14H10N4 -0,25 H90 obliczono: C 67,54; H 3,97; N 91,00. Znaleziono: C 67,82; H 3,99; N 20,68.

Przykład 26. 5i[3-(9iNitryetenylo)indol-5-ilo]-1H-bcnzimidazyl

Mieszaninę 5-(0-formoloindol-5-ilo)-1H-beezlmldazylo (0,40 g, 1,53 mmola) i octanu amonu (50 mg) w roztworze nitrometanu (10 mL), N,N-dlmktoloformamidu (5 mL) i dimetylosolfotlceao (1 mL) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do wrzenia pod azotem przez 4 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej i odsączeniu otrzymano tytułowy związek (0,40 g, 86%) jako żółty osad: t.top.>280°C; 1³CNMR(DMSO-d6) δ 146,9, 145,3, 144,3, 137,4,136,6, 135,5, 134,2, 102,1, 129,8, 128,(, 125,0, 119,9, 118,8, 115,Ο, 113,4, 108,8. Anal. dla wzoru Cl6H_IIN₅O9 0,125 HlO obliczony: C 62,49; H 3,69; N 29,77. Znaleziono C 62,34; H 3,51; N 22,45.

Przykład 27. 5i(0-Nitryriryd-2-yloaminy)-0-(Ni(9,2,9itrichlyryctyksokarbynoly)piryi lidon-9R-ylometylo)-1 H-indol

Do mieszanego roztworu (R)i5-(3-nltryplrodi9-ylyamley)-3-(pirylidoe-9-ylymktOi ly)-1H-iedolu(0,42 g, 1,94 mmola) i pirydyny (0,11 mL, 1,36 mmola, 1,1 eq) w bezwodnym dichloroetanie (6 mL) dodano w temperaturze pokojowej cplyrymrómczae 2,2,2-trihPlyryetylymo (0,1( mL, 1,30 mmola, 1,05 eq). Otrzymany roztwór mieszano w pokojowej temperaturze pod azotem przez 1,5 godziny. Do roztworu dodano chlorek metylenu i mieszaninę przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (20 mL). Warstwę organiczną mososzyey (MgS^4) i odparowano pod nmnlejrnynom ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (0,62 g, 100%) jako bezpostaciowy czerwony osad; FAB LRMS (m/z względna leteesymnyść) 516 (MH+ z dwoma 37C1 i jednym 35C1, 36), 515 (41), 514 ([MHS+ z jednym 37Cl i dwoma 3δC1, 100), 513 (66), 512 ([MH+ z trzema ^Ο], 99), 511 (36), 498 P), 478 (14), 391 (8).

Przykład 28. 5iAmieymctylo- 1i[0-(N-(9-mktykryetoly)pirylidyn-2Riylymetoly)lei dyl-5-ily ]-1H-beezimldanyl

Do ,ιι^-Ι-ο wodorku lltywyglinymegy (0,900 g, 5,27 mola, 3,0 eq) w bezwodnym tetraPydryfUranic (9 mL) dodano z mieszaniem 5-cyjaey-1i[3i(N-(9imetykryetyly)plrylii dyni2Riylo-metyly)indol-5-ilo]-1H ibenzimldazyl (0,700 g, 1,75 mmola) i otrzymaną mieszaeinę reakcyjną ogrzewano do mrnenia pod chłodnicą zwrotną pod azotem przez 24 godziny. Następnie dodano ostrożnie dnieslghiywydnian siarczanu sodu (około 10 g), a później wodę (2 mL) i octan etylu (20 mL). Mieszanie kyntyeuymaey w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę po czym mlernanieg przesączono przez Celit i' przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krnemiynkymom (około 50 g) i elucji układem 18:1:1 [octan etolo/mktanyl/trietylyamlna] otrzymując tytułowy związek (0ι358 g, 51%) w postaci żółtej pianki; Rf = 0,15 w układzie 9:1:0,1 [chlorek metyleeo/metai nol/wodorotlenek amonu]; ^|3CNMR(CD3OD) δ 145,2,144,3,137,6,137,2,105,9,199,6,128,7, 126,2, 195,0, 11Ο,0, 119,1, 115,Ο, 114,5, 113,5, 112,1, 67,1, 58,9, 55,8, 55,0, 46,6, 31,6,

30.5, 22,9; [α]²5 = +61° (chlorek metylenu, c=l); Anal. dla wzoru C₂₄H₂₉N₅O · 0,25 octan etylu [C₄H₈0l] 0,8 ILO obliczono; C 68,30; H 7,47; N 15,93. Znaleziono: C 67,97; H 15,95.

Przykład 29. 5-Ammymetyly-1i[3-(N-metylyplrylldyni9R-olymetyly)mdyli5-ily]i i1H-bcnnimidazyl

Mieszaninę zawierającą nikiel Raneya (około 0,25 g) 5-cyjany-1-[3-(N-metolyplrylii doe-9Riylometylo)indol-5-ilo]-1H-bee.nimidanyl (1ι00 g, 9,81 mmola) w absolutnym etanolu nasyconym amoniakiem wotrnąraey w atmosferze wodoru (3 atm) przez 5 gydnie. Otrzymaną mieszaninę przesączono przez Celit i przesącz odparowano pod zmeicjrzyeym ciśnieniem ytrnoi mując tytułowy związek (0,900 g, 89%) w postaci białej pianki; Rf = 0,2 w układzie 6:9:9 [octan etylu/mctaeyl/trietylyamiea]; 1³C NmR (Cd3^^) δ 143,5, 149,9, L37,5, 136,1, 136,0, 133,5, 128,1, 127,7, 124,4, 123,4, 117,7, 117,5, 114,9, 113,eι 119,1, 110,5, 66,9, 56,9, 45,6,39,6,30,9, 28,8,21,0; Anal. dla wzoru C92H9δNδ 1 L5 H₂O obiinynro: C 68,36 ; H 7300 ; Ν 18J2; -naezi-no: C 68,23; H 8,38; N Π^.

176 091

Przykład 30. Ogólna procedura acylowania 1-aminometylOiłi[3-(Ni(-2-mztnksyztyi ln) pirolldya-2R-ylomeΐ.ylo)lndol-5-ll0]-;II-bzaolmidaonli

Domieszanego roztworu 5iamlnometylni1i[3i(N-(-2-metnksyztyln)pirolidyn-2Riylometylo)mdnl-5-ilo]-1Hibenoimidaznlu (0,100 g, 0,25 mmola) i trietyloaminy (0,04 mL, 0,3 mmola, 2,1 eq) w absolutnym etanolu (3 mL) wtopiono w temperaturze pokojowej odpowiedni czynnik acylujący (0,27 mmola, 1,2 eq). Mieszanie prowadzono pod azotem w temperaturze pokojowej przez noc, po czym mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (około 10 g) i eluując odpowiednim układem rozpuszczalników otrzymano właściwy 5-azylnaminometyln-1 i[3i(Ni(-2-metoksyetylo) pirnlidyn-2R-ylnmztyeo)mdol-5-ilo]-1H-benzimidαonl.

Postępując według tej procedury otrzymano następujące związki.

A. 5-Acztyloaminometylo- 1-[3-(N-(-2imetnksyztylo)pirolidyn-2R-ylometylo)mdol-1-ilo]-2Hibznoimidazol

Czynnikiem acylującym był chlorek acetylu, w chromatografii eluentem był 5% metanol w chlorku metylenu. Tytułowy związek (68%) otrzymano w postaci jasno brązowego osadu; Rf = 0,35 w układzie 10% metanol w chlorku metylenu; ^l3C NMR (CD3OD) δ 273,7, 242,1, 140,7,

238,1, 132,8, 132,4, 128,8, 128,3, 128,2, 126,6, 119,4, 117,0, 114,7, 114,5, 111,7, 70,3, 68,2, 59,3,56,3,55,4, 43,9,30,9,27.δ, 22,8,22,7; HRMS dla wzoru C26H31N5O2 445.2480, znaleziono 445.2439; [a]H,= +71° (chlorek metylenu, c=l).

B. N-fznylniN'-[3-N-(2-metoksyetylo)pirolidyn-2R-ylometylo)indol-5-ilo]2Hibeao[b]lmidazylo]metylnmncznik

Czynnikiem acylującym był izocyjanian fenylu, w chromatografii zluentem był układ 36:1:1 [octan etylu/mztannl/trietyloamiaα]. Tytułowy związek (57%) otrzymano jako bezpostamowy biały osad; Rf = 0,3 w układzie 18:1:1 [octan ztylu/metanol/trietyloamina]. FAB HRMS dla wzoru [C31H34N6O2 H] 523.2866, znaleziono: 123.2821; [a]H = +69° (chlorek metylenu, z=2).

C. 1-Benzoilo-aminometylo-1-[3i(N-(2-metoksyetylo)pirolidyn-2R-ylnmztylo)mdoli5-il(r]-1Hibenzlm]dazol

Czynnikiem acylującym był chlorek benzoilu; w chromatografi i eluentem był układ 28:1:1 [octan etylu/metanol/triztylnamma]. Tytułowy związek (20%) otrzymano jako bezpostaciowy biały osad; Rf = 0,5 w układzie 28:1:1 [octan etylu/metanol^trietyloammai. fAb HRMS dla wzoru [C31H33N5O2 -H] obliczono508.2715, znaleziono: 508.2722; [a]2l=+71°(chlorekmztylenu,z=e).

Przykład 31. 5-Ammo-3-(N-t-butoksykarbonylo-2,2,5,7-tztrahydrnpiryd-4-ylo)i2Hilndol

Do mieszanego roztworu sodu (2,62 g, 0,114 mola) w absolutnym metanolu (50 mL) dodano 5iaminolndol (2,50 g, 18,9 mmola) i 4iN-tibutoksykarbnnylnpiperydon (9,42 g, 47,3 mmola,

2,5 eq). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod azotem przez 6 godzin, po czym odparowano ją pod zmniejszonym ciśnienizm. Pozostałość podzielono między octan ztylu i nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego (każdego po 200 mL). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano octanem ztylu (2 x 200 mL) , Warstwy organiczne połączono, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (150 g) i ełuując kolumnę eterem dietylowym otrzymano tytułowy związek (4,10 g, 70%) jako białapiaokę: R_f = 0,2 w eterze dietylowym;¹H NMR (CD3OD) δ 7,26 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,26 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,70 (dd, J=2,0 i 8,5 Hz, 1H), 6,06 (br m, 2H), 4,88 (wymienialny H), 4,09 (br m, 2H), 3,65 (br t, J=5,7 Hz, 2H), 2,52 (br m, 2H), 1,49 (s, 9H).

Przepis 32 Kwas 6-hydroksyi1-nitronlkotyaowy

Mieszaninę kwasu 6-hydroksynikntynowego (17,70 g, 0,119 mola) i dymiącego kwasu azotowego (166 mL) ogrzewano w temperaturze 50°C przzz 4 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę dodano ostrożnie do lodu (300 g). Otrzymaną mieszaninę przechowano przzz noc w temperaturze 10°% stały produkt odsączono i wysuszono pod próżnią otrzymując tytułowy związek (5,50 g, 0,027 mola, 23%) jako żółty osad; ‘H NMR (DMSO-d6)

176 091

13,4 (br s, NH), 8,64 (d, J=2,2 Hz, ],H), 8,37 (d, J=2,2 Hz, H), ^BC NMR (DMSO-d6 δ ,64,,, 154,4, Ι,·^,,, B8,5, ,37,2, ,07,9; HRMS dla wzoru C3H4N2Oδ obliczono ,84.0,20 znaleziono 184.0134.

Przykład 33 Amid kwas 6-chloro-5-nitronikotynowego

Mieszaninę kwasu 6-hydroksy-5-nitronikotynowego (,,33 g, 7,22 mola), pięciochlorku fosforu (,,5 g, 7,20 mmoli, L0 eq) i tlenochlorku fosforu (2,7 mL) ogrzewano pod azotem w ,30°C przez 4 godziny. Otrzymany roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany olej [przypuszczalnie chlorek kwasu 6-chloro-5-nitronikotynowego] rozpuszczono w mieszaninie tetrahydrofuranu i chlorku metylenu (,:,,20 mL); roztwór ten oziębiono do temperatury -78°C. Wkroplono do niego roztwór amoniaku w tetrahydrofuranie (2,7 M, B mL, 40 mmoli, 5eq) i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Dodano wodę (40 mL) wodną mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 50 mL). Połączone ekstrakty wysuszono (Na,SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (0,72 g, 3,57 mmola, 49%) jako żółty osad; *H NMR (CD3OD) δ 9,05 (d, J=2,2 Hz, UH), 8,8, (d, J=2,2 Hz, H), 4,88 (s, 2 wymienialne H); ⁿC NMR (CD3OD) δ Β6,7, B2,5, ^A, ,35,0, BU; HRMS dla wzoru C3H/C1N3^3 obliczono 200.9942, znaleziono: 200.9938. Anal. dla wzoru C6H₄C^^3^3 obliczono: C 35,75; H 2,00; N 20,85; znaleziono: C 35,4,; H N 20,29.

Przykład 34. 2-Chloro-5-cyjano-3-eitropirydyna

Mieszaninę amidu kwasu 6-chloro-4-nitronikotynowego (0,60 g, 2,98 mmola) i tlenochlorku fosforu (9 mL) ogrzewano pod azotem do wrzenia przez 3 godziny. Otrzymany roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany olej podzielono pomiędzy nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego i octan etylu (każdego po ,0 mL). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (Na,SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (0,38 g, 2,07 mmola, 69%) jako żółty osad; 'H NMR (CD3OD) δ 9,0 (d, J=2,0 Hz, UH), 8,9, (d, J=,,9 Hz, UH); ^CNMRfC^OD)δ B^, ,^,Ί, B9,4, n5,3,m,3; HRMS dla wzoru C3H2C0N^^2 obliczono ,82.9837, znaleziono: ,82.9834. Anal. dla wzoru C6H₂C^N^O2 0,08 C₄H^^2 [octan etylu] obliczono: C 39,82; H ^40; N 22,05; znaleziono: C 39,47; H L48; N 2,,99.

Claims (17)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Pochodne 5-aryloindolu o wzorze I znamienne tym, że R,jest grupą:

   n równa się 0,1 lub 2: A, B, C i D oznaczają niezależnie atom azotu lub węgla; podstawniki R₂, R3, R₄ i R5 są każdy niezależnie atomem wodoru, grupą alkilowąC, do C₆, arylową, Cj do CC, alkiloarylową, halogenem, grupą cyjanową, nitro, -(CH₂)_mNR_!4R,5, -(CH₂)_mNR₁₄COR9, -(CH₂)_mNR₁₄CONHR₉ lub CO2R9; R^ jest atomem wodoru lub grupą-OR_I0, podstawniki R₇, R₈, R,4 i R, są każdy niezależnie atomem wodoru, grupą alkilową C, do C₆, -(C^^ORj, lub C, do C3 alkiloarylową, R9 jest atomem wodoru, grupą alkilową C, do C₆ lub arylową; R, jest atomem wodoru lub grupą alkilową C, do C₆; R, jest atomem wodoru lub grupą alkilową C, do C₆; m równa się 0,,,2 lub 3; x wynosi 2 lub 3; linia przerywana oznacza dowolne wiązanie podwójne; i wyżej wymienione grupy arylowe i części arylowe w wyżej wymienionych grupach aryloalkilowych są niezależnie grupą fenylową lub podstawioną fenylową, gdzie w grupie fenylowej może znaleźć się jeden do trzech podstawników takich jak grupa alkilowąC, do C4, halogen, grupa hydroksylowa, cyjanowa, karboksyamidowa, nitrowa lub grupa alkoksylowa C, do C4; i ich akceptowalne farmaceutycznie sole. C, do C4, halogen, grupa hydroksylowa, cyjanowa, karboksyamidowa, nitrowa lub grupa alkoksylowa C, do C4; i ich akceptowalne farmaceutycznie sole.
2. 2. Związek według zastrz. , znamienny tym, że R, oznacza

   176 091
3. 3. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że jest on epimerem cis.
4. 4. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że jest grupą alkoksylową C, do C₃.
5. 5. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że R₍, jest atomem wodoru.
6. 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że A, B i C są każdy atomem węgla, a D jest atomem węgla lub azotu.
7. 7. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, że R, oznacza
8. 8. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że jest on epimerem cśs
9. 9. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że R6 jest grupą alkoksylową C, do C₃.
10. 10. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że R₆ jest atomem wodoru.
11. 11. Związek według zastrz, 1, znamienny tym, że jest on wybrany spośród związków:

    5-cyjaiw-1-[3-(N-(2-metoksyetylo)-pirolidyn-2R~ylometylo)-indol-5-ilo]-n 1-benziirndazol;

    5-metoksykarbonylo-1-[3-(N-(2-metoksyetylo)-pirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]- 1H-benzimidazol;

    5 -cyj ano-1 -[3 -(4R-metoksypirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo] -1 H-benzimidazol;

    5-cyjano-1-[3-(N-(2-metoksyetylo)-4R-metoksypirolidyn-2R-ylometydo)-indol-5-ilo]-1 H-benzimidazol;

    5-hydroksymetylo-1-[3-(N-(2-metoksyetylo)-pirolidyn-2R-ylo-metylo)-indol-5-ilo]-1 H-benzimidazol;

    5 -cyj ano-1 - [3-(pirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo] -1 H-benzimidazol; 1-[3-(N-cyklopropylometylo)-pirolidyn-2R-ylonietylo))indol-5-iio|]3łFimidazo[4,5-b|pirydyna;

    1-[3-(pirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyna;

    5-cyjano-1 -[3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1H-benzimidazol; 5-eyjano-1-[3-(N-eyklopropylomctylo)-pirolid}yl-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1H-benzimidazol;

    E[3-(N-metylo-pirolidyn-2R-y'lometylo)-indol-5-ilo]-1H-benzimidazol;

    5- metylo-1 -[3-(N-metylopnOlidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1H-benzimidazol; 1-[3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyna;

    6- metoksy-1-[3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyna;

    1-[3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-5-trifluorometylo-1H-benzimidazol;

    1-[3-(-N,N-dimetyloaminoetylo)-indol-5-ilo]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyna;

    1-[3-(2-aminoetylo)-indol-5-ilo]-3H-imiclazo[4,5-b]pirydyna;

    1-[3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-5-fenylo-1H-benzimidazol;

    6,7-diehloro-1-[3-(N-mctylopirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1H-bcnzimidazol;

    ^^[3-(piperyd-4-ylo)-indol-5-ilo|-3H-imidazo[4,5-b]-pitydyna;

    1-[3-(N-metylopirolidyn-3-y-o)-indol---ilo]-3H-imidazo[4,--b]pirydyna;

    5- ehloro-1-[3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1H-benzimidazol;

    6- chloro-1-[3-(N-metylopiro-idyn-2R-ylomctylo)-indo--5-ilo]-1H-benzimidazol;

    7- chloro-1-[3-(N-metylopirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1H-benzimidazol;

    5-aminometylo-1-[3-(N-(2-metoksyetylo)-pirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5-ilo]-1H-benzimidazol;

    5-aeetyloaminometylo-1-[-3-(N-(2-metoksyetylo)-pirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5- ilo] -1 H-benzimidazol;

    176 091

    5-cyjano-1 -[3-(piperyd-4-ylo)-indol-5-ilo]-1H-benzimidazol;

    5-cyjano-1-[3-(1,2,5,6-tetrahydro)piryd-4-ylo)-indol-5-ilo]-1H-benzimidazol;

    N-feny lo-N[3 - (IN-(2 - metok sy e ty 1 o) -p i ro 1 idy n - 2 R-yl ome ty 1 o)-indol-5 - ilo] -1H-benz[b]imidazylo]metylomocznik;

    5-cyjano-1i[3-(N-metylopirolidyn-3iylo)-indol-5-ilo]-1H-benzimidazol;

    5ibenzoiłoammometylo-1-[3-(N-metoksyetylo)-pirolidyn-2Riylometylo)-indol-5-ilo]i -1 H-benzimidazol;

    5iαmmometylo-1i[3-(N-metylo)-pirolidyn-2R-ylometylo)-indol-5iilo]-1H-benzimidazol;

    5-cyjano-1-[3-(N-metylopirolidyn-2Riylometylo)-mdol-5-ilo]-1H-pirydo[4,5-b]imidazol; i

    4-metylo-1i[3-(N-metyloplrolldy^^-2R-ylometyio)-mdol-5-lk)[-1H-piryclo[4,5-b]lπ^ldazol.
12. 12. Środek farmaceutyczny służący do leczenia schorzeń takich jak nadciśnienie, depresja, lęk, zaburzenia pokarmowe, otyłość, nadużywanie leków, klasterowy ból głowy, migrena, ból, i chroniczna napadowa migrena, ból głowy związane z zaburzeniami naczyniowymi, znamienny tym, że zawiera skuteczną ilość związku o wzorze 1, efektywny w leczeniu takich schorzeń oraz farmaceutycznie zaakceptowany nośnik..
13. 13. Środek farmaceutyczny służący do leczenia zaburzeń pochodzących z niewystarczającej neurotransmisji serotonergicznej, znamienny tym, że zawiera skuteczną ilość związku o wzorze 1, efektywny w leczeniu takich zaburzeń oraz farmaceutycznie zaakceptowany nośnik.

    znamienny tym, że R^ jest grupą:

    r₆ a n równa się 0,1 lub 2; A, B, C i D oznaczająniezależnie atom azotu lub węgla; podstawniki R2, R3, R4 i R5 są każdy niezależnie atomem wodoru, grupą alkilową C, do C₅, arylową, Cj do C3 alkiloarylową, halogenem, grupą cyjanową, -(C^^NR^R^, -(C^^NR^CORę, -(C^mNR^CONHRę lub CO2Rą; R6 jest atomem wodoru lub grupą -OR^, podstawniki R_H i R₁₅ sąkażdy niezależnie atomem wodoru, grupą alkiiowąC, do C₆ lub -(CH₂)_XOR,|, RJest atomem wodoru, grupą alkilową C1 do C₆, grupą C do C3 alkiloarylową lub arylową; R₁₀ jest atomem wodoru lub grupą alkilową C1 do C6; Rn jest atomem wodoru lub grupą alkilową C1 do C6; R^jest grupą, -CO2R16, Ri6 jest grupąalkilowąC1 do C6, grupąC do C3 alkiloarylową; m równa się 0,1,2 lub 3; x wynosi 2 lub 3; linia przerywana oznacza dowolne wiązanie podwójne; i wyżej wymienione grupy arylowe i części arylowe w wyżej wymienionych grupach aryloalkilowych są niezależnie grupą fenylową lub podstawioną fenylową, gdzie w grupie fenylowej może znaleźć się jeden do trzech podstawników takich jak grupa alkilową C1 do C4, halogen (np. fluor, chlor,

    176 091 brom lub jod), grupa hydroksylowa, cyjanowa, karboksyamidowa, nitrowa lub grupa alkoksylowa C, do C4.
14. 15. Związek według zastrz. 14, znamienny tym, że R,2jest grupą
15. 16. Związek według zastrz. 15, znamienny tym, że jest on epimerem cis.
16. 17. Związek według zastrz. 15, znamienny tym, że R₆ jest grupą alkoksylową C, do C3.
17. 18. Związek według zastrz. 15, znamienny tym, że R₆ jest atomem wodoru.