PT101087B - Derivados de indole - Google Patents

Derivados de indole Download PDF

Info

Publication number
PT101087B
PT101087B PT101087A PT10108792A PT101087B PT 101087 B PT101087 B PT 101087B PT 101087 A PT101087 A PT 101087A PT 10108792 A PT10108792 A PT 10108792A PT 101087 B PT101087 B PT 101087B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
indole
alkyl
nmr
ylamino
aryl
Prior art date
Application number
PT101087A
Other languages
English (en)
Other versions
PT101087A (pt
Inventor
John Eugene Macor
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PT101087A publication Critical patent/PT101087A/pt
Publication of PT101087B publication Critical patent/PT101087B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA presente invento diz respeito a compostos de fórmula em que Z
é por exemplo
R^ é por exemplo
X é O, NH ou S; A, B,
D, E e F são cada um independentemente C,
N, 0f ou S: R2, Rg, R , r5 e Rg sao cada um independentemente hidrogénio, C.^ a Cg alquilo, arilo, a Cg alquil-arilo, halogénio, ciano, nitro, -NR?R8, -(CH2)mORg, -SRg, -SO2Rg, -SO2NR?R8, -NR7SO2Rg, -NR7CO2Rg, -NR7CORg, -CONR-^Rg, ou -CC>2Rg; um de R2 e R3, Rg e R , R4 e R5, ou R5 e Rg pode ser tomado em conjunto para formar um anel alquilo de cinco a sete membros, um anel arilo de seis membros, um anel heteroarilo com cinco ou sete membros tendo um heteroãtomo de N, O, ou S, ou um anel heteroarilo de cinco ou seis membros tendo um ou dois heteroátomos de N, 0, ou S; R e R / 8 são cada um independentemente hidrogénio, a Cg alquilo,
-(CHg) gR10, c-]_ a c3 alquil-arilo, arilo, ou podem ser tomados em conjunto para formar um anel de quatro a seis membros; Rg é hidrogénio, C1 a Cg alquilo, C1 a Cg alquil-arilo, arilo, ou -(CH2)wR11; R1q e R1:l são independentemente -OH, -0R12, _CO2R12'
-C0NHR12, ou ciano; R12 é hidrogénio, 0χ a Cg alquilo, arilo, ou C1 a Cg alquil-arilo; R^g é hidrogénio, -0R 14 ou -NHC0R14; R é
0χ a Cg alquilo, ou a C3 alquil-arilo, n é 0, 1, ou 2; m é 1, 2, ou 3; q é 2, 3, ou 4; w é 2, 3, ou 4; os grupos arilo anteriores e as porções arilo dos grupos alquil-arilo anteriores são independentemente fenilo ou fenilo substituído, em que o referido fenilo substituído pode ser substituído por um a três de C, a C, alquilo, halogénio, hidroxi, ciano, carboxamido, nitro e Cx a C4 alcoxi; e a linha tracejada representa uma ligação dupla opcional, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes compostos
são utéis como psicoterapêuticos e agonistas (5-HT1) seratonina potentes e podem ser utilizados no tratamento da depressão, anxiedade, desordens de alimentação, obesidade, abuso de drogas, dores de cabeça,dores, e hemicrania paroxismal crónica e dores de cabeça associada com perturbações vasculares e outras perturbações que surgem da neurotransmissão serotonérgica deficiente. Os compostos também podem ser utilizados como antihipertensivos e vasodilatadores que actuam centralmente.
ANTECEDENTES DO INVENTO
O presente invento diz respeito a derivados indole, a processos e intermediários para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contém e ao seu uso medicinal. Os compostos activos do presente invento são utilizados no tratamento da enxaqueca e de outras perturbações.
A patente dos Estados Unidos da . América do Norte 4 839 377 e 4 855 314 e o pedido de patente europeia com o número de publicação 313397 referem-se a índoles 3-amino-alquil-5-substituídos. Os compostos são utéis no tratamento da enxaqueca.
pedido de patente Britânico 040279 refere-se a 3-amino-alquil-lH-indole-5-tioamidas e carboxamidas. Estes compostos são utéis no tratamento da hipertensão, doença de Raynaud e enxaqueca.
O pedido de patente europeia com o número de publicação 303506 refere-se a 3-poli:hidroxi-piridil-5-substituídos-lH-indoles. Os referidos compostos tem actividade agonista aos receptores 5HT1 e actividade vasoconstritora e são utéis no tratamento da enxaqueca.
O pedido de patente europeia com o número de publicação 354777 refere-se a derivados de N-piperidinil:indolil:etil-alcano sulfonamida. Estes compostos tem actividade agonista aos receptores ϋΗΤ^ e vasoconstritora e são utéis no tratamento de dores cefálicas.
-5O presente
SUMÁRIO DO INVENTO diz invento
respeito a compostos de fórmula em que Z é
*6
R1 é igual a
X é O, NH, ou S; A, B, D, E, e F são cada um independentemente C, N, O, ou S; R^, Rg, R^, R5 e κθ são ca^a um independentemente hidrogénio, a Οθ alquilo, arilo, a alquil-arilo, halogénio (por exemplo flúor, cloro, bromo ou iodo), ciano, nitro, -NK7R8, -(CH2)mOR9, -SRg, - SO2R9, -SOjNR^ , -ΝΒ,ΞΟ^θ, -NRjCOjRg, -NR?COR9, -conr7r8, ou -CO2R9; um de r2 e R3, R e R ,
R4 e Rj., ou Rj- e Rg pode ser tomado em conjunto e formar um anel alquilo de cinco a sete membros, um anel arilo de seis membros, um anel heteroalaquilo de cinco a sete membros tendo 1 heteroátomo de N, 0, ou S, ou um anel heteroarilo de cinco a seis membros tendo 1 a 2 heteroãtomos de N, 0, ou S; R_ e Ro sao cada um independentemente hidrogénio, C. a alquilo, -(CH ) R , C a C3 alquil-arilo, arilo, ou R e R podem ser tomados em conjunto para formar um anel de quatro a seis membros; R é hidrogénio, y
C1 a Οθ alquilo, a C3 alquil-arilo, arilo, ou _(CH2)wRii' R10 e R1;l são cada um independentemente -OH, -0Ri2' _CO2R12'
-C0NHR. _, ou ciano; R_ „ é hidrogénio, C. a C,. alquilo, arilo,ou ±2 1Z xo a Cg alquil-arilo; R13 é hidrogénio, “0R 14f ou -NHCOR14; R14 é C^ a Cg alquilo ou C a C3 alquil-arilo; n é 0, 1, ou 2; m é1,
2, ou 3; q é 2, 3, ou 4; w é 2, 3, ou 4; os grupos arilo anteriores e as porções arilo dos grupos alquil-arilo anteriores são independentemente fenilo ou fenilo substituído, em que o referido fenilo substituído pode ser substituído por um a três de C.^ a C4 alquilo, halogénio, hidroxi, ciano, carboxamido, nitro, e C^ a C4 alcoxi; e uma linha tracejada representa uma dupla ligação opcional, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes compostos são úteis no tratamento da enxaqueca e outras doenças discutidas seguidamente.
Os compostos do invento incluem todos os isómeros ópticos de fórmula I (por exemplo enanteómeros Re S) e suas misturas racémicas e diastereméricas. Quando R1Z é igual a
Rl3 são preferidos o diastereomero R com o carbono quiral designado * por . Quando R13 e “0R14 ou -NHCOR^, os epimeros cis [(2R,4R) configuração absoluta] são particularmente preferidos.
A não ser que seja indicado de outra maneira, os grupos alquilo aqui referidos bem como as porções alquílicas de outros grupos referidos (por exemplo alcoxi), podem ser em lineares ou ramificados, e também podem ser cíclicos (por exemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ou ciclohexilo) ou ser em lineares ou ramificados e conter as porções cíclicas.
Compostos preferidos do invento são compostos de fórmula I em que
-8R1 é em que R?
e R e R _ sao como definidos o 13 anteriormente;
em que A, D, E, R2, R3, R4 e R5 são como anteriormente definidos; e X é igual a NH.
A descrição acima mencionada do presente invento inclui compostos das seguintes fórmulas ~9~
7
1 ' 1 Txx ^NH
Os seguintes compostos são
particularmente preferidos:
3-(2-dimetilaminoetil)-5-(3,5-dinitropirid-2-ilamino)-lH-indole;
3-(2-dimetilaminoetil)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-lH-indole;
3-(2-dimetilaminoetil)-5-(3-trifluorometilpirid-2-ilamino)— 1H-indole;
(R)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-3-(pirrolidin-2-ilmetil)-1H— indole;
(R)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-5-(nitropirid-2-ilamino)-1H-indole;
(R,S)-3-(N-metilpirrolidin-3-il)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-lH-indole;
5-(benzoxaz-2-ilamino)-3-(2-dimetilaminoetil)-lH-indole;
(R)-3-(N-ciclopropilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-lH-indole;
(R)-5-(3-nitropirid-2-ilamino) -3-(N-(2-propinil)pirrolidin— 2-ilmetil)-lH-indole;
(R)-5-(3-nitropirid-2-ilamino) -3-(N-(2-propenil)pirrolidin— 2-ilmetil)-lH-indole;
(R) -5- (3-nitropirid-2-ilamino) -3- (N-propilpirrolidin—
2- ilmetil)-lH-indole;
(R)-3-(N-butilpirrolidin-2-ilmetil) -5-(3-nitropirid-2-ilamino)-lH-indole;
(R)-3-(N-etilpirrolidin-2-ilmetil) -5-(3-nitropirid-2-ilamino)-lH-indole;
(R) -5- (3-nitropirid-2-ilamino) -3- (N-pentilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;
(R)-3-(N-(2-metoxietil)pirrolidin-2-ilmetil)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-lH-indole;
5-(4-benzil-l,3-tiaz-2-ilamino) -3-(2-dimetilaminoetil)-lH-indole;
(R)-5-(3-benziltio-l,2,4-ilamino) -3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;
3- (2-dimetilaminoetil) -5- (pirid-2-ilamino) -lH-indole;
3- (2-dimetilaminoetil) -5-(3-metilsulfonilpirid-2-ilamino) -1H-indole;
(R)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil) -5-(2-nitrofenilamino)-1H-indole;
(R)-5-(6-metoxi-3-nitropirid-2-ilamino)-3-(N-metilpirrolidiη-2-ilmetil)-lH-indole;
(R)-5-(4-metil-3-nitropirid-2-ilamino)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;
(R)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil) -5-(3-nitro-5-fenilpirid-2-ilamino)-lH-indole;
(R) -5-(3-cianopirid-2-ilamino) -3- (N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;
(R) -5-(6—isopropoxi-3-nitropirid-2-ilamino) -3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;
—11—
(R) -5-(4-ciano-2-nitrofenilamino)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;
(R)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-5-(4-trifluorometil-2-nitrofenilamino)-lH-indole;
(R)-5-(5,6-dicloro-2-nitrofenilamino)-3-(N-metilpirrolidin— 2-ilmetil)-lH-indole;
5-(4-ciano-2-nitrofenilamino)-3-[(2R,4R)-N-metil-4-metoxipirrolidin-2-ilmet i1]-1H-indole;
(R)-5-(5-cloro-2-nitrofenilamino)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;
(R)-3-(N-(2-cianoetil)pirrolidin-2-ilmetil)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-lH-indole;
e (R)-3-(N-(2-cianometil)pirròlídin-2-ilmetil)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-lH-indole.
Os seguintes compostos são outros compostos específicos do presente invento:
6-(3-(2-dimetilaminoet i1)indo1-5-i1amino)pur ina;
3-(2-dimetilaminoetil)-5-(2-nitrofenilamino)-lH-indole;
3-(2-dimetilaminoetil)-5-(3-aminocarbonilpirid-2-ilamino)-lH-indole;
3-(2-dimetilaminoetil)-5-(2,6-dinitrofenilamino)-lH-indole;
3-(2-dimetilaminoetil)-5-(2-cianofenilamino)-lH-indole;
3-(2-dímetilaminoetil)-5-(2,4-dinítrofenilamino)-lH-indole;
3-(2-dimetilaminoetil)-5-(6-etoxicarbonil-3-metiltio-l,2,4-triazin-5-ílamino)-lH-indole;
5-(l-feniltetraz-5-ilamino)-(2-dimetilaminoetil)-lH-indole;
5-(3-nitropirid-2-ilamino)-3-(piperid-4-il)-lH-indole;
5-(3-nitropirid-2-ilamino)-3-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-lH-indole;
5-(5-nitropirid-2-ilamino)-3-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-IH-indole;
5-(3-nitropirid-2-iloxi)-3-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-lH-indole;
5-(5-nitropirid-2-iloxi)-3-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-lH-indole;
3—(2-dimetilaminoetil)-5-(3-aminopirid-2-ilamino)-lH-indole;
3-(2-dimetilaminoetil)-5-(3-fenilcarbonilaminopirid-2-ilamino)-1H-indole;
3-(2-dimetilaminoetil)-5-(6-benzilaminocarbonil-3-metiltio-l,2,4-triazin-5-ilamino)-lH-indole;
5-amino-3-(N-metilpirrolidin-3-il)-lH-indole;
(R)-5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;
(R)-5-amino-3-(pirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole;
presente invento também diz respeito a uma composição farmacêutica para tratamento de uma doença seleccionada de hipertensão, depressão, ansiedade, perturbações alimentares, obesidade, abuso de drogas, dores de cabeça, enxaqueca, dores, e hemicrania paroxismal crónica e dor de cabeça associada com perturbações vasculares compreendendo uma quantidade de um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável efectivo no tratamento de uma tal doença e um veículo farmaceuticamente aceitável.
O presente invento também diz respeito a um método de tratamento de uma doença seleccionada de hipertensão, depressão, ansiedade, perturbações alimentares, obesidade, abuso de drogas, dores de cabeça, enxaqueca, dores e hemicarnia paroxismal crónica e dor de cabeça associada com perturbações vasculares compreendendo a administração a um mamífero (por exemplo humano) que precise de um tal tratamento de uma quantidade de um composto de
fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável efectivo no tratamento de uma tal doença.
O presente invento também diz respeito a um método para o tratamento de perturbações resultantes de deficiente neurotransmissão serotonérgica (por exemplo, depressão, ansiedade, perturbações alimentares, obesidade, abuso de drogas, dores de cabeça, enxaqueca, dores e hemicrania paroxismal crónica associada a perturbações vasculares) compreendendo a administração a um mamífero (por exemplo, um humano) que requer tal tratamento de uma quantidade de um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável efectivo no tratamento de tal situação.
O presente invento também diz respeito a um composto de fórmula
em que X e R são como definidos para a fórmula I. Os compostos de fórmula II podem ser utilizados, por exemplo, como intermediários na preparação de compostos de fórmula I.
-14DESCRICÃO DETALHADA DO INVENTO
Os compostos de fórmula I sao preparados pelo seguinte
IA IS utilizando um composto de fórmula II, em que é como definido anteriormente para a fórmula I, com um composto de fórmula IIIA ou IIIB, em que X, A, B, D, E, F, , R^, R^, R^ e Rg são como anteriormente definidos para a fórmula I e em que LG é um grupo dissociável tal como, por exemplo, Cl, Br, I, SCH^, SO^CH^, SPh, ou SO2Ph (Ph=fenilo). Esta reacção pode ser executada sob condição acídica, básica ou neutra, normalmente a temperaturas
elevadas. Bases adequadas incluem hidrogeno carbonato de sódio, trialquilaminas, hidreto de sódio, e carbonato de sódio. Trietilamina é a base preferida. Ácidos adequados incluem ácidos minerais (por exemplo ácido clorídrico e bromídrico) e ácidos orgânicos (por exemplo ácido acético). O ácido preferido é o ácido acético. Solventes adequados incluindo metanol, etanol, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, e N,N-dimetilformamida. 0 etanol é o solvente preferido. A reacção é habitualemnte conduzida a uma temperatura de desde cerca de 50°C até cerca de 154°C, de preferência cerca de 70°C até cerca de 80°C.
Os compostos de fórmula II podem ser preparados como descrito nas suas linhas como se segue:
IV
Compostos de heteroátomos protegido, fórmula VI em que θ um grupo de tal como, por exemplo, -N(R.O)_, -NHR__, lo Z lo ~0R18' SR18'
2,5-dimetil-l-H-pirrole ou -N02 e Rlg é hidrogénio, benzoilo ou benzilo são preparados fazendo reagir um composto de fórmula VII em que R15 é -SH, -NH2, -OH com haleto de benzilo ou de benzoilo (de preferência brometo de benzilo ou cloreto de benzoilo) ou acetil acetona na presença de uma base num solvente inerte. Compostos de fórmula VII são quer comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos utilizando métodos conhecidos dos técnicos. Bases adequadas incluem bicarbonato de sódio, carbonato
-1Ί-
de sódio, hidreto de sódio, e trialquilaminas. A trietilamina é a base preferida. Os solventes adequados incluem dimetilformamida, éteres (incluindo tetrahidrofurano), e alcoóis C^-C^. Tetrahidrofurano é o solvente preferido. A reacção é habitualmente conduzida a uma temperatura de cerca de 25°C até cerca de 100°C, de preferência cerca de 25°C.
Os compostos de fórmula V podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula VI em que é definido anteriormente para a fórmula IV com um electrófilo apropriado sob consições acídicas, básicas, ou neutras. Electrófilos adequados incluem cloretos de ácido de prolina N-protegida, 4-piperidonas-N-protegidas, cloreto de oxalilo, e maleimidas. No caso do cloreto de oxalilo, o cloreto dé ácido de indole-3-glioxâmico é adicionalmente feito reagir com uma amina secundária da fórmula NHR^R^ em que R._ e R, são como definido na fórmula I. Ácidos
6 5 6 adequados incluem ácidos minerais, ácido acético, e ácido fórmico. Bases adequadas incluem reagentes de Grignard incluindo brometo etil magnésio, aminas primárias, secundárias ou terciárias, metal de sódio ou potássio, ou hidreto de sódio. Solventes adequados incluem éteres (incluindo tetrahidrofurano e éter dietílico), benzeno, tolueno, ácido acético, ácido fórmico, ou alcoóis -c 4· A reacção é habitualmente conduzida a uma temperatura de cerac de 0°c até 150°c, de preferência numa gama de cerca de 0°C até cerca de 120°C. No caso em gue o electrófilo é um cloreto de ácido de prolina N-protegida, o solvente preferido é benzeno, a reacção é de preferência feita sob condições básicas utilizando brometo de etil magnésio como base preferida, e a reacção é feita a uma temperatura de preferência cerca de 0°C. No caso em gue o electrófilo é um 4-piperidona-N-protegida, o solvente preferido é metanol, a reacção é de preferência feita sob condições básicas utilizando metóxido de sódio como base preferida, e a reacção é feita a uma temperatura de preferência
de cerca de 65°C. No caso em que o electrófilo é cloreto de oxalilo, o solvente preferido é éter, a reacção é de preferência feita sob condições básicas utilizando NHR^Rg como base preferida, e a reacção é feita a uma temperatura de preferência cerca de 0°C. No caso em que o electrófilo é maleimida, o solvente preferido é o ácido acético, a reacção é feita de preferência sob condições acídicas utilizando ácido acético como ácido preferido, e a reacção é feita a uma temperatura de preferência de cerca de 101°C.
Compostos de fórmula IV podem ser preparados a partir da fórmula V em que
Rg e Rg são como anteriormente definidos para a fórmula I, R^6 é definido anteriormente para a fórmula IV, e Rlg é t-butilo ou benzilo por meio uma redução com hidreto num solvente inerte. Agentes de redução apropriados incluem hidreto de lítio e alumínio, borohidreto de lítio, e diborano. Hidreto de lítio e alumínio é preferido. Solventes inertes adequados incluem tetrahidrofurano, dioxano e outros. 0 tetrahidrofurano é o solvente preferido. A reacção é habitualmente conduzida a uma temperatura de cerca de 25°C até cerca de 100°C, de preferência cerca de 65°C.
Compostos de fórmula II podem ser preparados a partir de compostos de fórmula IV por meio de desprotecção do heteroátomo utilizando um catalisador de um metal de transição e uma fonte de hidrogénio ou hemihidrocloreto de hidroxilamina. Solventes adequados incluem alcoóis acetato de etilo, acetona, e dimetilformamida. Etanol é o solvente preferido. Catalisador de metal de transição adequado inclui paládio sobre carvão, hidróxido de paládio sobre carvão, e óxido de platina. O catalisador preferido é hidróxido de paládio sobre carvão. Fontes de hidrogénio adequadas incluem hidrogénio gasoso, formato de amónio, e ácido fórmico. Ê preferido o hidrogénio gasoso, habitualmente a uma pressão de 1 a 3 atmosferas, de preferência a 3 atmosferas de
pressão, cerca de A reacçao é habitualmente conduzida a uma temperatura de 25°C até cerca de 100°C,' de preferência cerca de 40°C.
veis. Compostos de fórmula VII são comercialmente disponí-
Compostos de fórmula II também podem ser produzidos
utilizando métodos conhecidos em Shaw, E. and Woolley, D.W., J. Am. Chem. Soe., 1877 (1953) ou os descritos no Exemplo 9, Exemplo 12, Exemplo 14, Exemplo 16, Exemplo 17, Exemplo 21, ou Exemplo 25. Os compostos de fórmula III ou são comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos utilizando métodos conhecidos do técnico.
Compostos de fórmula I são também preparados pela alquilação de um composto de fórmula
Η
em que Z, X, e n são como anteriormente definidos com um agente de alquilação e uma base num solvente inerte. Agentes de alquilação adequados incluem haletos alquilo (cloretos, brometos, ou iodetos), tosilatos de alquilo, mesilatos de alquilo, triflatos de alquilo, cetonas α,β-insaturadas, ésteres α,β-insarurados, amidas α,β-insaturadas, e nitrilos α,β-insaturados, dependendo do grupo R? desejado. São preferdios haletos alquilo (iodetos). Solventes adequados incluem cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, acetonitrilo, tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, Ν,Ν-dimetilformamida, etanol, propanol, metanol. O solvente preferido é acetonitrilo. A reacção é geralmente conduzida entre uma temperatura de cerca de 0°C e cerca de 150°C, de preferência cerca de 25°C até cerca de 65 °C.
A não ser indicado de outra maneira, a pressão de cada uma das anteriores reacções não é crítica. Geralmente, as reacções serão conduzidas a uma pressão de cerca de um até cerca de três atmosferas, de preferência à pressão do ambiente (cerca de uma atmosfera).
Os compostos de fórmula I que são básicos por natureza são capazes de formar uma larga variedade de diferentes sais com
vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Apesar de tais sais terem de ser farmaceuticamente aceitáveis para administração a animais, é frequentemente desejável na prática isolar inicialmente um composto de fórmula I a partir da mistura de reacção como um sal farmaceuticamente não aceitável e então simplesmente converter este último no composto de base livre pelo tratamento com um reagente alcalino, e subsequentememte converter a base livre num sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido dos compostos de base deste invento são prontamente preparados tratando o composto de base com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido mineral ou orgânico escolhido num meio solvente aquoso ou num solvente orgânico adequado tal como o metanol ou etanol. Depois de cuidadosa evaporação do solvente, é obtido o sal sólido desejado.
Os ácidos que são utilizados para preparar os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de base deste invento são os que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais que contêm aniões farmacologicamente aceitáveis, tais como sais hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, nitrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, lactato, citrato ou citrato ácido, tartrato ou bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato e pamoato [isto é, 1, l'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Aqueles compostos de fórmula I que também tem natureza acídica, por exemplo, em que Z contém um carboxilato, são capazes de formar sais de base com vários catiões farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem os sais de metais alcalinos ou sais de metais alcalino terrosos e particularmente, sais de sódio e potássio. Estes sais são todos preparados por técnicas convencionais. As bases químicas que são utilizadas como
reagentes para preparar os sais de base farmaceuticamente aceitáveis deste invento são as que formam sais de base não tóxicos com os compostos acídicos da fórmula I aqui descritos. Estes sais de base não tóxicos incluem os que derivam de catiões farmacologicamente aceitáveis tais como, por exemplo, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Estes sais podem ser facilmente preparados tratando os compostos acídicos correspondentes com uma solução aquosa contendo os desejados catiões farmacologicamente aceitáveis, e evaporando a solução resultante até secar, de preferência sob pressão reduzida. Alternativamente, eles podem também ser preparados misturando soluções alcanólicas dos compostos acídicos e o desejado alcóxido metal alcalino em conjunto, e depois evaporar a solução resultante até secar de maneira idêntica à anterior. Em qualquer dos casos, quantidades éstequiométricas de reagentes são de preferência empregues de maneira a assegurar que a reacção fique completa assim como a máximo rendimento do desejado produto final.
Os compsotos de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis (daqui para a fente, também referidos como os compostos activos do invento) são psicoterapêuticos vantajosos e são agonistas (5-HT.J de serotonina potentes e podem ser utilizados no tratamento da depressão, ansiedade, perturbações alimentares, obesidade, abuso de drogas, dores de cabeça, enxaqueca, hemicrania paroxismal crónica e dores de cabeça associada com perturbações vasculares, dores, e outras perturbações causadas por neurotransmição serotonérgica deficiente. Os compostos também podem ser utilizados como antihipertensores e vasodilatadores que actuam centralmente. Os compostos activos do invento são avaliados como agentes anti-enxaqueca testando o grau ao qual eles se assemelham ao sumatriptano na contracção de um pedaço comprido de veia safena retirada de um cão (P.P.A. Humphrey et al., Br.J. Parmacol.. 94, 1128 (1988)). Este efeito pode ser bloqueado por
metiotepina, uma conhecida antagonista serotonina. Sumatriptano é conhecido como sendo útil no tratamento da enxaqueca e produz um aumento selectivo na resistência vascular da carótida no cão anestesiado. Foi sugerido (W. Fenwick et al., Br.. J., Pharmacol., 96, 83 (1989)) que isto é a base da sua eficácia.
As composições do presente invento podem ser formuladas de uma maneira convencional utilizando um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Deste modo, os compostos activos do invento podem ser formulados para administração oral, bocal, intranasal, parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutânea) ou rectal ou numa forma adequada para administração por inalação ou insuflação.
Para administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparados por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pregelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose); agentes enchedores (por exemplo lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio); lubricantes (por exemplo estereato de magnésio, talco ou silica); desintegrantes (por exemplo amido de batata ou glicolato amido de sódio); ou agentes de humidificação (por exemplo lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica. Preparações líquidas para administração oral pode tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou eles podem ser apresentados como um produto seco para serem incorporados em água ou outro veículo adequado antes da utilização. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmacêuticos aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo xarope de sorbitol ou gorduras hidrogenadas comestíveis); agentes emulsionantes (por exemplo lecitina ou
acâcia); veículos não aquosos (por exemplo óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool etílico); e conservantes (por exemplo p-hidroxiperbenzoatos de metilo ou de propilo ou ácido sórbico).
Para administração bocal a composição pode tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formulatados de maneira convencional.
Os compostos activos do invento podem ser formulados para administração parenteral por injecção, incluindo a utilização de técnicas de cateterização convencionais ou infusão. As formulações para injecção podem ser apresentadas em formas de dosagem únicas por exemplo em ampolas ou em recipientes de dose-múltipla, com um conservante adicionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente activo pode ter a forma de pó para reconstituição com um veículo apropriado, por exemplo água estéril livre de pirogénio, antes da utilização.
Os compostos activos do invento podem ser formulados em composições rectais tais como supositórios ou clister de retenção, por exemplo contendo bases de supositórios convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.
Para administração intranasal ou administração por inalação, os compostos activos do invento são convenientemente distribuídos sob a forma de uma solução ou suspensão a partir de um recipiente com bomba de pulverização que é espremida ou bombeada pelo doente ou como uma apresentação de pulverização de aerosol a partir de recipiente pressurizado ou um nebulizador, com a utilização de um propelante adequado, por exemplo
diclorodifluorometano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso do aerosol pressurizado, a dosagem única pode ser determinada fornecendo uma válvula para distribuir a quantidade medida. 0 recipiente pressurizado ou nebulizador pode conter uma solução ou uma suspensão do composto activo. As cápsulas e cartuchos (feitos, por exemplo, a partir de gelatina) para utilização num inalador ou insuflador pode ser formuladas contendo uma mistura de pó de um composto do invento e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido.
Uma dose proposta dos compostos activos do invento para administração oral ou bocal a um ser humano adulto normal para o tratamento das doenças referidas anteriormente (por exemplo enxaqueca) é de 0,1 a 200 mg do ingrediente activo por unidade de dosagem a qual pode ser administrada, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia.
Formulações aerosol para tratamento de doenças referidas anteriormente (por exemplo enxaqueca) no ser humano adulto normal são organizados preferivelmente de maneira que cada dose medida ou puff aerosol contém 2 0/xg até lOOC^g do composto do invento. A dose diária total com um aerosol será dentro da gama de lOOMg até 10 mg. A administração pode ter lugar várias vezes durante o dia, por exemplo 2, 3, 4 ou 8 vezes, dando por exemplo, 1, 2 ou 3 doses de cada vez.
Os seguintes Exemplos não limitativos ilustram a preparação dos compostos do presente invento. Os pontos de fusão são não corrigidos. Os dados RMN referem-se em partes por milhão (5) e são referidos ao sinal de bloqueamento de deutério a partir da amostra de solvente. Rotações específicas foram medidas à temperatura ambiente utilizando a linha D de sódio (589 nm). A
não ser que seja referido de maneira diferente, todos os espectros de massa foram executados utilizando as condições do impacto de electrão (El, 70 e v).
Reagentes comerciais foram utilizados sem mais purificação. A cromatografia refere-se à coluna cromatográfica executada utilizando 32-63 μτα gel de silica e executada sob condições de pressão de azoto (cromatografia flash). A temperatura ambiente refere-se a 20-25°C.
EXEMPLO 1
Método Geral para a Síntese de 5-Arilamino-lH-indoles por meio de Condensação de um Derivado 5-Aminoindoles com Haloareno
Uma solução de 5-aminoindole (2,00 mmol), haloareno (3,00 mmol, 1,5 eq), e uma base (se necessária, 3,00 mmol) num solvente anidro apropriado (10 mL) foi ou aquecida ao refluxo sob azoto durante 1-18 horas, dependendo do substrato, ou agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, dependendo do substrato. A reacção foi arrefecida e então directamente cromatografada utilizando gel de silica (aproximadamente 50 g) e eluida com cloreto de metileno: metanol: hidróxido de amónio [9:1:0,1] para se conseguir o derivado arilamirio-lH-indole. Em alguns casos a recristalização do sólido obtido a partir da cromatografia foi executada para se obterem amostras analiticamente puras do composto em título.
Seguindo este processo foram preparados os seguintes compostos.
A. 3- (2-Dimetilaminoetil)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-1H-
-indole
Foram utilizados 5-amino-3-(2-dimetilaminoetil)indole [Shaw, E. and Woolley, D.W., J. Am. Chem. Soc. 1877 (1953)] e 2-cloro-3-nitropiridina. A trietilamina foi utilizada como base, o p-dioxano foi utilizado como solvente, e a reacção foi aquecida ao refluxo (101°) durante 3 horas. A cromatografia proporcionou o composto em título (67%) como uma espuma vermelha escura: pf., 59,0-61,0°C;
XH RMN (CDC13) δ 8,66 (br s, 1H), 8,51 (dd, J=8,3 e 1,8 Hz, 1H), 8,41 (dd, J= 4,4 e 1,8 Hz, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,30-7,24 (m,
2Η), 6,97 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J= 8,3 e 4,4 Hz, 1H),
2,97-2,91 (m, 2H), 2,70-2,63 (m, 2H), 2,36 (s, 6H);
13C RMN (CDC13) δ 155,7, 151,5, 135,5, 134,5, 129,4, 128,2,
127,9, 122,8, 119,3, 114,4, 114,3, 113,0, 111,5, 60,3, 45,4,
23,7.
Análise calculada para c 17HigN5O2.1/3 H2O:
C, 61,62; H, 5,98; N, 21,13.
encontrado: C, 61,58; H, 5,65; N, 20,80.
B. 3-f2-Dimetilaminoetil)-5-(2-nitrofenilamino)-lH-indole
Foram utilizados 5-amirio-3-(2-dimetilaminoetil)indole e 2-fluoronitrobenzeno. Foi utilizada piridina como base, bromobenzeno como solvente, e a recação foi aquecida ao refluxo (156°C) durante 11 horas. A cromatografia proporcionou o composto em título (82%) como um sólido vermelho escuro: pf. 116,0-117,0°C;
13C RMN (CD3OD) δ 146,7, 136,7, 133,2, 129,5, 127,2, 124,7, 121,3, 117,3, 117,2,.117,0, 114,1, 113,4, 61,4, 45,4, 24,2,
HRMS calculado para C1oH__N.0_ 324,1588, lo 2U 4 3 encontrado 324,1564.
Análise calculada para CH„nN.0.1/3 H„O:
lo 2 u 4 3 Z
C, 65,44; H, 6,31; N, 16,96. encontrado: C, 65,44; H, 5,92; N, 16,69.
C. 3-(2-Dimetilaminoetil)-5-(3,5-dinitropirid-2-ilamino)-lH-indole
Foram utilizados 5-amino-3-(2-dimetilaminoetil)indole e
2-cloro-3,5-dinitropiridina. Foi utilizada trietilamina como base, tetrahidrofurano como solvente, e a recação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A filtração directa da mistura de reacção proporcionou um sólido vermelho que foi recristalizado em etanol para se conseguir o composto em título (7%) como um sólido vermelho: pf. 194,0-195,0°C;
13C RMN (DMSO-d6) δ 152,2, 150,7, 134,7, 131,2, 128,2, 127,1,
126,7, 123,9, 119,1, 114,8, 112,7, 111,4, 59,7, 44,9, 22,8;
HRMS calculado para C17HlgNgO4 370,1391, encontrado 370,1358.
Análise calculada para C17HlgNgO4.1/2 H2O:
C, 53,82; H, 5,04; N, 22,15. encontrado: C, 53,55; H, 4,56; N, 21,98.
D. 3-(2-Dimetilaminoetil·)-5-(3-aminocarbonilpirid-2-il- amino)-1H-índole
Foram utilizados 5-amino-3-(2-dimetilaminoetil)indole e 2-cloronicotinamida. Foi utilizada piridina como base, bromobenzeno como solvente, e a reacção foi aquecida ao refluxo (156°C) durante 18 horas. A cromatografia foi seguida de recristalização (metanol/água) do sólido resultante e proporcionou o composto em título (36%) como um sólido amarelo: pf. 127,0-129,0°C;
13C RMN (CD3OD) δ 173,0, 157,9, 152,2, 139,0, 135,4, 132,4,
129,0, 123,9, 119,1, 113,7, 113,2, 113,0, 112,5, 111,3, 61,4,
45,4, 24,3;
HRMS calculado para c18h2iN5° 323,1748, encontrado 323,1726.
Análise calculada para C2gH21N5°’H2°:
C, 63,33; H, 6,79; N, 20,51. encontrado: C, 63,19; H, 6,50; N, 20,30.
E. 3-(2-Dimetilaminoetil)-5-(2,6-dinitrofenilamino)-1H-indole
Foram utilizados 5-amino-3-(2-dimetilaminoetil)indole e
1- cloro-2,6-dinitrobenzeno. Foi utilizada trietilamina como base, tetrahidrofurano como solvente, e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A cromatografia proporcionou o composto em título (57%) como um sólido vermelho escuro: pf. 187,0-188,0°C;
13C RMN (DMSO-dJ δ 139,9, 135,2, 134,0, 132,0, 131,8, 127,2,
O
123,8, 117,0, 115,4, 112,9, 112,0, 109,3, 59,9, 45,1, 23,0;
HRMS calculado para C]_gH]_gN5° 369,1439, encontrado 369,1428.
Análise calculada para C.-Η..Ν,-Ο:
r 18 19 5
C, 58,53; H, 5,18; N, 18,98. encontrado: C, 58,45; H, 4,96; N, 18,63.
F. 3-(2-Dimetilaminoetil)-5-(2-cianofenilamino)-lH-indole
Foram utilizados 5-amino-3-(2-dimetilaminoetil)indole e
2- fluorobenzonitrilo. Foi utilizada piridina como base, 2-fluorobenzonitrilo como solvente, e a reacção foi agitada ao refluxo durante 8 horas. A cromatografia proporcionou o composto em título (2%) como um óleo límpido castanho claro;
1H RMN (CD3OD) δ 7,43 (dd,J= 7,7 e 1,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 1,9 HZ, 1H), 7,34 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,97 (dd, J= 8,6 e 1,9 Hz, 1H) 6,85 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,73-6,67 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 2,92-2,86 (m, 2H), 2,65-2,59 (m, 2H), 2,30 (S, 6H);
HRMS calculado para C.nH_oN. 304,1690, c 19 20 4 encontrado 304,1682.
G. 3-(2-Dimetilaminoetil)-5-(3-trifluorometilpirido-2-ilamino)-lH-indole
Foram utilizados 5-amirio-3-(2-dimetilaminoetil)indole e 2-cloro-3-triluorometilpiridina. Foi utilizada piridina como base, Ν,Ν-dimetilformamida como solvente, e a reacção foi aquecida ao refluxo (153°C) durante 18 horas. A cromatografia proporcionou o composto em título (10%) como um óleo límpido castanho claro;
13H RMN (CD3OD) 5 155,4, 152,3, 136,9, 136,1, 131,7, 129,0,
124,0, 120,9, 115,7, 113,9, 113,5, 112,5, 110,5, 61,4, 45,4,
24,3;
LRMS (m/z, intensidade relativa) 348 (100, M+), 303 (16),, 290 (28), 268 (11), 250 (20);
HRMS calculado para c^gH19F3N4 348'1564> encontrado 348,1532.
H. 3-(2-Dimetilaminoetil)-5-(2,4-dinitrofenilamino)-1H-indole
Foram utilizados 5-amino-3-(2-dimetilaminoetil)indole e
1- cloro-2,4-dinitrobenzeno. Foi utilizada trietilamina como base, tetrahidrofurano como solvente, e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A cromatografia proporcionou o composto em título (73%) como um sólido vermelho escuro: pf. 177,0-179,0°C;
13C RMN (DMSO-dJ <5 148,2, 135,6, 135,2, 130,1, 129,6, 128,2,
O
127,9, 124,3, 123,5, 119,6, 116,9, 116,3, 113,3, 112,5, 60,0,
45,2, 23,0;
FAB HRMS calculado para C.OH._Nc0..[H+] 370,1517, lo j.y o 4 encontrado 370,1492.
I. ÍR)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-3-(oirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole
Foram utilizados (R) -5-3-(pirrolidin-2-ilmetil)índole e
2- cloro-3-nitropiridina. Foram utilizados acetato de sódio como base, ácido acético como solvente, e a reacção foi aquecida ao refluxo (116°C) durante 2 horas. A coluna cromatografica proporcionou o composto em título (23%) como uma espuma vermelha escura;
1H RMN (CD3OD) δ 10,05 (br S, 1H) , 9,23 (br s, 1H) , 8,49 (dd, J=l,8 e 8,3 Hz, 1H), 8,39 (1,8 e 4,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 1,7 Hz, 1H) 7,33-7,22 (m, 2H), 6,98 (s, 1H) , 6,73 (dd,J = 4,5 e 8,3 Hz, 1H), 3,46-3,34 (m, 1H), 3,10-2,97 (m, 1H), 2,97-2,78 (m, 3H), 1,99-1,64 (ΙΠ, 3H) , 1,56-1,42 (m,lH);
13C RMN (CDC1 ) δ 155,7, 151,5, 135,5, 134,5, 129,2, 128,1,
127,8, 123,8, 119,4, 114,3, 113,0, 111,6, 59,5, 45,7, 31,3, 30,6, 24,7;
FAB LRMS (m/z, intensidade relativa) 338 (6,[MH+]) 309 (12), 155 (49), 135 (38), 119 (100).
Análise calculada para C.OH.nNcO_.
.Lq □ z
C, 61,53; H, 5,79; N,
0,67 [ácido acético]:
18,56.
encontrado: C, 61,57; H, 5,74; N, 18,82.
J. (R)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-lH-indole
Foram utilizados (R)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil) indole e 2-cloro-3-nitropiridina. Foram utilizados trietilamina como base, acetonitrilo como solvente, e a reacção foi aquecida ao refluxo durante 3,5 horas. A cromatografia proporcionou o composto em título (81%) como uma espuma vermelha escura;
1H RMN (CDC1 ) δ 10,11 (br s, 1H), 8,52 (dd, J=l,8 e 8,4 Hz, 1H), 8,43 (1,8 e 4,5 Hz, 1H), 8,33 (br s, 1H), 7,77 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,26 (dd,J = 2,0 e 8,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,74 (dd, J= 4,44 e 8,4 Hz, 1H), 3,21
-3,12 (m, 2H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,54-2,46 (m,1H), 2,47 (s, 3H), 2,28-2,18 (m, 1H) , 1,89-1,73 (m, 2H) , 1,73-1,54 (m, 2H) ;
13C RMN (CDC1 ) 8 155,7, 151,5, 135,5, 134,3, 129,5, 128,2,
128,1, 123,1, 119,4, 114,3, 113,0, 111,4, 66,7, 57,5, 40,8, 31,5,
29,9, 21,9;
Análise calculada para
C, 63,85;
1/3H2O:
19,59.
encontrado: C, 63,86; H, 5,86; N, 19,31.
K. 6- (3- ^-dimetilaminoetil) indol-5-ilamino) purina
Foram utilizados 5-amino-3-(2-dimetilaminoetil)indole e 6-cloropurina. Não foi utilizada base, foi utilizado ácido acético como solvente, e a reacção foi aquecida ao refluxo (116°C) durante 15 horas. A cromatografia proporcionou o composto em título (66%) como uma espuma branca; pf., com decomposição 175°C;
13C RMN (CD3OD) 8 153,7, 153,4, 141,5, 136,0, 131,5, 128,3,
125,6, 119,2, 113,3, 113,0, 109,9, 59,1, 43,6, 21,9;
Análise calculada para C._H N..HC1.2 H„O:
X/ 1b / z
C, 51,84; H, 6,14; N, 24,89. encontrado: C, 52,14; H, 6,22; N, 25,03.
L. (R, S)-3-fN-metilpirrolidin-3-il)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-lH-indole
Foram utilizados (R,S)-3-(N-metilpirrolidin-3-il)indole e 2-cloro-3-nitropiridina. Foram utilizados acetato de sódio como base, ácido acético como solvente, e a reacção foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. A cromatografia proporcionou o composto em título (44%) como uma espuma vermelha escura; pf. 55,0-57,0°C;
13C RMN (CDC1 ) δ 155,7, 151,5, 135,5, 135,0, 129,0, 128,1,
127,1, 121,7, 119,3, 119,2, 114,7, 113,0, 111,6, 62,8, 56,2,
42,4, 35,1, 32,1;
FAB LRMS (m/z, intensidade relativa) 306 (MH+, 100) 155 (38).
Análise calculada para C.ΟΗ. N O . 1/2 C H 0 [acetato de etilo]: lo iy □ Z 4 4 2,
C, 62,98; H, 6,08; N, 18,36. encontrado: C, 62,71; H, 5,80; N, 18,51.
M. 3-(2-dimetilaminoetil)-5-(6-etoxicarbonil-3-metiltio-1,2,4-triazin-5-ilamino)-lH-indole
Foram utilizados 5-amino-3-(2-dimetilaminoetil)indole e 6-carbetoxi~5-cloro-3-irietiltio-l,2,4-triazina[Pesson, M et al. Eur. J. Med. Chem. 269 (1972)]. Foram utilizados trietilamina como base, tetrahidrofurano como solvente, e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A cromatografia proporcionou o composto em título (53%) como um sólido cor de laranja; pf. 197,0-199,0°C com efervescência;
13c RMN (DMSO-dg) 5 173,2, 165,5, 150,5, 133,9, 132,5, 127,7,
127,1, 123,9, 116,8, 113,0, 112,2, 111,5, 62,0, 60,0, 45,2, 23,1, 14,0, 13,2;
FAB LRMS (m/z, intensidade relativa) 400 (MH+, 11) 386 (5), 195 (11) , 163 (13), 58 (100) .
Análise calculada para C_,N^O„S. 0,3H_0:
r 19 24 62 2
C, 56,22; H, 6,11; N, 20,70. encontrado: C, 56,50; H, 5,89; N, 20,33.
N. 5-(Benzoxaz-2-ilamino)-3-(2-dimetilaminoetil)-lH-indole
Foram utilizados 5-amino-3-(2-dimetilaminoetil)indole e 2-clorobenzoxazole. Não foi utilizada base, foi utilizado ácido acético como solvente, e a reacção foi agitada ao refluxo (116°C) durante 2 horas. A cromatografia proporcionou o composto em título (24%) como uma espuma amarelo pálido;
13C RMN (CDC1 ) 5 160,5, 148,1, 142,7, 133,8, 130,0, 127,8,
124,0, 123,1, 121,0, 116,4, 116,4, 113,6, 111,8, 110,6, 108,9,
60,1, 45,3, 23,4;
FAB LRMS (m/z, intensidade relativa) 320 (M+, 33) 262 (15), 101 (12), 86 (33), 58 (100).
Análise calculada para c19H20N40’ ly<4 H20:
C, 70,23; H, 6,36; N, 17,24. encontrado: C, 70,53; H, 6,46; N, 17,06.
O. 5-(1-feniltetraz-5-ilamino)-(2-dimetilaminoetil)-1H— índole
Foram utilizados 5-amino-3-(2-dimetilaminoetil)indole e 5-cloro-l-fenil-lH-tetrazole. Foram utilizados carbonato de sódio como base, etanol absoluto como solvente, e a reacção foi aquecida ao refluxo (78°C) durante 48 horas. A cromatografia seguida da trituração dos resíduos cromatogrãficos com clorofórmio proporcionou o composto em título (7%) como um sólido branco; pf. 187,0-188,0°C;
XH RMN (CD3OD) δ 7,73, (d, J=l,9, 1H), 7,56-7,52 (m, 3H) , 7,29-7,22 (m, 3H), 7,20 (dd, J=2,0 e 8,6 Hz, 1H), 6,98-6,95 (m, 1H),
4,93 (S, 2H), 2,96-2,91 (m, 2H), '2,66-2,59 (m, 2H), 2,27 (s, 6H);
FAB LRMS (m/z, intensidade relativa) 348 (MH+, 100) 309 (23).
HRMS calculado para 347,1861, iy zi / encontrado 347,1867.
Análise calculada para c 1gIÍ2iN7· 2/3 chcX3 [cl°r°fórmio] :
C, 55,33; H, 4,64; N, 22,96. encontrado: C, 55,5; H, 4,94; N, 23,33.
P. 5-(3-Benziltio-l,2,4-tiadiaz-5-ilamino)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole
Foram utilizados (R)-5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)indole e 3-benziltio-5-cloro-l,2,4-tiadiazole. Foram utilizados acetato de sódio como base, ácido acético como solvente, e a reacção foi aquecida ao refluxo durante 1,5 horas. A coluna cromatográfica proporcionou o composto em título (9%) como um sólido amorfo;
RMN (CD3OD) δ 7,67, (br s, 1H) , 7,40-7,17 (m, 6H) , 7,09 (s, 1H), 7,04 (dd, J=8,6 e 2,1 Hz, 1H), 4,88 (br s, aprox. 3H), 4,40 (s, 2H), 3,16-3,03 (m, 2H), 2,60-2,37 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,25-2,19 (m, 1H), 1,83-1,50 (m, 4H);
13C RMN (CD3OD) 6 169,0, 139,1, 135,7, 133,1, 130,1, 129,5,
129,2, 128,3, 125,3, 116,3, 113,8, 113,2, 110,8, 68,4, 58,3,
41,1, 36,8, 32,4, 30,4, 22,4;
HRMS calculado para C23H25N5S2 435,1555, encontrado 435,1518.
Análise calculada para C23H25N5S2
C, 62,50; H, 5,75; N,
0,4 NH3:
17,11.
encontrado:
C, 62,93; H, 5,50; N,
17,57.
Q. 3-(2-dimetilaminoetil)-5-(pirimid-2-ilamino)-lH-indole
Foram utilizados 5-amino-3-(2-dimetilainoetil)-1H-indole e 2-cloropirimidina. Foram utilizados acetato de sódio como base, ácido acético como solvente, e a reacção foi aquecida ao refluxo durante 12 horas. A coluna cromatográfica proporcionou o composto em título (11%) como um sólido amarelo;
13C RMN (CD3OD) δ 162,6, 159,2, 135,4, 132,2, 128,9, 124,0,
118,6, 113,7, 112,6, 112,4, 112,3, 61,3, 45,4, 24,3;
HRMS calculado para cjL6HigN5 281,1642, encontrado 281,1660.
Análise calculada para C^^H.^N,-. 0,5 C„H.O_ [ácido acético1:
19 5 ' 2 4 2 L J
C, 65,62; H, 6,80; N, 22,51. encontrado: C, 65,74; H, 6,68; N, 22,60.
R. 3-f 2-dimetilaminoetil)-5-í 3-metilsulfonilpirid-2-ilamino)-lH-indole
Foram utilizados 5-amino-3-(2-dimetilainoetil)-1H-indole e 2-cloro-3-sulfonilpiridina. Foram utilizados 2,6-lutidina como base, bromobenzeno como solvente, e a reacção foi aquecida ao refluxo durante 3,5 horas. A coluna cromatografica proporcionou o composto em título (13%) como um solido amarelo; p.f. 66,0—68,0°C;
1H RMN (CDC1 ) δ 8,46, (s, NH), 8,33 (dd, J=4,8 e 1,9 Hz, 1H), 8,33 (br s, NH), 8,06 (dd, J=7,8 e 1,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J= 8,6 e 2,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J= 7,8 e 4,8 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,94-2,88 (m, 2H), 2,66-2,60 (m, 2H), 2,34 (S, 6H);
RMS calculado para C_oH_„N.0„S 358,1459 lo Z 4 Z encontrado 358,1490.
S. 3- (N-metilpirrolidin-2-ilmetil) -5-(2-nitrofenilamino) -ΙΗ-indole
Foram utilizados (R)-5-ammo-3-(N-metilpirrolidm-2-ilmetil)indole e o-nitrofluorobenzeno. Foram utilizados trietilamina como base, o-nitrofluorobenzeno como solvente, e a reacção foi aquecida ao refluxo durante 24 proporcionou o composto em título vermelho;
·*·Η RMN (C dci3) 6 9 ,62 (br s, NH) ,
8,7 e 1,5 Hz, 1H) , 7,47 (d, J=l,6
1H), 7,29 -7,23 (m, 1H), 7,0 9-7,00
3,20-3,12 (m, 2H) , 2,63 (dd, J= 14
1H), 2,45 (s, 3H) , 2,25 (dd, J=17,
4H);
13C RMN (CDC1 3) δ 145,4, 135,7,
126,5, 12 3,6, 120 ,7, 116,4, 116,
57,5, 40, 8, 31 ,5, 29,8, 21,9 i
horas. A coluna cromatográfíca (48%) como um sólido amorfo
8,77 (br s, NH), 8,19 (dd, J=
Hz, 1H), 7,38 (d, J= 8,5 Hz, (m, 3H), 6,69-6,64 (m,1H), e 9,5 Hz, 1H), 2,54-2,45 (m, . e 9,2 Hz, 1H), 1,91-1,54(m,
134,8, 132,1, 130,1, 128,6, :, 116,1, 114,1, 112,2,66,7,
FAB HRMS calculado para [c 20 H22N4O2·Η] 351,1823, encontrado 351,1797.
T. 5-(6-metoxi-3-nitropirid-2-ilamino)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indole
Foram utilizados (R)-5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)indole e 2-cloro-3-nitropiridina. Foram utilizados trietilamina como base, etanol absoluto como solvente, e a reacção foi aquecida ao refluxo durante 5,5 horas. A coluna cromatográfica proporcionou o composto em título (54%) como um sólido amorfo vermelho;
1H RMN (CDClg) δ 8,80 (br S, NH) , 8,37 (d, J= 9,1Hz, 1H) , 7,85 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,03 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J=
9,1 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,61 (dd, J= 13,8 e 9,5Hz, 1H), 2,54-2,45 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,24 (dd, J= 17,1 e 9,3 Hz, 1H), 1,91-1,54 (m, 4H) ;
13C RMN (CDC1 ) δ 166,9, 151,3, 138,2, 134,0, 129,6, 127,8,
123,3, 122,0, 118,6, 114,1, 113,3, 111,1, 102,0, 66,5, 57,5, 54,7, 40,8, 31,6, 29,9, 21,9;
RMS calculado para C2oH23N5°3 381,1803, encontrado 381,1799.
U. 5-(4-metil-3-nitropirid-2-ilamino)-3-(N-metilpirrolidiη-2-ilmetil)-lH-indole
Foram utilizados (R)-5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole e 2-cloro-4-metil-3-nitropiridina. Foram utilizados trietilamina como base, etanol absoluto como solvente, e a reacção foi aquecida ao refluxo durante 24 horas. A coluna cromatografica proporcionou o composto em título (34%) como um sólido amorfo vermelho;
ΧΗ RMN (CDC13) S 9,26, (br s, NH) , 8,79 (br s, NH) , 8,10 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J=l,7 Hz, 1H) , 7,29 (d, J= 8,5Hz, 1H), 7,17 (dd, J= 8,5 e 1,9 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 2,2Hz, 1H) , 6,56 (d, J= 4,8Hz, 1H), 3,25-3,16 (m, 2H), 2,67 (dd, J= 13,2 e 9,4Hz, 1H), 2,64-2,56 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,30 (dd, J= 17,7 e 9,4 Hz, 1H), 1,90-1,60 (m, 4H);
13C RMN (CDC13) 5 152,2, 151,5, 146,6, 134,3, 131,0, 130,0,
127,9, 123,4, 119,4, 117,1, 114,0, 113,3, 111,6, 67,0, 57,4, 40,7, 31,4, 29,5, 21,8, 21,7;
FAB HRMS calculado para [C H NgO .H] 366,1932, encontrado 366,1957.
V. 3—(N—metilpirrolidin—2—ilmetil)-5-(3-nitro-5-fenilpirid-
-2-ilamino)-IHindole
Foram utilizados (R)-5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indole e 4-bromo-3-nitrobifenil. Foram utilizados trietilamina como base, Ν,Ν-dimetilformamida como solvente, e a reacção foi aquecida a 110°C durante 12 horas. A coluna cromatográfica proporcionou o composto em título (24%) como um sólido amorfo vermelho;
1H RMN (CDC13) δ 9,63, (br s, NH) , 8,97 (br s, NH) , 8,42 (d, J=
2,2 Hz, 1H), 7,56-7,25 (m, 9H), 7,08 (d, J= 9,0Hz, 2H), 3,50-3,32 (m, 2H), 2,95-2,79 (m, 2H), 2,59-2,52 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,05-1,71 (m, 4H);
13C RMN (CDC13) δ 144,4, 138,8, 134,9, 134,5, 132,4, 131,1, 130,2, 129,7, 129,0, 127,3, 126,2, 124,7, 124,1, 120,8, 116,7,
115,9, 112,7, 112,0, 67,9, 54,4, 40,6, 31,2, 28,6, 21,9;
FAB HRMS calculado para [C 26H26N4°2 ,H;| 427,2136, encontrado 427,2099.
W. 5-(3-cianopirid-2-ilamino) -3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole
Foram utilizados (R)-5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-índole e 2-cloronicotinonitrilo. Foram utilizados bicarbonato de sódio como base, Ν,Ν-dimetilformamida como solvente, e a reacção foi aquecida a 110°C durante 20 horas. A coluna cromatogrãfica proporcionou o composto em título (32%) como um sólido amorfo cor de laranja; R^=0,4 em 9:1:0,1 [cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio];
13C RMN (CDC13) δ 157,7, 152,7, 141,7, 134,2, 129,8, 128,1,
123,1, 122,2, 118,7, 116,8, 113,6, 113,2, 111,5, 102,2, 66,6,
57,5, 40,8, 31,5, 30,0, 21,9;
FAB HRMS calculado para [C H^Ng.H] 332,2073, encontrado 332,1871.
X. 5-(6-isoDropoxi-3-nitropirid-2-ilamino)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole
Foram utilizados (R)-5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole e 2,6-dicloro-3-nitropiridina. Não foi utilizada base, e foi utilizado 2-propanol como solvente. Esta mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois uma solução de hidreto de sódio (5 eq.) em 2-propanol foi adicionada gota a gota à anterior mistura de reacção com arrefecimento até 0°C. A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 2,5 horas. A mistura de reacção foi então evaporada sob pressão reduzida. A coluna cromatográfica do resíduo proporcionou o composto em título (42%) como um sólido amorfo cor de laranja;
XH RMN (CDC1 ) δ 10,6, (br s, NH), 8,57 (br s, NH), 8,37 (d, J=
9,2 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,05 (d, J= 2,0Hz, 1H), 6,08 (d, J= 9,2Hz, 1H), 5,14 (sept, J= 6,2Hz, 1H), 3,18-3,10 (m, 2H), 2,61 (dd, J= 14,0 e 9,4 Hz, 1H), 2,54-2,45 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,23 (dd, J= 17,2 e 9,3Hz, 1H), 1,90-1,53 (m, 4H), 1,25 (d, J= 6,1 Hz, 3H), 1,24 (d, J= 6,2HZ, 3H);
13C RMN (CDC1 ) δ 166,3, 151,8, 138,1, 134,1, 129,5, 127,9,
123,1, 121,7, 119,2, 114,2, 113,9, 111,0, 102,8, 70,4, 66,4,
57,5, 40,8, 31,5, 29,9, 21,9, 14,0, 11,0;
FAB HRMS calculado para [C2?H27N5O3,H] 410,2194, encontrado 409,2187.
Υ. 5-(4-Ciano-2-nitrofenilamino)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole
Foram utilizados (R)-5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-11metil)-ΙΗ-indole e 4-cloro-3-nitrobenzonitrilo. Foram utilizados trietilamina como base, etanol absoluto como solvente, e a reacção foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. A coluna cromatográfica proporcionou o composto em título (80%) como um sólido vermelho;
p.f. 17O-171°C 13C RMN (CDC13) δ 147,3, 137,1,
125.3, 120,6, 117,9, 117,1, 116,
57.3, 40,6, 31,2, 28,1, 21,9;
Análise calculada para Cn.H_.N_O„.
21 5 2
C, 66,59; H, 5,60; N, encontrado: C, 66,56; H, 5,26; N,
135,4, 132,0, 131,4, 128,6, , 113,1, 111,9, 99,1, 68,1,
0,05 CH2C12:
18,44.
18,42.
Z. 3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-5-(4-fluorometil-2-nitrofenilamino)-lH-indole
Foram utilizados (R)-5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole e 4-cloro-3-nitrobenzotrifluoreto. Foram utilizados trietilamina como base, etanol absoluto como solvente, e a reacção foi aquecida ao refluxo durante 4,5 horas. A coluna cromatográfica proporcionou o composto em título (38%) como uma espuma vermelha; Rf = 0,30 em 9:1:0,1 [cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio].
13C RMN (CDC1 ) S 147,0, 139,7, 135,1, 131,6, 131,0,
128,5, 124,7, 124,2, 120,7, 118,6, 116,8, 116,6, 113,6,
129,2,
112,6,
67,1, 57,4, 40,8, 31,3, 29,2, 21,9;
FAB LRMS 419 [MH+].
Análise calculada para c 2iH21F3N4°2* 0,6 CIÍ2C^2: C, 55,27; H, 4,77; N, 11,94.
encontrado: C, 55,44; H, 4,58; N, 11,52.
AA. 5- (5,6-dicloro-2-nitrofenilamino)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indole
Foram utilizados (R)-5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indole e 1,2,3-tricloronitrobenzeno. Foram utilizados carbonato de sódio como base, Ν,Ν-dimetilformamida como solvente, e a reacção foi aquecida a 125°C durante 3 horas. A coluna cromatografica proporcionou o composto em título (60%) como um sólido vermelho;
Rf= 0,4 em 9:1:0,1 [cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio]
1H RMN (cdci3) δ 8,59 (br s, NH), 8,36 (br s, NH) , Ί,96 (d, J=
9,1 HZ, 1H), 7 ,23 (d, J= = 8,6HZ, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,07 (d,J= ; 9,1
Hz, 1H) , 6,99 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 6,81 (dd, J= 8,6 e 2,1Hz, 1H) ,
3,15-3, 05 (m, 2H), 2,54 (dd, J= 13,8 e 9,6Hz,lH), 2,46-2,33 (m,
1H), 2, 40 (s, 3H), 2,22 (dd, J= 17,4 e 9,3Hz, 1H), 1,84-1,48 (m,
4H);
FAB HRMS calculado para [c 20 H20C12N4°2419,1044, encontrado 419,1046.
BB. 5-(5-cloro-2-nitrofenilamino)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole
Foram utilizados (R)-5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole e 2,4-dicloronitrobenzeno. Foram utilizados carbonato de sódio como base, Ν,Ν-dimetilformamida como solvente, e a reacção foi aquecida a 125°C durante 3 horas. A coluna cromatográfica proporcionou o composto em título (50%) como um sólido vermelho;
FAB HRMS calculado para [c 2oH21C1N4°2.H] 385,1434, encontrado 385,1451.
CC. 5-(4-ciano-2-nitrofenilamino)-3-Γ(2R,4R)-N-metil-4-metoxipirrolidin-2-ilmetil'l -lH-indole
Foram utilizados 5-amino-3-[(2R,4R)-N-metil-4-metoxipirrolidin-2-ilmetil]-lH-indole e 4-cloro-3-nitrobenzonitrilo. Foram utilizados trietilamina como base, etanol absoluto, e a reacção foi aquecida durante 3,5 horas. A coluna cromatográfica proporcionou o composto em título (56%) como um sólido vermelho;
TH RMN (CDC1 ) δ 9,92 (br s, NH), 8,54 (d, J= 1,9Hz, 1H) , 8,52 (br s, NH), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,13 (br s, 1H), 7,03 (dd, J= 8,8
e 1,7Hz, 1H), 7,03 (d, J= 8, 9Hz, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H) , 3,26 (s,
3H), 3,25 -3,15 (m, 2H), 2,70 (d, J= 14,2 e 9,5 Hz, 1H), 2,49-2 ,38
(m, 1H), 2,42 (S, 3H), 2,25 (dd,J= 10,8 e 5,3 Hz, 1H), 2,19-2 ,10
(m, 1H), 1,67-1,56 (m, 1H);
13C RMN (CDC1 ) 147,2, 137,0, 135,1, 132,1, 131, 3, 128 ,5,
128,0, 124,1, 120,3, 118,0, 117,0, 116,8, 114,0, 112,6, 99,0,
78,5, 65,9, 62,4, 56,5, 40,6, 39,2, 29,5;
FAB HRMS calculado para [C 22H23N5°3406,1881, encontrado 406,1872.
EXEMPLO 2
Processo Geral para a Alquilacão de ÍR)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-3-fpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole
A uma solução agitada de (R)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-3-(pirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole (0,337 g, 1,00 mmol) e trietilamina (0,126 g, 1,25 mmol, 1,25 eq) em, ou cloreto de metileno anidro, acetonitrilo anidro, etanol absoluto, ou i-propanol (10 mL) à temperatura ambiente sob azoto foi adicionado gota a gota o agente de alquilação (1,25 mmol). A solução de reacção resultante foi então agitada sob azoto à temperatura ambiente ou aguecida ao refluxo durante 1-20 horas, dependendo do substrato. A mistura de reacção resultante foi directamente cromatografada em coluna utilizando gel de silica (aproximadamente 25 g) e a eluição com cloreto de metileno: metanol: hidróxido de amónio [9:1:0,1] para se conseguir o composto em título.
Seguindo este processo foram preparados os compostos seguintes.
A. (R) -3-(N-ciclopropilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-IH-indole
Foram utilizados como solvente de reacção o cloreto de metileno, como agente de alquilação o ciclopropano de bromometilo, e a solução de reacção foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. A cromatografia proporcionou o composto em título (34%) como uma espuma vermelha escura:
13C RMN (CDC1 ) í 155,7, 151,4, 135,5, 134,3, 129,4, 128,2,
123,1, 119,3, 114,4, 114,3, 113,0, 111,4, 65,0, 59,9, 55,0, 30,9,
30,3, 22,2, 10,0;
FAB LRMS (m/z, intensidade relativa) 392 (MH+, 33), 374 (3), 307 (3), 267 (7), 220 (7), 154 (10), 124 (100);
HRMS calculado para C22H25N5O2 391,2011, encontrado 391,1988.
B. (R)-5-(3-Nitropirid-2-ilamino)-3-(N-(2-propiniI)pirrolidin-2-ilmetil)-IH-indole
O solvente de reacção utilizado foi cloreto de metileno, o agente de alquilação foi o brometo de propargilo, e a solução de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A cromatografia proporcionou o composto em título (69%) como uma espuma vermelha escura:
13c RMN (CDC1 ) 5 155,7, 151,4, 135,5, 134,3, 129,4, 128,0,
123,1, 119,2, 114,3, 114,0, 113,0, 111,3, 79,1, 72,8, 61,6, 53,2,
40,8, 31,2, 29,8, 21,9;
FAB LRMS (m/z, intensidade relativa) 376 (MH+, 67), 350 (5), 307 (17), 267 (12), 220 (10), 136 (100);
HRMS calculado para c 2iH21N5°2 375'1697· encontrado 375,1585.
C. (R)-5-(3-Nitronirid-2-ilamino)-3-(N-(2-propenil)pirroli- din-2-ilmetil)-lH-indole
O solvente de reacção utilizado foi cloreto de metileno, o agente de alquilação foi o iodeto de alilo, e a solução de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A cromatografia proporcionou o composto em título (59%) como uma espuma vermelha escura:
13C RMN (CDC1 ) S 155,7, 151,2, 135,6, 134,2, 129,9, 128,2,
126,9, 126,6, 125,6, 125,1, 119,6, 113,4, 112,2, 109,6, 67,4,
56,3, 53,7, 30,7, 27,2, 22,0;
FAB LRMS (m/z, intensidade relativa) 378 (MH+, 100), 336 (3), 267 (10), 220 (13), 136 (40);
Análise calculada para C2iH23N5°2’
C, 47,75; H, 4,36; N,
1,6 CHCl^ [clorofórmio]:
12,32.
encontrado:
C, 47,89; H, 4,51; N,
12,68.
HRMS calculado para C21H23N5O2 377·1854’ encontrado 377,1881.
-51D. (R)-5-(3-Nitropirid-2-ilamino)-3-(N-propilpirrolidin-2-
-ilmetil)-lH-indole solvente de reacção utilizado foi o cloreto de metileno, o agente de alquilação foi o iodeto de propilo, e a solução de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A cromatografia proporcionou o composto em título (26%) como uma espuma vermelha escura:
13C RMN (CDC13) δ 155,6, 151,2, 135,5, 134,2, 130,0, 128,2,
126,8, 125,2, 119,7, 113,3, 113,1, 112,2, 109,6, 69,3, 56,9,
54,5, 30,6, 27,1, 22,0, 18,7, 11,4;
FAB LRMS (m/z, intensidade relativa) 380 (MH+, 80), 363 (3), 333
(5), 271 (6), 243 (8), 157 (60), 135 (43) , 112 (100);
EI LRMS (m/z, intensidade relativa) 379 (M+, 0,2), 378 (1), 267
(3), 220 (5), 128 (14), 112 (100);
HRMS calculado para C21H25N5O2 379,2011, encontrado 379,2027.
E. (R)-3-(N-propilpirrolidin-2-ilmetil·)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-lH-indole solvente de reacção utilizado foi o cloreto de metileno, o agente de alquilação foi o iodeto de butilo, e a solução de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A cromatografia proporcionou o composto em título (33%) como uma espuma vermelha escura:
13C RMN (CDC1 ) S 155,7, 151,2, 135,5, 134,2, 130,0, 128,2,
126,8, 125,2, 119,7, 113,3, 113,2, 112,2, 109,5, 69,2, 55,0,
54.5, 30,6, 27,1, 26,8, 22,0, 20,0, 13,3;
LRMS (m/z, intensidade relativa) 393(M+, 0,2), 392 (1), 391 (1),
267 (2), 220 (3), 126 (100);
HRMS calculado para C 393,2167, encontrado 393,2156.
F. 3-(N-(2-hidroxiciclopentil) pirrolidín-2-ilmetil)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-lH-indole
O solvente de reacção utilizado foi o cloretode metileno, o agente de alquilação foi o óxido de ciclopenteno,e a solução de reacção foi aquecida ao refluxo (82°C) durante20 horas. A cromatoqrafia proporcionou o composto em título (57%) como uma espuma vermelha escura compreendendo uma misturade diastereómeros no carbono adjacente ao álcool:
13c RMN (CDC13) δ 155,6, 151,3, 135,5, 134,2, 129,3, 129,3,
128,1, 123,3, 123,2, 119,0, 118,9, 114,6, 114,2, 114,2, 113,0,
111,4, 111,4, 75,5, 74,7, 70,6, 69,1, 62,4, 61,7, 51,1,48,2,
34.6, 32,8, 31,1, 30,9, 30,8, 30,3, 29,2, 23,1, 23,0, 22,7, 21,7, 20,5;
LRMS (m/z, intensidade relativa) 421 (M+, 0,2), 420 (1), 419 (1), 418 (55), 380 (13), 348 (22), 279 (100), 218 (30), 169 (44),154 (9i);
HRMS calculado para C23H27N5O3 421,2116, encontrado 421,2040.
G. (R)-3-(N-etilpirrolidin-2-ilmetil)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-lH-indole
O solvente de reacção utilizado foi o acetonitrilo, o agente de alquilação foi o iodeto de etilo, e a solução de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 7 horas. A cromatografia proporcionou o composto em título (32%) como uma espuma vermelha escura:
13C RMN (CDC1 ) δ 155,6, 151,2, 135,5, 134,2, 130,0, 128,2,
126,8, 125,2, 119,7, 113,3, 113,2, 112,2, 109,5, 68,8, 53,8,
50,1, 30,7, 27,2, 21,9, 10,5;
FAB LRMS (m/z, intensidade relativa) 366 (M+, 100), 332 (8), 257 (8), 229 (15), 157 (55), 135 (37);
HRMS calculado para C 365,1854, encontrado 365,1836.
H. (R)-5-(3-N-nitropirid-2-ilamino)-3-(N-nentilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole solvente de reacção utilizado foi o cloreto de metileno, o agente de alquilação foi o iodeto de pentilo, e a solução de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A cromatografia proporcionou o composto em título (23%) como uma espuma vermelha escura :
13C RMN (CDC13) δ 155,6, 151,2, 135,5, 134,2, 130,0, 128,2,
126.8, 125,3, 119,7, 113,3, 113,1, 112,2, 109,6, 69,1, 55,2,
54,5, 30,7, 28,7, 27,2, 24,5, 22,0, 21,8, 13,7;
FAB LRMS (m/z, intensidade relativa) 408 (MH+, 36), 327 (8), 136 (100) ;
HRMS calculado para C__H„QNcO_ 407,2324, z j z y □ z encontrado 407,2299.
I. (R)-3-(N-(2-metoxietilpirrolidin-2-ilmetil)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-lH-indole
O solvente de reacção utilizado foi o acetonitrilo/cloreto de metileno (1:1), o agente de alquilação foi o éter de metil 2-bromoetílico com iodeto de sódio (1,25 mmol), e a solução de reacção foi aquecida ao refluxo (40°C) durante 7 horas. A cromatografia proporcionou o composto em título (32%) como uma espuma vermelha escura :
13C RMN (CDC1 ) δ 155,7, 151,2, 135,5, 134,2, 129,8, 128,1,
126.9, 125,0, 119,6, 113,4, 113,3, 112,2, 109,4, 69,1, 66,9,
59,0, 55,4, 46,4, 29,9, 26,8, 22,0;
LRMS (m/z, intensidade relativa) 395 (M+, 0,5), 394 (1), 348 (20), 267 (39), 220 (68), 128 (100);
HRMS calculado para C21H25N5O3 395,1960, encontrado 395,1940.
-55J. (R)-3-(N-(2-cianoetil)DÍrrolidin-2-ilmetíl)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-lH-indole
solvente de reacção utilizado foi o etanol absoluto, o agente de alquilação foi o acrilonitrilo, não foi utilizada base, e a solução de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A cromatografia proporcionou o composto em título (27%) como uma espuma vermelha escura :
1H RMN (CDC1 ) 8 10,1 (br s, 1H), 8,52 (dd, J= 8,4 e 1,6 Hz, 1H), _ 8,44 (dd, J= 1,5 e 4,4Hz, 1H), 8,19 (br S, 1H), 7,76 (br S, 1H),
7,38-7,27 (m, 2H), 7,09 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 6,76 (dd, J= 4,5 e 8,3 Hz, 1H), 3,27-3,13 (m, 2H), 3,08-3,01 (m, 1H), 2,88-2,78 (m, 1H), 2,74-2,49 (m, 4H), 2,32-2,22 (m, 1H) , 1,90-1,57 (m, 4H) ;
LRMS (m/z, intensidade relativa) 390 (M+, 17), 335 (5), 268 (54), 220 (24), 123 (100;
HRMS calculado para C2iH22N6°2 390'1807> encontrado 390,1773.
K. (R) -3-(N-(2-cianometil)pirrolidin-2-ilmetil)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-lH-indole solvente de reacção utilizado foi o acetonitrilo/cloreto de metileno (3:2), o agente de alquilação foi o bromoacetonitrilo, e a solução de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A cromatografia proporcionou o composto em título (76%) como uma espuma vermelha escura :
13C RMN (CDC1 ) δ 155,8, 151,4, 135,5, 134,2, 129,6, 128,1,
127,9, 123,3, 119,3, 115,5, 114,1, 113,1, 111,5, 62,1, 53,7,
40,7, 31,2, 29,9, 22,2;
LRMS (m/z, intensidade relativa) 376 (M+, 6), 375 (28), 279 (58), 180 (10), 169 (14), 109 (100);
HRMS calculado para 376,1650,
2U 21) o 2 encontrado 376,1641.
EXEMPLO 3
Processo Geral para a Formação de 5-arilamino-3-fpiperid-4-il) -1H-indoles,_____5-arilamino-3-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-1H-indoles,____ou____5-ariloxi-3-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-1H-indoles a partir da Desprotecção de 5-Arilamino-3-(N-t-butoxicarbonilpiperid-4-il)-1H-indoles, 5-arilamino-3-(N-t-butoxicarbonil-l,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-lH-indoles, ou 5-ariloxi-3-(N-t-butoxjcarbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-ΙΗ-indoles, respectivamente.
O gás HC1 foi passado através de uma solução agitada de 5-arilamino-3-(N-t-butoxicarbonilpiperid-4-il)-ΙΗ-indole, 5-arilamino-3-(N-t-butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-lH-indole (2,00 mmol) em metanol absoluto (20 ml), a 0°C durante 15 minutos aproximadamente. A mistura resultante foi agitada a 0°C sob azoto durante 6 horas. A mistura foi então filtrada para proporcionar o 5-arilamino-3-(piperid-4-il)-ΙΗ-indole 5-arilamino-3-(l,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-1H-índole, ou 5-ariloxi-3-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-ΙΗ-indoles como um sal HC1.
A. 5-(3-nitropirid-2-ilamino)-3-(piperid-4-il)-lH-indole
Foi utilizado 3-(N-t-butoxicarbonilpiperid-4-il)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-lH-indole. A filtração proporcionou o composto em título (83%) como um sólido vermelho escuro: pf., com decomposição 220°C;
13C RMN (DMSO—dg) S 155,5, 150,8, 135,7, 134,4, 129,2, 127,9, 126,0, 121,8, 119,3, 118,3, 114,5, 113,4, 111,5, 43,5, 31,0, 29,0;
LRMS (m/z, intensidade relativa) (31), 240 (100);
337 (M+, 31), 302 (44), 281
Análise calculada para C.nHir,NrO„.
r 18 19 5 2
C, 48,39; H, 4,96; N,
3,0 HC1:
15,68.
encontrado: C, 48,73; H, 5,16; N, 15,21.
B. 5-(3-nitropirid“2-ilamino)-3-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-lH-indole
Foi utilizado 3-(N-t-butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-lH-indole. A filtração proporcionou o composto em título (85%) como um sólido vermelho escuro: pf., com decomposição 204°C;
13C RMN (DMSO-dg) δ 155,3, 150,7, 135,7, 134,9, 130,5, 130,0,
128,1, 124,7, 124,3, 119,6, 115,7, 114,7, 113,5, 111,8, 48,2,
41,2, 23,9;
Análise calculada para C18H17N5O2· 2,75 HC1. CH30H [metanol]:
C, 48,80; H, 5,12; N, 14,98. encontrado: C, 49,11; H, 5,14; N, 15,34.
C. 5- (5-nitropirid-2-ilamino) -3-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-lH-indole
Foi utilizado 3-(N-t-butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-(5-nitropirid-2-ilamino)-lH-indole. A filtração proporcionou o composto em título (87%) como um sólido vermelho escuro: pf., com decomposição 273°C;
13c RMN (DMSO-d.) δ 159,9, 146,7, 135,2, 134,2, 132,2, 131,9,
130,1, 124,5, 124,4, 118,0, 115,0, 113,0, 112,1, 41,9, 40,6,
24,7;
LRMS (m/z, intensidade relativa) 336 (20) , 335 (M+, 100), 306 (50), 294 (53), 167 (67);
Análise calculada para C _NKO . 2,1 HC1:
lo X / □ Z
C, 52,48; H, 4,67; N, 17,00. encontrado: C, 52,41; H, 4,54; N, 16,71.
D. 5-(3-nitropirid-2-iloxi)-3-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-lH-indole
Foi utilizado 3-(N-t-butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-(3-nitropirid-2-iloxi)-ΙΗ-indole. A filtração proporcionou o composto em título (53%) como um sólido amarelo: pf., com decomposição 244,0-245,0°C;
“c RMN (DMSO-dg) S 155,9, 152,1, 146,2,
129,7, 125,3, 124,6, 118,7, 116,2, 114,9,
135,9, 134,8,
112,7, 112,4,
134,1,
112,3,
41,2, 24,0;
Análise calculada para C,_H,-N.O„.
16 4 3
C, 54,59; H, 4,83; N,
1,5 HC1. 0,5 CH30H [metanol]: 13,16.
encontrado:
C, 54,21; H, 4,56; N,
13,44.
Ε. 5-(5-nitropirid-2-iloxi)-3-(1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-ΙΗ-indole
Foi utilizado 3-(N-t-butoxicarbonil-l,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-(5-nitropirid-2-ilamino)-lH-indole. A filtração proporcionou o composto em título (19%) como uma espuma cor de laranja;
13C RMN (DMSO-dJ δ 167,7, 146,9, 144,9, 140,0, 135,5, 134,8,
O
129,7, 124,2, 115,5, 112,7, 112,3, 110,9, 44,7, 42,8, 28,1;
LRMS (m/z, intensidade relativa) 336 (M+, 24), 307 (9), 210 (100), 185 (40);
HRMS calculado para C_OHLCN.0_ 336,1224, lo ib 4 3 encontrado 336,1196.
EXEMPLO 4
3-(2-dimetilaminoetil)-5-f 3-aminopirid-2-ilamino)-lH-indole
Uma mistura de 3-(2-dimetilaminoetil)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-1H)-indole (1,27 g, 3,90 mmol), Pd a 10% sobre carvão (200 mg), e etanol absoluto (20 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (3 atmosferas) durante 2 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de terra diatomácea, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em coluna utilizando gel de silica (aproximadamente 40 g) e a eluído com metanol absoluto para se conseguir o composto em título (0,74 g, 64%) como um sólido quase branco: pf. 196,0-198,0°C com efervescência;
13C RMN (DMSO-dr) δ 145,3, 134,5, 133,6, 132,1, 131,0, 127,3,
122,6, 118,8, 116,1, 114,2, 112,1, 110,8, 108,6, 60,1, 45,2,
23,4;
HRMS calculado para c17h2iN5 295,1793, encontrado 295,1810.
Análise calculada para C^H^Ng. 0,4 c 2 Hg0 [etanol]:
C, 68,13; H, 7,52; N, 22,32.
encontrado: C, 68,12; H, 7,19; N, 22,51.
EXEMPLO 5
3-(2-dimetilaminoetil)-5-(3-fenilcarbonilaminopirid-2-ilamino)-1H-indole
A uma solução agitada de 3-(2-dimetilaminoetil)-5-(3-aminopirid-2-ilamino)-lH-indole (0,157 g, 0,53 mmol) e trietilamina (74μΕ, 0,54 mmol, 1,0 eq.) em tetrahidrofurano anidro (3 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de benzoilo (62^L, 0,54 mmol, 1,0 eq)· A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 15 minutos. Foi adicionada uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (10 mL) , e esta mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x lOmL): Os extractos orgânicos foram combinados, secos (MgSO^) e evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado em éter dietílico para se conseguir o composto em título (0,082 g, 39%) como um sólido amorfo:
13C RMN (DMSO-dg) δ 166,5, 151,9, 144,5, 134,5, 132,7, 132,5, 131,6, 128,3, 128,0, 127,2, 122,8, 119,6, 117,3, 113,3, 112,1,
110,8, 110,4, 59,9, 45,0, 23,1;
LRMS (m/z, intensidade relativa) 399 (M+,100) , 354 (33), 249 (10), 235 (18), 204 (40), 160 (86);
HRMS calculado para C24H25N50 399,2062, encontrado 399,2080.
EXEMPLO 6
3-(2-dimetilaminoetil)-5-(6-benzilaminocarbonil-3-metiltio-l,2,4triazin-5-ilamino-lH-indole
A uma solução agitada de 3-(2-dimetilaminoetil)-5-(etoxicarbonil-3-metiltio-l,2,4triazin-5-ilamino-lH-índole (0,25 g, 0,62 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) à temperatura ambiente sob azoto foi adicionado gota a gota benzilamina (0,14 mL, 1,25 mmol, 2,0 eq) . A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 48 horas, e então filtrada. O sólido amarelo resultante foi recristalizado a partir de metanol: acetato de etilo (4:1) para se conseguir o composto em título (0,063 g, 22%) como um sólido amarelo: pf. 207,0-209,0°C;
FAB HRMS calculado para [C H^N^S.H+] 462,2079, encontrado 462,2054.
Análise calculada para C24H27N7OS· 3/4 Η2<3:
C, 60,67; H, 6,05; N, 20,63. encontrado: C, 60,58; H, 5,73; N, 20,58.
EXEMPLO 7
N-metil-3-(5-fenilcarbonilaminoindole-3-il)succinamida
Uma solução de 5-fenilcarbonilamino-lH-indole (2,50 g, 10,58 mmol) [Chem. Abstracts, 10991 g (1954)] e N-metilmaleimida (2,94 g, 26,46 mmol, 2,5 eq) em ácido acético glacial (75 mL) foi aquecida ao refluxo sob azoto durante 24 horas. A solução de reacção resultante foi evaporada sob pressão reduzida, e o óleo residual foi dissolvido em acetato de etilo (50 mL). Esta solução foi lavada com uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (2 x 25 mL), seca (MgSO4), e evaporada sob pressão reduzida. 0 óleo residual foi cromatografado em coluna utilizando gel de silica (aproximadamente 100 g) e a eluição com acetato de etilo : hexanos [gradiente 1:3 até 1:1] para se conseguir o composto em título (1,06 g, 29%) como um sólido branco: pf. 226,5-227,5°C;
FAB LRMS (m/z, intensidade relativa) 348 (M+,100) , 332 (2), 275 (4), 263 (5);
Análise calculada para c2oH17N3°3· 1/8 H20:
C, 68,71; H, 4,97; N, 12,02. encontrado: C, 68,68; H, 4,74; N, 11,91.
EXEMPLO 8
5-Benzilamino-3-(N-metilpirrolidin-3-il)-lH-indole
A uma solução agitada de N-metil-3-(5-fenilcarbonilaminoindole-3-il)succinimida (18,31 g, 52,71 mmol) em tetrahidrofurano anidro (270 ml) a 0°C foi adicionado hidreto de alumínio anidro (20,01 g, 527 mmol, 10 eq) como um sólido, dividido em
porções durante 25 minutos. A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 24 horas. Decahidrato sulfato de sódio (50 g) foi então cuidadosamente adicionado à mistura de reacção seguida de água (5 mL) e acetato de etilo (100 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi filtrada, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. 0 óleo residual foi cromatografado em coluna utilizando gel de silica (aproximadamente 500 g) e a eluição com acetato de etilo: metanol: trietilamina [gradiente 9:0:0 até 8:1:1] para se consgeuir o composto em título (7,90 g, 49%) como um óleo amarelo claro:
13c RMN (acetona-d^) δ 142,9, 142,1, 132,3, 129,3, 128,6, 127,5,
121,9, 118,6, 112,8, 112,5, 102,0, 63,6, 57,1, 49,9, 42,8, 36,5,
33,0;
FAB LRMS (m/z, intensidade relativa) 306 (M+,100) , 263 (4), 248 (4), 223 (8);
EXEMPLO 9
5-Amino-3-(N-metilpirrolidin-3-il)-IH-indole
Uma mistura de 5-benzilamino-3-(N-metilpirrolidin-3-il)-IH-indole (7,80 g, 25,5 mmol), formato de amónio (16,10 g, 255 mmol, 10 eq), e Pd a 10% sobre carvão (0,78 g) em etanol absoluto (250 mL) foi aquecida ao refluxo sob azoto durante 1 hora. A reacção foi filtrada, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O óleo residual foi cromatografado em coluna (aproximadamente 200 g) e a eluição com 0,3% trietilamina em metanol para se conseguir o composto em título (0,90 g, 16%) como um óleo amarelo pálido:
1H RMN (CD3OD) 6 7,13 (d, J= 8,5Hz, 1H), 6,94 (br s, 2H),6,65 (dd, J= 2,0 e 8,5Hz, 1H), 4,91 (s, 2-NH), 3,66-3,50 (m,1H),
3,17-3,08 (br t, 1H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,67-2,50 (m, 2H),2,40 (S, 3H) , 2,37-2,24 (m, 1H) , 2,08-1,93 (m, 1H) ;
FAB LRMS (m/z, intensidade relativa) 216 (MH+, 100).
EXEMPLO 10 (R)-3-(N-Benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilcarbonil)-5-dibenzilamino-lH-indole
A uma mistura agitada de (R)-N-carbobenziloxiprolina (3,59 g, 14,41 mmol) e Ν,Ν-dimetilformamida (0,1 mL) em cloreto de metileno (45 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de oxalilo (1,87 mL, 21,62 mmol, 1,5 eq). A mistura efervescente resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 1,5 horas. A solução de reacção foi evaporada sob pressão reduzida, produzindo o resíduo [cloreto de ácido de (R)-N-carbobenziloxiprolina] o qual foi dissolvido em éter anidro (50 mL). Esta solução foi adicionada gota a gota a uma solução agitada feita de 5-dibenzilaminoindole (9,00 g, 28,81 mmol, 2,0 eq) e brometo de magnésio de etilo (3,0 M em éter, 10,08 mL, 30,25 mmol, 2,1 eq) em éter anidro (75 mL), a qual tinha sido agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 30 minutos antes da adição da solução etérica de cloreto de ácido de (R)-N-carbobenziloxiprolina. A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 30 minutos, e foram a seguir adicionados acetato de etilo (100 mL) e uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (75 mL). A camada orgânica foi removida, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 mL). Os extractos orgânicos
foram combinados, secos (MgSO^) e evaporados sob pressão reduzida para se conseguir um óleo verde: A trituração deste óleo em éter anidro (50 mL) proporcionou o composto em título como um sólido branco:
pf. 176,0-177,0°C;
LRMS (m/z, intensidade relativa) 543 (100, M+) , 453 (10), 407 (7), 339 (40), 307 (10), 247 (10), 154 (38);
[a]25 = +112° (THF, c= 1,0);
Análise calculada para C35H33N3O3:
C, 77,32; H, 6,12; N, 7,73. encontrado: C, 77,35; H, 6,30; N, 7,66.
EXEMPLO 11 (R)-5-Dibenzilamino-3-(N-metilnirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole
A uma mistura agitada de hidreto de alumíno e lítio (0,96 g, 25,5 mmol, 2,0 eq) em tetrahidrofurano anidro (125 mL) a 0°C foi adicionada uma solução gota a gota de (R)-3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilcarbonil)-5-dibenzilamino-lH-indole (6,90 g, 12,69 mmol) em tetrahidrofurano anidro (25 mL). A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 30 minutos. Borohidreto de lítio (0,55 g, 25,2 mmol, 2,0 eq) foi então adicionado, e a mistura de reacção foi aquecida ao refluxo (66°C) sob azoto durante 6 horas. A mistura de reacção foi arrefecida, e foram adicionados sequencialmente água (1,5 mL), uma solução de hidróxido de sódio (20%, 1,5 mL), e mais água (4,5 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 1 hora, filtrada através de terra diatomácea, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida paa produzir um
óleo verde (8,8 g) . Este óleo foi dissolvido em etanol absoluto (90 mL) , e foram adicionados carbonato de césio (8,0 g) e carbonato de sódio (8,0 g). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 12 horas. A mistura de reacção foi então evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (50 mL) e acetato de etilo (100 mL). A camada orgânica foi removida, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 mL). Os extractos orgânicos forma combinados, secos (MgSO^), e evaporados sob pressão reduzida para se conseguir um óleo castanho. A coluna cromatografica deste óleo utilizando gel de silica (aproximadamente 200 g) e a eluição com cloreto de metileno/ metanol/ hidróxido de amónio [9:1:0,1] proporcionou o composto em título (4,63 g, 89%) como uma espuma verde:
1H RMN (CDC13) δ 7,82 (br s, NH), 7,35-7,19 (m, 10H), 7,20 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,85 (dd, J= 2,3 e 8,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 4,65 (s, 4H), 3,25-3,02 (m, 2H) , 2,52 (dd, J= 9,5 e 13,9 Hz, 1H), 2,39-2,15 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,85-1,40 (m, 4H);
13C RMN (CDCL3) δ 143,2, 139,7, 130,5, 128,5, 128,2, 127,3, 126,8, 122,9, 112,5, 112,2, 111,8, 103,4, 67,0, 57,4, 56,4, 40,6, 31,4, 29,7, 21,9;
HRMS calculado para Ο2θΗ31Ν3 409,2520, encontrado 409,2475.
EXEMPLO 12 (R)-5-Amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole
Uma mistura de (R)-5-dibenzilamino-3-(N-metilpir-67-
rolidin-2-ilmetil)-ΙΗ-indole (1,08 g, 2,64 mmol) e hidróxido de paládio [II] sobre carvão (0,6 g) em etanol absoluto (25 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (3 atm.) a 40°C durante 4 horas. A mistura resultante foi filtrada através de terra diatomácea, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para se conseguir o composto em título (0,60 g, 2,62 mmol, 99%) como uma espuma branca:
1H RMN (DMSO-d6) δ 10,65 (br s, NH), 7,14 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,6Hz, 1H), 6,85 (d, J= 1,6Hz, 1H), 6,60 (dd, J=2,0 e 8,6, 1H), 3,63-2,83 (m, 7H), 2,78 (s, 3H), 2,05-1,67 (m, 4H);
[a]25 = +9° (MeOH, c= 1,0);
HRMS calculado para C Η N : 229,1575;
iy j encontrado 229,1593.
EXEMPLO 13 (R)-3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilmetil)-5-dibenzilamino— lH-indole
A uma solução agitada de (R)-3-(N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilcarbonil)-5-dibenzilamino-lH-indole (1,50 g, 2,75 mmol) em tetrahidrofurano anidro (30 mL) foi adicionado borohidreto de lítio (0,24 g, 11,0 mmol, 4,0 eq) como um sólido. A mistura de reacção resultante foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. Uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (10 mL) foi então adicionada, e esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta mistura aquosa foi então extraída com acetato de etilo (3x25 mL), e os extractos orgânicos foram combinados, secos (MgSO^) e evaporados sob pressão reduzida. A coluna cromatográfica do resíduo utilizando gel de silica
(aproximadamente 50 g) e a eluição com acetato de etilo/ hexanos [1:3] proporcionou o composto em título (1,02 g, 70%) como uma espuma branca:
FAB LRMS (m/z, intensidade relativa) 530 (MH+, 87), 529 (M+,
100), 439 (10), 409 (10), 325 (32), 235 (20).
EXEMPLO 14 (R)-5-Amino-3-(pirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole
Uma mistura de (R)-3-(N-benziloxicarbonilpirrolidina-2-ilmetil)-5-dibenzilamino-lH-indole (7,90 g, 14,91 mmol) e hidróxido de paládio (II) húmido sobre carvão (Catalisador de Pearlman, 3,16 g) em etanol absoluto (100 mL) foi agitado sob uma atmosfera de hidrogénio (3 atm.) durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi filtrada através de terra diatomácea, e o filtrado foi evaporado e seco sob pressão reduzida para conseguir o composto em título como uma espuma branca (3,20 g, 100%):
XH RMN (CD3OD) 8 7,18 (d, J= 8,5Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,92 (d,
J=2,0Hz, 1H), 6,69 (dd, J= 1,9 e 8,5Hz, 1H), 3,81-3,69 (m, 1H),
3,30-2,95 (m, 4H), 2,09-1,55 (m, 4H) ;
13C RMN (CD3OD) 8 140,1, 133,4, 129,1, 125,0, 114,6, 113,1,
109,8, 105,1, 62,1, 46,0, 31,1, 29,1, 24,3;
LRMS (m/z, intensidade relativa) 215 (M+, 2), 198 (1), 146 (100), 128 (7), 117 (9), 70 (60);
EXEMPLO 15
Processo Geral para a Condensação de 5-Amino-3-(N-t-butoxicarbonil-1, 2 ,5,6-tetrahidropirid-4-il)-IH-indole,____5-Amino-3-(N-t-butoxicarbonilpiperid-4-il)-lH-indole, ou 3-(N-t-butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-hidroxi-lH-indole com 2-Cloropiridinas para Formar 3-(N-t-Butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-(pirid-2-ilamino)-ΙΗ-indoles, 3-(N-t-Butoxicarbonil-piperid-4-il)-5-(pirid-2-ilamino)-ΙΗ-indoles ou_____3-(N-t-Butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-(piridin-2-iloxi)-ΙΗ-indoles, respectivamente
A uma solução de 5-amino-3-(N-t-butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahdropirid-4-il)-IH-indole, 5-amino-3-(N-t-butoxicarbonilpiperid-4-il)lH-indole, ou 3-(N-t-butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-hidroxi-lH-indole (10,0 mmol) e uma base (12,0 mmol, 1,2 eq) em tetrahidrofurano anidro ou dioxano (35 mL) foi adicionado 2-cloropiridina (11,0 mmol, 1,1 eq). A solução de reacção resultante foi agitada ao refluxo à temperatura ambiente sob azoto durante 3-48 horas, dependendo do substrato e do solvente de reacção. Uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (25 mL) foi então adicionada à mistura de reacção, e esta mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 25 mL). Os extractos orgânicos foram combinados, secos (MgS04) e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo de extracção foi cromatografado em coluna utilizando gel de silica (aproximadamente 150 g) e a eluição com sistema solvente apropriado para conseguir o desejado 3-(N-t-butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-(pirid-2-ilamino)-IH-indole, 3-(N-t-butoxicarbonilpiperid-4-il)-5-(pirid-2-ilamino)-lH-indole ou 3-(N-t-butoxicarbonil-1 ,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-(piridin-2-iloxi)-1H-indole.
Seguindo este processo são preparados os seguintes compostos.
A. 3-(N-t-Butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-
-(3-nitropirid-2-ilamino)-lH-indole
Foram utilizados 5-Amino-3-(N-t-butoxicarbonil-l,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-lH-indole e 2-cloro-3-nitropiridina. A base utilizada foi a trietilamina, o solvente de reacção foi o tetrahidrofurano, a reacção foi aquecida ao refluxo (66°C) durante 8 horas, e o sistema solvente cromatogrãfico utilizado foi éter dietílico/hexanos [gradiente 1:1 até 1:0] para se conseguir o composto em título (73%) como uma espuma vermelha escura:
XH RMN (CDC13) δ 10,1 (br s, 1H), 8,51 (dd, J= 1,8 e 8,4Hz, 1H), 8,43 (DD, J= 1,8 e 4,5HZ, 1H), 8,20 (br S, 1H), 8,00 (br S, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,19 (d, J= 2,5Hz, 1H), 6,75 (dd, J= 4,5 e 8,3 Hz, 1H), 6,12 (br m, 1H), 4,12 (br m, 2H), 3,66 (br t, J= 5,7Hz, 2H), 2,55 (br m, 2H), 1,49 (s, 9H);
CCF [éter dietílico]: R^=0,4.
B. 3-(N-t-Butoxicarbonil-l,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-(5-
-nitropirid-2-ilamino)-lH-indole
Foram utilizados 5-Amino-3-(N-t-butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-lH-indole e 2-cloro-5-nitropiridina. A base utilizada foi a trietilamina, o solvente de reacção foi o tetrahidrofurano, a reacção foi aquecida ao refluxo (66°C) durante 48 horas, e o sistema solvente cromatografico foi o cloreto de metileno/hexanos [1:1] para se conseguir o composto em título (76%) como uma espuma vermelha:
ΧΗ RMN (CD3OD) δ 8,95 (dd, J= 2,4Hz, 1H), 8,18 (dd, J= 2,8 e 9,3Hz, 1H), 7,96 (br s, 1H), 7,38 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,24 (dd, J= 2,2 e 8,8Hz, 1H), 6,70 (d, J= 9,0Hz, 1H), 6,10 (br m, 1H), 4,89 (s, 2-NH), 4,08 (br m, 2H), 3,65 (br t, J= 5,6Hz, 2H), 2,58 (br m, 2H), 1,49 (S, 9H);
CCF [éter dietílico]: Rf=0,45.
C. 3-(N-t-Butoxicarbonilpiperid-4-il)-5-(3-nitropirid-2-ilamino)-lH-indole
Foram utilizados 5-Amino-3-(N-t-butoxicarbonilpiperid-4-il)-ΙΗ-indole e 2-cloro-3-nitropiridina. A base utilizada foi a trietilamina, o solvente de reacção foi o dioxano, a reacção foi aquecida ao refluxo (101°C) durante 5 horas, e o sistema solvente cromatográfico utilizado foi o acetato de etilo [30-40%] em hexanos para se conseguir o composto em título (70%) como uma espuma vermelha escura:
^C RMN (CDCL3) δ 155,8, 155,0, 151,6, 135,5, 134,6, 129,4, 126,9, 121,3, 120,8, 119,8, 114,8, 113,1, 111,5, 79,4, 44,5, 33,6, 32,8, 28,5;
Análise calculada para C 23H27N5°4’
C, 62,73; H, 6,36; N,
1/4 [acetato de etilo]:
15,24.
encontrado:
C, 62,51; H, 6,08; N,
15,21.
D. 3-(N-t-Butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-(3-nitropirid-2-iloxi)-lH-indole
Foram utilizados
3-(N-t-butoxicarbonil-1,2,5,6-72-
-tetrahidropirid-4-il)-5-hidroxi-lH-indole e 2-cloro-3-nitropiridina. A base utilizada foi o hidreto de sódio (60% em óleo), o solvente de reacção foi o tetrahidrofurano, a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, e o sistema solvente cromatografico utilizado foi o éter dietílico/hexanos [gradiente 1:1 até 4:1] para se conseguir o composto em título (62%) como um sólido amarelo: pf. 206,0-208,0°C com efervescência;
1H RMN (DMSO-dJ δ 8,53 (dd, J= 1,8 e 8,3Hz, 1H), 8,33 (dd, J= Ό
1,8 e 4,4Hz, 1H), 7,62 (d, J=2,0Hz, 1H) , 7,50 (br s, 1H) , 7,42 (d,J= 8,6Hz, 1H), 7,30 (dd, J= 4,4 e 8,3Hz, 1H), 6,94 (dd, J= 2,0 e 8,6 Hz, 1H), 6,05-6,01 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 2H), 3,54 (br t, J= 5,6Hz, 2H), 2,54-2,45 (m, 2H), 1,42 (s, 9H);
CCF [cloreto de metileno/hexanos, 1:1]: R^=0,2; CCF [éter dietílico]: Rf= 0,3.
E. 3-(N-t-Butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-(5-nitropirid-2-iloxi)-lH-indole
Foram utilizados 3-(N-t-butoxicarbonil-l,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-hidroxi—ΙΗ-indole e 2-cloro-5-nitropiridina. A base utilizada foi o hidreto de sódio (60% em óleo), o solvente de reacção foi o tetrahidrofurano, a reacção foi aquecida ao refluxo (66°C) durante 12 horas, e o sistema solvente cromatográfico utilizado foi o éter dietílico/hexanos [1:3] para se conseguir o composto em título (78%) como uma espuma amarela:
1H RMN (CD3OD) δ 8,88 (d, J= 2,8Hz, 1H), 8,39 (dd, J= 2,8 e
9,1HZ, 1H), 7,56 (d, J=2,lHz, 1H) , 7,39 (d,J= 8,7Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,94-6,88 (m,. 2H), 5,98 (br m, 1H), 4,88 (s, NH), 4,00 (br m, 2H), 3,59 (br t, J= 5,3Hz, 2H) , 2,50 (br m, 2H), 1,44 (s,
9H) ;
LRMS (m/z, intensidade relativa) 436 (M+, 4), 379 (68), 363 (16), 335 (29), 57 (100);
TLC [cloreto de metileno/éter dietilico, 1:1] : R^=0,5;
EXEMPLO 16
5-Amino-3-(N-t-butoxicarbonilpiperid-4-il)-lH-indole
Uma mistura de 3-(N-t-butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-nitro-lH-indole (3,55 g, 10,34 mmol) e paládio a 10% sobre carvão (0,55 g) em etanol absoluto (60 mL) foi agitada sob atmosfera de hidrogénio (3 atm.) durante 7 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção resultante foi filtrada através de terra diatomácea, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido residual foi triturado em éter dietílico para se conseguir o composto em título (2,56 g, 78%) como um sólido cor de rosa pálido: pf., com decomposição 215°C;
13C RMN (CDCL3) δ 155,0, 139,0, 131,3, 127,3, 120,4, 119,8,
112,9, 111,8, 104,1, 79,4, 44,5, 33,8, 32,7, 28,5;
Análise calculada para C18H25N3°2· χ/4 H20:
C, 67,57; H, 8,03; N, 13,13. encontrado: C, 67,20; H, 8,07; N, 13,44.
EXEMPLO 17
Processo Geral para Formação de 3-(-N-t-Butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-lH-indole a partir de índoles
A uma solução agitada de sódio (2,51 g, 105 mmol, 7 eq) em metanol absoluto (50 (mL) foi adicionado o indole (15,0 mmol) e N-t-butoxicarbonil-4-piperidona (8,96 g, 45,0 mmol, 3,0 eq). A solução de reacção resultante foi aquecida ao refluxo (65°C) sob azoto durante 3-24 horas, dependendo do indole utilizado. A solução de reacção resultante foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturado (50 mL) e acetato de etilo (50 mL). A camada orgânica foi removida, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 50 mL). Os extractos orgânicos foram combinados, secos (MgSO4) e evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado ou por trituração em éter dietílico ou por coluna cromatográfica para se conseguir o desejado 3-(N-t-Butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-lH-indole.
Seguindo este processo são preparados os seguintes compostos.
A. 5-Amino-3-(N-t-butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-lH-indole
Foi utilizado 5-aminoindole, a reacção foi sujeita ao refluxo durante 5 horas, e o resíduo de extracção foi purificado por via cromatográfica utilizado gel de silica (aproximadamente 200 g) e a eluição com éter dietílico para conseguir o composto em título (70%) como uma espuma quase branca:
1H RMN (CD3OD) 8 7,26 (d, J= 1,8Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,15 (d, J=8,9Hz, 1H), 6,70 (dd,J= 2,0 e 8,5Hz, 1H), 6,09-6,03 (m, 1H), 4,88 (s, 3H, protões permutáveis), 4,12-4,06 (m, 2H), 3,63 (br t, J= 5,1 Hz, 2H), 2,57-2,47 (m, 2H), 1,49 (s, 9H) ;
CCF [éter dietílico]: R^= 0,2.
B.
3-(N-t-butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-hidroxi-lH-indole
Foi utilizado o 5-hidroxiindole, a reacção foi sujeita ao refluxo durante 3 horas, e o resíduo de extracção sólido foi triturado em éter dietílico (100 mL) para se conseguir o composto em título (88%) como um sólido branco: pf, com decomposição 230°C 13C RMN (DMSO-dg) 8
115,4, 114,8, 112,1,
154,0, 151,1,
111,5, 104,2,
131,5, 130,5, 125,2, 123,5,
78,7, 43,5, 39,2, 38,9, 28,2;
Análise calculada para ci3H22N2°3:
C, 68,77; H, 7,05; N, encontrado: C, 68,73; H, 7,15; N,
8,91.
8,89.
C.
3-(N-t-butoxicarbonil-1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il)-5-nitro-IH-indole
Foi utilizado o 5-nitroindole, a reacção foi sujeita ao refluxo durante 24 horas, e o resíduo de extracção foi purificado por via de cromatografia utilizando gel de silica (aproximadamente 200 g) e a eluição com acetato de etilo em hexanos [1:2 até 1:1] para se conseguir o composto em título (72%) como um sólido amarelo:
pf., com decomposição 230°C;
1C RMN (CDC1 ) δ 9,24 (br s, 1H), 8,78 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 8,09 (dd, J= 1,4 e 9,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J=
1.8 HZ, 1H), 6,17-6,15 (m, 1H), 4,16-4,13 (m, 2H), 3,68 (t, J=
5.8 Hz, 2H), 2,58-2,48 (m, 2H), 1,50 (s, 9H);
Análise calculada para c15h2iN304 · θ'1 H 2 0:
C, 62,63; H, 6,19; N, 12,17. encontrado: C, 62,71; H, 6,09; N, 11,81.
EXEMPLO 18
5-Dibenzilamino-lH-indole
A uma mistura de 5-aminoindole (3,00 g, 22,7 mmol) e trietilamina (10,5 mL, 74,9 mmol, 3,3 eq) em acetonitrilo (30 mL) à temperatura ambiente sob azoto foi adicionado brometo de benzilo (8,2 mL, 68,9 mmol, 3,0 eq) gota a gota. A mistura de reacção resultante foi aquecida ao refluxo sob azoto durante 3 horas. A mistura de reacção resultante foi filtrada, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. A coluna cromatográfica do resíduo utilizando gel de silica (aproximadamente 200 g) e a eluição com acetato de etilo/hexanos [gradiente 1:9 até 1:1] proporcionou o composto em título como um sólido quase branco: pf. 124,0—126,0°C;
13C RMN (acetona-dg) <5 144,3, 140,8, 131,8, 129,9, 129,2, 128,3,
127,5, 125,7, 113,5, 112,4, 106,4, 101,9, 57,0;
TLC [15% acetato de etilo em hexanos]: R^= 0,3
-ΊΊEXEMPLO 19
5-Nitroindole-3-N,N-dimetilqlioxamida
A uma solução agitada de 5-nitroindole (10,00 g, 61,7 mmol) e ftalamida (4,00 g, 40% por peso) em éter anidro (250 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de oxalilo (17,0 mL, 0,194 mol, 3,1 eq). A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 72 horas. A mistura de reacção resultante foi arrefecida num banho de gelo (0°C), e uma solução de éter (80 mL) e diemtilamina (80 mL, condensada a -78°C) foi adicionada cautelosamente com agitação vigorosa à mistura de reacção. A mistura resultante foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi então removido o éter da mistura de reacção por meio de evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre água (500 mL) e cloreto de metileno (500 mL). 0 pH da camada aquosa foi ajustado para pH 3 utilizando HC1 concentrado. A camada de cloreto de metileno foi removida, e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (3 x 500 mL). Os extractos de cloreto de metileno foram combinados, secos (MgSO4), e evaporados sob pressão reduzida. A recristalização do sólido residual em metanol ao refluxo com arrefecimento proporcionou o composto em título (R^ = 0,15 em acetona a 10% em cloreto de metileno, 5,74 g, 22,0 mmol, 36%) como um sólido pálido: pf. 248,0-249,0°C;
IV (KBr) 1755, 1740, 1730, 1650, 1620, 1585, 1530 cm1;
XC RMN (DMSO-dg) δ 12,9 (br s, NH), 8,97 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,43 (S, 1H) , 8,18 (dd, J= 2,3 e 9,0 HZ, 1H), 7,74 (d, J= 9,0 HZ, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,95 (s, 3H) ;
13C RMN (DMSO-dg) δ 166,6, 143,2, 140,4, 140,2, 124,5, 118,9,
117,2, 114,2, 113,6, 36,8, 33,6;
LRMS (m/z, intensidade relativa) 261 (24, M+), 190 (29), 189 (100), 173 (15), 143 (83), 115 (23).
HRMS calculado para C12H N O 261,0750, encontrado 261,0746.
Análise calculada para c 12 hiiN3°4:
C, 55,17; H, 4,24; N, 16,08. encontrado: C, 55,15; H, 3,96; N, 15,96.
EXEMPLO 20
3-(2-Dimetilaminoetil)-5-nitroindole
A uma solução agitada de 5-nitroindol-3-N,N-dimetilglioxamida (5,36 g, 20,52 mmol) em tetrahidrofurano anidro (55 mL) foi adicionado gota a gota borano em tetrahidrofurano (1,0 M,
78,8 mL, 3,8 eq). A solução de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 16 horas. Uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturado (200 mL) foi adicionada cuidadosamnete à solução de reacção, e a mistura aquosa resultante foi extraída com éter dietílico (3 x 150 mL). Os extractos de éter foram combinados, secos (MgSO4), e evaporados sob pressão reduzida para se conseguir o complexo de borano de —79 —
3-(2-dimetilaminoetil)-5-nitroindole como um sólido amorfo cor de laranja (6,9 g):
1H RMN (DMSO-d6) δ 11,7 (br s, NH) 8,58 ( d, J= 2,2Hz, 1H), 8,00 dd, J= 2,3 e 9,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,49 (br S, 1H), 3,23-3,17 (m, 2H), 3,02-2,97 (m, 2H), 2,63 (s, 6H).
Este sólido foi colocado em etanol absoluto (150 mL) juntamente com fluoreto de césio (6,9 g) e carbonato de sódio ) (6/9 g)r e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo sob azoto durante 16 horas. A mistura resultante foi filtrada através de Celite , e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O óleo residual foi cromatografado utilizando gel de silica (aproximadamente 450 g) e a eluição com cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio (8:2:0,1) para se conseguir o composto em título (1,58 g, 11,6 mmol, 54%) como um sólido amarelo: pf. 133,0-135,9°C;
IV (KBr) 1625, 1575, 1550, 1520, 1480, 1470, 1460, 1445, 1380,
1370, 1330 cm”1;
ΤΗ RMN (DMSO-d_) 611,55 (br m, NH), 8,48 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,94 6 (dd, J= 2,3 e 9,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,40 (br s,
1H), 2,88-2,83 (m, 2H), 2,53-2,48 (m, 2H) , 2,19 (S, 6H);
13C RMN (DMSO-d ) 8 140,2, 139,3, 126,6, 126,5, 116,3, 116,0,
O
115,6, 111,7, 59,8, 45,1, 22,7:
LRMS (m/z intensidade relativa) 233 (7,M+) 189(7), 188(8),
143(10), 129(23), 115(14), 59(36), 58(100).
HRMS calculado para C12H15N3°2 233,1166, encontrado 233,1155.
Análise calculada para C__Hni_N_O_:
15 3 2
C, 61,79; H, 6,48; N, 18,01. encontrado: C, 61,39; H, 6,45; N, 17,68.
EXEMPLO 21
5-Amino-3-(2-dimetilaminoetil)indole
Uma mistura de 3-(2-dimetilaminoetil)-5-nitroindole (1,85 g, 7,93 mmol) e paládio a 10% sobre carvão (0,40 g, 20% por peso) em etanol absoluto (30 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (3 atm) durante 6 horas. A mistura resultante foi filtrada através de Celite , e a almofada de celite foi lavada generosamente com etanol absoluto. Os filtrados combinados foram evaporados sob pressão reduzida para se conseguir o composto em titulo (1,60 g, 7,87 mmol, 99%) como um óleo higroscópico • -81-
límpido, ligeiramente escuro: IV (CHC13) 3480, .1610, 1585, 1460,
1335 cm-1;
1H RMN (CDC13) δ 8,10 (br m, NH), 7,12 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J=2,3 Hz, 1H) , 6,88 (d, J= 2,2 Hz, 1H) , 6,64 (dd, J= 2,2 e 8,5 Hz, 1H), 2,89-2,84 (m, 2H), 2,64-2,58 (m, 2H), 2,34 (s, 6H) ;
13C RMN (CDC1 )5 139,1, 131,2, 128,3, 122,2, 113,1, 112,9, 111,7,
103,8, 60,3, 45,4, 23,7;
LRMS (m/z, intensidade relativa) 203 (9,M+), 158(2), 145(6), (66), 58 (100) .
HRMS calculado para C12H1?N3 203,1424, encontrado 203,1418.
Análise calculada para C 12 H17N3 ’ ly<2 H20:
C, 67,89; H, 8,55; N, 19,79. encontrado: C, 67,71; H, 8,60; N, 19,41.
EXEMPLO 22
Processo Geral para a Síntese de N-(indol~5-il)-Nz-benzoiltioureias
Foi adicionado por porções cloreto de benzilo (0,68 mL, 5,90 mmol, 1,2 eq) a uma solução agitada de tiocianato de amónio (0,45 g, 5,90 mmol, 1,2 eq) em acetona (10 mL), e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo sob azoto durante 1 hora. À solução de reacção arrefecida foi então adicionado o apropriado 5-aminoindole (5,00 mmol), e esta solução de reacção foi aquecida ao refluxo sob azoto durante 3 horas. A mistura de reacção resultante foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo foi
-82- ·
colocado numa solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (10 mL). Esta mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 10 ML) , e os extractos foram combinados, secos (MgSC>4) e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em coluna utilizando gel de silica (aproximadamente 75 g) e a eluição com 9:1:0,1 [cloreto de metileno/ metanol/hidróxido de amónio] proporcionou o composto em título.
Seguindo este processo são preparados os compostos seguintes.
A. N- (3-fN-Metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indol-5-il)-N'~ -benzoiltioureia
Foi utilizado (R)-5-amino-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-índole. A cromatografia proporcionou o composto em título (46%) como uma espuma amarela:
13C RMN (CDC1 ) S 178,8, 167,0, 135,0, 133,6, 131,7, 129,5,
129,1, 127,6, 127,5, 123,4, 119,2, 115,0, 114,3, 111,4, 66,6,
57,4, 40,8, 31,4, 29,8, 21,8;
[a] = +62° [c= 2, CDC1 ].
Análise calculada para C22H24N4OS . 0,4 CH2C12:
C, 63,08; H, 5,86; N, 13,14. encontrado: C, 62,76; H, 5,94; N, 12,94.
B. N- (3-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-5-il)-N'-benzoiltioureia
Foi utilizado (R)-5-amino-3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indole. A cromatografia proporcionou o composto em tíutlo (22%) como uma espuma amarela:
Rf= 0,4 em 9:1:0,1 [cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio];
HRMS calculado para C20H22N4OS 366,1517, encontrado: 366,1467.
Análise calculada para C20H22N4OS . 0,2 CH2C12:
C, 63,27; H, 5,89; N, 14,61. encontrado: C, 63,53; H, 5,83; N, 14,61.
EXEMPLO 23
Processo Geral para a Síntese de N-(indol-5-il)tioureias
A uma solução agitada de N-(indol-5-)-N'-benzoiltioureia (5,5 mol) em etanol absoluto (40 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de hidróxido de sódio (3,00 g)em ãgua (28 mL). A mistura de reacção resultante foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. 0 etanol foi removido da mistura de reacção por meio de evaporação sob pressão reduzida, e o pH da mistura aquosa restante foi colocado em pH 10 utilizando concentrado HC1 e carbonato de sódio sólido. Esta mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) , e os extractos foram combinados, secos (Na2SO4), e evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo ou foi utilizado como se encontrava ou foi cristalizado em cloreto de metileno para conseguir o composto em título.
Seguindo este processo são preparados os compostos seguintes.
A. N-(3-(N-Metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indol-5-il)tioureia
A extracção do resíduo rendeu directamente o composto
em título (73%) como um sólido amarelo: R^= 0,15 em trietilamina a 10% em acetona;
1H RMN (CD3OD) 8 7,29 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7,12 (d, J= 2,2 Hz,
1H), 7,11 (s, 1H), 6,78 (dd, J= 8,6 e 2,2 Hz, 1H), 4,91 (s, 4H), 3,23-3,13 (m, 2H), 2,75-2,40 (m, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,94-1,57 (m, 4H) .
B. N-(3-(2-Dimetilaminoetil)-lH-indol-5-il)tioureia
A cristalização do resíduo extraído com cloreto de metileno proporcionou o composto em título (28%) como um sólido beje: pf,. 190,0-191,0°C;
13C RMN (acetona-d.) 5 183,6, 136,0, 128,9, 124,4, 120,2, 116,4,
O
115,0, 112,7, 61,1, 45,6, 24,1;
HRMS calculado para [C__H N S . H]+263,1333, lo 4 encontrado 263,1291.
EXEMPLO 24
Processo Geral para a Síntese de 5-(4-Benzil-l,3-tiaz-2-ilamino)-lH-indoles
A uma solução agitada de N-(indol-5-il)tioureia (1,00 mmol) em etanol absoluto (5 mL) foi adicionado l-fenil-3-cloro-3-propano (0,27 g, 1,00 mmol, 1 eq), e a solução de reacção resultante foi aquecida ao refluxo sob azoto durante 3 horas. Uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (10 mL) foi adicionado à solução de reacção resultante e esta mistura aquosa foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi então removido etanol por meio de evaporação sob pressão reduzida, e a
mistura aquosa residual foi extraída com acetato de etilo (2 x 10 mL). Os extractos foram combinados, secos (NaSO4), e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado ou através de cristalização ou por coluna cromatografica utilizando gel de silica (aproximadamente 25 g) e a eluição com 9:1:0,1 [cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio] para se conseguir o composto em título.
Seguindo este processo são preparados os compostos seguintes.
A. 5-(4-Benzil-l,3-tiaz-2-ilamino)-3-(N-metilpirrolidin-2-ilmetil)-lH-indole
A cromatografia proporcionou o composto em título (3%) como um sólido quase branco:
13C RMN (acetona-d5) δ 167,0, 153,1, 140,7, 134,4, 134,0, 129,7,
128,9, 126,7, 124,3, 124,0, 115,5, 113,9, 112,3, 109,4, 101,6,
67,3, 58,0, 41,0, 38,7, 30,5, 22,5;
HRMS calculado para C..H,,N,S 402,1881,
26 4 encontrado 402,1872.
B. 5-(4-Benzil-l,3-tiaz-2-ilamino)-3-(2-N,N-dimetilaminoetil)-IH-indole
A trituração do resíduo extraído comseguiu o composto em título (20%) como um sólido quase branco:
pf. , 170,5-172,0°C 13C RMN (acetona-dg) 5 167,2, 153,1, 140,7, 134,4, 134,1, 129,8,
128,9, 128,8, 126,7, 123,9, 115,7, 114,3, 112,3, 109,4, 101,8,
61,1, 45,6, 38,7, 24,3;
HRMS calculado para C22H24N4S 376,1724, encontrado 376,1685.
Análise calculada para
C, 68,86;
0,4 H2O:
14,60.
encontrado:
C, 68,98; H, 6,18; N,
14,44.
EXEMPLO 25
5-Amino-3-rÍ2R,4R)-N-metil-4-metoxipirrolidin-2-ilmetil]-lH-indole
Uma mistura de 5-(2,5-dimetil-lH-pirrol)-3-[(2R,4R)-N-metil-4-metoxipirrolidin-2-ilmetil]-lH-indole (2,20 g, 6,52 mmol), hidrocloreto de hidroxilamina (7,25 g, 104 mmol, 16 eq), e trietilamina (7,28 mL, 52,2 mmol, 8 eq) em 2-propanol (22 mL) foi aquecida ao refluxo sob azoto durante 8 horas. A solução resultante foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo (50 mL) e solução de hidrogeno carbonato de sódio saturado (50 mL). A camada de acetato de etilo foi removida, e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (3 x 50 mL). Todos os extractos orgânicos foram combinados, secos (MgSO4), e evaporados sob pressão para se conseguir o composto em título (1,68 g, 100%) como um sólido amorfo quase branco:
Rf= 0,4 em 9:1:0,1 [cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio];
Μ.
1Η RMN (CD3OD) δ 7,14 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 6,94 (br
s, 1H), 6,68 (br d, J= 8,5 Hz, 1H) , 4,90 (s, 3-NH), 3,86-3,77 (m,
1H), 3,24 (s, 3H), 3,24-3,13 (m, 2H), 2,93-2,80 (m, 1H), 2,69
(dd, J= 13,7 e 9,7 Hz, 1H), 2,51 (S, 3H), 2,40 -2,18 (m, 2H),
1,73-1,63 (m, 1H);
13C RMN (CD3OD) δ 139,7, 133,4, 129,3, 124,4, 114,4, 112,8,
111,2, 105,5, 79,3, 68,3, 66,1, 56, 7, 40,7, 39,5, 30,1;
EXEMPLO 26
5- (2,5-dimetil-lH-pirrolil) -3-Γ f 2R, 4R) -N-metil-4-metoxipirrolidin-2-ilmetil]-lH-indole
3-[(2R,4R)-N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilcarbonil]-5-(2,5-dimetil-lH-indole (3,24 g, 6,87 mmol) foi adicionado gota a gota como um sólido a uma mistura de hidreto de alumíno e lítio (1,65 g, 43,5 mmol, 6,3 eq) em tetrahidrofurano anidro (80 mL), e a mistura de reacção resultante foi aquecida ao refluxo sob azoto durante 24 horas. Ã mistura de reacção resultante foi adicionado sequencialmente com cuidado: água (1,65 mL), seguida de uma solução de hidróxido de sódio (2N, 1,65 mL), seguida de água (5mL), seguida de acetato de etilo (30 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas, e então foi filtrada. 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado por coluna utilizando gel de silica (aproximadamente 60g) e a eluição com 12:1:0,1 [cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio] para se conseguir o composto em título (2,20 g, 95%) como uma espuma branca:
Rf = 0,5 em 9:1:0,1 [cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio];
i
ΧΗ RMN (CDC13) S 8,88 (br s, NH) (d, J= 8,4 HZ, 1H), 7,11 (d, J= : 1,9 HZ, 1H), 5,94 (s, 2H), 3,80-3 3,28 (s, 3H), 2,73 (dd, J= 14,1 e 2,45 (s, 3H), 2,30 (dd, J= 10,9 e 2,06 (s, 6H), 1,72-1,64 (m, 1H) ;
13C RMN (CDC1 ) 8 135,5, 130,7
123,9, 122,1, 118,4, 113,7, 111,5 40,6, 39,2, 29,7, 13,2;
FAB HRMS calculado para íC2iH27N3 encontrado 338,2247.
7 ,43 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 7,39
,2 HZ, 1H), 6,98 (dd, J= 8 ,4 e
74 (m, 1H) , 3,30-3,21 (m, 2H),
9, 6Hz, 1H) , 2,56-2,43 (m, 1H) ,
5, 6 Hz , 1H), 2,25-2,15 (m, 1H),
129,4, 128,5, 127,8, 127,0,
105,0, 78,5, 66,0, 62,5, 56,4, ,H] 338,2234,
EXEMPLO 27
3-Γ Í2R.4R)-N-benziloxicarbonilpirrolidin-2-ilcarbonill-5-f2,5-dimetil-lH-pirrolil)-lH-indole
A uma solução agitada de (2R,4R)-4-metoxiprolina [Krapcho, et al, J Med. Chem. 1148 (1988)] (5,22 g, 18,8 mmol) em cloreto de metileno anidro (50 mL) com um vestígio de N,N-dimetilformamida (0,5 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de oxalilo (2,44 mL, 28,0 mmol, 1,5 eq). A solução efervescente resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 2 horas. A solução de reacção foi então evaporada sob pressão reduzida, aprisionada com hexanos (2 x 20 mL), e o resíduo cloreto de ácido de prolina foi dissolvido em benzeno (25 mL). Concomitantemente, a uma solução agitada de 5-(2,5-dimetil-lH-pirrolil)-lH-indole (7,22 g, 38,0 mmol, 2,0 eq) em benzeno (30 mL) foi adicionada uma solução de brometo de etil magnésio, (3,0 M em éter, 13,0 mL, 39 mmol, 2,0 eq), e a solução efervescente
resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 30 minutos, e então foi arrefecida para 0°C. A esta solução arrefecida (0°C) de sal de magnésio indole foi adicionada a solução de benzeno do cloreto de ácido de prolina rapidamente com agitação vigorosa. A mistura de reacção resultante foi agitada a 0°C sob azoto durante 10 minutos. Uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (80 mL) foi então adicionada, e esta mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 80 mL). Os extractos orgânicos foram combinados, secos (MgSO4) e evaporados reduzida. O óleo residual foi cristalizado por éter dietílico (80 mL) durante a noite para se composto em título (7,15 g, 81%) como um sólido 189,0191,0°C;
acetato de etilo/ hexanos [2,1];
FAB HRMS calculado para [C H^N^H] 472,2238 encontrado 472,2281.
EXEMPLO 28
5-(2,5-Dimetil-lH-pirrolil)-lH-indole
Uma mistura de 5-aminoindole (1,32 g, 10,0 mmol), acetonilacetona (4,0 mL, 34 mmol, 3,4 eq) e tolueno (25 mL) foi aquecida ao refluxo sob azoto utilizando um sifão Dean-Stark durante 24 horas. A reacção foi arrefecida e então deitada através de um filtro de gel de silica (aproximadamente 200 g) seguida de 10% éter em hexanos para se conseguir o composto em título (1,52 g, 72%) como um sólido cristalino, quase branco: Rf = 0,75 em éter dietílico;

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES:
    lâ - Composto caracterizado por apresentar a fórmula
    X é 0, NH ou S; A, B,
    D, E e F são cada ura independentemente C,
    N, 0, ou S: R , R3, R4, R5 e Rg são cada um independentemente hidrogénio, Cn a C. alquilo, arilo, C a C alquil-arilo, halogênio, ciano, nitro, -NR?R8, -(CHp^ORg, -SRg, -SO2Rg, -SO2NR?R8, -NR?SO2R8, -NR?C02Rg, -NR?C0Rg, -C0NR?R8, ou -CO2Rg; um de R2 e Rg, R^ e R^, R^ e R^z ou R,_ e Rg pode ser tomado em conjunto para formar um anel alquilo de cinco a sete membros, um anel arilo de seis membros, um anel heteroarilo com cinco ou sete membros tendo um heteroãtomo de N, 0, ou S, ou um anel heteroarilo de cinco ou seis membros tendo um ou dois heteroãtomos de N, 0, ou S; R e R / o são cada um independentemente hidrogénio, C_ a C. alquilo, -(CH ) R , C a C_ alquil-arilo, arilo, ou R_ e R podem ser
    Z Ç[ 1U 1 J /o tomados em conjunto para formar um anel de quatro a seis membros; Rg é hidrogénio, C a C6 alquilo, a C3 alquil-arilo, arilo, ou “(CH2)wR11; R10 e R1X são independentemente -OH, -0R12, CO2R12'
    -CONHR12, ou ciano; R12 é hidrogénio, 0χ a Cg alquilo, arilo, C a Cg alquil-arilo; R13 é hidrogénio, -0R14 ou -NHCOR14; R é a Cg alquilo, ou C a C3 alquil-arilo, néo, 1, ou 2; m é 1, 2, ou 3; q é 2, 3, ou 4; w é 2, 3, ou 4; os grupos arilo anteriores e as porções arilo dos grupos alquil-arilo anteriores são independentemente fenilo ou fenilo substituído, em que o referido fenilo substituído pode ser substituído por um a três de C^ a C4 alquilo, halogénio, hidroxi, ciano, carboxamido, nitro e C1 a C4 alcoxi; e a linha tracejada representa uma ligação dupla opcional, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2â - Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por R^ ser
PT101087A 1991-11-25 1992-11-23 Derivados de indole PT101087B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79674491A 1991-11-25 1991-11-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT101087A PT101087A (pt) 1994-06-30
PT101087B true PT101087B (pt) 1999-10-29

Family

ID=25168947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT101087A PT101087B (pt) 1991-11-25 1992-11-23 Derivados de indole

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5639752A (pt)
EP (1) EP0619805B1 (pt)
JP (2) JP2840448B2 (pt)
KR (1) KR0184911B1 (pt)
CN (1) CN1045294C (pt)
AT (1) ATE190608T1 (pt)
AU (1) AU671959B2 (pt)
BR (1) BR9206810A (pt)
CA (1) CA2124206C (pt)
CZ (1) CZ281874B6 (pt)
DE (1) DE69230803T2 (pt)
DK (1) DK0619805T3 (pt)
EG (1) EG21209A (pt)
ES (1) ES2143992T3 (pt)
FI (1) FI942395A0 (pt)
GR (1) GR3033370T3 (pt)
HU (1) HUT69705A (pt)
IL (1) IL103798A (pt)
MX (1) MX9206762A (pt)
MY (1) MY109954A (pt)
NO (1) NO301225B1 (pt)
NZ (2) NZ245243A (pt)
PL (1) PL173875B1 (pt)
PT (1) PT101087B (pt)
RU (1) RU2126399C1 (pt)
TW (1) TW229205B (pt)
UA (1) UA41297C2 (pt)
WO (1) WO1993011106A1 (pt)
YU (1) YU48456B (pt)
ZA (1) ZA929082B (pt)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5559246A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5607951A (en) * 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
KR0184911B1 (ko) * 1991-11-25 1999-05-01 알렌 제이. 스피겔 인돌유도체
GB9207396D0 (en) * 1992-04-03 1992-05-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2644088B2 (ja) 1992-04-07 1997-08-25 フアイザー・インコーポレイテツド ５−ｈｔ１作動薬としてのインドール誘導体
US6380233B1 (en) 1992-04-07 2002-04-30 Pfizer Inc Indole derivatives as 5-HT1 agonists
NZ251047A (en) * 1992-04-10 1996-09-25 Pfizer Acylaminoindole derivatives and medicaments
AU672802B2 (en) * 1992-07-24 1996-10-17 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
GB9226532D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
AU686654B2 (en) * 1993-08-31 1998-02-12 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
US5468768A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
US5965582A (en) * 1994-08-03 1999-10-12 Asta Medica Aktiengesellschaft N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunemodulating effect
GB9417310D0 (en) 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
FR2724933A1 (fr) * 1994-09-22 1996-03-29 Pf Medicament Nouveaux ethers aromatiques derives d'indoles utiles comme medicaments
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
GB9420503D0 (en) * 1994-10-11 1994-11-23 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9420529D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Pfizer Ltd Indoles
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
FR2731222A1 (fr) * 1995-03-02 1996-09-06 Pf Medicament Nouveaux derives de piperazine aminoindoles cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
TR199700993T1 (xx) * 1995-03-20 1998-03-21 Eli Lilly And Company 5-ikameli-3-(1,2,3,6-tetrahidropridin-4-il)- ve 3-(piperidin-4-il)-1H-indoller: yeni 5-HT1F agonistler.
US5942536A (en) * 1995-10-10 1999-08-24 Eli Lilly And Company N- 2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-YL!-Amides: new 5-HT1F agonists
WO1997018212A1 (en) * 1995-11-14 1997-05-22 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Aryl and heteroaryl purine compounds
ATE209666T1 (de) * 1996-02-23 2001-12-15 Dow Chemical Co Dispersionen aus schichtgespaltenen partikeln in kunststoffschäumen
US6107300A (en) * 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
GB9609374D0 (en) * 1996-05-03 1996-07-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1003738B1 (en) * 1997-08-09 2003-11-19 SmithKline Beecham plc Bicyclic compounds as ligands for 5-ht1 receptors
US6673827B1 (en) 1999-06-29 2004-01-06 The Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
ATE271555T1 (de) 1998-01-14 2004-08-15 Uab Research Foundation Verfahren zur herstellung und screening von inhibitoren des bakteriellen nad synthetase enzyms, verbindungen daraus und methoden zur behandlung bakterieller und mikrobieller infektionen mit diesen inhibitoren
US6310066B1 (en) 1998-04-29 2001-10-30 American Home Products Corp. Antipsychotic indolyl derivatives
US6204274B1 (en) 1998-04-29 2001-03-20 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
US6066637A (en) * 1998-06-19 2000-05-23 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
SE9903998D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
SE9903997D0 (sv) * 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
WO2001087845A2 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-containing heterocyclic compounds and their use as 5-ht antagonists
FR2814166B1 (fr) * 2000-09-21 2005-07-01 Innothera Lab Sa Derives 5-phenoxyindole et leurs applications therapeutiques
WO2002059110A1 (en) 2000-12-21 2002-08-01 Glaxo Group Limited Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
DE60214990T2 (de) * 2001-01-30 2007-04-05 Eli Lilly And Co., Indianapolis Benzolsulfonsäureester-indol-5-yl als 5-ht6 rezeptor-antagonisten
DE10159922A1 (de) * 2001-12-06 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte 2-Pyrrolidin-2-yl-1H-indol-Derivate
DE10337184A1 (de) 2003-08-13 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh Substituierte 3-Pyrrolidin-Indol-Derivate
MXPA06007172A (es) 2003-12-23 2006-08-23 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-bencilamina como ssri.
WO2005111003A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-24 Abbott Laboratories Amino-tetrazoles analogues and methods of use
AR052308A1 (es) * 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
CN102627607A (zh) * 2004-12-23 2012-08-08 艾尼纳制药公司 5HT2c受体调节剂组合物和使用方法
US7375219B2 (en) 2005-04-13 2008-05-20 Neuraxon, Inc. Substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
CN101258144B (zh) * 2005-08-12 2012-05-30 苏文生命科学有限公司 作为功能性5-ht6配体的氨基芳基磺酰胺衍生物
US20090149467A1 (en) * 2005-09-15 2009-06-11 Merck & Co., Inc. Tyrosine Kinase Inhibitors
KR101415426B1 (ko) * 2005-09-27 2014-07-04 아이알엠 엘엘씨 디아릴아민-함유 화합물 및 조성물, 및 ｃ-ｋｉｔ 수용체의조절제로서의 그의 용도
CA2628260A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Abbott Laboratories 2-phenyl-2h-pyraz0le derivatives as p2x7 receptor antagonists and uses thereof
TW200808780A (en) 2006-04-13 2008-02-16 Neuraxon Inc 1,5 and 3,6- substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
BRPI0820632A2 (pt) 2007-11-16 2015-06-16 Neuraxon Inc Compostos de indol e métodos para tratamento de dor visceral
NZ596137A (en) 2009-05-14 2013-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds with two fused bicyclic heteroaryl moieties as modulators of leukotriene a4 hydrolase
KR101250606B1 (ko) * 2011-01-24 2013-04-03 이화여자대학교 산학협력단 5-ｈｔ６ 수용체 억제 작용을 갖는 신규한 벤조티아졸 및 벤즈이소티아졸유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN102491935B (zh) * 2011-11-28 2013-10-16 山东大学 硝基苯甲醛吲哚席夫碱及其制备方法和应用
CN102584671B (zh) * 2012-01-15 2013-08-07 山东轻工业学院 一种吲哚-3-甲醛缩联苯二胺双席夫碱及其制备方法
CN102584670B (zh) * 2012-01-15 2014-04-02 齐鲁工业大学 一种吲哚-3-甲醛缩苯二胺双席夫碱及其制备方法
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
MD3483164T2 (ro) 2017-03-20 2020-07-31 Forma Therapeutics Inc Compoziții pirolopirolice ca activatori ai piruvat kinazei (PKR)
WO2020061255A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
US20200129485A1 (en) 2018-09-19 2020-04-30 Forma Therapeutics, Inc. Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
BE889931A (fr) * 1980-08-12 1982-02-11 Glaxo Group Ltd Derives indoliques, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments
US4833153A (en) * 1985-11-08 1989-05-23 Glaxo Group Limited Indole derivatives
GB8600397D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5245046A (en) * 1988-11-14 1993-09-14 The Upjohn Company α-amino-indole-3-acetic acids useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents
US4983615A (en) * 1989-06-28 1991-01-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders
IL96891A0 (en) * 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ238424A (en) * 1990-06-07 1993-12-23 Wellcome Found 3,5-substituted indole derivatives; medicaments and preparatory processes.
HUT64326A (en) * 1990-10-15 1993-12-28 Pfizer Process for production indole derivatives and pharmaceutical preparations containing these compounds
DE9112614U1 (de) * 1991-10-10 1992-01-16 Fleddermann, Jörg, 8000 München Kindersitz für Fahrzeuge mit Airbag
KR0184911B1 (ko) * 1991-11-25 1999-05-01 알렌 제이. 스피겔 인돌유도체
US5409941A (en) * 1992-02-03 1995-04-25 Pfizer Inc. 5-heteroyl indole derivatives
FR2701026B1 (fr) * 1993-02-02 1995-03-31 Adir Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
ATE190608T1 (de) 2000-04-15
MX9206762A (es) 1993-05-01
IL103798A0 (en) 1993-04-04
NZ245243A (en) 1995-12-21
TW229205B (pt) 1994-09-01
UA41297C2 (uk) 2001-09-17
RU2126399C1 (ru) 1999-02-20
HUT69705A (en) 1995-09-28
DK0619805T3 (da) 2000-06-05
CN1045294C (zh) 1999-09-29
PT101087A (pt) 1994-06-30
JPH08239363A (ja) 1996-09-17
RU94028107A (ru) 1996-04-10
KR0184911B1 (ko) 1999-05-01
DE69230803D1 (de) 2000-04-20
EP0619805B1 (en) 2000-03-15
MY109954A (en) 1997-10-31
BR9206810A (pt) 1995-10-31
FI942395A (fi) 1994-05-24
CZ281874B6 (cs) 1997-03-12
NO941918L (no) 1994-05-24
CZ128094A3 (en) 1995-02-15
WO1993011106A1 (en) 1993-06-10
CN1072679A (zh) 1993-06-02
ES2143992T3 (es) 2000-06-01
GR3033370T3 (en) 2000-09-29
CA2124206A1 (en) 1993-06-10
NO941918D0 (no) 1994-05-24
AU2896192A (en) 1993-06-28
IL103798A (en) 2000-08-13
JPH06510793A (ja) 1994-12-01
FI942395A0 (fi) 1994-05-24
NO301225B1 (no) 1997-09-29
DE69230803T2 (de) 2000-12-07
HU9401398D0 (en) 1994-08-29
AU671959B2 (en) 1996-09-19
NZ272130A (en) 1997-06-24
YU48456B (sh) 1998-08-14
PL173875B1 (pl) 1998-05-29
YU100892A (sh) 1995-10-03
ZA929082B (en) 1994-05-24
CA2124206C (en) 2001-02-27
EG21209A (en) 2001-01-31
US5639752A (en) 1997-06-17
JP2840448B2 (ja) 1998-12-24
EP0619805A1 (en) 1994-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT101087B (pt) Derivados de indole
RU2134266C1 (ru) Производные 5-арилиндола и их применение в качестве агонистов серотонина (5-нт1)
AU661527B2 (en) Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines
MXPA05005701A (es) N-arilsulfonil indoles sustituidos en la posicion 3 que tienen afinidad por el receptor de la serotonina, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
IL110773A (en) Derived from 5-arylindole and pharmaceutical preparations containing them
US5594014A (en) Indole derivatives as 5-HT1 agonists
CA2048027C (en) 3-arylindole and 3-arylindazole derivatives
AU673098B2 (en) Antimigraine cyclobutenedione derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines
WO1998042710A1 (fr) Derives de dihydropyrazino[1,2-a]indole-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique
BR122024013557A2 (pt) Processos para preparar compostos de fórmulas (iv), (iii), (xx) e (ix), e composto de fórmula (xvi)

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19940125

FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19990723

NF3A Restitutio in integrum

Free format text: 20020315 RESTITUTIO IN INTEGRUM