PL173875B1 - Sposób wytwarzania pochodnych indolu - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych indolu

Info

Publication number
PL173875B1
PL173875B1 PL92303794A PL30379492A PL173875B1 PL 173875 B1 PL173875 B1 PL 173875B1 PL 92303794 A PL92303794 A PL 92303794A PL 30379492 A PL30379492 A PL 30379492A PL 173875 B1 PL173875 B1 PL 173875B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
indole
amino
methyl
formula
compound
Prior art date
Application number
PL92303794A
Other languages
English (en)
Inventor
John E. Macor
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL173875B1 publication Critical patent/PL173875B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1 Sposób wytwarzania pochodnych indolu o wzorze w którym Z oznacza grupe które to grupy oznaczaja odpowiednio pirydyl, fenyl, 1,2,4-tnazynyI, 1,2,4-tiadiazyl lub pirymidyl, albo Z razem z podstawnikami tworzy puryne, benzoksazyl lub fenylotetrazyl, czyli kazdy A, B, D, E i F oznacza niezaleznie C lub N, zgodnie z podanym wyzej znaczeniem tych grup, a kazdy R2, R3, R4, R51 R6 oznacza niezaleznie atom wodoru, C1 do C 6 alki), aryl, korzystnie fenyl, C1 do C6 alkoksyl, trifluorometyl, chlorowiec, grupe cyjanowa, nitrowa, aminokarbonyl, C1 do C6 alkoksykarbonyl, C1 do C6 alkilotio, benzylotio, C1 do C6 alkilosulfonyl, arylokarbonyl, korzystnie fenylokarbonyl lub benzyloami- nokarbonyl, R1 oznacza grupe które to grupy oznaczaja odpowiednio grupe di-C1 do C6 alkilamino-C1 do C6 alkilowa, pirolidynylowa, piperydynylowa lub pirydylowa, a kazdy R7, R8 1 R1 3 oznacza niezaleznie wodór. C1 do C6 alkil, C1 do C6 cykloalkil, C1 do C6 alkoksyl, C1 do C6 alkoksyalkil, C1 do C6 cykloalkilalkil, C1 do C6 alkmyl, C1 doC6 alkenyl, C1 do C6 alkilokarbonyl, benzyloksykarbonyl, karbonyl lub cyjano-C1 do C6 alkil, X oznacza O lub NH, ijego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, ze (a) gdy Z oznacza grupe o wzorze a A, B, D, E, F, R2, R3 , R4, R5, R6 maja wyzej podane znaczenie, zwiazek o wzorze w którym X 1 R1 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze w którym LG oznacza odpowiednia grupe odchodzaca, a A, B, D, E, F, R2, R3 R4, R5, R6 maja wyzej podane znaczenie, a (b) gdy Z oznacza grupe o wzorze a A, B, D, E, R2, R3 , R4, R5 maja wyzej podane znaczenie, zwiazek o wzorze w którym X 1 R1 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze w którym LG oznacza odpowiednia grupe odchodzaca, a A, B, D, E, R2, R3, R4 1 R5 maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie przeksztalca sie otrzymany zwiazek o wzorze I w dopuszczalna farmaceutycznie sól 6 9 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych indolu, które mają zastosowanie do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki, użytecznych w medycynie do leczenia migreny i innych chorób.
Opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4,839,377 i 4,855,314 i europejskie zgłoszenie patentowe nr 313397 dotyczą 5-podstawionych 3-aminoalkiioindoli. Związki te są uważane za użyteczne w leczeniu migreny.
Brytyjskie zgłoszenie patentowe nr 040279 dotyczy 3-aminoalkilp-1H-indolo-5-tioamidów i karbonamidów. Związki te są uważane za użyteczne w leczeniu nadciśnienia, choroby Raynauda i migreny.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr publikacji 303506 dotyczy 3-poli:hydropirydylo-5podstawionych-1H-i^(^oli. Związki te, jak się uważa, mają aktywność agonistyczną wobec receptora 5Ht i czynnika zwężającego naczynia i są użyteczne w leczeniu migreny.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr publikacji 354777 dotyczy pochodnych N-piperydynylo:indoiilo:etyio:alkanosuifonamidowych. Związki te są uważane za aktywne agonistycznie wobec receptora 5HTi i czynnika zwężającego naczynia i są użyteczne w leczeniu bólu głowy.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych indolu o wzorze
w którym Z oznacza grupę
które to grupy oznaczają odpowiednio pirydyl, fenyl, L2,4-d^iia^;^^^l, 1,2,4-tadiazyl lub pirymidyl, albo Z razem z podstawnikami tworzy purynę, benzoksazyl lub fenylotetrazyl, czyli każdy A, B, D, E i F oznacza niezależnie C lub N, zgodnie z podanym wyżej znaczeniem tych grup, a każdy R2, R3, R4, R5 i Ró oznacza niezależnie atom wodoru, Cdo Ce alkil, aryl, korzystnie fenyl, C1 do Ce alkoksyl, triflupromeyyl, chlorowiec, grupę cyjanową, nitrową, aminokarbonyl, C1 do Ce alkoksykarbonyl, Cido Cf, alkilotio, benzylotio, C1 do Ce alkilosulfonyl, arylokarbonyl, korzystnie fenylokarbonyl lub benzylpaminokarbonyi, R1 oznacza grupę lub
O i73 875 które to grupy oznaczają odpowiednio grupę, di—Ci do Cć alkilamino-Ci do Cć alkilową, pirolidynylową, piperydynylową lub pirydylową, a każdy R7, Rs i R13 oznacza niezależnie wodór, Ci do Cć alkil, Ci do Cć cykloalkil, Ci do Cć alkoksyl, Ci do Cć alkoksyalkil, Ci do Ce cykloalkilalkil, Cido Cć alkinyl, Cido Cć alkenyl, Ci do Cć alkilokarbonyl, benzyloksykarbonyl, karbonyl lub cyjano-Ci do Cć alkil, X oznacza O lub NH, i jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, polegający na tym, że (a) gdy Z oznacza grupę o wzorze
a A, B, D, E, F, R2, R3, R4, R5 i Rć mają wyżej podane znaczenie, związek o wzorze
w którym X i Ri mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R3
R I
A
LG w którym LG oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, a A, B, D, E, F, R2, R3, R4, R5 i Rć mają wyżej podane znaczenie, a (b) gdy Z oznacza grupę o wzorze
a A, B, D, E, R.2, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, związek o wzorze
w którym X i Ri mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
173 875
w którym LG oznacza odpowiednią grupę podchodzącą, a A, B, D, E, R2, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, i ewentualnie przekształca się otrzymany związek o wzorze I w dopuszczalną farmaceutycznie sól.
Korzystnie stosuje się związek, w którym Z oznacza grupę o wzorach
w których A, D, E, R2, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza NH jak również związek, w którym Ri oznacza grupę o wzorze
w którym R7 i R13 mają wyżej podane znaczenie, przy czym korzystniejszy jest związek, w którym R13 oznacza atom wodoru, albo R13 oznacza -OR14, w którym Rm oznacza -CH3.
Również korzystnie stosuje się związek, w którym Z oznacza grupę o wzorze
w którym R2 oznacza NO2, CN, SO2CH3, SCbPh, CONH2, a X oznacza NH.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku obejmują wszystkie izomery optyczne o wzorze I (np. enancjomery R i S) i ich mieszaniny racemiczne i diastereomeryczne. Jeżeli Ri jest równe
173 875 to korzystny jest diastereomer R z chiralnym atomem węgla oznaczonym przez *. Jeżeli R13 oznacza -OH14, to epimery cis [absolutna konfiguracja (2R, 4R)] są szczególnie korzystne.
Jeżeli nie wskazano inaczej, to omawiane tu grupy alkilowe, jak również ugrupowania alkilowe innych grup tu wymienianych (np. alkoksy), mogą być liniowe lub rozgałęzione, jak również mogą być cykliczne (np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl) albo mogą być liniowe lub rozgałęzione i zawierać ugrupowania cykliczne.
Wynalazek obejmuje sposób wytwarzania związków o następujących wzorach
Następujące związki wytwarzane sposobem według wynalazku są szczególnie korzystne: 3--2-dimetyloaminoetyio)-5--3,5-dinitropii'ydylo-2-amino)-1 H-ndol,
3-(2-dimety loaminoetylo)-5--3-nii.rc>pirydy lo^-i-mineo- - H—ndol,
3--2-dimetyloaminoetylo)-5--3-trifluorometylopirydylo-2-amino)-1 H-indol, (R)-5d3-niiropirydylo-2-amino)-3dpirolidynylo-2-metylo)-1Hdndol, (R)-3-1N-metylopirolidynylo-2-metylo)-5-1niitΌpiiydylo-2-dmino)- - H-indol, (R,S)-3dN-metylopiIΌlidynyld-31-5d3-nitropirydylo-2-amino)-1Hdndol,
5dbenzoksazylo-2-amino)-3d2-dimetyloaminoetylo)n1H-indol, (R)-3-1N-nyldopropylometylopiroiidynyld-2-metylo)-5d3-niiropiiydylo-2-dmino)-1H-mdol, (R)d5d3dntropirydykl-2-anΊii^o)d3-dN--2-drooynnl(’lIPr¢Oidy'nylcd2-metylo)-1Hdndol, (R)-5d3-ditropirydylo-2-dmino)-n[Nd2-propenylo)pirolldynylo-2-metylo))1H-ndol, (R)-5d3-diiropirydylo-2-amino)-3dN-drooplopirolidynylo-2-metylo)-lH-indol, (R)-3dN-butylθpirolidynylo-2-metylo)-5d3-nitropirydylo-2-amino)-1H-indol, (R)-3dN-etylopirolidynylo-2-metylo)-5d3-nitropirydylcd2-amino)-1H-indol, (R)-5d3-niiropirydylo-2-amino)-3dN-deetylopiΓolidynylo-2-metylo)-1H-indol, (R)-3-1Nd2-metoOsyetylolpirolidynylo-2-metylo)-5d3-ditrooH'ydylcod-daύno))1H-ndol,
5-4-benzy lo-1,3-tazylo-2dlaano)-nd2-dimetyloaannoety lo)-1 H-indol, (R)-5d3--beizylotio-1,2,4-tiadiazykd5-&'nino)-3--N-metylopirolidynylo-2-metylo)l 1 H-indol,
173 875
3-(2-dimetyloaminoetylo)-5-(piiymidylo-2-amino)-lH-indol,
3-(2-dimetyloaminoetylo)-5-(3-metylosulfonylopirydylo-2-amino))lH-indol, (R.)-3-(N-metylopiIΌlidynylo-2-metylo)-5--2-ditroSeenlosmino)-lH-lndol, (R)-5-(6-metoksy-3dlitrooirydylo-dd(mino)-3-(N-metylooirolldyny]o-d-metylo)-lH-indol, (R)-5-(4-metylo-3-ditiΌoiiydyl))-2-dnen<s)-3-(N-IrιetylopincSidynylo-2-reetylo)(1H-indol, (R)-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo(-5-(3-nitro-5-fennlopirydylo-2-areino)-1 H-indol, (R)-5-(3-cyjanopirydylsd2-(αeino)-3-((N-metylopirolidynylo-2-metylo)(IH-indol, (R)-5-(6-lzopropokjy-3-(ntropiΓydylo-2-amino)-3--N-metylopiro)idynylo-2-metylo)-1Hindol, (R)-5-(4-cyjano-2-ditroSfnyloamino)-3-(N-metylooilΌ)idynylo-2-metylo)--(H-indol, (R)-3-(N-metyłopirolidynylo-2-metylo)-5-(4-d·ifluosometyło-2-ditroSenyloamino)(fHindol, (R)-5-(5,6-dichloro-2-ditroSeenłoamino)(3-(N-metylopirolidynykd2-metylo)-1.H-indol,
5- (4-Cyjano-2-diIroSenyloamino)-3-[(2R, 4R)-Ndeetylo-4-metoksypirolidyny)d-2-metylol-lHdndol, (R)-5-(5-chloro-d-ditroSennłoamino)-3-(N-metyłopiroSldynylo-2-metylo)-(H-lndol, (R)-3-[N-(2-cyjanoetylo)pirolidynyk(-2deetylol-5-(3-niIropirydylo-2-amino)-1 H-indol i (R)-3-(N--2-cyjaaometylo)pirolkiyny)o-2-metylo)-5-(3-niIropirydylsd2-amino)(1H-indol.
Następujące związki są innymi konkretnymi związkami, które wytwarza się sposobem według wynalazku:
6- [3--2-dimetylosminoetylo)indolilo-5-aminolpuryna,
3-(2-dimetyloaminoetylo)-5-(2-ditIΌSeny łoamino)-1 H-indol,
3--2-(^imtyloaminoetylo)-5-(3-dminkarbonylopirydylo-2-amino)(1H-indol,
3--2-dimetyloaminoetylo)-5-(2,6-diniIrofenyloamino)(1 H-indol,
3-(2-dimetyloaminoetylo)-5-(2-dyjanoSenyloammo)-1H-lndol,
3-(2-dimetyłoaminoetylo)-5--2,4-diniIrofenyłoamino)(1H-indol,
3-(2-dπeetyloamin(κίty)o(-5-(6-etoksykarbonylo-3-metylotiO(1,2,4-triazynySo-5-amIno)1H-indol,
5-( 1 -fenylotetrazylo-5-amino)-(2-dimetyloaminoetylo)-1 H-indol,
5-(3-nitropirydylo-2-amino)-3-(piperydyk)-4)-1H-indol,
5-(3-nitropirydylo-2-amino)-3-(1,2,5,6-tetrahydropirydylo-4)(1H-indol,
5-(5-nit.ropirydyk(-2-amino(-3-( 1,2,5,6-(etrahydropirydylo-4)(I H-indol,
5-(3-nitropirydyl-2-oksy)-3-( 1 ^^ó-tetrahydropirydylote)-1 H-indol,
5-(5- nitropilyzdyl-2-oksy)-3-(1,2,5,6-tetrahydropirydylo-4)-1 H-indol,
5-(2--iimetyloaminoetylo)-5-(3-aminopirydylo-2-amino)(I H-indol,
3-(2--iimetyłoareinoetylo)-5-(3-feeylo0arbonyloaminopirydykd2-amino)-I H-indol,
3--2-dimetyloaminoetylo)-5-(6-denzyłoamInokarbonylo-3-metylotIo-1,2,4-triazyny)o-5amino)-1Hd^^ol,
5-amino-3-(N-metylopiroSidynylo-3)( 1 H-indol, (R)~5-amino-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-1 H-indol, (R)-5-amino-3-dpirolidynylo-2deetylo)-1Hdndol.
Kompozycja farmaceutyczna do leczenia stanów wybranych z nadciśnienia, depresji, niepokoju, zaburzenia łaknienia, otyłości, nadużywania leków, bólu głowy, migreny, bólu i przewlekłego, napadowego, połowicznego bólu głowy i bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi zawiera ilość związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli skuteczną w leczeniu takiego stanu i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Sposób leczenia stanów wybranych z nadciśnienia, depresji, niepokoju, zaburzenia łaknienia, otyłości, nadużywania leków, bólu głowy, migreny, bólu i przewlekłego, napadowego, połowicznego bólu głowy i bólu, głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi polega na podawaniu ssakowi (np. człowiekowi) wymagającemu takiego leczenia ilości związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli skutecznej w leczeniu takiego stanu.
Sposób leczenia zaburzeń wynikających z niedoboru serotonergicznego przenoszenia nerwowego (np. depresja, niepokój, zaburzenia łaknienia, otyłość, nadużywanie leków, ból głowy, migrena, ból i przewlekły, napadowy, połowiczny ból głowy i ból głowy związany z i73 875 ii zaburzeniami naczyniowymi) polega na podawaniu ssakowi (np, człowiekowi) wymagającemu takiego leczenia ilości związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli skutecznej w leczeniu takiego stanu,
Związki o wzorze I są wytwarzane według następuj ącego schematu reakcji,
stosując związek o wzorze II, w którym Ri jest jak określono wyżej dla wzoru I, reagujący ze związkiem o wzorze IIIA lub IIIB, w których X, A, B, D, E, F, R 2, R 3, R4, R5 i Rć są jak określone wyżej dla wzoru I i w których LG oznacza grupę odchodzącą, taką jak na przykład Cl, Br, J, SCH3, SO2CH3, SPh lub SO2 Ph(Ph=fenyl), Reakcja ta może być prowadzona w warunkach kwaśnych, zasadowych lub obojętnych, zwykle w podwyższonych temperaturach, Odpowiednie zasady obejmują wodorowęglan sodu, trial^^iloaminy, wodorek sodu i węglan sodu, Trietyloamina jest korzystną zasadą. Odpowiednie kwasy obejmują kwasy mineralne (np, kwas chlorowodorowy i bromowodorowy) i kwasy organiczne (np, kwas octowy), Korzystnym kwasemjest kwas octowy, Odpowiednimi rozpuszczalnikami są metanol, etanol, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitryl i N,N-dimetyloformamid, Etanol jest korzystnym rozpuszczalnikiem, Reakcja jest zwykle prowadzona w temperaturze od około 50°C do około i54°C, korzystnie około 70°C do około 80°C, i2 i73 875
Zwiirki o wrorre II wySwarra sii następujico:
Zwiirki o wrorre VI, w którym Rie ornacra grupi chroniici heteroatom, taki jak na pokład -N(Ri8)2, -INHRu, -ORi -SRi8,2,5-dimetylo-iH-pirol lub -NO2, aRi ornacra wodór, benzoil lub benryl si wySwrΓrane prrer reakcji rwiąrkn o wrorre VII, w któ^m R15 ornacra -SH, -NH2, -OH, r halogenkami benrrlu lub benzoilu (korrystnie bromek benrylu lub chlorek benroilu) lub acetyloacetonem w obecności rasadr w obojitnrm ^^^^^pus^r^^alniku. Zwiirki o wrorre VH si albo dostipne w handlu albo mogibrć otrrymane r rastosowaniem metod rnanrch fachowcom. Odpowiednie rasadr obejmuji wodorowiglan sodu, wiglan sodu, wodorek sodu i trialkiloaminy.Trietyloamina jest korrrstni rasadi. Odpowiednie rorpuszczalniki obejmuji dimetyloformamid, eterr (wlicrajic Setrahydrofuran) i C1-C3 alkohole. Tetrahydrofuran jest korrysSnym rorpuszczalnikiem. Reakcji prowadri sii rwrkle w temperaturre od około 25°C do około HOCTC, korrysSnie około 25°C.
Zwiirki o wrorre V można wytwrrrać prrer reakcji rwiirku o wrorre VI, w którrm Rit jestjak określono wrżej dla wroru IV, r odpowiednim rwiirkiem elektrofilowym1 w warunkach kwasowrch, rasadowrch lub obojitnrch. Odpowiednimi rwiirkami elektrofilowrmi si chlorki kwasowe N-ehrornonej prol^, N-chronione-4-pipcrydonr, chlorek okslilu i maleimidr. W prrrpadku chlorku oksalilu, otrrymrny chlorek kwasu indolo-3-glloksamowego reaguje dalej r amini drugorridowi o wrorre NHR5R6, w którym R5 i Ró si jak określone dla wroru I. Odpowiednie kwasr obejmuji kwasr mineralne, kwas octowr i kwas mrówkowr. Odpowiednie rasadr obejmuji reagentr Grignarda obejmujice bromek etylomagnerowy1 pietwsrorridowe1 drugorridowe i ttreciotridowe aminr, metalicrnr sód lub potas lub wodorek sodu. Odpowiednie rorpuszczalniki obejmuji eterr (wlicrajic tetrrhydrofurrn i eter etylowr), benren, i73 875 i3 toluen, kwas octowy, kwas mrówkowy lub C1-C4 alkohole, Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od około 0°C do i50°C, korzystnie w zakresie od około 0°C do około W przypadku gdy związkiem elektrofilowym jest chlorek kwasowy N-chronionej proliny, korzystnym rozpuszczalnikiem jest benzen, reakcję prowadzi się korzystnie w warunkach zasadowych, stosując bromek metylomagnezowy jako korzystną zasadę, a reakcja biegnie w temperaturze korzystnie około 0°C, W przypadku gdy związkiem elektrofilowym jest N-chroniony-4-pipe]ydon, korzystnym rozpuszczalnikiem jest metanol, reakcja jest korzystnie prowadzona w warunkach zasadowych z zastosowaniem metanolanu sodu jako korzystnej zasady, a reakcja biegnie korzystnie w temperaturze około 65°C, W przypadku, gdy związkiem elektrofilowym jest chlorek oksalilu, korzystnym rozpuszczalnikiem jest eter, reakcję korzystnie prowadzi się w warunkach zasadowych, stosując HNR5RĆ jako korzystną zasadę, a reakcja przebiega korzystnie w temperaturze około 0°C, W przypadku, gdy związkiem elekt.ro fiiowym jest melaimid, korzystnym rozpuszczalnikiem jest kwas octowy, reakcję prowadzi się w warunkach kwasowych, stosując jako korzystny kwas octowy, a reakcja biegnie korzystnie w temperaturze około i0i°C,
Związki o wzorze IV mogą być wytwarzane ze związku o wzorze V, w którym R17 oznacza
R5 i Rć mają znaczenie określone wyżej dla wzoru I, Ri jest określone wyżej dla wzoru IV, a R19 oznacza t-butyl lub benzyl przez redukcję wodorkową w obojętnym rozpuszczalniku, Odpowiednimi czynnikami redukującymi są wodorek litowo glinowy, borowodorek litowy i diboran, Korzystny jest wodorek litowo glinowy, Odpowiednimi obojętnymi rozpuszczalnikami są tetrahydrofuran, dioksan i inne etery, Tetrahydrofuran jest korzystnym rozpuszczalnikiem, Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od około 25°C do około iOO°C, korzystnie około 65°C,
Związki o wzorze II mogą być wytwarzane ze związków o wzorze IV przez odblokowanie heteroatomu z zastosowaniem katalizatora z metalu przejściowego i źródła wodoru lub półchlorowodorku hydroksylaminy, Odpowiednimi rozpuszczalnikami sąCi-C4 alkohole, octan etylu, aceton i dimetyloformamid, Korzystnym rozpuszczalnikiem jest etanol, Odpowiednimi katalizatorami z metalu przejściowego są pallad na węglu, wodorotlenek palladu na węglu i tlenek platyny, Korzystnym katalizatorem jest wodorotlenek palladu na węglu, Odpowiednimi źródłami wodoru są gazowy wodór, mrówczan amonu i kwas mrówkowy, Wodór gazowy jest korzystny, zwykle przy ciśnieniu od 98,07 kPa do 294,2i kPa, korzystnie przy ciśnieniu 294,2i kPa, Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od około 25°C do około 100°C, korzystnie około 40°C,
Związki o wzorze VII są dostępne w handlu,
Związki o wzorze II mogą być również wytwarzane z zastosowaniem metod znanych fachowcom, takich jak na przykład protokoły w Shaw E, i Woolley D,W,, J, Am, Chem, Soc,, i877 (i953) lub opisane w przykładzie IV, VII, IX, XI, XH, XVI lub XVII. Związki o wzorze III są albo dostępne w handlu albo mogą być otrzymane z użyciem metod znanych fachowcom,
O ile nie wskazano inaczej, to ciśnienie żadnej z powyższych reakcji nie jest krytyczne, Zwykle reakcje będą prowadzone pod ciśnieniem od około 98,07 kPa do około 294,2i kPa, korzystnie pod ciśnieniem otoczenia (około 98,07 kPa),
Związki o wzorze I, które mają charakter zasadowy mają zdolność tworzenia szerokiej; gamy różnych soli z rozmaitymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi, Chociaż takie sole muszą być dopuszczalne farmaceutycznie do podawania zwierzętom, to często jest pożądane w praktyce początkowe wyodrębnienie związku o wzorze I z mieszaniny reakcyjnej jako niedopuszczalnej farmaceutycznie soli a następnie zwykłe przekształcenie takiej soli ponownie w wolny związek zasadowy przez traktowanie reagentem alkalicznym, a następnie przekształI4
I73 875 cenie wolnej zasady w farmaceutycznie dopuszczalną, kwasową sól addycyjną. Kwasowe sole addycyjne zasadowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wytwarza się łatwo przez traktowanie zasadowego związku praktycznie równoważnikową ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w wodnym środowisku rozpuszczalnikowym labo w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. Po ostrożnym odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się wytwarzaną stałą sól.
Kwasami, które są używane do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyjnych zasadowych związków według wynalazku są te tworzące nietoksyczne, kwasowe sole addycyjne, czyli sole zawierające dopuszczalne farmaceutycznie aniony, takie jak sole chlorowodorowe, bromowodorowe, jodowodorowe, azotanowe, siarczanowe lub wodorosiarczanowe, fosforanowe lub kwaśne fosforanowe, octanowe, mleczanowe, cytrynianowe lub kwaśne cytrynianowe, winianowe lub dwuwinianowe, bursztynianowe, maleinianowe, fumaranowe, glukonianowe, cukrzanowe, benzoesanowe, metanosulfonowe i pamonianowe [czyli 1 ,r-metyleno-bis-(2-hydroksy-3-naftonianowa)].
Te związki o wzorze I, które mają również charakter kwaśny, np. gdy Z zawiera karboksylan, są zdolne do tworzenia soli zasadowych z różnymi, dopuszczalnymi farmakologicznie kationami. Przykładami takich soli są sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodowe i potasowe. Wszystkie te sole wytwarza się znanymi metodami. Zasadami chemicznymi używanymi jako reagenty do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie soli zasadowych według wynalazku są takie, które tworzą nietoksyczne sole zasadowe z opisanymi tu związkami kwaśnymi o wzorze I. Te nietoksyczne sole zasadowe obejmują te, które pochodzą od dopuszczalnych farmaceutycznie kationów, takich jak na przykład sód, potas, wapń i magnez. Sole te mogą być łatwo otrzymywane przez traktowanie odpowiednich związków kwasowych wodnym roztworem zawierającym pożądane, dopuszczalne farmaceutycznie kationy, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod obniżonym ciśnieniem. Alternatywnie, można je również otrzymać przez mieszanie niższych alkanolowych roztworów kwaśnych związków i pożądanego alkoholanu metalu alkalicznego, a następnie odparowanie roztworu do sucha, w ten sam sposób, jak poprzednio. W każdym przypadku stosuje się korzystnie stechiometryczne ilości reagentów w celu zapewnienia kompletności reakcji, jak również maksymalnych wydajności otrzymywanego produktu końcowego.
Związki o wzorze I i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole (dalej również określane jako związki czynne według wynalazku) są użytecznymi środkami terapeutycznymi i są silnymi agonistami serotoniny (5-HTi), a więc mogą być używane w leczeniu depresji, niepokoju, zaburzenia łaknienia, otyłości, nadużywania leków, bólu głowy, migreny, bólu i przewlekłego , napadowego, połowicznego bólu głowy, bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi, bólu i innych zaburzeń wynikających z niedoboru serotonergicznego przenoszenia nerwowego. Związki te mogą również być używane jako środki działające przeciwnadciśnieniowo i i rozszerzająco na naczynia. Związki czynne według wynalazku oceniane jako środki przeciw migrenie przez badanie stopnia, w jakim naśladują one sumatriptan w kurczeniu wyizolowanego paska żyły odpiszczelowej psa [P.P.A. Humphrey i in., Br. J. Pharmacol., 94, II28 (I988)]. Wpływ ten może być blokowany przez methiothepin, znanego antagonistę serotoniny. Sumatriptan jest znany jako użyteczny w leczeniu migreny i powoduje selektywny spadek odporności naczyniowej tętnicy szyjnej z uśpionego psa. Sugerowano [W. Fenwick i in., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (I989)], że jest to podstawa ich skuteczności.
Kompozycje zawierające związek wytwarzany sposobem według wynalazku mogą być formułowane w znany sposób z zastosowaniem jednego lub kilku dopuszczalnych farmaceutycznie nośników. Tak więc czynne związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być formułowane do podawania doustnego, dopoliczkowego, donosowego, pozajelitowego (np., dożylnego, domięśniowego lub podskórnego) lub doodbytniczego albo w postać odpowiednią do podawania przez inhalację lub wdmuchiwanie.
Do podawania doustnego, kompozycje farmaceutyczne mogą przybierać postać, np. tabletek lub kapsułek wytwarzanych znanymi sposobami z zastosowanem dopuszczalnych farmaceutycznie zarobek, takich jak środki wiążące (np. wstępnie żelatynizowana skrobia kukurydziana, pollwiaylopirolidoa lub hydroks^^^<^^^l<^^^^^t^^^^^l^llozf), aapełaiacze (np. la173 875 ktoza, celuloza mikrokrystaliczna lub fosforan wapniowy), składniki smarujące (np. stearynian magnezu, talk lub krzemionka), środki rozkruszające np. skrobia ziemniaczana lub skrobiowy glikolan sodu) albo środki zwilżające np. iaurylpsulfpnian sodu). Tabletki mogą być powlekane metodami dobrze znanymi ze stanu techniki. Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą przybierać postać na przykład roztworów, syropów lub zawiesin, albo mogą być przygotowywane jako suchy produkt do rozcieńczania z wodą lub innym odpowiednim nośnikiem przed użyciem. Takie preparaty ciekłe można wytwarzać znanymi sposobami z dopuszczalnymi farmaceutycznie dodatkami, takimi jak środki suspendujące (np. syrop sorbitolowy, metyloetyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne), środki emulgujące (np. lecytyna lub akacja), niewodne zarobki (np. olej migdałowy, estry olejowe lub alkohol etylowy) i środki zabezpieczające (np. p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu lub kwas sorbowy).
Do podawania dopoliczkowego, kompozycja może mieć postać tabletek lub pastylek do ssania otrzymanych w znany sposób.
Związki czynne według wynalazku mogąbyć formułowane do podawania pozajelitowego przez wstrzykiwanie, w tym z zastosowaniem znanych technik kateteryzacji lub infuzji. Preparaty do wstrzykiwania można wytwarzać w postaci dawek jednostkowych, np. w ampułkach lub w pojemnikach wielodawkowych, z dodanym środkiem konserwującym. Kompozycje mogą przybierać takie postaci jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w oleju lub wodnych zarobkach, i mogą zawierać czynniki formułujące, takie jak czynniki suspendujące, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, czynny składnik może być w postaci proszku do roztwarzania przed użyciem z odpowiednią zaróbką, np. jałową wodą wolną od pirogenów.
Związki czynne wytwarzane sposobem według wynalazku można również formułować w kompozycje doodbytnicze, takie jak czopki lub lewatywy do zatrzymywania, np. zawierające znane podłoża czopków, takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.
Do podawania donosowego lub podawania przez inhalacje, związki wytwarzane sposobem według wynalazku dostarcza się dogodnie w postaci roztworu lub zawiesiny z pojemnika w postaci rozpylającej pompki, który pacjent ściska lub pompuje nim lek, albo jako aerozolowy spray dostarczany z pojemnika ciśnieniowego lub nebulizera z użyciem odpowiedniego propelenta, np. dichlρrodifluoromeianu, irichlorofiuρromeianu, ciichlp>roteirafiuorpeianu, dwutlenku węgla lub innego odpowiedniego gazu. W przypadku aerozolu pod ciśnieniem, jednostka dawkowania może być określona przez zaopatrzenie pojemnika w zawór do podawania odmierzonej ilości. Pojemnik ciśnieniowy lub nabulizer może zawierać roztwór lub zawiesinę związku czynnego. Kapsułki i naboje (zrobione na przykład z żelatyny) do stosowania w inhalatorze lub insuflatorze mogą być formułowane jako zawierające proszkową mieszaninę związku wytwarzanego sposobem według wynalazku i odpowiedniego proszku bazowego, takiego jak laktoza lub skrobia.
Proponowana dawka aktywnego związku wytwarzanego sposobem według wynalazku do podawania doustnego, pozajelitowego lub dopoliczkowego przeciętnemu, dorosłemu człowiekowi w celu leczenia podanych wyżej stanów (np. migreny) wynosi 0,1 do 200 mg składnika czynnego najednostkę dawkowania, która powinna być podana, na przykład 1 do 4 razy dziennie.
Preparaty aerozolowe do leczenia omawianych stanów (np. migreny) u przeciętnego, dorosłego człowieka są korzystnie tak przygotowane, żeby każda odmierzona dawka lub porcja zawierała 20 gg do 1000 fig .związku wytwarzanego sposobem według wynalazku. Całkowita dawka dzienna w aerozolu będzie w zakresie 100 gg do 10 mg. Podawanie może być stosowane kilka razy w ciągu dnia, na przykład 2, 3, 4 lub 8 razy, dając na przykład 1, 2 lub 3 dawki za każdym razem.
Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie związków sposobem według wynalazku. Temperatury topnienia nie są korygowane. Dane NMR są podane w częściach na milion (δ) i są odniesione do zamkniętego sygnału deuteru z próbki rozpuszczalnika. Rotacje specyficzne mierzono w temperaturze pokojowej, stosując linię D sodu (589 nm). O ile nie podano inaczej, to wszystkie widma masowe uzyskiwano stosując warunki zderzenia elektronu (El, 70 eV).
Reagenty handlowe używano bez dalszego oczyszczania. Chromatografia odnosi się do kolumny chromatograficznej używanej z żelem krzemionkowym 32-63 gm i stosowanej w i6
173 875 warunkach ciśnienia azotu (chromatografia rzutowa), Temperatura pokojowa odnosi się do 20-25°C,
Przykład I,
Ogólna metoda syntetyzowania 5-aryloamino-iH-indoli przez kondensację pochodnej 5-aminoindolu z chlorowcoarenem
Roztwór 5-aminoindolu (2,00 mmole), chlorowcoarenu (3,00 mmola, i,5 równoważnika) i zasady (w razie potrzeby, 3,00 mmole) w odpowiednim, bezwodnym rozpuszczalniku (10 ml) albo ogrzano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez i-i 8 godzin, w zależności od substratu, albo mieszano w temperaturze pokojowej przez i godzinę, w zależności od substratu, Mieszaninę reakcyjną ochłodzono a następnie bezpośrednio chromatografowano, używając żel krzemionkowy (około 50 g) i elucję chlorkiem metylenurmetanolem: wodorotlenkiem amonu (9:1:0, i), otrzymując pochodną 5-aI'yloaminot 1 H-indolu, W pewnych przypadkach rekrystalizacja ciała stałego otrzymanego z chromatografii była przeprowadzana w celu otrzymania czystych analitycznie próbek tytułowego związku,
Postępując według opisanej procedury otrzymano następujące związki,
A, 3-(2-Dimetyioaminoely iot-5-(3-niiropirydylo-2-amino)t i H-indol
Użyto 5-amino-3--2-dimetyloominoetylo)indol [Shaw E, i Woolley D,W,, J, Am, Chem, Soc,, 1877 (1953)] i 2-chloro-d-ditropiryyynę.Trietyloaminę użytojako zasadę, p-dioksan użyto jako rozpuszczalnik, a reagenty ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną (101 °C), Chromatografia dała tytułowy związek (67%) jako ciemno czerwoną pianę; tt, (temperatura topnienia) 59,0-61,0°C ; *H-NmR(CDCI3); δ 8,66 (brs , 1H) ;8,5l (dd , J=8,3i 18 Hz, 1H), 8,41 (dd, J=4,4 i 1,8 Hz, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 6,97 (d, J=2,l Hz, 1H), 6,73 (dd, J=8,3 i 4,4 Hz, 1H), 2,97-2,91 (m, 2H), 2,70-2,63 (m, 2H), 2,36 (s, 6H); nC NMR (CDCI3) δ 155,7, — 1,5, 135,5, 134,5, 129,4, 128,2, 127,9, 122,8, 119,3, 114,4, 114,3, 113,0,
111,5,60,3,45,4, 23,8,
Analiza:
Obliczono dla: C17H19N5O2· 1/3H2O: C 61,62, H 5,98, N21,13,
Znaleziono: C 61,58, H 5,65, N 20,80.
B, 3-(2-Dimetyloaminoelyio--5-(2-nitrofenyloαmino)-1 H-indol
Użyto 5-amino-3--2-dimetyloaminoetylo)indol i 2-fluoro-nitrobenzen, Pirydynę użyto jako zasadę, bromobenzen użyto jako rozpuszczalnik, a reagenty ogrzewano 11 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną (156°C), Chromatografia dała tytułowy związek (82%) jako ciemno czerwone ciało stałe; tt, 116-- 17,0°C; i-C NMR (CD3OD) 8 146,7, 136,7,
133.2, 131,0, 129,5, 127,2, 124,7, 121,3, 117,3, 117,2, 117,0, 114,1, 113,4,61,4, 45,4, 24,2; HRMS obliczono dla C18H20N4O2 324,1588, znaleziono 324,1564,
Analiza:
Obliczono dla: C i8H2oN4O2 1/3H2O: C 65,44, H 6,31, N 16,96,
Znaleziono: C 65,44, H 5,92, N 16,69.
C, 3-(2-Dimetyloaminoelylo--5-(3,5-dinitropirydylo-2-amino)t1H-indol
Użyto 5-amino-3--2-dimetyloaminoetylo)indol i 2-chloro-3,5-dimtropirydynę, Trietyloaminę użyto jako zasadę, tetrahydrofuran użyto jako rozpuszczalnik, a reagenty mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, Bezpośrednie odsączenie mieszaniny reakcyjnej dało czerwone ciało stałe, które rekrystahzowano w etanolu, otrzymując tytułowy związek (7%) jako czerwone ciało stałe; tt, 194,0-195,0° C; l3C NMR (DMSO-dć) δ 152,2, 150,7, 134,7, 134,1,
131.2, 128,2, 127,1, 126,7,123,9, 119,1, 114,8,112,7,111,4, 59,7,44,9,22,8; HRMS obliczono dla C17H i8NćO4 370,1391, znaleziono 370,1358,
Analiza:
Obliczono dla: C17Hi8NćO4 · 112 H2O: C 53,82, H 5,04, N 22,15,
Znaleziono: C 53,55, H 4,56, N 21,98,
D, 3-(2-Dimetyloamincκtlyiot-5-(3-aminokarbonylopirydylo-2-amino)t1H-indol
Użyto 5-amino-3-t2-dimetyloaminoetylo)indol i 2--Η1υΓθ--ϋ<οΙγηηπιϋ, Pirydynę użyto jako zasadę, bromobenzen użyto jako rozpuszczalnik, a mieszaninę reakcyjną ogrzewano 18 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną (156°C), Chromatografia a następnie rekrystahzacja (metanol/woda) otrzymanego ciała stałego dała tytułowy związek (36%) jako
173 875 żółte ciało stałe; tt. 127,0-129,0° C; ,3C NMR (CD3OD) δ 173,0, 157,9, 152,2, 139,0, 135,4, 132,4,129,0,123,9,119,1,113,7,113,2,113,0,112,5,111,3,61,4,45,4,24,3; HRMS obliczono dlaCisH-iNsO 323,1748, znaleziono 323,1726.
Analiza:
Obliczono dla: C18H21N5OH2O: C 63,33, H 6,77, N 20,51,
Znaleziono: C 63,19, H 6,50, N 20,30.
E.3-(2-Dimetyloaminoetylo)-5--2,6-dinitrofenyloammo)n1 H-ndol
Użyto 5-amino-n-n2-dimetyloominoetylolindol i 1 -cldoro-2,6-diniirobenzen. Trietyloamnę użyto jako zasadę, tetrahydrofuran użyto jako rozpuszczalnik, a reagenty mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Chromatografia dała tytułowy związek (57%) jako ciemno czerwone ciało stałe. tt. 187,0-188,0° C; BC NMR (DMSO-d,) δ 139,9, 135,2, 134,0, 132,0, 131,8, 127,2, 126,7, 123,8, 117,0, 115,4, 112,9, 112,0, 109,3, 59,9, 45,1, 23,0; HRMS obliczono dla C igH 19N5O 369,1439, znaleziono 369,1428.
Analiza: ,
Obliczono dla: C18H19N5O: C 58,53, H 5,11, N 18,96,
Znaleziono: C 58,45, H 4,96, N 18,63.
F. 3-(2-Dimetyloaminoetylo)-5-(2-dyjanofenyloamino)n1 H-indol
Użyto 5-amino-n-n2-dimetetloaminotylo)indol i 2-fluorolbenzonitryl. Pirydynę użyto jako zasadę, 2-fluorobenzonitryl użyto jako rozpuszczalnik, a reagenty- mieszano 8 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Chromatografia dała tytułowy związek (2%) jako przezroczysty, jasno brązowy olej; ’H NMR (CD3 OD) 8 7,43 (dd, J=7,7 i 1,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J=l,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 6,97 (dd, J=8,6 i 1,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,73-6,67 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 2,92-2,86 (m, 2H), 2,65-2,59 (m, 2H), 2,30 (s, 6H); HRMS obliczono dla C19H20N4 304,1690, znaleziono 304,1682.
G. 3-(2-Dimetyloaminoetylo--0-(3--rifluorometylopirydylo-2-amino)-1 H-ndol
Użyto 5-amino-d-n2-dinmtyloaminoetylo)indol i 2-chloro-d--rifluorometylopirydynę. Pirydynę użyto jako zasadę, N,N-dimetyloformamid użyto jako rozpuszczalnik, a reagenty ogrzewano 18 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną (153°C). Chromatografia dała tytułowy związek (10%) jako przezroczysty, jasno brązowy olej; I3C NMR (CD3OD) 8
155.4, 152,3, 136,9, 136,1, 131,7, 129,0, 124,0, 120,9, 115,7, 113,9, 113,5, 112,5, 110,5,61,4,
45.4, 24,3; LRMS (m/z, intensywność względna); 348 (100,M+), 303 (16), 290 (28), 268 (11), 250 (20); HRMS obliczono dla C isH 19F3N4 348,1564, znaleziono 348,1532.
H. 3d2-Dimetyloaminoetylo)-5--2,4-diniirofeny lamino)-1 H-ndol
Użyto 5-amίno-3--22dimetyloaminoetylo)indol i l-chloro~2,4-dinit.robenzen. Trietyloamnę użyto jako zasadę, tetrahydrofuran użyto jako rozpuszczalnik, a reagenty mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej. Chromatografia dała tytułowy związek (73%) jako ciemno czerwone ciało stałe; tt. 177,0-179,0° C; „C.NMR (DMSO-d6) δ 148,2, 135,6, 135,2, 130,1, 129,6,128,2, 127,9,124,3,,123,5,119,6,116,9, 116,3, 113,3,112,5,60,0,45,2,23,0; FAB HRMS obliczono dla Ci8Hi9N5O4· [H) 370,1517, znaleziono 370,1492.
I. (R)-5--3-NittΌpiΓydylo-n2amino)-3-1pirydy nylo-2-mety Io)- 1H—ndol
Użyto (R)-5-amino-3-npirolidynylo-12-nnetyyo)indol i 2-chloro-3-nitropirydynę. Octan sodu użyto jako zasadę, kwas octowy użyto jako rozpuszczalnik, a reagenty ogrzewano 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną (116°C).Chromatografia kolumnowa dała tytułowy związek (23%) jako ciemno czerwoną pianę. 1 H-NMR (CDCI3): δ 10,05 (br s, 1H), 9,23 (br s, 1H), 8,49 (dd, J=l ,8.i 8,3 Hz, 1H), 8,39 (1,8 i 4,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,33-7,22 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,73 (dd, J=4,5 i 8,3 Hz, 1H), 3,46-3,34 (m, 1H), 3,10-2,97 (m, 1H), 2,97-2,78, (m, 3H), 1,99-1,64 (m, 3H), 1,56-1,42 (m, 1H); BC NMR (CDCI3) δ 155,7,' 151,5, 135,5,134,5,129,2,128,1,127,8, 123,8,11 9,4, 1113,0,111^, 59,5,45,7,31,3,30,6,24,7; FAB LRMS (m/z, intensywność względna) 338 (6), (MH), 309 (12), 155 (49), 135 (38), 119 (100).
Analiza:
Obliczono dla: Ci8Hi9NsO2-0,67 C2H4O2 (kwas octowy): C 61,53, H 5,79, N 18,56, Znaleziono: C 61,57, H 5,74, N 18,82.
173 875
J. (R(-3-(N-meiylopiroiidynylo-2-metylol-5-(3-nitropirydyiρ-2-aminp)-l H-indol
Użyto (R)-3--N-metylopirolidynylo-0-metylo)indpi i 2-chlpro-3-niiyopirydynę. Trieiyiρaminę używano jako zasadę, używano jako rozpuszczalnik, a reagenty ogrzewano
3,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Chromatografia dała tytułowy związek (81%) jako ciemno czerwoną pianę; ’H-NMR (CDCI3): δ 10,11 (br s, 1H), 8,52 (dd, J=1,8 i 8,4 Hz, 1H), 8,43 (1,8 i 4,5 Hz, 1H), 8,33 (br s, 1H), 7,77 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=2,0 i 8,6 Hz, 1H), 7,03(d, 1=2,1 Hz, 1H), 6,74 (dd, J=4,44 i 8,4 Hz, 1H), 3,21-3,12 (m, 2H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,54-2,46 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,28-2,18 (m, 1H), 1,89-1,73 (m, 2H), 1,73-1,54(m, 2H); nCNMR (CDCI3) δ 155,7, 151,5, 135,5, 134,3,
129,5, 128,2, ^28,1, 123,1, 119,4, 114,3, 113,0, 111,4, 66,7, 57,5,40,8,31,5,29,9,21,9;
Analiza:
Obliczono dla: C19H21N5O2 · 113 H2O: C 63,85, H6,11 , NI 9,55,
Znaleziono: C 63856 , H5,86 , NI 9,3 R
K. 6-l3--2-dinmtylopminoetylo)indpiilp-5-areίnpipuryna
Użyto 5-almno-3-l2“diπmtyloamii]oetylil)lndpl i 6-chloropurynę. Nie użyto zasady, kwas octowy użyto jako rozpuszczalnik, a reagenty ogrzewano 15 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną (116°<C). Chromatografia dała tytułowy związek (66%) jako białą pianę; tt. z rozkładem 175°C; l3C NMR (CD3OD) 8 153,7,153,4, 141,5, 136,0, 131,5, 128,3, 125,6, 119,2,
113,3, 113,0, 109,9, 59,1,43,6,21,9.
Analiza:
Obliczono dla: C17H19N7 · HCl · 2H2O: C 51,84 , H 6,14, N 24,89,.
Znaleziono: C 52,14, H 6,22, N2 2,033
L. . (R,S)-3-(N-meiylppiIOιlidynylo-3--δ-(3-nitropirydyip-2-amino)-1 H-indol
Użyto (R,S)-3-(N-metylopϊrolidynylp-3)indol i 0-chloro-3-niiropirydynę. Octan sodu użyto jako zasadę, kwas octowy użyto jako rozpuszczalnik, a reagenty ogrzewano 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Chromatografia dała tytułowy związek (44%) jako ciemno czerwoną pianę; tt. 55,0-57,0° C; HCNMR(CDCh) δ 155,7, 151,5,135,5,135,0,129,0,
128.1, 127,1, 127,7, 119,3, 119,2, 114,7, 113,0, 111,6, 62,8, 56,2,42,4, 35,1,32,1; FAB LRMS (m/z, intensywność względna) 306 (MH+, 100), 155 (38).
Analiza:
Obliczono dla: C11H1N5O2 · 1/2 C4H4O2 [octan etylu]: C 62,98, H 6,08, N 18,36,
Znaleziono: C 62,71, H 5,80, N 18,51.
M. 3--2-Dimeiyioaminoelylol-5-(3-etpksykarbpnylp-3-metylotio-1,2,4-iriazynylo-5aminp)-1H-indoi
Użyto 5-aΓeino-3-l2-dimetyloamii^0etylo)indoi i 6-karboeiokty-5-chioiΌ-3-meiyioiio1,2,4--yi;αzynę [Pesson M. i in., Eur. J. Med. Chem., 269 (1972)]. Trietyloaminę użyto jako zasadę, ieirahydrofuran użyto jako rozpuszczalnik, a reagenty mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Chromatografia dała tytułowy związek (53%) jako pomarańczowe ciało stałe; tt. 197,0-199,0°C z burzeniem; HCNMR(DMSO-d6) δ 173,2,165,5,150,5,133,9; 132,5,127,7,
127.1, 123,9, 116,8, 113,0, 112,2, 111,5, 62,0, 60,0, 45,2, 23,1, 14,0, 13;2; LRMS (m/z, intensywność względna) 400 (M+, 11), 386 (5), 195 (11), 163 (13), 58 (100).
Analiza:
Obliczono dla: C19H24N6O2S -O,, H2O : C 56,22, H 6,1 N, 04 20,70,
Znaleziono: C 56,50, H 5,89, N 20,33.
N. 5--Benzoktazylo-2-amino)-3--2-direetyloareinρetylo)-1 H-indol
Użyto 5-areinp-3--2-dimetyloareinoetylo)indol i 2-chlorobenzoktyzol. Nie używano zasady, kwas octowy użyto jako rozpuszczalnik, a reagenty mieszano 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną (116°C). Chromatografia dała tytułowy związek (24%) jako blado żółtą pianę; nC NMR (CDG3) 8 160,5, 148,1, 142,7, 133,8, 130,0, ^27,8, 124,0, 123,1, 121,0, 116,4, 116,4, 113,6, 111,8, 110,6, 108,9, 60,1, 45,3, 23,4; LRMS (m/z, intensywność względna) 320 (M+, 33), 262 (15), 101 (12), 86 (33), 58 (100).
Analiza:
Obliczono dla: C19H20N4O · I/4H2O, C 70,23, H 6,36, N 11,22,
Znaleziono: C 70,53, H 6,46, N 11730.
i73 875 i9
O. 5-( l-Fenylotetrizylo-5-amino)-(2-dimetyloaminoetylo)-1 H-indol
Użyto 5-amino-3-(2-dimetyloaminoetylo)indol i 5-chloro-l-fenylo-lH-tetrazol. Węglan sodu używano jako zasadę, absolutny etanol użyto jako rozpuszczalnik, a reagenty ogrzewano 48 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną (78°C). Chromatografia po roztarciu pozostałości chromatograficznej z chloroformem dała tytułowy związek (7%) jako białe ciało stałe; tt. 187,0-188,0°C; 'H-NMR (CD3OD): δ 7,73 (d, J=l,9,1H), 7,56-7,52 (m, 3H), 7,29-7,22 (m, 3H), 7,20 (dd, J=2,0 i 8,6 Hz, 1H), 6,98-6,95 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 2,98-2,91 (m, 2H), 2,66-2,59 (m, 2H), 2,27 (s, 6H); FAB LRMS (m/z, intensywność względna) 348 (MH+, 100), 309 (23); HrMs obliczono dla C19H21N7 347,1861, znaleziono 347,1867.
Analiza:
Obliczono dla: C19H21N7 · 2/3 CHCl3 [chloroform]: C 55,33, H 4,64, N 22,96,
Znaleziono: C 55,50, H 4,94, N 23,33.
P. 5-(3-Benzylotio-1,2,4-tiadnazylo-5-irmiino)-3-(N-mety]opiroHdynylo-2-mety lo)-1 H-indol
Użyto (R)-5-amino-3-(N-metylopirolidynylo-2-imetylo)-1 H-indol i 3-benzylotiOl5lChloro-1,2,4-tiadiazol. Octan sodu użyto jako zasadę, kwas octowy użyto jako rozpuszczalnik, reagenty ogrzewano 1,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Chromatografia kolumnowa dała tytułowy związek (9%) jako bezpostaciowe ciało stałe. 'H-NMR (CD3OD): δ 7,67 (br s, 1H), 7,40-7,17 (m, 6H), 7,09 (s, 1H), 7,04 (dd, J=8,6 i 2,1 Hz, 1H), 4,88 (br s, około 3H), 4,40 (s, 2H), 3,16-3,03 (m, 2H), 2,60-2,37(m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,25-2,19 (m, 1H), 1,83-1,50 (m,4H); BCNMR (CD3OD) δ 169,0,139,1,135,7,133,1,130,1, 129,5, 129,2, 228,3, 125,:3,116,3, 113,8, 113,2, 110,8, 68,4, 58,3,41,1,36,8,32,4, 30,4, 22,4. HRMS obliczono dla C23H25N5S2 435,1555, znaleziono 435,1518.
Analiza:
Obliczono dla: C23H25N5S2-0,4 NH3: C 62,50, H 5,15, N 17,11,
Znaleziono: C 62,93, H 5,50, N 17,51.
G. 3-(2-Dimetyloaminoetylo)-5-(pirymidylo-2-amino)-1 H-indol
Użyto 5-amino-3-(2-dimetyloaminoetylo)-1H-indol i 2-chloropitymidynę. Octan sodu użyto jako zasadę, kwas octowy użyto jako rozpuszczalnik, reagenty ogrzewano 12 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Chromatografia kolumnowa dała tytułowy związek (11%) jako żółte ciało stałe: BC NMR (CD3OD) δ 162,6, 159,2,135,4, 132,2, 128,9, 124,0, 118,6, 113,7, 112,6, 112,4, 112,3, 61,3, 45,4, 24,3; HRMS obliczono dlaC^H^ 281,1642, znaleziono 281,1660.
Analiza:
Obliczono dla: C16H19N5 -0,5 CHłOb [kwas octowy ]: C 65,62, H 6,80 , N 22,51,
Znaleziono: C 65,74, H 6,68, N 22,60.
R. 3-(2-Dimetyloaminoetylo)-5-(3-mety losulfonylopirydylo-2-amino)-1 H-indol
Użyto 5-aimino-3-(2-dimetyloaminoetylo)-lH-indol i 2-chloro-3-metylosulfonylspitydynę. 2,6-Lutydynę użyto jako zasadę, bromobenzen użyto jako rozpuszczalnik, a reagenty ogrzewano 3,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Chromatografia kolumnowa dała tytułowy związek (13%) jako żółte ciało stałe: tt. 66,0-68,0°C; 'H-NMR (CDCb): δ 8,46 (s, NH), 8,33 (dd, J=4,8 i 1,9 Hz, 1H), 8,33 (br s, NH), 8,06 (dd, J=7,8 i 1,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=8,6 i 2,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J=7,8 i 4,8 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,94-2,88 (m, 2H), 2,66 -2,60 (m, 2H), 2,34 (s, 6H); HRMS obliczono dla C18H22N4O2S 358,1459, znaleziono 358,1490.
S. 3-(N-Metylopitolidynylo-2-metylo)-5-(2-nitrofenyls-aImino)-1 H-indol
Użyto (R)-5-amino-3-(N-metylopirydynylo-2-metylo)-lH-indol i o-nitrofluorobenzen. Trietyloaminę użyto jako zasadę, o-nitrofluorobenzen użyto jako rozpuszczalnik, a reagenty ogrzewano 24 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Chromatografia kolumnowa dała tytułowy związek (48%) jako czerwone, bezpostaciowe ciało stałe: 'H-NMR (CDCb): δ 9,62 (br s, NH), 8,77 (br s, NH), 8,19 (dd, J=8,7 i 1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,09-7,00 (m, 3H), 6,69-6,64 (m, 1H), 3,20-3,12 (m, 2H), 2,63 (dd, J=14,0 i 9.5 Hz, 1H), 2,54-2,45 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,25 (dd, J=17,1 i 9,2 Hz, 1H), 1,91-1,54 (m,4H)’; nC NMR (CDCb) δ 145,4,135,7,134,8, 132,1,130,1,128,6,126,5,
173 875 i23,6, 120,7, 116,4, 11ó,4, 116,1, ii4,i, 112,2, 66,7, 57,5, 40,8, 31,5, 29,8, 21,9; FAB HRMS obliczono dla [C20H22N 4O2 H] 35i,i823, znaleziono 351,1797.
T. 5-(6-Metoksy-3-nitropirydylk-2-amink)-3--N-mntylopiro)idynylo-2-metylo)-iH-iadkl
Użyto (R)-5-amino-3--N-mntyjckiro)ldynylk-2-mntyjo)-1H-indol i 2^^hlor^c^-6^^etok^sy^3-nitropirydyaę. Tri^^^loaminę użyto jako zasadę, absolutny etanol użyto jako rozpuszczalnik, a reagenty ogrzewano 5,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Chromatografia kolumnowa dała tytułowy związek (54%) jako czerwone, bezpostaciowe ciało stałe: Ή-NMR (CDCb): δ 8,80 (br s, NH), 8,37 (d, J=9,i Hz, iH), 7,85 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,03 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J=9,l Hz, IH), 3,85 (s, 3H), 3,19-3,11 (m, 2H),2,6i (dd,J=13,8 i 9,5 Hz, 1H), 2,54-2,45 (m, 1H),2,45 (s, 3H),2,24 (dd, J=17,l i 9,3 Hz, 1H). 1,91-1,54 (m,4H); 13CNMR(CDCb) δ 166,9, 151,3, 138,2, i34,0, i2^,6, 127,8, 123,3, 122,0, ii8,6,ii4,i, 113,3, iii i. 102,0,66,5,57,5,54,7,40,8,31 ,6,29,9,21 ,9; HRMS obliczono dla C20H23N5O3 381,1803, znaleziono 38i,i799.
U. 5-(4-Metylo-3-mtropirydylo-2-nmino)-3-1N-metylooiiΌlidyaylo-2-metylo)-1 H-indol
Użyto (R)-5-amino-3--N-metylopirolidynylo-2-metylo)-iH-indol i 2-chk)ro-4-metylo-3aitropirydynę. Trietylofmiaę używanojako zasadę, absolutny etanol używano jako rozpuszczalnik, a reagenty ogrzewano 24 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Chromatografia kolumnowa dała tytułowy związek (34%) jako czerwone bezpostaciowe ciało stale: ‘H-NMR (CDCb): δ 9,26 (br s, NH), 8,79 (br s, NH), 8 ,10 (d, J=4,8 Hz, i H), 7,64 (d, J=i,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,i7 (dd, J=8,5 i i,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J=2,2 Hz, iH), 6,56 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,25-3,16 (m, 2H), 2,67 (dd, J=i3,2 i 9,4 Hz, 1H), 2,64-2.56 (m, iH), 2,56 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,30 (dd, J=i7,7 i 9,4 Hz, 1H), 1,90-1,60 (m,4H); nCNMR (CDCl3) δ 152,2;
151,5, 146,6, 134,3, 131,0, 130,0, 127,9, 123,4, ii9,4, 117,1, 114,0, ii3,3, 111,6, 67,0, 57,4,
40.7, 31,4, 29,5, 21,8, 21,7; FAB HRMS obliczono dla [C20H23N 5O2 H] 366,1932, znaleziono 366,1957.
V. 3--N-Metylopirolidyny)n-2-mety)o--5-(3-nitro-5--eenlopirydylo-2-amiao)-1 H-indol
Użyto (R)-5-amiao-3--N-metylopiro)idyaylo-2-metylo)-1H-1ndol i 4-bromo-3-nitrobifenyl. Trietyloaminę używanojako zasadę, N,N-dimetyloformamid używano jako rozpuszczalnik, a reagenty ogrzewano 12 godzin w temperaturze 110°C. Chromatografia kolumnowa dała tytułowy związek (24%) jako czerwone bezpostaciowe ciało stałe:. *H-NMR (CDCb): 8 9,63 (br s, NH), 8,97 (br s, NH), 8,42 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,56-7,25 (m, 9H), 7,08 (d, J=9,0 Hz, 2H), 3,50-3,32 (m, 2H), 2,95-2,79 (m, 2H), '2,59-2,52 (m, 1H), 2,53 S(s, 3H), 2,05-1,71 (m, 4H); °C NMR (CDCb) δ 144,4, 138,8, 134,9, 134,5, 132,4, 131,1, 130,2, 129,7, 129,0, 127,3, 126,2,
124.7, 124,1, 120,8, 116,7, 115,9, 112,7, 1^^,0, 67,9, 57,4, 40,6,31,2, 28,6, 21,9; FAB HRMS obliczono dla [C26H26N4O 2 · H] 427,2136, znaleziono 427,2099.
W. 5-13-Cyjaakpirydylo-2-amink)-3--N-metylopiro)idynylo-2-metylk-1H-indol
Użyto (R)-5-amiao-3-1N-metylopiro)idyaylo-2--netylo)-1H-iadol i 2nchlonlaikotynoaitryl. Użyto węglan sodu jako zasadę, N,N-dimetyloformamid użyto jako rozpuszczalnik, a reagenty ogrzewano w 110°C przez 20 godzin. Chromatografia kolumnowa dała tytułowy związek (32%) jako pomarańczowe, bezpostaciowe ciało stałe: Rf=0,4 w 9:1:0,1 (chlorek metfleau/metfaol/wodorotleaek amonu); *3C NMR (CDCb): 8 151,7, 152,7, 141,7, 134,2, 129,8,128,1,123,1,122,2, 118,7, 116,8,113,6,113,2,111,5,102,2,66,6, 57,5,40,8,31,5,30,0, 21,9; FAB HRMS obliczono dla [C20H21N5· H] 332,2073, znaleziono 332,1871.
X. 5-l6-1zopropoksy-3-nilr0pirydylo-2-annno|-3-1(Nmntylopiro)idyay'lo-2-metylo)-1Hindol
Użyto (R)-5-amino-3--N-mntylcpirolidyaylo-2-metylo)-iH-indoł i 2,6-dichk)ro-3-nitropirydynę. Nie używano zasady, ajako rozpuszczalnik użyto 2-propanol. Tę mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej 1 godzinę. Następnie do powyższej mieszaniny reakcyjnej dodano kroplami, z chłodzeniem w 0°C, roztwór wodorku sodu (5 równoważników) w 2-propanolu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu
2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano następnie pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia kolumnowa pozostałości dała tytułowy związek (42%) jako pomarańczowe, bezpostaciowe ciało stałe: *H-NMR (CDCb): δ 10,6 (br s, NH), 8,57 (br s, NH), 8,37 (d, J=9,2 Hz, 1H),
7,71 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,05 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,08 (d, J=9,2 Hz, 1H), 5,14 (septet,
173 875
J=6,2 Hz, 1H), 3,18-3,10 (m, 2H), 2,61 (dd, J=14,0 i 9,4 Hz, 1H9), 2,54-2,45 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,23 (dd, J=17,2 i 9,3 Hz, 1H), 1,90-1,53 (m, 4H), 1,25 (d, J=6,1 Hz, 3H), 1,24 (d, J06,2 Hz, 3H); 1’C NMR (CDCb) 5 166,3, 151,8, 138,1, 134,1, 129,5, 127,9, 123,1, 121,7, 119,2, 114,2, 113,9, 111,0, 102,8, 70,4, 66,4, 57,5, 40,8, 31,5, 29,9, 21,9, 14,0, 11,0; FAB HRMS obliczono dla [C^wNsOyH] 410,2194, znaleziono 409,2187.
Y. 5-(4-Cyjano-2-nitrofenyloamino)-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-1 H-indol Użyto (R)-5-amino-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-lH-indol i 4-chloro-3-nitrobenzonitryl. Trietyloaminę użyto jako zasadę, absolutny etanol użyto jako rozpuszczalnik, a reagenty ogrzewano 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Chromatografia kolumnowa dała tytułowy związek (80%) jako czerwone ciało stałe: tt. 170-171,0°C; nC NMR (CDCb) δ 147,3,137,1,135,4,132,0,131,4,128,6,128,0,125,3,120,6,117,9,117,1,116,3,113,1,111,9, 99,1, 68,1, 57,3,40,6, 31,2, 28,1, 21,9;
Analiza:
Obliczono dla: C21H21N5O2·0,05 CH2G2: C 66,59, H 5,60, N 18,44,
Znaleziono: C 66,56, H 522, N H,42.
Z. 3-(N-Metyiopiroiidynyk)-2-metylo)-5-(4-trifhlorometylo-2-nitIΌfenyloamino)-1 H-indol Użyto (R)-5-amino-3-(N metylopirolidynylo-2-met.ylo)-1 H-indol i 4-chloro-3-nitrobenzotrifluorek. Trietyloaminę użyto jako zasadę, absolutny etanol użyto jako rozpuszczalnik, a reagenty ogrzewano 4,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Chromatografia kolumnowa dała tytułowy związek (38%)jakoczerwonąpianę. Rf=0,30 w 9:1:0,1 (chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu); 13CNMR(CDCl3) δ 147,0,139,7,135,1,131,6,131,0,
129,2,128,5,124,7,124,2, 120,7,118,6,116,8,116,6,113,6,1 12Λ 57A 40,8, 31,3,29,2,
21,9. FAB LRMS 419 [MH+],
Analiza:
Obliczono dla: C21H21F3N4O2 ·0,6 CH2Cl2: C 55,27, H 4,77, N 111,^^4,
Znaleziono: C 55,44, H 4,58, N 1L52.
AA. 5-(5,6-Dichloro-2-nitrofenyloamino)-3-(N-metylopirolldynylo-2-metylo)-1 H-indol
Użyto (R)-5-amino-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-1H-indol i 1,2,3-trichloronitrobenzen. Węglan sodu użyto jako zasadę, N,N-dimetyIoformamid użyto jako rozpuszczalnik, a reagenty ogrzewano 3 godziny w 125°C. Chromatografia kolumnowa dała tytułowy związek (60%) jako czerwone ciało stałe: Rf=0,4 w 9:1:0,1 (chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu); 'H-NMR (CDCb) δ 8,59 (br s, NH), 8,36 (br s, NH), 7,96 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,07 (d, J=9,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,81 (dd, J=8,6 i 2,1 Hz, 1H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,54 (dd, J=13,8 i 9,6 Hz, 1H), 2,46-2,33 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,22 (dd, J=17,4 i 9,3 Hz, 1H), 1,84-1,48 (m, 4H); FAB HRMS obliczono dla [C20H20Cl2N4O2 -H] 419,1044, znaleziono 419,1046.
BB.5-(5-chloro-2-nitrofenyloamino)-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-1 H-indol
Użyto (R)-5-amino-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-lH-indol i 2,4-dichloronitrobenzen. Węglan sodu użyto jako zasadę, NtN-dimetyloformamid użyto jako rozpuszczalnik, a reagenty ogrzewano 3 godziny w 125°C. Chromatografia kolumnowa dała tytułowy związek (50%) jako czerwone ciało stałe: FAB HRMS obliczono dla [C20H21ClN4O2-H] 385,1434, znaleziono 385,1451.
CC. 5-(4-Cyjano-2-nitrofenyloamino)-3-[(2R,4R)-N-metylo-4-metoksypirolidynylo-2metylo]-1 H-indol
Użyto 5-amino-3-[(2R,4R)-N-metylo-4-metoksypirolidynylo-2-metylo]-1 H-indol i 4-chloro3-nitrobenzonitryl. Trietyloaminę użyto jako zasadę, absolutny etanol użyto jako rozpuszczalnik, a reagenty ogrzewano 3,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Chromatografia kolumnowa dała tytułowy związek (58%) jako czerwone, bezpostaciowe ciało stałe: Ή NMR (CDCb) δ 9,92 (br s, NH), 8,54 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,52 (br s, NH), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,13 (br s, 1H), 7,03 (dd, J=8,8 i 1,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,9 Hz, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,25-3,15 (m, 2H), 2,70 (dd, J=14,2 i 9,5 Hz, 1H), 2,49-2,38 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (dd, J=10,8 i 5,3 Hz, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H), 1,67-1,56 (m, 1H); BC NMR (CDCb) o 147,2, 137,0, 135,1, 132,1, 131,3, 128,5, 128,0, 124,1, 120,3, 118,0, 117,0, 116,8, 114,0, 112,6, 99,0,
173 875
78,5, 65,9, 62,4, 56,5, 40,6, 39,2, 29,5; FAB HRMS obliczono dla (C22H23N5O3- H] 406,1881, znaleziono 406,1872.
Przykład II. N-Mriylo-3-(5-OeenloOarbbnnloaπmnoindolilo-3)sukcynamid
Roztwór 5-OenylokarbonyloaminOo1H-indolu (2,50 g, 10,58 mmola) (Chem. Aisn-Octs, 1)991 g (1954)] i N-metylomelimidu (2,94 g, 26,46 mola, 2,5 równoważnika) w lodowatym kwasie octowym (75 ml) ogrzewano 24 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Otrzymany roztwór reakcyjny odparowano pod obniżonym ciśnieniem, a pozostały olej rozpuszczono w octanie etylu (50 ml). Roztwór ten przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 25 ml), osuszono (MgSOą) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostały olej chromatografowano na kolumnie z zastosowaniem żelu krzemionkowego (około 100 g) i eluowano octanem etylu:heksanami (gradient 1:3 do 1:1), otrzymując tytułowy związek (1,06 g, 29%) jako białe ciało stałe: tt. 226,5-227,5°C: FAB LRMS (m/z, intensywność względna) 348 (MH+, 100), 332 (2), 275 (4), 263 (5).
Analiza:
Obliczono dla: C20H17N3O3-/8 H2O: C 68,71, H 4,97, N 12,02.
Znaleziono: C 68,68, H 4,74, N 11,91.
Przykład III. 5-Benzyloamino---(N-meiylopirolidynylo--)-1 H-indol
Do mieszanego roztworu N-metylo-3--5-fenylo0arbbnnloaminoindolilo-3-sukcynamidu (18,31 g, 52,71 mmola) w bezwodnym ietrahydrofuranie (270 ml) w 0° C dodano porcjami, w ciągu 45 minut wodorek litowo glinowy (20,01 g, 527 mmola, 10 równoważników) jako ciało stałe. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Następnie ostrożnie dodano do mieszaniny reakcyjnej dziesięciowodzian siarczanu sodu (50 g), następnie wodę (5 ml) i octan etylu (100 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odsączono, a przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany olej chromatografowano na kolumnie, stosując żel krzemionkowy (około 500 g) i eluowanie octanem rtylu:metanolem:irietyjoaminą (gradient 9:0:1 do 8:1:1), otrzymując tytułowy związek (7,09 g, 49%) jako blado żółty olej. L'C NMR (aceton-de) δ 142,9, 142,1, 132,3, 129,3, 128,6, 127,5, 121,9, 118,6, 112,8, 112,5, 102,0, 63,6, 57,1,49,9,42,8, 36,5, 33,0; FAB LRMS (m/z, intensywność względna) 306 (MU, 100), 263 (4), 248 (4), 223 (8).
Przykład IV. 5-Amino---(N-meiylopirolidynylo-3)-1 H-indol
Mieszaninę 5-benzy!oamirło-3-(N-rnetylopiro!idynylo-3)-lHor)dolu (7,80 g, 25,5 mmola), mrówczanu amonu (16,10 g, 255 mmoli, 10 równoważników·) i 10% Pd na węglu (0,78 g) w absolutnym etanolu (250 ml) ogrzewano 1 godzinę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną przesączono, a przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostały olej chromatografowano na kolumnie stosując żel krzemionkowy (około 200 g) i eluowanie 0,3% tri^i^t^^loaminy w metanolu, otrzymując tytułowy związek 0,90 g, 16%) jako blado żółty olej: *H NMR (CD3OD) δ 7,13 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,94 (br s, 2H), 6,65 (dd, J=2,0 i 8,5 Hz, 1H), 4,91 (s, 2-NH), 3,66-3,50 (m, 1H), 3,17-3,08 (br t, 1H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,67-2,50 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,37-2,24 (m, 1H), 2,08-1,93 (m, 1H); FAB LRMS (m/z, intensywność względna) 216 (MH+, 100).
Przykład V. (R)-3-(N-Benzyloksykrrbonylopirolidynylo-2-karbonylo)-5-dibenzyloamino-1 H-indol
Do mieszanej mieszaniny (R)-N-karbobenzyloksyproliny (3,59 g, 14,41 mmola) i N,Ndimetyloformamidu (0,1 ml) w chlorku metylenu (45 ml) dodano kroplami chlorek oksalilu (1,87 ml, 21,62 mmola, 1,5 równoważnika). Otrzymaną musującą mieszaninę mieszano 1,5 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Roztwór reakcyjny odparowano następnie pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując pozostałość [chlorek kwasowy (R)-N-karbobenzyloksyproHny], którą rozpuszczono w bezwodnym eterze (50 ml). Roztwór ten dodano kroplami do mieszanego, uprzednio przygotowanego roztwoiu 5olibenzyloamlπoindolłl (9,00 g, 28,81 mmola, 2,0 równoważniki) i bromku magnezu (3,0 M w eterze, 10,08 ml, 30,25 mmola, 2,1 równoważnika) w bezwodnym eterze (75 ml), który mieszano 30 minut w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, przed dodaniem eterowego roztworu chlorku kwasowego (R)-N-karbobenzy!oksyproliny. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano 30 minut w tempe173 875 raturre pokojowej w atmosferre arotu a nastipnie dodano octan etylu (100 ml) i nasrconr rortwór wodorow^^u sodu (75 ml). Warstwi organicrni usuniito, a warstwi wodni ekstrahowano octanem etylu (i00 ml). Wrciigi organicrne połącrono1 osusrono (MgSO4) i odparowano pod obniżonrm ciśnieniem, otrrrmujic rielonr olej. Rortarcie tego oleju w berwodnrm eterre (50 ml) dało tytułowr rwiirek jako białe ciało stałe: tt. i76,0-i77,0°C; LRMS (m/r, intensrwność wrględnr) 543 (i00, M+), 453 (10), 407 (7), 339 (40), 307 (10), 247 (10), 154 (38); [o ]25 = +i 12° (THF, c=l,0);
Analira:
Oblicrono dla: C35H33N3O3: C 67,32, H 6,12, N 7,73.
Znaleriono: H 67,35, H 6,30, N 7,66.
Ptrrkład VI. (R)-5-Dibenrrloamino-3-(N-meżyjopitolidrnyto-2-metrlo)-1 H-indol
Do miesranej miesraninr wodorku litowo glinowego (0,96 g, 25,2 mola, 2,0 równoważniki) w berwodnrm Setrahydrofutanie (125 ml) w 0° C dodano kroplami rortwór (R)-3-(Nbenrrktksykarbonrloptroiidynyto-2-katbonrlo)-5-dibenzrlormino-1 H-indolu (6,90 g, i 2,ó9 mmola) w berwodnrm tetrahydrofuranie (25 ml). Otumani miesranini reakcyjni miesrano 30 minut w temperaturre pokojowej w atmosferre arotu. Nastipnie dodano borowodorek litu (0,55 g, 25,2 mmola, 2,0 równoważniki) i miesranini reakcyjni ogrrewano 6 godrin w temperaturre wrrenia pod chłodnici rwrotni (66°C) w atmosferre arotu. Miesranini reakcyjni ochłodrono i dodano kolejno wodi (1,5 ml), rortwór wodorotlenku sodu (20%, 1,5 ml) i dalsri ilość wodr (4,5 ml). Ottrrmani miesranini reakcyjni miesrano 1 godrini w temperaturce pokojowej w atmosferre arotu, ptresicrono prrer riemii okrremkowi, a ptresicr odparowano pod obniżonym ciśnieniem, oStrymując rielonr olej (8,8 g). Olej ten rorpusrcrono w absolutny etanolu (90 ml) i dodano wiglan ceru (8,0 g) i wiglan sodu (8,0 g). Ottrrmani miesranini ogrrewano w temperaturce wreenia pod chłodnici rwroSni 12 godrin. Miesranini reakcyjni odparowano nastipnie pod obniżonrm ciśnieniem, a porostałość podrielono pomady nasrconr rortwór wodorow^^u sodu (50 ml) i octanu etylu (100 ml). Warstwi organicrni usun^to, a warstwi wodni ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Wrci^i organicrne połicrono, osusrono (MgSO4) i odparowano pod obniżonrm ciśnieniem, oSrrymujic brirowr olej. Chromatografia kolumnowa tego oleju r użrciem żelu krremionkowego (około 200 g) i eluowanie chlorkiem metylenu/metanolem/wodorotlenkiem amonowrm (9:1:0,1) daty tr^łowr rwiirek (4,63 g, 89%) jako blado rieloni piani: 'H NMR (CDCl 3) 8 7,82 (br s, NH), 7,35-7,19 (m, ioH), 7,20 (d, J=8,6 Hr, 1H), 6,95 (d, J=2,l Hr, 1H), 6,85 (dd, J=2,3 i 8,7 Hr, 1H), 6,80 (d, J=2,2 Hr, 1H), 4,65 (s, 4H), 3,25-3,02 (m, 2H), 2,52 (dd, J=9,5 i 13,9 Hr, 1H), 2,39-2,15 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,85-1,40 (m,4H); nCNMR (CDCb) 8 143,2, 139,7, 130,5, 128,5, 128,2, 127,3, 126,8, 122,9,
112,5, 112,2, 111,8, 103,4, 6'^^<0, 57,4, 56,4, 40,6, 31,4, 29,7, 21,9; HRMS obliczono dla C28H31N3 439,2520, rnaleriono 409,2475.
P r r r k ł a d VII. (R)-5-Amino-3-(N-meżsjopirolidrnylo-2-metylo)-iH-indol
Miesranini (R)-5-diibelzyloamino-3-(N-metyjopitolidrnyto-2-metylo)-1H-indolu (1,08 g, 2,64 mola) i wodorotlenku palladu (II) na wiglu (0,6 g) w absolutnrm etanolu (25 ml) wstrrisano 4 godrinr w atmosferre wodoru (296 kPa) w 40°C. Otrrrmani miesranini prresicrono prrer riemii okrremkowi a prresicr odparowano pod obniżonrm ciśnieniem i otrrrmano tytułowy rwiirek (0,60 g, 2,62 mmola, 99%) jako białi piani: 'H NMR (DMSO-dó) δ 10,65 (br s, NH), 7,14 (d, J=2,2 Hr, 1H), 7,12 (d, J=8,6 Hr, 1H), 6,85 (d, J=1,6 Hr, UH», 6,60 (dd, J=2,0 i 8,6 Hr, 1H), 3,63-2,83 (m, 7H), 2,78 (s, 3H), 2,05- i ,67 (m, 4H); [α]25 = +9° (MeOH, c= 1,0); HRMS oblicrono dlaCi4Hi<>N 3: 229,1575, rnaleriono 229,1593.
P^r^ad VIII. (R)-3-(N-Benzyloksrkarbonyloptroiidnryto-2-metyto)-5-dibenrrloamino-1 H-indol
Do miesranego rortworu (R)-3-(N-benzyloksrkarbonrlopttoliyyryto-2-karbonyto)-5-dibenrylormino-i H-indolu (1,50 g, 2,75 mmola) w berwodnrm tetrahrdtofutanie (30 mil) dodano borowodorek litu (0,24 g, 11,0 mmola, 4,0 równoważniki) jako ciało stałe. Otumani miesranini reakcyjni ogtrewano 4 godrinr w temperaturce wrrenia pod chłodnici rwrotni. Nastipnie dodano nasrconr rortwór wodorowiglanu sodu (10 ml) i ti miesranini miesrano 30 minut w temperaturze pokojowej. Ti miesranini wodni ekstrahowano nastipnie octanem etrlu (3 x 25 ml) i połicrono wrciigi organicrne, osusrono (MgS04) i odparowano pod obniżonrm
173 875 ciśnieniem, Chromatografia kolumnowa pozostałości z użyciem żelu krzemionkowego (około 50 g) i eluowanie octanem etylu/heksanami (1:3) dały tytułowy związek (1,02 g, 70%) jako białą pianę:
FAB LRMS (m/z, intensywność względna) 530 (MH+, 87), 529 (M+, 100), 439 (10), 325 (32), 235 (20),
Przykład IX, (R)-5-Amino-3--pnOhdynylo-2-metylo)-1 H-indol
Mieszaninę (R)-3-tN-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2-merylo)-5-dibenzyloaminoIH-ndolu (7,90 g, 14,91 mmola) i wilgotnego wodorotlenku palladu (II) na węglu (katalizator Pearlmana, 3,16 g) w absolutnym etanolu (100 ml) wstrząsano 12 godzin w atmosferze wodoru (246 kPa) w temperaturze pokojowej, Otrzymaną mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową, a przesącz odparowano i osuszono pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek jako białą pianę (3,20 g, 100%): ‘H NMR (CD3OD) δ 7,18 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,69 (dd, J=1,9 i 8,5 Hz, 1H), 3,81-3,69 (m, 1H), .3,30-2,95 (m, 4H), 2,09-1,55 (m,4H); i-CNMR (CD3OD) δ 140,1, 133,4, 129,1, 125,0, 114,6, 113,1, 109,8, 105,1,
62,1, 46,0, 31,1, 29,1, 24,3; LRMS (m/z, intensywność względna) 215 (M+, 2), 198 (1), 146 (100), 128 (7), 117(9), 70 (60),
Przykład X, Ogólne postępowanie w celu kondensacji 5-amino-3-(N-t-butoksykarbonylot1,2,5,6-tetrahydropirydylo-4)-tH-tndolu, 5-amino-3--N--tdbtoksykarbonylopiperydynylo-4)- 1 H-indolu lub 3-(N---dutoksykarbonylot1,2,5,6-tetrahydropirydyio-4)5-hydroksy-1 H-ndolu 2-dhloropirydynαmi i otrzymania odpowiednio 3-(N-t-butoktykarbonylo-1,2,5,6-tetrahydropirydyio-4--5-(pirydylo-2-amino)-lH-tndoli, 3-(N--tbut.oksykarbonylopiperydyio-4)-5--piry-dylo-2-dIaι!nc01ΐΊdndoli lub 3-(N--tdutoksykarbonylo-1,2,5,6-tetrahydropilydyio-4)-5-pirydynyl-2-oksy-tH-tndoli,
Do roztworu 5-amino-4-(N-ttdutoksykarbonylot1,2,5,6-tetrahydropirydylo-4)-1H-mdolu, 5-amino-3-tN-ttduto0sykarbonylopiperydynylo-4)--H-indolu lub 3-tN-trdutoksykarbonylo1,2,5,6-tetrahydropirydyio-4t-5-hydroksy-1Hdndolu (10,0 mmoli) i zasady 12,0 mmoli, 1,2 równoważnika) w bezwodnym tetrahydrofuranie lub dioksanie (35 ml) dodano 2-chloropirydynę (11,0 mmoli, 1,1 równoważnika, Otrzymany roztwór reakcyjny mieszano 3-48 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną lub w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, w zależności od substratu i rozpuszczalnika użytego w reakcji, Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (25 ml) i tę wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 25 ml), Wyciągi organiczne połączono, osuszono (MgSO4) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem, Pozostałość ekstrakcyjną poddano chromatografii z użyciem żelu krzemionkowego (około —0 g) i eluowania odpowiednim układem rozpuszczalnikowym, przy czym otrzymano wytwarzane 3-(N-ttdutoksykarbonylot1,2,5,6--etrahydropirydylo-4)-5--piΓydylo-2-amino)t1H-tndol, 4-(N-trdutoksykίrrbonylopiperydylo-4)-5-(pirydylo2-amino)-1H--ndol lub 4--N-ttdutoksykarbonylot1,2,5,6--etr^dlydropirydyio-4)-5tpirydynyt-2oksy-l H-indol,
Według tego postępowania otrzymano następujące związki,
A, 3-(N-i-Butok.tykαrbonylo-1:2,5,6--cU-abydropirydylo-4)-5-t3-rti —Όρπ-γdylo-2-amino)1H-indol
Użyto 5-amino-3--N-ttdutoksykarbonylo-1,2,5,6-tetrahydropirydylo-4)t1H-indol i 2chloro-3-nltroplrydyn^, Trietyloamina była zasadą, tetrahydrofuran był rozpuszczalnikiem reakcji, czas ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną (66 °C) wynosił δ godzin, a układem rozpuszczalnikowym do chromatografii był eter etylowy/heksany (gradient 1:1 do 1:0), otrzymując tytułowy związek (73%) jako ciemno czerwoną pianę; *HNMR(CDCl3) δ 10,1 (br s, 1H), 8,51 (dd, J= 1,8 i 8,4 Hz, lii) , 8,43 (^d, J=l,8 i 4,5 Hz, 1H) , 8,20(br s , 1H) , 8,00 (br s, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,19 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,75 (dd, J=4,5 i 8,3 Hz, 1H), 6,12 (br m, 1H), 4,12 (br m, 2H), 3,66 (br t, J=5,7 Hz, 2H), 2,55 (br m, 2H), 1,49 (s, 9H); TLC (eter etylowy): Rf=0,4,
173 875
B. 3-(^-^ButpksykarbonylO(1,2,5,6-letrahydropirydylo-4)-5-(5-nitropirydylo-2-amino)1H-ndol
Użyto 5-amino-3--N--ybbtyksykarbonylO(6,2,5,6-tetralydropirydylo-4)(1H-indpl i 2chipro-3~nitropirydynę. Trietyloamina była zasadą, tetrahydrofuran był rozpuszczalnikiem reakcji, czas ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną (66°C) wynosił 48 godzin, a układem rozpuszczalnikowym do chromatografii był chlorek metylenu/heksany (1: 1), a otrzymano tytułowy związek (76%) jako czerwoną pianę: i NMR (CD3OD) δ 0,95 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,18 (dd, J=2,8 i 9,3 Hz, 1H), 7,96 (br s, 1H), 7,38 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,24 (dd, J=2,2 i 8,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,10 (br m, 1H), 4,89 (s, 2-NH), 4,08 (br m, 2H), 3,65 (br t, J=5,6 Hz, 2H), 2,56 (br m, 2H), 1,49 (s, 9H): TLC (eter etylowy): Rf=0,45.
C. 3-(N--tButoksykarbonylopipely/dylo-4)-5-(3-nitropirydylp-0-amino)-1 H-indol
Użyto 5-iaΉino-3--N-l-bbtoPsykarbonylopiperydynylo-4)-1H-indol i 2(chlpro-3-nitrppirydynę. Trietyloamina była zasadą, dioksan był rozpuszczalnikiem rea^<^_ji, reagenty ogrzewano 5 godzin w w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną (101°C), a układem rozpuszczalnikowym do chromatografii był octan etylu (30-40%) w heksanach, co daje tytułowy związek (70%) jako ciemno czerwoną pianę; 'h NMR (CDCb) 8 155,8, 155,0, 151,6, 135,5,
134,6, 129,4, 126,9, 121,3, 120,8, 119,8, 114,8, 113,1, 111,5,79,4, 44,5, 33,6, 32,8, 32,8, 28,5.
Analiza:
Obliczono dla: C23H27N5O4 -1/4 C4H8O2 (octan etylu): C 62,73, H 6,36 N 15,24,
Znaleziono: C 62,51, H 6,08, N 15,21.
D. 3--N-ltButyksykίubonylo-1,0,5,6-teirahydropirydylo-4)-5-(3(nitropiry'dyi-2-pkty)1H-ndol
Użyto 3--N--ybbtoPsyyarbonyio-1,2,5,6-letrahydropirydyill-4)-5-hhdroksy-lH-ndoi i 2chioro-3-niiropirydynę. Wodorek sodu (60% w oleju) był zasadą, tetrahydrofuran był rozpuszczalnikiem rejakcji, reagenty mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a układem rozpuszczalnikowym do chromatografii był eter etylowy/heksany (gradient 1:1 do 4:11, co daje tytułowy związek (62%) jako żółte ciało stałe; tt. 206,0-208,0° C z musowaniem; Ή NMR (DMSO-de) 8 8,53 (dd, J=1,8 i 8,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J=1,8 i 4,4 Hz, H), 7,62 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,42 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,30 (dd, J=4,4 i 8,3 Hz, 1H), 6,94 (dd, 1=2,0 i 8,6 Hz, 1H), 6,05-6,01 (m, 1H), 4,02^3,94 (m, 2H), 3,54 (br t, J=5,6 Hz, 2H), 2,54(2,45 (m, 2H), 1,42 (s, 9H); TLC (chlorek metylenu/heksany, 1:1). Rf=0,2; TLC (eter etylowy): Rf=0,3.
E. 3--M--t-ulyPsykarbonyio-1,2,5,6-tetrahydropirydylo-4)-5-(5-nitropirydyi-2-ok.ty)^-ndol
Użyto 3--N--tbutoPsykarbonylO(1,2,5,6--etyahydrppirydylo-4)-5-hydroksy(6H-indpl i 2chloro-5-mtropirydynę. Wodorek sodu (60% w oleju) był zasadą, tetrahydrofuran był rozpuszczalnikiem reakcji, czasem reakcji było ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 12 godzin, a układem rozpuszczalnikowym do chromatografii był eter etylowy/heksany (gradient 1:3), co daje tytułowy związek (78%) jako żółtą pianę; *H NMR (CD3OD) 8 8,88 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,39 (dd, J=2,8 i 9,1 Hz, H), 7,56 (d, J=2,l Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,94-6,88 (m, 2H), 5,98 (br m, 1H), 4,88 (s, NH), 4,00 (br m, 2H), 3,59 (br t, J=5,3 Hz, 2h), 2,50 (br m, 2H), 1,44 (s, 9H); LRMS (m/z, intensywność względna) 436 (M+, 4), 379 (68), 363 (16), 335 (29), 57 (100); TLC (chlorek metylenu/eter etylowy, 1:1): Rf=0,5.
Przykład XI. 6-Λmino-3-(N-ltbutoksykarbonylopipei'ydylo-4)(6H-indpl
Mieszaninę 3--N-ly-utyksykarbonylO(6,2,5,6-tetrahydropirydylo-4)-5-niiro-lH-mdolu (3,55 g, 10,34 mmola) i 10% palladu na węglu (0,55 g) w absolutnym etanolu (60 ml) wstrząsano w atmosferze azotu (296 kPa) przez 7 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową, a przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałe ciało stałe roztarto w eterze etylowym, otrzymując tytułowy związek (2,56 g, 78%) jako blado różowe ciało stałe. tt. z rozkładem 215°C; BC NMR (CDCI3) δ 155,0, 139,0, 131,3, 127,3, 120,4, 119,8, 112,9, 111,8, 104,1,79,4,44,5, 33,8,32,7,^8,5.
Analiza:
Obliczono dla: Cl9Ho5N3Oo·1,4 H2O: C 67,5H, H3,03n 13 13,13,
Znaleziono: C 67,20, N 1,07, N 13,44.
173 875
Przykład XII. Ogólne postępowanie w celu wytworzenia 3--N-1tdutoksykarbonylo1,2,5,6-etrahydropirydylo-4)--11-ndoli z indoli
Do mieszanego roztworu sodu (2,51 g, 105 mmoli, 7 równoważników) w absolutnym metanolu (50 ml) dodano indol (15,0 mmola) i N-l-dutoksykarbonylo-4-piperydon (8,96 g, 45,0 mmoli, 3,0 równoważniki). Otrzymany roztwór reakcyjny ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną (65°C) w atmosferze azotu przez 3-24 godzin, w zależności od użytego indolu. Otrzymany roztwór odparowano pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono pomiędzy nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (50 ml) i octan etylu (50 ml). Warstwę organiczną usunięto, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Wyciągi organiczne połączono, osuszono (MgSO<4, i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono albo przez roztarcie z eterem etylowym lub przez chromatografię kolumnową, otrzymując odpowiedni 3-(N-tduto0sykaabonylo-1,2,5,6--etrahydropirydylo-4)1 H-indol.
Według tego postępowania otrzymano następujące związki.
A. 5-amino-3--Ndtduto0sykaabonylo-1,2,5,6-etrahydropirydylo-4i-l H-indol
Użyto 5-^a^ii^<^indol, reagenty ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 5 godzin, a pozostałość po ekstrakcji oczyszczano przez chromatografię z użyciem żelu krzemionkowego (około 200 g) i eluowanie eterem etylowym, otrzymując tytułowy związek (70%) jako kremową pianę; 'H NMR (CD3OD) δ 7,26 (d, J=1 ,δ Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,15 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,70 (dd, J=2,0 i 8,5 Hz, HH), 6,09-6,03 (m, 1H), 4,88 (s, 3H, wymienialne protony), 4,12-4,06 (m, 2H), 3,63 (br t, J=5,1 Hz, 2H), 2,57-2,47 (m, 2H), 1,49 (s, 9H); TLC (eter etylowy): Rf=0,2.
B. 3-(N-t-Butoksykarbonylo-1,2;5;6-etrahydropirydylo-4i-5-hydroksy-1 H-indol
Użyto 5-hydroksyindol, reagenty ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 3 godziny, a stałą pozostałość po ekstrakcji roztarto z eterem etylowym (100 ml), otrzymując tytułowy związek (δδ %) jako białe ciało stałe: tt. z rozkładem (230°C); '3C NMR (DMSO-dó) δ 154,0, 151,1, 131,5, 130,5, 125,2, 123,5, 115,4, 114,8, 112,1, 111,5, 104,2, 78,7, 43,5, 39,2, 38,9, 28,2.
Analiza:
Obliczono dla: CisH22N2O3: C 68,77, H 7 ,00, N 8,5^
Znaleziono: C68,73^7 ,15, N N,59.
C. 3-(N-t-Butoksykarbonylo 1,2,5;6--ettahydropirydylo-4)-5-nitro-l H-indol
Użyto 0-niirolπdol, reagenty ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 24 godziny, a pozostałość po ekstrakcji oczyszczano chromatograficznie stosując żel krzemionkowy (około 200 g) i eluowanie octanem etylu w heksanach (1:2 do 1:1), otrzymując tytułowy związek (72%) jako żółte ciało stałe: tt. z rozkładem 230°C; *H NMR (CDO3) δ 9,24 (br s, 1H) 8,78 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,09 (dd, J= 1,4 i 9,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J=1 ,δ Hz, 1H), 6,17-6,15 (m, 1H), 4,16-4,13 (m, 2H), 3,68 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,58-2,48 (m, 2H), 1,50 (s, 9H);
Analiza:
Obliczono dla: C15H21N3O4-0,1H20: C 62,63, H 6,19, N 15,15,
Znaleziono: C 68,71, H 5,09, N 11511l
Przykład XIII. 5-Dibenzyloamino-l H-indol
Do mieszanej mieszaniny 5-amitioindoki (3,00 g, 22,7 mola) i trietyloaminy (10,5 ml,
74,9 mmola, 3,3 równoważnika) w acetonitrylu (30 ml), w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, dodano kroplami bromek benzylu (8,2 ml, 68,9 mmola, 3,0 równoważniki). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu. Otrzymaną mieszaninę reakcyyną przesączono, a przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia kolumnowa pozostałości z zastosowaniem żelu krzemionkowego (około 200 g) i eluowanie octanem etyki/heksanami (gradient 1:9 do 1:1) dała tytułowy związek jako kremowe ciało stałe: tt. 124,0-126,0°C; nC NmR (aceton-d,) δ 144,3, 140,8, 131,8, 129,9, 129,2, 128,3, 127,5, 125,7, 113,5, 112,4, 106,4, 101,9, 57,0; TLC (15% octanu etylu w heksanach). Rf=0,3.
173 875
Przykład XIV. 5-Nitro)adkl-3-N,N--(mntyjoglloksamid
Do mieszanej mieszaniny 5--1^0^(10^ (10,00 g, 61,7 mmola) i ftalimidu (4,00 g, 40% wagowych) w bezwodnym eterze (250 ml) dodano kroplami chlorek oksalilu (17,0 ml, 0,194 mola, 3,i równoważnika). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano 72 godziny w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną zamrożono w łaźni lodowej (0°C) i do mieszaniny reakcyjnej dodano ostrożnie, przy energicznym mieszaniu, roztwór eteru (80 ml) i dimetyloaminy (80 ml, kkndeaskwaneJ w -78°C). Otrzymaną mieszaninę mieszano energicznie 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie z mieszaniny reakcyjnej usunięto eter przez odparowanie pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono pomiędzy wodę (500 ml) i chlorek metylenu (500 ml). Doprowadzono pH warstwy wodnej do 3 stosując stężony HCl. Warstwę chlorku metylenu usunięto, a warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 600 ml). Wyciągi chlorku metylenu połączono, osuszono (MgS04) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Rekrystahzacj a pozostałego ciała stałego we wrzącym pod chłodnicą zwrotną metanolu z chłodzeniem dało tytułowy związek (Rf=0,15 w 10% acetonie w chlorku metylenu, 5,74 g, 22,0 mola, 36%) jako blado żółte ciało stałe: tt. 248,0-249,0°C; IR (KBr) 1755, 17-40,1730, 1650, 1620,1585,1530 cm'1 , iHNMR D>MSO-d)) δ 12,9 brr s , NH) , 8,97 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,18 (dd, J=2,3 i 9,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,95 (s, 3H); 1'CNMR (DMSO-d,) δ 166,0, 143,2, 140,4, 140,2, 124,5, 118,9, 117,2, 114,2, 113,6,
36,6, 33,6; LRMS (m/z, intensywność względna) 261 (24, M+, 190 (29), 189 (100), 173 (15), 143 (83), 115 (23). HRMS obliczono dlaCiHn N 3O4 261,0750, znaleziono 261,074ó.
Analiza:
Obliczono dla: C12H11N3O4: C 55J1,H 4,24, N 16,08,
Znaleziono: C 5515^ 5,96, N 15,96.
Przykład XV. 3--2-Dimetyjoamiaketylo)-5-nitroindol
Do mieszanego roztworu 5-nitroindolu-3-N,N-—imntyloglioksaInidu (5,36 g, 20,52 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (55 ml) dodano powoli, kroplami borowodór w tetrahydrofuranie (1,0 M, 78,8 ml, 78,8 mmola, 3,8 równoważnika). Otrzymany roztwór reakcyjny mieszano 16 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano ostrożnie nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (200 ml) i otrzymaną mieszaninę wodną ekstrahowano eterem etylowym (3 x 150 ml). Wyciągi eterowe połączono, osuszono (MgSO4) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując kompleks 3--2--imetylkamiaoet.y)o1-.5nitrkladkl borowodór jako bezpostaciowe, pomarańczowe ciało stałe (6,9 g): Ή NMR (DMSOd,) δ 11,7 (br m, NH), 8,58 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,00 (dd, J=2,3 i 9,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,44 (br s, 1H)) 3,23--11 (m, 2H), 3,2--2,77 (m, 2H), 2,33 (s, d). To ciało stote umieszczono w absolutnym etanolu (150 ml) waz z fluor^em cezu (6,9 g) i węglanem sodu (6,9 g) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano 16 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit®, a przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostały olej chromatografowano z użyciem żelu krzemionkowego (około 450 g) i elukwaao chlorkiem metylenu/metanolem/wodorotlenkiem amonowym (8:2:0,1), otrzymując tytułowy związek (2,58 g, 11,06 mmola, 54%) jako żółte ciało stałe: tt. 133,0-135,0°C; IR (KBr) 1625, 1575, 1550, 1520, 1480, 1470, 1460, 1445,1380, 1370, 1330 cm'' ; 'H NMR (DMSO-d,) δ 11,55 (br m, NH), 8,48 (d, J=2,2 Hz, iH), 7,94 (dd, J=2,3 i 9,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,40 (br s, 1H), 2,88-2,83 (m, 2H), 2,53-2,48 (m, 2H),2,16(o,6C); ^C NMR (DMSO-d,) δ 140,2,139,3,126,6,126,5,116,3,116,0,115,6,117,7,
59,8,45,1, —J; LRMS (m/z, intensywność względna) 233 (7, M+, 189 (7), 188 (8), 143 (10), 129 (23), 115 (14), 59 (36), 58 (100). HRMS obliczono dla C ^HuN 3O2 233,1166, znaleziono 233,1155.
Analiza:
Obliczono dla: C12H15N3O2: C 64,79, N 1,48, N 18,01,
Znaleziono: H 64,39, H 1,45, N 17,68.
Przykład XVI. 5-Amiao-3--b-n((nntylokminoetyjo)iadol
Mieszaninę 3-(2--imetyloamiaoetylo)-5-niiromdol (1,85 g, 7,93 mmola) i 10% palladu na węglu (0,40 g, 20% wagowo) w absolutnym etanolu (30 ml) wstrząsano 6 godzin w atmosferze wodoru (296 kPa). Otrzymaną mieszaninę przesączono przez Celit® i podkładkę z celitu
173 875 przemyto obficie absolutnym etanolem. Połączone wyciągi odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (1,60 g, 7,87 mmola), 99%)jako przezroczysty, lekko czarny, higroskopijny olej: IR (CDCb) 3480, 1610, 1585, 1460, 1335 cm- ; 'H NMR (CDCb) δ 8,10 (br m, NH), 7,12 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J=2,2 i 8,5 Hz, 1H), 2,89-2,84 (m, 2H), 2,64-2,58 (m, 2H), 2,34 (s, 6H); BC NMR (CDCb) δ
139,1, 131,2, 128,3, 122,2, 113,1, 112,9, 111,7, 103,8, 60,3,45,4, 23,7; LRMS (m/z, intensywność względna) 203 (9, M+, 158 (2), 145 (6), 83 (66), 58 (100). HRMS obliczono dlaCi2H17N3 203,1424, znaleziono 203,14187.
Analiza:
Obliczono dla: C12H17N3-/2 H2: C 67,89, H 8,15, N 19,79,
Znaleziono: C ¢)7,7 1,N 19)0, N 19,41
Przykład XVII. 5-Amino-3-[(2R, 4R)-N-metylo-4-metoksypirolidyny)d-2-metySol1 H-indol
Mieszaninę 5-(2,5-dimetylO(1H-pirolilo)-3-[(2R, 4R)-4-metylo-4-metoksypirolIdynylo2-metylol- 1H-indolu (2,20 g, 6,52 mmola), chlorowodorku hydroksyl aminy (7,25 g, 104 mmola, 16 równoważników) i trietyloaminy (7,28 ml, 52,2 mola, 8 równoważników) w 2-propanolu (22 ml) ogrzewano 8 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu. Otrzymany roztwór reakcyjny odparowano pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (50 ml) i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (50 ml). Warstwę octanu etylu usunięto, a warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 50 ml). Połączono wszystkie wyciągi organiczne, osuszono (MgSC4) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek (1,68 g, 100 %) jako kremowe, bezpostaciowe ciało stałe: Rf=0,4 w 9:1:0,1 (chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonu); 'H NMR (CID,CD) δ 7,14, (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,94 (br s, 1H), 6,68 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 4,90 (s, 3-NH), 3,86-3,77 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,24-3,13 (m, 2H), 2,93-2,80 (m, 1H), 2,69 (dd, J=13,4 1 9,7 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,40-2,18 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 1H); 1CNMR (CD3CD) o 139,7, 133,4, 129,3, 124,4, 114,4, 112,8, 111,2, 105,7,40,7,39,5,30,1.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 4,00 zł

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania pochodnych indolu o wzorze które to grupy oznaczają odpowiednio pirydyl, fenyl, i,2,4-triazynyl, 1,2,4-tiadiazyl lub pirymidyl, albo Z razem z podstawnikami tworzy purynę, benzoksazyl lub fenylotetrazyl, czyli każdy A, B, D, E i F oznacza niezależnie C lub N, zgodnie z podanym wyżej znaczeniem tych grup, a każdy R2, R3, R4, R5 i Rć oznacza niezależnie atom wodoru, CidoCć alkil, aryl, korzystnie fenyl, Cido Cć alkoksyl, trifluorometyl, chlorowiec, grupę cyjanową, nitrową, aminokarbonyl, Cido Cć alkoksykarbonyl, Cido Cć alkilotio, benzylotio, Ci do Cć alkilosulfonyl,aryłokarbonyl, korzystnie fenylokarbonyl lub benzyloaminokarbonyl, Ri oznacza grupę lub 1 R,s które to grupy oznaczają odpowiednio grupę di-Ci do Cć aikilammo-Ci do Cć alkilową, pirolidynylową, piperydynylową lub pirydylową, a każdy R7, Re i R13 oznacza niezależnie wodór, Ci do Cć alkil, Ci do Cć cykloalkil, Ci do Cć alkoksyl, Ci do Cć alkoksyalkil, Ci do Cć cykloalkilalkil, Cido Cć alkinyl, Cido Cć alkenyl, Ci do Cć alkilokarbonyl, benzyloksykarbonyl, karbonyl lub cyjano-Ci do Cć alkil, X oznacza O lub NH, i jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, zmarniejmy tym, że (a) gdy Z oznacza grupę o wzorze a A, B, D, E, F, R2, R3, R4, R5 i Rć mają wyżej podane znaczenie, związek o wzorze
    173 875
    R, w którym X i Ri mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
    LG r6 w którym LG oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, a A, B, D, E, F, R 2, R3, R4, R 5 i Ró mają wyżej podane znaczenie, a (b) gdy Z oznacza grupę o wzorze a A, B, D, E, R2, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, związek o wzorze w którym X i Ri mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
    R2
    R
    D—E w którym LG oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, a A, B, D, E, R2, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, i ewentualnie przekształca się otrzymany związek o wzorze I w dopuszczalną farmaceutycznie sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek zawierający grupę o wzorach lub
    Rx—B w których A, D, E, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane w zastrz. 1, a X oznacza NH.
    173 875
  3. 3. Sposób wedhig zas^z, 2, znamienny tyrnii, że stosuje się związek o wzorze H, w którym Ri ornacra grupę o wrorre w którym R7 i R13 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  4. 4. Sposób według zasUz . 3, znamienny yma, że stosuje się związek o wzorze Π, w któiym R13 w grupie Ri ornacra atom wodoru.
  5. 5. Sjossób weduig zas^z . 3 , znamienny rym, e.e stosuje się zwireek zawierajccy grapę o wrorre w którym A, D, E, R2, R3, R4 1 R5 mają rnacrenie podane w rastrr. 1, a X ornacra NH.
  6. 6. Sposób wedbig zaslrz , 1, znamienny tym , że stosuje się związek o wzorze II , w którym
    Ri ornacra grupę o wrorre
  7. 7. Sposób weduig zashz, 6, znamienny ymi, że stosuje się związek o wzorze II , w którym R13 w grupie Ri ornacra -OR14, w którym R.14 ornacra -CH3.
  8. 8. Sposób weduig zssttz . <5 , znanuGinny rym, ee stosaie się związek zaweerajccy grapęo wrorre R3
    Re w którym A, D, E, R2, R3, R41 R5 maji rnacrenie podane w rastrr. i, a X ornacra NH.
  9. 9. Sposób wedbg zasttz . 2 , zmamźenny rym, ee so^aże się zwireek za we cmiący grapę o wrorre w któym R2 ornacra NO2, CN, SO2CH3, SO2Ph, CONH?, a X ornacra NH.
  10. 10. Sposób weduig zasUrz , 9 , znamźenny tym , że stosuje się związek o wzorze I, , w którni
    Ri ornacra grupi o wrorre
    173 875 w którym R 7 i R13 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  11. 11. Sposób według zastrz . 1 . znamienny tym . ze poddaje się reikccj i 5-amioo-3-(2-dimetyloaminoetylojmdol i 2-chloto-3,5-dinijropirydynę, przy czym otrzymuje się 3-(2-dimetyloaminoety lo)-5-(3,5-dinitropirydy lo-2-amino)-1 H-indol, poddaje się reakcji
    5-amino-0--2-Oimeiyloominoeiylollndol i 2-chloro-0-0initsopirydynę, przy czym otrzymuje się ---2-0imeiyloammoetylo)-5-(3-oitiΌpirydylo-0-ominol--H-indol, poddaje się reakcji 5-amino---2-0imeisloaminoetylo)mdol i 2-chloro-3-teitΊuoromeiylopirydynę, przy czym otrzymuje się ---2-0imeiyloaminoetylo)-5-(3--rifluorometylopirydylo-2-amino)-1 H-indol, poddaje się reakcji (R)-5-amino-3--pijolldyny!o-2-meiylo))ndol i 2-chloro-3-oijsopirydynę, przy czym otrzymuje się (R)-5-(3-oitsopiirtdylo-2-amino)-3--pirolldynylo-2-mrtylo)-1 H-indol, poddaje się reakcji (R)----N-meiylopirolldynylo-2-meiyIo)indol i 2-chloro-3-oijsopirydynę, przy czym otrzymuje się (R)----N-metylopirolidynylo-2-metylo)-5-(3-nitropirydylo-2-amino)-1H-indoI, poddaje się reaikcji (R,S)----N-meiylopirolidynylo)-indol i 2-chloro-3-oijsopirydynę, przy czym otrzymuje się (R,S)---(N-metylopirolidynylo--)-5-(3-oitsopirydylo-2-ominol-lH-indol, poddaje się reakcji 5-amino-3--2-0imeiyloaminoeiylo)indol i 2-chlorobenzoksazol, przy czym otrzymuje się
    5-(benzoksazy!o-2-omino)-0--2-0imeiyloamin<κeylo)-lH0ndol, poddaje się reakcji 5-amino-3(2-dimeiyloaminoety!oo 1 H-indol i 2-c^lll!^I^0]^ii^midynę, przy czym otrzymuje się --((-dimetyloaminortylo)-5--piiymidynylo-2-amino)-1 H-indol, poddaje się reakcji 5-amino-3-(2-dimetyloaminoetylo-1 H-indol i 2-chloro-0-meiylosałiΌnylopirydynę, przy czym otrzymuje się 3-(2dimety!oamincrttylo--5-(3-metylosulfonylopirydy!o-2-amino)-lH-mdo!, poddaje się reakcji (R)-5-amino-30N-oneisΊopilydynylo-2-meStΊo)o1Hondol i o-nitrofluorobenzen, przy czym otrzymuje się (R)---(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-5-(2-oitsofennloamino)-1 H-indol, poddaje się reakcji (R)-5-amino----N-meislopirolidynylo-2-mety!o)-! H-indol i 2-chloro-6-meSoksy-3-oitsopiiydynę, przy czym otrzymuje się 5--6-metoksy-3-oitropirydylo-2-amino----(Nmrtylopirolidylo-2-mety!o)ol H-indol, poddaje się reakcji (R)-5-amino-3-(N-meiylopirolidynylo-2-metylo)-1 H-indol i 2-chloro-4-meiylo-0-oitsooirydynę, przy czym otrzymuje się 5-(4-metylo-3-oitsopirydylo-2-omino)-0--N-meiylooirolldylo-2-meislo)-lH-indol, poddaje się reakcji (R)-5-ammo---(N-metyloptroiidyyylo-2-metylo--1 H-indol i 4-broino-3-n Urobi tenyl, przy czym otrzymuje się 3--N-mety lopirolidynylo-2-meiylo)-5-(3-nitro-5-0ernlopirydylo-2-amino)-1Hindol, poddaje się reakcji (R)-5olmino-3--N-meiylopirolidynylo-2-πlrtylo)-1 H-indol i 2-chloronikotynonitryl, przy czym otrzymuje się 5-(3-oyjanopirydylo-2-amino)----N-metylopirolidynylo^-metylo)-! H-indol, poddaje się reakcji (R)-5-amino-3-(N-meiylopirolidynylo-2-metylo)-1 H-indol i 2-chk)ro-6oneiol<sy-3-oiiiΌpirydynę, przy czym otrzymuje się 5-(6-mrtoksy--nitropirydylo-2-amino)---(N-meiyłopirolidy!o-2-metylo)-1H-indol, poddaje się reakcji (R)-5-amino-3--N-meiylopiro-lidynylco2-metylo)-1 H-indol i 4-chloIΌ-3-oijsobbnzonittyl, przy czym otrzymuje się 5--4-oytano-0-oitrofernloamino)-3--N-meiylopirolidylo-2-mrtylo)-!H-indol, poddaje się reakcji (R)-5olmino-30N-n1eiylopirolidyntΊo-2-meiylo)o 1 H-indol i 4-chloro-3nitrobrnzotrifluorek, przy czym otrzymuje się --(N-mrtylopiroiidyyylo-0-mstylo--0((4-trinuorometylo^-nUrofenyloaininoH H-indol, poddaje się reakcji (R)-5-amino---(N-mety!opirolidynylo-2-metylo)-1 H-indol i 1,2,--tstchloronitrobenzrn, przy czym otrzymuje się 5-(5,6-dichloro-2-oijsofenyloamino)---(N-meiylopirolidynylo-2-meSylo)-1H-in-dol, poddaje się reakcji
    5-amino-3-[(2R, 4R)-N-mrSylo-4-meioksypirolidynylo-2-mrtylo)-1 H-indol i 4-chloro---nitrobenzonitryl, przy czym otrzymuje się 5-(4-oyjano-0-oitsofenyloamino)---((2R, 4R)-N-meiylo4-metoksypiiOlidyny-lo-.d-nietylcd-l1ί-indol. poddaje się reakcji (R--5-amino---(N-metylopirolidynylo-2-mrtylo)-1 H-indol i --benzylotio-5-chloro-1,2,4-tiadiazol, przy czym otrzymuje się 5--3-Obezylotio-1,2,4-tiadiazylco5-amino)-3--N-meislopirolidynylo-2-metylo)o1 H-indol
    173 875 lub poddaje się reakcji (R)-5-amino-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-lH-indol i 2,4dichloronitrobenzen, przy czym otrzymuje się 5-(5-chloro-2-nityrrfeeyloareino(-3-(N-e^et.yioplroiid^y^n^h^^^-meyy lo--1 H-indo 1.
PL92303794A 1991-11-25 1992-10-06 Sposób wytwarzania pochodnych indolu PL173875B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79674491A 1991-11-25 1991-11-25
PCT/US1992/008306 WO1993011106A1 (en) 1991-11-25 1992-10-06 Indole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL173875B1 true PL173875B1 (pl) 1998-05-29

Family

ID=25168947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92303794A PL173875B1 (pl) 1991-11-25 1992-10-06 Sposób wytwarzania pochodnych indolu

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5639752A (pl)
EP (1) EP0619805B1 (pl)
JP (2) JP2840448B2 (pl)
KR (1) KR0184911B1 (pl)
CN (1) CN1045294C (pl)
AT (1) ATE190608T1 (pl)
AU (1) AU671959B2 (pl)
BR (1) BR9206810A (pl)
CA (1) CA2124206C (pl)
CZ (1) CZ281874B6 (pl)
DE (1) DE69230803T2 (pl)
DK (1) DK0619805T3 (pl)
EG (1) EG21209A (pl)
ES (1) ES2143992T3 (pl)
FI (1) FI942395A0 (pl)
GR (1) GR3033370T3 (pl)
HU (1) HUT69705A (pl)
IL (1) IL103798A (pl)
MX (1) MX9206762A (pl)
MY (1) MY109954A (pl)
NO (1) NO301225B1 (pl)
NZ (2) NZ272130A (pl)
PL (1) PL173875B1 (pl)
PT (1) PT101087B (pl)
RU (1) RU2126399C1 (pl)
TW (1) TW229205B (pl)
UA (1) UA41297C2 (pl)
WO (1) WO1993011106A1 (pl)
YU (1) YU48456B (pl)
ZA (1) ZA929082B (pl)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5607951A (en) * 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559246A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
CA2124206C (en) * 1991-11-25 2001-02-27 John Eugene Macor Indole derivatives
GB9207396D0 (en) * 1992-04-03 1992-05-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
RU2101283C1 (ru) 1992-04-07 1998-01-10 Пфайзер Инк. Производные индола или их фармацевтически приемлемые соли
US6380233B1 (en) 1992-04-07 2002-04-30 Pfizer Inc Indole derivatives as 5-HT1 agonists
AU670270B2 (en) * 1992-04-10 1996-07-11 Pfizer Inc. Acylaminoindole derivatives as 5-HT1 agonists
WO1994002477A1 (en) * 1992-07-24 1994-02-03 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
GB9226532D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
CN1129933A (zh) * 1993-08-31 1996-08-28 辉瑞大药厂 5-芳基吲哚衍生物
US5468768A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
WO1996004266A2 (de) * 1994-08-03 1996-02-15 Asta Medica Aktiengesellschaft Indol-, indazol-, pyridopyrrol- und pyridopyrazol-derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender wirkung
GB9417310D0 (en) * 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
FR2724933A1 (fr) * 1994-09-22 1996-03-29 Pf Medicament Nouveaux ethers aromatiques derives d'indoles utiles comme medicaments
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
GB9420503D0 (en) * 1994-10-11 1994-11-23 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9420529D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Pfizer Ltd Indoles
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
FR2731222A1 (fr) * 1995-03-02 1996-09-06 Pf Medicament Nouveaux derives de piperazine aminoindoles cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
CN1184425A (zh) * 1995-03-20 1998-06-10 伊莱利利公司 5－取代－3－(1,2,3,6－四氢吡啶－4－基)－和3－(哌啶－4－基)－1h－吲哚:新型5－ht1f激动剂
JPH11513666A (ja) * 1995-10-10 1999-11-24 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｎ−［２−置換−３−（２−アミノエチル）−１ｈ−インドール−５−イル］−アミド：新規５−ｈｔ▲下１ｆ▼作動剤
HUP9801177A3 (en) * 1995-11-14 1998-11-30 Pharmacia & Upjohn Spa Tetrahydronaphthyl, indanyl and indolyl substituted pyrido[2,3-d]pyrimidine and purine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100466992B1 (ko) * 1996-02-23 2005-04-14 다우 글로벌 테크놀로지스 인크. 중합체발포체중의탈라미네이트된입자의분산액
US6107300A (en) * 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
GB9609374D0 (en) * 1996-05-03 1996-07-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1003738B1 (en) * 1997-08-09 2003-11-19 SmithKline Beecham plc Bicyclic compounds as ligands for 5-ht1 receptors
CA2317439A1 (en) 1998-01-14 1999-07-22 Wayne J. Brouillette Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof, and methods of treating bacterial and microbial infections with inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme
US6673827B1 (en) 1999-06-29 2004-01-06 The Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
US6204274B1 (en) 1998-04-29 2001-03-20 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
US6310066B1 (en) 1998-04-29 2001-10-30 American Home Products Corp. Antipsychotic indolyl derivatives
US6066637A (en) * 1998-06-19 2000-05-23 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
SE9903998D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
SE9903997D0 (sv) * 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
WO2001087845A2 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-containing heterocyclic compounds and their use as 5-ht antagonists
FR2814166B1 (fr) * 2000-09-21 2005-07-01 Innothera Lab Sa Derives 5-phenoxyindole et leurs applications therapeutiques
ATE430742T1 (de) 2000-12-21 2009-05-15 Smithkline Beecham Corp Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren
BR0206595A (pt) * 2001-01-30 2004-07-13 Lilly Co Eli Composto, composição farmacêutica, e uso de um composto
JP4187642B2 (ja) * 2001-06-07 2008-11-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−ｈｔ６受容体親和性を有する新規インドール誘導体
DE10157673A1 (de) * 2001-11-24 2003-06-05 Merck Patent Gmbh Verwendung von N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivaten
DE10159922A1 (de) * 2001-12-06 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte 2-Pyrrolidin-2-yl-1H-indol-Derivate
DE10337184A1 (de) 2003-08-13 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh Substituierte 3-Pyrrolidin-Indol-Derivate
RS50589B (sr) 2003-12-23 2010-05-07 H. Lundbeck A/S. 2-(1h-indolilsulfanil)-benzil amin derivati kao ssri
JP2007535553A (ja) 2004-04-29 2007-12-06 アボット・ラボラトリーズ アミノ−テトラゾール類縁体および使用方法
AR052308A1 (es) * 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
PT1833473E (pt) * 2004-12-23 2009-12-17 Arena Pharm Inc Composições de modulador de receptor 5ht2c e métodos de utilização
JP5833804B2 (ja) 2005-04-13 2015-12-16 ニューラクソン，インコーポレーテッド Ｎｏｓ阻害活性を有する置換インドール化合物
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
EA013875B1 (ru) * 2005-08-12 2010-08-30 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед Аминоарильные сульфонамидные производные как функциональные 5-нтлиганды
WO2007035309A1 (en) * 2005-09-15 2007-03-29 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
BRPI0616575A2 (pt) * 2005-09-27 2011-06-21 Irm Llc compostos e composições contendo diarilamina, seu uso como moduladores de receptores de c-kit bem como método para sua produção
CN101304975A (zh) * 2005-11-09 2008-11-12 艾博特公司 P2x7受体拮抗剂及其用途
TW200808780A (en) 2006-04-13 2008-02-16 Neuraxon Inc 1,5 and 3,6- substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
MX356032B (es) 2007-11-16 2018-04-11 Neuraxon Inc Compuestos indola y métodos para tratar el dolor visceral.
US8399465B2 (en) 2009-05-14 2013-03-19 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds with two fused bicyclic heteroaryl moieties as modulators of leukotriene A4 hydrolase
KR101250606B1 (ko) * 2011-01-24 2013-04-03 이화여자대학교 산학협력단 5-ｈｔ６ 수용체 억제 작용을 갖는 신규한 벤조티아졸 및 벤즈이소티아졸유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN102491935B (zh) * 2011-11-28 2013-10-16 山东大学 硝基苯甲醛吲哚席夫碱及其制备方法和应用
CN102584670B (zh) * 2012-01-15 2014-04-02 齐鲁工业大学 一种吲哚-3-甲醛缩苯二胺双席夫碱及其制备方法
CN102584671B (zh) * 2012-01-15 2013-08-07 山东轻工业学院 一种吲哚-3-甲醛缩联苯二胺双席夫碱及其制备方法
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
PT3448859T (pt) 2017-03-20 2019-10-25 Forma Therapeutics Inc Composições de pirrolopirrole como ativadores de piruvato quinase (pkr).
ES2989438T3 (es) 2018-09-19 2024-11-26 Novo Nordisk Healthcare Ag Activación de la piruvato cinasa R
US12053458B2 (en) 2018-09-19 2024-08-06 Novo Nordisk Health Care Ag Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase R activating compound
CN114615977B (zh) 2019-09-19 2025-01-14 诺沃挪第克健康护理股份公司 丙酮酸激酶r(pkr)活化组合物
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
WO2025104491A1 (en) * 2023-11-14 2025-05-22 Mindset Pharma Inc. Indole derivatives as serotonergic agents useful for the treatment of disorders related thereto

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZA815541B (en) * 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
DE3678805D1 (de) * 1985-11-08 1991-05-23 Glaxo Group Ltd Indolderivate.
GB8600397D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5245046A (en) * 1988-11-14 1993-09-14 The Upjohn Company α-amino-indole-3-acetic acids useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents
US4983615A (en) * 1989-06-28 1991-01-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders
IL96891A0 (en) * 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SI9111010B (sl) * 1990-06-07 2005-02-28 Astrazeneca Ab 3,5-disubstituirani indolni derivati kot "5-HT1-podobni" receptorski agonisti
PL168919B1 (pl) * 1990-10-15 1996-05-31 Pfizer Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL
DE9112614U1 (de) * 1991-10-10 1992-01-16 Fleddermann, Jörg, 8000 München Kindersitz für Fahrzeuge mit Airbag
CA2124206C (en) * 1991-11-25 2001-02-27 John Eugene Macor Indole derivatives
US5409941A (en) * 1992-02-03 1995-04-25 Pfizer Inc. 5-heteroyl indole derivatives
FR2701026B1 (fr) * 1993-02-02 1995-03-31 Adir Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
HUT69705A (en) 1995-09-28
ATE190608T1 (de) 2000-04-15
EP0619805B1 (en) 2000-03-15
CN1045294C (zh) 1999-09-29
NO301225B1 (no) 1997-09-29
CN1072679A (zh) 1993-06-02
WO1993011106A1 (en) 1993-06-10
PT101087A (pt) 1994-06-30
KR0184911B1 (ko) 1999-05-01
JP2840448B2 (ja) 1998-12-24
ZA929082B (en) 1994-05-24
NO941918L (no) 1994-05-24
US5639752A (en) 1997-06-17
JPH08239363A (ja) 1996-09-17
AU2896192A (en) 1993-06-28
FI942395A7 (fi) 1994-05-24
PT101087B (pt) 1999-10-29
BR9206810A (pt) 1995-10-31
RU2126399C1 (ru) 1999-02-20
EG21209A (en) 2001-01-31
GR3033370T3 (en) 2000-09-29
IL103798A (en) 2000-08-13
MY109954A (en) 1997-10-31
CZ281874B6 (cs) 1997-03-12
JPH06510793A (ja) 1994-12-01
NZ245243A (en) 1995-12-21
FI942395A0 (fi) 1994-05-24
RU94028107A (ru) 1996-04-10
TW229205B (pl) 1994-09-01
IL103798A0 (en) 1993-04-04
HU9401398D0 (en) 1994-08-29
UA41297C2 (uk) 2001-09-17
CZ128094A3 (en) 1995-02-15
CA2124206C (en) 2001-02-27
EP0619805A1 (en) 1994-10-19
DE69230803T2 (de) 2000-12-07
YU100892A (sh) 1995-10-03
AU671959B2 (en) 1996-09-19
DK0619805T3 (da) 2000-06-05
NZ272130A (en) 1997-06-24
CA2124206A1 (en) 1993-06-10
YU48456B (sh) 1998-08-14
NO941918D0 (no) 1994-05-24
DE69230803D1 (de) 2000-04-20
MX9206762A (es) 1993-05-01
ES2143992T3 (es) 2000-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL173875B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych indolu
EP0666858B1 (en) 5-arylindole derivatives and their use as serotonin (5-ht 1) agonists
JP5543555B2 (ja) ４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン化合物を調製するための方法
EP0716649B1 (en) 5-arylindole derivatives
IE67288B1 (en) 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl) piperazines
JP2599557B2 (ja) ４−置換１，２，４−トリアゾール誘導体
NZ228721A (en) Substituted indoles and indazoles and pharmaceutical compositions
JPH09500611A (ja) 新規ピペリジニルチオインドール誘導体、それらの調製方法および、特に鎮痛剤として有用な、それらを含有する医薬組成物
AU675641B2 (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
AU673098B2 (en) Antimigraine cyclobutenedione derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines
FR2761070A1 (fr) Derives de dihydropyrazino[1,2-a]indole-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2685318A1 (en) 5-(aminoazacyclyl)-3-sulfonyl-1h-indazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands for the treatment of cns disorders