CZ281874B6 - Indolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto indolové deriváty a použití. - Google Patents

Indolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto indolové deriváty a použití. Download PDF

Info

Publication number
CZ281874B6
CZ281874B6 CZ941280A CZ128094A CZ281874B6 CZ 281874 B6 CZ281874 B6 CZ 281874B6 CZ 941280 A CZ941280 A CZ 941280A CZ 128094 A CZ128094 A CZ 128094A CZ 281874 B6 CZ281874 B6 CZ 281874B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
indole
group
ylamino
ylmethyl
formula
Prior art date
Application number
CZ941280A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ128094A3 (en
Inventor
John E. Macor
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ128094A3 publication Critical patent/CZ128094A3/cs
Publication of CZ281874B6 publication Critical patent/CZ281874B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Indolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Z znamená zbytky (a) nebo (b); R.sub.1.n. představuje zbytky (c), (d), (e) nebo (f) a jejich farmaceuticky přijatelné soli představují vhodná psychotherapeutika, přičemž jsou účinnými serotoninovými (5-HT.sub.1.n.) agonisty a je možno jich použít k léčení stavů deprese, úzkosti, poruch stravovacích návyků, obezity, drogové závislosti, histaminové cefalalgie, migrény, bolestí a chronické paroxysmální hemikranie a bolestí hlavy souvisící s vaskulárními poruchami a jiných dalších poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise. Tyto sloučeniny je možno rovněž použít jako centrálně působící antihypertenzíva a vazodilatátory. Popsán je rovněž způsob přípravy těchto sloučenin a meziprodukty tohoto postupu. ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká indolových derivátů, způsobu přípravy těchto indolových derivátů, meziproduktů tohoto postupu, farmaceutických prostředků obsahujících tyto indolové deriváty a použití těchto indolových derivátů v lékařství. Tyto účinné sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro léčení migrény a dalších jiných poruch.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky popisují se v patentu Spojených států amerických č. 4839 377 a v publikované evropské patentové přihlášce č. 313397 3-aminoalkylindolové sloučeniny substituované v poloze 5. O těchto sloučeninách se zde uvádí, že se jedná o látky vhodné pro léčení migrény.
V patentové přihlášce Velké Británie č. 040279 se popisují 3-aminoalkyl-lH-indol-5-thioamidové a karboxamidové sloučeniny. O těchto sloučeninách se zde uvádí, že se jedná o látky vhodné pro léčení hypertenze, Raynaudovy nemoci a pro léčení migrény.
V evropské publikované patentové přihlášce č. 303506 se popisují 3-polyhydro-pyridyl-5substituované-lH-indoly. O těchto sloučeninách se zde uvádí, že představují agonisty 5-HTr receptoru a rovněž projevují vazokonstrikční účinek, přičemž kromě toho je možno tyto sloučeniny použít výhodně pro léčení migrény.
V publikované evropské patentové přihlášce č. 345777 se popisují N-piperidinyl:indolyl:ethylalkan-sulfonamidové deriváty. Tyto sloučeniny představují agonisty 5-HTi-receptorů a látky s vazokonstrikčním účinkem, přičemž je jich rovněž možno použít k léčení bolestí hlavy.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I:
(I) ve kterém znamená:
- 1 CZ 281874 B6
Z skupinu R4-Xd^B^aX-R2
r 4 nebo
Ri představuje skupinu:
X představuje kyslík, NH nebo síru,
A, B, D, E a F znamenají každý nezávisle uhlík, dusík, kyslík nebo síru,
R2, R3, R4, R5 a R« každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu (jako je například fluor, chlor, brom nebo jod), kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -NR7R8, -(CH2)mOR9, -SR9, -SO7R9, -SOiNRjRg, -NR7SO2Rg, -NR7CO7R9, -NR7COR9, -CONR2Rg nebo -CO7R9, jeden z R? a R3, R3 a R4, R4 a R5 nebo R5 a R$ mohou byt spojeny za vzniku pětičlenného až sedmičlenného alkylového kruhu, šestičlenného arylového kruhu, pětičlenného až sedmičlenného heteroalkylového kruhu obsahujícího jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo pětičlenný až šestičlenný heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,
R7 a Rg každý nezávisle představuje vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -(CH2)qR|0, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části l až 3 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo
R7 a Rg mohou být spojeny za vzniku čtyřčlenného až šestičlenného kruhu,
-2CZ 281874 B6
R.9 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl-arylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo skupinu -(CH2)wRh,
Rio a Rii každý nezávisle představuje skupinu -OH, -OR|2, -CO2R|2, -CONHR)2 nebo kyanoskupinu,
Ri2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alky larylovou skupinu obsahující v alkylové části l až 6 atomů uhlíku,
Ri3 představuje atom vodíku, skupinu -OR|4 nebo skupinu -NHCOR^,
Ri4 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, n je 0, 1 nebo 2, m je 1, 2 nebo 3, g je 2, 3 nebo 4, w je 2, 3 nebo 4, výše uvedené ary lové skupiny a arylové části uvedených alkylarylových skupin jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedené substituované fenylové skupiny mohou být substituovány jedním až třemi alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, hydroxyskupinami, kyanoskupinami, karboxamidovými skupinami, nitroskupinami a alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, a přerušovaná čára představuje případně přítomnou dvojnou vazbu, přičemž do rozsahu řešení rovněž náleží farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčení migrény a dalších stavů uvedených níže.
Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží všechny optické isomery sloučenin obecného vzorce I (to znamená například R a S enantiomery) a jejich racemické a diastereomemí směsi. V případě, že Rt představuje skupinu:
potom je výhodným diastereomerem R-diastereomer schirálním uhlíkem označeným *. V případě, že R|? představuje skupinu -OR)4 nebo -NHCORu, potom jsou zejména výhodnými sloučeninami cis-epimery [(2R, 4R) absolutní konfigurace].
Ve výhodném provedení je indolovým derivátem obecného vzorce I sloučenina, ve které R| znamená skupiny:
-3 CZ 281874 B6 nr7r8
ve kterých R7, Rs a R,3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž výhodně v těchto sloučeninách Z znamená skupiny:
R
R
nebo
/ \
R4 r5 ve kterých:
A, D, E, R2, Rj, R4 a R5 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora a
X znamená skupinu NH, a kromě toho, výhodně v těchto sloučeninách R| znamená skupinu:
ve které mají R7 a R|3 stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž je v těchto sloučeninách výhodné, jestliže R13 znamená atom vodíku.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou indolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Ri představuje skupinu:
-4CZ 281874 B6
ve které mají R7 a Ri3 stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž v těchto sloučeninách výhodně Ri3 představuje skupinu -ORt4 a R14 znamená -CH3, a dále výhodně v těchto sloučeninách Z představuje skupinu:
ve které:
A, D, E, R2, R3, Ri a R5 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a
X znamená skupinu NH.
Dalšími výhodnými indolovými deriváty obecného vzorce I podle vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých Z představuje skupinu:
ve které:
R2 představuje skupinu NO2, CN, SO2CH3, SOnPh, CONH2, a
X představuje skupinu NH, přičemž v těchto sloučeninách je výhodné, jestliže R| představuje skupinu:
ve které mají R? a Rg stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Pokud nebude uvedeno jinak, potom se termínem „alkylová skupina“ stejně tak jako alkylovou částí obsaženou v jiných výše uvedených skupinách (jako je například alkoxyskupina), míní v textu uvedeného vynálezu lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, přičemž se může rovněž 15 jednat o cyklickou alkylovou skupinu (jako je například cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina) nebo se může jednak o lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující cyklické části.
Do rozsahu sloučenin podle vynálezu náleží zejména sloučeniny následujících obecných vzorců:
-6CZ 281874 B6
Mezi výhodné indolové deriváty obecného vzorce I podle vynálezu náleží sloučeniny vybrané ze souboru zahrnujícího:
3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(3,5-dinitropyrid-2-ylamino)-lH-indol,
3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-1 H-indol, 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(3-trifluormethylpyrid-2-ylamino)-l H-indol, (R)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol, (R)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(nitropyrid-2-ylamino)-l H-indol, (R,S)-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-l H-indol, ío 5-(benzoxaz-2-yIamino)-3-(2-dimethylaminoethyl)-l H-indol, (R)-3-(N-cykIopropylmethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-l H-indol, (R)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-(2-propinyl)pyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol, (R)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-(2-propenyl)pynolidin-2-ylmethyl)-l H-indol, (R)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-propylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol, (R)-3-(N-butylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-l H-indol, (R)-3-(N-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-l H-indol, (R)-5-(3-nitropyrid-2-yIamino)-3-(N-pentylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol, (R)-3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-I H-indol, (R)-3-(N-(2-kyanoethyl)pyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-l H-indol, (R)-3-(N-(2-kyanomethyl)pyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-y lamino)-1 H-indol,
5-(4-benzyl-1,3-thiaz-2-y lamino)-3-(2-dimethylaminoethy 1)-1 H-indol, (R)-5-(3-benzylthio-1,2,4-thiadiaz-5-ylamino)-3-(N-methylpynOlidin-2-y (methyl)-! H-indol, 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(pyrimid-2-ylamino)-l H-indol,
3-(2-dimethy(aminoethyl)-5-(3-methylsulfonylpyrid-2-ylamino)-l H-indol, (R)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(2-nitrofenylamino)-l H-indol, (R)-5-(6-methoxy-3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-methylpyrroiidin-2-ylmethyl)-lH-indol, (R)-5-(4-methyl-3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol, (R)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitro-5-fenylpyrid-2-ylamino)-l H-indol, (R)-5-(3-kyanopyrid-2-ylamino)-3-(N-methylpyrrolidin 2-ylmethyl)-lH-indol, (R)-5-(6-isopropoxy-3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol, (R)-5-(4-kyano-2-nitrofenylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol, (R)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(4-trifluormethyl-2-nitrofenylamino)-l H-indol, (R)-5-(5,6-dichlor-2-nitrofenylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol, 5-(4-kyano-2-nitrofenylamino)-3-[(2R,4R)-N-methyl-4-methoxypyrrolidin-2-ylmethyl]-l H-indol,
5-(4-benzyl-l ,3-thiaz-2-ylamino)-3-(2-dimethylaminoethyl)-l H-indol, (R)-5-(3-benzylthio-l,2,4-thiadiaz-5-ylanuno)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol, a (R)-5-(5-chlor-2-nitrofenylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-I H-indol.
Podle uvedeného vynálezu jsou zvláště výhodné následující sloučeniny:
3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(3,5-dinitropyrid-2-ylamino)-l H-indol, 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-l H-indol, 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(3-trifluormethylpyrid-2-ylamino)-l H-indol, (R)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol, (R)-3-(N-methylpyrrolidin-2-yimethy l)-5-(nitropyrid-2-ylamino)-1 H-indol, (R,S)-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-5-(3-nitropyrid-2-y lamino)-1 H-indol, 5-(benzoxaz-2-ylamino)-3-(2-dimethylaminoethy I)-1 H-indol, (R)-3-(N-cyklopropylmethylpyrrolidin-2-yImethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-l H-indol, (R)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-(2-propinyl)-pyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol, (R)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-(2-propenyl)-pyrrolidin-2-ylmethyl)-1 H-indol, (R)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-propylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol, (R)-3-(N-butylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-l H-indol, (R)-3-(N-ethylpyrrolidin-2-yImethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-l H-indol, (R)-5-(3-nÍtropyrid-2-ylamino)-3-(N-pentylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol,
-7CZ 281874 B6 (R)-3-(N-(2-methoxyethyl)-pyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-l H-indol, 5-(4-benzyl-l,3-thiaz-2-ylamino)-3-(2-dimethylaminoethyl)-lH-indol, (R)-5-(3-benzylthio-l,2,4-thiadiaz-5-ylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(pyrimid-2-ylamino)-lH-indol, 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(3-methylsulfonylpyrid-2-ylamino)-l H-indol, (R)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(2-nitrofenylamino)-l H-indol, (R)-5-(6-methoxy-3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, (R)-5-(4-methyl-3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol, (R)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitro-5-fenylpyrid-2-ylamino)-lH-indol, (R)-5-(3-kyanopyrid-2-ylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, (R)-5-(6-isopropoxy-3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, (R)-5-(4-kyano-2-nitrofenylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, (R)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(4-trifluonnethyl-2-nitrofenylamino)-lH-indol, (R)-5-(5,6-dichlor-2-nitrofenylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol,
5- (4-kyano-2-nitrofenylamino)-3-[(2R,4R)-N-methyl-4-methoxypyrrolidin-2-ylmethyl]-l H-indol, (R)-5-(5-chlor-2-nitrofenylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol, (R)-3-(N-(2-kyanoethyl)-pyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-l H-indol, a (R)-3-(N-(2-kyanomethyl)-pyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-lH-indol.
Dalšími konkrétními sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou následující sloučeniny:
6- (3-(2-dimethylaminoethyl)indol-5-ylamino)purin, 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(2-nitrofenylamino)-lH-indol, 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(3-aminokarbonylpyrid-2-ylamino)-lH-indol, 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(2,6-dinitrofenylamino-l H-indol, 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(2-kyanofenylamino-lH-indol, 3-(2-dimethylaminoethyI)-5-(2,4-dinitrofenylamino-l H-indol, 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(6-ethoxykarbonyl-3-methylthio-l,2,4-triazin-5-ylamino)-lH-indol, 5-(l-fenyltetraz-5-ylamino)-(2-dimethylaminoethyl)-lH-indol, 5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(piperid-4-yl)-l H-indol, 5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-lH-indol, 5-(5-nitropyrid-2-yiamino)-3-(l,2.5.6-tetrahydropyrid-4-yl)-l H-indol, 5-(3-nitropyrid-2-y loxy )-3-( 1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-y 1)-1 H-indol, 5-(5-nitropyrid-2-yloxy )-3-( 1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-1 H-indol,
3-(2-dimethy laminoethyl)-5-(3-aminopyrid-2-ylamino)-1 H-indol, 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(3-fenylkarbonylaminopyrid-2-ylamino)-l H-indol, 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(6-benzylaminokarbonyl-3-methylthio-l,2,4-triazin-5-ylamino)-lHindol, 5-amino-3-(N-methylpyrrolidin-3-y 1)-1 -indol, (R)-5-amino-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, a (R)-5-amino-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky pro léčení nemoci vybrané ze skupiny do které patří hypertenze, stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv (drogová závislost), histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami, přičemž tyto farmaceutické prostředky obsahují sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, v množství účinném pro léčení výše uvedených nemocí, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž patří farmaceutický prostředek pro léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise, přičemž tento prostředek obsahuje sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu v množství účinném pro léčení uvedené poruchy, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
-8CZ 281874 B6
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží použití výše uvedených sloučenin podle vynálezu k léčení nemoci vybrané ze skupiny, do které patří hypertenze, stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami, přičemž se při tomto léčení podává savci (jako je například lidská bytost) vyžadujícímu toto léčení sloučenina výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny, v množství účinném pro léčení výše uvedených nemocí.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží použití výše uvedených sloučenin podle vynálezu k léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise (jako jsou například stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisící s vaskulámími poruchami), přičemž se při tomto léčení podává savci (jako je například lidská bytost) vyžadujícímu toto léčení sloučenina výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny, v množství účinném pro léčení výše uvedených nemocí.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží indolové deriváty obecného vzorce II:
(Π) ve kterém znamená:
X skupinu NH, kyslík nebo síru, Ri představuje skupiny
R7 představuje vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -(CH2)qR|0, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku a arylovou skupinu,
Rio představuje skupinu -OH, -ORt2, -CO2R12, -CONHRt2 nebo kyanoskupinu,
Rb představuje atom vodíku, skupinu -ORu nebo skupinu -NHCOR14,
R[4 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku,
-9CZ 281874 B6 je 2, 3 nebo 4,
R12 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a výše uvedené arylové skupiny a arylové části uvedených alkylarylových skupin jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedené substituované fenylové skupiny mohou být substituovány jedním až třemi alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, hydroxyskupinami, kyanoskupinami, karboxamidovými skupinami, nitroskupinami a alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, které představují meziprodukty postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle vynálezu.
Mezi tyto výhodné indolové deriváty obecného vzorce II náleží sloučeniny, ve kterých Ri představuje skupinu:
ve které mají R? a Ru stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 17, sloužící jako meziprodukty postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle vynálezu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy indolových derivátů výše uvedeného obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že:
(a) v případě, že Z znamená skupinu:
a A, B, D, E, F, R2, R3, R,, R5 a Ré mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, potom se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II:
- 10CZ 281874 B6
(Π) ve kterém mají XaR| stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ-Α:
R4\ ^R2
D A
R6 (III-A) ve kterém:
LG je vhodná odštěpitelná skupina, a
A, B, D, E, F, R2, Rj, Rj, Rj a Ré mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, (b) v případě, že Z znamená skupinu:
/ \ R4 R5 a A, B, D, E, R2, R3, R> a R5 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, potom se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce II:
(Π)
- 11 CZ 281874 B6 ve kterém mají X a R| stejný význam jako bylo uvedeno shora se sloučeninou obecného vzorce III-B:
ve kterém:
LG je vhodná odštěpitelná skupina, a
A, B, D, E, F, R2, R3, Rt, R5 a Ré mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, (c) v případě, že Rt znamená skupinu:
ve které R? a R)3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, potom se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce VIII:
(VIII) ve kterém mají Z, X a Rt3 stejný význam jako bylo uvedeno shora, s alkylačním činidlem obecného vzorce IX:
R7-G (IX) ve kterém:
- 12CZ 281874 B6
G znamená chlor, brom, jod, skupinu -OSO2CH3, -OSO2Ph, -OSO2PhCH3 nebo -OSO2CF3, a
R-7 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, (d) v případě, že Ri znamená skupinu:
ve které:
R7 představuje skupinu -(CH2)qR10,
S je 2, a
R10 a R|3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, potom se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce VIII:
(VIII) ve kterém mají Z, X a R13 stejný význam jako bylo uvedeno shora, s alkylačním činidlem obecného vzorce X:
CH2=CHR10 (X) ve kterém má Rl0 stejný význam jako bylo uvedeno shora, a v případě potřeby potom následuje převedení sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu bude podrobně ilustrován v následujícím reakčního schématu 1.
- 13 CZ 281874 B6
Reakční schéma 1
(II)
R*\ ^R2
D A
*6 (ΠΙΑ) (ΠΙΒ)
(IA) (IB)
- 14CZ 281874 B6
Při provádění tohoto postupu se vychází ze sloučeniny obecného vzorce II, ve které Rj má stejný význam jako bylo uvedeno shora u sloučeniny obecného vzorce 1, přičemž tato sloučenina se uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce IIIA nebo se sloučeninou obecného vzorce IIIB, ve kterých mají X, A, B, D, E, F, R2, R3, R,, R5 a R$ stejný význam jako bylo uvedeno shora v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce I a LG znamená odštěpitelnou skupinu, jako je například chlor, brom, jod, SCH3, SO2CH3, SPh nebo SO2Ph (kde Ph je fenylová skupina). Tuto reakci je možno provést za kyselých, bazických nebo neutrálních podmínek, přičemž obvykle se tato reakce provádí za zvýšené teploty. Mezi vhodné bazické látky je možno zařadit v případě provádění této reakce hydrogenuhličitan sodný, trialkylaminy, hydrid sodný a uhličitan sodný. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá triethylamin jako bazická látka. Mezi vhodné kyseliny je možno zařadit minerální kyseliny (jako je například kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková) a organické kyseliny (jako je například kyselina octová). Mezi výhodné kyseliny patří kyselina octová. K provádění této reakce se používají rozpouštědla, přičemž mezi tato vhodná rozpouštědla je možno zařadit methanol, ethanol, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril a Ν,Ν-dimethylformamid. Mezi výhodná rozpouštědla patří ethanol. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 50 °C do asi 154 °C, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od asi 70 °C do asi 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II podle uvedeného vynálezu je možno připravit podle následujícího reakčního schématu 2.
- 15CZ 281874 B6 (VII)
Reakční schéma 2
(VI)
(V)
(IV)
(Π)
- 16CZ 281874 B6
Podle tohoto postupu se sloučenina obecného vzorce VI, ve které R16 představuje chráněnou skupinu s heteroatomem, jako je například -N(R,8)2, -NHRI8, -OR|g, -SRI8, 2,5-dimethyl-lHpyrrol nebo -NO2, a R,8 představuje atom vodíku, benzoylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém R|5 představuje -SH, -NH2 5 nebo -OH, s benzylhalogenidem nebo benzoylhalogenidem (ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá benzyibromid nebo benzoylchlorid) nebo s acetylacetonem v přítomnosti bazické látky v inertním rozpouštědle. Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce VII představují buďto běžně obchodně dostupné látky, neboje možno tyto sloučeniny připravit běžně známými postupy z dosavadního stavu techniky. Mezi vhodné bazické látky je možno 10 zařadit například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, hydrid sodný a trialkylaminy.
Ve výhodném provedení podle vynálezu se jako bazické látky používá triethylamin. Do skupiny vhodných rozpouštědel pro tuto reakci je možno zařadit dimethylformamid, ethery (včetně tetrahydrofuranu) a alkoholy obsahující 1 až 3 atomy uhlíku. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se jako rozpouštědlo používá tetrahydrofuran. Uvedená reakce se obvykle 15 provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 25 °C do asi 100 °C, ve výhodném provedení se provádí při teplotě okolo asi 25 °C.
Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém Rie má stejný význam jako u výše uvedené sloučeniny obecného vzorce IV, se vhodným 20 elektrofilním činidlem za acidických, bazických nebo neutrálních podmínek. Mezi vhodná elektrofilní činidla patří N-chráněné chloridy prolinové kyseliny, N-chráněné-4-piperidony, oxalylchlorid a imidy kyseliny maleinové. V případě použití oxalylchloridu se získaný chlorid kyseliny indol-3-glyoxamové dále uvádí do reakce se sekundárním aminem obecného vzorce:
NHRjRé ve kterém mají R, a R$ stejný význam jako bylo uvedeno shora u sloučeniny obecného vzorce I.
Do skupiny výhodných kyselin patří minerální kyseliny, kyselina octová a kyselina mravenčí. 30 Mezi vhodné bazické látky je možno zařadit Grignardova reakční činidla, včetně ethylmagnesiumbromidu. primární, sekundární nebo terciární aminy, kovový sodík nebo kovový draslík nebo hydrid sodný. Do skupiny vhodných rozpouštědel je možno zařadit ethery (včetně tetrahydrofuranu a diethyletheru), benzen, toluen, kyselina octová, kyselina mravenčí nebo alkoholy obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Tato výše uvedená reakce se obvykle provádí při 35 teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 150 °C, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu v rozmezí od asi 0 °C do asi 120 °C. V případě, kdy se jako elektrofilního činidla použije N-chráněného chloridu kyseliny prolinové, je výhodným rozpouštědlem benzen, přičemž se tato reakce ve výhodném provedení provádí za bazických podmínek a za použití ethylmagnesiumbromidu jako výhodné bazické sloučeniny. Ve výhodném provedení se tato 40 reakce provádí při teplotě asi 0 °C. V případě, kdy se jako elektrofilního činidla použije Nchráněného piperidonu, je výhodným rozpouštědlem methanol, přičemž se tato reakce ve výhodném provedení provádí za bazických podmínek a za použití methoxidu sodného jako výhodné bazické sloučeniny. Ve výhodném provedení se tato reakce provádí při teplotě asi 65 °C. V případě, kdy se jako elektrofilního činidla použije oxalylchloridu, je výhodným 45 rozpouštědlem ether, přičemž se tato reakce ve výhodném provedení provádí za bazických podmínek a za použití sloučeniny obecného vzorce:
HNR5Ró ve kterém mají R5 a Re shora uvedený význam, jako výhodné bazické sloučeniny. Ve výhodném provedení se tato reakce provádí při teplotě asi 0 °C. V případě, kdy se jako elektrofilního činidla použije imidu kyseliny maleinové, je výhodným rozpouštědlem kyselina octová, přičemž se tato reakce ve výhodném provedení
- 17CZ 281874 B6 provádí za acidických podmínek a za použití kyseliny octové jako výhodné kyseliny. Ve výhodném provedení se tato reakce provádí při teplotě asi 101 °C.
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce V, ve kterém Ri7 představuje, skupiny:
O
nebo
ve kterých:
R5 a R« mají stejný význam jako bylo uvedeno shora u sloučeniny obecného vzorce I,
RI6 má stejný význam jako bylo uvedeno shora u sloučeniny obecného vzorce IV, a
R19 představuje t-butylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, hydridovou redukcí v inertním reakčním rozpouštědle. Mezi vhodná redukční činidla je možno v případě této reakce zařadit lithiumaluminiumhydrid, lithiumborohydrid a diboran. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se jako vhodného redukčního činidla používá lithiumaluminiumhydridu. Do skupiny vhodných rozpouštědel je možno zařadit tetrahydrofuran, dioxan a další ethery. Mezi vhodná rozpouštědla patří tetrahydrofuran. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od asi 25 °C do asi 100 °C, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu se používá teploty asi 65 °C.
Sloučeniny obecného vzorce lije možno připravit ze sloučenin obecného vzorce IV odstraněním chránící skupiny z heteroatomů, přičemž k provedení této reakce se používá katalyzátoru na bázi přechodného kovu a zdroje vodíku nebo hemihydrochloridu hydroxylaminu. Mezi vhodná rozpouštědla k provedení této reakce je možno zařadit alkoholy obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, ethylester kyseliny octové, aceton a dimethylformamid. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá ethanol jako rozpouštědlo. Do skupiny katalyzátorů na bázi přechodného kovu je možno zařadit paládium na uhlíku, hydroxid paládia na uhlíku a oxid platiny. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se jako katalyzátoru používá hydroxidu paládia na uhlíku. Mezi vhodné zdroje vodíku je možno zařadit plynný vodík, mravenčan amonný a kyselinu mravenčí. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá plynný vodík jako zdroj vodíku. Tato reakce se provádí obvykle při tlaku v rozmezí od
- 18CZ 281874 B6
0,1 MPa do 0,3 MPa, přičemž ve výhodném provedení se používá tlaku asi 0,3 MPa. Dále se tato reakce obvykle provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 25 °C do asi 100 °C, ve výhodném provedení při teplotě přibližně 40 °C.
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce VII jsou běžně obchodně dostupné látky.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno rovněž připravit za použití metod běžně známých z dosavadního stavu techniky, jako je například publikace Shaw, E. a Woolley, D. W., J. Am. Chem. Soc., 1877 (1953) nebo postupy uvedené v příkladu 9, v příkladu 12, v příkladu 14, io v příkladu 16, v příkladu 17, v příkladu 21 nebo v příkladu 25. Sloučeniny obecného vzorce III představují buďto obchodně dostupné látky, neboje možno tyto sloučeniny připravit za pomoci metod běžně známých z dosavadního stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno rovněž připravit alkylací sloučenin obecného vzorce la:
H
(la) ve kterém mají Z, X a n stejný význam jako bylo uvedeno shora, s alkylačním činidlem a s bazickou sloučeninou v inertním rozpouštědle. Mezi vhodná alkylační činidla patří alkylhalogenidy (například chloridy, bromidy nebo jodidy), alkyltosyláty, alkylmesyláty, alkyltrifláty, α,β-nenasycené ketony, α,β-nenasycené estery, α,β-nenasycené amidy a α,β-nenasycené nitrily, což závisí na požadované R7 skupině. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používají alkylhalogenidy (jodidy). Mezi vhodná rozpouštědla je možno 35 zařadit při provádění této reakce methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, acetonitril, tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, Ν,Ν-dimethylformamid, ethanol, propanol, methanol. Ve výhodném provedení se jako rozpouštědlo používá acetonitril. Tato výše uvedená reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 150 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 25 °C do asi 65 °C.
Pokud nebude uvedeno v konkrétním případě jinak nepředstavuje tlak v případě všech výše uvedených reakcí kritickou veličinu. Obvykle se tyto reakce provádí za tlaku pohybujícího se v rozmezí od asi 0,1 MPa do asi 0,3 MPa, přičemž ve výhodném provedení se používá tlaku okolí (to znamená asi 0,1 MPa).
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu, které jsou povahou bazické sloučeniny, jsou schopné tvořit širokou škálu nejrůznějších vzájemně rozdílných solí s různými anorganickými nebo organickými kyselinami. Vzhledem k tomu, že tyto soli musí být farmaceuticky přijatelné pro podávání zvířatům, je v praktických podmínkách velice často 50 vhodné nejdříve isolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a potom jednoduše převést tuto farmaceuticky nepřijatelnou sůl zpět na volnou bazickou sloučeninu zpracováním s alkalickým reakčním činidlem a v následné fázi převést tuto volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Tyto adiční soli s kyselinami
- 19CZ 281874 B6 odvozené od bazických sloučenin podle uvedeného vynálezu se snadno připraví zpracováváním této bazické sloučeniny se v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny v prostředí vodného rozpouštědla nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol. Po opatrné krystalizaci nebo odpaření použitého rozpouštědla se připraví požadovaná sůl v pevné formě.
K přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami odvozených od bazických sloučenin podle uvedeného vynálezu se používá takových kyselin, které tvoří netoxické adični soli, to znamená soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty, jako jsou například chloridy, bromidy, jodidy, dusičnany, sírany nebo hydrogensírany, fosforečnany nebo hydrogenfosforečnany, acetáty, laktáty, citronany nebo kyselé citronany, vínany nebo kyselé vínany, jantarany, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty a pamoáty [to znamená 1,1 ’-methylen-bis(2-hydroxy-3-naftoáty)].
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I, které jsou rovněž acidické povahy, to znamená například takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z obsahuje karboxylátovou skupinu, jsou schopné tvořit bazické soli s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Jako příklad těchto solí je možno uvést soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, a zejména sodné a draselné soli. Tyto soli se všechny připraví běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky. Těmito chemickými bázemi, které se používají jako reakční činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických solí podle uvedeného vynálezu, jsou takové látky, které tvoří netoxické bazické soli s výše uvedenými acidickými sloučeninami podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I. Mezi tyto netoxické bazické soli je možno zařadit takové látky, které jsou odvozeny od farmakologicky přijatelných kationtů, jakými jsou například sodík, draslík, vápník a hořčík, atd. Tyto soli je možno snadno připravit zpracováním odpovídajících acidických sloučenin vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky přijatelné kationty a potom odpařením takto získaného výsledného roztoku do sucha, ve výhodném provedení za sníženého tlaku. V alternativním provedení je možno tyto látky rovněž připravit společným smícháním nižšího alkanolického roztoku acidické sloučeniny a požadovaného alkoxidu alkalického kovu, přičemž potom následuje odpaření takto získaného výsledného roztoku do sucha stejným způsobem jako to bylo uvedeno výše. V každém případě je výhodné použití stechiometrických množství reakčnich činidel k zajištění úplného proběhnutí reakce a stejně tak k dosažení maximálního výtěžku požadovaného konečného produktu.
Sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin (v tomto textu označované rovněž jako účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu) jsou vhodnými a významnými psychoterapeutickými látkami a serotoninovými (5-HTi) agonisty, přičemž je možno jich použít pro léčení stavů deprese, úzkosti, poruch stravovacích návyků, obezity, drogové závislosti (zneužívání léků), histaminové cefalalgie, migrény, chronické paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisejícími s vaskulámími poruchami, dále bolestí a jiných dalších poruch souvisejících s deficitní serotonergní. neurotransmisí. Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno rovněž použít jako centrálně působících antihypertenziv a vazodilatátorů. Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno vyhodnotit jako látky účinné proti migréně pomocí testu, při kterém se určuje do jaké míry jsou tyto sloučeniny schopné simulovat sumatriptan při kontrahování pásku isolované vény safena od psa [viz P. P. A. Humphrey a kol., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Tento účinek je možno blokovat methiothepinem, což je známý serotoninový antagonist. Uvedený sumatriptan představuje známou látku, která je účinná při léčení migrény a která vyvolává selektivní zvýšení vaskulámí rezistence v karotidě u anestezovaného psa. Podle dosavadního stavu techniky bylo zjištěno [viz. W. Fenwick a kol., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)], že toto je podstata účinnosti této látky.
Prostředky podle uvedeného vynálezu je možno připravit běžným způsobem známým z dosavadního stavu techniky, při kterém se používá jedné nebo více farmaceuticky přijatelných nosičových látek. Podle těchto metod je možno účinnou sloučeninu podle uvedeného vynálezu
-20CZ 281874 B6 formulovat do formy prostředku pro perorální, bukální, intranasální, parenterální (jako je například intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní podávání) nebo rektální podávání nebo je možno je formulovat do formy vhodné pro podávání inhalací nebo insuflací.
V případě orálního podávání mohou mít tyto farmaceutické prostředky formu například tablet nebo kapslí, které se připraví běžným způsobem spojením účinné látky s farmaceuticky přijatelným vehikulem, jako jsou například pojivá (například předem želatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylceluloza), dále plniva (jako je například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý), maziva (jako například stearát hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý), rozvolňovací látky (jako je například bramborový škrob nebo sodná sůl škrobového glykolátu) nebo smáčecí činidla (jako je například laurylsulfát sodný). Tablety je možno opatřit povlakem, což je možno provést metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky. Kapalné přípravky pro orální podávání mohou mít formu například roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo je možno prostředky podle vynálezu připravit ve formě produktu v suché formě pro ředění nebo suspendování ve vodě nebo v jiném vhodném vehikulu před použitím. Tyto kapalné prostředky je možno připravit běžnými prostředky známými z dosavadního stavu techniky, přičemž se při jejich přípravě používá běžných farmaceuticky přijatelných aditiv, jako jsou například suspendační činidla (jako například sorbitolový sirup, methylceluloza nebo hydrogenovaný jedlý tuk), emulgační činidla (jako je například lecithin nebo akácie), nevodná vehikula (jako je například mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol) a konzervační přísady (jako je například p-hydroxybenzoát methylnatý nebo propylnatý nebo kyselina sorbová).
V případě bukálního podávání mohou mít prostředky formu tablet nebo pastilek, které je rovněž možno připravit běžným způsobem.
Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno formulovat pro parenterální podávání pomocí injekcí, přičemž do skupiny těchto metod je možno zařadit i běžně prováděnou kateterizaci nebo infúzi. Prostředky, které jsou určeny pro injekce, mohou být ve formě jednotkové dávkové formy, jako jsou například ampule nebo obal na více dávek, které obsahují konzervační přísadu. Tyto prostředky mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí, přičemž se může jednat o emulze v olejovém nebo ve vodném vehikulu, a tyto prostředky mohou rovněž obsahovat formulační činidla, jako jsou například suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. V alternativním provedení mohou být účinné látky podle uvedeného vynálezu ve formě prášku, který se potom před použitím ředí nebo suspenduje se vhodným vehikulem, jako je například sterilní voda neobsahující pyrogenní látky.
Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno rovněž formulovat do formy prostředků pro rektální použití, jako jsou například čípky nebo klystýry, například prostředky obsahující běžné přísady pro čípky, jako je například kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Pro intranasální podávání nebo pro podávání pomocí inhalování je možno účinné sloučeniny podle vynálezu běžným způsobem formulovat do formy roztoků nebo suspenzí, které se uvolňují z obalu s čerpacím mechanizmem (pumpou), ze kterého si pacient prostředek vymačkává nebo čerpá nebo se tento prostředek aplikuje ve formě aerosolového spreje z tlakového obalu nebo rozprašovače za použití vhodného hnacího plynu, jako je například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo podobný jiný vhodný plyn.
V případě natlakovaného aerosolu může být dávkovaná jednotka určena tak, že se nádoba opatří ventilem regulujícím uvolnění odměřeného množství. Tento natlakovaný obal nebo rozprašovač může obsahovat roztok nebo suspenzi účinné látky. Kapsle nebo náplně (připravené například za použití želatiny), které se používají v inhalátoru nebo v insuflátoru, mohou být formulovány jako práškové směsi obsahující sloučeninu podle uvedeného vynálezu a vhodnou práškovou základní látku, jako je například laktóza nebo škrob.
-21 CZ 281874 B6
Vhodná dávka účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu pro orální, parenterální nebo bukální aplikaci, určená pro průměrného dospělého člověka při léčení výše uvedených nemocí nebo stavů (jako je například migréna) se pohybuje v rozmezí od 0,1 do 200 miligramů účinné látky na jednotkovou dávku, která může být podávána například jednou až čtyřikrát za den.
Aerosolové prostředky pro léčení výše uvedených nemocí nebo stavů (jako je například migréna) v případě průměrného dospělého člověka se ve výhodném provedení připravují tak, aby odměřená dávka nebo „vypuštěný“ podíl aerosolu obsahoval 20 pg až 1000 pg sloučeniny podle uvedeného vynálezu. Celková denní dávka se u aerosolu pohybuje v rozmezí od 100 pg do 10 miligramů. Podávání je možno provést několikrát denně, například dvakrát, třikrát, čtyřikrát nebo osmkrát denně, přičemž se pokaždé použije například jedna, dvě nebo tři dávky.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech je blíže objasněna podstata uvedeného vynálezu, to znamená sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I, postup jejich přípravy a nové meziprodukty používané při tomto postupu, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu.
Hodnoty teplot tání nejsou v těchto příkladech korigovány. NMR hodnoty jsou uváděny v dílech na milion dílů (δ) a jsou vztaženy na klíčový signál deuteria ve vzorku rozpouštědla. Hodnoty specifické otáčivostí byly měřeny při teplotě místnosti za použití sodíkové D čáry (589 nm). Pokud nebude uvedeno výslovně jinak, potom všechny hodnoty hmotového spektra byly zjišťovány za podmínek metody elektronového nárazu (El, 70 eV).
Při provádění těchto postupů bylo použito běžných reakčních látek, které nebyly dále přečišťovány. Pokud se v těchto příkladech uvádí chromatografická metoda, potom se míní sloupcová chromatografie, při které bylo jako náplně použito silikagelu s rozměrem částic v rozmezí od 32 do 63 pm, která byla prováděna pod tlakem dusíku (mžiková chromatografie). Pokud je uváděna teplota místnosti potom se míní teplota v rozmezí od 20 do 25 °C.
Příklad 1
Obecný postup syntetické přípravy 5-arylamino-lH-indolů prostřednictvím kondenzace 5aminoindolového derivátu s halogenarenem.
Podle tohoto postupu se roztok obsahující 5-aminoindol (v množství 2,00 mmoly), halogenaren (v množství 3,00 mmoly, což představuje 1,5 ekvivalentu) a bazickou látku (v případě potřeby 3,00 mmoly) ve vhodném bezvodém rozpouštědle (v množství 10 mililitrů) buďto zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí od 1 do 18 hodin, což závisí na použitém substrátu, nebo se promíchává při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, opět v závislosti na použitém substrátu. Takto získaná reakční směs se potom ochladí a potom se přímo zpracuje chromatografíckým způsobem za použití silikagelu (v množství přibližně 50 gramů), přičemž jako elučního činidla se použije směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1, čímž se získá 5-arylamirio-lH-indolový derivát. V některých případech se provede rekrystalizace pevného produktu získaného z chromatografíckého postupu, čímž se získá analyticky čistá požadovaná titulní sloučenina.
Touto metodou byly připraveny dále uvedené sloučeniny:
-22CZ 281874 B6
A. Postup přípravy 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-lH-indolu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito 5-amino-3-(2-dimethylaminoethyl)indolu [viz. Shaw, E. a Woolley, D. W., J. Am. Chem. Soc., 1877 (1953)] a 2-chlor-3-nitropyridinu jako výchozích látek. Jako bazické látky bylo použito triethylaminu, přičemž jako rozpouštědla bylo použito pdioxanu a reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem (to znamená při teplotě 101 °C) po dobu 3 hodin. Po chromatografickém zpracování získaného produktu byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě červené pěny.
Výtěžek: 67 %.
Teplota tání: 59,0 - 61,0 °C.
‘H NMR (CDC13) 5:
8,66 (br s, 1H), 8,51 (dd, J=8,3 a 1,8 Hz, 1H), 8,41 (dd, J=4,4 a 1,8 Hz), 7,76 (br s, IH), 7,30 7,24 (m, 2H), 6,97 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=8,3 a 4,4 Hz, 1H), 2,97 - 2,91 (m, 2H), 2,70 2,63 (m, 2H), 2,36 (s, 6H).
I3C NMR(CDC13) δ:
155.7, 151,5, 135,5, 134,5, 129,4, 128,2, 127,9, 122,8, 119,3, 114,4, 114,3, 113,0, 111,5, 60,3,
45,4, 23,7.
Analýza pro C17H19N5O2. 1/3 H2O: vypočteno: 61,62 % C 5,98 % H 21,13 % N nalezeno: 61,58 %C 5,65 % H 20,80 %N.
B. Postup přípravy 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(2-nitrofenylamino)-lH-indolu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito 5-amino-3-(2-dimethylaminoethyl)indolu a 2fluomitrobenzenu jako výchozích látek. Jako bazická látka byl použit pyridin, přičemž jako rozpouštědla bylo použito brombenzenu a reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem (to znamená při teplotě 156 °C) po dobu 11 hodin. Po chromatografickém zpracování získaného produktu byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě červené pevné látky.
Výtěžek: 82 %.
Teplota tání: 116,0 - 117,0 °C.
l3C NMR (CD3OD) δ:
146.7, 136,7, 133,2, 131,0, 129,5, 127,2, 124,7, 121,3, 117,3, 117,2, 117,0, 114,1, 113,4, 61,4,
45,4, 24,2.
HRMS vypočteno pro CigH2oN402: 324,1564, nalezeno: 324,1564.
Analýza pro C|gH2oN402. 1/3 H2O: vypočteno: 65,44 % C 6,31 % Η 16,96 % N nalezeno: 65,44 % C 5,92 % H 16,69 %N.
C. Postup přípravy 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(3,5-dinitropyrid-2-ylamino)-lH-indolu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito 5-amino-3-(2-dimethylaminoethyl)indolu a 2-chlor-
3,5-dinitropyridinu jako výchozích látek. Jako bazická látka byl použit triethylamin, přičemž jako rozpouštědla bylo použito tetrahydrofuranu a reakční směs byla promíchávána při teplotě
-23 CZ 281874 B6 místnosti po dobu 1 hodiny. Po přímém zfiltrování takto získané reakční směsi byla získána červená pevná látka, přičemž po rekrystalizaci v ethanolu byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě červené pevné látky.
Výtěžek: 7 %.
Teplota tání: 194,0 - 195,0 °C.
13C NMR (DMSO-d6) δ:
152,2, 150,7, 134,7, 134,1, 131,2, 128,2, 127,1, 126,7, 123,9, 119,1, 114,8, 112,7, 111,4, 59,7,
44,9, 22,8.
HRMS vypočteno pro C^H^N^C/: 370,1391, nalezeno: 370,1358.
Analýza pro CnHigNeCU. 1/2 H2O: vypočteno: 53,82 % C 5,04 % H 22,15 %N nalezeno: 53,55 % C 4,56 % H 21,98 %N.
D. Postup přípravy 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(3-aminokarbonylpyrid-2-ylamino)-lH-indolu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito 5-amino-3-(2-dimethylaminoethyl)indolu a 2chlomikotinamidu jako výchozích látek. Jako bazická látka byl použit pyridin, přičemž jako rozpouštědla bylo použito brombenzenu a reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem (to znamená při teplotě 156 °C) po dobu 11 hodin. Po chromatografíckém zpracování byla provedena rekrystalizace takto získaného pevného produktu (ze směsi methanol/voda), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 36 %.
Teplota tání: 127,0 - 129,0 °C.
,3C NMR (CD3OD) δ:
173,0, 157,9, 152,2, 139,0, 135,4, 132,4, 129,0, 123,9, 119,1, 113,7, 113,2, 113,0, 112,5, 111,3,
61,4, 45,4, 24,3.
HRMS vypočteno pro CI8H2IN5O: 323,1748, nalezeno: 324,1726.
Analýza pro Ci8H2iN5O . H2O: vypočteno: 63,33 % C 6,79 % H 20,51 % N nalezeno: 63,19 %C 6,50 % H 20,30 % N.
E. Postup přípravy 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(2,6-dinitrofenylamino)-lH-indolu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito 5-amino-3-(2-dimethylaminoethy!)indolu a 1-chlor-
2,6-dinitrobenzenu jako výchozích látek. Jako bazická látka byl použit triethylamin, přičemž jako rozpouštědla bylo použito tetrahydrofuranu a reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu l hodiny. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě červené pevné látky.
Výtěžek: 57 %.
Teplota tání: 187,0 - 188,0 °C.
-24CZ 281874 B6 13C NMR (DMSO-d6) δ:
139,9, 135,2, 134,0, 132,0. 131,8, 127,2, 123,8, 117,0, 115,4, 112,9, 112,0, 109,3, 59,9, 45,1, 23,0.
HRMS vypočteno pro CiSH|9N5O: 369,1439, nalezeno: 369,1428.
Analýza pro C18H19N3O: vypočteno: 58,53 % C 5,18 %H 18,96%N nalezeno: 58,45 % C 4,96 %H 18,63 %N.
F. Postup přípravy 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(2-kyanofenyiamino)-lH-indolu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito 5-amino-3-(2-dimethylaniinoethyl)indolu a 2fluorbenzonitrilu jako výchozích látek. Jako bazická látka byl použit pyridin, přičemž jako rozpouštědla bylo použito 2-fluorbenzonitrilu a reakční směs byla promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Po chromatografickém zpracování byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě čirého, světle hnědého oleje.
Výtěžek: 2 %.
'H NMR (CDjOD) δ:
7,43 (dd, J=7,7 a 1,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J=l,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,97 (dd. J=8,6 a 1,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,73 - 6,67 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 2,92 - 2,86 (m, 2H), 2,65 - 2,59 (m, 2H), 2,30 (s, 6H).
HRMS vypočteno pro C19H3oN4: 304,1690, nalezeno: 304,1682.
G. Postup přípravy 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(3-trifluormethylpyrid-2-yl-amino)-lH-indolu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito 5-amino-3-(2-dimethylaminoethyl)indolu a 2-chIor-3trifluormethylpyridinu jako výchozích látek. Jako bazická látka byl použit pyridin, přičemž jako rozpouštědla bylo použito Ν,Ν-dimethylformamidu a reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem (to znamená při teplotě 153 °C) po dobu 18 hodin. Po chromatografickém zpracování byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě čirého, světle hnědého oleje.
Výtěžek: 10 %.
I3C NMR (CD3OD) δ:
155.4, 152,3, 136.9, 136,1. 131,7, 129,0, 124,0, 120,9, 115,7, 113,9, 113,5, 112,5, 110,5, 61,4,
45.4, 24,2.
LRMS (m/z, relativní intenzita):
348 (100, NT), 303 (16), 290 (28), 268 (11), 250 (20).
HRMS vypočteno pro C|8Hi9F3N4: 348,1564, nalezeno: 348,1532.
-25CZ 281874 B6
H. Postup přípravy 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(2,4-dinitrofenylamino)-lH-indolu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito 5-amino-3-(2-dimethylaminoethyl)indolu a 1-chlor2,4-dinitrobenzenu jako výchozích látek. Jako bazická látka byl použit triethylamin, přičemž jako rozpouštědla bylo použito tetrahydrofuranu a reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě červené pevné látky.
Výtěžek: 73 %.
Teplota tání: 177,0- 179,0 °C.
,3C NMR (DMSO-de) δ:
148,2, 135,6, 135,2, 130,1, 129,6, 128,2, 127,9, 124,3, 123,5, 119,6, 116,9, 116,3, 113,3, 112,5, 60,0, 45,2, 23,1.
FAB HRMS vypočteno pro C18HI9NjO4 - [H*]: 370,1517, nalezeno: 370,1492.
I. Postup přípravy (R)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito (R)-5-amino-3-(pyrrolidin-2ylmethyljindolu a 2-chlor-3-nitropyridinu jako výchozích látek. Jako bazické látky bylo použito acetátu sodného a jako rozpouštědla bylo použito kyseliny octové, přičemž reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem (to znamená při teplotě 116 °C) po dobu 2 hodin. Po zpracování produktu v chromatografické koloně byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě červené pěný.
Výtěžek: 23 %.
'HNMR (CDCIj) δ:
10,05 (br s, IH), 9,23 (br s, IH), 8,49 (dd, J=l,8 a 8,3 Hz, IH), 8,39 (1,8 a 4,5 Hz, IH), 7,70 (d, J=l,7 Hz, IH), 7,33 - 7,22 (m, 2H), 6,98 (s, IH), 6,73 (dd, J=4,5 a 8,3 Hz, IH), 3,46 - 3,34 (m. IH), 3,10 - 2,97 (m, IH), 2,97 - 2,78 (m, 3H), 1,99 - 1,64 (m, 3H), 1,56 - 1,42 (m, IH).
13C NMR (CDC13) δ:
155,7, 151,5, 135,5, 134,5, 129,2, 128,1, 127,8, 123,8, 119,4, 114,3, 113,0, 111,6, 59,5, 45,7,
31,3,30,6, 24,7.
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita):
338 (6, [MH*]), 309 (12), 155 (49), 135 (38), 119 (100).
Analýza pro C^H^NsOi. 0,67 C2H4O2 (kyselina octová): vypočteno: 61,53 % C 5,79 % H 18,56 % N nalezeno: 61,57 %C 5,74 % H 18,82 %N.
J. Postup přípravy (R)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-lH-indolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito (R)-3-(N-methylpyrrolidin-2ylmethyl)indolu a 2-chlor-3-nitropyridinu jako výchozích látek. Jako bazické látky bylo použito triethylaminu a jako rozpouštědla bylo použito acetonitrilu, přičemž reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny. Po zpracování produktu chromatografickým způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě červené pěny.
-26CZ 281874 B6
Výtěžek: 81 %.
'HNMR (CDClj) δ:
10,11 (br s, 1H), 8,52 (dd, J= 1,8 a 8,4 Hz, 1H), 8,43 (1,8 a 4,5 Hz, 1H), 8,33 (br s, 1H), 7,77 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=2,0 a 8,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J=2,l Hz, 1H), 6,74 (dd, J=4,44 a 8,4 Hz, 1H), 3,21-3,12 (m, 2H), 2,68 - 2,58 (m, 1H), 2,54 - 2,46 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,28 - 2,18 (m, 1H), 1,89 - 1,73 (m, 2H), 1,73 - 1,54 (m, 2H.
13C NMR (CDC13) δ:
155.7, 151,5, 135,5, 134,3, 129,5, 128,2, 128,1, 123,1, 119,4, 114,3, 113,0, 111,4, 66,7, 57,5,
40,8,31,5, 29,9,21,9.
Analýza pro Ci9H21NjO2 . 1/3 H2O: vypočteno: 63,85 % C 6,11 % Η 19,59 % N nalezeno: 63,86 % C 5,86 % H 19,31 % N.
K. Postup přípravy 6-(3-(2-dimethylaminoethyl)indol-5-ylamino)purinu.
Podle tohoto provedení bylo použito 5-amino-3-(2-dimethylaminoethyl)indolu a 6-chlorpurinu jako výchozích látek. Při provádění tohoto postupu nebyla požita žádná bazická látka, přičemž jako rozpouštědla bylo použito kyseliny octové a reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem (to znamená při teplotě 116 °C) po dobu 15 hodin. Po chromatografickém zpracování tohoto produktu byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny.
Výtěžek: 66 %.
Teplota tání: 175 °C za rozkladu.
,3C NMR (CD3OD) δ:
153.7, 153,4, 141,5, 136,0, 131,5, 128,3, 125,6, 119,2, 113,3, 113,0, 109,9, 59,1,43,6,21,9.
Analýza pro C17H19N7. HC1.2H2O:
vypočteno: 51,84 % C 6,14 % H 24,89 % N nalezeno: 52,14 %C 6,22 % H 25,03 %N.
L. Postup přípravy (R,S)-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-lH-indolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito (R,S)-3-(N-methylpyrrolidin-3yl)indolu a 2-chlor-3-nitropyridinu jako výchozích látek. Jako bazické látky bylo použito acetátu sodného a jako rozpouštědla bylo použito kyseliny octové, přičemž reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po zpracování produktu chromatografickým způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě červené pěny.
Výtěžek: 44 %.
,3C NMR (CDCI3) δ:
155.7, 151,5, 135,5, 135,0, 129,0, 128,1, 127,1, 121,7, 119,3, 119,2, 114,7, 113,0, 111,6, 62,8,
56,2, 42,4,35,1,32,1.
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita):
306 (MH*, 100), 155 (38).
-27CZ 281874 B6
Analýza pro CuH^NsOi. 1/2 C4H4O2 (ethylacetát):
vypočteno: 62,98 % C 6,08 % H í 8,36 % N nalezeno: 62,71 %C 5,80 % H 18,51 %N.
M. Postup přípravy 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(6-ethoxykarbonyl-3-methylthio-l,2,4-triazin-5ylamino)-1 H-indolu.
Podle tohoto provedení bylo použito 5-amino-3-(2-dimethylaminoethyl)indolu a 6-karbethoxy-5chlor-3-methylthio-l,2,4-triazinu [viz. Pesson, M. a kol., Eur. J. Med. Chem., 269 (1972)] jako výchozích látek. Jako bazické látky bylo použito triethylaminu a jako rozpouštědla bylo použito tetrahydrofuranu, přičemž získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Po chromatografickém zpracování byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oranžové pevné látky.
Výtěžek: 53 %.
Teplota tání: 197,0 - 199,0 °C l3C NMR (DMSO-d6) δ:
173.2, 165,5, 150,5, 133,9, 132,5, 127,7, 127,1, 123,9, 116,8, 113,0, 112,2, 111,5, 62,0, 60,0,
45.2, 23,1, 14,0, 13,2.
LRMS (m/z, relativní intenzita):
400 (NT, 11), 386 (5), 195 (11), 163 (13), 58 (100).
Analýza pro C19H24N6O2S . 0,3 H2O: vypočteno: 56,22 % C 6,11 % H 20,70 % N nalezeno: 56,50 % C 5,89 % H 20,33 %N.
N. Postup přípravy 5-(benzoxazol-2-ylamino)-3-(2-dimethylaminoethyl)-l H-indolu.
Podle tohoto provedení bylo použito 5-amino-3-(2-dimethylaminoethyl)indolu a 2-chlorbenzoxazolu jako výchozích látek. Při provádění tohoto postupu nebyla požita žádná bazická látka, přičemž jako rozpouštědla bylo použito kyseliny octové a reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem (to znamená při teplotě 116 °C) po dobu 2 hodin. Po chromatografickém zpracování tohoto produktu byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žluté pěny.
Výtěžek: 24 %.
13C NMR (CDCI3) δ:
160,5, 148,1, 142,7, 133,8, 130,0, 127,8, 124,0, 123,1, 121,0, 116,4, 116,4, 113,6, 111,8, 110,6
108,9, 60,1,45,3,23,4.
LRMS (m/z, relativní intenzita):
320 (NT, 33), 262 (15), 101 (12), 86 (33), 58 (100).
Analýza pro Q9H20N4O . 1/4 HO: vypočteno: 70,23 % C 6,36 % Η 17,24 % N nalezeno: 70,53 % C 6,46 % H 17,06%N.
-28CZ 281874 B6
O. Postup přípravy 5-(l-fenyltetrazol-5-ylamino)-(2-dimethylaminoethyl)-lH-indolu.
Při provádění tohoto postupu byly použity 5-amino-3-(2-dimethylaminoethyl)indol a 5-chlor-lfenyl-lH-tetrazol jako výchozí látky. Jako bazická látka byl použit uhličitan sodný, přičemž jako rozpouštědla bylo použito absolutního ethanolu a reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem (to znamená při teplotě 78 °C) po dobu 48 hodin. Po chromatografickém zpracování následovala triturace získaného chromatografického zbytku chloroformem, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 7 %.
Teplota tání: 187,0 - 188,0 °C.
'HNMR (CD3OD) δ:
7,73 (d, J=l,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 3H), 7,29 - 7,22 (m, 3H), 7,20 (dd, J=2,0 a 8,6 Hz, 1H), 6,98 - 6,95 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 2,96 - 2,91 (m, 2H), 2,66 - 2,59 (m, 2H), 2,27 (s, 6H).
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita):
348 (MH*, 100), 309 (23).
HRMS vypočteno pro C19H21N7: 347,1861, nalezeno: 347,1867.
Analýza pro C19H21N7.2/3 CHCI3: vypočteno: 55,33 % C 4,64 % H 22,96 %N nalezeno: 55,5 % C 4,94 %H 23,33 % N.
P. Postup přípravy 5-(3-benzyIthio-l,2,4-thiadiazol-5-ylamino)-3-(N-methylpynOlidin-2-ylmethyl)-lH-indolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito (R)-5-amino-3-(N-methylpyrrolidin2-ylmethyl)-lH-indolu a 3-benzylthio-5-chlor-I,2,4-thiadiazolu jako výchozích látek. Jako bazické látky bylo použito acetátu sodného a jako rozpouštědla bylo použito kyseliny octové, přičemž reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Po zpracování produktu v chromatografické koloně byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě amorfní pevné látky.
Výtěžek: 9 %.
'HNMR(CD3OD) δ:
7,67 (br s, 1H), 7,40 - 7,17 (m, 6H), 7,09 (s, 1H), 7,04 (dd, J=8,6 a 2,1 Hz, 1H), 4,88 (br s, přibl. 3H), 4,40 (s, 2H), 3,16 - 3,03 (m, 2H), 2,60 - 2,37 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,25 - 2,19 (m, 1H), 1,83 -l,50(m,4H), 13C NMR (CD3OD) δ:
169,0, 139,1, 135,7, 133,1, 130,1, 129,5, 129,2, 128,3, 125,3, 116,3, 113,8, 113,2, 110,8, 68,4,
58,3, 41,1, 36,8, 32,4, 30,4, 22,4.
HRMS vypočteno pro C23H25N5S2: 435,1555, nalezeno: 435,1518.
Analýza pro C23H25N5S2.0,4 NH3: vypočteno: 62,50 % C 5,75 % Η 17,11 % N nalezeno: 62,93 % C 5,50 % H 17,57%N.
-29CZ 281874 B6
Q. Postup přípravy 3-(2-dimethyIaminoethyl)-5-(pyrimid-2-ylamino)-lH-indolu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito 5-amino-3-(2-dimethylaminoethy!)-IH-indolu a 2chlorpyrimidinu jako výchozích látek. Jako bazická látka byl použit acetát sodný přičemž jako rozpouštědla bylo použito kyseliny octové a reakční směs byla promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem v koloně, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 11 %.
,3C NMR (CD3OD) δ:
162,6, 159,2, 135,4, 132,2, 128,9, 124,0, 118,6, 113,7, 112,6, 112,4, 112,3,61,3,45,4,24,3.
HRMS vypočteno pro CieH^Ns: 281,1642, nalezeno: 281,1660.
Analýza pro CiůH^Ns . 0,5 C2H4O2 (kyselina octová: vypočteno: 65,62 % C 6,80 % H 22,51 % N nalezeno: 65,74 % C 6,68 % H 22,60 %N.
R. Postup přípravy 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(3-methylsuIfonylpyrid-2-ylamino)-lH-indolu.
Při provádění tohoto postupu bylo použito 5-amino-3-(2-dimethylaminoethyl)-lH-indolu a 2chlor-3-methylsulfonylpyridinu jako výchozích látek. Jako bazická látka byl použit 2,6-lutidin, přičemž jako rozpouštědla bylo použito brombenzenu a reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem v koloně, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 13 %.
Teplota tání: 66,0 ~ 68,0 °C.
'H NMR (CDClj) δ:
8,46 (s, NH), 8,33 (dd, J=4,8 a 1,9 Hz, 1H), 8,33 (br s, NH), 8,06 (dd, J=7,8 a 1,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J=l,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=8,6 a 2,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J=7,8 a 4,8 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,94 - 2,88 (m, 2H), 2,66 - 2,60 (m, 2H), 2,34 (s, 6H).
HRMS vypočteno pro C18H22N4O2: 358,1459, nalezeno: 358,1490.
S. Postup přípravy 3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(2-nitrofenylamino)-lH-indolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito (R)-5-amino-3-(N-methylpyrrolidin2-ylmethyl)-lH-indolu a o-nitrofluorbenzenu jako výchozích látek. Jako bazické látky bylo použito triethylaminu a jako rozpouštědla bylo použito o-nitrofluorbenzenu, přičemž reakční smés byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Po zpracování produktu v chromatografické koloně byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě červené amorfní pevné látky. t
Výtěžek: 48 %.
-30CZ 281874 B6 ’HNMR(CDC13) δ:
9.62 (br s, NH), 8,77 (br s, NH), 8,19 (dd, J=8,7 a 1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 7,09 - 7,00 (m, 3H), 6,69 - 6,64 (m, 1H), 3,20 - 3,12 (m, 2H),
2.63 (dd, J= 14,0 a 9,5 Hz, 1H), 2,54 - 2,45 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,25 (dd, J= 17,1 a 9,2 Hz, 1H), 1,91 - 1,54 (m, 4H).
13C NMR(CDCh) δ:
145,4, 135,7, 134,8, 132,1, 130,1, 128,6, 126,5, 123,6, 120,7, 116,4, 116,4, 116,1, 114,1, 112,2,
66.7.57.5.40.8.31.5.29.8.21.9.
FAB HRMS vypočteno pro [C20H22N4O2. HJ: 351,1823 nalezeno: 351,1797.
T. Postup přípravy 5-(6-methoxy-3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)lH-indolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito (R)-5-amino-3-(N-methylpyrrolidin2-ylmethyl)-lH-indolu a 2-chlor-6-methoxy-3-nitropyridinu jako výchozích látek. Jako bazické látky bylo použito triethylaminu a jako rozpouštědla bylo použito absolutního ethanolu, přičemž reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5,5 hodiny. Po zpracování produktu v chromatografické koloně byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě červené amorfní pevné látky.
Výtěžek: 54 %.
*H NMR (CDCI3) δ:
8,80 (br s, NH), 8.37 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,03 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J=9,l Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,19 - 3,11 (m, 2H), 2,61 (dd, J=13,8 a 9,5 Hz, 1H), 2,54 2,45 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,24 (dd, J=17,1 a 9,3 Hz, 1H), 1,91 - 1,54 (m, 4H).
l3CNMR (CDCh) δ:
166.9, 151,3, 138.2, 134,0, 129,6, 127,8, 123,3, 122,0, 118,6, 114,1, 113,3, 111,1, 102,0, 66,5,
57,5, 54,7, 40,8, 31,6, 29,9, 21,9.
HRMS vypočteno pro C20H23N5O3: 381,1803 nalezeno: 381,1799.
U. Postup přípravy 5-(4-methyl-3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH- indolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito (R)-5-amino-3-(N-methylpyrrolidin2-ylmethyl)-lH-indolu a 2-chlor-4-methyl-3-nitropyridinu jako výchozích látek. Jako bazické látky bylo použito triethylaminu a jako rozpouštědla bylo použito absolutního ethanolu, přičemž reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Po zpracování produktu v chromatografické koloně byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě červené amorfní pevné látky.
Výtěžek: 34 %.
Ή NMR (CDChjd:
9,26 (br s, NH), 8,79 (br s, NH), 8,10 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=8,5 a 1,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,56 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,25
-31 CZ 281874 B6
3,16 (m, 2H), 2,67 (dd, J=13,2 a 9,4 Hz, 1H), 2,64 - 2,56 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,30 (dd, J= 17,7 Hz a 9,4 Hz, 1 Η), 1,90 - 1,60 (m, 4H).
I3C NMR (CDC13) δ:
152,2, 151,5, 146.6 134,3, 131,0, 130,0, 127,9, 123,4 119,4, 117,1, 114,0, 113,3, 111,6, 67,0,
57,4, 40,7,31,4, 29,5,21,8.21,7.
FAB HRMS vypočteno pro [C20H23N5O,. HJ: 366,1932 nalezeno: 366,1957.
V. Postup přípravy 3-(N-methyIpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitro-5-fenylpyrid-2-ylamino)-lHindolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito (R)-5-amino-3-(N-methylpyrrolidin2-ylmethyl)-lH-indolu a 4-brom-3-nitrobifenyIu jako výchozích látek. Jako bazické látky bylo použito triethylaminu a jako rozpouštědla bylo použito Ν,Ν-dimethylformamidu, přičemž reakční směs byla zahřívána při teplotě 110 °C po dobu 12 hodin. Po zpracování produktu v chromatografické koloně by získána požadovaná titulní sloučenina ve formě červené amorfní pevné látky.
Výtěžek: 24 %.
'HNMR (CDCh) δ:
9,63 (br s, NH), 8,97 (br s, NH), 8,42 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,56 - 7,25 (m, 9H), 7,08 (d, J=9,0 Hz, 2H), 3,50 - 3,32 (m, 2H), 2,95 - 2,79 (m, 2H), 2,59 - 2,52 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,05 - 1,71 (m, 4H).
13C NMR (CDClj) δ:
144,4, 138,8, 134,9, 134,9, 134,5, 132,4, 131,1, 130,2, 129,7, 129,0, 127,3, 126,2, 124,7, 124,1,
120,8, 116,7, 115,9, 112,7, 112,0,67,9, 57,4, 40,6,31,2,28,6,21,9.
FAB HRMS vypočteno pro tý^H^N/ZA . HJ: 427,2136 nalezeno: 427,2099.
W. Postup přípravy 5-(3-kyanopyrid-2-ylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyi)-lH-indolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito (R)-5-amino-3-(N-methylpyrrolidin2-ylmethyl)-lH-indolu a 2-chlomikotinnitrilu jako výchozích látek. Jako bazické látky bylo použito uhličitanu sodného a jako rozpouštědla bylo použito Ν,Ν-dimethylformamidu, přičemž reakční směs byla zahřívána při teplotě 110 °C po dobu 20 hodin. Po zpracování produktu v chromatografické koloně byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oranžové amorfní pevné látky.
Výtěžek: 32 %.
Rf = 0,4 (methylenchlorid/methanol/hydroxid amonný v poměru 9 : 1 : 0,1) 13C NMR (CDCI3) δ:
157,7, 152,7, 141.7, 134,2, 129,8, 128,1, 123,1, 122,2, 118,7, 116,8, 113,6, 113,2, 111,5, 102,2,
66,6, 57,5, 40,8,31,5, 30,0,21,9.
FAB HRMS vypočteno pro [C20H21N5. HJ: 332,2073 nalezeno: 332,1871.
-32CZ 281874 Β6
X. Postup přípravy 5-(6-isopropoxy-3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)lH-indolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito (R)-5-amino-3-(N-methyIpyrrolidin2-ylmethyl)-lH-indolu a 2,6-dichlor-3-nitropyridinu jako výchozích látek. Při tomto postupu nebylo použité žádné bazické látky, přičemž jako rozpouštědlo byl použit 2-propanol. Získaná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Potom byl přidán k této reakční směsi roztok obsahující hydrid sodný (v množství 5 ekvivalentů) v 2-propanolu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a za chlazení při teplotě 0 °C. Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 2,5 hodiny. Vzniklá reakční směs byla potom odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl zpracován v chromatografické koloně, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oranžové amorfní pevné látky.
Výtěžek: 42 %.
*H NMR (CDC13) δ:
10,6 (br s, NH, 8,57 (br s, NH), 8,37 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,05 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,08 (d, J=9,2 Hz, 1H), 5,14 (sept, J=6,2 Hz, 1H), 3,18 - 3,10 (m, 2H), 2,61 (dd, J=14,0 a 9,4 Hz, 1H) 2,54 - 2,45 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,23 (dd, J=17,2 a 9,3 Hz, 1H), 1,90 1,53 (m, 4H), 1,25 (d, J=6,1 Hz, 3H), 1,24 (d, J=3,2 Hz, 3H).
13C NMR (CDCIj) δ:
166.3, 151,8, 138,1, 134,1, 129,5, 127,9, 123,1, 121,7, 119,2, 114,2, 113,9, 111,0, 102,8, 70,4,
66,4, 57,5, 40,8, 31,5, 29,9, 21,9, 14,0, 11,0.
FAB HRMS vypočteno pro [C22H27N5O3. HJ: 410,2194 nalezeno: 409,2187.
Y. Postup přípravy 5-(4-kyano-2-nitrofenylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito (R)-5-amino-3-(N-methylpyrrolidin2-ylmethyl)-lH-indolu a 4-chlor-3-nitrobenzonitriIu jako výchozích látek. Jako bazické látky bylo použito triethylaminu a jako rozpouštědla bylo použito absolutního ethanolu, přičemž reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po zpracování produktu v chromatografické koloně byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě červené pevné látky.
Výtěžek: 80 %.
Teplota tání: 170- 171,0 °C.
13C NMR (CDClj) δ:
147.3, 137,1, 135,4, 132,0, 131,4, 128,6, 128,0, 125,3, 120,6, 117,9, 117,1, 116,3, 113,1, 111,9, 99,1, 68,1, 57,3, 40,6, 31,2, 28,1, 21,9.
Analýza pro C21H21N5O2.0,05 CH2CI2: vypočteno: 66,59 % C 5,60 % H 18,44%N nalezeno: 66,56 % C 5,26 % H 18,42%N.
-33 CZ 281874 B6
Z. Postup přípravy 3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(4-trifluormethyl-2-nitrofenylamino)1H -indolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito (R)-5-amino-3-(N-methylpyrrolidin2-ylmethyl)-lH-indolu a 4-chlor-3-nitrobenzotrifluoridu jako výchozích látek. Jako bazické látky bylo použito triethylaminu a jako rozpouštědla bylo použito absolutního ethanolu, přičemž reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4,5 hodiny. Po zpracování produktu v chromatografícké koloně byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě červené pěny.
Výtěžek: 38 %.
Rf = 0,30 (methylenchlorid/methanol/hydroxid amonný v poměru 9 : 1 : 0,1).
,3C NMR (CDC13) δ:
147,0, 139,7, 135,1, 131,6, 131,0, 129,2, 128,5, 124,7, 124,2, 120,7, 118,6, 116,8, 116,6, 113,6,
112,6, 67,1, 57,4, 40,8, 31,3, 29,2, 21,9. '
FAB LRMS: 419 [MtT]
Analýza pro CjiHtiF^O? . 0,6 CHiCh: vypočteno: 55,27 % C 4,77 % H 11,94 % N nalezeno: 55,44 % C 4,58 % H 11,52%N.
AA. Postup přípravy 5-(5,6-dichlor-2-nitrofenylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lHindolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito (R)-5-amino-3-(N-methyIpyrrolidin2-ylmethyl)-lH-indolu a 1,2,3-trichlomitrobenzenu jako výchozích látek. Jako bazické látky bylo použito uhličitanu sodného a jako rozpouštědla bylo použito Ν,Ν-dimethylformamidu, přičemž reakční směs byla zahřívána při teplotě 125 °C po dobu 3 hodin. Po zpracování produktu v chromatografícké koloně byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě červené pevné látky.
Výtěžek: 60 %.
Rf = 0,4 (methylenchlorid/methanol/hydroxid amonný v poměru 9 : 1 : 0,1).
‘H NMR (CDClj) δ:
8,59 (br s, NH), 8,36 (br s, NH), 7,96 (d, J=9,l Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,07 (d, J=9,l Hz, 1H), 6,99 (d, J=l,9 Hz, 1H), 6,81 (dd, J=8,6 a 2,1 Hz, 1H), 3,15 - 3,05 (m, 2H), 2,54 (dd, J=13,8 a 9,6 Hz, 1H), 2,46 - 2,33 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,22 (dd, J=17,4 a 9,3 Hz, 1H), 1,84- 1,48 (m, 4H).
FAB HRMS vypočteno pro [C20H20CI2N4O2. HJ: 419,1044, nalezeno: 419,1046.
BB. Postup přípravy 5-(5-chlor-2-nitrofenylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH- indolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito (R)-5-amino-3-(N-methylpyrrolidin2-ylmethyl)-lH-indolu a 2,4-dichlomitrobenzenu jako výchozích látek. Jako bazické látky bylo použito uhličitanu sodného a jako rozpouštědla bylo použito Ν,Ν-dimethylformamidu, přičemž reakční směs byla zahřívána při teplotě 125 °C po dobu 3 hodin. Po zpracování produktu
-34CZ 281874 B6 v chromatografické koloně byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě červené pevné látky.
Výtěžek: 50 %.
FAB HRMS vypočteno pro [C20H21CIN4O2. H]: 385,1434, nalezeno: 385,1451
CC. Postup přípravy 5-(4-kyano-2-nitrofenylamino)-3-[(2R,4R)-N-4-methoxypyrrolidin-2-ylmethyl]-lH-indolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito 5-amino-3-[(2R,4R)-Nmethoxypyrroiidin-2-ylmethyl)-lH-indolu a 4-chlor-3-nitrobenzonitrilu jako výchozích látek. Jako bazické látky bylo použito triethylaminu a jako rozpouštědla bylo použito absolutního ethanolu, přičemž reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny. Po zpracování produktu v chromatografícké koloně byla získána požadovaná titulní •sloučenina ve formě červené amorfní pevné látky.
Výtěžek: 56 %.
‘HNMR (CDC13)5:
9,92 (br s, N1H), 8,54 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,52 (br s, NH),. 7,45 - 7,39 (m, 3H), 7,13 (br s, 1H), 7,03 (dd, J=8,8 a 1,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,9 Hz, 1H), 3,80 - 3,70 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,25 3,15 (m, 2H), 2,70 (dd, J=14,2 a 9,5 Hz), 2,49 - 2,38 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (dd, J= 10,8 a 5,3 Hz, 1H) 2,19-2,10 (m, 1H), 1,67- 1,56 (m, 1H).
I3C NMR (CDCI3) δ:
147,2, 137,0, 135,1, 132,1, 131,3, 128,5, 128,0, 124,1, 120,3, 118,0, 117,0, 116,8, 114,0, 112,6, 99,0, 78,5, 65,9, 62,4, 56,5, 40,6, 39,2, 29,5.
FAB HRMS vypočteno pro [C22H23N5O3. H]: 406,1881, nalezeno: 406,1872.
Příklad 2
Obecný postup alky láce (R)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-IH-indolů.
Podle tohoto postupu se k promíchávanému roztoku, obsahujícímu (R)-5-(3-nitropyrid-2ylamino>3-(pyrrolidin-2-ylmethyl>lH-indol (v množství 0,337 gramu, což představuje 1,00 mmol) a triethylamin (v množství 0,126 gramu, což představuje 1,25 mmolu, neboli 1,25 ekvivalentu) buďto v bezvodém methylenchloridu, bezvodém acetonitrilu, absolutním ethanolu, nebo i-propanolu (10 mililitrů), přidá při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku po kapkách alkylační činidlo (1,25 mmolu). Takto získaný reakční roztok se potom promíchává pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti nebo se zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu v rozmezí 1 až 20 hodin, což závisí na použitém substrátu. Takto získaná reakční směs se potom přímo zpracuje v chromatografícké koloně naplněné silikagelem (v množství přibližně 25 gramů) a za použití methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1 jako elučniho činidla, čímž se získá požadovaná titulní sloučenina.
Pomocí tohoto obecného postupu byly připraveny následující sloučeniny.
-35CZ 281874 B6
A. Postup přípravy (R)-3-(N-cyklopropylmethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-1 H-indolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito jako rozpouštědla methylenchloridu a jako alkylačního činidla brommethylcyklopropanu, přičemž získaná reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po zpracování produktu chromatografickým postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě červené pěny.
Výtěžek: 34 %.
13C NMR (CDC13) δ:
155,7, 151,4, 135,5, 134,3, 129,4, 128,2, 123,1, 119,3, 114,4, 114,3, 113,0, 111,4, 65,0, 59,9, 55,0, 30,9, 30,3, 22,2, 10,0.
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita):
392 (MH*, 33), 374 (3), 307 (3), 267 (7), 220 (7), 154 (10), 124 (100).
HRMS vypočteno pro C22H25N5O2: 391,2011, nalezeno: 391,1988.
B. Postup přípravy (R)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-(2-propinyl)pyrrolidin-2-ylmethyl)-lHindolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito jako rozpouštědla methylenchloridu a jako alkylačního činidla propargylbromidu, přičemž získaný reakční roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Po zpracování produktu chromatografickým postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě červené pěny.
Výtěžek: 69 %.
13C NMR (CDCh) δ:
155,7, 151,4, 135,5, 134,3, 129,4, 128,0, 123,1, 119,2, 114,3, 114,0, 113,0, 111,3, 79,1, 72,8,
61,6, 53,2, 40,8,31,2, 29,8,21,9.
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita):
376 (MH*, 67), 350 (5), 307 (17), 267 (12), 220 (10), 136 (100).
HRMS vypočteno pro C21H21N5O2: 375,1697 nalezeno: 375,1585.
C. Postup přípravy (R)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-(2-propenyl)pyrrolidin-2-ylmethyl)-lHindolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito jako rozpouštědla methylenchloridu a jako alkylačního činidla allyljodidu, přičemž získaný reakční roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny. Po zpracování produktu chromatografickým postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě červené pěny.
Výtěžek: 59 %.
-36CZ 281874 B6 l3C NMR (CDClj) δ:
155,7, 151,2, 135,6, 134,2, 129,9, 128,2, 126,9, 126,6, 125,6, 125,1, 119,6, 113,4, 112,2, 109,6,
67,4, 56,3, 53,7, 30,7, 27,2, 22,0.
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita):
378 (MH\ 100), 336 (3), 267 (10), 220 (13), 136 (40)
Analýza pro C21H23N5O2. 1,6 CHClj (chloroform): vypočteno: 47,75 % C 4,36 % H 12,32 % N nalezeno: 47,89 % C 4,51 %H 12,68 %N.
HRMS vypočteno pro C2iH23N5O2: 377,1854. nalezeno: 377,1881.
D. Postup přípravy (R)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-(2-propyl)pyrrolidin-2-ylmethyl)-lHindolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito jako rozpouštědla methylenchloridu a jako alkylačního činidla propyljodidu, přičemž získaný reakční roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Po zpracování produktu chromatografíckým postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě červené pěny.
Výtěžek: 26 %.
I3C NMR (CDClj) δ:
155.6, 151,2, 135,5, 134,2, 130,0, 128,2, 126,8, 125,2, 119,7, 113,3, 113,1, 112,2, 109,6, 69,3, 56,9, 54,5, 30,6, 27,1, 22,0, 18,7, 11,4.
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita):
380 (MH*, 80), 363 (3), 333 (5), 271 (6), 243 (8), 157 (60), 135 (43), 112 (100).
El LRMS (m/z, relativní intenzita):
379 (M+, 0,2), 378 (1), 267 (3), 220 (5), 128 (14), 112 (100).
HRMS vypočteno pro C21H25N5O2: 379,2011. nalezeno: 379,2027.
E. Postup přípravy (R)-3-(N-butylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-lH-indolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito jako rozpouštědla methylenchloridu a jako alkylačního činidla butyljodidu, přičemž získaný reakční roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Po zpracování produktu chromatografíckým postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě červené pěny.
Výtěžek: 33 %.
I3C NMR (CDCb) δ:
155.7, 151,2, 135,5, 134,2, 130,0, 128,2, 126,8, 125,2, 119,7, 113,3, 113,2, 112,2, 109,5, 69,2, 55,0, 54,5, 30,6, 27,1, 26,8, 22,0, 20,0, 13,3.
LRMS (m/z, relativní intenzita):
393 (MH*, 0,2), 392 (1), 391 (1), 267 (2), 220 (3), 126 (100).
-37CZ 281874 B6
HRMS vypočteno pro C22H27N5O2: 393,2167. nalezeno: 393,2156.
F. Postup přípravy 3-(N-(2-hydroxycyklopentyl)pyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-lH-indolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito jako rozpouštědla methylenchloridu a jako alkylačního činidla cyklopentenoxidu, přičemž získaná reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem (to znamená při teplotě 82 °C) po dobu 20 hodin. Po zpracování produktu chromatografickým postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě červené pěny představující směs diastereomerů na uhlíku sousedícím s alkoholovou skupinou.
Výtěžek: 57 %.
l3C NMR (CDCh) δ:
LRMS (m/z, relativní intenzita):
421 (MH*, 0,2), 420 (1), 419 (1), 418 (55), 380 (13), 348 (22), 279 (100), 218 (30), 169 (44), 154 (91).
HRMS vypočteno pro C23H27N5O3: 421,2116 nalezeno: 421,2040.
G. Postup přípravy (R)-3-(N-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-lH-indolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito jako rozpouštědla acetonitrilu a jako alkylačního činidla ethyljodidu, přičemž získaný reakční roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 7 hodin. Po zpracování produktu chromatografickým postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě červené pěny.
Výtěžek: 32 %.
,3C NMR (CDCI3) δ:
155,6, 151,2, 135,5, 134,2, 130,0, 128,2, 126,8, 125,2, 119,7, 113,3, 113,2, 112,2, 109,5, 68,8, 53,8, 50,1,30,7, 27,2,21,9, 10,5.
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita):
366 (MH*, 100), 332 (8), 257 (8), 229 (15), 157 (55), 135 (37).
HRMS vypočteno pro G20H23N5O2: 365,1854 nalezeno: 365,1836
H. Postup přípravy (R)-5-(3-nitropyrid’2-ylamino)-3-(N-pentylpynOlidin-2-ylmethyl)-lH-indolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito jako rozpouštědla methylenchloridu a jako alkylačního činidla pentyljodidu, přičemž získaný reakční roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Po zpracování produktu chromatografickým postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě červené pěny.
-38CZ 281874 B6
Výtěžek: 23 %.
I3C NMR(CDC13) δ:
155.6, 151,2, 135,5, 134,2, 130,0, 128,2, 126,8, 125,3, 119,7, 113,3, 113,1, 112,2, 109,6, 69,1,
55,2, 54,5, 30,7, 28,7, 27,2, 24,5, 22,0, 21,8, 13,7.
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita):
408 (MH*, 36), 327 (8), 136 (100).
HRMS vypočteno pro C23H29N5O2: 407,2324, nalezeno: 407,2299.
I. Postup přípravy (R)-3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-
IH-indolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito jako rozpouštědla směsi acetonitrilu a methylenchloridu v poměru 1:1a jako alkylačního činidla bylo použito 2-bromethylmethyletheru sjodidem sodným (v množství 1,25 mmolu), přičemž získaná reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem (to znamená při teplotě 40 °C) po dobu 7 hodin. Po zpracování produktu chromatografickým postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě červené pěny.
Výtěžek: 32 %.
I3C NMR(CDC13) δ:
155.7, 151,2, 135,5, 134,2, 129,8, 128,1, 126,9, 125,0, 119,6, 113,4, 113,3, 112,2, 109,4, 69,1 66,9, 59,0, 55,4,46,4, 29,9, 26,8, 22,0.
LRMS (m/z, relativní intenzita):
395 (MH*, 0,5), 394 (1), 348 (20), 267 (39), 220 (68), 128 (100).
HRMS vypočteno pro C2IH2JN5O3: 395,1960 nalezeno: 395,1940.
J. Postup přípravy (R)-3-(N-(2-kyanoethyl)pyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)lH-indolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito jako rozpouštědla absolutního ethanolu a jako alkylačního činidla bylo použito akrylonitrilu, přičemž při provádění tohoto postupu nebyla použita bazická látka a získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Po zpracování produktu chromatografickým postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě červené pěny.
Výtěžek: 27 %.
Ή NMR (CDCIj) δ:
10,1 (br s, 1H), 8,52 (dd, J=8,4 a 1,6 Hz, 1H), 8,44 (dd, J=l,5 a 4,4 Hz, 1H), 8,19 (br s, IH), 7,76 (br s, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 2H), 7,09 (d, >1,5 Hz, 1H), 6,76 (dd, >4,5 a 8,3 Hz, 1H), 3,27 - 3,13 (m, 2H), 3,08 - 3,01 (m, 1H), 2,88 - 2,78 (m, 1H), 2,74 - 2,49 (m, 4H), 2,32 - 2,22 (m, 1H), 1,90 1,57 (m,4H).
LRMS (m/z, relativní intenzita):
390 (M*, 17), 335 (5), 268 (54), 220 (24), 123 (100).
-39CZ 281874 B6
HRMS vypočteno pro Cí^zNéOj: 390,1807, nalezeno: 390,1773.
K. Postup přípravy (R)-3-(N-(2-kyanomethyl)pyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)5 lH-indolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito jako rozpouštědla směsi acetonitrilu a methylenchloridu v poměru 3:2a jako alkylačního činidla bylo použito bromacetonitrilu a získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Po zpracování ío produktu chromatografickým postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě červené pěny.
Výtěžek: 76 %.
13C NMR (CDClj) δ:
155,8, 151,4, 135,5, 134;2, 129,6, 128,1, 127,9, 123,3, 119,3, 115,5, 114,1, 113,1, Ml,5, 62,1,
53,7, 40,7,31,2, 29,9, 22,2.
LRMS (m/z, relativní intenzita):
376 (M+, 6), 375 (28), 279 (58), 180 (10), 169 (14), 109 (100).
HRMS vypočteno pro CioHzoNeCS: 376,1650, nalezeno: 376,1641.
Příklad 3
Obecný postup přípravy 5-arylamino-3-(piperid-4-yl)-lH-indolů, 5-arylamino-3-( 1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-lH-indolů a 5-aryloxy-3-(l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-lH-indolů odstraněním 30 chránících skupin z 5-arylamino-3-(N-t-butoxykarbonylpiperid-4-yl)-lH-indolů, 5-arylamino-3(N-t-butoxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-lH-indolů, respektive 5-aryloxy-3-(N-t-butoxykarbony I-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-y 1)-1 H-indolů.
Podle tohoto obecného postupu se chlorovodíkový plyn vede míchaným roztokem obsahujícím 35 5-arylamino-3-(N-t-butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-l H-indol, 5-arylamino-3-(N-t-butoxykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-y 1)-1 H-indol nebo 5-aryloxy-3-(N-t-butoxykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyrid-4-yl)-l H-indol (v množství 2,00 mmoly) v absolutním méthanolu (20 mililitrů), což se provádí při teplotě 0 °C po dobu přibližně 15 minut. Výsledná reakční směs se potom promíchává při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku po dobu 6 hodin. Potom se takto získaná 40 reakční směs zfiltruje, čímž se získá
5-ary lamino-3-(piperid-4-y 1)-1 H-indol,
5-arylamino-3-( 1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-lH-indol nebo 5-aryloxy-3-(l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-lH-indol ve formě hydrochloridové soli.
A. Postup přípravy 5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(piperid-4-yl)-lH-indoIu.
Podle tohoto provedení bylo jako výchozí sloučeniny použito 3-(N-t-butoxykarbonylpiperid-4yl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-lH-indolu. Získaná reakční směs byla zfiltrována, čímž byla 50 získána požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě červené pevné látky.
Výtěžek: 83 %.
Teplota tání: 220 °C (za rozkladu).
-40CZ 281874 B6 ,3C NMR (DMSO-d6) δ:
155,5, 150,8, 135,7, 134,4, 129,2, 127,9, 126,0, 121,8, 119,3, 118,3, 114,5, 113,4, 11,5, 43,5, 31,0, 29,0.
LRMS (m/z, relativní intenzita):
337 (M+, 31), 302 (44), 281 (31), 240 (100).
Analýza pro Ci8Hi9N5O2.3,0 HC1:
vypočteno: 48,39 % C 4,96 % Η 15,68 % N nalezeno: 48,73 % C 5,16 % Η 15,21 % N.
B. Postup přípravy 5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-lH-indolu.
Podle tohoto provedení bylo jako výchozí sloučeniny použito 3-(N-t-butoxykarbonyl-l,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-lH-indolu. Získaná reakční směs byla zfiltrována, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě červené pevné látky.
Výtěžek: 85 %.
Teplota tání: 204 °C (za rozkladu).
,3C NMR (DMSO-dé) δ:
155,3, 150,7, 135,7, 134,9, 130,5, 130,0, 128,1, 124,7, 124,3, 119,6, 115,7, 114,7, 113,5, 111,8,
48,6,41,2, 23,9.
Analýza pro Ct8H17N5O2.2,75 HC1. CH3OH: vypočteno: 48,80 % C 5,12 % H 14,98 % N nalezeno: 49,11 %C 5,14 %H 15,34%N.
C. Postup přípravy 5-(5-nitropyrid-2-ylamino)-3-(l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-lH-indoIu.
Podle tohoto provedení bylo jako výchozí sloučeniny použito 3-(N-t-butoxykarbonyl-l,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-5-(5-nitropyrid-2-ylamino)-lH-indolu. Získaná reakční směs byla zfiltrována, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě červené pevné látky.
Výtěžek: 87 %.
Teplota tání: 273 °C (za rozkladu).
,3C NMR (DMSO-de) δ:
159,9, 146,7, 135,2, 134,2, 132,2, 131,9, 130,1, 124,5, 124,4, 118,0, 115,0, 113,0, 112,1,41,9,
40,6, 24,7.
LRMS (m/z, relativní intenzita):
336 (20), 335 (M*, 100), 306 (50), 294 (53), 167 (67).
Analýza pro C|8Ht7N5O2.2,1 HC1: vypočteno: 52,48 % C 4,67 % H 17,00%N nalezeno: 52,41 %C 4,54 % H 16,71 %N.
-41 CZ 281874 B6
D. Postup přípravy 5-(3-nitropyrid-2-yloxy)-3-(l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-lH-indolu.
Podle tohoto provedení bylo jako výchozí sloučeniny použito 3-(N-t-butoxykarbonyl-l,2,5,6tetrahydropyrid-4-yI)-5-(3-nitropyrid-2-yloxy)-lH-indolu. Získaná reakční směs byla zfiltrována, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 53 %.
Teplota tání: 244,0 - 245,0 °C.
,3C NMR (DMSO-d6) δ:
159,9, 152,1, 146,2, 135,9, 134,8, 134,1, 129,7, 125,3, 124,6, 118,7, 116,2, 114,9, 112,7, 112,4,
112,3,41,2, 24,0.
Analýza pro CigHi7N5O2. 1,5 HC1.0,5 CH3OH (methanol): vypočteno: 54,59 % C 4,83 % Η 13,76 % N nalezeno: 54,21 %C 4,56 %H 13,44 %N.
E. Postup přípravy 5-(5-nitropyrid-2-yloxy)-3-(l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-lH-indolu.
Podle tohoto provedení bylo jako výchozí sloučeniny použito 3-(N-t-butoxykarbonyl-l,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-5-(5-nitropyrid-2-yloxy)-lH-indolu. Získaná reakční směs byla zfiltrována, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oranžové pěny.
Výtěžek: 19 %.
13C NMR (DMSO-cU) δ:
167,7, 146,2, 144,9, 140.0, 135,5, 134,8, 129,7, 124,2, 115,5, 112,7, 112,3, 110,9, 44,7, 42,8,
28,1.
LRMS (m/z, relativní intenzita):
336 (M+, 24), 307 (9), 210 (100), 185 (40).
HRMS vypočteno pro CigHiéNíOj: 336,1124, nalezeno: 336,1196.
Příklad 4
Postup přípravy 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(3-aminopyrid-2-ylamino)-1 H-indolu.
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(3-nitropyrid-2ylamino)-lH-indol (v množství 1,27 gramu, což představuje 3,90 mmolu), 10 % Pd na uhlíku (200 miligramů) a absolutní ethanol (20 mililitrů), protřepávána pod atmosférou vodíku (o tlaku 0,3 MPa) po dobu 2 hodin. Takto získaná reakční směs byla zfiltrována přes křemelinu a takto získaný filtrát byl potom odpařen za sníženého tlaku. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl zpracován v chromatografické koloně naplněné silikagelem (přibližně 40 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito absolutního methanolu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavé pevné látky.
Výtěžek: 0,74 gramu (což je 64 %).
Teplota tání: 196,0 - 198,0 °C (za bouřlivého vývoje plynu).
-42CZ 281874 B6 l3C NMR (DMSO-d6) δ:
145,3, 134,5, 133,6, 132,1, 131,0, 127,3, 122,6, 118,8, 116,1, 114,2, 112,1, 110,8, 108,6, 60,1,
45,2, 23,4.
HRMS vypočteno pro CI7H2iN5: 295,1793, nalezeno: 295,1810.
Analýza pro C17H21N5.0,4 C2H6O (ethanol):
vypočteno: 68,13 % C 7,52 % H 22,32 % N nalezeno: 68,12 % C 7,19 % H 22,51 % N.
Příklad 5
Postup přípravy 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(3-fenylkarbonylaminopyrid-2-ylamino)-l H-indolu.
Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že k promíchávanému roztoku obsahujícímu 3-(2dimethylaminoethyl)-5-(3-aminopyrid-2-yIamino)-lH-indol (v množství 0,157 gramu, což představuje 0,53 mmolu) a triethylamin (v množství 74 μΐ, což představuje 0,54 mmolu neboli 1,0 ekvivalent) v bezvodém tetrahydrofuranu (3 mililitry), byl přidán po kapkách bezoylchlorid (v množství 62 μΐ, což představuje 0,54 mmolu neboli 1,0 ekvivalent). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 15 minut. V dalším postupu byl k této reakční směsi přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 mililitrů) a tato vodná směs byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové (ve formě tří podílů po 10 mililitrech). Získané organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a odpařen za sníženého tlaku. Tento zbytek byl potom triturován v diethyletheru, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě amorfní pevné látky.
Výtěžek: 0,082 gramu (což je 39 %).
13C NMR (DMSO-de) δ:
166,5, 151,9, 144,5, 134,5, 132,7, 132,5, 131,6, 128,3, 128,0, 127,2, 122,8, 119,6, 117,3, 113,3,
112,1, 110,8, 110,4, 59,9, 45,0, 23,1.
LRMS (m/z, relativní intenzita):
399 (M*, 100), 354 (33), 249 (10), 235 (18), 204 (40), 160 (86).
HRMS vypočteno pro C24H25N5O: 399,2062, nalezeno: 399,2080.
Příklad 6
Postup přípravy 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(6-benzylaminokarbony 1-3-methyIthio-1,2,4-triazin5-ylamino)-l H-indolu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávané reakční směsi, která obsahovala 3-(2dimethylaminoethyl)-5(6-ethoxykarbonyl-3-methylthio-l,2,4-triazin-5-ylamino)-lH-indol (v množství 0,25 gramu, což představuje 0,62 mmolu) v methylenchloridu (5 mililitrů), při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku po kapkách přidán benzylamin (v množství 0,14 mililitru, což představuje 1,25 mmolu, neboli 2,0 ekvivalenty). Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 48 hodin a potom byla
-43 CZ 281874 Β6 zfiltrována. Tímto způsobem vznikla žlutá pevná látka, která byla rekrystalována ze směsi methanolu a ethylesteru kyseliny octové (v poměru 4:1), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 0,063 gramu (což je 22 %).
Teplota tání: 207,0 - 209,0 °C.
FAB HRMS vypočteno pro [C24H27N7OS . H*]: 462,2079, nalezeno: 462,2054.
Analýza pro C24H27N7OS . 3/4 H2O: vypočteno: 60,67 % C 6,05 % H 20,63 % N nalezeno: 60,58 %C 5,73 % H 20,58 %N.
Příklad 7
Postup přípravy N-methyl-3-(5-fenylkarbonylamÍnoindol-3-yl)sukcinamidu.
Podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že byl roztok obsahující 5-fenylkarbonylamino-1Hindol (v množství 2,50 gramu, což představuje 10,58 mmolů) [viz. Chem. Abstracts, 10991 g (1954)] a N-methylmaleinimid (v množství 2,94 gramu, což představuje 26,46 mmolů, neboli 2,5 ekvivalentu) ύ ledové kyselině octové (75 mililitrů) zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin. Takto získaný výsledný reakční roztok byl potom odpařen za sníženého tlaku, čímž byl získán zbytkový olej, který byl rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové (50 mililitrů). Tento roztok byl potom promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dva podíly po 25 mililitrech), potom byl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a odpařen za sníženého tlaku. Tímto způsobem byl získán zbytkový olej, který byl zpracován v chromatografické koloně naplněné silikagelem (přibližně 100 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanů (gradient 1 : 3 až 1 : 1), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 1,06 gramu (což je 29 %).
Teplota tání: 226,5 - 227,5 °C.
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita):
348 (MH*, 100), 332 (2), 275 (4), 263 (5).
Analýza pro C20Hi7N3O3. 1/3 H2O: vypočteno: 68,71 % C 4,97 % Η 12,02 % N nalezeno: 68,68 %C 4,74 % H 11,91 %N.
Příklad 8
Postup přípravy 5-benzylamino-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indolu.
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval N-methyl-3-(5fenylkarbonylaminoindol-3-yl)sukcinamid (v množství 18,31 gramu, což představuje 52,71 mmolů) v bezvodém tetrahydrofuranu (v množství 270 mililitrů) při teplotě 0 °C přidán lithiumaluminiumhydrid (v množství 20,01 gramu, což představuje 527 mmolů, neboli 10 ekvivalentů) v pevné formě, přičemž tento přídavek byl prováděn po částech v intervalu 45 minut. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin. K této reakční směsi byl potom opatrným způsob přidán
-44CZ 281874 B6 dekahydrát síranu sodného (50 gramů), přičemž potom následoval přídavek vody (5 mililitrů a ethylesteru kyseliny octové (100 mililitrů). Tato výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byla tato reakční směs zfiltrována a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Tímto způsobem byl získán olej, který byl 5 potom zpracován chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem (přibližně 500 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové, methanolu a triethylaminu (gradient 9 : 0 : 1 až 8 : 1 : 1), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje.
io Výtěžek: 7,90 gramu (což je 49 %).
13C NMR (aceton-d6) δ:
142,9, 142,1, 132,3, 129,3, 128,6, 127,5, 121,9, 118,6, 112,8, 112,5, 102,0, 63,6, 57,1,49,9,42,8,
36,5, 33,0.
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita):
306 (MH*, 100), 263 (4), 248 (4), 223 (8).
Příklad 9
Postup přípravy 5-amino-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-lH-indolu.
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 5-benzylamino-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)25 1 H-indol (v množství 7,80 gramu, což představuje 25,5 mmolu), mravenčan amonný (v množství
16,10 gramu, což představuje 255 mmolů, neboli 10 ekvivalentů) a 10% paladium na uhlíku (0,78 gramu) v absolutním ethanolu (250 mililitrů), zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu a pod atmosférou dusíku po dobu 1 hodiny. Takto získaná reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Zbytkový olej byl potom zpracován v chromatografické 30 koloně naplněné silikagelem (v množství přibližně 200 gramů), ve které bylo jako elučního činidla použito 0,3 % triethylaminu v methanolu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek: 0,90 gramu (což je 16 %).
’H NMR (CD3OD) δ:
7,13 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,94 (br s, 2H), 6,65 (dd, J=2,0 a 8,5 Hz, 1H), 4,91 (s, 2-NH), 3,66 - 3,50 (m, 1H), 3,17 - 3,08 (br t, 1H), 2,96 - 2,85 (m, 1H), 2,67 - 2,50 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,37 - 2,24 (m, 1H), 1,08- 1,93 (m, 1H).
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita):
216 (MH*, 100).
Příklad 10
Postup přípravy (R)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylkarbonyl)-5-dibenzylamino-lH-indolu.
Podle tohoto příkladu byl k promíchávané směsi, která obsahovala (R)-N-karbobenzyloxyprolin (v množství 3,59 gramu, což představuje 14,41 mmolu) a N,N-dimethylformamid (0,1 mililitru) v methylenchloridu (45 mililitrů), přidán po kapkách oxalylchlorid (v množství 1,87 mililitru, což představuje 21,62 mmolů, neboli 1,5 ekvivalentu). Takto získaná reakční směs, ve které
-45CZ 281874 B6 probíhal bouřlivý vývoj plynu, byla potom promíchávána při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku po dobu 1,5 hodiny. Tento reakční roztok byl potom odpařen za sníženého tlaku, čímž byl získán zbytek, to znamená chlorid (R)-N-karbobenzyloxyprolinové kyseliny, který byl potom rozpuštěn v bezvodém etheru (50 mililitrů). Tento roztok byl potom přidán po kapkách 5 k promíchávanému předem připravenému roztoku obsahujícímu 5-dibenzylaminoindol (v množství 9,00 gramů, což představuje 28,81 mmolu, neboli 2,0 ekvivalenty) a ethylmagnesiumbromid (3,0 M roztok v etheru, v množství 10,08 mililitru, což představuje 30,25 mmolu, neboli 2,1 ekvivalentu) v bezvodém etheru (75 mililitrů) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 30 minut, načež byl přidán ίο etherický roztok chloridu (R)-N-karbobenzyloxyprolinové kyseliny. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 30 minut, načež byl přidán ethylester kyseliny octové (v množství 100 mililitrů) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (75 mililitrů). Vzniklá organická vrstva byla odstraněna a vodná vrstva byla extrahována ethylesterem kyseliny octové (100 mililitrů). Organické extrakty byly spojeny a 15 tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým MgSO4) a odpařen za sníženého tlaku, čímž byl získán zelený olej. Trituraci tohoto oleje v bezvodém etheru (50 mililitrů) byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 176,0 - 177,0 °C.
LRMS (m/z, relativní intenzita):
543 (100, M'), 453 (10), 407 (7), 339 (40), 307 (10), 247 (10), 154 (38).
[a]25 = +112° (THF, c = 1.0).
Analýza pro C35H33N3O3:
vypočteno: 77,32 % C 6,12 %H 7,73 %N nalezeno: 77,35 %C 6.30 % H 7,66 %N.
Příklad 11
Postup přípravy (R)-5-dibenzylamino-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k promíchávané reakční směsi obsahující 35 lithiumaluminiumhydrid (v množství 0,96 gramu, což představuje 25,2 mmolu, neboli 2,0 ekvivalenty) v bezvodém tetrahydrofuranu (125 mililitrů) při teplotě 0 °C přidán po kapkách roztok obsahuj ící (R)-3-(N-benzy loxykarbonylpyrrolidin-2-ylkarbony l)-5-dibenzy lamino-1Hindol (v množství 6,90 gramu, což představuje 12,69 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (25 mililitrů). Získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku 40 po dobu 30 minut. V dalším postupu byl k této reakční směsi přidán lithiumborohydrid (v množství 0,55 gramu, což představuje 25,2 mmolu, neboli 2,0 ekvivalenty) a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem (to znamená při teplotě 66 °C) pod atmosférou dusíku po dobu 6 hodin. Tato reakční směs byla ochlazena, načež byla přidána voda (1,5 mililitru), potom roztok hydroxidu sodného (20% roztok, v množství 1,5 mililitru) a potom 45 další voda (4,5 mililitru). Takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 1 hodiny, potom byla zfiltrována přes křemelinu a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, čímž byl získán zelený olej (8,8 gramu). Tento olej byl potom rozpuštěn v absolutním ethanolu (90 mililitrů) a dále byl přidán uhličitan česný (8,0 gramů) a roztok uhličitanu sodného (8, 0 gramů). Tato výsledná reakční směs byla potom zahřívána při 50 teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Vzniklá reakční směs byla potom odpařena za sníženého tlaku á zbytek byl rozdělen mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů) a ethylester kyseliny octové (100 mililitrů). Organická vrstva bylá oddělena a vodná vrstva byla extrahována ethylesterem kyseliny octové (100 mililitrů).
-46CZ 281874 B6
Organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým MgSOj) a odpařen za sníženého tlaku, čímž byl získán hnědý olej. Chromatografickým zpracováním tohoto oleje v koloně naplněné silikagelem (použit v množství přibližně 200 gramů) a eluováním směsí methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1 byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle zelené pěny.
Výtěžek: 4,63 gramu (což je 89 %).
'HNMR(CDCh) δ:
7,82 (br s, NH), 7,35 - 7,19 (m, 10H), 7,20 (d, >8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, >2,1 Hz, 1H), 6,85 (dd, >2,3 a 8,7 Hz, 1H), 6,80 (d, >2,2 Hz, 1H), 4,65 (s, 4H), 3,25 - 3,02 (m, 2H), 2,52 (dd, >9,5 a 13,9 Hz, 1H), 2,39 - 2,15 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,85 - 1,40 (m, 4H).
l3C NMR(CDClj) δ:
143,2, 139,7, 130,5, 128,5, 128,2, 127,3, 126,8, 122,9, 112,5, 112,2, 111,8, 103,4, 67,0, 57,4,
56,4,40,6,31,4,29,7,21,9.
HRMS vypočteno pro CigHuNj: 409,2520, nalezeno: 409,2475.
Příklad 12
Postup přípravy (R)-5-amino-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1 H-indolu.
Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že směs obsahující (R)-5-dibenzylamino-3-(Nmethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol (v množství 1,08 gramu, což představuje 2,64 mmolu) a hydroxid paladnatý na uhlíku (v množství 0,6 gramu) v absolutním ethanolu (25 mililitrů) byla protřepávána pod atmosférou vodíku (0,3 MPa) při teplotě 40 °C po dobu 4 hodin. Tato výsledná reakční směs byla potom zfíltrována přes křemelinu, přičemž získaný filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny.
Výtěžek: 0,60 gramu (což je 2,62 mmolu, neboli 99 %).
lH NMR (DMSO-de) δ:
10,65 (br s, 1H), 7,14 (d, >2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, >8,6 Hz, 1H), 6,85 (d, >1,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, >2,0 a 8,6 Hz, 1H), 3,63 - 2,83 (m, 7H), 2,78 (s, 3H), 2,05 - 1,67 (m, 4H), [a]25 = +9° (MeOH, c = 1,0).
HRMS vypočteno pro C14H|9N3: 229,1575, nalezeno: 229,1593.
Příklad 13
Postup přípravy (R)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolídin-2-ylmethyl)-5-dibenzylamino-1 H-indolu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu (R)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylkarbonyl)-5-dibenzylamino-lH-indol (v množství 1,50 gramu, což představuje 2,75 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 mililitrů) přidán lithiumborohydrid (v množství 0,24 gramu, což představuje 11,0 mmolů, neboli 4,0 ekvivalenty) ve formě pevné látky. Takto získaná výsledná směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po
-47CZ 281874 B6 dobu 4 hodin. V další fázi tohoto postupu byl potom přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 mililitrů) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Tato vodná směs byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové (ve formě tří podílů po 25 mililitrech), přičemž organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem horečnatým MgSO4) a odpařen za sníženého tlaku. Chromatografickým zpracováním v koloně naplněné silikagelem (v množství přibližně 50 gramů), kde jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanů v poměru 1 : 3, byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny.
Výtěžek: 1,02 gramu (což je 70 %).
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita):
530 (MH*, 87), 529 (M+, 100), 439 (10), 409 (10), 325 (32), 135 (20).
Příklad 14
Postup přípravy (R)-5-amino-3-(pyrroIidin-2-ylmethyl)-lH-indolu.
Podle tohoto provedení byla směs obsahující (R)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2ylmethyl)-5-dibenzylamino-lH-indol (v množství 7,90 gramu, což představuje 14,91 mmolu) a vlhký hydroxid paladnatý na uhlíku (Pearlmansův katalyzátor; v množství 3,16 gramu) v absolutním ethanolu (100 mililitrů) protřepávána pod atmosférou vodíku (0,3 MPa) po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Takto získaná výsledná reakční směs byla zfiltrována přes křemelinu a filtrát byl odpařen a usušen za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny.
Výtěžek: 3,20 gramu, což je 100 %.
Ή NMR CD3OD) δ:
7,18 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,69 (dd, J=1 3,69 (m, 1H), 3,30 - 2,95 (m, 4H), 2,09 - 1,55 (m, 4H).
1H), 3,81 -
LRMS (m/z, relativní intenzita):
215 (M*, 2), 198 (1), 146 (100), 128 (7), 117 (9), 70 (60).
Příklad 15
Obecný postup kondenzace 5-amino-3-(N-t-butoxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-lHindolu, 5-amino-3-(N-t-butoxykarbonylpiperid-4-yl)-lH-indolu nebo 3-(N-t-butoxykarbonyl- l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-5-hydroxy-lH-indolu s 2-chlorpyridiny za vzniku 3-(N-t-butoxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-5-(pyrid-2-ylamino)-lH-indolů, 3-(N-t-butoxykarbonylpiperiď-4-y l)-5-(pyrid-2-ylamino)-1 H-indolů nebo 3-(N-t-butoxykarbony I-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-5-(pyridin-2-yloxy)-lH-indoiů.
Podle tohoto provedení se k roztoku, který obsahuje 5-amino-3-(N-t-butoxykarbonyl-l,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-lH-indol, 5-amino-3-(N-t-butoxykarbonylpiperid-4-yl)-lH-indol nebo 3(N-t-butoxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-5-hydroxy-lH-indoi (v množství 10,0 mmolů) a bazické látky (v množství 12,0 mmolů, což odpovídá 1,2 ekvivalentu) v bezvodém
-48CZ 281874 B6 tetrahydrofuranu nebo dioxanu (25 mililitrů) přidá 2-chlorpyridin (v množství 11,0 mmolů, což představuje 1,1 ekvivalentu). Takto získaný výsledný reakční roztok se potom promíchává při teplotě varu pod zpětným chladičem nebo při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu v rozmezí od 3 do 48 hodin v závislosti na použitém substrátu a reakčnim rozpouštědle. K této 5 reakční směsi se potom přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 mililitrů), přičemž tato vodná směs se potom extrahuje ethylesterem kyseliny octové (ve formě tří podílů po 25 mililitrech). Organické extrakty se spojí, přičemž tento spojený podíl se usuší (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a odpaří za sníženého tlaku. Tento extrakční zbytek se potom zpracuje v chromatografické koloně naplněné silikagelem (v množství přibližně 150 gramů), ve • 10 které se jako elučního činidla použije vhodného rozpouštědlového systému, čímž se získá požadovaný 3-(N-t-butoxykarbonyI-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yI)-5-(pyrid-2-ylamino)-I H-indol, 3-(N-t-butoxykarbonyl-piperid-4-yl)-5-(pyrid-2-ylamino)-lH-indol nebo 3-(N-t-butoxykarbonyl-
1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-5-(pyridin-2-yloxy)-1 H-indoL
Stejným postupem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny.
A. Postup přípravy 3-(N-t-butoxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-5-(3-nitropyrid-2ylamino-lH-indolu.
Podle tohoto postupu byly jako výchozí látky použity 5-amino-3-(N-t-butoxykarbonyl-l,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-l H-indol a 2-chlor-3-nitropyridin. Jako bazické látky bylo použito triethylaminu a jako reakčního rozpouštědla bylo použito tetrahydrofuranu, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem (to znamená při teplotě 66 °C) po dobu 8 hodin. Jako rozpouštědlového systému pro chromatografické zpracování bylo použito 25 směsi diethyletheru a hexanů (s gradientem 1 : 1 až 1 : 0), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě červené pěny.
Výtěžek: 73 %.
’H NMR (CDClj) δ:
10,1 (br s, 1H), 8,51 (dd, J=l,8 a 8,4 Hz, 1H) 8,43 (dd, J=l,8 a 4,5 Hz, 1H), 8,20 (br s, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,19 (d, J=2,5 Hz, 1H),.6,75 (dd, J=4,5 a 8,3 Hz, 1H) 6,12 (br m, 1H), 4,12 (br m, 2H), 3,66 (br t, J=5,7 Hz, 2H), 2,55 (br m, 2H), 1,49 (s, 9H).
TLC (diethylether): Rf = 0,4.
B. Postup přípravy 3-(N-t-butoxykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-5-(5-nitropyrid-2-ylamino-lH-indolu.
Podle tohoto postupu byly jako výchozí látky použity 5-amino-3-(N-t-butoxykarbony 1-1,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-l H-indol a 2-chlor-5-nitropyridin. Jako bazické látky bylo použito triethylaminu a jako reakčního rozpouštědla bylo použito tetrahydrofuranu, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem (to znamená při teplotě 66 °C) po dobu 48 hodin. Jako rozpouštědlového systému pro chromatografické zpracování bylo použito 45 směsi methylenchloridu a hexanů (s gradientem 1 : 1 až 1 : 0), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě červené pěny.
Výtěžek: 76 %.
Ή NMR (CD3OD) δ:
8,95 (d, J=2,4 Hz, IH), 8,18 (dd, J=2,8 a 9,3 Hz, 1H), 7,96 (br s, 1H), 7,38 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,24 (dd, J=2,2 a 8,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,10 (br m, IH), 4,89 (s, 2NH), 4,08 (br m, 2H), 3,65 (br t, J=5,6 Hz, IH), 2,56 (br m, 2H), 1,49 (s, 9H).
-49CZ 281874 B6
TLC (diethylether): Rf = 0,45.
C. Postup přípravy 3-(N-t-butoxykarbonylpiperid-4-yl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino-lH-indoIu.
Podle tohoto postupu byly jako výchozí látky použity 5-amino-3-(N-t-butoxykarbonylpiperid-4yl)-lH-indol a 2-chlor-3-nitropyridin. Jako bazické látky bylo použito triethylaminu a jako reakčního rozpouštědla bylo použito dioxanu, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem (to znamená při teplotě 101 °C) po dobu 5 hodin. Jako rozpouštědlového systému pro chromatografické zpracování bylo použito ethylesteru kyseliny octové (30 - 40 %) v hexanech, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě tmavě červené pěny.
Výtěžek: 70 %.
'HNMR (CDC13) δ:
155,8, 155,0, 151,6, 135,5, 134,6, 129,4, 126,9, 121,3, 120,8, 119,8, 114;8, 113,1, 111,5, 79,4, 44,5, 33,6, 32,8, 28,5.
Analýza pro C22H27N5O4. 1/4 C4H8O2 (ethylacetát): vypočteno: 62,73 % C 6,36 % H 15,24%N nalezeno: 62,51 % C 6,08 % Η 15,21 % N.
D. Postup přípravy 3-(N-t-butoxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-5-(3-nitropyrid-2-yloxylH-indolu.
Podle tohoto postupu byly jako výchozí látky použity 3-(N-t-butoxykarbonyl-l,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-5-hydroxy-lH-indol a 2-chlor-3-nitropyridin. Jako bazické látky bylo použito hydridu sodného (60 % v oleji) a jako reakčního rozpouštědla bylo použito tetrahydrofuranu, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Jako rozpouštědlového systému pro chromatografické zpracování bylo použito směsi diethyletheru a hexanů (s gradientem l : 1 až 4 : l), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 62 %.
Teplota tání: 206,0 - 208,0 °C (za bouřlivého vývoje plynů).
*H NMR (DMSO-d6) δ:
8,53 (dd, J=l,8 a 8,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J=l,8 a 4,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,42 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,30 (dd, J=4,4 a 8,3 Hz, 1H) 6,94 (dd, J=2,0 a 8,6 Hz, 1H), 6,05 6,01 (m, 1H), 4,02 - 3,94 (m, 2H), 3,54 (br t, J=5,6 Hz, 2H),
TLC (methylenchlorid/hexany v poměru 1 : 1): Rf= 0,2
TLC (diethylether): Rf = 0,3.
E. Postup přípravy 3-(N-t-butoxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-5-(5-nitropyrid-2-yloxylH-indoIu.
Podle tohoto postupu byly jako výchozí látky použity 3-(N-t-butoxykarbonyl-l,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-5-hydroxy-lH-indol a 2-chlor-5-nitropyridin. Jako bazické látky bylo použito hydridu sodného (60 % v oleji) a jako reakčního rozpouštědla bylo použito tetrahydrofuranu, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem (to znamená při teplotě 66 °C) po dobu 12 hodin. Jako rozpouštědlového systému pro
-50CZ 281874 B6 chromatografické zpracování bylo použito směsi diethyletheru a hexanů (v poměru 1 : 3), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pěny.
Výtěžek: 78 %.
‘HNMR(CD3OD) δ:
8,88 (d, J=2,8, 1H), 8,39 (dd, J=2,8 a 9,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J=2,l Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,7 Hz, IH), 7,31 (s, 1H), 6,94 - 6,88 (m, 2H), 5,98 (br m, 1H), 4,88 (s, NH), 4,00 (br m, 2H), 3,59 (br t, J=5,3 Hz, 2H), 2,50 (br m, 2H), 1,44 (s, 9H).
LRMS (m/z, relativní intenzita):
436 (NT, 4), 379 (68), 363 (16), 335 (29), 57 (100).
TLC (methylenchlorid/hexany v poměru 1 : 1): Rf = 0,5.
Příklad 16
Postup přípravy 5-amino-3-(N-t-butoxykarbonylpiperid-4-y 1)-1 H-indolu.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 3-(N-t-butoxykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-5-nitro-lH-indol (v množství 3,55 gramu, což představuje 10,34 mmolu) a 10% paládium na uhlíku (v množství 0,55 gramu) v absolutním ethanolu (60 mililitrů), protřepávána pod atmosférou vodíku (o tlaku 0,3 MPa) při teplotě místnosti po dobu 7 hodin. Získaná reakční směs byla potom zfiltrována přes křemelinu a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Zbytkový pevný podíl byl potom triturován v diethyletheru, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle fialové pevné látky.
Výtěžek: 2,56 gramu (což je 78 %).
Teplota tání: 215 °C (za rozkladu).
13C NMR (CDClj) δ:
155,0, 139,0, 131,3, 127,3, 120,4, 119,8, 112,9, 111,8, 104,1, 79,4, 44,5, 33,8, 32,7,28,5.
Analýza pro C18H25N3O2. 1,4 H2O: vypočteno: 67,57 % C 8,03 % Η 13,13 % N nalezeno: 67,20 %C 8,07 % H 13,44 %N.
Příklad 17
Obecný postup pro přípravu 3-(N-t-butoxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-lH-indolů z indolů.
Podle tohoto obecného postupu se k promíchávanému roztoku, který obsahuje sodík (v množství 2,51 gramu, což představuje 105 mmolů, neboli 7 ekvivalentů) v absolutním methanolu (50 mililitrů), přidá indol (v množství 15,0 mmolů) a N-t-butoxykarbonyl-4-piperidon (v množství 8,96 gramu, což představuje 45,0 mmolů, neboli 3,0 ekvivalenty). Takto získaný výsledný roztok se potom zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem (to znamená při teplotě 65 °C) a pod atmosférou dusíku po dobu v rozmezí 3 až 24 hodin, což závisí na použitém indolu. Tento reakční roztok se potom odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů) a ethylester kyseliny octové (50 mililitrů). Organická vrstva se potom oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylesterem kyseliny octové (ve formě dvou
-51 CZ 281874 B6 podílů po 50 mililitrech). Získané organické extrakty se potom spojí a tento spojený podíl se usuší (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a odpaří za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá zbytek, který se potom přečistí buďto triturováním v diethyletheru nebo v chromatografické koloně, čímž se získá požadovaný 3-(N-butoxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-lH-indoI.
Stejným způsobem jako je uvedeno výše byly připraveny následující sloučeniny.
A. Postup přípravy 5-amino-3-(N-t-butoxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-lH-indolu.
Podle tohoto provedení bylo jako výchozí látky použito 5-aminoindolu, přičemž reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin a zbytek po extrakci byl přečištěn chromatografíckým způsobem za použití silikagelu (v množství přibližně 200 gramů) a diethyletheru jako elučního činidla, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavé bílé pěny.
Výtěžek: 70 %.
*H NMR (CD3OD) δ:
7,26 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,15 (d, >8,9 Hz, 1H), 6,70 (dd, >2,0 a 8,5 Hz, 1H), 6,09 6,03 (m, 1H), 4,88 (s, 3H, zaměnitelné protony), 4,12 - 4,06 (m, 2H), 3,63 (br t, >5,1 Hz, 2H), 2,57 - 2,47 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
TLC (diethylether): Rf = 0,2.
B. Postup přípravy 3-(N-t-butoxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-5-hydroxy-lH-indolu.
Podle tohoto provedení bylo jako výchozí látky použito 5-hydroxyindoIu, přičemž reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a pevný extrakční zbytek byl triturován v diethyletheru (100 mililitrů), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 88 %.
Teplota tání: 230 °C (za rozkladu).
Ή NMR (DMSO-dí) δ:
28,2.
Analýza pro CisH^NiCh:
vypočteno: 68,77 % Č 7,05 % H 8,91 % N nalezeno: 68,73 % C 7,15 % H 8,89 %N.
C. Postup přípravy 3-(N-t-butoxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-5-nitro-lH-indolu.
Podle tohoto provedení bylo jako výchozí látky použito 5-nitroindolu, přičemž reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin a zbytek po extrakci byl přečištěn chromatografíckým způsobem za použití silikagelu (v množství přibližně 200 gramů) a směsi ethylesteru kyseliny octové v hexanech (v poměru 1 : 2 až 1 : 1) jako elučního činidla, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 70 %.
-52CZ 281874 B6 'H NMR (CDCl3)ó:
9,24 (br s, 1H), 8,78 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,09 (dd, J=l,4a 9,4 Hz, IH), 7,40 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J=l,8 Hz, 1H, 6,17 - 6,15 (m, IH), 4,16 - 4,13 (m, 2H), 3,68 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,58 2,48 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
Analýza pro C15H21N3O4.0,1 H2O: vypočteno: 62,63 % C 6,19 % Η 12,17 % N nalezeno: 62,71 %C 6,09 % H 11,81%N.
Příklad 18
Postup přípravy 5-dibenzylamino-lH-indolu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávané směsi, která obsahovala 5-aminoindol (v množství 3,00 gramy, což představuje 22,7 mmolu) a triethylamin (v množství 10,5 mililitru, což představuje 74,9 mmolu, neboli 3,3 ekvivalenty) v acetonitrilu, přidán při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku benzylbromid (v množství 8,2 mililitru, což představuje 68,9 mmolu, neboli 3,0 ekvivalenty), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 3 hodin. Tato výsledná reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl zpracován v chromatografické koloně naplněné silikagelem (v množství přibližně 200 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu (gradient 1 : 9 až 1 : 1), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle šedé pevné látky.
Teplota tání: 124,0 - 126,0 °C.
13C NMR (aceton-d6) δ:
144,3, 140,8, 131,8, 129,9, 129,2, 128,3, 127,5, 113,5, 112,4, 106,4, 101,9, 57,0.
TLC (15 % ethylacetát v hexanech): Rf = 0,3.
Příklad 19
Postup přípravy 5-nitroindol-3-N,N-dimethylglyoxamidu
Podle tohoto příkladu byl ke směsi, která obsahovala 5-nitroindol (v množství 10,00 gramů, což představuje 61,7 mmolu) a ftalimid (v množství 4,00 gramy, 40 % hmotnostních) v bezvodém etheru (250 mililitrů), přidán oxalylchlorid (v množství 17,0 mililitrů, což představuje 0,194 mmolu, neboli 3,1 ekvivalentu), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 72 hodin. V dalším postupu byla tato reakční směs ochlazena na ledové lázni (0 °C), načež byl opatrným způsobem přidán za intenzivního promíchávání k této reakční směsi roztok etheru (80 mililitrů) a dimethylaminu (80 mililitrů, kondenzovaný při teplotě -78 °C). Tato reakční směs byla intenzivně promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Z této reakční směsi byl potom odstraněn ether odpařením za sníženého tlaku a vzniklý zbytek byl rozdělen mezi vodu (500 mililitrů) a methylenchlorid (500 mililitrů). Hodnota pH vodné vrstvy byla upravena na 3 za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Methylenchloridová vrstva byla odstraněna a vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (ve formě tří podílů po 500 mililitrech). Získané methylenchloridové extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl nejdříve usušen (za pomoc síranu hořečnatého MgSO4) a potom odpařen za sníženého tlaku. Rekrystalizací takto
-53CZ 281874 B6 získaného pevného zbytku vrefluxujícím methanolu a po ochlazení byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žluté pevné látky.
Rf = 0,15 (10% aceton v methylenchloridu).
Výtěžek: 5,74 gramu (což představuje 22,0 mmolů, neboli 36 %).
Teplota tání: 248,0 - 249,0 °C.
IR (KBr):
1755, 1740, 1730, 1650, 1620, 1585, 1530 cm·'.
‘HNMR (DMSO-d^) δ:
12,9 (br s, NH), 8,97 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,18 (dd, J=2,3 a 9,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
13HNMR (DMSO-d6) δ:
166,6, 143,2, 140,4, 140,2, 124,5, 118,9, 117,2, 114,2, 113,6, 36,8, 33,6.
LRMS (m/z, relativní intenzita):
261 (24, M), 190 (29), 189 (100), 173 (15), 143 (83), 115 (23).
HRMS vypočteno pro CuHnNjCU: 261,0750 nalezeno: 261,0746.
Analýza pro C12H11N3O4:
vypočteno: 55,17 % C 4,24 % Η 16,08 % N nalezeno: 55,15 %C 3,96 %H 15,96 %N.
Příklad 20
Postup přípravy 3-(2-dimethyIaminoethyl)-5-nitroindolu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu 5-nitroindol-3-N,Ndimethylglyoxamid (v množství 5,36 gramu, což představuje 20,52 mmolu) přidán boran v tetrahydrofuranu (1,0 M roztok v množství 78,8 mililitru, což představuje 78,8 mmolu, neboli 3,8 ekvivalentu), přičemž tento přídavek byl proveden pomalu po kapkách. Takto získaný výsledný roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku po dobu 16 hodin. K tomuto reakčnímu roztoku byl potom přidán opatrným způsobem nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 mililitrů) a tato výsledná vodná směs byla extrahována diethyletherem (ve formě tří podílů po 150 mililitrech). Získané etherové extrakty byly spojeny a tento spojeny podíl byl usušen (za pomoci síranu horečnatého MgSO4) a odpařen za sníženého tlaku, čímž byl získán 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-nitroindolboranový komplex ve formě amorfní oranžové pevné látky.
Výtěžek: 6,9 gramu.
*H NMR (DMSO-dé) δ:
11,7 (br m, NH), 8,58 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,00 (dd, J=2,3 a 9,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,49 (br s, IH), 3,23 - 3,17 (m, 2H), 3,02 - 2,97 (m, 2H), 2,63 (s, 6H).
Takto získaná pevná látka byla potom umístěna do absolutního ethanolu (150 mililitrů) společně s fluoridem česným (v množství 6,9 gramu) a uhličitanem sodným (v množství 6,9 gramu), přičemž takto připravená reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a
-54CZ 281874 B6 pod atmosférou dusíku po dobu 16 hodin. Tato výsledná reakční směs byla potom zfíltrována přes celit a získaný filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Tímto způsobem byl připraven zbytkový olej, který byl chromatografícky zpracován na silikagelu (v množství přibližně 450 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného (v poměru 8:2: 0,1), čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 2,58 gramu, což představuje 11,06 mmolu, neboli 54 %).
Teplota tání: 133,0- 135,0 °C.
IR (KBr):
1625, 1575, 1550, 1520, 1480, 1470, 1460, 1445, 1380, 1370, 1330 cm *.
'HNMRÍDMSO-de) δ:
11,55 (br m, NH), 8,48 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J=2,3 a 9,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,40 (br s, 1H), 2,88 - 2,83 (m, 2H), 2,53 - 2,48 (m, 2H), 2,19 (s, 6H).
,3C NMR (DMSO-dé) δ:
140,2, 139,3, 126,6, 126,5, 116,3, 116,0, 115,6, 111,7, 59,8,45,1, 22,7.
LRMS (m/z, relativní intenzita):
233 (7, M+), 189 (7), 143 (10), 129(23), 115 (14), 59(36),58(100).
HRMS vypočteno pro C12H15N3O2: 233,1166, nalezeno: 233,1155.
Analýza pro C12H15O3N2: vypočteno: 61,79 % C 6,48 % Η 18,01 % N nalezeno: 61,39 %C 6,45 % H 17,68%N.
Příklad 21
Postup přípravy 5-amino-3-(2-dimethylaminoethyl)indolu.
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-nitroindol (v množství 1,85 gramu, což představuje 7,93 mmolu) a 10% paladium na uhlíku (v množství 0,40 gramu, 20 % hmotnosti) v absolutním ethanolu (30 mililitrů), protřepávána pod atmosférou vodíku (o tlaku 0,3 MPa) po dobu 6 hodin. Takto získaná výsledná reakční směs byla zfíltrována přes celit, přičemž toto celitové lože bylo řádně promyto absolutním ethanolem. Jednotlivé filtráty byly spojeny a tento spojený podíl byl odpařen za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě čirého, slabě tmavého, hygroskopického oleje.
Výtěžek: 1,60 gramu, což představuje 7,87 mmolu, neboli 99 %).
IR (CHClj):
3480, 1610, 1585, 1460, 1335 cm·*.
‘HNMR(CDC13)b:
8,10 (br m, NH), 7,12 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J=2,2 a 8,5 Hz, 1H), 2,89 - 2,84 (m, 2H), 2,64 - 2,58 (m, 2H), 2,34 (s, 6H).
-55CZ 281874 B6 ,3HNMR (CDCIj) δ:
139,1, 131,2, 128,3, 122,2, 113,1, 112,9, 111,7, 103,8, 60,3,45,4,23,7.
LRMS (m/z, relativní intenzita):
203 (9, M*), 158 (2), 145 (6), 83 (66), 58 (100).
HRMS vypočteno pro C12H17N3: 203,1424 nalezeno: 203,1418.
Analýza pro C12H17N3. 1/2 H2O:
vypočteno: 67,89 % C 8,55 % H 19,79 % N nalezeno: 67,71 %C 8,60 %H 19,41 %N.
Příklad 22
Obecný postup syntetické přípravy N-(indol-5-yl)-N’-benzoylthiomočovin.
Podle tohoto provedení se postupuje tak, benzylchlorid (v množství 0,68 mililitru, což představuje 5,90 mmolu, neboli 1,2 ekvivalentu) se přidá po částech k promíchávanému roztoku obsahujícímu thiokyanát amonný (v množství 0,45 gramu, což představuje 5,90 mmolu, neboli 1,2 ekvivalentu) v acetonu (10 mililitrů), přičemž takto získaná reakční směs se potom zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 1 hodiny. K takto získanému ochlazenému reakčnímu roztoku se potom přidá vhodný 5-aminoindol (v množství 5,00 mmolu) a tento reakční roztok se zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 3 hodin. Tato výsledná reakční směs se potom odpaří za sníženého tlaku a zbytek se umístí do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10 mililitrů). V dalším postupu se potom tato vodná směs extrahuje ethylesterem kyseliny octové (dva podíly po 10 mililitrech), přičemž získané extrakty se spojí a tento spojený podíl se usuší (za pomoci síranu sodného Na2SO4) a odpaří za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se zpracovává v chromatografícké koloně s náplní silikagelu (v množství přibližně 75 gramů), přičemž jako elučního činidla se použije směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : i : 0,1, čímž se získá požadovaná titulní sloučenina.
Tímto shora uvedeným postupem byly připraveny následující sloučeniny.
A. Postup přípravy N-(3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol-5-yl)-N’-benzoylthiomočoviny.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo jako výchozí látky použito (R)-5-amino-3-(Nmethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu. Po chromatografickém zpracování byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pěny.
Výtěžek: 46 %.
I3C NMR<CDC13)ó:
178,8, 167,0, 135,0, 133,6, 131,7, 129,5, 129,1, 127,6, 127,5, 123,4, 119,2, 115,0, 114,3, 111,4, 66,6,57,4, 40,8,31,4, 29,8,21,8.
[a]25 = +62° (c = 2, CDCIj).
-56CZ 281874 B6
Analýza pro C22H24N4OS . 0,4 CH^Cl?: vypočteno: 63,08 % C 5,86 % H 13,14 % N nalezeno: 62,76 % C 5,94 % H 12,94 %N.
B. Postup přípravy N-(3-(2-dimethylaminoethyl)-lH-indol-5-yl)-N’-benzoylthiomočoviny.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo jako výchozí látky použito (R)-5-amino-3-(2dimethylaminoethyl)-lH-indolu. Po chromatografickém zpracování byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pěny.
Výtěžek: 22 %.
Rf = 0,4 (methylenchlorid/methanol/hydroxid amonný v poměru 9:1: 0,1).
HRMS vypočteno pro C20H22N4OS: 366,1517 nalezeno: 366,1467.
Analýza pro C20H22N4OS . 0,2 CHiCk vypočteno: 63,27 % C 5,89 % Η 14,61 % N nalezeno: 63,53 % C 5,83 % H 14,61 % N.
Příklad 23
Obecný postup syntetické přípravy N-(indol-5-yI)thiomočoviny.
Podle tohoto obecného postupu se k promíchávanému roztoku, který obsahuje N-(indol-5-yl)-N’benzoylthiomočovinu (v množství 5,5 molu) v absolutním ethanolu (40 mililitrů), přidá po kapkách roztok hydroxidu sodného (3,00 gramy) ve vodě (28 mililitrů). Takto získaná výsledná reakční směs se potom zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Z této reakční směsi se potom odstraní ethanol odpařením za sníženého tlaku, přičemž hodnota pH vzniklé zbytkové vodné směsi se potom upraví na 10 za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové a pevného uhličitanu sodného. Tato vodná směs se potom extrahuje ethylesterem kyseliny octové (ve formě třech podílů po 50 mililitrech), přičemž získané extrakty se spojí a tento spojený podíl se usuší (za pomoci síranu sodného Na2SO4) a odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se potom buďto použije ve stavu v jakém je připraven, nebo se krystaluje z methylenchloridu, čímž se získá požadovaná titulní sloučenina.
Stejným způsobem jako bylo uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny.
A. Postup přípravy N-(3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indoI-5-yl)thiomočoviny.
Podle tohoto provedení byla požadovaná titulní sloučenina získána přímo z extrakčního zbytku ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek: 73 %.
Rf= 0,15 (10% triethylamin v acetonu).
Ή NMR (CD3OD)8:
7,29 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,78 (dd, J=8,6 a 2,2 Hz, 1H), 4,91 (s, 4H), 3,23 - 3,13 (m, 2H). 2,75 - 2,40 (m, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,94 - 1,57 (m, 4H).
-57CZ 281874 B6
B. Postup přípravy N-(3-(2-dimethylaminoethyl)-lH-indol-5-yl)thiomočoviny.
Podle tohoto provedení byla požadovaná titulní sloučenina získána krystalizaci extrakčního zbytku z methylenchloridu, přičemž tato sloučenina byla získána ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek: 28 %.
Teplota tání: 190,0 - 191,0 °C.
I3C NMR (aceton-d6) δ:
183,6, 136,0, 128,9, 124,4, 120,2, 116,4, 115,0, 112,7,61,1,45,6,24,1.
HRMS vypočteno pro [Ci3Ht8N4S . H]+: 263,1333, nalezeno: 263,1291.
Příklad 24
Obecný postup syntetické přípravy 5-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-ylamino)-lH-indolů.
Podle tohoto obecného postupu se k promíchávanému roztoku, který obsahuje N-(indol-5yl)thiomočovinu (v množství 1,00 mmol) v absolutním ethanolu (5 mililitrů), přidá l-fenyl-3chIor-3-propanon (v množství 0,27 gramu, což představuje 1,00 mmol, neboli 1 ekvivalent) a takto získaný reakční roztok se potom zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 3 hodin. K takto připravenému výslednému reakčnímu roztoku se potom přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 mililitrů) a tato vodná směs se potom promíchává při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Z této reakční směsi se potom odstraní ethanol, což se provede odpařením za sníženého tlaku, a tato zbytková vodná směs se potom extrahuje ethylesterem kyseliny octové (ve formě dvou podílů po 10 mililitrech). Získané extrakty se potom spojí a tento spojený podíl se usuší (za pomoci síranu sodného Na2SO4) a odpaří za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá zbytek, který se přečistí krystalizaci nebo v chromatografické koloně naplněné silikagelem (v množství přibližně 25 gramů), přičemž jako elučního činidla se použije směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného.v poměru 9 : 1 : 0,1, čímž se získá požadovaná titulní sloučenina.
Tímto shora uvedeným postupem byly připraveny následující sloučeniny.
A. Postup přípravy 5-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-ylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lHindolu.
Podle tohoto provedení byla požadovaná titulní sloučenina získána po chromatografickém zpracování, přičemž získaný produkt byl ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek: 3 %.
I3C NMR (aceton-d6) δ:
167,0, 153,1, 140,7, 134,4, 134,0, 129,7, 128,9, 126,7, 124,3, 124,0, 115,5, 113,9, 112,3, 109,4, 101,8, 67,3, 58,0, 41,0, 38,7, 30,5, 22,5.
HRMS vypočteno pro C24H26N4S: 402,1881, nalezeno: 402,1872.
-58CZ 281874 B6
B. Postup přípravy 5-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-ylamino)-3-(2-N,N-dimethyIaminoethyl)-lH-indolu.
Podle tohoto provedení byla požadovaná titulní sloučenina získána triturací extrakčního zbytku, přičemž získaný produkt byl ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek: 20 %.
Teplota tání: 170,5 - 172,0 °C.
I3C NMR (aceton-cU) δ:
167,2, 153,1, 140,7, 134,4, 134,1, 129,8, 128,9, 128,8, 126,7, 123,9, 115,7, 114,3, 112,3, 109,4, 101,8,61,1,45,6,38,7, 24,3.
HRMS vypočteno pro C22H24N4S: 376,1724, nalezeno: 376,1685.
Analýza pro C22H24N4S . 0,4 H2O: vypočteno: 68,86 % C 6,51 % H 14,60 % N nalezeno: 68,98 % C 6,18 %H 14,44%N.
Příklad 25
Postup přípravy 5-amino-3-[(2R,4R)-N-methyl-4-methoxypyrrolidin-2-ylmethyl]-lH-indolu.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 5-(2,5-dimethyl-lH-pyrrolyl)-3-[(2R,4R)-Nmethyl-4-methoxypyrrolidin-2-ylmethyl]-lH-indol (v množství 2,20 gramu, což představuje 6,52 mmolu), hydrochlorid hydroxylaminu (v množství 7,25 gramu, což představuje 104 mmolu, neboli 16 ekvivalentů) a triethylamin (v množství 7,28 mililitru, což představuje 52,2 mmolu, neboli 8 ekvivalentů) ve 2-propanolu (22 mililitrů), zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 8 hodin. Takto připravený reakční roztok byl potom odpařen za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi ethylester kyseliny octové (50 mililitrů) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů). Ethylacetátová vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla potom extrahována methylenchloridem (ve formě tří podílů po 50 mililitrech). Všechny organické extrakty byly spojeny a tento spojeny podíl byl usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSCh) a odpařen za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavé bílé amorfní pevné látky.
Výtěžek: 1,68 gramu (což je 100 %).
Rf = 0,4 (methylenchlorid, methanol a hydroxid amonný v poměru 9 : 1 : 0,1).
'HNMR (CD3OD) δ:
7,14 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,94 (br s, 1H), 6,68 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 4,90 (s, 3-NH), 3,86 - 3,77 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,24 - 3,13 (m, 2H), 1,73 - 1,63 (m, 1H).
13C NMR (CD3OD) δ:
139,7, 133,4; 129,3, 124,4, 114,4, 112,8, 111,2, 105,5, 79,3, 68,3, 66,1, 56,7, 40,7, 39,5, 30,1.
-59CZ 281874 B6
Příklad 26
Postup přípravy 5-(2,5-dimethyl-l H-pyrrolyl)-3-[(2R,4R)-N-methyl-4-methoxypyrrolidin-2-ylmethyl]-lH-indolu.
Podle tohoto příkladu byl 3-[(2R,4R)-N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylkarbonyl)-5-(2,5dimethyl-lH-pyrrolyl)-lH-indol (v množství 3,24 gramu, což představuje 6,87 mmolu) přidán po částech jako pevná látka ke směsi lithiumaluminiumhydridu (v množství 1,65 gramu, což představuje 43,5 mmolu, neboli 6,3 ekvivalentu) v bezvodém tetrahydrofuranu (80 mililitrů), přičemž takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin. K této výsledné reakční směsi byly potom postupně přidávány velice opatrně následující látky: voda (v množství 1,65 mililitru), potom roztok hydroxidu sodného (2 N roztok v množství 1,65 mililitru), potom voda (5 mililitrů) a potom ethylester kyseliny octové (30 mililitrů). Tato výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin, načež byla zfiltrována. Takto získaný filtrát byl potom odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl zpracován v chromatografické koloně naplněné silikagelem (v množství přibližně 60 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 12 : 1 : 0,1, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny.
Výtěžek: 2,20 gramu, což je 95 %.
Rf = 0,5 (methylenchlorid/methanol/hydroxid amonný v poměru 9 : 1 : 0,1.
'HNMR (CDC13) δ:
8,88 (br s, NH), 7,43 (d, J=l ,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, >8,4 a 1,9 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 3,80 - 3,74 (m, 1H), 3,30 - 3,21 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2.73 (dd, >14,1 a 9,6 Hz, 1H), 2,56 - 2,43 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,30 (dd, >10,9 a 5,6, 1H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 2,06 (s, 6H), 1,72 - 1,64 (m, 1H).
62,5, 56,4,40,6, 39,2,29,7, 13,2.
FAB HRMS vypočteno pro [C21H27N3O . H): 338,2234, nalezeno: 338,2247.
Příklad 27
Postup přípravy 3-[(2R,4R)-N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylkarbony 1)-5-(2,5-dimethy 1-1Hpyrro ly I)-1 H-indo lu.
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval (2R,4R)-4-methoxyprolin [viz. Krapcho a kol. J. Med. Chem, 1148, (1988)] (v množství 5,22 gramu, což odpovídá 18,8 mmolu) v bezvodém methylenchloridu (50 mililitrů) se stopovým množstvím N,Ndimethylformamidu (0,5 mililitru), přidán po kapkách oxalylchlorid (v množství 2,44 mililitru, což představuje 28,0 mmolu, neboli 1,5 ekvivalentu). Takto připravený roztok, ve kterém probíhal bouřlivý vývoj plynů, byl potom promícháván při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin. Tento výsledný reakční roztok byl potom odpařen za sníženého tlaku, načež byl zpracován hexany (ve formě dvou podílů po 20 mililitrech), přičemž zbytkový chlorid prolinové kyseliny byl rozpuštěn v benzenu (v množství 25 mililitrů). Současně byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval 5-(2,5-dimethyl-lH-pyrrolyl)-IH-indol (v množství 7,22 gramu, což představuje 38,0 mmolů, neboli 2 ekvivalenty) v benzenu (v množství 30
-60CZ 281874 B6 mililitrů), přidán roztok ethylmagnesiumbromidu (3,0 M roztok v etheru, v množství 13,0 mililitrů, což představuje 39 mmolů, neboli 2,0 ekvivalenty) a tento výsledný roztok, ve kterém probíhal bouřlivý vývoj plynů, byl potom promícháván při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku po dobu 30 minut, načež byl ochlazen na teplotu 0 °C. K tomuto ochlazenému roztoku (na teplotu 0 °C) indolmagneziové soli byl potom přidán výše uvedený benzenový roztok chloridu prolinové kyseliny, což bylo provedeno rychlým způsobem a za intenzivního míchání. Tato výsledná reakční směs byla potom míchána při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku po dobu 10 minut. Potom byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (v množství 80 mililitrů) a tato vodná směs byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové (ve formě dvou podílů po 80 mililitrech). Získané organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen síranem hořečnatým MgSO4 a odpařen za sníženého tlaku. Zbytkový olej byl potom krystalován za současného míchání v diethyletheru (80 mililitrů), což bylo prováděno po dobu přes noc, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 7,15 gramu, což je 81 %.
Teplota tání: 189,0·-191,0 °C.
Rf = 0,4 (ethylacetát a hexany v poměru 2:1).
FAB HRMS vypočteno pro [CisHwNjOa . H]: 472,2238, nalezeno: 472,2281.
Příklad 28
Postup přípravy 5-(2,5-dimethyl-lH-pyrrolyl)-lH-índolu.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 5-aminotndol (v množství 1,32 gramu, což představuje 10,0 mmolů), acetonylaceton (v množství 4,0 mililitry, což představuje 34 mmolu, neboli 3,4 ekvivalentu) a toluen (v množství 25 mililitrů), zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin, přičemž bylo použito Dean-Starkova zachycovače. Reakční směs byla potom ochlazena a nalita na silikagelový filtr (přibližně 200 gramů), přičemž následovalo promytí 10 % roztokem etheru v hexanech, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavé bílé krystalické pevné látky.
Výtěžek: 1,52 gramu, což je 72 %.
Rf = 0,75 (diethylether).
13C NMR (CDCls) 5:
135,0, 131,4, 129,5, 128,1, 125,6, 122,4, 120,3, 111,3, 105,0, 103,0, 13,2.
Analýza pro Q4H14N2:
vypočteno: 79,97 % Č 6,71 % Η 13,32 % N nalezeno: 79,72 % C 6,75 % H 13,13 %N.
Výsledky farmakologických testů.
Sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin jsou vhodnými a významnými psychoterapeutickými látkami a serotoninovými (5 -ΗΤ0 agonisty, přičemž je možno jich použít pro léčení stavů deprese, úzkosti, poruch stravovacích návyků, obezity, drogové závislosti (zneužívání léků), histaminové cefalalgie, migrény, chronické paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy souvisejícími s vaskulámími poruchami, dále bolestí a
-61 CZ 281874 B6 jiných dalších poruch souvisejících s deficitní serotonergní neurotransmisí. Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno rovněž použít jako centrálně působících antihypertenziv a vazodilatátorů. Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno vyhodnotit jako látky účinné proti migréně pomocí testu, při kterém se určuje do jaké míry jsou tyto sloučeniny 5 schopné simulovat sumatriptan při kontrahování pásku isolované vény safena od psa [viz P. P. A.
Humphrey a kol., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Tento účinek je možno blokovat methiothepinem, což je známý serotoninový antagonist. Uvedený sumatriptan představuje známou látku, která je účinná při léčení migrény a která vyvolává selektivní zvýšení vaskulámí rezistence v karotidě u anestezovaného psa. Podle dosavadního stavu techniky bylo zjištěno [viz. 10 W. Fenwick a kol., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)], že toto je podstata účinnosti této látky.
Výsledky získané při provádění těchto testů jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
Označení sloučeniny IC5o-5 HT1a IC50-HTlD
(nM) (nM)
1A 73 10
1B 34 25
IC 56 19
ID 120 360
IE 270 260
1F 48 30
IH 51 28
11 120 6,2
1J 34 3,1
1K 340 120
1L 220 14
1M 200 160
1N < 1000 34
1O — 360
IP 11 19
1Q 320 79
IR 400 180
1S 62 15
1T 120 10
1U 44 6,7
IV 390 47
1W 130 24
IX 23 5,7
1Y 34 4,6
1Z 200 56
1AA 320 370
1BB 140 27
2A 24 3,6
2B 52 6,0
2C 35 3,6
2D 36 6,6
-62CZ 281874 B6
Tabulka l (pokračování)
Označení sloučeniny IC5O-5 HTia IC50-HT1D
(nM) (nM)
2C 44 3,4
2H 20 55
21 48 19
2J 62 16
2K 150 22
3A 41 28
3B 35 23
3C 2,7 18
3D 460 440
3E 28 93
4 228 172
5 46 190
6 — 100

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Indolové deriváty obecného vzorce I:
    ve kterém znamená: Z skupinu (I) nebo *6
    -63 CZ 281874 B6
    Ri představuje skupinu:
    nebo
    X představuje kyslík, NH nebo síru,
    A, B, D, E a F znamenají každý nezávisle uhlík, dusík, kyslík nebo síru,
    R2, R3, R4, R5 a Rý každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části I až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -NR7R8, -(CH?)mOR9, -SR9, -SO2R9, -SO2NR7R8, -NR7SO2Rg, -NR7CO2R9, -NR7COR9, -CONRtRs nebo -CO2R9, jeden z R2 a R3, R3 a R4, R* a R3 nebo R5 a R$ mohou být spojeny za vzniku pětičlenného až sedmičlenného alkylového kruhu, šestičlenného arylového kruhu, pětičlenného až sedmičlenného heteroalkylového kruhu obsahujícího jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo pětičlenný až šestičlenný heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,
    R7 a Rg každý nezávisle představuje vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -(CH3)qR|o, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, arylovou skupinu, nebo
    R7 a Rg mohou být spojeny za vzniku čtyřčlenného až šestičlenného kruhu,
    R9 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl-arylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo skupinu -(CH2)wRib
    R10 a Ru každý nezávisle představuje skupinu -OH, -OR12, -CO2R12, -CONHR12 nebo kyanoskupinu,
    R12 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
    -64CZ 281874 B6
    Ri3 představuje atom vodíku, skupinu -OR,4 nebo skupinu -NHCORu,
    R14 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, n je 0, 1 nebo 2, mje 1, 2 nebo 3, gje 2, 3 nebo 4, w je 2, 3 nebo 4, výše uvedené arylové skupiny a arylové části uvedených alkylarylových skupin jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedené substituované fenylové skupiny mohou být substituovány jedním až třemi alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, hydroxyskupinami, kyanoskupinami, karboxamidovými skupinami, nitroskupinami a alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, a přerušovaná čára představuje případně přítomnou dvojnou vazbu, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
  2. 2. Indolový derivát obecného vzorce I podle nároku l, ve kterém Ri znamená skupiny:
    nr7r ve kterých R7, Rg a RI3 mají stejný význam jako v nároku l.
  3. 3. Indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém Z znamená skupiny: nebo
    R-4 Rs ve kterých:
    A, D, E, R?, R3, R» a R8 mají stejný význam jako v nároku I, a
    X znamená skupinu NH.
    -65CZ 281874 Β6
  4. 4. Indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 3, ve kterém R] znamená skupinu:
    ve které mají R7 a Ru stejný význam jako v nároku 1.
  5. 5. Indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 4, ve kterém R13 znamená atom vodíku.
  6. 6. Indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 4, ve kterém Z představuje skupinu:
    Γ
    U A ve které:
    A, D, E, R2j R3, R4 a R5 mají stejný význam jako v nároku 1, a
    X představuje skupinu NH.
  7. 7. Indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém R| představuje skupinu:
    ve které mají R7 a R13 stejný význam jako v nároku l.
  8. 8. Indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 7, ve kterém R13 představuje skupinu -OR|4 a R14 znamená -CH3.
    -66CZ 281874 B6
  9. 9. Indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 7, ve kterém Z představuje skupinu: ^3 ve které:
    A, D, E, R2, R3, R» a R5 mají stejný význam jako v nároku 1, a
    X znamená skupinu NH.
  10. 10. Indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 3, ve kterém Z představuje skupinu: ve které:
    R2 představuje skupinu NO2, CN, SO2CH3, SO2Ph, CONH2, a
    X představuje skupinu NH.
  11. 11. Indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 10, ve kterém Ri představuje skupinu: ve které maj i R7 a Rg stejný význam jako v nároku 1.
  12. 12. Indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, ze souboru zahrnujícího:
    3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(3,5-dinitropyrid-2-ylamino)-l H-indol,
    3-(2-dimethylaminoethy l)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-1 H-indol, 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(3-trifluormethylpyrid-2-ylamino)-lH-indol, (R)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol, (R)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(nitropyrid-2-ylamino)-l H-indol,
    -67CZ 281874 B6 (R,S)-3-(N-methylpyrroIidin-3-yl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-lH-indol, 5-(benzoxazol-2-ylamino)-3-(2-dimethylaminoethyl)-IH-indol, (R)-3-(N-cyklopropylmethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-lH-indol, (Rj-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-(2-propinyl)pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, (R)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-(2-propenyl)pynOlidin-2-ylrnethyl)-lH-indol, (R)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-propylpynOlidin-2-ylmethyl)-lH-indol, (R)-3-(N-butylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-lH-indol, (R)-3-(N-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-lH-indol, (R)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-pentylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, (R)-3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-lH-indol, (R)-3-(N-(2-kyanoethyl)pyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-lH-indol, (R)-3-(N-(2-kyanomethyl)pyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-lH-indol, 5-(4-benzyl-l,3-thiazol-2-ylamino)-3-(2-dimethylaminoethyl)-lH-indol, (R)-5-(3-benzylthio-l,2,4-thiadiazol-5-ylamino)-3-(N-methylpyrroIidin-2-ylmethyl)-lH-indol, 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(pyrimid-2-ylamino)-1 H-indol, 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-(3-methylsulfonylpyrid-2-ylamino)-lH-indol, (R)-3-(N-methylpyrrolidin-2-yImethyl)-5-(2-nitrofenylamino)-lH-indol, (R)-5-(6-methoxy-3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol, (R)-5-(4-methyl-3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol, (R)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitro-5-fenylpyrid-2-ylamino)-l H-indol, (R)-5-(3-kyanopyrid-2-ylamino)-3-(N-methyIpyrrolidin 2-ylmethyl)-lH-indol, (R>5-(6-isopropoxy-3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol, (R)-5-(4-kyano-2-nitrofenylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol, (R)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(4-trifluormethyl-2-nitrofenylamino)-l H-indol, (R)-5-(5,6-dichlor-2-nitrofenylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol, 5-(4-kyano-2-nitrofenylamino)-3-[(2R,4R)-N-methyl-4-methoxypyrrolidin-2-ylmethyl]-l H-indol, 5-(4-benzyl-1,3-thiazol-2-ylamino)-3-(2-dimethylaminoethyl)-l H-indol, (R)-5-(3-benzyithio-1,2,4-thiadiazol-5-ylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol, a (R)-5-(5-chlor-2-nitrofenylamino)-3-(N-methyIpyrrolidin-2-ylmethyl)-l H-indol.
  13. 13. Farmaceutický prostředek pro léčení nemoci vybrané ze skupiny do které patří hypertenze, stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy související s vaskulámími poruchami, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce I podle nároku 1 v množství účinném pro léčení výše uvedených nemocí, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
  14. 14. Farmaceutický prostředek pro léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce I podle nároku 1 v množství účinném pro léčení uvedené poruchy, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
  15. 15. Indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva pro léčení nemoci vybrané ze skupiny, do které patří hypertenze, stavy deprese, úzkosti, poruchy stravovacích návyků, obezita, zneužití léčiv neboli drogová závislost, histaminová cefalalgie, migréna, bolesti a chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy související s vaskulámími poruchami.
  16. 16. Indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčení poruch vyplývajících z deficitní serotonergní neurotransmise.
    -68CZ 281874 B6
  17. 17. Indolové deriváty obecného vzorce II:
    (Π) ve kterém znamená:
    X skupinu NH, kyslík nebo síru, R-i představuje skupiny
    R? představuje vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -(CH2)qR[o, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku a arylovou skupinu,
    Rio představuje skupinu -OH, -ORt2, -CO2R[2, -CONHR12 nebo kyanoskupinu,
    Ru představuje atom vodíku, skupinu -OR|4 nebo skupinu -NHCOR)4,
    Ri4 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, g je 2, 3 nebo 4,
    R12 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a výše uvedené arylové skupiny a arylové části uvedených aikylarylových skupin jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedené substituované fenylové skupiny mohou být substituovány jedním až třemi alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, hydroxyskupinami, kyanoskupinami, karboxamidovými skupinami, nitroskupinami a alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, jako meziprodukty postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
    -69CZ 281874 B6
  18. 18. Indolové deriváty obecného vzorce II podle nároku 17, ve kterém Ri představuje skupinu:
    ve které mají R7 a R^ stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 17, jako meziprodukty postupu přípravy indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
  19. 19. Způsob přípravy indolových derivátů obecného vzorce I:
    ve kterém znamená:
    Z skupinu r6 nebo
    R4
    Ri představuje skupinu:
    NR7R
    -70CZ 281874 B6 nebo
    X představuje kyslík, NH nebo síru,
    A, B, D, E a F znamenají každý nezávisle uhlík, dusík, kyslík nebo síru,
    R2, Rj, R4, Rs a R« každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -NR7Rg, -(CH2)mOR9, -SR9, -SO2R9, -SO2NR7R8, -NR7SO2Rg, -NR7CO2R9, -NR7COR9, -CONR7R8 nebo -CO2R9, jeden z R2 a R3, R3 a R», R» a R5 nebo R5 a R$ mohou byt spojeny za vzniku pětičlenného až sedmičlenného alkylového kruhu, šestičlenného arylového kruhu, pětičlenného až sedmičlenného heteroalkylového kruhu obsahujícího jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo pětičlenný až šestičlenný heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,
    R7 a Rg každý nezávisle představuje vodík, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -(CH2)qR|o, alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo
    R7 a Rg mohou být spojeny za vzniku čtyřčlenného až šestičlenného kruhu,
    R9 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl-arylovou skupinu obsahující v alkylové části l až 3 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo skupinu -(CH2)wRu,
    Rio a R|i každý nezávisle představuje skupinu -OH, -OR|2, -CO2R12j -CONHRi2 nebo kyanoskupinu,
    R,2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
    Ri3 představuje atom vodíku, skupinu -ORU nebo skupinu -NHCORu,
    Ri4 představuje alkylovou skupinu obsahující l až 6 atomů uhlíku nebo alkylarylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, n je 0, 1 nebo 2, m je 1, 2 nebo 3, g je 2, 3 nebo 4, w je 2, 3 nebo 4, výše uvedené arylové skupiny a arylové části uvedených alkylarylových skupin jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a substituované fenylové skupiny, kde
    -71 CZ 281874 Β6 uvedené substituované fenylové skupiny mohou být substituovány jedním až třemi alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, hydroxyskupinami, kyanoskupinami, karboxamidovými skupinami, nitroskupinami a alkóxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, a přerušovaná čára představuje případně přítomnou dvojnou vazbu, vyznačující se tím, že (a) v případě, že Z znamená skupinu:
    a A, B, D, E, F, R2, R3, R|, R5 a R$ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, potom se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II:
    (Π) ve kterém mají XaR| stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce III-A:
    (ΠΙ-Α) ve kterém:
    LG je vhodná odštěpitelná skupina, a
    A, B, D, E, F, R2, R3, R,, R3 a Ré mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, (b) v případě, že Z znamená skupinu:
    -72CZ 281874 B6
    D—E / \ R4 Rj a A, B, D, E, Rj, R3, R4 a R5 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, potom se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce II:
    (Π) ve kterém mají X a R| stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce III-B:
    (ΙΠ-Β) ve kterém:
    LG je vhodná odštěpitelná skupina, a
    A, B, D, E, F, R2, R3, R4, R5 a R« mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,
    -73 CZ 281874 B6 (VIII) ve které R7 a R)3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, potom se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce VIII:
    ve kterém mají Z, X a R|3 stejný význam jako bylo uvedeno shora, s alkylačním činidlem obecného vzorce IX:
    R7 — G ve kterém:
    G znamená chlor, brom, jod, skupinu -OSO2CH3, -OSO2Ph, -OSO2PhCH3 nebo -OSO2CF
    R7 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, (d) v případě, že R| znamená skupinu: (IX) ve které:
    R7 představuje skupinu -(CH2)qRI0,
    3 je 2, a
    R10 a Rt3 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, potom se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce VIII:
    (VIII)
    -74CZ 281874 B6 ve kterém mají Z, X a Ri3 stejný význam jako bylo uvedeno shora, s alkylačním činidlem obecného vzorce X:
    CH2=CHR10 (X) ve kterém má R(o stejný význam jako bylo uvedeno shora, a v případě potřeby potom následuje převedení sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
  20. 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých Ri znamená skupiny:
    nr7r8 ve kterých R7, Rg a Ri3 mají stejný význam jako v nároku 19.
  21. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se t í m , že se jako výchozích sloučenin použije sloučenin, ve kterých Z znamená skupiny:
    ve kterých:
    A, D, E, R2, R3, Rj a R5 mají stejný význam jako v nároku 19, a
    X znamená skupinu NH.
  22. 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že se jako výchozích sloučenin použije sloučenin, ve kterých Rt znamená skupinu:
    -75CZ 281874 B6 ve které mají R7 a R13 stejný význam jako v nároku 19.
  23. 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se t í m , že se použije jako výchozí látky sloučeniny, ve které R13 znamená atom vodíku.
  24. 24. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých Z představuje skupinu:
    ve které:
    A, D, E, R2, R3, R4 a R5 mají stejný význam jako v nároku 19, a
    X představuje skupinu NH.
  25. 25. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých Ri představuje skupinu:
    ve které mají R7 a R|3 stejný význam jako v nároku 19.
  26. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že se použije výchozí sloučenina, ve které R13 představuje skupinu -ORI4 a R14 znamená skupinu -CH3.
  27. 27. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých Z představuje skupinu:
    -76CZ 281874 B6 ve které:
    A, D, E, R2, R3, Rj a R5 mají stejný význam jako v nároku 19, a
    X znamená skupinu NH.
  28. 28. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých Z představuje skupinu:
    ve které:
    R2 představuje skupinu NO2, CN, SO2CH3, SO2Ph, CONH2, a
    X představuje skupinu NH.
  29. 29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých R! představuje skupinu:
    R13
    35 ve které mají R7 a Rg stejný význam jako v nároku 19.
CZ941280A 1991-11-25 1992-10-06 Indolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto indolové deriváty a použití. CZ281874B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79674491A 1991-11-25 1991-11-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ128094A3 CZ128094A3 (en) 1995-02-15
CZ281874B6 true CZ281874B6 (cs) 1997-03-12

Family

ID=25168947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ941280A CZ281874B6 (cs) 1991-11-25 1992-10-06 Indolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto indolové deriváty a použití.

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5639752A (cs)
EP (1) EP0619805B1 (cs)
JP (2) JP2840448B2 (cs)
KR (1) KR0184911B1 (cs)
CN (1) CN1045294C (cs)
AT (1) ATE190608T1 (cs)
AU (1) AU671959B2 (cs)
BR (1) BR9206810A (cs)
CA (1) CA2124206C (cs)
CZ (1) CZ281874B6 (cs)
DE (1) DE69230803T2 (cs)
DK (1) DK0619805T3 (cs)
EG (1) EG21209A (cs)
ES (1) ES2143992T3 (cs)
FI (1) FI942395A (cs)
GR (1) GR3033370T3 (cs)
HU (1) HUT69705A (cs)
IL (1) IL103798A (cs)
MX (1) MX9206762A (cs)
MY (1) MY109954A (cs)
NO (1) NO301225B1 (cs)
NZ (2) NZ272130A (cs)
PL (1) PL173875B1 (cs)
PT (1) PT101087B (cs)
RU (1) RU2126399C1 (cs)
TW (1) TW229205B (cs)
UA (1) UA41297C2 (cs)
WO (1) WO1993011106A1 (cs)
YU (1) YU48456B (cs)
ZA (1) ZA929082B (cs)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5607951A (en) * 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559246A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
ES2143992T3 (es) * 1991-11-25 2000-06-01 Pfizer Derivados de 5-(hetero- o carbociclilamino)-indol, su preparacion y uso como 5-ht1 agonistas.
GB9207396D0 (en) * 1992-04-03 1992-05-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6380233B1 (en) 1992-04-07 2002-04-30 Pfizer Inc Indole derivatives as 5-HT1 agonists
PL172405B1 (en) 1992-04-07 1997-09-30 Pfizer Derivatives of indole
RU2110516C1 (ru) * 1992-04-10 1998-05-10 Пфайзер Инк. Производные ациламиноиндола и производные аминоиндола
WO1994002477A1 (en) * 1992-07-24 1994-02-03 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
GB9226532D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
DK0716649T3 (da) * 1993-08-31 1999-02-08 Pfizer 5-Arylindolderivater
US5468768A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
AU3162695A (en) * 1994-08-03 1996-03-04 Asta Medica Aktiengesellschaft Indol, indazol, pyridopyrrol and pyridopyrazol derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunomodulating effects
GB9417310D0 (en) 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
FR2724933A1 (fr) * 1994-09-22 1996-03-29 Pf Medicament Nouveaux ethers aromatiques derives d'indoles utiles comme medicaments
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
GB9420503D0 (en) * 1994-10-11 1994-11-23 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9420529D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Pfizer Ltd Indoles
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
FR2731222A1 (fr) * 1995-03-02 1996-09-06 Pf Medicament Nouveaux derives de piperazine aminoindoles cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
KR19980703048A (ko) * 1995-03-20 1998-09-05 피터쥐.스트링거 5-치환-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)- 및 3-(피페리딘-4-일)-1ｈ-인돌: 신규한 5-ｈｔ1ｆ 아고니스트
CA2234166A1 (en) * 1995-10-10 1997-04-17 Patric James Hahn N-¬2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl|-amides: new 5-ht1f agonists
PL321296A1 (en) * 1995-11-14 1997-12-08 Pharmacia & Upjohn Spa Derivatives of aryl and heteroaryl purine
ATE209666T1 (de) * 1996-02-23 2001-12-15 Dow Chemical Co Dispersionen aus schichtgespaltenen partikeln in kunststoffschäumen
US6107300A (en) * 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
GB9609374D0 (en) * 1996-05-03 1996-07-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1999007700A1 (en) * 1997-08-09 1999-02-18 Smithkline Beecham Plc Bicyclic compounds as ligands for 5-ht1 receptors
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
EP1047692B1 (en) 1998-01-14 2004-07-21 The Uab Research Foundation Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof and methods of treating bacterial and microbial infections with these inhibitors
US6673827B1 (en) 1999-06-29 2004-01-06 The Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme
US6310066B1 (en) 1998-04-29 2001-10-30 American Home Products Corp. Antipsychotic indolyl derivatives
US6204274B1 (en) 1998-04-29 2001-03-20 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
US6066637A (en) * 1998-06-19 2000-05-23 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
SE9903998D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
SE9903997D0 (sv) * 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
US20030176454A1 (en) * 2000-05-15 2003-09-18 Akira Yamada N-coating heterocyclic compounds
FR2814166B1 (fr) * 2000-09-21 2005-07-01 Innothera Lab Sa Derives 5-phenoxyindole et leurs applications therapeutiques
ES2556946T3 (es) 2000-12-21 2016-01-21 Novartis Ag Pirimidinaminas como moduladores de la angiogénesis
EP1377580B1 (en) * 2001-01-30 2006-09-27 Eli Lilly And Company Benzenesulfonic acid indol-5-yl esters as antagonists of the 5-ht6 receptor
DE10159922A1 (de) 2001-12-06 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte 2-Pyrrolidin-2-yl-1H-indol-Derivate
DE10337184A1 (de) 2003-08-13 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh Substituierte 3-Pyrrolidin-Indol-Derivate
BRPI0417858B1 (pt) * 2003-12-23 2017-10-10 H. Lundbeck A/S Derivative compounds of aniline and pharmaceutical composition that understand it
JP2007535553A (ja) 2004-04-29 2007-12-06 アボット・ラボラトリーズ アミノ−テトラゾール類縁体および使用方法
AR052308A1 (es) * 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
EA015012B1 (ru) * 2004-12-23 2011-04-29 Арена Фармасьютикалз, Инк. Композиция, содержащая фентермин и избирательный агонист рецептора 5ht, и ее применение
UA92488C2 (ru) 2005-04-13 2010-11-10 Ньюрексон, Инк. Замещенные индолы, которые имеют активность ингибирования nos
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
MX2008002018A (es) * 2005-08-12 2008-03-27 Suven Life Sciences Ltd Derivados de aminoaril sulfonamida como ligandos funcionales del 5-ht6.
WO2007035309A1 (en) * 2005-09-15 2007-03-29 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
KR101415426B1 (ko) * 2005-09-27 2014-07-04 아이알엠 엘엘씨 디아릴아민-함유 화합물 및 조성물, 및 ｃ-ｋｉｔ 수용체의조절제로서의 그의 용도
EP1963275A2 (en) * 2005-11-09 2008-09-03 Abbott Laboratories P2x7 receptor antagonists and uses thereof
US7989447B2 (en) 2006-04-13 2011-08-02 Neuraxon, Inc. 1,5 and 3,6-substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
BRPI0820632A2 (pt) 2007-11-16 2015-06-16 Neuraxon Inc Compostos de indol e métodos para tratamento de dor visceral
MX2011012190A (es) * 2009-05-14 2011-12-08 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos con dos porciones de heteroarilo biciclico fusionado como moduladores de la leucotrieno a4 hidrolasa.
KR101250606B1 (ko) * 2011-01-24 2013-04-03 이화여자대학교 산학협력단 5-ｈｔ６ 수용체 억제 작용을 갖는 신규한 벤조티아졸 및 벤즈이소티아졸유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN102491935B (zh) * 2011-11-28 2013-10-16 山东大学 硝基苯甲醛吲哚席夫碱及其制备方法和应用
CN102584670B (zh) * 2012-01-15 2014-04-02 齐鲁工业大学 一种吲哚-3-甲醛缩苯二胺双席夫碱及其制备方法
CN102584671B (zh) * 2012-01-15 2013-08-07 山东轻工业学院 一种吲哚-3-甲醛缩联苯二胺双席夫碱及其制备方法
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
NZ748072A (en) 2017-03-20 2020-06-26 Forma Therapeutics Inc Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators
MA53668A (fr) 2018-09-19 2021-09-15 Forma Therapeutics Inc Traitement de la drépanocytose avec un composé activant la pyruvate kinase r
WO2020061255A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZA815541B (en) * 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
EP0225726B1 (en) * 1985-11-08 1991-04-17 Glaxo Group Limited Indole derivatives
GB8600397D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5245046A (en) * 1988-11-14 1993-09-14 The Upjohn Company α-amino-indole-3-acetic acids useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents
US4983615A (en) * 1989-06-28 1991-01-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders
IL96891A0 (en) * 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1991018897A1 (en) * 1990-06-07 1991-12-12 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic heterocyclic compounds
HU225055B1 (en) * 1990-10-15 2006-05-29 Pfizer Indole derivatives, their intermediates, process for production them and pharmaceutical compositions containing the compounds
DE9112614U1 (cs) * 1991-10-10 1992-01-16 Teindl, Christian, 8033 Planegg, De
ES2143992T3 (es) * 1991-11-25 2000-06-01 Pfizer Derivados de 5-(hetero- o carbociclilamino)-indol, su preparacion y uso como 5-ht1 agonistas.
US5409941A (en) * 1992-02-03 1995-04-25 Pfizer Inc. 5-heteroyl indole derivatives
FR2701026B1 (fr) * 1993-02-02 1995-03-31 Adir Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
MY109954A (en) 1997-10-31
HU9401398D0 (en) 1994-08-29
WO1993011106A1 (en) 1993-06-10
ZA929082B (en) 1994-05-24
PT101087A (pt) 1994-06-30
YU48456B (sh) 1998-08-14
GR3033370T3 (en) 2000-09-29
HUT69705A (en) 1995-09-28
JP2840448B2 (ja) 1998-12-24
ATE190608T1 (de) 2000-04-15
US5639752A (en) 1997-06-17
YU100892A (sh) 1995-10-03
AU2896192A (en) 1993-06-28
RU2126399C1 (ru) 1999-02-20
NZ245243A (en) 1995-12-21
PT101087B (pt) 1999-10-29
KR0184911B1 (ko) 1999-05-01
AU671959B2 (en) 1996-09-19
IL103798A0 (en) 1993-04-04
DE69230803T2 (de) 2000-12-07
IL103798A (en) 2000-08-13
NO941918D0 (no) 1994-05-24
CN1072679A (zh) 1993-06-02
FI942395A0 (fi) 1994-05-24
BR9206810A (pt) 1995-10-31
EP0619805B1 (en) 2000-03-15
CA2124206C (en) 2001-02-27
TW229205B (cs) 1994-09-01
NO941918L (no) 1994-05-24
JPH06510793A (ja) 1994-12-01
CN1045294C (zh) 1999-09-29
CZ128094A3 (en) 1995-02-15
RU94028107A (ru) 1996-04-10
EG21209A (en) 2001-01-31
PL173875B1 (pl) 1998-05-29
FI942395A (fi) 1994-05-24
CA2124206A1 (en) 1993-06-10
NO301225B1 (no) 1997-09-29
UA41297C2 (uk) 2001-09-17
JPH08239363A (ja) 1996-09-17
ES2143992T3 (es) 2000-06-01
DE69230803D1 (de) 2000-04-20
MX9206762A (es) 1993-05-01
NZ272130A (en) 1997-06-24
EP0619805A1 (en) 1994-10-19
DK0619805T3 (da) 2000-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281874B6 (cs) Indolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto indolové deriváty a použití.
EP0666858B1 (en) 5-arylindole derivatives and their use as serotonin (5-ht 1) agonists
CZ59996A3 (en) 5-arylindole derivatives per se and for treating diseases, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions based thereon
CZ212594A3 (en) Indole derivatives, process of their preparation, intermediates of such process, pharmaceutical compositions containing said derivatives and the use of the derivatives
SK280881B6 (sk) Derivát 3-indolylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie na prípravu farmaceutického prostriedku a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
AU673098B2 (en) Antimigraine cyclobutenedione derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines
CZ285028B6 (cs) 3-substituované 1-arylindolové deriváty, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20051006