CZ285028B6 - 3-substituované 1-arylindolové deriváty, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

3-substituované 1-arylindolové deriváty, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ285028B6
CZ285028B6 CZ961727A CZ172796A CZ285028B6 CZ 285028 B6 CZ285028 B6 CZ 285028B6 CZ 961727 A CZ961727 A CZ 961727A CZ 172796 A CZ172796 A CZ 172796A CZ 285028 B6 CZ285028 B6 CZ 285028B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrogen
carbon atoms
alkyl
formula
group
Prior art date
Application number
CZ961727A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ172796A3 (en
Inventor
Kim Andersen
Jens Kristian Perregaard
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ172796A3 publication Critical patent/CZ172796A3/cs
Publication of CZ285028B6 publication Critical patent/CZ285028B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/36—Oxygen atoms in position 3, e.g. adrenochrome

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

3- substituované 1-arylindolové sloučeniny obecného vzorce I, v němž jednotlivé obecné symboly mají specifický význam, jsou látky, které je možno užít pro léčení úzkostných stavů, agresivních stavů, deprese, poruch spánku, migrény, negativních příznaků schozofrenie, různých psychos, extrapyramidových vedlejších účinků, vyvolaných podáváním běžných typů antipsychotických látek, návykových stavů na léky a různé jiné látky a Parkinsonovy choroby. Farmaceutické prostředky s obsahem těchto látek, určené pro léčení svrchu uvedených stavů.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových 3-substituovaných 1-arylindolových sloučenin a jejich adičních solí s kyselinami a také farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují jako svou účinnou složku. Popsány jsou také způsoby výroby uvedených látek. Nové sloučeniny jsou centrálně účinné ve smyslu antiserotoninergního a pravděpodobně také ve smyslu antidopaminergního účinku a jsou určeny pro léčení poruch centrálního nervového systému, CNS.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že látky, antagonizující receptor serotoninu, 5-HT, zvláště látky, antagonizující receptor T-HT2 jsou použitelné k léčení poruch CNS. Například bylo popsáno, že látky, antagonizující receptor 5-HT2 je možno použít k léčení úzkostných stavů, agresivních poruch, depresí, poruch spánku, migrény, příznaků schizofrenie, extrapyramidových vedlejších účinků, vyvolaných běžně užívanými antipsychotickými látkami, návykových poruch a Parkinsonovy choroby. Jako příklad je možno uvést následující publikace:
V publikaci E. Klieser, W. H. Strauss, Pharmacopsychiat., 21, 1988, str. 391 - 393 se popisuje, že ritanserin, který selektivně antagonizuje receptor 5-HT2, je účinná antidepresivní látka, která zlepšuje depresivní příznaky i u schizofrenie. Mimoto v publikaci F. C. Colpart a další, Psychopharmacology, 1985, 86, 303 - 305 se uvádí, že tato látka při testech na zvířatech má anxiolytický účinek. Mimoto bylo ještě prokázáno, že ritanserin zlepšuje kvalitu spánku, podle P. A. J. Janssen, Pharmacopsychiat., 21, 1988, 33 - 37.
Obvykle se považuje za prokázané, že se 5-HT účastní při vzniku záchvatu migrény. Existuje několik vazeb mezi 5-HT a vznikem takového záchvatu a existuje pravděpodobně celá řada mechanismů, jichž se 5-HT účastní a při nichž může vzniknout záchvat migrény, jak bylo popsáno v publikaci Migraine - Current trends in research and treatment, PJB Publications Ltd., květen 1991.
Studie, provedené s setoperonem, který antagonizuje receptory serotoninu i dopaminu prokazují, že blokádou 5-HT2 receptorů je možno zlepšit příznaky schizofrenie podle Ceulemans a další, Psychopharmacology, 1985, 85, 329 - 332.
Konečně bylo zjištěno, že ritanserin může zmírnit parkinsonismus, vyvolaný podáváním neuroleptických látek podle Bersani a další, Clinical Neuropharmacology, 13, č. 6, 1990, 500 506 a také závislost na alkoholu a některých látkách podle Meert a další, Pharmacopsychiatry, 24(5), 1991, 159- 163.
Tlumení příliš vysoké účinnosti dopaminu, DA, použití látek, které blokují receptory této látky je dnes nejdůležitějším přístupem k léčení schizofrenie, zejména jejích pozitivních příznaků. Klasická neuroleptika, jako jsou haloperidol, cis-(Z)-flupentixol a chlorpromazin vyvolávají antipsychotický účinek také pravděpodobně přes blokádu receptorů dopaminu.
V US patentovém spisu č. 4 710 500, který odpovídá EP 200 322 se popisuje skupina l-aryl-3piperidinyl—, l-aryl-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridinyl)- nebo l-aryl-3-piperazinylindolových derivátů, popřípadě substituovaných v poloze 5. Tyto sloučeniny mají silný antagonistický účinek na receptory 5-HT2 a řada z nich má mimoto antagonistický účinek vzhledem k dopaminu D2 in vivo.
-1 CZ 285028 B6
V EP 465 398 se popisuje skupina 6-substituovaných a/nebo 2-alkylsubstituovaných indolových a 2,3-dihydroindolových derivátů s antiserotoninergním účinkem.
US patentový spis č. 4 870 085 popisuje tryptaminové deriváty, které jsou na piperidinovém kruhu vždy substituovány dimethylovou skupinou.
V britském patentovém spisu č. 1 382 943 se týká 3-(2-aminopropyl-l-yl)-l-fenylindolových sloučenin.
V britském patentovém spisu č. 1 237 008 se popisují indolinové deriváty. Tyto látky jsou účinné v adrenergním nervovém systému a mají vlastnosti, běžné pro látky s antidepresivním účinkem.
Britský patentový spis č. 1 220 628 popisuje fenylindolové deriváty, které mají rovněž účinek na adrenergní nervový systém.
Francouzský patentový spis č. 2 242 091 popisuje 3-(alkylaminomethyl)-5-methoxyindolové deriváty s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku. Tyto látky mají různé léčebné účinky včetně antidepresivních účinků.
Vynález si klade za úkol navrhnout použití nových sloučenin z této skupiny, zvláště s 5-HT2antagonistickým účinkem, s výhodou ještě také s antidopaminergním účinkem.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že skupina nových 3-substituovaných 1-arylindolových sloučenin má centrální účinek proti serotoninu a některé z těchto látek mají mimoto ještě také antidopaminergní účinnost.
Podstatu vynálezu tvoří 3-substituované 1-arylindolové sloučeniny obecného vzorce I
kde
Ar znamená fenyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl, tyto skupiny jsou popřípadě substituovány nejméně jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethyl a kyanoskupina,
X znamená dvojvaznou skupinu ze skupiny A-CRaRb a CRcRd, kde A znamená atom kyslíku nebo skupinu CReRf, a Ra až Rf znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, přerušovaná čára znamená případnou vazbu,
-2 CZ 285028 B6
R1 až R4 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, nitroskupina, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyl- nebo dialkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethylsulfbnyloxyskupina a trifluormethylthioskupina,
R5 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, trifluormethyl, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou,
R6 znamená atom vodíku,
R7 znamená atom vodíku, nebo tvoří s R9 kruh o 5 až 6 členech, obsahující jeden atom dusíku,
R8 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, nebo skupinu obecného vzorce la nebo lb
Z /\ -(CHVU v v
II w
la
-CCH2)n-U'-C-V’
II w
lb kde n je celé číslo 2 až 8,
W znamená atom kyslíku nebo síry,
U znamená atom dusíku nebo skupinu CH,
Z znamená skupinu (CH2)m, kde m znamená celé číslo 2 nebo 3, 1,2-fenylen, popřípadě substituovaný halogenem, nebo trifluormethyl nebo některou ze skupin CH = CH, COCH2 nebo CSCH2,
V znamená atom kyslíku, síry, CH2 nebo NR10, kde R10 znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž uvedené skupiny jsou popřípadě substituovány jednou nebo dvěma hydroxyskupinami,
U1 znamená atom kyslíku nebo síry, CH2 nebo NR11, kde R11 má stejný význam jako R10, a
VI znamená NR12R13, OR14, SR15 nebo CR16R17R18, kde každý ze symbolů R12 až R18 nezávisle znamená některou ze skupin ve významu R10,
R9 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku nebo alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, nebo tvoří spolu s R7 kruh o 5 až 6 členech, obsahující jeden atom dusíku, nebo R8 a R9 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, skupinu obecného vzorce lc
(CHdm / γ
1c kde m znamená celé číslo 1 nebo 2,
Y znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu CH-R19, kde R19 znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituované jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, skupinu vzorce la nebo lb ve svrchu uvedeném významu, nebo skupinu CONR20R21, kde R20 a R21 znamená vodík nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku za předpokladu, že v případě, že m = 1, má Y odlišný význam od atomu kyslíku nebo síry, za předpokladu, že v případě, že X znamená skupinu CRcRd nebo skupinu A-CRaRb, kde A znamená skupinu CReRf a Ra až Rf znamenají atomy vodíku, pak R8 má význam odlišný od alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo alkenylové skupiny o 2 až 6 atomech uhlíku nebo od těchto skupin, popřípadě substituovaných jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, nebo spolu R8 a R9 netvoří skupinu vzorce 1 c, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Vynález se rovněž týká způsobu výroby nových sloučenin obecného vzorce I.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které jako svou účinnou složku obsahují nové sloučeniny obecného vzorce I spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení úzkostných nebo agresivních stavů, deprese, poruch spánku, migrény, negativních příznaků schizofrenie, psychóz, extrapyramidových vedlejších příznaků, vyvolaných podáváním běžných antipsychotických prostředků, v případě návyku na chemické látky nebo při Parkinsonově chorobě.
Jak již bylo uvedeno svrchu, mají nové sloučeniny antagonizující účinek na centrální receptory 5-HT, zejména na receptory 5-HT2 a mimoto má řada uvedených látek ještě také antidopaminergní účinnost, takže jsou použitelné k léčení svrchu uvedených poruch CNS.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I mohou existovat jako optické isomery, všechny tyto isomery ajejich směsi jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu.
V obecném vzorci I může nižší alkylový zbytek znamenat skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, jako je methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2methyl-2-propyl a podobně. Také nižší alkenyl a nižší alkinyl znamenají skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 6 atomech uhlíku. Podobně nižší alkoxyskupina, nižší alkylthioskupina, nižší alkylsulfonylová skupina, nižší alkylaminoskupina a nižší dialkylaminoskupina označují skupiny, obsahující nižší alkylovou skupinu ve svrchu uvedeném významu. Cykloalkylová skupina obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku a atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Skupina Z ve významu COCH2 a CSCH2 může být zařazeny do kruhu vzorce la v obou směrech.
-4CZ 285028 B6
Pod pojmem „případná vazba“ se rozumí, že přerušovaná čára může nebo nemusí znamenat vazbu, to znamená, že sloučeniny obecného vzorce I jsou indolové nebo indolinové deriváty.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou soli, vytvořené s netoxickými organickými nebo anorganickými kyselinami. Jako příklady solí s organickými kyselinami je možno uvést soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, embonovou, jantarovou, šťavelovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, aspargovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou, a také 8-halogentheofyliny, jako sůl s 8-bromtheofylinem. Jako příklady solí s anorganickými kyselinami je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a také dusičnou.
Ve vzorci I znamená Ar s výhodou fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, nejvýhodnějším významem pro tento symbol je 4-fluorfenyl.
X s výhodou znamená chemickou vazbu, skupiny CRcRd, O-CRaRb nebo CReRf-CRaRb, zvláště skupiny CRcRd, O-CRaRb nebo CReR-CRaRb, kde Ra až Rf jsou s výhodou atomy vodíku a zvláště O-CRaRb, kde Ra a Rb jsou atomy vodíku.
Přerušovaná čára s výhodou znamená chemickou vazbu.
Výhodným významem pro R1 a R4 je atom vodíku, pro R2 a R3 atom vodíku, kyanoskupina nebo atom halogenu, zvláště atom vodíku, bromu nebo chloru, pro R5 atom vodíku nebo nižší alkyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou a pro R6 atom vodíku nebo nižší alkyl.
R7 znamená s výhodou vodík nebo nižší alkyl, zvláště vodík nebo methyl, nebo tvoří s R9 kruh, obsahující 5 až 6 členů.
R8 s výhodou znamená nižší alkyl nebo skupinu vzorce la, kde n = 2, 3 nebo 4, W je atom kyslíku, U je atom dusíku, V znamená skupinu NR10, kde R10 znamená vodík, nižší alkyl nebo nižší alkenyl a R9 znamená vodík, nižší alkyl nebo nižší alkenyl nebo tvoří R9 s R7 kruh o 5 nebo 6 členech, zvláště 5-členný kruh, obsahující jeden atom dusíku, nebo R8 a R9 tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány skupiny vzorce lc, kde Y znamená atom kyslíku nebo skupina CHR19, kde R19 znamená vodík nebo nižší alkyl, nebo jde o skupinu vzorce la nebo skupinu CONR20R21, kde R20 a R21 jsou atomy vodíku nebo nižší alkylové skupiny.
Ve výhodné podskupině sloučenin podle vynálezu
X znamená O-CH2, CH2-CH2, CH2 nebo chemickou vazbu, zvláště O-CH2, CH2-CH2 nebo ch2,
R1 a R4 znamenají atomy vodíku,
R2 znamená vodík, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkylsulfonyl, nižší alkyl- nebo dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyloxyskupinu a trifluormethylthioskupinu,
R3 znamená vodík nebo některý ze substituentů ve významu R2,
Ar znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, zvláště 4-fluorfenyl,
-5CZ 285028 B6
R6 a R7 jsou atomy vodíku,
R8 znamená skupinu vzorce la, kde n znamená 2, 3 nebo 4, zvláště 2 nebo 3,
W je atom kyslíku,
U je atom dusíku,
V znamená NR10, kde R10 je vodík nebo nižší alkyl, zvláště atom vodíku a
R9 znamená nižší alkyl, zvláště methyl.
Podle vynálezu je nové sloučeniny obecného vzorce I možno připravit různými postupy, například
a) alkylací aminu obecného vzorce HNR8R9, v němž R8 a R9 mají svrchu uvedený význam s tou výjimkou, že skupina R9 není vázána na skupinu R7, působením sloučeniny obecného vzorce II
(Π) kde R1 až R87, X, Ar a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam s tou výjimkou, že R7 není částí kruhu a skupina L znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, tosyl nebo mesyl, nebo
b) redukcí sloučeniny obecného vzorce III
(III) kde
R1 až R8, X, Ar a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam stou výjimkou, že R8 a R9 netvoří s atomem dusíku skupinu vzorce lc a
Rx znamená alkoxyskupinu nebo nižší alkyl, nebo
-6CZ 285028 B6
c) alkylací sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) kde R1 až R7, R9, X, Ar a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam s tou výjimkou, že R8 a R9 netvoří spolu s atomem dusíku skupinu vzorce lc, působením alkylačního činidla R8L, v němž R8 má svrchu uvedený význam až na to, že není částí kruhu a L znamená odštěpitelnou skupinu ve svrchu uvedeném významu, nebo
d) redukcí sloučeniny obecného vzorce V
(V) kde
R1 až R4, R8, R9, X a Ar maj í svrchu uvedený význam až na to, že skupina R9 není vázána na R7 a
Ry znamená nižší alkyl, nebo
e) redukcí sloučeniny obecného vzorce VI
(VI) kde
R1 až R4, R6 až R9, X a Ar mají svrchu uvedený význam a
B znamená hydroxyskupinu nebo atom halogenu, nebo
f) acylací aminoalkylového derivátu obecného vzorce VII (VII)
kde R1 až R7, R9, X, Y, Ar, R11, n a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam stou výjimkou, že R8 a R9 netvoří s atomem dusíku skupinu vzorce lc, s acylačním činidlem, například halogen idem, anhydridem nebo směsným anhydridem karboxylové kyseliny, karbamoylchloridem, thiokarbamoylchloridem, isokyanátem, isothiokyanátem nebo substituovaným chlormravenčanem, nebo
g) reakcí 1-nesubstituovaného indolového derivátu obecného vzorce VIII
(VIII) kde R1 až R9, X a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam, s arylhalogenidem vzorce ArHal, kde Ar má svrchu uvedený význam a Hal znamená atom jodu, bromu nebo chloru, nebo
h) reakcí bromindolového derivátu obecného vzorce IX
(IX) kde jeden ze substituentů R1 až R4 znamená atom bromu a ostatní mají svrchu uvedený význam a Ar, R5 až R9, X a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam, s kyanidem měďnatým, nebo
-8CZ 285028 B6
i) reakcí indolového derivátu obecného vzorce X
(X) kde R1 až R5 a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam, s redukčním činidlem a aminem obecného vzorce HNR8R9, kde R8 a R9 mají svrchu uvedený význam.
Při provádění postupu a) je možno alkylaci uskutečnit při teplotě 20 až 120 °C vaprotickém rozpouštědle, například acetonu nebo isobutylmethylketonu v přítomnosti volné báze, například uhličitanu draselného nebo triethylaminu. Výchozí látka obecného vzorce II se připravuje zodpovídajícího alkoholu, připraveného dále uvedeným způsobem, reakcí s mesylchloridem nebo tosylchloridem nebo reakcí s thionylchloridem nebo oxychloridem fosforečným za běžně používaných podmínek. Aminy, užité jako reakční složky se běžně dodávají nebo je možno je připravit reakcí l-(2-chlorethyl)-2-imidazolidinonu nebo l-(2-chlorethyl)-3-(2-propyl)-2imidazolidinonu s přebytkem příslušných aminů za známých podmínek.
3-(l-aryl-3-lH-indolyl)propanoly, užité pro přípravu sloučenin obecného vzorce II, je možno připravit následujícím způsobem, který je uveden také v příkladu 1. Ullmannovou arylací substituovaných 3-(3-1 H-indolyl)propanových kyselin (připravených podle GB 1 220 828, Chem. Abstr. 1971, 75, 5690h, nebo Renson, Bull. Soc. Chim. Belg., 1959, 68, 258 až 269 a Salituro a další, J. Med. Chem., 1990, 33, 2944 - 2946) s příslušně substituovanými aryljodidy vNMP, DMF, HMPA nebo DMSO v přítomnosti uhličitanu draselného jako báze a mědi, jodidu měďného nebo bromidu měďného jako katalyzátoru při teplotě 150 až 200 °C vznikají substituované 3-(l-aryl-3-lH-indolyl)propanové kyseliny. Takto získané kyseliny se pak redukují na substituované 3-(l-aryl-3-lH-indolyl)propanoly redukcí lithiumaluminiumhydridem za běžných podmínek.
Substituované 2-(l-aryl-3-lH-indolyloxy)ethanoly, užité jako výchozí látky pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II je možno získat způsobem, který je uveden v příkladu 2. Obecně se alkylují substituované methyl-l-aryl-3-hydroxy-lH-indol-2-karboxyláty (připravené z příslušně substituovaného N-(o-karboxyaryl)-glycinu podle publikací Unangst a další, J. Heterocyclic Chem., 1984, 21, 709 - 714 a J. Heterocyclic Chem., 1987, 24, 811 - 815) působením methylbromacetátu za vzniku odpovídajících methyl-2-(2-methoxykarbonyl-l-aryl-3-lHindolyloxy)acetátů podle Unangst a další, J. Heterocyclic. Chem., 1984, 21, 709 - 714. Tyto diestery se pak hydrolyzují a postupně dekarboxylují, čímž vzniknou odpovídající kyseliny 2-(laryl-3-lH-indolyloxy)octové podle známých postupů. Takto získané kyseliny se pak redukují na substituované 2-(l-aryl)-3-lH-indolyloxy)ethanoly působením lithiumaluminiumhydridu za běžných podmínek.
2-(3-1 H-indolylthio)ethanoly, užívané jako výchozí látky pro přípravu sloučenin obecného vzorce II je možno připravit tak, že se 2,3-dihydro-l-aryl—3-lH-indolony uvedou do reakce s kyselinou 2-merkaptooctovou při teplotě varu pod zpětným chladičem v toluenu při použití Dean-Starkova přístroje v přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové jako katalyzátoru. Postup je popsán v příkladu 10. Vzniklé kyseliny se pak redukují na odpovídající alkoholy působením lithiumaluminiumhydridu za standardních podmínek. Substituované 2,3-dihydro-l-aryl-3-lHindolony, užité jako výchozí látky je možno připravit odstraněním ochranných skupin ze
-9CZ 285028 B6 substituovaných 3-acetoxy-l-arylindolových derivátů, připravených podle publikace Perregaard a další, J. Med. Chem., 1992, 35, 1092 až 1101. Deriváty se zahřívají ve vodném roztoku siřičitanu sodného, jak je dále uvedeno v příkladu 4 podle obecného postupu, který byl popsán v Nenitzescu a další, Chem. Ber., 1958,91, 1141 - 1145.
Při postupu b) se redukce sloučeniny obecného vzorce III provádí při použití LiAlH4, A1H3, B2H6 nebo BH3 ve formě komplexu v inertním rozpouštědle, například diethyletheru nebo tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí 0 až 70 °C. Výchozí látku vzorce III je možno získat následujícím způsobem.
Sloučeniny vzorce III, které jsou chráněny karbamátovou skupinou nebo jsou acylovány a v nichž R8 má svrchu uvedený význam nebo znamená atom vodíku, je možno připravit reakcí substituovaných 2,3-dihydro-l-aryl-3-lH-indolonů s příslušně substituovanými alkoholy. Reakční složky se vaří v toluenu pod zpětným chladičem, při použití Dean-Starkova přístroje v přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové jako katalyzátoru, jak bude popsáno v příkladu 5. Sloučeniny, v nichž R8 znamená atom vodíku, je pak možno převést na sloučeniny vzorce III, v nichž R8 má svrchu uvedený význam redukcí acylové nebo karbamátové skupiny na alkylovou skupinu s následným zavedením příslušných karbamátových nebo acylových skupin běžnými postupy. Substituované 2,3-dihydro-l-aiyl-3-lH-indolony, užité jako výchozí látky je možno připravit svrchu uvedeným způsobem. Substituované aminoalkoholy, užité jako reakční složky, je možno připravit podle postupů, uvedených v literatuře pro příbuzné látky. Beta-aminoalkoholy, chráněné karbamátovou skupinou nebo acylované a obsahující střed asymetrie je možno připravit zodpovídajících chirálních alfa-aminokyselin postupem, který byl popsán v publikaci Correa a další, Synth. Comm., 1991, 21, 1 - 9. 2,2-dimethyl-2-aminoethanol se běžně dodává a karbamátovou skupinu je možno navázat běžnými postupy.
Alkylace při postupu c) se provádí při teplotě 20 až 120 °C v aprotickém rozpouštědle, například acetonu nebo isobutylmethylketonu v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného nebo triethylaminu, výchozí látky obecného vzorce IV je možno připravit následujícím způsobem.
Aminy obecného vzorce IV se připraví hydrolýzou sloučenin obecného vzorce III při použití podmínek, běžných pro odstranění ochranné karbamátové skupiny nebo pro hydrolýzu terciárních amidů. Je také možno uskutečnit redukci sloučenin obecného vzorce III, v němž R8 znamená atom vodíku, tato redukce se provádí běžným způsobem.
Při postupech d) a e) pro redukci sloučenin obecného vzorce V a VI se užívá L1AIH4, A1H3, B2H6 nebo BH3 ve formě komplexu v inertních rozpouštědlech, například v diethyletheru nebo tetrahydrofuranu při teplotě 0 až 70 °C. Výchozí látka se připravuje alkylací substituovaných methyl-l-aryl-3-hydroxy-lH-indol-2-karboxylátů, připravených svrchu uvedeným způsobem, působením N,N-dimethyl-2-chloracetamidu podle publikace Unangst a další, J. Heterocyclic Chem., 1987, 24, 811 - 815. Výchozí látku pro postup e) je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce IV s alkyl- nebo arylsulfonylchloridem v aprotickém rozpouštědle, například dichlormethanu při teplotě v rozmezí -30 až 0 °C.
Aminoalkylové deriváty obecného vzorce VII, použité při postupu f) je možno získat alkylací sloučenin obecného vzorce IV halogennitrilem vzorce hal(CH2)n_|CN v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného nebo triethylaminu v inertním rozpouštědle, jako acetonu, MIBK nebo toluenu při teplotě 30 až 100 °C. Kyanoskupinu je možno redukovat běžným způsobem, například při použití hydridu hliníku, lithiumaluminiumhydridu nebo B2H6. Substituent R je možno zavést přímou alkylací nebo acylací a redukcí běžným způsobem. Acylaci získaných aminoderivátů je možno uskutečnit použitím acylačního činidla při nižších teplotách v rozmezí -20 až 30 °C, s výhodou v chlorovaném rozpouštědle, jako dichlormethanu, chloroformu nebo 1,1,1-trichlorethanu a v případě potřeby v přítomnosti báze k neutralizaci vznikajících kyselých reakčních produktů.
- 10CZ 285028 B6
Při provádění postupu g) se Ullmanova arylace provádí tak, jak bylo uvedeno svrchu pro arylaci kyseliny 3-(3-1 H-indolyl)propanové, postup je popsán v příkladu 13. Výchozí látku vzorce VIII, v níž X znamená methylenovou skupinu, je možno připravit acylací odpovídajícího 1,3nesubstituovaného indolu oxalylchloridem s následnou reakcí s příslušným aminem vzorce HNR8R9. Vytvořený glyoxamid se redukuje na odpovídající tryptamin působením lithiumaluminiumhydridu způsobem, popsaným v literatuře, mimoto je postup ilustrován dále v příkladu 14 (Welstad a další, J. Med. Chem., 1967, 10, 1051-1021).
Při provádění postupu h) se Rosenmund von Braunova reakce provádí při použití kyanidu měďnatého vNMP, DMF nebo MSO při teplotě 150 až 200 °C, postup je uveden v příkladu 16. Výchozí látka vzorce IX se připravuje podle postupů a) až g) a podle postupu i).
Při postupu i) se reduktivní aminace s výhodou provádí při použití NaCNBH3 a molekulového síta v alkoholu, například v methanolu podle Borch a další, J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 2897 2904, postup je popsán v příkladu 12. Reakci je však možno provádět také ve dvou stupních.
V prvním stupni se jako meziprodukt vytvoří imin reakcí indolového derivátu vzorce X s aminem vzorce HNR8R9, postup se provádí běžným způsobem. Imin, získaný jako meziprodukt se pak redukuje redukčním činidlem, jako NaBH4, NaCNBH3 nebo L1AIH4 ve vhodném rozpouštědle. Výchozí látku obecného vzorce X je možno připravit Vilsmeyerovou formulací odpovídajícího 3-nesubstituovaného indolu při použití standardních podmínek, postup je popsán v příkladu 11.
l-(2-chlorethyl)-2-imidazolidinon a l-(2-chlorethyl)-3-(2-propyl)-2-imidazolidin, užité jako reakční činidlo se připravují způsobem podle publikací Johnston a další, J. Med. Chem., 1963, 6, 669 - 681, Perrengaard a další, J. Med. Chem., 1992, 35, 1092 - 1101 a DE-A1 2035370, 1971, Chem. Abstr. 1971, 74, 87985z.
Adiční soli sloučenin podle vynálezu, s kyselinami je možno snadno připravit známým způsobem. Báze se nechá reagovat s vypočítaným množstvím organické nebo anorganické kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, například acetonem nebo ethanolem a vzniklá sůl se izoluje zahuštěním roztoku a zchlazením, nebo se použije přebytek kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, například v ethyletheru nebo chloroformu a vzniklá sůl se přímo vysráží. Uvedené soli je možno připravit také klasickým způsobem, to znamená podvojným rozkladem příslušných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálně nebo parenterálně v jakékoliv vhodné formě, jako jsou tablety, kapsle, prášky, sirupy nebo roztoky nebo disperze pro injekční podání. Účinná denní dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli je 0,05 až 500 mg, s výhodou 0,5 až 100 mg.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
V těchto příkladech bylo ’Η-NMR spektrum zaznamenáváno při 250 MHz na spektrometru Bruker AC 250. Jako rozpouštědlo byl použit deuterovaný chloroform (99,8 % D) nebo dimethylsulfoxid (99,9 % D). Jako vnitřní standard byl užit TMS. Chemický posun je vyjádřen v hodnotách ppm. Pro signály jsou použity následující znaky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qui = kvintet, se = sextet, h = heptet, dd = dublet dubletů, m = multiplet. Obsah vody v krystalických sloučeninách byl stanoven Karl Fischerovou titrací. Výsledky, získané mikroanalýzou se pohybovaly v rozmezí ± 0,4 % teoretických hodnot.
- 11 CZ 285028 B6
Hmotová spektra byla měřena při použití systému Quattro MS-MS (VG Biotech, Fisons Instruments, Manchester, GB). Systém MS-MS byl spojen s HPLC systémem HP 1050. Automatickým podavačem vzorků byl zaveden vzorek s objemem 20 až 50 mikrolitrů (0,1 - 0,05 g/ml), rozpuštěný ve směsi acetonitrilu, vody a kyseliny octové v objemovém poměru 250 : 250 : 1. Průtok byl 300 mikrolitrů/min, byl použit systém Electrospray Scurce. Spektra byla získávána za použití dvou standardních pracovních podmínek. Při jedné ze zkoušek byla získána informace o molekulové hmotnosti (MFT), při druhé byla dosažena fragmentace (vysoké napětí). Pozadí bylo odečteno. Relativní intenzity molekulových iontů, získaných fragmentací jsou v příkladové části uvedeny. V případě, že není uvedena relativní intenzita iontů ΜΗζ bylo dosaženo pouze spektra pro molekulovou hmotnost.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyl/propanol (1 a)
Směs 17,5 g, 0,078 mol kyseliny 3-(5-chlor-3-lH-indolyl)propanové, 20,8 g, 0,094 mol 4fluorjodbenzenu, 2,4 g jodidu měďného, 21,6 g, 0,16 mol uhličitanu draselného a 0,2 litru Nmethyl-2-pyrrolidonu se zahřívá 7 hodin na teplotu 165 °C. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a přidá se 0,25 litrů vody. Po okyselení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se směs extrahuje 2x0,30 litrů diethyletheru. Organická fáze se spojí, promyjí se 3x0,401 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 26 g surové kyseliny 3-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyl/ propanové ve formě oleje. Tento olej se rozpustí v bezvodém diethyletheru a roztok se přidá k suspenzi 15 g, 0,40 mol lithiumaluminiumhydridu v 0,20 litrech bezvodého diethyletheru v průběhu 30 minut. Směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem, pak se zchladí na 0 °C a opatrně se přidá 15 ml vody, 15 ml 4N vodného roztoku NaOH a pak ještě 75 ml vody. Výsledná směs se zfiltruje a vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá ve výtěžku 74 % celkem 17,6 g sloučeniny la ve formě oleje. Analytický vzorek po krystalizaci z heptanu má teplotu tání 67 až 69 °C.
‘H-NMR (CDC13): 1,55 (br s, 1H), 2,00 (qui, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,15 (br. d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,60 (br. s, 1H), (C17H15CIFNO).
Příklad 2
2-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyloxy/ethanol (2a)
Směs 200 g, 0,62 mol methyl-5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-lH-indol-2-karboxylátu, 125 g, 0,81 mol methyl-2-bromacetátu, 112 g, 0,81 mol uhličitanu draselného a 2,0 litrů acetonu se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem. Směs se zchladí na teplotu místnosti a zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. K 270 g olejového zbytku se přidá 1,5 1 methanolu a 0,6 1 3N vodného KOH. Směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, pak se roztok zchladí na teplotu místnosti a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážený produkt se odfiltruje a rozpustí v ethylacetátu a roztok se vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá 240 g kyseliny 2-/2-karboxy-5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyl-oxy/octové ve formě oleje. Tento produkt se dekarboxyluje bez dalšího čištění. Směs surové dikarboxylové kyseliny, 15 g mědi a N-methyl-2-pyrrolidonu se vaří 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a přidají se 2 litry vody. Vysrážený produkt se odfiltruje a rozpustí se v 1,5 litru ethylacetátu. Roztok se promyje 3 x 1 litrem nasyceného roztoku chloridu sodného
- 12 CZ 285028 B6 a pak se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 223 g surové kyseliny 2/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyloxy/octové, tato kyselina se rozpustí v 1,5 litru bezvodého diethyletheru. Roztok se přidá k suspenzi 70 g, 1,9 mol lithiumaluminiumhydridu v 1,0 litru bezvodého diethyletheru v průběhu 45 minut. Pak se směs vaří ještě půl hodiny pod zpětným chladičem, načež se reakční směs zchladí na 0 °C a opatrně se přidá 70 ml vody, pak 4N vodný NaOH a pak ještě 300 ml vody. Reakční směs se zfiltruje a vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se ve výtěžku 55 % získá 110 g krystalického produktu. Analytický vzorek má po překrystalování z diethyletheru teplotu tání 118 až 120 °C.
'H-NMR (CDC13): 2,35 (br. s, 1H), 4,0 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,10 (br. d, 1H), 7,15 (t, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,65 (br. s, 1H, (C16HI3CIFNO2).
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeninu:
2-/6-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyloxy/ethanol vzorce 2b s teplotou tání 97 až 98 °C po krystalizaci z diethyletheru.
'H-NMR (CDC13): 4,00 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (dd, 2H), 7,60 (d, 1H), (Ci6HI3ClFNO2).
Příklad 3 (metoda a)
1- /2-//2-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyloxy/ethyl/methylamino/ethyl/-2imidazolidinon maleát vzorce 4b
K. roztoku 4,8 g, 0,016 mol 2-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyloxy/ethanolu vzorce 2a a 5 ml triethylaminu v 50 ml dichlormethanu se při teplotě 0 až 5 °C v průběhu půl hodiny přidá roztok 1,9 ml, 0,025 mol methansulfonylchloridu v 16 ml dichlormethanu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se promyje 2 x 100 ml vody, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Přebytek methansulfonylchloridu se odstraní opakovanou koncentrací zbývajícího oleje v toluenu ve vakuu. Získá se 6,0 g, 0,016 mol surového methansulfonátu vzorce 2a, který se užije bez dalšího čištění. Směs 4,9 g, 0,034 mol tohoto surového
2- (methylamino)ethyl-2-imidazolidinonmethansulfonátu, 4,0 g 0,029 mol uhličitanu draselného a methylisobutylketonu se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem. Po zchlazení na teplotu místnosti se přidá 100 ml vody a výsledná směs se extrahuje 2 x 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se spojí, promyjí se 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla a čištěním chromatografií na sloupci silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a ethanolu v poměru 5 : 1 s obsahem 4 % triethylaminu se ve výtěžku 61 % získá 42 g výsledného produktu ve formě oleje. Tento produkt krystalizuje ve formě maleátu z ethylacetátu a má pak teplotu tání 183 až 185 °C.
'H-NMR (DMSO-d6): 2,85 (s, 3H), 3,20 - 3,55 (m, 8H), 3,65 (br. s, 2H), 4,40 (br. t, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,65 (br, s, 1H), 7,2 (br. d, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,70 (br. s, 1H),
MS (m/z) 431 (MH~, 2), 170 (33), 113 (100), (C^H^CIFN^.C^OJ.
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
N,N-dimethyl-3-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyl/propylaminfumarát (3a), teplota tání 172 až 173 °C po překrystalování z ethanolu. 'H NMR (DMSO-dů) δ 2,00 (qui, 2 H), 2,50 (s, 6H), 2,65-2,90 (m, 4 H), 6,50 (s, 2 H), 7,20 (b, d, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,55
- 13 CZ 285028 B6 (s, 1 H), 7,60 (dd, 2 H), 7,70 (br, s, 1 H). MS (m/z) 331 (ΜΙΓ, 37), 286 (71), 258 (100), 251 (62); Anal. (C^HzoClFNj.C^OJ, l-/2-//3-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyl/propyl/methylamino/ethyl/-2-imidazolidinonfumarát vzorce 3b s teplotou tání 132 až 134 °C po krystalizaci (ethanol) ]H NMR (DMSOd6) δ 1,80-2,00 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,55-2,80 (m, 6 H), 3,15-3,25 (m, 4H), 3,30-3,40 (m, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 6,60 (s, 2 H), 7,20 (b, s, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,45 (d, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,60 (dd, 2H), 7,70 (b, s, 1 H). MS (m/z) 429 (MH+, 20), 286 (4), 113 (100); Anal. (C23H26C1FN4O.C4H4O4),
5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-/3-(4-morfolinyl)propyl/-lH-indolmaleát vzorce 3c s teplotou tání 144 až 145 °C po krystalizaci z ethylacetátu: 'HNMR (DMSO-dĎ) δ 2,05 (qui, 2 H), 2,80 (t, 2H), 3,05-3,35 (m, 6H), 3,70-3,95 (m, 4 H), 6,05 (s, 2 H), 7,20 (br, d, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,50 (d, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,60 (dd, 2 H), 7,75 (br, s, 1 H). MS (m/z) 373 (ΜΙΓ, 100), 286 (89), 258 (77), 251 (41) 100 (37); Anal. (C2iH22C1FN2O.C4H4O4),
5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-/3-(4-piperidinyl)propyl/-lH-indolhydrochlorid vzorce 3d s teplotou tání 219 až 221 °C po krystalizaci (aceton): 'HNMR (CDC13) δ 1,70-2,00 (m, 4 H), 2,202,50 (m, 4 H), 2,50-2,75 (m, 2 H), 2,85 (t, 2 H), 2,95-3,05 (m, 2 H), 3,40-3,60 (m, 2 H), 7,15 (bd, 1H), 7,20 (t, 2 H), 7,35 (d, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,40 (dd, 2 H), 7,50 (br s, 1H). MS (m/z) 371 (MH+, 100), 286 (44), 258 (38), 251 (22), 98 (30); Anal. (C22H24C1FN2.HC1),
N,N-dimethyI-2-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyloxy/ethylaminseskvifumarát vzorce 4a, teplota tání 165 až 167 °C po krystalizaci (ethanol): 'HNMR (DMSO-d6) δ 2,60 (s, 6 H), 3,15 (t, 2 H), 4,30 (t, 2 H), 6,60 (s, 3 H), 7,20 (br, d, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (dd, 2 H), 7,65 (broad s, 1 H). MS (m/z) 333 (MH+), 72 (100); Anal. (C1SH18C1FN2O.1,5(C4H4O4)), l-/2-//2-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyloxy/ethyl/ethylamino/ethyl/-2-imidazolidinonmaleát (4c) s teplotou tání 155 až 157 °C po krystalizaci (ethylacetát): 'HNMR (DMSO-dĎ) δ 1,30 (t, 3 H), 3,20-3,55 (m, 10 H), 3,55-3,80 (m, 2 H), 4,35-4,50 (m, 2 H), 6,05 (s, 2 H), 6,65 (s, 1 H), 7,25 (br, d, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,50 (d, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,60 (dd, 2 H), 7,70 (br, s, 1 H). MS (m/z) 445 (MFT, 3), 184 (41), 113 (100); Anal. (C^H^CIFNíOz.CíKA), l-/2-//2-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyloxy/ethyl-{3-propinyl)amino/ethyl/-2-imidazolidinon oxalát vzorce 4d s teplotou tání 139 až 141 °C (aceton): ]H NMR (DMSO-dý) δ 2,75 (t, 2 H), 3,00 (t, 2 H), 3,10-3,30 (m, 5 H), 3,40 (t, 2 H), 3,65 (br, s, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 6,25 (br, s,
H), 7,20 (br, d, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,55 (br s, 1 H), 7,60 (dd, 2 H). MS (m/z) 455 (MFT, 3), 194 (41), 113 (100); Anal. (C24H24C1FN4O2.C2H2O4),
5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-/2-(l-piperidinyl)ethoxy/-lH-indol vzorce 4e s teplotou tání 82 až 84 °C po krystalizaci zn-heptanu: *HNMR (CDCI3) δ 1,40-1,55 (m, 2 H), 1,55-1,70 (m, 4 H), 2,50 (t, 4H), 2,85 (t, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 7,15 (br, d, 1 H), 7,20 (t, 2 H), 7,30 (d, 1 H), 7,40 (dd, 2 H), 7,65 (b s, 1 H). MS (m/z) 373 (MFT, 1), 260 (2), 112 (100); Anal. (C21H22C1FN2O),
5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-/2-(4-morfolinyl)ethoxy/-lH-indolmaleát 4f s teplotou tání 185 až 187 °C po krystalizaci z ethylacetátu: 'H NMR (DMSO-de) δ 3,15-3,40 (m, 4 H), 3,40-3,60 (m,
H), 3,75-3,95 (m, 4 H), 4,40 (t, 2 H), 6,10 (s, 2 H), 6,25 (br d, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,50 (d, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,60 (dd, 2 H), 7,70 (br s, 1 H). MS (m/z) 375 (MH+, 2), 114 (100); Anal. (C2oH2oC1FN202C4H404),
- 14CZ 285028 B6 l-/2-//2-/6-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyloxy/ethyl/methylamino/ethyl/-2-imidazolidinon 4h, teplota tání 100 až 102 °C po kiystalizaci (diethylether) *HNMR (CDC13) δ 2,40 (s, 3 H), 2,65 (t, 2 H), 2,90 (t, 2 H), 3,30-3,40 (m, 4 H), 3,45-3,60 (m, 2 H), 4,10 (t, 2 H), 4,50 (br s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 7,10 (br d, 1 H), 7,20 (t, 2 H), 7,35 (br s, 1 H), 7,40 (dd, 2 H), 7,60 (d, 1 H); MS (m/z) 431 (MH*, 3), 170 (65), 113 (100); Anal. (C22H24C1FN4O2),
1- /2-//2-/6-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyloxy/ethyl/methylamino/ethyl/-3-(2-propyl)-
2- imidazolidinonoxalát, 4i, tepl. tání 165-167 °C po krystalizaci (aceton): *HNMR (DMSO-d6) δ 1,00 (d, 6 H), 2,80 (s, 3H), 3,10-3,55 (m, 10 H), 3,90 (h, 1 H), 4,40 (m, 2 H), 7,15 (br d, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,50 (br s, 1 H), 7,60 (dd, 2 H), 7,65 (d, 1 H); MS (m/z) 473 (MH*, 10), 212 (62), 155 (100); Anal. (C25H3oC1FN402.C2H204),
N,N-dimethyl-2-/6-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyloxy/ethylamin vzorce 4j, teplota tání 66 až 68 °C: ‘H NMR (CDC13) δ 2,40 (s, 6 H), 2,80 (t, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 7,10 (br d, 1 H), 7,20 (t, 2 H), 7,35 (br s, 1 H), 7,40 (dd, 2 H), 7,60 (d, 1 H). MS (m/z) 333 (MH*), 72 (100); Anal. (C18H18C1FN2O), l-/2-/l-/2-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyloxy/ethyl/-4-piperidinyl/ethyl/-2-imidazolidinon vzorce 4k, teplota tání 134 až 136 °C: ’HNMR (CDC13) δ 1,20-1,50 (m, 5 H), 1,701,90 (m, 2 H), 2,05,2,20 (m, 2 H), 2,85 (t, 2 H), 2,95-3,05 (m, 2 H), 3,25 (t, 2 H), 3,40 (s, 4 H), 4,15 (t, 2 H), 4,45 (br s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 7,15 (br d, 1 H), 7,20 (t, 2 H), 7,30 (d, 1 H), 7,40 (dd, 2 H), 7,65 (br s, 1 H). MS (m/z) 485 (MH*, 8), 224 (100), 99 (67); Anal. (C26H30ClFN4O2),
N-methyl-l-/2-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyloxy/ethyl/-4-piperidinkarboxamid vzorce 4n s teplotou tání v rozmezí 152 až 154 °C. ’H NMR (CDC13) δ 1,65-1,95 (m, 4 H), 2,002,25 (m, 3 H), 2,80 a 2,85 (2 singlety, 2 rotamery, 3 H), 2,85 (t, 2 H), 3,00-3,10 (m, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 5,50 (br s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 7,15 (br d, 1 H), 7,20 (t, 2 H), 7,30 (d, 1 H), 7,40 (dd, 2 H), 7,65 (br s, 1 H). MS (m/z) 430 (MFT, 7), 169 (100), 110 (52) Anal. (C23H25C1FN3O2),
6-chlor-l-(4-fluorfenyl)-2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy-lH-indol vzorce 4o s teplotou tání v rozmezí 60 až 62 °C. 'H NMR (CDC13) δ 1,75-1,90 (m, 4 H), 2,60-2,75 (m, 4 H), 3,00 (t, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 7,10 (broad d, 1 H), 7,20 (t, 2 H), 7,35 (broad s, 1 H), 7,40 (dd, 2 H), 7,60 (d, 1 H). MS (m/z) 359 (MH*), 98 (100); Anal. (C20H20ClFN2O),
6-chlor-l-(4-fluorfenyl)-2-(l-piperidinyl)ethoxy-lH-indol vzorce 4p s teplotou tání v rozmezí 67 až 69 °C. 'H-NMR (CDC13) δ 1,40-1,55 (m, 2 H), 1,55-1,70 (m, 4 H), 2,50-2,65 (m, 4 H), 2,85 (t, 2 H), 4,20 (t, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 7,10 (br d, 1 H), 7,20 (t, 2 H), 7,35 (br s, 1 H), 7,40 (dd, 2 H), 7,60 (d, 1 H). MS (m/z) 373 (MH*), 112 (100); Anal. (C2!H22C1FN2O),
N,N-dimethyl-2-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolylthio/ethylaminhydrochlorid vzorce 4q, teplota tání 200 až 202 °C po krystalizaci (aceton). ]HNMR (DMSO-d6) δ 2,70 (s, 6 H), 3,05-3,30 (m, 4 H), 7,30 (dd, 1 H), 7,45 (t, 2 H), 7,55 (d, 1 H), 7,75 (br s, 1 H), 7,70 (dd, 2 H), 8,10 (s, 1 H). MS (m/z) 349 (ΜΗ*, 1), 276 (100), 104 (34), 58 (64); (C,8HI8C1FN2S.HC1), l-/2-//2-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolylthio/ethyl/methylamino/ethyl/-2-imidazolidinon vzorce 4r, teplota tání 65 až 67 °C (aceton). *H NMR (CDC13) δ 2,95 (s, 3 H), 3,35-3,75 (m, 12 H), 4,90 (s, 1 H), 7,35 (t, 2 H ), 7,40 (bd, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,85 (br s, 1 H); MS (m/z) 447 (MH*, 4) 276 (100), 202 (13), 113 (51); Anal. (C22H24ClFN4OS.HC1.0.85H2O), l-/2-//5-chlor-l-(4—fluorfenyl)-3-lH-indolylmethyl/methylamino/ethyl/-2-imidazolidinon vzorce 4s s teplotou tání 141 až 143 °C (ethylacetát). *HNMR (CDC13) δ 2,30 (s, 3 H), 2,60 (t, 2 H), 3,25-3,50 (m, 6 H), 3,70 (s, 2 H), 4,50 (br s, 2 H), 7,10-7,25 (m, 4 H), 7,35 (d, 1 H), 7,40
-15CZ 285028 B6 (dd, 2 H), 2,80 (br s, 1 H); MS (m/z) 401 (MFT, 3), 258 (64), 223 (100), 222 (80), 162 (60). Anal. (C2iH22C1FN4O), l-/4-//5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolylmethyl/methylamino/butyl/-2-imidazolidinonoxalát vzorce 4t, teplota tání 155 až 157 °C, krystalizace z acetonu. ‘H NMR (DMSO-d6) δ 1,801,95 (m, 4 H), 2,80 (s, 3 H), 3,10-3,35 (m, 6 H), 3,35-3,50 (m, 2H), 4,60 (s, 2 H), 6,65-6,75 (m,
H), 7,20 (br d, 1 H), 7,35-7,50 (m, 3 H), 7,60 (dd, 2 H), 7,70 (dd, 1 H), 7,80 (broad s, 1 H); MS (m/z) 429 (MFf), 258 (100), 223 (27), 141 (91). Anal. (C23H26CIFN4O-C2H2O4), l-/3-//2-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl}-3-lH-indolyl/ethyl/methylamino/propyl/-2-imidazolidinonhydrochlorid vzorce 4u, teplota tání 171 až 173 °C, krystalizace z acetonu. *HNMR (CDC13) δ 2,10-2,30 (m, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 3,05-3,60 (12 H), 4,60 (br s, 1 H), 7,15-7,35 (m, 5 H), 7,40 (dd, 2 H), 7,60 (br s, 1 H); MS (m/z) 429 (MFT, 2), 272 (34), 237 (20), 127 (100), 99 (44). Anal. (C23H26C1FN4OHC1), l-/2-//2-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyl/ethyl/methylamino/ethyl/2-imidazolidinonmaleát vzorce 4v s teplotou tání v rozmezí 137 až 139 °C. ’H NMR (DMSO-d6) δ 2,95 (s, 3 H), 3,10-3,55 (m, 12 H), 6,05 (s, 2 H), 6,65 (br s, 1 H), 7,25 (br d, 1 H), 7,40-7,55 (m, 3 H), 7,60 (dd,
H), 7,65 (s, 1 H), 7,65 (br s, 1 H); MS (m/z) 415 (MFf), 272 (33), 237 (28), 113 (100). Anal. (C22H24C1FN4OC4H4O4).
Příklad 4
5-chlor-2,3-dihydro-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolon vzorce 5
Ke směsi 90 g, 0,36 mol Na2SO3.7H2O a 1,8 litru vody se při teplotě 60 °C přidá 1,5 litrů ethanolu a 60 g, 0,20 mol 3-acetoxy-5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indolu. Výsledná směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem a pak 18 hodin míchá při teplotě místnosti, vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se 300 ml vody při teplotě 60 °C a pak se při téže teplotě suší přes noc ve vakuu, čímž se ve výtěžku 85 % získá 44,3 g produktu s teplotou tání 99 až 101 °C.
‘H-NMR (CDC13): 4,20 (s, 2H), 6,10 (s, 1H), 7,10 (t, 2H), 7,25 (dd, 2H), 7,40 (br. d, 1H), 7,60 (br. s, 1H). Anal. (Ci4H9C1GNO).
Příklad 5 (metoda b) (S)-N,N-dimethyl-2-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyloxy/methylethylaminooxalát (6a)
Směs 1,1 g, 5,7 mmol 5-chlor-2,3-dihydro-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolonu vzorce 5, 2,9 g, 17 mmol (S)-N-ethoxykarbonylalaninolu, 0,8 g kyseliny p-toluensulfonové a 50 ml toluenu se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se čistí chromatografií na sloupci při eluci směsí ethylacetátu a heptanu 1 :2, čímž se získá 1,1 g surového (S)-Nmethyl-2-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyloxy/-N-ethoxykarbonyl-l-methylethylaminu ve formě oleje. Surový karbamát se rozpustí v 50 ml bezvodého diethyletheru a roztok se přidá k suspenzi 0,5 g, 13 mmol lithiumaluminiumhydridu v 50 ml bezvodého diethyletheru. Směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem, pak se zchladí na 0 °C a opatrně se přidá 1 ml vody a 1 ml 4 N vodného roztoku NaOH. Vzniklá sraženina se odfiltruje a extrahuje 3 x 50 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 0,6 g N-methylového derivátu ve formě oleje. Roztok 0,20 g, 2,1 mmol methylchlormravenčanu ve 20 ml dichlormethanu se přidá ke směsi takto získaného surového Nmethylového derivátu, 0,3 g uhličitanu draselného a 20 ml dichlormethanu. Po reakční době
-16CZ 285028 B6
3,5 hodin se reakční směs zfíltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbývající olej se uvede do suspenze ve 20 ml bezvodého diethyletheru a tato suspenze se přidá k suspenzi lithiumaluminiumhydridu ve 20 ml bezvodého diethyletheru. Výsledná směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem a pak se zchladí na 0 °C. Pak se k reakční směsi přidá 0,5 ml vody a 0,5 ml 4N vodného roztoku NaOH. Sraženina se odfiltruje a extrahuje se 3 x 50 ml dichlormethanu. Organická fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří na olej, který se čistí chromatografii na sloupci, k eluci se užije směs ethanolu a ethylacetátu v poměru 6 : 1 s obsahem 4 % triethylaminu. Tímto způsobem se ve výtěžku 23 % získá 0,30 g produktu 6a ve formě oleje, který se ve formě oxalátu sráží z acetonu a má pak teplotu tání 161 až 163 °C.
[a]22 D+11,4° (c 1,0; CH3OH); ‘HNMR (DMSO-d6) δ 1,35 (d, 3 H), 2,80 (s, 6 H), 3,80 (sex, 1 H), 4,30 (m, 2 H), 7,20 (br d, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,50 (d, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,60 (dd, 2 H), 7,75 (br s, 1 H). MS (m/z) 347 (Mlf), 260 (3), 86 (100); Anal. (Ci9H20C1FN2OC2H2O4).
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
(R)-N,N-dimethyl-2-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyloxy/-l-methylethylaminoxalát vzorce 6b, teplota tání 162 až 164 °C po krystalizaci z acetonu: [a]22 D-7,0° (c 1,0; CH3OH); 'HNMR (DMSO-d6) δ 1,35 (d, 3 H), 2,80 (s, 6 H), 3,80 (sex, 1 H), 4,30 (m, 2 H), 7,20 (b d, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,50 (d, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,60 (dd, 2 H), 7,75 (b s, 1 H). MS (m/z) 347 (MFT), 260 (3), 86 (100); Anal. (C19H20ClFN2O C2H2O4)
N,N-dimethyl-l,l-dimethyl-2-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyloxy/ethylaminoxalát vzorce 6c, teplota tání 156 až 157 °C po krystalizaci (aceton): 'HNMR (DMSO-d6) δ 1,45 (s, 6 H), 2,80 (s, 6 H), 4,20 (s, 2 H), 7,25 (br d, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,50 (d, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,60 (dd, 2 H), 7,80 (br s, 1 H). MS (m/z) 361 (MFf), 260 (41), 100 (100);
Anal. (C20H22ClFN2O C2H2O4).
Příklad 6 (metoda b) (S)-l-methyl-2-pyrrolidinylmethoxy-5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indoloxalát (7a)
Směs 1,0 g, 3,8 mmol 5-chlor-2,3-dihydro-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolonu vzorce 5, 2,0 g, 12 mmol (S)-N-ethoxykarbonylprolinolu, 5,0 g kyseliny p-toluensulfonové a 500 ml toluenu se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem. Odpařením rozpouštědla a čištěním surového produktu chromatografii na sloupci při eluci směsí ethylacetátu a heptanu v poměru 1:2 se získá 1,1 g surového (S)-l-methoxykarbonyl-2-pyrrolidinylmethoxy-5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indolu ve formě oleje. Roztok tohoto surového karbamátu ve 20 ml bezvodého diethyletheru se pak přidá k suspenzi 0,8 g, 21 mmol lithiumaluminiumhydridu ve 30 ml bezvodého diethyletheru. Směs se vaří 0,5 hodiny pod zpětným chladičem, pak se zchladí na 0 °C a přidá se 1 ml vody a 1 ml 4N vodného roztoku NaOH. Vzniklá sraženina se odfiltruje a extrahuje 3 x 50 ml dichlormethanu. Organická fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 1 g sloučeniny 7a ve formě oleje. Materiál se čistí chromatografii na sloupci silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 1 s obsahem 4 % triethylaminu, čímž se ve výtěžku 51 % získá 0,7 g produktu 7a ve formě oleje. Tento produkt se sráží z acetonu ve formě oxalátu a má pak teplotu tání 177 až 179 °C.
[a]22D+8,2° (c 1,0; CH3OH); 'H NMR (DMSO-d6) δ 1,75-2,10 (m, 3 H), 2,15-2,35 (m, 1 H), 2,90 (s, 3 H), 3,00-3,15 (m, 1 H), 3,50-3,65 (m, 1 H), 3,70-3,80 (m, 1 H), 4,35 (d, 2 H), 7,20 (br, d, 1 H); 7,40 (t, 2 H), 7,50 (d, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,60 (dd, 2 H), 7,70 (br s, 1 H). MS (m/z) 359 (MH+, 1), 260 (4), 98 (100); Anal. (C20H20ClFN2OC2H2O4).
- 17CZ 285028 B6
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeninu:
(S)-l-methyl-2-pyrrolidinylmethoxy-5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indoloxalát vzorce 7b s teplotou tání v rozmezí 176 až 178 °C: [a]22 D-7,5° (c 1,0; CH3OH); *HNMR (DMSO-d6) δ 1,75-2,10 (m, 3 H), 2,15-2,35 (m, 1 H), 2,90 (s, 3 H), 3,00-3,15 (m, 1 H), 3,50-3,65 (m, 1 H), 3,70-3,80 (m, 1 H), 4,35 (d, 2 H), 7,20 (br s, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,50 (d, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,60 (dd, 2 H), 7,70 (br s, 1 H). MS (m/z) 359 (MH+), 260 (4), 98 (100);
Anal. (C2oH20CIFN2OC2H204).
Příklad 7 (metoda c) (R) -l-/2-/2-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyloxymethyl/-l-pyrrolidinyl/ethyl/-2imidazolidinonoxalát (8a)
Směs 3,6 g, 0,016 mol (R)-l-methoxykarbonyl-2-pyrrolidinylmethoxy-5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indolu, připraveného jako odpovídající S-isomer v příkladu 6, 75 ml 1-propanolu, 50 ml vody a 2,5 g NaOH se vaří 6 dnů pod zpětným chladičem. Těkavé rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a přidá se 250 ml vody. Výsledná směs se extrahuje 2 x 250 ml diethyletheru, organické fáze se spojí a vysuší síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá 3,3 g surového (R)-2-pyrrolidinylmethoxy-5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indolu ve formě oleje. Směs 3,3 g surového (R)-2-pyrrolidinylmethoxy-5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indolu, 2,1 g
1- (2-chlorethyl)-2-imidazolidinonu, 2,0 g uhličitanu draselného, 0,3 g jodidu draselného a 50 ml methylisobutylketonu se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem. Po zchlazení na teplotu místnosti se reakční směs vlije do 100 ml vody a směs se extrahuje 2x 100 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbývající množství 4,0 g oleje se čistí chromatografíí na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a ethanolu v poměru 9 : 1 s obsahem 4 % triethylaminu, čímž se ve výtěžku 12 % získá 0,9 g čistého produktu, kteiý se vysráží z acetonu ve formě oxalátu, který má teplotu tání v rozmezí 84 až 87 °C: ‘H NMR (DMSO-d6) δ 1,70-2,30 (m, 4H), 2,90-3,85 (m, 11H), 4,20-4,40 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,20 (br d, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,65 (br s, 1H). Anal. (C24H26C1FN4O2C2H2O4); MS (m/z) 457 (MH+, 3), 196 (62), 113 (100).
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeninu:
(S) -l-/l-methyl-2-//2-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyloxy/ethyl/methylamino/ethyl/-
2- imidazolidinonoxalát vzorce 8b, teplota tání je v rozmezí 102 až 104 °C: *H NMR (DMSO-d6) δ 1,35 (d, 3 H), 2,75 (s, 3 H), 3,10-3,30 (m, 4 H), 3,30-3,50 (m, 4 H), 3,75-3,90 (m, 1 H), 4,204,35 (m, 2H), 6,50 (s, 1 H), 7,20 (br d, 1 H), 7,40 (t, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,60 (dd, 2 H), 7,65 (br s, 1 H). MS (m/z) 445 (Mlf, 2), 184 (19), 113 (100); Anal.
(C23H26C1FN4O2C2H2O4).
Příklad 8 (metoda d)
N,N-dimethyl-2-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-2-hydroxymethyl-3-lH-indolyloxy/ethylaminhydrochlorid (9)
Roztok 28 g N,N-dimethyl-2-chloracetamidu ve 300 ml acetonu se v průběhu 1 hodiny po kapkách přidá ke směsi 64 g methylesteru kyseliny 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-lHindol-2-karboxylová (methylester byl připraven podle publikace Unangst a další, J. Heterocycl. Chem., 1984, 21, 709 - 714 a 1987, 24, 811 - 815) a 40 g uhličitanu draselného v 500 ml acetonu
-18CZ 285028 B6 za varu pod zpětným chladičem. Pak se směs vaří ještě 3 hodiny pod zpětným chladičem, načež se zpracuje. Získá se 72 g surového acetamidového derivátu, který má po krystalizaci z cyklohexanu teplotu tání 124 až 125 °C. K suspenzi 10 g LiAlH4 ve formě pelet ve 200 ml bezvodého THF se za mírného varu pod zpětným chladičem po kapkách přidá roztok 35 g acetamidového derivátu ve 300 ml bezvodého THF. Směs se ještě 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, pak se zchladí na ledové lázni a přebytek lithiumaluminiumhydridu se hydrolyzuje opatrným přidáním směsi 10 % vody v THF. Anorganické soli se odfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 19 g produktu ve formě viskozního oleje. Hydrochlorid sloučeniny vzorce 9 krystalizuje z acetonu po přidání roztoku plynného chlorovodíku v diethyletheru, krystalický produkt má teplotu tání v rozmezí 185 až 186 °C: ’HNMR (DMSO-d6) δ 2,90 (s, 6H), 3,60 (t, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,55 (dd, 2H), 7,85 (d, 1H). MS (m/z) 363 (MFT), 72 (100); Anal. (C]9H20ClFN2O2HCl).
Příklad 9 (metoda e)
N, N-dimethyl-2-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl}-2-methyl-3-lH-indolyloxy/-ethylaminoxalát (10) g triethylaminu se přidá k roztoku 3 g N,N-dimethyl-2-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-2hydroxymethyl-3-lH-indolyloxy/ethylaminu vzorce 9 ve 100 ml dichlormethanu, zchlazenému na -10 °C. Pak se po kapkách při teplotě -10 až 0 °C přidá ještě roztok 1,1 g methansulfonylchloridu ve 25 ml dichlormethanu. Směs se ještě půl hodiny míchá při 0 °C, pak se přidá voda, zchlazená v ledu a organická fáze se zpracuje, čímž se získá 2-chlormethylindolový derivát ve formě oleje, který se užije bez dalšího čištění. K roztoku tohoto oleje v bezvodém THF se přidá 1 g lithiumaluminiumhydridu. Směs se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem, pak se zchladí v ledové lázni a přebytek hydridu se hydrolyzuje opatrným přidáním směsi 10 % vody v THF. Anorganické soli se odfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Výsledný viskozní olej se chromatografuje na sloupci silikagelu, k eluci se užije 4% triethylamin v ethylacetátu, čímž se získá 0,6 čistého výsledného produktu ve formě oleje. Oxalát této látky vzorce 10 se nechá krystalizovat z 2-propanolu, teplota tání 236 - 237 °C, ’Η-NMR (DMSO-dó) δ 2,15 (s, 3H), 2,85 (s, 6H), 3,40 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,70 (d, 1H). MS (m/z) 347 (MH~), 274 (6), 223 (36), 222 (20), 72 (100); Anal.
(CI9H20CIFN2OC2H2C4).
Příklad 10
2-(5-chlor-3-lH-indolylthio)ethanol (11)
Směs 25,0 g, 0,10 mol 5-chlor-2,3-dihydro-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolonu, 25 g, 0,27 mol kyseliny merkaptooctové, 5,0 g kyseliny p-toluensulfonové a 500 ml toluenu se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem. Odpařením rozpouštědel se získá surová kyselina 2-/5-chlor-l-(4fluorfenyl)-3-lH-indolylthio/octová, která se izoluje ve formě oleje a užije bez dalšího čištění. Roztok této surové kyseliny ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá k suspenzi 7,5 g,
O, 20 mol lithiumaluminiumhydridu ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu v průběhu 15 minut. Směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, pak se zchladí na 0 °C a opatrně se přidá 5 ml vody a 5 ml 28% vodného NaOH. Vzniklá sraženina se odfiltruje a extrahuje se 3 x 500 ml dichlormethanu. Organická fáze se spojí, vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 25 g produktu vzorce 11 ve formě oleje. Produkt se čistí chromatografii na sloupci silikagelu při eluci směsi ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 2, čímž se ve výtěžku 40 % získá 12 g čistého produktu vzorce 11 ve formě oleje. ’Η-NMR (CDC13) δ 2,10-2,50 (br s, 1 H), 2,95 (t, 2 H), 3,70 (t, 2 H), 7,20 (br d, 1 H), 7,25 (t, 2 H), 7,35 (d, 1 H), 7,40 (dd, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,80 (br s, 1 H). Anal. (C16H13C1FNS).
- 19CZ 285028 B6
Příklad 11
5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-indol-3-karbaldehyd (12a)
12,5 g, 0,081 mol oxychloridu fosforečného se při teplotě 0 až 5 °C přidá k 29,5 g, 0,19 mol Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se 10 minut míchá a pak se opět při teplotě 0 až 5 °C přidá roztok 20 g, 0,081 mol 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)indolu v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se ještě půl hodiny míchá a pak se vlije do ledu. Výsledná směs se alkalizuje koncentrovaným NaOH, míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se extrahuje 2 x 250 ml diethyletheru. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a zbývající olej se čistí chromatografii na sloupci při eluci směsí ethylacetátu a heptanu v poměru 1:1, čímž se ve výtěžku 90% získá 20,1 g produktu, kteiý má po krystalizaci z heptanu teplotu tání 152 až 154 °C.
'H-NMR (CDCIj): 7,20 - 7,35 (m, 4H), 7,50 (dd, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 10,05 (s, 1H). Anal. (C15H9NO).
Příklad 12 (metoda i)
N, N-dimethyl-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyl/methylaminmaleát (13a)
Směs 2,5 g, 0,0091 mol 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)indol-3-karbaldehydu, 1,5 g, 0,018 mol dimethylaminhydrochloridu, 5 g molekulového síta 3 A a 50 ml methanolu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se přidá 0,6 g, 0,095 mol kyanhydroborátu sodného a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě 5 g téhož molekulového síta a 0,6 g, 0,095 mol kyanhydrátu sodného a směs se míchá dalších 24 hodin při teplotě místnosti. Vytvořená sraženina se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbývající olej se čistí chromatografii na sloupci při eluci směsí ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 1 s obsahem 4 % triethylaminu, ve výtěžku 76% se získá čistý produkt ve formě oleje (2,1 g). Maleát této látky vzorce 13a se nechá překrystalovat z ethanolu a má pak teplotu tání v rozmezí 174 až 177 °C: *H-NMR (DMSO-d6) δ 2,80 (s, 6 H), 4,50 (s, 2 H), 6,05 (s, 2 H), 7,30 (br d, 1 H), 7,40-7,55 (m, 3 H), 7,70 (dd, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 8,10 (br s, 1 H); MS (m/z) 303 (MH*), 258 (20), 223 (61), 222 (100), 162 (70), 127 (61). Anal. (Ci7Hi6C1FN2 C4H4O4).
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeninu:
N-methyl-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolylmethyl/aminhydrochlorid vzorce 13b, teplota tání 236-237 °C po krystalizaci z acetonu: ‘HNMR (DMSO-d6) δ 2,55 (s, 3 H), 4,35 (s, 2H), 7,25 (br d, 1 H), 7,40-7,55 (m, 3 H), 7,65 (dd, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 8,05 (br s, 1 H); MS (m/z) 289 (MH+, 1), 258 (14), 223 (45) 222 (100), 162 (62) 127 (28). Anal. (C16HI4CIFN2-HC1).
Příklad 13 (metoda g)
N-benzyl-N-methyl-2-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyl/ethylamin (14a)
K roztoku 20 g, 0,13 mol 5-chlorindolu ve 200 ml bezvodého diethyletheru se přidá roztok 20 g,
O, 16 mol oxalylchloridu ve 200 ml diethyletheru při teplotě 0 až 5 °C. Směs se míchá půl hodiny při teplotě 0 až 5 °C a pak se při téže teplotě přidá roztok 24 g, 0,20 mol benzylmethylaminu v bezvodém diethyletheru a pak ještě pomalu triethylamin až do pH 8 až 9. Pak se přidá 500 ml
-20CZ 285028 B6 směsi vody a ethylacetátu, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá 19,1 g surového N-benzyl-Nmethyl-2-(5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyI)-2-oxoacetamidu ve formě oleje. Roztok 20,1 g, 0,058 mol surového N-benzyl-N-methyl-2-(5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyl)2-oxoacetamidu ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá k suspenzi 5,4 g, 0,14 mol lithiumaluminium hydridu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Směs se vaří 2,5 hodiny pod zpětným chladičem, pak se zchladí na 0 °C a přidá se 6 ml vody a 6 ml 4N vodného NaOH. Sraženina se odfiltruje a extrahuje se 3 x 200 ml dichlormethanu. Organická fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získaný olej se čistí chromatografii na sloupci při eluci ethylacetátem, čímž se získá 16 g N-benzyl-N-methyl-2-(5-chlor-3-lH-indolyl)ethylaminu ve formě oleje: lH NMR (CDC13) δ 2,30 (s, 3 H), 2,65-2,80 (m, 2 H), 2,85-3,00 (m, 2 H), 3,60 (s,
H), 6,95 (br s, 1 H), 7,05-7,20 (m, 2 H), 7,15-7,35 (m, 5), 7,45 (br s, 1 H), 8,35 (br s, 1 H).
Směs 16 g, 0,054 mol N-benzyl-N-methyl-2-(5-chlor-3-lH-indolyl)ethylaminu, 14,3 g, 0,064 mol 4-fluorjodbenzenu, 11,1 g, 0,080 mol uhličitanu draselného a 200 ml l-methyl-2pyrrolidinonu se 8 hodin zahřívá na 165 °C. Po zchlazení na teplotu místnosti se přidá 250 ml vody a výsledná směs se extrahuje 2 x 300 ml diethyletheru. Organické fáze se spojí, promyjí se x 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá olej, který se čistí chromatografii na sloupci při eluci směsí ethylacetátu a heptanu v poměru 1:3, čímž se ve výtěžku 26% získá celkem 13,7 g čistého výsledného produktu ve formě oleje.
‘H-NMR (CDC13): 2,35 (s, 3H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 7,05-7,40 (m, 12H), 7,55 (br. s, 1H).
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
N,N-dimethyl-2-(5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyl)ethylaminmaleát vzorce 14b s teplotou tání 170 až 172 °C po krystalizaci (ethylacetát). ’HNMR (CDC13) δ 2,90 (s, 6 H), 3,20-3,30 (m, 2 H), 3,30-3,45 (m, 2 H), 6,30 (s, 2 H), 7,15-7,30 (m, 4 H), 7,35 (d, 1 H), 7,40 (dd, 2 H), 7,60 (br s, 1 H); MS (m/z) 317 (MH+, 11), 272 (72), 237 (46), 236 (27). Anal. (CigHigClFN^ C^Oí),
5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-(2-(4-morfolinyl)ethyl)-lH-indolfumarát vzorce 14b s teplotou tání 191 až 193 °C po krystalizaci (ethanol): ’HNMR (DMSO-d6) δ 2,60-2,70 (m, 4 H), 2,752,85 (m, 2 H), 2,90-3,00 (m, 2 H), 3,60 (m, 4 H), 6,65 (s, 2 H), 7,20 (br d, 1 H), 7,35-7,50 (m, 3 H), 7,55 (s, 1 H), 7,60 (dd, 2 H), 7,75 (br s, 1 H); MS (m/z) 359 (MlT, 3), 272 (77), 237 (14), 100 (100). Anal. (C20H20ClFN2O C4H4O4).
Příklad 14
N-methyl-2-(5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyl)ethylaminmaleát (15a)
Směs 13,7 g, 0,026 mol N-benzyl-N-methyl-2-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indoIyl/ethylaminu vzorce 14a, 2,9 g, 0,031 mol methylchlormravenčanu, 4,2 g, 0,031 mol uhličitanu draselného a 150 ml 1,1,1-trichlorethanu se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem a pak se vzniklá sraženina odfiltruje. Odpařením rozpouštědla se získá 12,2 g surového N-methyl-Nmethoxykarbonyl-2-/5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-lH-indolyl/-ethylaminu ve formě oleje. Směs 12,2 g, 0,034 mol této látky a 150 ml 47% kyseliny bromovodíkové se 14 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs vlije do ledu, vzniklá směs se alkalizuje koncentrovaným NaOH a extrahuje 2x200 ml diethyletheru. Organická fáze se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se ve výtěžku 52 % získá 7,9 g čistého produktu ve formě oleje, který se nechá ve formě maleátu
-21 CZ 285028 B6 krystalizovat z ethylacetátu a má pak teplotu tání 171 až 173 °C. ‘H-NMR (DMSO-d6) δ 2,65 (s, 3 H), 3,05-3,20 (m, 2 H), 3,20-3,30 (m, 2 H), 6,05 (s, 2 H), 7,20 (br d, 1 H), 7,45 (t, 2 H), 7,50 (s, 1 H), 7,60 (dd, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 7,80 (br s, 1 H); MS (m/z) 303 (MFf), 237 (82) 236 (100). Anal. (C17Hi6FC1N2 C4H4O4).
Příklad 15 (metoda g)
N,N-dimethyl-2-/5-brom-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yloxy/-ethylaminhydrochlorid (16a)
Výchozí methylester kyseliny 5-brom-l-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-lH-indol-2-karboxylové se připravuje podle publikace Unangst a další, J. Heterocyc. Chem., 1984, 21, 709-714 a J. Heterocyc. Chem., 1987, 711 -815. K roztoku 36 g tohoto methylesteru ve 250 ml acetonu se přidá 20 g bezvodého uhličitanu draselného. Směs se vaří pod zpětným chladičem a současně se v průběhu 25 minut přidává roztok 15 g l-chlor-N,N-dimethylacetamidu ve 30 ml acetonu. Směs se pak vaří ještě 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po zchlazení se směs zpracuje svrchu uvedeným způsobem, čímž se získá 45 g surového Ν,Ν-dimethylacetamidového derivátu ve formě viskozního oleje, který se užije bez dalšího čištění. K roztoku 44 g N,N-dimethyl-l-/5brom-l-(4-fluorfenyl)-2-methoxykarbonyl-lH-indol-3-yloxy/-acetamidu v methanolu se přidá roztok 11 g hydroxidu draselného v 50 ml vody. Směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem, pak se vysrážená draselná sůl odfiltruje a rozpustí ve vodě, pH se upraví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu nižší než 1. Vysrážená karboxylová kyselina se odfiltruje, promyje se vodou a pak se suší ve vakuu. Získá se 36 g produktu s teplotou tání 146 až 150 °C. K roztoku 10 g takto izolovaného N,N-dimethyl-l-/5-brom-2-karboxy-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yloxy/acetamidu ve 100 ml NMP se přidá 1 g mědi v práškové formě. Pak se směs zahřívá 16 hodin na teplotu 185 až 190 °C. Po zchlazení na teplotu místnosti se sraženina odfiltruje a přidá se ethylacetát, voda a zředěný vodný hydroxid amonný až do pH vyššího než 10. Organická fáze se oddělí a zpracuje svrchu uvedeným způsobem, čímž se získá surový produkt ve formě oleje. 5g čistého N,N-dimethyl-l-/5-brom-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3yloxy/acetamidu se získá chromatografií na sloupci. Všechen izolovaný acetamidový derivát se rozpustí v diethyletheru a roztok se po kapkách přidá k suspenzi 1 g lithiumaluminiumhydridu v diethyletheru za varu pod zpětným chladičem. Pak se směs ještě 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, načež se zchladí na 10 °C a opatrně se přidá 1 ml vody a 2 ml zředěného vodného roztoku NaOH. Vysrážené anorganické soli se odfiltrují a filtrační koláč se pečlivě promyje 2 x 50 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získají 3 g surového produktu ve formě oleje. Tento produkt se rozpustí v acetonu a k roztoku se přidá roztok plynného chlorovodíku v etheru, čímž se vysráží 2g hydrochloridu vzorce 16a. Krystalizací z 2. propanolu se získá čistý výsledný produkt s teplotou tání 189 až 190 °C.
'H-NMR (DMSO-dň): 2,82 (s, 6H), 3,55 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,30 (dd, 1H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,90 (d, 1H), 10,95 (s, 1H), MS (m/z) 377 (MH*), 72 (100). Anal. (CigHisBrClFN2.HCl).
Příklad 16 (metoda h)
N,N-dimethyl-2-/5-kyano-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yloxy/-ethylaminhydrochlorid (17a)
K roztoku 4g N,N-dimethyl-2-/5-brom-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yloxy/ethylaminu, připraveného způsobem podle příkladu 11 ve 30 ml NMP se přidají 3 g CuCN. Pak se směs 9 hodin zahřívá na 160 °C. Pak se směs vlije do roztoku 5 g NaCN v 50 ml vody ještě za horka. Výsledná směs se míchá 10 minut a pak se k ní přidá 2 x 50 ml ethylacetátu. Organická fáze se zpracuje
-22CZ 285028 B6 stejným způsobem jako svrchu. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 90: 10:4, sloupec je naplněn silikagelem. Získá se 1,5 g produktu. Hydrochlorid se sráží z acetonu a má pak teplotu tání v rozmezí 221 až 223 °C.
‘H-NMR (DMSO-d6): 2,85 (s, 6H), 3,55 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,45 (t, 2H), 7,55-7,70 (m, 5H), 8,30 (s, 1H), 10,85 (s, 1H). Hmotové spektrum MS (m/z) 324 (MET, 2), 72 (100). Anal. (C19H18C1FN3.HC1).
Farmakologické zkoušky
Sloučeniny obecného vzorce I byly podrobeny zkouškám na svou účinnost na 5-HT2-receptoru a na receptorů D2 pro dopamin. Byly provedeny následující zkoušky.
Inhibice vazby 3H-ketanserinu na 5-HT2-receptory v mozkové kůře krysy in vitro
Tímto způsobem je možno stanovit in vitro inhibici vazby 3H-ketanserinu (0,5 nM) na 5-HT2receptory různými látkami na membránách, odebraných krysám. Postup byl popsán v publikaci Hyttel, Pharmacol. and Toxical., 61, 126 až 129, 1987. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
Inhibice vazby 3H-spieroperidolu na receptory D2 dopaminu v corpus striatum krysy in vitro
Touto metodou je možno určit inhibici vazby 3H-spiroperidolu (0,5 nM) na receptory D2 dopaminu různými látkami na membránách z corpus triatum krysy in vitro. Postup byl popsán v publikaci Hyttel a Larsen, J. Neurochem., 44, 1615 - 1622, 1985. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
Inhibice quipazinu
Quipazin je 5-HT2-agonista, vyvolávající u krys záškuby hlavou. Při této zkoušce je možno určit antagonistický účinek na základě inhibice uvedených záškubů podle publikace Amt a další, Drug Development Research, 16, 59 - 70, 1989.
Antagonismus chůze do kruhu u krys s jednostranným poškozením 6-OHDA po pergolidu
Zkouška je velmi citlivá na antagonismus D2-receptoru pro dopamin in vivo a byla popsána v Amt H. a Hyttel J., Eur. J. Pharmacol., 102, 349 - 354, 1984, a Amt J. a Hyttel J., J. Neural. Transm., 67, 225 - 240, 1986.
-23 CZ 285028 B6
Tabulka 1
Vazba na receptory (hodnoty IC50 v nM)
sloučenina č. 5-HT2, vazba 3H ketanserin Dopamin D2 vazba 3H spiroperidol
3a 19 42
3b 7,8 190
3c 310 26
3d 110 21
4a 4,2 2,9
4b 0,88 5,8
4c 18 18
4d 220 190
4e 5,9 2,3
4f 48 27
4h 2,0 200
4i 6,3 120
4j 17 63
4k 21 2,6
4n 28 4,7
4o 30 23
4p 35 17
4q 43 140
4r 86 770
4s 20 22
4u 1,0 19
4v 5,3 25
6a 7,4 5,5
6b 21 37
6c 42 330
7a 18 30
7b 8,2 18
8a 49 8,1
8b 220 35
9a 38 430
10 11 83
13a 12 19
13b 21 33
14b 8,9 38
14c 22 54
15a 17 24
16a 7,0 6,2
17a 21 0,98
Výsledky
Z tabulky 1 je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu jsou schopné se vázat na 5-HT2-receptory a řada z nich se váže také na D2-receptory in vitro. Mimoto bylo zkouškou na inhibici účinku 10 Quipazinu prokázáno, že jde o látky, obecně antagonizující 5-HT2-receptory in vivo. Také na základě inhibice účinku pergolidu je možno prokázat, že řada uvedených látek antagonizuje in vivo také receptoiy D2 dopaminu.
-24CZ 285028 B6
Farmaceutické prostředky
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy.
Například tablety je možno připravit tak, že se účinná složka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a vzniklá směs se pak lisuje při použití běžného tabletovacího zařízení.
Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, laktózu, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, různé gumy a podobně. Dále je možno použít ještě barviva, aromatické látky, konzervační přísady a podobně za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnou složkou.
Injekční roztoky se připravují rozpuštěním účinné složky a dalších přísad v části nosného prostředí, s výhodou sterilní vody, pak se roztok upraví na požadovaný objem, sterilizuje a plní do vhodných ampulí nebo lahviček. Je možno přidat jakékoliv běžně užívané pomocné složky, jako látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační látky a podobně.
Dále bude uvedeno typické složení některých lékových forem s obsahem sloučenin podle vynálezu.
1) Tablety s obsahem 5 mg sloučeniny 4h, přepočítáno na volnou bázi
složka množství v mg
sloučenina 4h laktóza kukuřičný škrob hydroxypropylcelulóza mikrokrystalická celulóza sodná sůl zesítěné karmelosy typ A stearan hořečnatý 5,0 60,0 30,0 2,4 19,2 2,4 0,84
2) Tablety s obsahem 1 mg sloučeniny 4b, přepočítáno na volnou bázi
složka množství v mg
sloučenina 4b laktóza kukuřičný škrob polyvinylpyrrolidon mikrokrystalická látka sodná sůl zesítěné karmelosy typ A stearan hořečnatý 1,0 46,9 23,5 1,8 14,4 1,8 0,63
-25CZ 285028 B6
3) Sirup s obsahem sloučeniny 10 složka množství sloučenina 10 sorbitol hydroxypropylcelulóza glycerol methylparaben propylparaben ethanol aromatické látky sodná sůl sacharinu voda do
5,0 mg
500,0 mg
15 mg
50 mg
1 mg
0,1 mg
0,005 ml
0,05 mg
0,5 mg
1,0 ml
4) Roztok pro injekční podání s obsahem sloučeniny 3b složka množství sloučenina 0,5mg sorbitol 5,1mg kyselina octová 0,08mg voda pro injekční podání do 1,0 ml.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 3-Substituované 1-arylindolové sloučeniny obecného vzorce I (I) kde
    Ar znamená fenyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl, tyto skupiny jsou popřípadě substituovány nejméně jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, trifluormethyl a kyanoskupina,
    X znamená dvojvaznou skupinu ze skupiny A-CRaRb a CRcRd, kde A znamená atom kyslíku nebo skupinu CReRf, a Ra až Rf znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,
    -26CZ 285028 B6 přerušovaná čára znamená případnou vazbu,
    Rl až R4 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, nitroskupina, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyl- nebo dialkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyloxyskupina a trifluormethylthioskupina,
    R5 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, trifluormethyl, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou,
    R6 znamená atom vodíku,
    R7 znamená atom vodíku, nebo tvoří s R9 kruh o 5 až 6 členech, obsahující jeden atom dusíku,
    R8 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, nebo skupinu obecného vzorce la nebo lb
    Z /\
    -(CH2)n-U V
    V II w la
    II w
    lb kde n je celé číslo 2 až 8,
    W znamená atom kyslíku nebo síry,
    U znamená atom dusíku nebo skupinu CH,
    Z znamená skupinu (CH2)m, kde m znamená celé číslo 2 nebo 3, 1,2-fenylen, popřípadě substituovaný halogenem, nebo trifluormethyl nebo některou ze skupin CH = CH, COCH2 nebo CSCH2,
    V znamená atom kyslíku, síry, CH2 nebo NR10, kde R10 znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž uvedené skupiny jsou popřípadě substituovány jednou nebo dvěma hydroxyskupinami,
    U1 znamená atom kyslíku nebo síry, CH2 nebo NR11, kde R11 má stejný význam jako R10, a
    VI znamená NR12R13, OR14, SR15 nebo CR16R17R18, kde každý ze symbolů R12 až R18 nezávisle znamená některou ze skupin ve významu R10,
    R9 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku nebo alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, nebo tvoří spolu s R7 kruh o 5 až 6 členech, obsahující
    -27CZ 285028 B6 jeden atom dusíku, nebo R8 a R9 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, skupinu obecného vzorce lc (CHdm / γ
    1c kde m znamená celé číslo 1 nebo 2,
    Y znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu CH-R19, kde R19 znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituované jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, skupinu vzorce la nebo lb ve svrchu uvedeném významu, nebo skupinu CONR20R21, kde R20 a R21 znamená vodík nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku za předpokladu, že v případě, že m = 1, má Y odlišný význam od atomu kyslíku nebo síry, za předpokladu, že v případě, že X znamená skupinu CRcRd nebo skupinu A-CRaRb, kde A znamená skupinu CReRf a Ra až Rf znamenají atomy vodíku, pak R8 má význam odlišný od alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo alkenylové skupiny o 2 až 6 atomech uhlíku nebo od těchto skupin, popřípadě substituovaných jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, nebo spolu R8 a R9 netvoří skupinu vzorce lc, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
  2. 2. 3-Substituované 1-arylindolové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ar znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu.
  3. 3. 3-Substituované 1-arylindolové sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde Ar znamená 4-fluorfenyl.
  4. 4. 3-Substituované 1-arylindolové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X znamená skupinu CRcRd, O-CRaRb nebo CReRf-CRaRb, s výhodou některou z uvedených skupin, v nichž Ra až Rf znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou atom vodíku.
  5. 5. 3-Substituované 1-arylindolové sloučeniny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde X znamená skupinu O-CRaRb, v níž Ra a Rb znamenají atomy vodíku.
  6. 6. 3-Substituované 1-arylindolové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde přerušovaná čára znamená chemickou vazbu.
  7. 7. 3-Substituované 1-arylindolové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 a R4 znamenají atomy vodíku, R2 a R4 znamenají atomy vodíku, R2 a R3 znamenají atomy vodíku, atomy halogenu, s výhodou fluoru nebo bromu nebo kyanoskupinu, a R5 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný hydroxyskupinou.
  8. 8. 3-Substituované 1-arylindolové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R7 znamená atom vodíku nebo tvoří spolu s R9 5 až 6 členný kruh.
    -28CZ 285028 B6
  9. 9. 3-Substituované 1-arylindolové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R8 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce la, v níž je 2, 3 nebo 4, W znamená atom kyslíku, U znamená atom dusíku, V znamená NR10, kde R10 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku a R9 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, nebo tvoří s R7 5 nebo 6 členný kruh, zvláště 5 členný kruh obsahující jeden atom dusíku.
  10. 10. 3-Substituované 1-arylindolové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R8 a R9 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, skupinu obecného vzorce lc, kde Y znamená atom kyslíku, nebo skupinu CH-R19, kde R19 je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce la podle nároku 9 nebo skupinu CONR20R21, kde R20 a R21 znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.
  11. 11. 3-Substituované 1-arylindolové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X znamená skupinu O-CH2, CH2-CH2, nebo CH2, R1 a R4 znamenají atomy vodíku, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech vodíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkyl- nebo dialkylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupinu, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyloxyskupinu a trifluormethylthioskupinu, R8 znamená skupinu obecného vzorce la, v níž n je 2, 3 nebo 4, W je atom kyslíku, U je atom dusíku, V znamená skupinu NR10, kde R10 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a R9 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou methyl.
  12. 12. 3-Substituované 1-arylindolové sloučeniny podle nároku 11 obecného vzorce I, kde X znamená O-CH2, CH2-CH2 nebo CH2, a n je 2 nebo 3.
  13. 13. 3-Substituované 1-arylindolové sloučeniny podle nároku 11 nebo 12 obecného vzorce I, kde R3 znamená atom vodíku.
  14. 14. 3-Substituované 1-arylindolové sloučeniny podle nároku 11 nebo 12 obecného vzorce I, kde R3 má význam, odlišný od atomu vodíku.
  15. 15. Farmaceutický prostředek pro léčení poruch centrálního nervového systému, vyznačující se tím, že obsahuje jako svou účinnou složku alespoň jednu 3-substituovanou 1arylindolovou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, spolu s vhodným, z farmaceutického hlediska přijatelným nosičem nebo ředidlem.
  16. 16. 3-Substituované 1-arylindolové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků určených pro léčení úzkostných stavů, agresivních stavů, deprese, poruch spánku, migrény, negativních příznaků schizofrenie, různých psychóz, extrapyramidových vedlejších účinků, vyvolaných podáváním běžných typů antipsychotických látek, návykových stavů na léky a různé jiné látky, a Parkinsonovy choroby.
CZ961727A 1993-12-16 1994-12-15 3-substituované 1-arylindolové deriváty, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ285028B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK931395A DK139593D0 (da) 1993-12-16 1993-12-16 Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ172796A3 CZ172796A3 (en) 1996-11-13
CZ285028B6 true CZ285028B6 (cs) 1999-05-12

Family

ID=8104386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ961727A CZ285028B6 (cs) 1993-12-16 1994-12-15 3-substituované 1-arylindolové deriváty, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5789404A (cs)
EP (2) EP0939077A3 (cs)
JP (1) JPH09506595A (cs)
KR (1) KR100363484B1 (cs)
CN (1) CN1080261C (cs)
AT (1) ATE195313T1 (cs)
AU (1) AU682915B2 (cs)
CA (1) CA2179179A1 (cs)
CZ (1) CZ285028B6 (cs)
DE (1) DE69425510T2 (cs)
DK (2) DK139593D0 (cs)
ES (1) ES2149959T3 (cs)
FI (1) FI962496A7 (cs)
GR (1) GR3034744T3 (cs)
HU (1) HU223318B1 (cs)
IL (1) IL111989A (cs)
NO (1) NO306671B1 (cs)
NZ (1) NZ277483A (cs)
PL (1) PL181253B1 (cs)
PT (1) PT734384E (cs)
RU (1) RU2139287C1 (cs)
SK (1) SK283451B6 (cs)
WO (1) WO1995016684A1 (cs)
ZA (1) ZA949918B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI971334A7 (fi) * 1994-08-03 1997-04-01 Asta Medica Ag Indoli-, indatsoli-, pyridopyrroli- ja pyridopyratsolijohdannaiset, jo illa on antiastmaattinen, antiallerginen, anti-inflammatorinen ja immu nomoduloiva vaikutus
MY125942A (en) 1999-09-07 2006-09-29 Upjohn Co Aminoalkoxy carbazoles for the treatment of cns diseases
RU2337906C2 (ru) * 2001-12-03 2008-11-10 Уайт Ингибиторы цитозольной фосфолипазы а2
BR0312175A (pt) * 2002-06-21 2005-04-05 Suven Life Sciences Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para o tratamento e método para reduzir a morbidez e a mortalidade associadas com o excesso de peso
BR0312174A (pt) * 2002-06-21 2005-04-05 Suven Life Sciences Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para o tratamento, método para reduzir a morbidez e a mortalidade associadas com o excesso de peso, processo para a preparação de um composto, novo intermediário e processo para a preparação de um novo intermediário
EP1756054B1 (en) * 2004-06-01 2010-03-31 F.Hoffmann-La Roche Ag 3-amino-1-arylpropyl indoles as monoamine reuptake inhibitor
CA2651732C (en) 2006-05-18 2014-10-14 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1220628A (en) * 1968-07-20 1971-01-27 Pfizer Ltd N-phenyl indole derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB1237008A (en) * 1968-12-18 1971-06-30 Pfizer Ltd Novel indoline derivatives
DE1911893A1 (de) * 1969-03-08 1970-09-24 Thiemann Gmbh Chem Pharm Fabri Verfahren zur Herstellung von N-(Halogen-aryl)-2-methyl-5-alkoxy-indol-3-essigsaeuren
SU385443A3 (cs) * 1970-01-21 1973-05-29
BE795457A (fr) * 1972-02-16 1973-08-16 Clin Midy Amines indoliques, leur preparation et leur application en therapeutiques
FR2242091A1 (en) * 1973-09-04 1975-03-28 Delalande Sa 1-Phenyl-2-methyl-3-aminomethyl-5-methoxy indole derivs - with e.g. analgesic, antidepressive and anti-arrhythmic props
US4558048A (en) * 1984-04-06 1985-12-10 Pfizer Inc. Method of treating diarrhoea using indole compounds
DE3430284A1 (de) * 1984-08-17 1986-02-27 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue tryptamin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
SE8701375D0 (sv) * 1987-04-02 1987-04-02 Leo Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater
DK158590D0 (da) * 1990-07-02 1990-07-02 Lundbeck & Co As H Indolderivater
DK36391D0 (da) * 1991-03-01 1991-03-01 Lundbeck & Co As H Anvendelse af piperidylsubstituerede indolderivater til behandling af stofmisbrug
FR2701026B1 (fr) * 1993-02-02 1995-03-31 Adir Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2705346B1 (fr) * 1993-05-18 1995-08-11 Union Pharma Scient Appl Nouveaux dérivés de pipéridinyl thio indole, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment comme antalgiques .
US5504101A (en) * 1994-05-06 1996-04-02 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-HT-1D receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
AU682915B2 (en) 1997-10-23
NZ277483A (en) 1998-05-27
ZA949918B (en) 1995-08-23
IL111989A (en) 2000-10-31
HUT76276A (en) 1997-07-28
NO962505D0 (no) 1996-06-13
DK139593D0 (da) 1993-12-16
ES2149959T3 (es) 2000-11-16
US5789404A (en) 1998-08-04
NO962505L (no) 1996-08-12
SK283451B6 (sk) 2003-08-05
ATE195313T1 (de) 2000-08-15
NO306671B1 (no) 1999-12-06
DK0734384T3 (da) 2001-01-02
CZ172796A3 (en) 1996-11-13
FI962496A0 (fi) 1996-06-14
DE69425510T2 (de) 2001-04-19
CN1080261C (zh) 2002-03-06
RU2139287C1 (ru) 1999-10-10
GR3034744T3 (en) 2001-02-28
EP0734384A1 (en) 1996-10-02
PL181253B1 (pl) 2001-06-29
WO1995016684A1 (en) 1995-06-22
EP0939077A3 (en) 2003-11-19
FI962496A7 (fi) 1996-06-14
PL315027A1 (en) 1996-09-30
DE69425510D1 (de) 2000-09-14
HU223318B1 (hu) 2004-05-28
IL111989A0 (en) 1995-03-15
SK75896A3 (en) 1996-11-06
CN1142824A (zh) 1997-02-12
AU1272195A (en) 1995-07-03
HK1013815A1 (en) 1999-09-10
KR960706492A (ko) 1996-12-09
KR100363484B1 (ko) 2003-02-05
PT734384E (pt) 2000-12-29
EP0939077A2 (en) 1999-09-01
EP0734384B1 (en) 2000-08-09
CA2179179A1 (en) 1995-06-22
JPH09506595A (ja) 1997-06-30
HU9601640D0 (en) 1996-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3057109B2 (ja) 新規インドール誘導体
EP0714896A1 (en) Indol derivatives useful for the treatment of migraine, composition and utilization
CZ283398B6 (cs) Indolové deriváty jako 5-HT1A a/nebo 5-HT2 ligandy
NZ249158A (en) N-sulphonyl-2-oxindole derivatives and pharmaceutical compositions
CA2048027C (en) 3-arylindole and 3-arylindazole derivatives
SK280881B6 (sk) Derivát 3-indolylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie na prípravu farmaceutického prostriedku a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
IE862738L (en) Heterocyclyl carboxamides.
JP3898219B2 (ja) フエニルインドール化合物
CZ285028B6 (cs) 3-substituované 1-arylindolové deriváty, jejich použití a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
SK172799A3 (en) 3-benzylpiperidine derivative, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same
HK1013815B (en) 3-substituted 1-arylindole compounds
ES2219385T3 (es) Indoles sustituidos con 5-aminoalquilo y 5-aminocarbonilo.
HK1083217A1 (en) N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
HK1083217B (en) N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
HK1123550A (en) Novel 2,3-dihydroindole compounds

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20041215