CN1142824A - 3-取代的1-芳基吲哚化合物 - Google Patents

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Abstract

通式(I)的3-取代1-芳基吲哚衍生物，其中Ar表示任选取代的芳基；X表示一键，二价烃基或亚甲基氧基或-硫代基团；R1-R2表示氢或取代基；R5表示氢，羟基，烷氧基，卤素，三氟甲基，烷基或链烯基；R6和R7表示氢或，烷基或链烯基；R8表示烷基或链烯基或表示式(1a)或(1b)基团；其中W表示O或S；U表示N或CH；Z是(CH2)m，1，2-亚苯基，CH=CH，COCH2或CSCH2；V表示O，S，CH2或NR10，其中R10表示氢或烷基；U1表示O，S，CH2或基团NR11，其中R11的定义同R10；和V1表示NR12R13，OR14，SR15或CR16R17R18，其中R12-R18的定义同R10-取代基;R9表示氢或烷基;或R9与R7连接形成环;或R8和R9一起形成吗啉环或哌啶环,后者可被烷基或式(1a)或(1b)基团任选取代,或表示氨基甲酰基。这些化合物具有中枢抗血清素能性活性，也可能具有抗多巴胺能活性，因此可以用于治疗中枢神经系统（CNS）疾病。这些化合物可以通过本身已知的方法制备。

Description

3-取代的1-芳基吲哚化合物
发明领域
本发明涉及新的3-取代1-芳基吲哚化合物及其酸加成盐，涉及制备上述化合物的方法，涉及含上述化合物作为活性成分的药物组合物以及它们的用途。这些新化合物具有中枢抗血清素能性活性，也可能具有抗多巴胺能活性，因此可以用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病。
本发明背景
5-羟色胺(5-HT)受体拮抗剂，特别是5-HT2受体拮抗剂可用于治疗中枢神经系统疾病是为人们所熟知的。因此，已有报道5-HT2受体拮抗剂对下述疾病具有治疗作用：焦虑症，攻击性行为，抑郁，睡眠障碍，偏头痛，精神分裂症的隐性症状，精神病，由常规抗精神病药物、药品滥用和滥用的物质引起的锥体束外侧作用，以及帕金森氏病。例如可列出参考文献如下：
选择性的5-HT2受体拮抗剂ritanserin表现为抗抑郁剂并可改善精神分裂症的隐性症状(E.Klieser，W.H.Strauss；Pharmacopsychiat.21(1988)，pp.391-393)，而且证实它在标志着抗焦虑药活性的动物试验中具有作用(F.C.Colpart et al.；Psychopharmacology(1985)86；303-305)。再者，ritanserin显示了对睡眠质量的改进(P.A.J.Janssen；Pharmacopsychiat.21(1988)33-39)。
人们普遍认为5-HT与偏头痛有关，在5-HT和偏头痛之间有几点联系，这几点说明了涉及5-HT的一系列的机理(Scrip Report；“Migraine-Current trends in research and treatment”；PJB Publications Ltd.；1991年5月)。
对血清素和多巴胺混合型受体拮抗剂setoperone的研究表明对5-HT2受体的阻断是与精神分裂症隐性症状的改善相关的(Ceulenans et al.，Psychopharmacology(1985)85，329-332)。
最后，发现ritanserin可以减轻由安定药物引起的帕金森氏综合症(Bersani et al.；Clinical Neuropharmacology，13，No.6(1990)，500-506)和减轻酗酒和滥用药物(Meert et al.，Pharmacopsychiatry，24(5)，1991，159-163)。
目前治疗精神分裂症，特别是症状明显的精神分裂症时，最重要的原则是通过DA受体阻断药阻抑多巴胺(DA)的过度活性，我们认为“传统的安定药物”如氟哌啶醇，顺-(Z)-三氟噻吨和氯丙嗪可通过阻断DA受体产生抗精神病作用。
美国专利No.4,710,500，相应的欧洲专利No.0200322，公开了一组具有潜力的5-HT2拮抗活性的任选取代的5-取代-1-芳基-3-哌啶基-，1-芳基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶基)-或1-芳基-3-哌啶基吲哚衍生物，其中的许多化合物另外还具有极高的体内多巴胺D2-拮抗活性。
欧洲专利申请号No.916010055.5，公开号为EP-A2-0465398，公开了一组具有抗血清素能性活性的6-取代和/或2-烷基取代吲哚和2，3-二氢吲哚衍生物。
本发明的目的就是提供具有抗血清素能性活性，特别是具有5-HT2拮抗活性，以及也可能具有抗多巴胺能活性的新化合物。发明概述
现在已发现了一类具有中枢抗血清素能活性的3-取代的1-芳基吲哚化合物，而且其中的一些化合物还另外具有抗多巴胺能活性。
因此，本发明涉及下述通式I表示的新化合物及其可药用盐：其中Ar选自苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基，这些基团可以被一或多个选自卤素，低级烷基，低级烷氧基，羟基，三氟甲基和氰基的取代基取代；X表示一键或二价间隔，它们选自由A-CRaRb和CRcRd组成的基团，其中A是O，S或CReRf；Ra-Rf表示氢，低级烷基或低级链烯基；虚线表示任意键；R1-R4独立地选自氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，羟基，硝基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，低级烷基氨基或低级二烷基氨基，氰基，三氟甲基，三氟甲基磺酰氧基和三氟甲硫基；R5表示氢，羟基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基，可被羟基任选取代的低级烷基或可被羟基任选取代的低级链烯基；R6和R7独立地表示氢，低级烷基或低级链烯基；R8表示低级烷基，低级链烯基或可被一或多个羟基任选取代的低级烷基或低级链烯基，或R8表示式1a或1b的基团：
Figure A9419496400071
其中n是2-8的整数；W表示O或S；U表示N或CH；Z是(CH2)m、m是2或3，可被卤素或三氟甲基任选取代的1，2-亚苯基，CH＝CH，COCH2或CSCH2；V表示O，S，CH2或NR10，其中R10表示氢或低级烷基，低级链烯基，环烷基或环烷基-低级烷基，各个基团均可被一或两个羟基任选地取代；U1表示O，S，CH2或基团NR11，其中R11选自R10-取代基；V1表示NR12，OR13，OR14，SR15或CR16R17R18，其中R12-R18各自独立地选自R10-取代基；R9表示氢，低级烷基，低级链烯基或低级炔基；或R9与R7连接形成含有一个氮原子的5-6元环；或R8和R9与它们所连的氮原子结合在一起形成式1c基团其中m是1或2，Y表示O，S或基团CH-R19，其中R19表示低级烷基或低级链烯基，它们可任选地被一或两个羟基取代；或表示如上定义的式1a或1b基团；或基团CONR20R21，其中R20和R21表示氢或低级烷基，条件是当m是1时，Y不是O或S。
本发明另一方面涉及新的式I化合物的制备方法。
本发明再一方面涉及含有新的式I化合物以及可药用载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还一方面涉及式I化合物在制备药物组合物方面的用途，这些药物组合物可用于治疗：焦虑症，攻击性行为，抑郁，睡眠障碍，偏头痛，精神分裂症的隐性症状，精神病，由常规抗精神病药物，药品滥用和滥用的物质引起的锥体束外侧作用，以及帕金森氏病。
正如已经指出的，本发明化合物具有5-HT受体拮抗活性，特别是5-HT2受体拮抗活性，而且，许多化合物表现出抗多巴胺能活性，因此，这些化合物可用于治疗CNS疾病，即前面所列的疾病。本发明详述
某些通式I化合物存在着光学异构体，这样的光学异构体也包含在本发明的范围之内。
在通式I中，术语低级烷基是指C1-C6直链或支链烷基如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基等。与此类似，低级链烯基或低级炔基是指C2-C6直链或支链的链烯基或炔基。类似地，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，低级烷基氨基或低级二烷基氨基表示这样的基团，其中的烷基部分是上述定义的低级烷基。环烷基表示具有3-7个碳原子的基团。卤素表示氟，氯，溴或碘。
Z基团COCH2和CSCH2可以在两个方向并入式1a环中。
术语“表示一任意键”是指虚线不存在或表示一个键，即式I化合物为吲哚或二氢吲哚。
本发明所用的化合物的可药用酸加成盐是指与无毒的有机酸或无机酸生成的盐。有机酸盐的实例是指与下述酸生成的盐：马来酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，巴木酸(Pamoic acid)，琥珀酸，草酸，二-亚甲基水杨酸，甲磺酸，乙二磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，水杨酸，柠檬酸，葡糖酸，乳酸，苹果酸，扁桃酸，肉桂酸，柠康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕榈酸，衣康酸，乙醇酸，对氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸和茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱例如8-溴代茶碱。无机酸盐的实例是指与盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸和硝酸生成的盐。
在式I中，Ar优选表示任选地被卤素取代的苯基，最优选是4-氯苯基。
X优选表示一键，基团CRcRd，O-CRaRb或CReRf-CRaRb，特别是CRcRd，O-CRaRb或CReRf-CRaRb，Ra-Rf均优选氢，以及特别优选表示O-CRaRb，其中Ra和Rb各自表示氢。
虚线优选表示一键。
R1和R4优选表示氢，R2和R3表示氢，氰基或卤素，特别优选表示氢，溴或氯，R5表示氢或低级烷基，它可被羟基任选取代，以及R6表示氢或低级烷基。
R7优选表示氢或低级烷基，更优选表示氢或甲基，或R7与R9相连形成5-6元环。
R8优选表示低级烷基或式1a基团，其中n是2，3或4；W是O；U是N；V表示NR10，其中R10表示氢，低级烷基或低级链烯基；和R9表示氢，低级烷基或低级链烯基；或R9和R7相连形成含有一个氮原子的5-或6-元环，特别是5-元环；或R8和R9与它们连接的氮原子共同形成式1c基团，其中Y是O或基团CH-R19，其中R19表示氢或低级烷基，或表示如前文所定义的式1a基团，或表示基团CONR20R21，其中R20和R21表示氢或低级烷基。
本发明优选的一组化合物中，
X表示O-CH2，CH2-CH2，CH2或一键，特别是O-CH2，CH2-CH2或CH2；
R1和R4均表示氢；
R2选自氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，羟基，硝基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，低级烷基氨基或低级二烷基氨基，氰基，三氟甲基，三氟甲基磺酰氧基和三氟甲硫基；
R3表示氢，或者R2选自取代基R2。
Ar表示任选地被卤素取代的苯基，特别是4-氯苯基；
R6和R7均表示氢；
R8表示式1a基团，其中n是2，3或4，特别是2或3；W是O；U是N；V是NR10，其中R10表示氢或低级烷基，特别是氢；和R9表示低级烷基，特别是甲基。
本发明新的式I化合物可以通过下述方法制备，它包括：
a)采用下式化合物将式HNR8R9的胺烷基化，除了R9不与R7相连外，取代基R8和R9的定义如上所述：
Figure A9419496400091
其中R1-R7，X，Ar和虚线的定义如上(除了R7可不是环的一部分)，及基团L表示离去基团如卤原子或甲苯磺酰基或甲磺酰基；
b)将下式化合物还原：
Figure A9419496400092
其中R1-R8，X，Ar和虚线的定义如上(除了R8和R9可不与氮原子一起形成式1c基团)，及Rx表示烷氧基或低级烷基；
c)采用烷基化剂R8L将下式化合物烷基化，除了R8可不是环的一部分外，R8的定义如上；L是如上定义的离去基团：其中R1-R7，R9，X，Ar和虚线的定义如上，除了R8和R9不能与氮原子一起形成式1c基团；
d)将下式化合物还原：
Figure A9419496400102
其中R1-R4，R8，R9，X和Ar的定义如上，除了R9可不与R7相连；以及Ry表示低级烷基；
e)将下式化合物还原：其中R1-R4，R6-R9，X和Ar的定义如上，B表示羟基或卤原子；
f)采用酰化剂如酰卤，酸酐或混合酸酐，或氨基甲酰氯或硫代氨基甲酰氯，异氰酸酯，硫代异氰酸酯或取代的氯代甲酸酯，将下式的氨烷基衍生物酰化：其中R1-R7，R9，X，Y，Ar，R11，n和虚线的定义如上，除了R8和R9可不与氮原子一起形成式1c基团；
g)采用芳基卤化物ArHal将下式的1-取代吲哚衍生物还原，其中Ar的定义如上，和Hal表示碘，溴或氯
Figure A9419496400112
其中R1-R9，X和虚线的定义如上，
h)采用氰化铜将下式的溴-碘衍生物还原：其中R1-R4取代基中之一是溴，其余的R1-R4取代基的定义如上，和Ar，R5-R9，X和虚线的定义如上；
i)采用还原剂和式HNR8R9的胺将下式的吲哚衍生物还原，其中R8和R9的定义如上：
Figure A9419496400121
其中R1-R5和虚线的定义如上。
在方法(a)中，烷基化反应是在游离碱(例如碳酸钾或三乙胺)存在下，在非质子溶剂如丙酮或异丙基甲基酮中，在20-120℃温度下进行。起始原料II是从相应的醇制备的，它的制备如下文所述，或者是在对本领域熟练技术人员来说显而易见的条件下，通过与甲磺酰氯或甲苯磺酰氯的反应制备，或通过与亚硫酰氯或磷酰氯的反应制备的。作为反应物的胺或者是可从市场上得到的，或者可在标准条件下，通过1-(2-氯乙基)-2-咪唑啉酮或1-(2-氯乙基)-3-(2-丙基)-2-咪唑啉酮与过量的适当的胺反应得到。
作为制备式II化合物起始原料的3-(1-芳基-3-1H-吲哚基)丙醇的制备如下所述(实施例1)。即在NMP，DMF，HMPA或DMSO中，以碳酸钾作为碱和以铜，碘化亚铜，溴化亚铜作为催化剂，在150-200℃下使取代的3-(3-1H-吲哚基)丙酸(根据下面文献所述的方法制备：GB.1,220,628，Chem.Abstr.1971，75，5690h，Renson，Bull.Soc.Chim.Belg.1959，68，258-269和Salituro et al.，J.Med.Chem.1990，33，2944-2946)与适当取代的芳基碘化物进行Ullmann芳基化反应，可以得到取代的3-(1-芳基-3-1H-吲哚基)丙酸。在标准条件下用氢化铝锂将这样得到的酸还原，可得到3-(1-芳基-3-1H-吲哚基)丙醇。
作为制备式II化合物起始原料的取代的2-(1-芳基-3-1H-吲哚基氧基)乙醇的制备如下所述(实施例2)。根据Unangst et al.，J.Heterocyclic Chem.1984，21，709-714文献所述的方法，使取代的1-芳基-3-羟基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(根据Unangst et al.，J.Heterocyclic Chem.1984，21，709-714和J.Heterocyclic Chem.1987，24，811-815中所述的方法，通过适当取代的N-(o-羧基芳基)甘氨酸制备)与溴代乙酸甲酯反应，可以得到相应的2-(2-甲氧基羰基-1-芳基-3-1H-吲哚基氧基)乙酸甲酯。通过本领域熟练技术人员熟知的方法，将得到的二酯水解并随后脱羧，得到相应的2-(1-芳基-3-1H-吲哚基氧基)乙酸。在标准条件下采用氢化铝锂将所得的酸还原，得到取代的2-[(1-芳基)-3-1H-吲哚基氧基]乙醇。
作为制备式II化合物起始原料的2-(3-1H-吲哚基硫代)乙醇的制备如下所述。即以对甲苯磺酸作为催化剂，在迪安-斯达克榻仪器中，在甲苯中加热使反应物回流的条件下，使2，3-二氢-1-芳基-3-1H-吲哚酮与2-巯基乙酸反应(实施例10)，在标准条件下采用氢化铝锂将所得的酸还原得到相应的醇。作为起始原料的取代的2，3-二氢-1-芳基-3-1H-吲哚酮，可以根据Nenitzescu et al.，Chem.Ber.1958，91，1141-1145所述的方法，通过在亚硫酸钠水溶液中加热，使取代的3-乙酰氧基-1-芳基吲哚(根据Perregaard et al.，J.Med.Chem.1992，35，1092-1101所述的方法制备)脱保护制备(实施例4)。
方法(b)中式III化合物的还原是在惰性溶剂如乙醚或四氢呋喃中，在0℃-70℃，采用LiAlH4，AlH3，B2H6或BH3配合物完成的。起始原料III的制备如下。
由氨基甲酸酯基保护的或乙酰化的式III化合物(其中R8的定义如上或为氢原子)，其制备是以对甲苯磺酸作为催化剂，在迪安-斯达克榻仪器中，在甲苯中加热使反应物回流的条件下，使取代的2，3-二氢-1-芳基-3-1H-吲哚酮与适当取代的氨基醇反应(实施例5)进行的。其中R8是氢原子的式III化合物可以通过下述方法转化为其中R8定义如上的式III化合物，即通过常规方法将酰基或氨基甲酸酯基还原为烷基，并随后引入适当的氨基甲酸酯基或酰基进行的。作为起始原料的2，3-二氢-1-芳基-3-1H-吲哚酮的制备如上文所述。根据文献中相应的化合物的制备方法，可以制备作为反应物的取代的氨基醇。含手性中心的氨基甲酸酯基保护的或乙酰化的β-氨基醇的制备，是根据Correa et al.，Synth.Comm.1991，21，1-9所述的一锅反应的方法，从相应的手性α-氨基酸制备的。2，2-二甲基-2-氨基乙醇可从市场得到并且通过标准方法由氨基甲酸酯基保护。
在方法(c)中，烷基化反应是在碱(例如碳酸钾或三乙胺)存在下，在非质子溶剂如丙酮或异丙基甲基酮中，在20-120℃温度下进行，并且起始原料IV的制备如下文所述。
式IV的二级胺是采用标准反应条件，使式III化合物水解脱除氨基甲酸酯基保护基，或采用本领域熟练技术人员显而易见的方法使三级酰胺水解，或采用常规方法将其中R8是氢原子的式III还原来制备。
在方法(d)和(e)中，对式V和VI化合物的还原是在惰性溶剂如乙醚或四氢呋喃中，在0℃-70℃，采用LiAlH4，AlH3，B2H6或BH3配合物完成的。起始原料的制备是如上所述，根据Unangst et al.，J.Heterocyclic Chem.1987，24，811-815所述的方法，用N，N-二甲基-2-氯乙酰胺使取代的1-芳基-3-羟基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯烷基化而制备的。方法(e)的起始原料的制备是在-30℃-0℃在非质子溶剂如二氯甲烷中，使式IV化合物与烷基磺酰氯或芳基磺酰氯反应来制备的。
在方法(f)中所用的式VII氨基烷基衍生物的制备，是在升温(30-100℃)条件下，在惰性溶剂如丙酮，MIBK或甲苯中，在碱(如碳酸钾或三乙胺)的存在下，用式hal(CH2)n-1CN表示的卤代腈使式IV化合物烷基化而制备的。可以根据标准方法采用AlH3，LiAlH4或B2H6将氰基还原。可以通过直接的烷基化或酰化/还原步骤引入R11取代基，而这些步骤对本领域熟练技术人员来说是显而易见的。对所得的氨基衍生物的酰化是在低温下(-20℃-30℃)加入酰化剂在优选的氯化溶剂(二氯甲烷，氯仿或1，1，1-三氯甲烷)中进行的，如果需要，是在碱的存在下进行以中和生成的酸性反应产物。
在方法(g)中，Ullman芳基化反应通常如前面3-(3-1H-吲哚基)丙酸的芳基化反应(实施例13)所述的方式进行。其中X表示亚甲基的式VII起始原料是采用下述方法制备的：采用草酰氯使相应的1，3-未取代的吲哚进行酰化，随后与相应的胺HNR8R9反应。根据文献方法(实施例14)(Welstad et al.J.Med.Chem.1967，10，1015-1021)，通过用氢化铝锂处理将生成乙二酰胺(glyoxamide)还原为相应的色胺。
在方法h)中Rosenmund-von Braun反应是在150-200℃在NMP，DMF或MSO中，采用氰化铜完成的(实施例16)。起始原料式IX根据方法a)-g)和i)制备。
在方法i)中的还原胺化优选是在醇如甲醇中，以一锅反应的方式，采用NaCNBH3和分子筛完成的(Borch et al.，J.Am.Chem.，Soc.1971，93，2897-2904)(实施例12)。或者反应是以两步进行的。在第一步中，中间体亚胺是根据本领域熟练技术人员熟知的方法，通过吲哚衍生物X与胺HNR8R9的反应生成的。在合适的溶剂中，采用还原剂如NaBH4，NaCNBH3或LiAlH4将中间体亚胺还原。起始原料式X是采用标准反应条件，通过相应的3-未取代吲哚的Vilsmeyer甲酰化反应制备的(实施例11)。
上面作为反应物的1-(2-氯乙基)-2-咪唑啉酮和1-(2-氯乙基)-3-(2-丙基)-2-咪唑啉酮可以根据下面文献所述的方法制备：Johnston et al.，J.Med.Chem.1963，6，669-681，Perregaard et al.，J.Med.Chem.1992，35，1092-1101和DE-A12035370，1971.，Chem.，Abstr.1971，74，87985z。
通过本领域熟知的方法可以很容易地制备本发明化合物的酸加成盐。或者在与水溶混的溶剂如丙酮或乙醇中，使碱与计算量的有机酸或无机酸反应，通过浓缩和冷却分离得到盐，或者在与水不溶混的溶剂如乙醚或氯仿中，与过量的酸反应，直接分离需要的盐。这些盐也可以通过适当盐的常规复分解反应制备。
式I化合物及其可药用酸加成盐可以通过合适的途径施用，例如通过口服或非肠道施用，并且化合物也可以制成适合于上述施用的任意的形式，例如片剂，胶囊，粉剂或注射用溶液或分散液。
通式I化合物或其可药用盐的有效的日剂量是在0.005-500mg，优选0.5-100mg范围内。
实施例
下面通过实施例进一步说明本发明，而不是被解释为以任何方式限制本发明的范围。
1H NMR谱是在250MHz在Bruker AC 250光度计上测量的，以氘化氯仿(99.8％D)或二甲亚砜(99.9％D)作为溶剂，以TMS作为内标。化学位移值以ppm-值表示。用下面的缩写表示NMR峰的重数：s＝单重峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，sex＝六重峰，h＝七重峰，dd＝双二重峰，m＝多重峰。化合物结晶中水的含量可通过费歇尔滴定法测定。微量分析所得的结果在理论值的±0.4％范围。
质谱是在VG Biotech，Fisons仪器(Manchester，GB)上，通过Quattro MS-MS系统得到的。将MS-MS系统与HP 1050型HPLC系统相连接，将溶于乙腈∶水∶乙酸＝250∶250∶1(v/v/v)混合物中的体积为20-25μl的样品(0.1-0.05mg/ml)，通过自动样品仪以3-μg/分钟的流速引入到电子喷射源中，以两套标准操作条件得到质谱。一套得到分子量的信息(MH+)，另一套得到源碎片(高锥电压)。减去背景，给出了从碎片谱中得到的分子离子的相对强度。如果没有给出MH+离子的相对强度，那么这一离子强度只是从分子量谱中得到。实施例13-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基]丙醇(1a)
在165℃加热3-(5-氯-3-1H-吲哚基)丙酸(17.5g，0.078mol)，4-氟碘代苯(20.8g，0.094mol)，碘化亚铜(2.4g)，碳酸钾(21.6g，0.16mol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(0.20L)的混合物7小时，将反应混合物冷至室温并加入水(0.25L)。用浓盐酸酸化后，用乙醚(2×0.30L)提取所得的混合物。用盐水(3×0.40L)洗涤合并的有机相并干燥(硫酸钠)，蒸除溶剂得到3-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基]丙酸(26g)，为油状物。将所得的油状物溶于无水乙醚，并在30分钟内加到氢化铝锂(15g，0.40mol)的无水乙醚(0.20L)的悬浮液中。再回流2小时后，将反应混合物冷却到0℃，并用水(15ml)，4N氢氧化钠水溶液(15ml)，然后再用水(75ml)小心处理。过滤反应混合物并干燥(硫酸钠)，蒸除溶剂得到标题化合物(1a)(17.6g，74％)，为油状物。分析样品采用己烷结晶：熔点67-69℃；1H NMR(CDCl3)δ1.55(宽s，1H)，2.00(qui，2H)，2.90(t，2H)，3.75(t，2H)，7.10(s，1H)，7.15(宽d，1H))，7.20(t，2H)，7.35(d，1H)，7.40(dd，2H)，7.60(宽s，1H)，分析(C17H15ClFNO)，C，H，N。实施例22-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙醇(2a)
加热回流5-氯-1-(4-氟苯基)-3-羟基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(200g，0.62mol)，2-溴乙酸甲酯(125g，0.81mol)碳酸钾(112g，0.81mol)和丙酮的混合物(2.0L)18小时，将反应混合物冷至室温并过滤，真空蒸除溶剂。向残余的油状物(270g)中加入甲醇(1.5L)和3N氢氧化钾水溶液(0.6L)，回流1小时后，将溶液冷却到室温并用浓盐酸酸化。过滤沉淀出的产物，将其溶于乙酸乙酯并干燥(硫酸钠)。蒸除溶剂得到2-[2-羧基-5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙酸(240g)，为油状物，不需进一步纯化将其脱羧基。回流二羧酸粗产物，铜(15g)和N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物1.5小时，使混合物冷至室温，加入水(2.0L)，过滤沉淀的产物并将其溶于乙酸乙酯(1.5L)中。用盐水(3×1L)洗涤溶液并干燥(硫酸钠)，蒸除溶剂得到2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙酸粗产物(223g)，将其溶于无水乙醚(1.5L)，并将这样得到的溶液在45分钟内加到氢化铝锂(70g，1.9mol)的无水乙醚(1.0L)的悬浮液中。再回流0.5小时后，将反应混合物冷却到0℃，并用水(70ml)，4N氢氧化钠水溶液，然后再用水(300ml)小心处理。过滤反应混合物并干燥(硫酸钠)，蒸除溶剂得到标题化合物晶体(2a)(110g，55％)。分析样品采用乙醚重结晶：熔点118-120℃；1H NMR(CDCl3)δ2.35(宽s，1H)，4.0(t，2H)，4.15(t，2H)，6.85(s，1H)，7.10(宽d，1H)，7.15(t，2H)，7.40(dd，2H)，7.65(宽s，1H)分析(C16H13ClFN02)，C，H，N。
根据类似的方法制备下述化合物：2-[6-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙醇(2b)：熔点97-98℃(乙醚)；1H NMR(CDCl3)δ4.00(t，2H)，4.15(t，2H)，6.80(s，1H)，7.10(d，1H)，7.20(t，2H)，7.40(s，1H)，7.35(dd，2H)，7.60(d，1H)分析(C16H13ClFNO2)，C，H，N。实施例3(方法a)1-[2-[[2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙基]甲基氨基]乙基]-2-咪唑啉酮马来酸盐(4b)
在0-5℃ 0.5小时内，向2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙醇(2a)(4.8g，0.016mol)和三乙胺(5ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入甲磺酰氯(1.9ml，0.025mol)的二氯甲烷(16ml)溶液。在室温搅拌3小时后，用水(2×100ml)洗涤反应混合物，干燥(硫酸钠)并真空蒸除溶剂。使残留油状物与甲苯一起真空浓缩数次除去过量的甲磺酰氯。使用2a的甲磺酸酯粗产物(6.0g，0.016mol)而不需进一步纯化，加热回流甲磺酸酯粗产物，2-(甲基氨基)乙基-2-咪唑啉酮(4.9g，0.034摩尔)，碳酸钾(4.0g，0.029mol)和甲基异丁基酮18小时，冷却到室温后加入水(100ml)，并用乙酸乙酯(2×100ml)提取所得的混合物，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，合并的有机相，干燥(硫酸钠)。蒸除溶剂并通过硅胶柱色谱纯化(用含有4％三乙胺的乙酸乙酯/乙醇5∶1洗脱)，得到标题化合物(4.2g，61％)，为油状物。用乙酸乙酯结晶得到标题化合物的马来酸盐；熔点183-185℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.85(s，3H)，3.20-.355(m，8H)，3.65(宽s，2H)，4.40(宽t，2H)，6.05(s，2H)，6.65(宽s，1H)，7.2(宽d，1H)，7.45(t，2H)，7.55(d，1H)，7.69(7.55，1H)，7.60(dd，2H)，7.70(宽s，1H)。MS(m/z)431(MH+，2)，170(33)，113(100)；分析(C22H24ClFN4O2·C4H4O4)，C，H，N.
根据类似的方法可以制备下述化合物：
N，N-二甲基-3-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H吲哚基]丙基氨基富马酸盐(3a)；熔点172-173℃(乙醇)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.00(qui，2H)，2.50(s，6H)，2.65-2.90(m，4H)，6.50(s，2H)，7.20(宽d，1H)，7.40(t，2H)，7.45(d，1H)，7.55(s，1H)，7.60(vdd，2H)，7.70(宽s，1H).MS(m/z)331(MH+，37)，286(71)，258(100)，251(62))；分析(C19H20ClFN2·C4H4O4)，C，H，N。
1-[2-[[3-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基]丙基]甲基氨基]乙基]-2-咪唑啉酮富马酸盐(3b)：熔点132-134℃(乙醇)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.00(m，2H)，2.40(s，3H)，2.55-2.80(m，6H)，3.15-3.25(m，4H)，3.30-3.40(m，2H)，6.30(s，1H)，6.60(s，2H)，7.20(宽s，1H)，7.40(t，2H，7.45(d，1H)，7.55(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.70(宽s，1H).MS(m/z)429(MH+，20)，286(4，113(100)。分析(C23H26ClFN4O·C4H4O4)，C，H，N.
5-氯-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-吗啉基)丙基]-1H-吲哚马来酸盐(3c)：熔点144-145℃(乙酸乙酯)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(qui，2H)，2.80(t，2H)，3.05-3.35(m，6H)，3.70-3.95(m，4H)，6.05(s，2H)，7.20(宽d，1H)，7.40(t，2H)，7.50(d，1H)，7.55(s，1H)，7.60(dd，2H)，7.75(宽s，1H).MS(m/z)373(MH+，100)286(89)，258(77)，251(41).分析(C21H22ClFN2O·C4H4O4)，C，H，N。
5-氯-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-哌啶基)丙基]-1H-吲哚盐酸盐(3d)：熔点：219-212℃(丙酮)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.00(m，4H)，2.20-2.50(m，4H)，2.50-2.75(m，2H)，2.85(t，2H)，2.95-3.05(m，2H)，3.40-3.60(m，2H)，7.15(bd，1H)，7.20(t，2H)，7.35(d，1H)，7.35(s，1H)，7.40(dd，2H)，7.50(宽s，1H).MS(m/z)371(MH+，100).286(38)，251(22)，98(30)。分析(C22H24ClFN2·HCl)，C，H，N.
N，N-二甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙胺倍半富马酸盐(4a)：熔点165-167℃(乙醇)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，6H)，3.15(t，2H)，4.30(t，2H)，6.60(s，3H)，7.20(宽d，1H)，7.40(t，2H)，7.45(s，1H)，7.50(d，1H)，7.60(dd，2H)，7.65(宽s，1H).MS(m/z)333(MH+)，72(100)；.分析(C18H18ClFN2O·C4H4O4)，C，H，N.
1-[2-[[2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙基]乙基氨基]乙基]-2-咪唑啉酮马来酸盐(4c)：熔点155-157℃(乙酸乙酯)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，3H)，3.20-3.55(m，10H)，3.55-3.80(m，2H)，4.35-4.50(m2H)，6.05(s，2H)，7.25(宽d，1H)，7.40(t，2H)，7.50(d，1H)，7.55(s，1H)，7.60(dd，2H)，7.70(宽s，1H).MS(m/z)445(MH+，3)，184(41，113(100)；。分析(C23H26ClFN4O2·C4H4O4)，C，H，N。
1-[2-[[2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙基](3-丙炔基)氨基]乙基]-2-咪唑啉酮草酸盐(4d)：熔点139-141℃(丙酮)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.75(t，2H)，3.00(t，2H)，3.10-3.30(m，5H)，3.40(t，2H)，3.65(宽s，2H)，4.15(t，2H)，6.25(宽s，1H)，7.20(宽d，1H)，7.40(t，2H)，7.50(d，1H)，7.55(宽s，1H)，7.60(dd，2H).MS(m/z)455(MH+，3)194(41)，113(100)；分析(C24H24ClFN4O2·C2H2O4)，C，H，N.
5-氯-1-(4-氟苯基)-3-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1H-吲哚(4e)：熔点82-84℃(正庚烷)；1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.55(m，4H)，2.55(t，4H)，2.85(t，2H)，4.15(t，2H)，6.85(宽s，1H)，7.15(宽d，1H)，7.20(t，2H)，7.30(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.65(宽s，1H)，.MS(m/z)373(MH+，1)，260(2)，112(100)；分析(C21H22ClFN2O)，C，H，N.
5-氯-1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1H-吲哚马来酸盐(4f)：熔点185-187℃(乙酸乙酯)；1H NMR(DMSO-d6)δ3.15-3.40(m，1H)，3.40-3.60(m，2H)，3.75-3.95(m，4H)，4.40(t，2H)，6.10(s，2H)，6.25(宽s，1H)，7.40(t，2H)，7.50(d，1H)，7.55(宽s，1H)，7.60(dd，2H)，7.70(宽s，1H)；MS(m/z)375(MH+，2)，114(100)；分析(C20H20ClFN2O2·C4H4O4)，C，H，N.
1-[2-[[2-[6-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙基]甲基氨基]乙基]-2-咪唑啉酮(4h)：熔点100-102℃(乙醚)；
                                                  1H NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H)，2.65(t，2H)，2.90(t，2H)，3.30-3.40(m，4H)，3.45-3.60(m，2H)，4.10(t，2H)，4.50(宽s，1H)，6.80(s，1H)，7.10(宽d，1H)，7.20(t，2H)，7.35(宽s，1H)，7.40(dd，2H)，7.60(d，1H)；MS(m/z)431(MH+，3)，170(65)，113(100)；分析(C22H24ClFN4O2)C，H，N.
1-[2-[[2-[6-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙基]甲基氨基]乙基]-3-(2-丙基)-2-咪唑啉酮草酸盐(4i)：熔点165-167℃(丙酮)；
                                                           1H NMR(DMSO-d6)δ1.00(d，6H)，2.80(s，3H)，3.10-3.55(m，10H)，3.90(h，1H)，4.40(m，2H)，7.15(宽d，1H)，7.40(t，2 H)，7.45(s，1H)，7.50(宽s，1H)，7.60(dd，2H)，7.65(d，1H)；MS(m/z)473(MH+，10)，212(62)，155(100)；分析(C25H30Cl-FN4O2·C2H2O4)C，H，N.
N，N-二甲基-2-[6-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙胺(4j)：熔点66-68℃；
1H NMR(CDCl3)δ2.40(s，6H)，2.80(t，2H)，4.15(t，2H)，7.80(s，1H)，7.10(宽d，1H)，7.20(t，2H)，7.35(broad s，1H)，7.40(dd，2H)，7.60(d，1H).MS(m/z)333(MH+)，72(100)；分析(C18H18ClFN2O)C，H，N.
1-[2-[1-[2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙基]-4-哌啶基]乙基]-2-咪唑啉酮(4k)：熔点134-136℃；
                               1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.50(m，5H)，1.70-1.90(m，2H)，2.05-2.20(m，2H)，2.85(t，2H)，2.95-3.05(m，2H)，3.25(t，2H)，3.40(s，4H)，4.15(t，2H)，4.45(宽s，1H)，6.80(s，1H)，7.15(宽d，1H)，7.20(t，2H)，7.30(d，1H)，7.40(dd，2H)，7.65(宽s，1H).MS(m/z)485(MH+，8)，224(100)，99(67)；分析(C26H30ClFN4O2)C，H，N.
N-甲基-1-[2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙基]-4-哌啶基甲酰胺(4n)：熔点152-154℃；
                             1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.95(m，4H)，2.00-2.25(m，3H)，2.80和2.85(由于两个旋转异构体产生两单峰，3H)，2.85(t，2H)，3.00-3.10(m，2H)，4.15(t，2H)，5.50(宽s，1H)，6.80(s，1H)，7.15(宽d，1H)，7.20(t，2H)，7.30(d，1H)，7.40(dd，2H)，7.65(宽s，1H).MS(m/z)430(MH+，7)，169(100)，110(52)分析(C23H25ClFN3O2)C，H，N.
6-氯-1-(4-氟苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙氧基-1H-吲哚基(4o)：熔点60-62℃；1H NMR(CDCl3)δ1.75-1.90(m，4H)，2.60-2.75(m，4H)，3.00(t，2H)，4.15(t，2H)，6.80(s，1H)，7.10(宽d，1H)，7.20(t，2H)，7.35(宽s，1H)，7.40(dd，2H)，7.60(d，1H).MS(m/z)359(MH+)，98(100)；分析(C20H20ClFN2O)C，H，N.
6-氯-1-(4-氟苯基)-2-(1-哌啶基)乙氧基-1H-吲哚基(4p)：熔点67-69℃；1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.55(m，2H)，1.55-1.70(m，4H)，2.50-2.65(m，4H)，2.85(t，2H)，4.20(t，2H)，7.80(s，1H)，7.10(宽d，1H)，7.20(t，2H)，7.35(宽s，1H)，7.40(dd，2H)，7.60(d，1H).MS(m/z)373(MH+)，112(100)；分析(C21H22ClFN2O)C，H，N.
N，N-二甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基硫代]乙胺盐酸盐(4q)：熔点200-202℃(丙酮)；
                               1H NMR(DMSO-d6)δ2.70(s，6H)，3.05-3-30(m，4H)，7.30(dd，1H)，7.45(t，2H)，7.55(d，1H)，7.75(宽s，1H)，7.70(dd，2H)，8.10(s，1H).MS(m/z)349(MH+，1)，276(100)，104(34)，58(64)；(C18H18ClFN2S.HCl)C，H，N.
1-[2-[[2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基硫代]乙基]甲基氨基]乙基]-2-咪唑啉酮(4r)：熔点65-67℃(丙酮)；
                                       1H NMR(CDCl3)δ2.95(s，3H)，3.35-3.75(m，12H)，4.90(s，1H)，7.35(t，2H)，7.40(bd，1H)，7.50(d，1H)，7.65(d，1H)，7.75(s，1H)，7.85(宽s，1H)；MS(m/z)447(MH+，4)，276(100)，202(13)，113(51)；分析(C22H24ClFN4OS·HCl·0.85H2O)C，H，N.
1-[2-[[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基甲基]甲基氨基]乙基]-2-咪唑啉酮(4s)：熔点141-143(乙酸乙酯)；
                                               1H NMR(CDCl3)δ2.30(s，3H)，2.60(t，2H)，3.25-3.50(m，6H)，3.70(s，2H)，4.50(宽s，2H)，7.10-7.25(m，4H)，7.35(d，1H)，7.40(dd，2H)，2.80(宽s，1H)； MS(m/z)401(MH+，3)，258(64)，223(100)，222(80)，162(60).分析(C21H22ClFN4O)C，H，N.
1-[4-[[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基甲基]甲基氨基]丁基]-2-咪唑啉酮草酸盐(4t)：熔点155-157℃(丙酮)；
                                                       1H NMR(DMSO-d6)δ1.80-1.95(m，4H)，2.80(s，3H)，3.10-3.35(m，6H)，3.35-3.50(m，2H)，4.60(s，2H)，6.65-6.75(m，1H)，7.20(宽d，1H)，7.35-7.50(m，3H)，7.60(dd，2H)，7.70(dd，1H)，7.80(宽s，1H)；MS(m/z)429(MH+)，258(100)，223(27)，141(91).分析(C23H26ClFN4O·C2H2O4)C，H，N.
1-[3-[[2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基]乙基]甲基氨基]丙基]-2-咪唑啉酮盐酸盐(4u)：熔点171-173℃(乙醚)；
                                                    1H NMR(CDCl3)δ2.10-2.30(m，2H)，2.90(s，3H)，3.05-3.60(12H)，4.60(宽s，1H)，7.15-7.35(m，5H)，7.40(dd，2H)，7.60(broad s，1H)；MS(m/z)429(MH+，2)，272(34)，237(20)，127(100)，99(44).分析(C23H26ClFN4O·HCl)C，H，N.
1-[2-[[2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基]乙基]甲基氨基]乙基]-2-咪唑啉酮马来酸盐(4v)：熔点137-139℃；
                                 1H NMR(DMSO-d6)δ2.95(s，3H)，3.10-3.55(m，12H)，6.05(s，2H)，6.65(宽s，1H)，7.25(broad d，1H)，7.40-7.55(m，3H)，7.60(dd，2H)，7.65(s，1H)，7.65(宽s，1H)；MS(m/z)415(MH+)，272(33)，237(28)，113(100).分析(C22H24ClFN4O·C4H4O4)C，H，N.实施例45-氯-2，3-二氢-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚酮(5)
在60℃向Na2SO3·7H2O(90g，0.36mol)和水(1.8L)的混合物中加入乙醇(1.5L)和3-乙酰氧基-5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚(60g，0.20mol)。回流所得的混合物1小时，在室温继续搅拌18小时后滤除沉淀，在60℃用水(300ml)洗涤并在60℃真空干燥过夜，得到标题化合物(44.3g，85％)：熔点99-101℃；
          1H NMR(CDCl3)δ4.20(s，2H)，7.10(s，1H)，7.10(t，2H)，7.25(dd，2H)，7.40(宽d，1H)，7.60(宽s，1H).分析(C14H9ClFNO)C，H，N.实施例5(方法b)(S)-N，N-二甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]-1-甲基乙胺草酸盐(6a)
加热回流5-氯-2，3-二氢-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚酮(5)(1.1g，5.7mmol)，(S)-N-乙氧基羰基丙氨酸醇(alaninol)(2.9g，17mmol)，对甲苯磺酸(0.8g)和甲苯(50ml)的混合物18小时，蒸除溶剂并通过柱色谱纯化(用乙酸乙酯/庚烷1∶2洗脱)，得到了油状的(S)-N-甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]-N-乙氧基羰基-1-甲基乙胺粗产物(1.1g)。将此氨基甲酸酯粗产物溶于无水乙醚(50ml)中并将其加到氢化铝锂(0.5g，13mmol)的无水乙醚(50ml)的悬浮液中，回流2小时后，将反应混合物冷却到0℃，并用水(1ml)，4N氢氧化钠水溶液(1ml)小心处理。滤除沉淀并用二氯甲烷(3×50ml)提取。干燥(硫酸钠)合并的有机相并蒸除溶剂，得到油状N-甲基化合物粗品(0.6g)。将氯代甲酸甲酯(0.20g，2.1mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液加到N-甲基化合物粗品，碳酸钾(0.3g)和二氯甲烷(20ml)的混合物中，反应3.5小时后，过滤反应混合物并蒸发溶剂。将残余的油状物悬浮于无水乙醚(20ml)中，并将其加到氢化铝锂的无水乙醚(20ml)的悬浮液中，回流所得的混合物2小时，随后冷却到0℃，用水(0.5ml)，4N氢氧化钠水溶液(0.5ml)处理反应混合物，滤除沉淀并用二氯甲烷(3×50ml)提取。干燥(硫酸钠)合并的有机相并蒸除溶剂得到油状物。所得的产物通过柱色谱纯化(用含4％三乙胺的乙醇/乙酸乙酯6∶1洗脱)后，得到标题化合物6a(0.30g，23％)，为油状物，将其在丙酮中以草酸盐形式沉淀：熔点161-163℃；[α]22 D+11.4°(c 1.0；甲醇)；
                                1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(d，3H)，2.80(s，6H)，3.80(sex，1H)，4.30(m，2H)，7.20(宽d，1H)，7.40(t，2H)，7.50(d，1H)，7.55(s，1H)，7.60(dd，2H)，7.75(宽s，1H).MS(m/z)347(MH+)，260(3)，86(100)；分析(C19H20ClFN2O·C2H2O4)C，H，N.可同样制备下述化合物：
(R)-N，N-二甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]-1-甲基乙胺草酸盐(6b)：熔点162-164℃(丙酮)：[α]22 D-7.0°(c 1.0；甲醇)；
                                                              1H NMR(DMSO-d6)1.35(d，3H)，2.80(s，6H)，3.80(sex，1H)，4.30(m，2H)，7.20(宽d，1H)，7.40(t，2H)，7.50(d，1H)，7.55(s，1H)，7.60(dd，2H)，7.75(宽s，1H).MS(m/z)347(MH+)，260(3)，86(100)；分析(C19H20ClFN2O·C2H2O4)C，H，N.
N，N-二甲基-1，1-二甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙胺草酸盐(6c)：熔点156-157℃(丙酮)；
                                         1H NMR(DMSO-d6)δ1.45(s，6H)，2.80(s，6H)，4.20(s，2H)，7.25(宽d，1H)，7.40(t，2H)，7.50(d，1H)，7.55(s，1H)，7.60(dd，2H)，7.80(宽s，1H).MS(m/z)361(MH+)，260(41)，100(100)；分析(C20H22ClFN2O·C2H2O4)C，H，N.实施例6(方法b)(S)-1-甲基-2-吡咯烷基甲氧基-5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚草酸盐(7a)
加热回流5-氯-2，3-二氢-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚酮(5)(1.0g，3.8mmol)，(S)-N-乙氧基羰基脯氨酸醇(prolinol)(2.0g，12mmol)，对甲苯磺酸(5.0g)和甲苯(50ml)的混合物18小时，蒸除溶剂并通过柱色谱纯化(用乙酸乙酯/庚烷1∶2洗脱)，得到了油状的(S)-1-甲氧基羰基-2-吡咯烷基甲氧基-5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚粗产物(1.1g)。将氨基甲酸酯粗产物溶于无水乙醚(200ml)中并将其加到氢化铝锂(0.8g，21mmol)的无水乙醚(30ml)的悬浮液中，回流0.5小时后，将反应混合物冷却到0℃，并用水(1ml)，4N氢氧化钠水溶液(1ml)处理。滤除沉淀并用二氯甲烷(3×50ml)提取。干燥(硫酸钠)合并的有机相并蒸除溶剂，得到油状标题化合物粗产物(7a)(0.6g)。所得的产物通过硅胶柱色谱纯化(用含4％三乙胺的乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脱)后，得到标题化合物(7a)(0.7g，51％)，为油状物，将其在丙酮中以草酸盐形式沉淀：熔点177-179℃；[α]22 D+8.2°(c 1.0；甲醇)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.75-2.10(m，3H)，2.15-2.35(m，1H)，2.90(s，3H)，3.00-3-15(m，1H)，3.50-3.65(m，1H)，3.70-3.80(m，1H)，4.35(d，2H)，7.20(宽d，1H)，7.40(t，2H)，7.50(d，1H)，7.55(s，1H)，7.60(dd，2H)，7.70(宽s，1H).MS(m/z)359(MH+，1)，260(4)，98(100)；分析(C20H20ClFN2O·C2H2O4)C，H，N.可同样制备下面的化合物：
(S)-1-甲基-2-吡咯烷基甲氧基-5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚草酸盐(7b)：熔点176-178℃；[α]22 D+8.2°(c 1.0；甲醇)；
                                            1H NMR(DMSO-d6)δ1.75-2.10(m，3H)，2.15-2.35(m，1H)，2.90(s，3H)，3.00-3-15(m，1H)，3.50-3.65(m，1H)，3.70-3.80(m，1H)，4.35(d，2H)，7.20(宽d，1H)，7.40(t，2H)，7.50(d，1H)，7.55(s，1H)，7.60(dd，2H)，7.70(宽s，1H).MS(m/z)359(MH+)，260(4)，98(100)；分析(C20H20ClFN2O·C2H2O4)C，H，N.实施例7(方法c)(R)-1-[2-[2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基甲基]-1-吡咯烷基]乙基]-2-咪唑啉酮草酸盐(8a)
将(R)-1-甲氧基羰基-2-吡咯烷基甲氧基-5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚(3.6g，0.016mol)(根据实施例6相应的S-异构体的制备方法制备)，1-丙醇(75ml)，水(50ml)和氢氧化钠(2.5g)的混合物回流6天，真空蒸除挥发性溶剂并加入水(250ml)。用乙醚(2×250ml)提取所得的混合物并干燥(硫酸钠)合并的有机相，蒸除溶剂后得到(R)-2-吡咯烷基甲氧基-5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚(3.3g)，为油状物。将(R)-2-吡咯烷基甲氧基-5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚粗产物，1-(2-氯乙基)-2-咪唑啉酮(2.1g)，碳酸钾(2.0g)，KI(0.3g)和甲基异丁基酮(50ml)的混合物回流18小时，冷却到室温后将反应混合物倾入水(100ml)中，并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。用盐水洗涤合并的有机相并干燥(硫酸钠)，真空蒸除溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残余的油状物4.0g(用含4％三乙胺的乙酸乙酯/乙醇9∶1洗脱)，得到纯的标题化合物(0.9g，12％)，为油状物。将其在丙酮中以草酸盐形式沉淀：熔点84-87℃；
                                               1H NMR(DMSO-d6)δ1.70--2.30(m，4H)，2.90-3.85(m，11H)，4.20-4.40(m，2H)，6.50(s，1H)，7.20(宽d，1H)，7.40(t，2H)，7.45(d，1H)，7.50(s，1H)，7.60(dd，2H)，7.65(宽s，1H).分析(C24H26ClFN4O2·C2H2O4)C，H，N；MS(m/z)457(MH+，3)，196(62)，113(100).可同样制备下面的化合物：(S)-1-[2-[2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基氧基]乙基]甲胺基]乙基]-2-咪唑啉酮草酸盐(8b)：熔点102-104℃
                                                       1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(d，3H)，2.75(s，3H)，3.10-3.30(m，4H)，3.30-3.50(m，4H)，3.75-3.90(m，1H)，4.20-4.35(m，2H)，6.50(s，1H)，7.20(宽d，1H)，7.40(t，2H)，7.45(s，1H)，7.50(d，1H)，7.60(dd，2H)，7.65(宽s，1H).MS(m/z)445(MH+，2)，184(19)，113(100)；分析(C23H26ClFN4O2·C2H2O4)C，H，N.实施例8(方法d)N，N-二甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-2-羟基甲基-3-1H-吲哚基氧基]乙胺盐酸盐(9)
在1小时内，将N，N-二甲基-2-氯乙酰胺(28g)的丙酮(300ml)溶液滴加到5-氯-1-(4-氟苯基)-3-羟基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(64g)(根据Unangst et al.J.Heterocyc.Chem.1984，21，709-714和1987，24，811-815所述的方法制备)和碳酸钾(40g)的丙酮(500ml)溶液中并保持回流。再使混合物回流3小时，相继处理。用环己烷将得到的乙酰胺衍生物粗产物结晶。产率72g。熔点124-125℃。向保持温和回流的氢化铝锂丸(10g)的无水THF(200ml)悬浮液中，滴加入乙酰胺衍生物(35g)的无水THF(300ml)溶液，回流2小时后，在冰浴上冷却所得的混合物，并通过小心地加入10％水/THF混合物使过量的氢化铝锂水解。滤除无机盐并真空蒸除溶剂，得到标题化合物，为粘稠油状物。产率19g。通过加入氯化氢气体的乙醚溶液将标题化合物9的盐酸盐从丙酮中结晶出来。熔点185-186。
                                1H NMR(DMSO-d6)δ2.90(s，6H)，3.60(t，2H)，4.40(s，2H)，4.45(t，2H)，7.05(d，1H)，7.10(dd，1H)，7.40(t，2H)，7.55(dd，2H)，7.85(d，1H).MS(m/z)363(MH+)，72(100)；分析(C19H20ClFN2O2·HCl)C，H，N.实施例9(方法e)N，N-二甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-2-羟基甲基-3-1H-吲哚基氧基]乙胺草酸盐(10)
将三乙胺(1g)加到冷却到-10℃的N，N-二甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-2-羟基甲基-3-1H-吲哚基氧基]乙胺(9)(3g)的二氯甲烷(100ml)溶液中，在-10℃-0℃下向其中滴加入甲磺酰氯(1.1g)的二氯甲烷(25ml)溶液，在0℃搅拌0.5小时后加入用冰冷却的水，继之处理有机相，得到2-氯甲基吲哚衍生物，为油状物。不需纯化立即应用这一油状物。向这一油状物的无水THF溶液中加入氢化铝锂(1g)，回流1小时后，在冰浴上冷却所得的混合物，并通过小心地加入10％水/THF混合物使过量的氢化铝锂水解。滤除无机盐并真空蒸除溶剂，得到的粘稠油状物通过硅胶柱色谱纯化(用含4％三乙胺的乙酸乙酯洗脱)，得到纯的标题化合物，为油状物。产率0.6g。用2-丙醇结晶得到化合物10的草酸盐。熔点236-237。1H NMR(DMSO-d6)δ2.15(s，3H)，2.85(s，6H)，3.40(t，2H)，4.35(t，2H)，7.00(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.40(t，2H)，7.45(dd，2H)，7.70(d，1H).MS(m/z)347(MH+)，274(6)，223(36)，222(20)，72(100)；分析(C19H20ClFN2O·C2H2O4)C，H，N.实施例102-(5-氯-3-1H-吲哚基硫代)乙醇(11)
回流5-氯-2，3-二氢-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚酮(5)(25.0g，0.10mol)，巯基乙酸(25g，0.27mol)，对甲苯磺酸(5.0g)和甲苯(500ml)的混合物18小时，蒸除溶剂得到了2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基硫代]-乙酸粗产物，将其分离为油状物并不需纯化即可使用。在15分钟内，将此酸粗产物的无水四氢呋喃(200ml)溶液加到氢化铝锂(7.5g，0.2mol)的无水四氢呋喃(200ml)的悬浮液中，回流1小时后，将反应混合物冷却到0℃，并用水(5ml)，28％氢氧化钠水溶液(5ml)小心处理。滤除沉淀并用二氯甲烷(3×500ml)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机相并蒸除溶剂，得到标题化合物(11)(25g)，为油状物。所得的产物通过柱色谱纯化(用含4％三乙胺的乙酸乙酯/庚烷1∶2洗脱)后，得到纯的标题化合物11(12g，40％)，为油状物。
                                                           1H NMR(CDCl3)δ2.10-2.50(宽s，1H)，2.95(t，2H)，3.70(t，2H)，7.20(宽d，1H)，7.25(t，2H)，7.35(d，1H)，7.40(dd，2H)，7.45(s，1H)，7.80(宽s，1H).分析(C16H13ClFNS)C，H，N.实施例115-氯-1-(4-氟苯基-吲哚)-3-甲醛(12a)
在0-5℃将磷酰氯(12.5g，0.081mol)加到N，N-二甲基甲酰胺(29.5g，0.19mol)中，搅拌10分钟后，在0-5℃加入5-氯-1-(4-氟苯基)吲哚(20g，0.081mol)的N，N二甲基甲酰胺(50ml)溶液。搅拌所得的反应混合物0.5小时并随之倾入冰中，用浓氢氧化钠将所得的混合物调至碱性，在室温搅拌1小时后用乙醚(2×250ml)提取所得的混合物。干燥(硫酸钠)合并的有机相，蒸除溶剂，残余的油状物通过柱色谱纯化(用含4％三乙胺的乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脱)后，用庚烷结晶，得到纯的标题化合物20.1g(90％)：熔点152-154℃；
                          1H NMR(CDCl3)δ720-7.35(m，4H)，7.50(dd，2H)，7.85(s，1H)，8.35(s，1H)，10.05(s，1H).分析(C15H9NO)C，H，N.实施例12(方法i)N，N-二甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基]甲胺马来酸盐(13a)
在室温搅拌5-氯-1-(4-氟苯基)吲哚-3-甲醛(2.5g，0.0091mol)，二甲胺盐酸盐(1.5g，0.018mol)，3A分子筛(5g)和甲醇(50ml)的混合物1小时，加入氰基硼氢化钠(0.6g，0.095mol)并在室温搅拌所得的混合物24小时，另外再加入3A分子筛(5g)和氰基硼氢化钠(0.6g，0.095mol)并继续在室温搅拌所得的混合物24小时。过滤沉淀并蒸发溶剂，通过柱色谱纯化残余的油状物(用含4％三乙胺的乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脱)，得到油状标题化合物(2.1g，76％)。用乙醇结晶得到化合物13a的马来酸盐：熔点174-177℃；
                                                            1H NMR(DMSO-d6)δ2.80(s，6H)，4.50(s，2H)，6.05(s，2H)，7.30(宽d，1H)，7.40-7.55(m，3H)，7.70(dd，2H)，7.95(s，1H)，8.10(宽s，1H)；MS(m/z)303(MH+)，258(20)，223(61)，222(100)，162(70)，127(61).分析(C17H16ClFN2·C4H4O4)C，H.N.根据类似的方法可以制备下述化合物：N-甲基-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基甲基]胺盐酸盐(13b)：熔点236-238℃(丙酮)；
                       1H NMR(DMSO-d6)δ2.55(s，3H)，4.35(s，2H)，7.25(宽d，1H)，7.40-7.55(m，3H)，7.65(dd，2H)，7.95(s，1H)，8.05(宽s，1H)；MS(m/z)289(MH+，1)，258(14)，223(45)222(100)，162(62)127(28).分析(C16H14ClFN2·HCl)C，H，N.实施例13(方法g)N-苄基-N-甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基]乙胺(14a)
在0-5℃向5-氯吲哚(20g，0.13mol)的无水乙醚(200ml)溶液中加入草酰氯(20g，0.16mol)的无水乙醚(200ml)溶液，在0-5℃搅拌0.5小时后，在0-5℃加入苄基甲基胺(24g，0.20mol)的无水乙醚溶液并缓慢加入三乙胺直到PH达到8-9。加入水和乙酸乙酯(500ml)并用盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)。蒸除溶剂得到N-苄基-N-甲基-2-(5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基)-2-氧代乙酰胺(19.1g)粗产品，为油状物。将N-苄基-N-甲基-2-(5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基)-2-氧代乙酰胺(20.1g，0.058mol)的无水四氢呋喃(200ml)溶液加到氢化铝锂(5.4g，0.14mol)的四氢呋喃(100ml)溶液中，加热回流2.5小时后将反应混合物冷却到0℃，并用水(6ml)和4N氢氧化钠水溶液(6ml)处理。滤除沉淀并用二氯甲烷(3×200ml)提取。干燥(硫酸钠)合并的有机相并蒸除溶剂，通过柱色谱纯化残余的油状物(用乙酸乙酯洗脱)，得到N-苄基-N-甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基]乙胺(16g)，为油状物：g)as an oil：1H NMR(CDCl3)δ2.30(s，3H)，2.65-2.80(m，2H)，2.85-3.00(m，2H)，3.60(s，2H)，6.95(宽s，1H)，7.05-7.20(m，2H)，7.15-7.35(m，5)，7.45(宽s，1H)，8.35(宽s，1H).
在165℃加热N-苄基-N-甲基-2-[5-氯-3-1H-吲哚基]乙胺(16g，0.054mol)，4-氟-碘代苯(14.3g，0.064mol)，碳酸钾(11.1g，0.080mol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(200ml)的混合物8小时，冷却到室温后加入水(250ml)，用乙醚(2×300ml)提取这样得到的混合物。用盐水(3×500ml)洗涤，合并的有机相并干燥(硫酸钠)，蒸除溶剂后得到的油状物通过柱色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶3洗脱)，得到纯的油状标题化合物：13.7g(26％)
                                                1H NMR(CDCl3)δ2.35(s，3H)，2.70-2.80(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.60(s，2H)，7.05-7.40(m，12H)，7.55(宽s，1H).根据类似的方法可以制备下述化合物：
N，N-二甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基]乙胺马来酸盐(14b)：熔点170-172℃(乙酸乙酯)；
                          1H NMR(CDCl3)δ2.90(s，6H)，3.20-3.30(m，2H)，3.30-3.45(m，2H)，6.30(s，2H)，7.15-7.30(m，4H)，7.35(d，1H)，7.40(dd，2H)，7.60(宽s，1H)；MS(m/z)317(MH+，11)，272(72)，237(46)，236(27).分析(C18H18ClFN2·C4H4O4)C，H，N.
5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(2-(4-吗啉基)乙基)-1H-吲哚基]乙胺富马酸盐(14c)：熔点191-193(乙醇)；
                 1H NMR(DMSO-d6)δ2.60-2.70(m，4H)，2.75-2.85(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.60(m，4H)，6.65(s，2H)，7.20(宽d，1H)，7.35-7.50(m，3H)，7.55(s，1H)，7.60(dd，2H)，7.75(宽s，1H)；MS(m/z)359(MH+，3)，272(77)，237(14)，100(100).分析(C20H20ClFN2O·C4H4O4)C，H，N.实施例14N-甲基-2-(5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基)乙胺马来酸盐(15a)
加热回流N-苄基-N-甲基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基]乙胺(14a)(13.7g，0.026mol)，氯代甲酸甲酯(2.9g，0.031mol)，碳酸钾(4.2g，0.031mol)和1，1，1-三氯乙烷(150ml)的混合物2小时并滤出沉淀，蒸除溶剂后得到N-甲基-N-甲氧基羰基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基]乙胺粗产物(12.2g)，为油状物。加热回流N-甲基-N-甲氧基羰基-2-[5-氯-1-(4-氟苯基)-3-1H-吲哚基]乙胺粗产物(12.2g，0.034mol)和47％氢溴酸(150ml)的混合物14小时，将反应混合物倾到冰上，用浓氢氧化钠调至碱性并用乙醚(2×200ml)提取。用盐水洗涤合并的有机相并干燥(硫酸钠)，蒸除溶剂得到纯的标题化合物，为油状物(7.9g，52％)，其马来酸盐可用乙酸乙酯结晶得到：熔点171-173℃(乙酸乙酯)：1H NMR(DMSO-d6)δ2.65(s，3H)，3.05-3.20(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，6.05(s，2H)，7.20(宽d，1H)，7.45(t，2H)，7.50(s，1H)，7.60(dd，2H)，7.65(s，1H)，7.80(宽s，1H)；MS(m/z)303(MH+)，237(82)236(100).分析(C17H16FClN2·C4H4O4)C，H，N.实施例15(方法g)N，N-二甲基-2-[5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基氧基]乙胺盐酸盐(16a)
根据文献中记载的方法(Unangst et al.J.Heterocyc.Chem.1984，21，709-714和J.Heterocyc.Chem.1987，24，811-815)可以制备起始原料5-溴-1-(4-氟苯基)-3-羟基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，向这一甲酯(36g)的丙酮(250ml)溶液中加入无水碳酸钾(20g)。加热混合物至回流并在25分钟内滴加入1-氯-N，N-二甲基乙酰胺(15g)的丙酮(30ml)溶液，再回流混合物2小时。冷却后如前处理混合物，得到了N，N-二甲基乙酰胺衍生物粗产物，为粘稠的油状物，它不需进一步纯化即可使用。向N，N-二甲基-1-[5-溴-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基羰基-1H-吲哚-3-基氧基]乙酰胺(44g)的甲醇溶液中加入氢氧化钾(11g)水溶液(50ml)，回流2小时后，滤除钾盐沉淀并随之溶于水中，通过加入稀盐酸将PH调至＜1。过滤沉淀的羧酸，用水洗涤并最后真空干燥。产率：36g.熔点146-150℃。向这样分离的N，N-二甲基-1-[5-溴--2羧基-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基氧基]乙酰胺(10g)的NMP(100ml)溶液中加入铜粉(1g)，在185-190℃加热混合物16小时。冷却到室温后，滤除沉淀并加入乙酸乙酯，水和稀NH4OH水溶液(PH＞10)。分离有机相并如前所述处理，得到油状粗产物。通过柱色谱纯化得到N，N-二甲基-1-[5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基氧基]乙酰胺(5g)。将所有这样分离得到的乙酰胺衍生物溶于乙醚中，并在回流温度下滴加入氢化铝锂(1g)的乙醚悬浮液中，回流3小时后，将混合物冷却到10℃，并小心地加入水(1ml)和稀氢氧化钠水溶液(2ml)。滤除无机盐沉淀并用二氯甲烷(2×50ml)小心地洗涤滤饼。干燥(无水硫酸钠)合并的有机相，真空蒸除溶剂得到油状标题化合物(3g)。将粗产物溶于丙酮中，并且随着加入HCl的醚溶液，盐酸盐沉淀出来。化合物16a的产率：2g，用2-丙醇重结晶得到纯的产物，熔点189-190℃
                             1H NMR(DMSO-d6)δ2.85(s，6H)，3.55(t，2H)，4.45(t，2H)，7.30(dd，1H)，7.35-7.45(m，3H)，7.55(s，1H)，7.60(dd，2H)，7.90(d，1H)，10.95(s，1H).MS(m/z)377(MH+)，72(100).分析(C18H18BrClFN2·HCl)C，H，N.实施例16(方法h)N，N-二甲基-2-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基氧基]乙胺盐酸盐(17a)
向实施例11制备的N，N-二甲基-2-[5-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基氧基]乙胺(4g)的NMP(30ml)溶液中加入氰化亚铜(3g)，在160℃加热所得的混合物9小时，趁热将混合物倾入到NaCN(5g)的水(50ml)溶液中。搅拌10分钟后，加入乙酸乙酯(2×50ml)，如前所述处理合并的有机相。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物(洗脱剂：乙酸乙酯/乙醇/三乙胺：90∶10∶4)，得到1.5g。用丙酮沉淀得到盐酸盐，熔点221-223℃。
                                                  1H NMR(DMSO-d6)δ2.85(s，6H)，3.55(t，2H)，4.45(t，2H)，7.45(t，2H)，7.55-7.70(m，5H)，8.30(s，1H)，10.85(s，1H)；MS(m/z)324(MH+，2)，72(100).分析(C19H18ClFN3·HCl))C，H，N.药理学
利用已经建立可信的药理学方法分别测定通式I化合物的5-HT2受体和多巴胺D2受体活性，试验方法如下所述。大鼠皮层中3H-Ketanserin与5-HT2受体结合的体外抑制试验
通过这种方法，可以测定在大鼠脑皮质膜中药物对3H-Ketanserin(0.5nM)与5-HT2受体结合的体外抑制作用，所采用的方法如Hyttel，Pharmacol.&Toxicol.61，126-129，1987所述。结果见表1。大鼠纹状体中3H-螺环哌啶酮与多巴胺D2受体结合的体外抑制试验
通过这种方法，可以测定在大鼠纹状体中药物对3H-螺环哌啶酮(0.5nM)与多巴胺D2受体结合的体外抑制作用，所采用的方法如Hyttel & Larsen，J.Neurochem，44，1615-1622，1985所述。结果见表1。喹哌嗪的抑制作用
喹哌嗪是5-HT2促进剂，它可引起大鼠头部颤搐。这个试验是测定5-HT2拮抗作用，即测定其抑制大鼠头部颤搐的能力。这一试验是根据Arnt等公开的文献进行的(Drug Development Research，16，59-70，1989)。单侧6-OHDA损伤对于巯丙麦角林引起的大鼠转圈行为的拮抗作用
这一对体内多巴胺D-2拮抗作用特别敏感的试验，是根据下述方法进行：Arnt，J.和Hyttel J.，Eur.J.Pharmacol.102，349-354；和Arnt，J.和Hyttel J，J.Neural.Transm.67，225-240，1986.表1：受体结合数据(IC50值以nM表示)化合物序号             5-HT2与3H ketanserin   多巴胺D2与3H螺环
                   的结合                    哌啶酮的结合3a                     19                        423b                     7.8                       1903c                     310                       263d                     110                       214a                     4.2                       2.94b                     0.88                      5.84c                     18                        184d                     220                       1904e                     5.9                       2.34f                     48                        274h                     2.0                       2004i                     6.3                       1204i                     17                        634k                     21                        2.64n                     28                        4.74o                     30                        234p                     35                        174q                     43                        1404r                     86                        7704s                     20                        224u                     1.0                       194v                     5.3                       256a                     7.4                       5.56b                     21                        376c                     42                        3307a                     18                        307b                     8.2                       188a                     49                        8.18b                     220                       359a                     38                        43010                     11                        8313a                    12                        1913b                    21                        3314b                    8.9                       3814c                    22                        5415a                    17                        2416a                    7.0                       6.217a                    21                        0.98结果
从表1中可以看出，在体外本发明化合物是5-HT2受体的配体，其中许多化合物还是D2受体的配体。在喹哌嗪抑制试验中进一步发现在体内本发明化合物也是5-HT2受体拮抗剂，而对巯丙麦角林引起的转圈行为的抑制试验则表明其中的许多化合物是体内多巴胺D2拮抗剂。制剂实施例
本发明的药物制剂可以根据本领域的常规方法制备。
例如片剂：片剂可以通过将活性成分和普通辅剂和/或稀释剂，以及随后在常规压片机上将混合物压制来制备。
辅剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉，乳糖，滑石，硬脂酸镁，明胶，乳糖，树胶等。如果与活性成分相配伍，则还可使用其它任何的辅剂或添加着色剂，香味剂，防腐剂等。
注射液可以通过将活性成分和可能的添加剂溶于一部分载体中，优选的载体是水，将溶液调整到所需的体积，对所得的溶液消毒并加到合适的安瓿或管瓶中制备。可以加入本领域常规使用的合适的添加剂，如等渗剂，防腐剂，抗氧化剂等。本发明制剂配方的典型实例如下所述：1)以游离碱计含5mg化合物4h的片剂
化合物4h               5.0mg
乳糖                   60mg
玉米淀粉               30mg
羟丙基纤维素           2.4mg
微晶纤维素             19.2mg
A型Croscarmellose      钠2.4mg
硬脂酸镁               0.84mg2)以游离碱计含1mg化合物4b的片剂
化合物4b               1.0mg
乳糖                   46.9mg
玉米淀粉               23.5mg
聚乙烯吡咯酮           1.8mg
微晶纤维素             14.4mg
A型Croscarmellose      钠1.8mg
硬脂酸镁               0.63mg3)每毫升含下述成分的糖浆：
化合物10               5.0mg
山梨糖醇               500mg
羟丙基纤维素           15mg
丙三醇                 50mg
甲基-对羟苯甲酸酯类    1mg
丙基-对羟苯甲酸酯类    0.1mg
乙醇                   0.005ml
调味剂                 0.05mg
糖精钠                 0.5mg
水                     加至1ml4)注射液中每毫升含有：
化合物3b               0.5mg
山梨糖醇               5.1mg
乙酸                   0.08mg
注射用水               加至1ml

Claims (16)

1.通式I的新型3-取代1-芳基吲哚化合物及其可药用盐：
Figure A9419496400021
其中Ar选自苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基，这些基团可以被一或多个选自卤素，低级烷基，低级烷氧基，羟基，三氟甲基和氰基的取代基取代；X表示一键或二价间隔，它们选自由A-CRaRb和CRcRd组成的基团，其中A是O，S或CReRf；Ra-Rf表示氢，低级烷基或低级链烯基；虚线表示任意键；R1-R4独立地选自氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，羟基，硝基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，低级烷基氨基或低级二烷基氨基，氰基，三氟甲基，三氟甲基磺酰氧基和三氟甲硫基；R5表示氢，羟基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基，可被羟基任选取代的低级烷基或可被羟基任选取代的低级链烯基；R6和R7独立地表示氢，低级烷基或低级链烯基；R8表示低级烷基，低级链烯基或可被一或多个羟基任选取代的低级烷基或低级链烯基，或R8表示式1a或1b的基团：
Figure A9419496400022
其中n是2-8的整数；W表示O或S；U表示N或CH；Z是(CH2)m、m是2或3，可被卤素或三氟甲基任选取代的1，2-亚苯基，CH＝CH，COCH2或CSCH2；V表示O，S，CH2或NR10，其中R10表示氢或低级烷基，低级链烯基，环烷基或环烷基-低级烷基，各个基团均可被一或两个羟基任选地取代；U1表示O，S，CH2或基团NR11，其中R11选自R10-取代基；V1表示NR12，OR13，OR14，SR15或CR16R17R18，其中R12-R18各自独立地选自R10-取代基；R9表示氢，低级烷基，低级链烯基或低级炔基；或R9与R7连接形成含有一个氮原子的5-6元环；或R8和R9与它们所连的氮原子结合在一起形成式1c基团其中m是1或2，Y表示O，S或基团CH-R19，其中R19表示低级烷基或低级链烯基，它们可任选地被一个或两个羟基取代；或表示如上定义的式1a或1b基团；或基团CONR20R21，其中R20和R21表示氢或低级烷基，条件是当m是1时，Y不是O或S。
2.权利要求1的化合物，其特征在于其中Ar为苯基或卤素取代的苯基。
3.权利要求2的化合物，其特征在于其中Ar为4-氟苯基。
4.权利要求1的化合物，其特征在于其中X为一键，基团CRcRd，O-CRaRb或CReRf-CRaRb，优选表示CRcRd，O-CRaRb或CReRf-CRaRb，这里Ra-Rf均表示氢或低级烷基，优选表示氢。
5.权利要求4的化合物，其特征在于其中X表示O-CRaRb，和Ra和Rb均表示氢。
6.权利要求1的化合物，其特征在于其中虚线表示一键。
7.权利要求1的化合物，其特征在于其中R1和R4表示氢，R2和R3表示氢，卤素，或氰基，卤素，优选氟或溴，R5表示氢，低级烷基或羟基取代的低级烷基，以及R6表示氢或低级烷基。
8.权利要求1的化合物，其特征在于其中R7表示氢或低级烷基，优选氢或甲基，或R7与R9相连形成5-6元环。
9.权利要求1的化合物，其特征在于其中R8优选低级烷基或式1a基团，其中n是2，3或4；W是O；U是N；V表示NR10，其中R10表示氢，低级烷基或低级链烯基；和R9表示氢，低级烷基或低级链烯基；或R9和R7相连形成含有一个氮原子的5-或6-元环，特别是5-元环。
10.权利要求1的化合物，其特征在于其中R8和R9与它们连接的氮原子共同形成式1c基团，其中Y是O或基团CH-R19，其中R19表示氢或低级烷基，或表示如前文所定义的式1a基团，或表示基团CONR20R21，其中R20和R21表示氢或低级烷基。
11.权利要求1的化合物，其特征在于其中X表示O-CH2，CH2-CH2，CH2，或一键；R1和R4均表示氢，R2和R3独立地选自氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，羟基，硝基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，低级烷基氨基或低级二烷基氨基，氰基，三氟甲基，三氟甲基磺酰氧基和三氟甲硫基；R8表示式1a基团，其中n是2，3或4；W是O；U是N；V是NR10，其中R10表示氢或低级烷基；R9表示低级烷基，优选是甲基。
12.权利要求11的化合物，其特征在于其中X表示O-CH2，CH2-CH2或CH2；和n是2或3。
13.权利要求11或12的化合物，其特征在于其中R3表示氢。
14.权利要求11或12的化合物，其特征在于其中R3不表示氢。
15.药物组合物，其特征在于其中含有至少一种权利要求1定义的新型化合物，以及可药用载体或稀释剂。
16.权利要求1的新型化合物用于制备治疗下述疾病的药物组合物的用途：焦虑症，攻击性行为，抑郁，睡眠障碍，偏头痛，精神分裂症的隐性症状，精神病，由常规抗精神病药物，药品滥用和滥用的物质引起的锥体束外侧作用，以及帕金森氏病。
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