CN1059724A

CN1059724A - 新的萘并三环化合物

Info

Publication number: CN1059724A
Application number: CN91103292A
Authority: CN
Inventors: 雅各布·伯杰; 罗宾D·克拉克; 里查德M·埃伦; 威廉L·史密斯; 克劳斯K·魏因加特
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1990-05-14
Filing date: 1991-05-14
Publication date: 1992-03-25
Also published as: NO911845L; IE911627A1; AU7618991A; ITTO910353A1; PT97661A; ITTO910353A0; PL290234A1; ZA913605B; CA2042443A1; EP0457243A1; FI912317A; FI912317A0; HU911587D0; HUT58095A; JPH04226974A; IL98116A0; IT1245487B; KR910020008A; NO911845D0

Abstract

本发明涉及式I的化合物：

Description

说明书

本发明涉及新的药物三环化合物，含有它们的药物组合物，它们的使用方法以及制备这些化合物的方法，更具体地说，本发明涉及与5-羟色胺受体亚型相互作用的氮杂双环-苯并异喹啉。本发明还涉及用于合成这类化合物的新的中间体。

对于5-HT（血清基或5-羟色胺）受体亚型有高度选择作用的化合物显示出明显的治疗效益的潜力并提供了这样的方法，借助于该方法，科学家可以更好地了解5-HT对于疾病的作用，一些不同的5-HT受体亚型已被鉴别了。其中一些被命名为5-HT₁，5-HT₂和5-HT₃受体。具有5-HT₃受体调节活性的某些化合物对于治疗呕吐、CNS紊乱、识别行为紊乱，依赖药物紊乱、疼痛（如偏头痛）、心血管紊乱和胃肠紊乱等疾病有用。例如可参见题为“Drugs Action on 5-Hydroxyoryptamine Receptors”的文章（The Lancet September 23，1989）。

业已发现，新的三环化合物尤其可用于治疗受5HT受体，特别是5-HT₃受体影响的各种疾病。本发明的化合物在非常低的浓度下是有活性的，尤其在治疗呕吐时，而且在治疗如下所示的其它紊乱症时也是有活性的。

本发明的一个方面是式Ⅰ的化合物：

其中：

Z是氧基或两个氢原子;

X和Y分别选自氢，卤素，羟基，低级烷氧基，苄氧基，低级烷基，低级环烷基，硝基，氨基，氨基-羰基，（低级烷基）氨基，二（低级烷基）氨基和（低级链烷醇基）氨基;

R¹选自

其中：

p是0或1;

n是1，2或3;和

R²是低级烷基，C_3-8烷基，C_3-8环烷基-C_1-2烷基，或（CH₂）_tR³基，其中t是1或2，R³是被选自低基烷基，低级烷氧基，三氟甲基或卤素的一个或两个取代基可选择地取代的噻吩基，吡咯基或呋喃基，或R³是被选自C_1-4烷氧基，三氟甲基，卤素，硝基，羧基，酯化羧基的一个或两个取代基可选择地取代的苯基和被羟基，C_1-4烷氧基，羧基，酯化羧基或其自身有可水解的酰氧基可选择地取代的C_1-4烷基;或它们的药物学可接受的盐，或各自的异构体，或它们的异构体的混合物。

本发明的第二方面是包含式Ⅰ的化合物（较佳地是与一种或多种合适的赋形剂相掺和的）的药物组合物。

本发明的第三方面是通过将治疗有效量的式Ⅰ的化合物对需要它们的目标体给药而治疗呕吐，恶心，偏头痛，胃肠紊乱，包括强迫观念与行为的CNS紊乱，压迫性或非压迫性的有关综合症，恐慌紊乱症（例如恐惧症，畏惧症或惊悸症）和旷野恐怖，心血管紊乱（例如心律失常）或疼痛的方法。

本发明的第四方面是可用作为制备式Ⅰ的化合物的中间体的式ⅢA和ⅢB的化合物：

其中X，Y和R¹如对式Ⅰ所定义的，

以及它们的盐和反应活性衍生物。

本发明的第五方面是制备式Ⅰ的化合物的方法，这将在“本发明的详细描述”部分列举。

除另外指明外，在说明书和权利要求中所采用的下列术语具有如下所给出的意义：

“烷基”系指具有1到指定数量的碳原子数的直链或支链饱和烃残基，例如C_1-7烷基是具有至少一个，但不大于7个碳原子的烷基，例如甲基，乙基，异丙基，正丙基，正丁基，戊基，庚基等。

“环烷基”系指具有3到指定数量的碳原子数的环烃残基。例如C_3-8环烷基是具有至少3个，但不大于8个碳原子的环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环庚基或环辛基。

“低级烷基”系指1-6个碳原子的烷基，即C_1-6烷基。

“低级烷氧基”，“（低级烷基）氨基”，“二（低级烷基）氨基”，“（低级链烷醇基）氨基”和类似的术语系指烷氧基，烷氨基，二烷氨基，链烷醇基氨基等，其中每一个烷基或链烷醇残基包含1-6个碳原子。

“卤素”系指氟、氯、溴或碘。较佳的卤素是氯和溴。

“药物学可接受的”系指在制备药物组合物时有用的，通常是安全和无毒的，包括兽用和人体药物应用中可接受的。

“药物学可接受的盐”系指具有所需要的药理活性且无生物活性或其它不需要的活性的盐。这类盐包括与无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等;或与有机酸，如乙酸，丙酸，己酸，庚酸，环戊丙二酸，乙二酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，邻（4-羟基苯甲酰基）苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，对氯苯磺酸，2-萘磺酸，对甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基-二环〔2，2，2〕辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，4，4′-亚甲基双（3-羟基-2-萘甲）酸，3-苯丙酸，三甲乙酸，三氟乙酸，四丁乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羟萘甲酸，水扬酸，硬脂酸，粘康酸等一起形成的酸加成盐，较佳的药物学可接受的盐是与盐酸，马来酸或碘化氢一起形成的那些。

其中X或Y是羟基的式Ⅰ的化合物能够与无机或有机碱一起形成盐。较佳的药物学可接受的碱包括氢氧化钠，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化铝，氢氧化钙和有机碱，例如二乙醇胺，三甲胺，N-甲基葡糖胺，乙醇胺，三乙醇胺等。

“N-氧化物衍生物”化合物系指式Ⅰ的R¹基团的氮原子处于氧化态，即R¹的分子式中P＝1，即：

的式Ⅰ的化合物的形式。

“反应活性衍生物”的化合物系指化合物的化学活化形式，激活态可促使一种化合物向另一种化合物转化。该术语可以表示式Ⅰ的一种化合物可以被转化成式Ⅰ的另一种化合物，或可以表示在制备式Ⅰ的化合物时所用的反应试剂的活化形式。

式ⅢA或ⅢB的反应剂的反应活性衍生物的实例是用低级烷酸形成的这些化合物的混合酸酐，它们可促使缩合成式Ⅰ的化合物，这在如下将更详细地描述。对于制备式Ⅰ的化合物以及转化为式Ⅰ的其它化合物有用的其它反应活性衍生物将在本说明书中，在对方法的描述中予以揭示。

“动物”包括人，非人的哺乳动物（例如狗，猫，兔，牛，马，绵羊，山羊，猪和鹿）以及非哺乳动物，例如鸟等。

“疾病”特别包括动物或动物的某一部位的任何不健康状态，并可能由于施用到动物体的医学或兽学治疗而引起或导致，即这类治疗的“副作用”。因而，这里的“疾病”包括由于用具有催吐副作用的作用剂治疗，尤其是对癌症的治疗，例如用细胞毒性剂的化疗和放射性治疗而引起的恶心和呕吐。

“治疗”系指对于动物的疾病的任何治疗，其包括：

（1）防止可能倾向于发病，但尚未发出或显示出疾病症状的动物体内发生疾病，

（2）抑制疾病，即阻止它发展，或

（3）缓解疾病，即促使疾病消退。

对疾病的“有效量”系指当对需要它们的动物给药时，足以有效地治疗如上所定义的那些疾病的量。

式Ⅰ的某些化合物可以以光学异构体存在，在本发明的化合物中，任何异构体或异构体的混合物均可采用，除特别限定外，权利要求中已试图覆盖各别的异构体和它们的混合物，本发明包括任何不对称的式Ⅰ的化合物的光学异构体以及它们的混合物。

“异构现象”指原子量和原子数相同，但一个或多个物理或化学性能不同的化合物，异构体的各种类型包括如下那些：

“立体异构体”指互相具有相同的分子量，化学组成和构造，但原子聚集形式不同的化合物。这就是说，某些相同的化学基团在空中排列方向不同，因而，在纯化条件下，它们具有使偏振光平面旋转的能力。但是，某些纯的立体异构体可能具有如此微小的光学旋转以至于采用现有的仪器不能测出。

“光学异构体”是立体异构体的一种类型，它是通过该异构体的旋转而表面其本身的，在纯化状态下或在溶液中，它可给出偏振光平面。在很多例子中，它是由于四个不同的化学原子或基团结合到分子中的至少一个碳原子上而引起的。

呈镜象对称的立体异构体或光学异构体被称为“对映体”，并可被说成是对映的。呈镜象对称的手性基团被称为对映基团。

绝对构象不知道的对映体可能呈右旋（标以“+”）或左旋（标以“-”）之不同，这取决于在特定的实验条件下，它们旋转偏振光平面的方向。

当等量的对映的分子一起存在时，该产品称之为外消旋的，不管它是晶体的，液体的或气体的。由等摩尔量的对映体分子所组成的均匀的固相被称为外消旋化合物，以分开的固相存在的等摩尔量的对映体分子的混合物被称为外消旋混合物，含有等摩尔量对映体分子的任何均匀相被称为外消旋物。

“非对映异构体”系指部分或全部不对称的立体异构体，且彼此之间不是镜象对称的。对应于一个给出的结构式的非对映异构体必须具有至少两个不对称碳原子，具有两个不对称原子的化合物通常可以以四种非对映异构体形式存在，即（-）-赤，（+）-赤，（-）-苏和（+）-苏。

在这里，光学活性化合物可以通过几种常规来表明;即Cahn和Prelogy的R-和S-顺序规则;赤式和苏式异构体;D-和L-异构体;d-和l-异构体;以及（+）和（-）异构体，它表示无论是纯的或在溶液中，偏振光平面的方向是随化学结构而旋转的。这些常规是该领域中众所周知的，并由E.L.Eliel在Stereochemistry of Carbon Com-pounds中详细描述了（由Mc Graw Hill Book Company，Inc.of New York出版，1962），并在此被列为参考。因而，这些异构体可被描述成d-，1-或d，1-对;或D-，L-，或D，L-对;或R-，S-，或R，S-对;根据所采用的命名系统而定，通常，本申请中采用（R），（S）和（RS）命名法。

“可选择”或“可选择地”系指随后所描述的事件或情形可能发生或可能不发生，这种描述包括所说的事件或情形发生的例子和不发生的例子，例如，“被可选择地取代的苯基”指苯基可能被取代或可能不被取代，这种描述包括未被取代的苯基和具有取代基的苯基两者;“可选择地随后将游离碱转化为酸加成盐”系指所说的转化可能或可能不进行，以使所描述的方法落入本发明，即本发明包括其中游离碱被转化为酸加成盐的方法和其中不进行转化的方法。

某些R¹取代基对于本发明的化合物来说尤其令人感兴趣，因而被特别定义，在一些情况下，R¹取代基表现出手性中心在与异喹啉氮原子相连接的环中的碳原子上，应当明白，表示手性碳原子和异喹啉氮原子之间的共价键的直线被理解为代表R或S构象，或它们的混合物（不一定是外消旋的）。在一些例子中，式Ⅰ的化合物以与R¹取代基相应的内或外的形式存在，对于本申请来说，当对所命名的化合物未指明内或外（形式）时，应当理解为两种形式都有，特别令人瞩目的这些R¹取代基如下：

（1）被称为1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基的具有下列分子式的，其中n是2和p是o的式（b）;

（2）被称为1-氮杂双环〔2，2，2〕-辛-4-基的具有下列分子式的，其中n是2和p是o的式（b）;

（3）被称为内-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基的具有下列分子式的，其中n是3，p是o的，和R²是甲基的式（a）;

（4）被称为外-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基的具有下列分子式的，其中n是3，p是o，R²是甲基的式（a）;

（5）被称为内-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基的具有下列分子式的;其中n是2，p是o和R²是甲基的式（a）;

（6）被称为外-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕-辛-3-基的具有下列分子式的，其中n是2，p是o和R²是甲基的式（a）;

（7）被称为内-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基的具有下列分子式的，其中n是2，p是o的式（c）;和

（8）被称为外-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基的具有下列分子式的，其中n是2和p是o的式（c）。

除另外指明外，在说明和实例部分所提到的温度条件和反应时间系指实验室条件。较大的和商业规模的反应温度和时间可能变化。

这里所采用的术语“产率”系指与理想的理论产量相关的产率。

式Ⅰ的化合物根据通常与“Chemical Abstracts”相一致的可接受的命名规则而命名，例如，其中Z是氧（式ⅠA的化合物）和R¹是1-氮杂双环-〔2，2，2〕-辛-3-基的式Ⅰ的化合物被命名为：

2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮。

尽管偏离了所采用的命名规则，但为了与通式Ⅰ保持一致，其中Z代表两个氢原子（式ⅠB的化合物）和R¹是1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基的式Ⅰ的化合物被命名为：

2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮。

尽管偏离了所采用的命名规则，但为了与通式Ⅰ保持一致，其中R¹是1-氮杂双环-〔2，2，2〕辛-3-基的下式Ⅲ被命名为8-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）氨基羰基萘-1-羧酸

应用

式Ⅰ中所定义的本发明的化合物显示出药物活性，尤其在5-羟色胺受体中，因而，这些化合物可治疗其中5-羟色胺受体起作用的动物中，尤其是人体中的很广范围的疾病，采用本发明的化合物可以治疗的疾病的实例包括恶心，呕吐，偏头痛，胃肠紊乱，中枢神经系统（CNS）紊乱，例如强迫观念与行为，压迫性或非压迫性的有关综合症，例如恐慌紊乱，恐怖症，如旷野恐怖症，焦虑症，识别行为紊乱，依赖药物等，心血管紊乱，如心律失常和绞痛。

对于该专利申请，尤其是权利要求来说，术语“呕吐”具有比通常的，词典定义的更广的意义，它不仅包括呕吐，还包括恶心和干呕，呕吐的这些情形可能是由于进行化疗或服用细胞毒性剂或治疗癌症时的放射作用，或由于暴露于放射线中，外科手术或麻醉或晕动（由于乘车、飞机、船等引起）而诱发或导致。因而，本发明的化合物可以统称为抗呕吐药，且对于用细胞毒性剂或化疗药剂或放射性治疗癌症患者时所诱发的呕吐的治疗（尤其是防治）是特别有价值的。这类细胞毒性剂包括铂抗癌剂，例如顺氯氨铂（顺-二氨二氯铂）以及非铂抗癌药物，例如环磷酰胺（细胞毒素），长春（花）新碱（leurocristine），甲基苄肼（N-（1-甲乙基）-4-〔（2-甲基肼基）甲基〕-苯甲酰胺），氨甲蝶呤，氟尿嘧啶，盐酸甲基二氯乙胺（2-氯-N-（2-氯乙基）-N-甲乙胺盐酸化物），亚德里亚霉素，阿霉素，更生霉素（放线菌素D），阿糖胞苷，卡氮芥，氮烯唑胺和这些化合物的衍生物和半成品药物，以及在Journal of Clinical Oncology 1989;7（8）：1143中所列出的那些。本发明的化合物还可用于治疗术后恶心和干呕以及晕动。

采用本发明的化合物可以治疗的胃肠紊乱是其中正常GI能动性随5-羟色胺受体相互作用的结果而改变（如在胃中，食管中和大肠及小肠两者中）的那些紊乱。可以采用本发明的化合物治疗的特别情形的实例包括（但不局限于）消化不良（包括非溃疡性消化不良），胃郁积，消化性溃疡，消化性食管炎，气胀，胆汁回流性胃炎，假梗阻综合症，结肠过敏综合症（它可能会引起慢性便秘或腹泻），憩室疾病，胆管不正常运动（它可能引起奥狄括约肌机能障碍和胆囊中血液淤积或微结晶），胃轻瘫（如糖尿病，手术后胃轻瘫或自发性胃轻瘫），过敏性肠综合症和胃排空迟钝，本发明的化合物还可用作为短期动力学有效药以协助放射诊断和肠插管诊断。此外，该化合物对于治疗腹泻，尤其是由于零乱和类癌瘤综合症而引起的腹泻是有用的。

CNS紊乱通常与神经传递质的水平或它们的释放有关，5-HT受体调节多巴胺能的，肾上腺素能的和胆碱能的神经元活性，且5-羟色胺受体在脑子的这些部位，包括情绪（神经），感情（神经），报答（神经）和记忆（神经）中是存在的。可治疗的CNS紊乱的种类包括识别紊乱，精神病（psychoses），强迫/强制的和焦虑/抑郁行为，识别紊乱包括注意力或记忆力缺损，痴呆（包括阿尔茨海默型和老化型老年痴呆），大脑血管缺损和帕金森病，可采用本发明的化合物治疗的精神病包括妄想狂和精神分裂症。可治疗的典型的焦虑/抑郁症包括提前出现的焦虑（如手术，牙科手术等之前），抑郁，躁狂，惊厥和由于停服其它的物质，如尼古丁，酒（精），待捷盼，普通麻醉药，可卡因和依赖其它药物而引起的焦虑，社会性恐怖症，单纯性恐怖症，伤后压迫性紊乱和通常的焦虑紊乱症。强迫/强制行为，如由肥胖所引起的，也可采用本发明的化合物治疗。

可采用本发明的化合物治疗的心血管紊乱是可以通过存在的5-羟色胺而调节的那些。这类紊乱的实例包括心律失常和高血压。

本发明的化合物还可用于治疗除直接压迫性引发的焦虑紊乱之外的焦虑紊乱，尤其是恐怖紊乱或攻击性病以及包括旷野恐怖在内的各种恐怖症。

可采用本发明的化合物治疗的疼痛是由于改变神经元运输机理而产生的那些。我们认为本发明的化合物可以预防神经传送逆反和/或预防血管舒张，因而降低了可察觉到的疼痛的程度。可采用本发明的化合物治疗的疼痛的实例包括头痛，偏头痛，三叉神经痛和内脏疼痛（即由于空的内脏器官不正常扩张而引起的那些）。

为了测定本发明的化合物的血清素激活活性，该领域的普通技术人员可能采用Rat Cerebral Cortex Binding Assay，一种体外分析预言方法，它可评价化合物对5-HT₃受体的结合亲和力。该方法在Kil-patrick，G.J.，Jones，B.J.和Tyers，M.B.，Nature 1987;330：24-31中进行了描述。在本申请的实例7中也提到了该分析方法适宜于测试本发明的化合物。

通过测定在经麻醉的鼠中的von Bezold Jarisch反射的在鼠中5-HT₃对抗肌活性的von Bezold Jarisch试验对于测定体内的5-HT₃对抗肌活性来说是一种可以接受的试验。可参见，如Butler，A.Hill，J.M.，Ireland，S.J.，Jordan，C.C.，Tylers，M.B.，Brit.J.Pharma-col.1988;94：397-412;Cohen，M.L.，Bloomguist，W.，Gidda，J.S.，Lacefield，W.，J.Pharmacol.Exp.Ther.1989;248：197-201;和Fozard，J.R.，MDL 72222：Arch.Pharmacol.1984;326：36-44.在von Bezold-Jarisch试验中，本发明的化合物显示出活性，该过程的详细说明（如对于所试验的本发明的化合物的改进）和结果都将在本申请的实例8中提出。在试验者中由顺氯氨铂引发的呕吐试验对于测定体内的抗呕吐活性是一种可接受的试验，可参考如Costall，B.，Domeney，A.M.，Naylor，R.J.，和Tattersall，F.D.，Neuropharmacology 1986;25（8）：959-961;和Miner，W.D.和Sanger G.J.Brit.J.Pharmacol 1986;88：497-499。一般的描述在本申请的实例8中列出。

由于服用铂抗癌药而引起的在狗体中的呕吐的控制中抗呕吐性能也可以通过由Smith，W.L.，Alphin，R.S.，Jackson，C.B.，和Sancilio，L.F.，J.Pharm.Pharmacol.1989;41：101-105;和Gylys，J.A.，Res.Commun.Chem，Pathol.Pharmacol.1979;23（1）：61-68中所描述的改进的方法而进行测定，如下：将顺氯氨铂（顺-二氨二氯铂）以3mg/kg的剂量通过静脉注入的方式对不空腹的狗（两种性别的）给药。给顺氯氨铂60分钟以后，分别通过静脉注入方式给予在生理盐水中的体积计量为0.1ml/kg和1.0ml/kg的载体或试验药物，对照组的狗给予顺氯氨铂，然后在60分钟时，再给生理盐水，但不用药物，连续观察这些狗至5小时的周期，对呕吐的发生计数，并将它们与对于对照组所观察到的呕吐情况进行比较，该步骤的详细描述在本申请的实例10中提出。

对于治疗胃肠紊乱的应用是通过采用Droppleman，D.，Gre-gony，R.，和Alphin，R.S.，J.Pharmacol.Methods 1980;4（3）：227-30的方法，鉴定胃动力学的药理活性而测定的，其中，在鼠中的试验食的排空速率与对照物的比较被观察，Droppleman等人的方法对于测定体内胃肠活性来说是一种可以接受的方法，在Drop-pleman等人的方法中，本发明的化合物显示出活性，详细情况在实例11中提到。

对于治疗CNS紊乱（如焦虑）的应用（抗焦虑活性）是通过如在Kilfoil，T.，Michel，A.，Montgomery，D.，和Whiting，R.L.，Neu-ropharmacology 1989;28（9）：901-905中所描述的人工识别的Grawley和Goodwin两隔室测定模型而进行测定的。简而言之，该方法包括测定该化合物是否减少鼠在光照区内的自然焦虑，本发明的化合物在该人工识别试验中是有活性的，在本申请的实例12中提到了一个实例。

在停用依赖药物期间的抗焦虑活性通过对鼠的光照/黑暗停止用药期间焦虑试验而测定，该步骤中采用上述的测定模型以测定在施用和突然停止施用待捷盼，酒精，可卡因或尼古丁治疗剂后的抗焦虑活性，详细描述在该申请的实例13中提到。在该试验中，式Ⅰ的化合物对于逆转停止施用药物而诱发的焦虑是有效的。

增强识别活性可以通过对鼠的习性/增强识别试验而测定。可参见Barnes，J.M.，Costall，B.，Kelley，M.E.，Naylor，F.J.，Onaivi，E.S.，Tomkins，D.M.和Tyers，M.B.Br.J.Pharmacol.98，693P（1989）中描述的过程，该过程中采用上述的测定模型以测定对老年鼠的降低的识别行为的改善，详细描述在该申请的实例14中提到。在该试验中，式Ⅰ的化合物可增强识别行为。

前面所引用的所有测定本发明的化合物的活性的方法和这里所引用的其它文献在此被列为参考。

综上所述，本发明涉及治疗具有其中5-色羟胺受体起作用的疾病（情形），如选自呕吐，偏头痛，胃肠紊乱，CNS紊乱，心血管紊乱和疼痛的疾病的动物的方法，该方法包括将治疗有效量的式Ⅰ的化合物对这类哺乳动物给药。此外，本发明还涉及治疗具有包括焦虑或恐怖症在内的疾病的动物的方法，该方法包括将治疗有效量的式Ⅰ的化合物给这类支物施药，该化合物对于人的治疗是尤其有价值的。

化合物的治疗有效量是这样一种量，即它足以治疗该情形（即疾病）。所施用的确切的量可以根据所要治疗的特殊的疾病的严重程度，试验者的年龄，试验者的有关健康状况以及其它因素而广范围地变化，治疗有效量可以从每天约0.000001mg（1纳克〔ng〕）/kg体重到每天约10.0mg/kg体重之间变化，较佳为该量是约10ng/kg/天到约1.0mg/kg/天。因此，对于70kg的人来说，治疗有效量可以从约70ng/天到700mg/天，较佳约为700ng/天到约70mg/天。

服用方法和药物组合物

本发明的化合物可以通过该领域公知的任何通常的和可接受的方式，单独地或与本发明的其它化合物相结合或与其它治疗剂相结合地施用。通常，本发明的化合物以与药物学可接受的赋形剂一起的药物组合物而被施用，且可通过口服，内吸（如涂抹皮肤，鼻饲或通过栓剂而施用）或不经肠施用（如肌内注射〔im〕，静脉内注射〔iv〕或皮下注射〔sc〕）。因而，本发明的化合物可以以半固态的，粉末，气雾剂，溶液，悬浮液的组合物或其它合适的组合物的形式而给药，如下面将要讨论的。

药物组合物包括式Ⅰ的化合物（其中各个取代基如上所定义），较佳地是与药物学可接受的赋形剂相结合。这类赋形剂是无毒性的且起促进本发明的化合物被施用的作用。这类赋形剂可以是任何固态，液态，气态（在气雾剂情况下）或半固态赋形剂，对于该领域的技术人员来说通常是可以得到的，并且对活性剂的活性不产生不利影响。

通常，本发明的药物组合物包括治疗有效量的化合物与至少一种赋形剂相结合（的产物）。根据制剂的型式，单位剂量大小，赋形剂种类和药物学领域的技术人员已知的其它因素，本发明的化合物在组合物中的量可以在广范围内变化。通常，最后的组合物含有约0.001%W～约99.5%W本发明的化合物以及其余的一种或多种赋形剂。较佳为活性化合物的水平为约0.01%W-约10.0%W，更佳为约0.1%W-约1.0%W，以及余下的是合适的一种或多种赋形剂。

对于制备这儿的药物组合物有用的药物赋形剂可以是固体，半固体，液体或气体，因而，组合物可以采用片剂，丸剂、胶囊，粉剂，持续释放制剂，溶液，悬浮液，酏剂，气雾剂等的形式，固体药物赋形剂包括淀粉，纤维素，滑石，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明胶，麦芽，稻谷，面粉，白垩，硅胶，硬脂酸镁，硬脂酸钠，单硬脂酸甘油酯，氯化钠，干的脱脂乳等，液体和半固体赋形剂可选自水，乙醇，甘油，丙二醇，各种油，包括石油，动物油，植物油或合成油，如花生油，豆油，矿物油，芝麻油等。水，生理盐水，葡萄糖水溶液和乙二醇是较佳的液体载体，尤其对于可注射的溶液，压缩气通常被用于将活性成分分配于气雾剂中，适于该目的的惰性气体包括氮气，二氧化碳，一氧化二氮等。其它合适的药物载体和它们的制剂已由E.W.Martin在“Remington′s Pharmaceutical Sciences”中描述了。

当特别需要减轻症状时，最好是将药物组合物以单一的单元剂量形式连续治疗或以单一的单元剂量形式任意地给药。

尽管在本发明的概述中对于本发明给出了最宽的限定，式Ⅰ的化合物中，X，Y，Z，R¹，R²和R³，p，n和t各自都以最宽的范围被定义，但本发明的某些化合物是较佳的。例如，其中X和Y分别选自氢、卤素、硝基、氨基-羰基，氨基或低级烷基氨基，p是o，R¹包括具有R²（R²是低级烷基）的双环取代基的式Ⅰ的化合物。该组中，尤其令人感兴趣的包括其中R²是甲基，Z是氧基的式Ⅰ的化合物，尤其佳的化合物是那些，即其中R¹是1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基，1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-4-基，内-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基，外-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基，内-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基，外-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基，内-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基或外-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基，典型的化合物是由实例1，2，3，5，6，17，19，20，21和22中所提到的步骤而制得的那些。

其它的令人感兴趣的组包括其中Z是两个氢原子，X和Y是卤素，硝基或氨基，p是o和R¹包括具有R²（该R²基是甲基）的双环取代基的式Ⅰ的化合物，尤其佳的化合物是其中R¹是1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基，1-氮杂双环〔2，2，2〕-辛-4-基，内-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基，外-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基，内-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基，外-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基，内-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基或外-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基，典型的化合物是由实例4和18中提到的步骤而制得的。

更佳的化合物是其中X和Y各自选自氢，氯或氨基，Z是氧基，R¹是1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基或内-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基的式Ⅰ的化合物和它们的盐，特别是S-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕-辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮，S-6-氨基-5-氯-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮，S-6-氨基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮，S-6-氯-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮，和S-6-氨基-5-氯-2-（内-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕-辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮。

应当明白，特别令人感兴趣的这些组对于药物组合物和在本发明的治疗方法中是尤其有用的。

制备本发明的化合物的过程

式Ⅰ的化合物可以通过可用于制备这些化合物的各种方法来制备，从下列式Ⅰ中的几条虚线（1-5′）来看，合成途径是显而易见的，虚线点图示了各个反应位点，下面的表给出了各种方法和简要说明，这些方面将在下面更详细地描述，表中最右边一栏和圆括号内的字母符号对应于方法权项中的各个步骤。

路线方法步骤

1 缩合 a）

2，2′ 还原或氧化 b）

3，3′ 加入，除去，加工或 c），d）

取代基转化，形成盐 h），i）

或转化

4 N-氧化或胺氧化物还原， e），f）

形成盐或转化 h），i）

5，5′ 芳构化 g）

因此，制备式Ⅰ的化合物的过程包括一个或多个如下的步骤：

a）将如下式Ⅱ的1，8-萘二甲酸酐与式R¹NH₂（其中R¹具有上述意义）的胺缩合或将下列式Ⅲ（ⅢA或ⅢB）的化合物进行分子内缩合;

b）将如下式ⅠA的异喹啉-1，3-二酮还原为如下式ⅠB的异喹啉-3-酮，或将式ⅠB的化合物氧化成如下式ⅠA的化合物;

c）将取代基X和Y加入或移出式Ⅰ的化合物以得到另一种式Ⅰ的化合物;

d）将取代基X和Y转化成另外的取代基X或Y;

e）将式Ⅰ的化合物（其中p是o）氧化为相应的式Ⅰ的化合物的N-氧化物;

f）将式Ⅰ的化合物的N-氧化物还原成相应的式Ⅰ的化合物（其中p是o）;

g）将由碳原子6a，7，8，9，9a和10所构成的环芳构化以得到式Ⅰ的化合物;

h）将式Ⅰ的化合物的盐转化成相应的游离化合物或将式Ⅰ的游离化合物转化成相应的盐;

i）将式Ⅰ的化合物的盐转化成式Ⅰ的化合物的另一种盐;

j）将得自式Ⅰ的化合物的异构体或非对映体的混合物分离为单一的异构体或非对映体;或

k）用光学活性反应剂对步骤a）到j）中的任何一步进行立体选择。

制备式Ⅰ的化合物的典型缩合步骤通过在下面的反应简图Ⅰ中的反应顺序而更详细地描述。

反应简图 Ⅰ

其中X和R₁如上面本发明的概述中那样广范围定义，反应也可以采用萘环中含有第二个取代基Y的式ⅢA或ⅢB的化合物或它们的反应衍生物来进行，但是，该过程较佳是采用单取代的或未取代的1，8-萘二酸酐来进行，最佳的是采用未取代的酸酐，或采用被卤素或可转化成其它取代基（如氨基）的硝基取代酸酐进行反应，得自式ⅢA或ⅢB的化合物的混合酸酐和链烷酸也可采用，其它反应活性衍生物可以是酰基卤，例如酰基氯或低级链烷醇酯，如乙酯。

尤其，式Ⅰ的化合物可以通过将被可选择地取代的1，8-萘二酸酐和一种合适的胺的在合适的溶剂中的混合物在80-200℃以及环境压力下加热直至完成反应或不再发生反应，例如由t.l.c.分析所测得的那样，典型的合适的溶剂包括烃，芳族烃（如二甲苯，甲苯，四氢化萘或双苯），醇（如甲醇，乙醇，正丁醇，叔丁醇或异戊醇）和醚（例如1，4-二噁烷，戊醚，二甘醇二甲醚（2-甲氧基乙醚）或二苯醚。

所形成的具有式ⅠA的结构的产物通过脱氢剂或激活剂而增强，这可以通过将脱氢剂直接加入到反应混合物中，或先将式ⅢA或ⅢB的中间体分离开来，然后用脱氢剂或激活剂以分别的反应处理这些中间体而进行，典型地，合适的脱氢剂包括乙酸酐，三氟乙酸酐，亚硫酰二氯，二环己基碳化二亚胺（DCC），原甲酸三乙酯和羰基二咪唑和DCC和1-羟基苯并三唑的混合物。

通常，在简图Ⅰ中所用的起始物质是可购得的物质本身或用该领域技术人员共知的方法制得的那些。例如，被可选择地取代的1，8-萘二酸酐可以通过氧化相应的取代的或未取代的二氢苊而制备（Dashevskii，M.M.和Karishn，V.P.，Org.Chim.Ind.，4，406（1937）;Graebe，C.，Annalen，327，77，（1903））。

在该步骤中有用的式R¹NH₂的胺包括其中R¹如本申请的本发明的概述章节中所定义的那些，特别有用的是其中R¹是下列残基之一的胺：

1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基;

1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-4-基;

内-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基;

外-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基;

内-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基;

外-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基;

内-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基;或

外-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基。

其中Z是两个氢原子的式Ⅰ的化合物（式ⅠB的化合物）可通过还原在相应的苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮的3位或1位上的羰基而制备，羰基还原可以采用惯用的方法来进行。较佳的还原剂是Zn-Hg，Zn/HCl，B₂H₆;最佳为LiAlH₄（AlCl₃），LiBH₄，Zn（BH₄）₂，NaBH₄，尤其是KBH₄还原也可通过电解而进行。例如，Bull.Soc.Chem.Jpn.，61，2238-2240（19-88）中描述了采用NaBH₄或Zn（BH₄）₂的还原。

其中Z是氧基的式Ⅰ的化合物可以通过氧化而进行，该过程包括氧化相应的苯并〔脱〕异喹啉酮。氧化可以采用惯用的方法，采用氧源，在室温或升高的温度下进行。较佳的氧源是含有氧的气体或纯氧气，典型地，氧化可采用苯并〔脱〕异喹啉酮的溶液而进行，用于氧化的氧化的气体将通过溶液鼓泡。较佳的溶剂是水，低级链烷醇，链烷醇的混合物或含水链烷醇，例如含水甲醇，乙醇，正丙醇，正丁醇等。

式Ⅰ的化合物也可以通过如下反应简图Ⅱ中所示的反应顺序而制备，该简图描述了取代基的加入或除去或转化的典型的实例。

可以理解，取代基X和Y的加入，除去或转化可以通过该领域的技术人员熟知的各种方法进行。这类熟知的方法包括采用呈正离子的或偶极离子或诱导偶极的正极端的起化学反应的物质进行亲电子取代。离去基团（电熔化）必须分离而无需它的电子对，最普通的离去基团是质子。典型的亲电子取代是在铁盐存在下，用溴或氯进行卤化。另一种亲电子取代是通过Friedel Crafts反应或硝化而加入低级烷基取代基。为了制备其中X是氨羰基的化合物，可以采用Gattermann酰胺合成法（采用氨基甲酰氯）。

尽管亲核取代不如亲电子取代有用，但通过重氮盐的羟基脱氨基（反应）仍可用于制备含有羟基取代基的式Ⅰ的化合物，烷氧基脱卤素（反应）可用于制备其中X或Y是烷氧基的化合物，氨基脱卤素（反应）可用于制备其中X或Y是氨基的化合物。硝基或卤代化合物可以被转化为低级烷氨基，低级二烷氨基或低级烷氧基化合物，反应简图Ⅱ描述了可用于制备式Ⅰ的化合物的方法，但它们只是很多可用的方法中的极少的几个例子，制备式Ⅰ的众多化合物的详细的文献参考可参见Jerry March，Advanced Organic Chemistry，3rd edition，1985。

反应简图 Ⅱ

式Ⅰ的化合物上存在的取代基可以反应或转化而得到本发明的其它化合物。其中取代基X和/或Y是NH₂的化合物可以通过还原相应的硝基取代基而制得（图Ⅱ中的Alt.1），或其中Y是Cl，Br，I或NO₂的化合物可以通过将这类取代基引入到经X取代基，例如NH₂，（低级烷基）氨基，二（低级烷基）氨基，OH或烷氧基所活化的环上而制得（图Ⅱ中的Alt.2），或其中X和/或Y是酰基氨基取代基的化合物可以通过相应的氨基取代基的酰化而制得（图Ⅱ中的Alt.4）。

式Ⅰ的卤素或硝基取代的苯并异喹啉转化为烷氧基取代的苯并异喹啉可以采用相应的碱金属的醇盐而进行，按照在J.Org.Chem.（1958），23，1700;J.A.C.S.（1964），86，3070;Org.Synthesis（1965），45，89;J.Org.Chem.（1968），33，259;J.Chem.Soc.C（1969），312中所描述的一种方法。这些方法包括采用碱金属或氨基碱金属来制备醇盐，即采用无水链烷醇，例如甲醇，乙醇或叔丁醇，烷氧基化合物的制备可以采用化学计量过量的链烷醇或醚（如二乙醚），二甲基亚砜或胺（如可力丁）。或者，式Ⅰ的经卤素取代的苯并异喹啉可以被转化为Grignard反应剂，该反应剂可以与叔丁酯，例如苯甲酸叔丁酯反应而得到叔丁氧基苯并异喹啉，按照J.A.C.S.（1959），81，4230和Org.Synthesis（1963），43，55中描述的方法。较佳是在醚溶剂（如二乙醚或四氢呋喃）中进行Gringnard形成反应。

式ⅠA的硝基取代的化合物转化为式Ⅰ的低级烷氨基或二（低级）烷氨基取代的化合物，可以通过硝基的亲核取代而进行，按照在Tetrahedron，Letter，Vol.22，No.24，PP2303-2306（1981）中所描述的过程。胺通常是在室温到升高的温度下，在对质子有惰性的溶剂的存在下，以化学计量过量地被应用。酸和热处理后得到烷氨基或二烷氨基取代的化合物。

其中X或Y是氨基的式Ⅰ的化合物的酰化是通过采用酰基卤，酸酐，酯或采用酸的惯用的酰化反应而进行的。条件可按照众周知的Schotten-Baumann方法，再要附加采用碱金属水溶液以俘获释放的卤化氢（如果酰基卤被采用的话）。如果被采用的话，反应要采用脱氢剂（如DCC，或N，N′-羰基二咪唑）来进行。

异构体的制备

从式（Ⅰ）来看，本发明的一些化合物可能具有一个不对称碳原子（手性中心）是很明显的。

一些R¹取代基，例如1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-4-基，内-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基，外-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基和内-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基取代基不具有不对称碳原子（手性中心）。因此，含有一个非手性R¹取代基的式Ⅰ的化合物是非手性化合物。

对于具有一个不对称碳原子的式Ⅰ的化合物来说，存在两种对映体形式，（R）-和（S）-形式，如由Cahn等人的规则测定的。

适合于将对映体拆开的几种方法可以采用，但是较佳的方法根据得自对映体，尤其是在缩合步骤中被用作为光学活性剂的R¹NH₂对映体的非对映化合物的制备而定。尽管拆开可以采用得自式Ⅰ的化合物的共价非对映化合物和非对映体配位化合物而达到，但也可采用可以离解的非对映化合物。通常，共价非对映体是通过色谱层析而分离的。但较佳是根据溶解度的差异的分离/拆开技术。

在一个方法中，具有一个不对称碳原子的式Ⅰ的化合物是通过在外消旋物质（R.S）和光学活性酸之间的非对映体结晶盐的形成而分离的，可与式Ⅰ的对映体一起形成可离解的盐的合适的拆解试剂的实例通常是酒石酸，邻硝基酒石酸缩苯胺酸，扁桃酸，苹果酸，2-苯氧基丙酸，氢化阿托酸和2-芳基丙酸，或樟脑磺酸，或者，选择性结晶，直接结晶或色层层析也可采用。在Jean Jacgues，Andre'Col-let，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Recemates and Resolutions，John Wiley & Sons，Inc（1981）中描述了可用于制备式Ⅰ的对映体的拆解技术的特例。

或者，本发明的化合物可采用光学活性反应剂来制备。例如，具有式R¹NH₂（其中R¹具有上述含义）的（R）-或（S）-胺的式Ⅰ的各个异构体就可以被制备。这在实例2-5，17，18，19和21中显示了，且是目前最佳的方法。

式Ⅰ的化合物的手性中心的立体构象可以通过圆二色性法，较佳是通过单晶（Single Crystal）X射线分析而确定。

芳构化

式Ⅰ的化合物也可以通过将由碳原子6a，7，8，9，9a和10所限定的环芳构化而制备。芳构化可相当容易地进行，因为该环可以与其它的芳环，即由碳原子3a，4，5，6，6a和10所确定的环相融合。很多取代基，X和Y均可存在，而无互相干扰，芳构化通常采用三种类型的反应试剂而进行：

1.氢化催化剂，它实际上是脱氢催化剂，例如铂，钯，镍，铑等。将基质与催化剂一起加热至约250-370℃的相当高的温度。如果氢受体，例如烯烃或其它芳族物质存在的话，反应通常可以在较温和的条件下进行。烯烃可以是马来酸，环己烯，环庚烯或环戊烯。芳族化合物可以是苯，经取代的苯，例如甲苯，二甲苯，或萘。受体被还原成相应的饱和化合物。

2.还原元素，例如硫或硒，它们可与放出的氢结合而分别给出硫化氢或硒化氢。

3.醌型还原剂，它们可还原成为相应的氢醌，可用于芳构化的最重要的醌是氯醌（2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌）和DDQ（2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌）。后者的反应活性更好一些，可用于当基质难以脱氢的情况下，可能的机理包括将氢化物转化为氧化醌，然后将质子转化为阴离子酚盐。

可用的其它反应剂是大气氧，二氧化锰，二氧化硒和各种强碱，溶于三氟苯乙酸中的三苯甲醇和活性炭。在一些情况下，氢不以气体形式放出或转化为外部的氧化剂，而是起还原另一种基质的作用，详细的参考文献可见于Jerry March，Advanced Organic Chem-istry，3rd Edition，1985。

可以被芳化的起始物质具有下式（Ⅳ）：

其中X，Y和R¹具有上述意义，这些化合物可以通过在Case 26890（1990年11月提出申请）中所描述的方法制备，尤其，式（Ⅳ）的化合物制备包括采用一种甲醛源，例如二烷基甲酰胺，尤其是二甲基甲酰胺将式（Ⅴ）的化合物甲酰化：

其中X，Y和R¹具有上述意义，在该步骤中，式Ⅴ的中间体酰胺在强碱存在下与甲酰化剂反应，反应在惰性的醚类溶剂，例如二乙醚，二甲氧基乙烷或四氢呋喃（THF）（最后者是较佳的）中进行。该反应中用的甲酰化剂是可以使式Ⅱ的酰胺与甲酰基（-CH＝O）反应的任何化合物，尤其是二烷基甲酰胺，例如二甲基甲酰胺（DMF），二乙基甲酰胺等，N-芳基-N-烷基甲酰胺，例如N-苯基-N-甲基甲酰胺等。甲酰化剂通常以相对于酰胺V来说摩尔过量的量被使用，例如两者的比率为约1.1-约5.0，1.5-2.5是较佳的。在该反应中用的强碱是可以促进反应进行的那些，并可以是任何合适的烷基锂或Grignard试剂。正丁基锂是尤其有用的，因为它易于得到。通常，反应在惰性氛围（如氩中）（防止烷基锂氧化）和约-70℃到环境温度的温度范围下进行。较佳是温度为约-20℃-约0℃，因为该还原温度被认为可使该步骤中形成的中间体阴离子保持稳定。

该领域的普通技术人员也可以认识到式Ⅰ的化合物可以被制成酸加成盐或相应的游离碱。如果已被制成酸加成盐，则化合物可以通过用一种合适的碱，例如氢氧化铵溶液，氢氧化钠等处理而转化成游离碱。当将游离碱转化成酸加成盐时，可将化合物与一种合适的有机或无机酸反应。

也可以理解，作为本发明的化合物的式Ⅰ的化合物的N-氧化物（R¹的环胺部分的N-氧化物）可以通过该领域已知的方法，将式Ⅰ的化合物与氧化剂，例如过三氟乙酸，过马来酸，过苯甲酸，过乙酸，间氯过氧苯甲酸反应而制得。借助于间氯过氧苯甲酸，氧化可在冷却条件下，在惰性有机溶剂，例如卤代烃（如二氯甲烷）中进行。为了使该氧化有效地进行，式Ⅰ的化合物最好是呈游离碱的形式。

式Ⅰ的化合物的N-氧化物也可以通过该领域已知的方法进行还原。几种还原剂适合于该目的，尤其是二氧化硫，硫本身，三芳基膦，例如三苯基膦、甲硼酸碱金属盐，如甲硼酸锂或钠或三氯化或三溴化磷，反应在0到80℃之间的温度下进行，温度是逐渐升高的。且不时地振动反应混合物，因为一些N-氧化物熔点低，还原可以无需别的溶剂条件而进行。如果要用溶剂的话，则下列溶剂是较佳的：乙腈，乙醇或二噁烷水溶液。

因为很多还原剂或反应产物具有危险性，所以制备过程应当在密封系统中进行以避免刺激性毒雾外泄。

可以以该领域众知的方法而将其中X或Y是羟基，硝基或氨基取代基的式Ⅰ的化合物转化为别的X或Y取代基。可以通过几种已知的方法将硝基转化为氨基，采用金属还原剂，如锌，锡或铁和酸，催化氢化，硫化物，如硫氢化钠，硫化铵，三氢化铝与氯化铝的配位化合物或肼和一种催化剂，Joffe Tartakovskii和Novikov，Russ.Chem.Rev.35，19-32（1966）中描述了特别有用的方法。

将所得到的氨基化合物依次进行烷基化或酰基化，烷基化采用烷基卤，硫酸酯（如硫酸二甲酯）或磺酸酯而进行。氨基化合物可以以已知的方法，采用酰基卤，酸酐，酯或酸而进行酰基化。条件按照已知的Schotten-Baumann过程中的。通常，将强碱水溶液加入以与释出的卤化氢相结合。如果采用酸的话，反应在室温下，采用脱氢剂，例如二环己基碳化二亚胺或N，N’-碳酰二咪唑而高产量地进行。酰化也可以在合适的有机溶剂（甲苯，四氢呋喃，乙酸乙酯）中，在好的机械搅拌条件下，通过酰基氯和游离碱的无水偶合而进行。

其中R¹是烷氧基的式Ⅰ的化合物也可以通过烷基化而从其中R¹是羟基的化合物而制备。反应可采用重氮化合物，例如重氮甲烷，在温和的条件下进行，获得高的产量。但是，最好的方法是Williamson反应，它在碱存在下进行。

其中X或Y是羟基的式Ⅰ的化合物可以通过其中X或Y是烷氧基或苄氧基的式Ⅰ的起始物质的脱烷基或脱苄基作用而制备。

较佳地，脱烷基可通过烷基芳基醚的酸裂解剂，较佳是采用碘化氢或溴化氯来进行。其它合适的裂解剂是路易斯酸，例如BF₃，BCl₃，BBr₃或AlCl₃或无水磺酸或Grignard试剂。如果采用HBr或HI的话，反应通常采用烷基芳基醚的酸加成盐，并采用过量裂解剂（不需溶剂），在升高的温度，即40℃～反应混合物的沸点，较佳为60-95℃下进行。

脱苄基是在接近室温下，在氢气中，采用钯，铂或铑催化剂，在惰性溶剂中，以溶液态的苄基苄基醚而进行。通常，通过过滤而将催化剂移出以回收和再生。

综上所述，治疗活性的本发明的化合物较佳地是这样制备的：

（1）将被可选择地取代的1，8-萘酸酐和一种合适的胺的混合物与脱氢剂反应，直至形成具有式Ⅰ的结构的产物，

（2）使式Ⅰ的化合物中存在的取代基反应或转化而得到别的经取代的产物。

（3）将式Ⅰ的化合物中存在的羰基中的一个还原而得到相应的苯并〔脱〕异喹啉-3-酮。

（4）将式Ⅰ的化合物的酸加成盐转化成相应的游离碱。

（5）将式Ⅰ的化合物的游离碱转化以形成相应的药物学可接受的盐。

（6）将式Ⅰ的化合物氧化以形成相应的式Ⅰ的R¹组分的N-氧化物。

（7）将式Ⅰ的化合物的异构体的混合物分离成单个的异构体。

在上述的步骤的任一项中，引用的式Ⅰ系指这样的式，即其中X，Y，Z，R¹，R²，R³，p，n和t如本发明的概述中所提出的最宽的定义而限定，这些过程特别可用于下面的较佳实施例。

实例1

下面是简图Ⅰ中合成RS-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮的实例，该化合物是具有式Ⅰ的结构的一种化合物，其中Z是氧，X和Y是氢，R¹选自子式（b），其中n是2，p是o。

A.在回流温度下，将1.9g（9.6mmoles）1，8-萘二酸酐与1.2g（9.5mmoles）RS-3-氨基奎宁环在100ml正丁醇中反应3小时，将溶液浓缩至干，通过硅胶（在CH₂Cl₂和约1%NH₄OH水溶液中甲醇梯度为5-10%）而纯化留下的固体，蒸发掉溶剂后留下2.45gRS-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮，m.p.：206-207℃。将该化合物溶解于40ml热乙醇中，再将含有约0.4g HCl的数毫升乙醇加入而给出RS-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮HCl，m.p.：340-342℃。

B.如部分A那般操作，但是用S-3-氨基奎宁环代替RS-3-氨基奎宁环，制得S-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮，m.p.：185-189℃，〔α〕²⁵ _D-73.8°（C0.4，CHCl₃）和S-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐，m.p.：323-324℃，〔α〕²⁵ _D-30.6°（C0.565，MeOH）。

如部分A中那般操作，但用4-溴-1，8-萘二酸酐代替1，8-萘二酸酐，制得RS-6-溴-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮，m.p.：305-308℃。

如部分A中那般操作，但用4-氯-1，8-萘二酸酐代替1，8-萘二酸酐，得到RS-6-氯-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮，m.p.：226-229℃，和RS-6-氯-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐，m.p.：350-352℃。

如部分A中那样操作可以制得的化合物包括：

2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

2-（内-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

2-（外-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

2-（内-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

2-（外-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

2-（内-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

2-（外-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮。

实例2

如下是简图Ⅰ中合成S-6-硝基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮的实例，该化合物是具有式Ⅰ的结构的化合物，其中Z是氧，X是6位上的硝基，Y是氢，R¹选自子式（b），其中n是2，p是o。

A.将含3.1g（24.6mmoles）S-3-氨基喹宁环的40ml二甲苯的组合物溶液（约40%间位和20%邻位和20%对位异构体和乙苯）逐滴加入至含6.1g（25.1mmoles）4-硝基-1，8-萘二酸酐的沸腾的溶液中，将反应混合物保持在回流温度下6小时，其间将所形成的水收集在迪安-斯塌克分离器中。加入一些乙酸酐（1.5ml或13.0mmoles），继续加热16小时。在真空下蒸发除去溶剂，并通过柱色谱层析（在CH₂Cl₂和约1%NH₄OH水溶液中甲醇梯度为5%，硅胶）纯化留下的粗产物。得到6.0gS-6-硝基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮，m.p.214-219℃。

如部分A中那般操作，但用RS-3氨基奎宁环代替S-3-氨基奎宁环，得到RS-6-硝基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮，m.p.224-226℃和RS-6-硝基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐，m.p.＞330℃。

如部分A中那般操作，但用R-3-氨基奎宁环代替S-3-氨基奎宁环，得到R-6-硝基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮，m.p.216-220℃。

如部分A中那般操作可以制得的化合物包括：

6-硝基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕壬-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-硝基-2-（内-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-硝基-2-（外-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-硝基-2-（内-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-硝基-2-（外-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-硝基-2-（内-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-硝基-2-（外-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮。

实例3

如下是图Ⅰ中合成S-6-硝基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮的实例，该化合物是具有式Ⅰ的结构的化合物，其中Z是氧，X是6位上的硝基，Y是氢，R¹选自子式（b），其中n是2，p是o。

在回流温度下，将14.5g（59.6mmoles）4-硝基-1，8-萘二酸酐样品悬浮于250ml甲苯中。将含7.5g（59.5mmoles）S-3-氨基奎宁环的100ml甲苯溶液以细流态加入。将回流温度再维持15分钟。然后，将反应冷却至环境温度，收集中间体S-8-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）氨基羰基）-4-和/或5-硝基-萘-1-羧酸而得到18.8g产品（m.p.：172-175℃）。将中间体52.3mmoles）和8.7g（53.7mmoles）羰基二咪唑在500ml CH₂Cl₂中搅拌16小时。用含5%NaHCO₃的200ml水将反应混合物洗涤两次，通过K₂CO₃干燥该CH₂Cl₂溶液，过滤并浓缩，留下5.3g S-6-硝基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮，m.p.214-219℃。

实例4

如下是简图Ⅰ中合成S-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮的实例，该化合物是具有式Ⅰ的结构的化合物，其中Z是两个氢原子，X是氢，Y是氢，R¹选自子式（b），其中n是2，p是o。

A.得自实例2的1.1g（3.5mmoles）S-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮样品加入含1.3g（34.0mmoles）NaBH₄的110ml乙醇和10ml水的溶液中。在环境温度下搅拌5小时后，将溶液浓缩至小体积，用10%HCl处理至呈强酸性再搅拌2小时。通过加入NaOH而使溶液呈碱性，然后用CH₂Cl₂抽提，浓缩CH₂Cl₂抽提物，将残余物进行硅胶柱色谱层析（5%甲醇，在CH₂Cl₂和约1%NH₄OH水中）而得到S-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮，（HCl盐），m.p.278-279℃，〔α〕²⁵ _D-16.9（C0.48，MeOH）。

B.如部分A中那般操作可制得的化合物包括：

6-氨基-5-氯-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮;

6-氨基-5-氯-2-（内-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮;

6-氨基-5-氯-2-（外-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮;

6-氨基-5-氯-2-（内-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮;

6-氨基-5-氯-2-（外-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮;

6-氨基-5-氯-2-（内-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮;

6-氨基-5-氯-2-（外-2-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮;

6-氨基-5-碘-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮;

6-氨基-5-碘-2-（内-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮;

6-氨基-5-碘-2-（外-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮;

6-氨基-5-碘-2-（内-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮;

6-氨基-5-碘-2-（外-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮;

6-氨基-5-碘-2-（内-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮;

6-氨基-5-碘-2-（外-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮;

6-氨基-5-溴-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮;

6-氨基-5-溴-4-（内-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮;

6-氨基-5-溴-2-（外-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮;

6-氨基-5-溴-2-（内-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮;

6-氨基-5-溴-2-（外-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮;

6-氨基-5-溴-2-（内-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮;

6-氨基-5-溴-2-（外-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮;

实例5

如下是简图Ⅱ中Alt.1的合成S-6-氨基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮的实例，该化合物是具有式Ⅰ的结构的化合物，其中Z是氧，X是6位上的氨基，Y是氢，R¹选自子式（b），其中n是2，p是o。

A.在大气压下，采用1.2g 10%Pd/C催化剂对含3.2g（8.8mmoles）得自实例2的S-6-硝基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮的80ml乙酸溶液进行氢化，进行3小时。过滤除去催化剂，将滤液浓缩至小体积，加入一些水，将水溶液逐滴加到稀NH₄OH中。通过Buechner漏斗收集沉淀的固体，并真空干燥而获得2，57g S-6-氨基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮，m.p.305-308℃，〔α〕²⁵ _D-442℃（C0.373，MeOH）。

B.如部分A中那般操作，但用RS-6-硝基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮代替S-6-硝基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮，得到RS-6-氨基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮二盐酸盐，m.p.308-312℃。

如部分A中那般操作，但用6-硝基-2-（内-8-甲基-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮代替S-6-硝基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮，得到6-氨基-2-（内-8-甲基-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮二盐酸盐，m.p.327-330℃。

如部分A中那般操作，但用RS-5-硝基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮代替S-6-硝基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮，得到RS-5-氨基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮二盐酸盐，m.p.287-293℃。对C₁₉H₂₁Cl₂N₃O₂的分析计算：C，57.88;H，5.73;N，10.65%。而实测值为：C，58.03;H，5.54;N，10.58%。

实例6

如下是简图Ⅱ中Alt.2的合成RS-6-氨基-5-氯-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮的实例。该化合物是具有式Ⅰ的结构的化合物，其中Z是氧，X是6位上的氨基，Y是5位上的氯，R¹选自子式（b），其中n是2，p是o。

A.将含0.5g（1.55mmoles）得自实例5的RS-6-氨基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮的10ml乙酸和10ml乙腈的混合物溶液在冰水浴中冷却。将含1.7-1.8mmoles氯的乙酸溶液加入。将反应物浓缩成小体积，通过加入氢氧化铵而使产物沉淀。柱色谱层析（10%甲醇，在CH₂Cl₂和约1%NH₄OH水溶液中）纯化而获得240ng纯的RS-6-氨基-5-氯-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮，m.p.＞300℃。

B.如部分A中那般操作，但用S-6-氨基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮代替RS-6-氨基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮，得到S-6-氨基-5-氯-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮，m.p.215-219℃，〔α〕²⁵ _D-77°（C0.645，EtOH）和S-6-氨基-5-氯-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐，m.p.345-349℃，〔α〕²⁵ _D-34°（C0.47，MeOH）。

如部分A中那般操作，但用R-6-氨基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮代替RS-6-氨基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮，得到R-6-氨基-5-氯-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐，m.p.344-347℃，〔α〕²⁵ _D-42.5°（C0.425，MeOH）。

如部分A中那般操作，但用碘代替氯，得到RS-6-氨基-5-碘-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐，m.p.221-223℃，〔α〕²⁵ _D-33.9°（C0.6，DMSO）。

如部分A中那般操作，但用碘代替氯和用R-6-氨基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮代替RS-6-氨基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮，得到R-6-氨基-5-碘-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐，m.p.225℃，〔α〕²⁵ _D+41°（MeOH）。

如部分A中那样般操作可以制得的化合物包括：

6-氨基-5-氯-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-氨基-5-氯-4-（内-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-氨基-5-氯-2-（外-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-氨基-5-氯-2-（内-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-氨基-5-氯-2-（外-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-氨基-5-氯-2-（内-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-氨基-5-氯-2-（外-2-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-氨基-5-碘-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-氨基-5-碘-2-（内-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-氨基-5-碘-2-（外-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-氨基-5-碘-2-（内-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-氨基-5-碘-2-（外-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-氨基-5-碘-2-（内-1-氮杂双环〔3，3，1〕辛-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-氨基-5-碘-2-（外-1-氮杂双环〔3，3，1〕辛-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-氨基-5-溴-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-氨基-5-溴-4-（内-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-氨基-5-溴-2-（外-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-氨基-5-溴-2-（内-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-氨基-5-溴-2-（外-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-氨基-5-溴-2-（内-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

6-氨基-5-溴-2-（外-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮;

实例7 5-HT₃受体筛选分析

如下描述了体外测定5-HT₃受体对式Ⅰ的化合物的结合亲和力的分析法。该方法是一种基本方法，它已由先前列出的Kilpatrick等人描述了，它可测定对经〔³H〕喹哌嗪放射标记的鼠大脑皮层的5-HT₃受体的亲和力。

采用Polytron P10组织分裂器（设定10，2×10秒时爆裂），从均匀地分布于50mM Tris缓冲液（pH7.4，4℃）中的鼠脑的大脑皮层中制得膜。将组织匀浆在48，000×g下离心12分钟，通过重新悬浮和离心，在均质缓冲液中，将所得到的小丸洗涤三次。将组织小丸重新悬浮于分析缓冲液中，贮藏在液氮下至需用。

采用下列组成（mM）：NaCl，154;KCl，5.4;KH₂PO₄，1.2;Ca-Cl₂，2H₂O，2.5;MgCl，1.0;葡萄糖，11;Tris，10的Tris-Krebs分析缓冲液进行结合分析，分析在25℃，pH74，和最终体积为0.25ml的条件下进行。Zarcopride（1.0μm）被用于确定非专一结合（NSB）。在0.1μm氟苯哌苯醚存在下，采用0.3-0.7nM〔³H〕喹哌嗪（专一活性50-66Ci/mmol;New England Nuclear）标记在鼠大脑皮层膜中存在的5-HT₃受体以防止〔³H〕喹哌嗪与5-HT吸收位点结合。在从1×10^-12～1×10^-4摩尔的10份不同浓度的试验化合物存在下，用〔³H〕喹哌嗪培养鼠大脑皮层膜。培养在25℃下进行45分钟。并通过真空过滤而使之终止，采用具有Brandel 48＃型细胞采集器的Whatman GF/B玻璃纤维过滤器。过滤后，用0.1M NaCl对过滤器洗涤8秒钟。使用前18小时，先用0.3%聚乙烯亚胺对过滤器进行预处理以减少过滤器对于放射配体的结合。通过对液体闪烁粒计数而测定过滤器上剩留的放射活性。

通过迭合的曲线拟合法而确定对放射配体结合产生50%抑制的试验化合物的浓度，亲和力采用IC₅₀负对数值来表示（pIC₅₀）。式Ⅰ的化合物对5-HT₃受体呈现结合亲和力，即pIC₅₀值大于6。

实例8.在鼠中5-HT₃拮抗活性（VON BEZOLDJARISCH REFLEX）

如下描述了体内确定式Ⅰ的化合物的5-HT₃拮抗活性的方法。该方法是先前所列出的由Butles等人.，Cohen等人.，Fozard所描述的方法的改进的方法，其中5-HT₃选择性促效剂2-甲基-5-羟色胺（2-m-5-HT）被用于代替5-HT。

用尿烷（1.4g/kg，i.p.）麻醉250-380g重的雄性Sprague-Daw-ley鼠。施行气管切开术，并将一个管子插入气管中以帮助呼吸：将管子插入颈静脉和股静脉以进行静脉内给药。将管子插入十二指肠以进行十二指肠内给药。通过Gould ECG/Biotch放大器监测心率，至少30分钟的平衡后，和给予试验药物之前，测定对静脉内给予2-m-5H响应的对照物，选出产生足够和恒定的心动过缓的最小剂量。

效力

静脉内对于2-m-5-HT的免疫抗原剂量是每12分钟给药一次，在每一次给2-m-5-HT免疫抗原剂量之前5分钟，将载体或试验体合物通过静脉给药，试验化合物的给药剂量连续增加至对2-m-5-HT的响应阻滞。

有效期

载体或试验化合物以静脉内或十二指肠内给药，继之对2-m-5-HT免疫抗原剂量是在5，15，30，60，120，180，240，300分钟和在一些情况下，在360，420和480分钟给药。

在效力和有效期两者研究中，在研究期间连续记录心率（心跳/分）。对2-m-5-HT的响应由心率的峰值降低而表示。试验化合物的效果以对由2-m-5-HT诱发的心动过缓的百分抑制而表示，通过重复测定ANOVA，然后采用Fisher's LSD方法与载体对照物配对比较而分析数据。从这样建立的剂量-响应曲线得到代表对由2-m-5-HT诱导的心动过缓50%抑制的剂量的ID₅₀值。

在该分析中，式Ⅰ的化合物呈现出5-HT₃受体拮抗活性，即ID50值小于3.0mg/kg，i.v.。

实例9 在观察者中由顺氨氯铂诱发的呕吐

如下描述了测定式Ⅰ的化合物对于观察者中由顺氯氨铂诱发的呕吐的静脉内（i.v.）效应的方法。

在试验开始之前或进行过程中，任意地给成年，雄性和经阉割的观察动物喂食物和水。每一个动物都是随意选出的，用甲氧氟烷/氧混和合物麻醉之，称重并指定为三个试验组的一个。麻醉时，沿腹颈区开一个长约2-4cm的切口。然后，分离出颈静脉，并将一个装有盐水的PE-50聚乙烯管子（带盖）插入。将插管外置于头颅骨基点处，用弯钳夹住切口。然后，将动物放回笼中，以便在研究开始前从麻醉态中恢复。

载体或试验化合物分别以1.0ml/kg和1.0mg/kg的剂量静脉内给药，在给予载体或试验化合物的2分钟内，将顺氨氯铂以10mg/kg的剂量通过静脉内注入。然后，连续观察动物5小时，并记录呕吐响应（即呕吐或干呕）。在该实例和实例10和11中，呕吐被定义为胃内内容物的成功的排出，干呕发作被定义为在一分钟时间周期内，呕吐的迅速和连续的作用。

呕吐响应由（1）呕吐发作的时间，（2）总的呕吐发作次数和（3）总的干呕发作次数来表示。将试验组的平均和标准偏差与参考组的进行比较。当将单个试验组与载体对照组比较时，通过Student's t-试验确定效果，而当将一个以上的试验组与单个载体对照物比较时，通过Dunmett's比较分析确定效果。

在该分析中，通过静脉内给药的式Ⅰ的化合物是抗呕吐的。

如实例10中那般操作，但通过口服途径给服试验化合物，可估价式Ⅰ的化合物的抗呕吐效应，在该方法中，口服式Ⅰ的化合物是能抗呕吐的，如下表中所示：

剂量p.o. 发作干呕呕吐

处理（mg/kg） N时间发作次发作次

载体 10 32.2±13.2 10.0±2.8 24.4±7.1

（1） 4 42.8±44.9＊ 4.0±2.45 13.0±9.4＊

（1）.S-6-氨基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐。

＊ P＞0.05，Student's-T试验

实例10：在狗中由顺氨氯铂诱发的呕吐

如下描述了确定式Ⅰ的化合物对于狗中由顺氨氯铂诱发的呕吐的静脉内（i.v.）效应的方法。

给雄性和雌性狗（6-15kg）喂一杯干狗食，喂食后一小时，通过静脉以3mg/kg的剂量给顺氨氯铂（顺-二氨二氯铂）。给顺氯氨铂后60分钟，分别以0.1ml/kg和1.0mg/kg的剂量静脉注射载体或试验化合物。然后，连续观察狗5小时，记录呕吐响应（即呕吐和/或干呕）。

在该分析中，式Ⅰ的化合物呈现出抗呕吐活性。

实例11：在鼠中试验餐的胃排空

如下描述了体内通过测定鼠中试验餐的胃排空速率而确定式Ⅰ的化合物的前动力学活性的方法。该方法已由Droppleman等人（先前已指出）所描述。

通过缓慢将20g纤维素胶（Hercules Inc.，Wilmington，Delaware）加入200ml冷的蒸馏水中，在Waring混合器中，于约20，000rpm下混合而制得试验餐食，连续混合直至纤维素胶完全分散并水合（约5分钟）。将三块牛肉清汤结晶方体溶解于100ml温水中，然后混入纤维素溶液中，然后加入16g纯酪蛋白（Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO），8g粉状糖果剂，8g玉米淀粉和1g碳粉。各种成份均是缓慢地加入并彻底地混合，得到约325ml黑灰至黑色的，均匀的糊状物，然后，将餐食置于冰箱中过夜，其间，里面的空气逸出了。分析前，将餐食从冰箱中取出并热至室温。

不对成熟的雄Sprague-Dawley鼠（170-204g）喂食24小时，只任意地喂水，在研究的那天早上，将每一个动物称重，并随机地指定处理组，每一组由10个动物组成，每一个鼠都接受腹膜内注射载体，试验化合物或参考标准的灭吐灵。注射后0.5小时，采用一个5.0ml注射器将3＃0ml试验餐食给每一个鼠口服。在分析天平上将5份试验餐样品称重，将这些重量平均一下而找出平均试验餐重量。注射后1.5小时，用二氧化碳窒息使每一个鼠都死掉，打开腹部，取出胃，仔细地夹住并切下幽门括约肌下的食管，得非常仔细，不掉下任何内容物，将每一个胃置放在小的，预先称重的和作相应标记的7ml称量盘上，并马上放在分析天平上称重，然后沿胃小弯切开胃，用自来水冲洗，自然风吹干以除去过量水份并称重，在胃中残留的试验餐的量通过整个胃的重量和排空后胃的重量的差值而表示，残留的试验餐的量和平均试验餐重量的差值代表在注射后1.5小时内排空的试验餐的量。

响应以排空的试验餐的克数或与对照物的差异百分数来表示，将试验组的平均值和标准偏差与参考组的进行比较，通过Dunnett′s t-试验（Statistical Association Journal;December 1955，1096-112）确定效果。

在该分析中，式Ⅰ的化合物呈现出前动力学活性。

实例12：鼠的抗焦虑行为模型

如下描述了体内测定式Ⅰ的化合物的抗焦虑活性的方法。

将雄性C5BI/6J鼠（18-20g）分成10个鼠一组，自始至终控制声音，温度和湿度。任意喂给食物和水，将鼠保持12小时光照和12小时黑暗的循环，在6：00a.m.时开始光照，并在6：00p.m.时结束光照，所有实验在到位后至少7天才开始。

在测定中用于检测变化的自动设备得自Omni-Tech Electronics Columbus Ohio，与先前所列出的由Kilfoil等中所描述的Grawley和Goodwin（1980）的相似，简单地说，室由耐热有机玻璃箱（44×21×21cm）组成，由黑色耐热有机玻璃隔板分成两个室，将室分成两部分的隔板中有一个13×5cm的口子，通过该口子，鼠可以容易地穿过。暗室拥有透明的侧面和白色地板，将荧光灯（40watt）置于室的上面以只提供一个光照。Digiscan Animal Activity Monitor System RXYZCM 16（Omni-Tech Electronics）记录了试验室中鼠的探究活动。

在研究开始之前，给鼠60分钟时间以使它们适应实验室环境，在鼠接受腹膜内（i.p.）注射试验化合物或赋形剂之后，将鼠送回笼中，使其经历15分钟治疗后周期，然后将鼠放在光照室内，监测10分钟。

观察到抗焦虑作用通常随光照区内探究活动的增加而增加，探究活动的增加是由潜伏期（当先放于光照区中央时，鼠爬到暗室内的时间）的延长，往返活动的增加，运动活性（越过的格栅线数目）的增加或不变和在暗室中停留的时间减少来反映的。

在该分析中，式Ⅰ的化合物呈现出抗焦虑活性，如由下表所示的：

实例13：小鼠光/暗戒除焦虑试验

下面的过程描述一种测定分子式Ⅰ的化合物是否影响突然停止依赖用药物的慢性处理而出现的焦虑症状的方法。

将首次用于实验的雄性BKW小鼠（25-30g）10只一组关在笼内，自始至终控制声音、温度和温度。自由摄食和饮水。小鼠保持于12小时光照和12小时黑暗周期中，上午6：00开灯，下午6：00关灯。所有实验在到位后至少7天才开始。

用Crawley & Goodwin二室探究模型测定焦虑水平（见实例12）。抗焦虑作用表现为在光照区的探究活动普遍增加。探究活动的增加从以下几方面反映出来：潜伏期延长（当小鼠第一次被放在光照区中心时，小鼠跑到暗室中的时间）;运动活性增加或不变（越过的格栅线数目）;站立次数增多和在暗室中停留的时间减少。

用乙醇（8.0%W/V，在饮水中）、烟碱（0.1mg/kg，i.p.一天两次）、安定（10mg/kg，i.p.一天两次）或可卡因（1.0mg/kg，i.p.一天两次）。对小鼠处理14天可引起在光照区探究活动的增加。在开始药物处理后的1、3和7天评定抗焦虑作用。突然停止给药，测定其后8、24和48小时小鼠在光照区的探究活动。在戒除相腹腔给予赋形剂或受试化合物。药物反应表示为对停止乙醇，可卡因或烟碱处理后抗焦虑行为降低的抑制。

腹腔给予分子式Ⅰ的化合物，在此模型上减轻药物戒除所伴随的焦虑症状，结果见下表：

W/D＝戒除

diaz＝安定;nic＝烟碱;alc＝乙醇;coc＝可卡因。

＊和对照组的显著性P＜0.01

和戒除组的显著性W/D;P＜0.01

° 腹腔注射1μg/kgC（HCl）

（1） S-6-氨基-5-氯-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐。

实例14：小鼠适应/识别增强试验

下面描述测定分子式Ⅰ的化合物增强识别效应的一种模型。

将成年年轻的和老年的BKW小鼠10只一组关在笼内，自始至终控制声音、温度和湿度。自由摄食和饮水。小鼠保持于12小时光照和12小时黑暗周期中，上午6：00开灯，下午6：00关灯。所有实验在到位后至少7天才开始。

用Crawley & Goodwin二室探究模型测定焦虑水平（见实例12）。将小鼠暴露在二室试验区三天的时间。约在第3天，年轻的小鼠适应了试验区，化较少的时间探究光照区，而老年小鼠在整个3天中在光照区的探究活动保持不变。探究活动见于潜伏期（当小鼠第一次被放在光照区中心时，小鼠跑到暗室中的时间）、运动活性（越过的格栅数目）、站立次数和在光照室中停留的时间。给老年小鼠腹腔注射赋形剂或受试化合物。第3天时探究活动的减少反映了在老年小鼠上的识别增强效应。

腹腔给予分子式Ⅰ的化合物在本模型上增强识别作用见于下面的结果：

在暗室中的第3天潜伏站立次数³运动活性⁴

时间（%）¹期（秒）²

幼小的（对照） 82.9±8.9 5.4±1.2 16.2±1.5 23.6±2.3

老年的（对照） 32.9±3.1 36.3±4.6 49.2±5.4 60.0±6.9

老年的治疗 59.7±5.4^＊5.0±0.4^＊13.1±1.5^＊20.0±1.9^＊

1.暗室中所停留的时间的百分数。

2.当先放于光照室中央时，鼠爬至暗室中的时间。

3.在光照室内5分钟内站立次数。

4.在光照室内5分钟内越过的格栅数目。

5.S-6-氨基-5-氯-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐。

＊与老年对照组相比较，改良的习惯。

实例15：如下是含有式Ⅰ的化合物的典型的药物制剂。

口服制剂

用于口服给药的典型的溶液含有：

式Ⅰ^＊的化合物 100-1000mg

柠檬酸-水合物 105mg

氢氧化钠 18mg

调味剂 q.s.

水至100ml

静脉注射制剂

用于静脉内给药的典型的溶液含有：

式Ⅰ^＊的化合物 10-100mg

葡萄糖-水合物 q.s.至达到等渗

柠檬酸-水合物 1.05mg

氢氧化钠 0.18mg

注射水至1.0ml

^＊实例：S-或RS-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐或S-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮盐酸盐，或S-6-氨基-5-氯-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐。

实例16：

式Ⅰ的化合物的毒性

如下化合物以10mg/kg的剂理以i.p.方式给药。90分钟内没有观察到不正常效应：

S-和RS-6-氯-5-氨基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐和S-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐。

实例17：

如下是简图Ⅰ中合成R-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-基-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮的实例，该化合物是其中Z是氧基，X和Y是氢，R¹选自于式（b），其中n是2，p是o，且R¹取基通过其3位与异喹啉环的氮原子相连接的式Ⅰ的化合物。

A.在约150ml二甲苯中，将3.15g 1，8-萘二酸酐加热至140℃，直至酸酐溶解，将含2g RF-3-氨基奎宁环的80-100ml二甲苯加入，将所得到的混合物回流过夜。过滤混合物，浓缩并色谱层析（3.5cm×19cm硅胶），用含有氨的二氯甲烷/5%甲醇混合物洗脱，获得3.3gR-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮，熔点：187-91℃，〔α〕_D+80°〔.415氯仿〕。

采用相似的方法，获得-异构体，熔点：185-9℃，〔α〕_D+73.8°〔.535氯仿〕。

B.将300mg R-异构体溶解于6ml乙醇中，并用化学计量过量的盐酸处理而给出300mgs盐酸盐，熔点为325-6℃，〔α〕_D+26.5°〔.535氯仿〕。分析：对C₁₉H₁₉N₂O₂Cl·0.5H₂O（MW351.84）的计算值：C，64.86;H，5.473;N，7.96.实测值：C，65.00;H，5.93;N，7.64。

实例18

如下是还原其中Z代表氧基的式Ⅰ的化合物而制备其中Z代表两个氢原子的式Ⅰ的化合物的实例，尤其，所描述的还原包括作为起始物质的实例17的部分A的R-异构体，从而得到合成的其中Z代表两个氢原子，X和Y是氢，R¹选自子式（b），其中n是2，p是o，R¹取代基通过其3位与异喹啉环的氮原子相结合的式Ⅰ的化合物。

A.将2.5g甲硼酸钠溶解于100ml乙醇和20ml水中。将溶液在冰水浴中冷却，将含2.1g实例17的部分A中的R-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮的100ml乙醇以快速（15分钟内）逐滴加入。反应混合物于室温下保持5小时，浓缩并加入水，在冰浴中冷却时，搅拌混合物，加入浓盐酸直至溶液呈酸性，然后搅拌过夜，过滤混合物，用氢氧化钠碱化，并用二氯甲烷抽提，将抽提物历经10%甲醇中的TLC（在二氯甲烷和氨水中）浓缩二氯甲烷抽提物，干燥而给出1.5gR-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-3-酮。将该化合物溶解于30ml丙酮中，在搅拌下加入含200mg盐酸的2ml乙醇，添加完成后，出现产物突然结晶。得到1.24g产品，熔点为270-85℃。由于该产物在约220℃下开始逐渐转为褐色，所以将其在20ml乙醇中重结晶而给出580mg R-异构体，熔点：279-81℃。分析：对C₁₉H₂₁N₂OCl（MW 328.84）的计算值：C，69.39;H，6.34;N，8.51，实测值：C，69.29;H，6.59;N，8.57，〔α〕_D+12.3°〔MeOH〕。

实例19

如下是合成其中Z是氧基，X是6位上的氯，Y是氢和R¹选自子式（b），其中n是2，p是o，且R¹取代基通过它的3位而与异喹啉环的氮原子相连接的式Ⅰ的化合物，即S-6-氯-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮的实例。

将含1g4-氯-1，8-萘二酸酐和550mgS-3-氨基奎宁环的75ml乙醇在回流下保持过夜。往混合物中加入一勺木炭，TLC用5%甲醇进行，在含氨的二氯甲烷中，将滤液浓缩至干并通过2.3cm×14cm的硅胶柱作色谱层析，然后用含3%甲醇的500ml二氯甲烷和5%甲醇洗脱。得到0.7g固体，用10ml丙酮将其加热，再冷至室温。该方法脱去一些黄色，留下0.7g灰白色的产物，熔点为235-8℃。该产物要保存在黑暗中，因为它有点光敏，〔α〕_D+85.5°〔.51二氯甲烷〕。

将该物质溶解于15ml热乙醇中，加入含100mg盐酸的1ml乙醇而形成盐酸盐;熔点348℃;〔α〕_D+29.95°〔1.075水〕。

实例20

如下是简图ⅡAlt.2的实例，它包括将其中Z是氧基，X和Y均是氢和R¹取代基选自子式（a），其中n是2，p是o，R²是甲基，且R¹取代基通过其3位而与异喹啉环的氮原子相结合的式Ⅰ的化合物卤化，尤其，该实例制得6-氨基-5-氯-2-（内-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐。

将含580g6-氨基-2-（内-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐的15ml二甲基甲酰胺在室温下搅拌，并将230mgN-氯代琥珀酰亚胺以小份加入，1和4小时后，TLC显示出所需要的氯化产物，但也显示出未反应的起始物质。因而，再加入100mgN-氯代琥珀酰亚胺，2小时后，TLC显示大部分反应产物，但仍有少量起始物质。将反应混合物搅拌过夜，之后，TLC显示出反应基本完全。将反应混合物倒入250ml经搅拌的乙酸乙酯中，收集所形成的固体，用沸腾的乙醇处理之，冷却至室温，再收集，并在78℃下真空干燥，得到380mg产物，熔点为306-9℃。分析：对C₂₀H₂₁N₃O₂Cl₂·O₅·H₂O（MW415.32）的计算值：C，57.83;H，5.33;N，10.12.实测值：C，57.67;H，5.64;N，9.82。

实例21

如下是简图Ⅱ的Alt.4的实例，用低级烷氨基取代硝基，结果制得其中Z是氧基，X是6位上的正丁基氨基，R¹选自子式（b），其中n是2，p是o，R¹取代基通过其3位而与异喹啉环的氮原子相结合的式Ⅰ的化合物。

往含400mg S-6-硝基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮的10ml DMF中加入40滴正丁胺，将反应混合物在室温下保持过夜，次日，TLS仍显示出一些未反应物质，但已有产物，将混合物在室温下再搅拌60小时，然后，将反应混合物置于旋转蒸发器中，于50℃下保持至少30分钟以尽可能多地除去正丁胺，加入少量乙醇化盐酸（100mg），并将全部混合物倒入150ml经搅拌的醚中，形成粘附于反应容器壁上的沉淀物，滗析出溶剂，用新鲜醚漂洗沉淀物。色谱层析该物质，得到200mg S-6-正丁基氨基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮的盐酸盐，再将该盐溶解于几毫升丙酮中，加入些许乙醇化盐酸，收集沉淀的盐并真空干燥（100mg）分析：对C₂₃H₂₈N₃O₂Cl（MW413.95）的计算值：C，66.73;H，6.82;N，10.15。实测值：C，66.96;H，7.10;N，9.97。

实例22

如下是反应简图Ⅱ的Alt.3的实例，可按简图Ⅱ的Alt.2改变，它是将酰基氨基取代的化合物代替氨基取代的化合物而用作为起始物质，结果制得其中Z是氧基，X是6-乙酰基氨基，R¹选自子式（b），其中n是2，p是o，且R¹通过其3位而与异喹啉环的氮相结合的式Ⅰ的化合物。该过程可按照制备相应的5-氯-6-乙酰基氨基化合物的。

将含2.27gS-6-氨基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮的25ml乙酸保持于100-10℃下（油浴），并加入12ml乙酸酐，1小时后，酰化完成，将反应混合物浓缩至小体积并喷入100ml经很好搅拌的乙醚中。快速搅拌混合物直至它具有细粉外观，收集到2.44g S-6-乙酰基氨基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮，在回流乙醇加热下干燥过夜，将该化合物转化为它的盐酸盐。

将0.7gN-乙酰苯胺盐酸盐和0.25gN-氯代琥珀酰亚胺溶解于25-30ml DMF中，再加入N-氯代琥珀酰亚胺，将混合物搅拌过夜，均以溶液态进行，反应是完全的，用油泵去除大部分DMF，加入乙酸乙酯至得到的粘性油中，取出烧瓶，直至固化出现，继续搅拌直至全部呈粉状，收集固体并将其溶解于约50ml热乙醇中，冷却至室温时，无晶体出现，但几乎恒定地逐滴加入乙醚则给出胶状沉淀，滗析出溶剂。静置两天，得到覆盖在烧瓶壁上的黄色粘性层和一些白色晶体，再滗析出溶剂，并用白色晶体作晶种，静置48小时后，以盐酸盐形式分离出0.14g S-6-乙酰基氨基-5-氯-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮，在＞205℃时逐渐熔化，〔α〕_D〔H₂O·.00555〕-32.8°。

实例23

该实例描述了将其中X是6位上的氯，Y是5位上的氨基，Z是氧基，R¹选自子式（b），其中n是2，p是o，R¹取代基通过其3位而与喹啉环的氮原子相结合的式Ⅰ的化合物氧化成其中p是1的相应的N-氧化物，即化合物S-6-氯-5-氨基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮N-氧化物。

用30ml氯仿将560mg游离碱溶解于30ml甲醇中，加入1ml30%的过氧化氢，反应混合物搅拌过夜。之后，测得N-氧化物的存在是确实的，再加入0.5ml 30%过氧化氢，将混合物搅拌过周末。然后，再加入1ml 30%的过氧化氢。将反应混合物热至65℃，在回流下温和地沸腾，静置过夜后，加入0.6ml 30%的过氧化氢，再将混合物回流，得到300mg N-氧化物，熔点为＞200℃，在245℃下发泡。

Claims

1、一种化合物或它们的药物学可接受的盐，或它们的异构体的混合物的各个异构体，其特征在于该化合物具有式Ⅰ：

其中：

Z是氧基或两个氢原子；

X和Y分别选自氢，卤素，羟基，低级烷氧基，苄氧基，低级烷基，低级环烷基，硝基，氨基，氨基-羰基，(低级烷基)氨基，二(低级烷基)氨基和(低级链烷醇基)氨基；

R¹选自

其中：

p是0或1；

n是1，2或3；和

R²是氢，低级烷基，C_3-8环烷基，C_3-8环烷基-C_1-2烷基，或(CH₂)_tR³基，其中t是1或2，R³是被选自低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基或卤素的一个或两个取代基可选择地取代的噻吩基，吡咯基或呋喃基，或R³是被选自C_1-4烷氧基，三氟甲基，卤素，硝基，羧基，酯化羧基的一个或两个取代基可选择地取代的苯基，和被羟基，C_1-4烷氧基，羧基，酯化羧基或其自身可水解的酰氧基可选择地取代的C_1-4烷基。

2、如权利要求1所述的化合物，其特征在于其中：

X和Y分别选自氢、卤素、氨基、硝基，氨基-羰基或低级烷基氨基，p是o;且R¹包括具有R²的双环取代基，R²是低级烷基。

3、如权利要求2所述的化合物，其特征在于其中Z是氧和R²是甲基。

4、如权利要求3所述的化合物，其特征在于其中R¹是：

1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基;

1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-4-基;

9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基;

8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基;

1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基。

5、如权利要求4所述的化合物，其特征在于其中R¹是1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基。

6、如权利要求5所述的化合物，其特征在于其中X是在6位上的氨基，Y是5-位上的氯，即6-氨基-5-氯-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮或它们的药物学可接受的盐。

7、如权利要求6所述的化合物，其特征在于它是S-6-氨基-5-氯-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮或它们的药物学可接受的盐。

8、如权利要求7所述的化合物，其特征在于它是S-6-氨基-5-氯-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐。

9、如权利要求6所述的化合物，其特征在于它是R-6-氨基-5-氯-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮或它们的药物学可接受的盐。

10、如权利要求9所述的化合物，其特征在于它是R-6-氨基-5-氯-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐。

11、如权利要求5所述的化合物，其特征在于其中X是在6位上的氨基，Y是5-位上的碘，即6-氨基-5-碘-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮或它们的药物学可接受的盐。

12、如权利要求11所述的化合物，其特征在于它是S-6-氨基-5-碘-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮或它们的药物学可接受的盐。

13、如权利要求12所述的化合物，其特征在于它是S-6-氨基-5-碘-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐。

14、如权利要求11所述的化合物，其特征在于它是R-6-氨基-5-碘-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮或它们的药物学可接受的盐。

15、如权利要求14所述的化合物，其特征在于它是R-6-氨基-5-碘-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐。

16、如权利要求5所述的化合物，其特征在于其中X是在6位上的氨基，Y是5-位上的硝基，即6-氨基-5-硝基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮或它们的药物学可接受的盐。

17、如权利要求16所述的化合物，其特征在于它是S-6-氨基-5-硝基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮或它们的药物学可接受的盐。

18、如权利要求17所述的化合物，其特征在于它是S-6-氨基-5-硝基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐。

19、如权利要求16所述的化合物，其特征在于它是R-6-氨基-5-硝基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮或它们的药物学可接受的盐。

20、如权利要求19所述的化合物，其特征在于它是R-6-氨基-5-硝基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐。

21、如权利要求5所述的化合物，其特征在于其中X是在6位上的氨基，Y是氢，即6-氨基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮或它们的药物学可接受的盐。

22、如权利要求21所述的化合物，其特征在于它是S-6-氨基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮或它们的药物学可接受的盐。

23、如权利要求22所述的化合物，其特征在于它是S-6-氨基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐。

24、如权利要求21所述的化合物，其特征在于它是R-6-氨基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮或它们的药物学可接受的盐。

25、如权利要求24所述的化合物，其特征在于它是R-6-氨基-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐。

26、如权利要求4所述的化合物，其特征在于其中R¹是9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基。

27、如权利要求26所述的化合物，其特征在于其中X是6位上的氨基，Y是5位上的氯，即6-氨基-5-氯-2-（9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮或它们的药物学可接受的盐。

28、如权利要求27所述的化合物，其特征在于它是6-氨基-5-氯-2-（内-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮或它们的药物学可接受的盐。

29、如权利要求28所述的化合物，其特征在于它是6-氨基-5-氯-2-（内-9-甲基-9氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐。

30、如权利要求27所述的化合物，其特征在于它是6-氨基-5-氯-2-（外-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮或它们的药物学可接受的盐。

31、如权利要求30所述的化合物，其特征在于它是6-氨基-5-氯-2-（外-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐。

32、如权利要求4所述的化合物，其特征在于其中R¹是8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基。

33、如权利要求32所述的化合物，其特征在于其中X是6位上的氨基，Y是5位上的氯，即6-氨基-5-氯-2-（8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮或它们的药物学可接受的盐。

34、如权利要求33所述的化合物，其特征在于它是6-氨基-5-氯-2-（内-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮或它们的药物学可接受的盐。

35、如权利要求34所述的化合物，其特征在于它是6-氨基-5-氯-2-（内-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐。

36、如权利要求33所述的化合物，其特征在于它是6-氨基-5-氯-2-（外-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮或它们的药物学可接受的盐。

37、如权利要求36所述的化合物，其特征在于它是6-氨基-5-氯-2-（外-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐。

38、如权利要求4所述的化合物，其特征在于其中R¹是1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基。

39、如权利要求38所述的化合物，其特征在于其中X是6位上的氨基，Y是5位上的氯，即6-氨基-5-氯-2-（1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮或它们的药物学可接受的盐。

40、如权利要求39所述的化合物，其特征在于它是6-氨基-5-氯-2-（内-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮或它们的药物学可接受的盐。

41、如权利要求40所述的化合物，其特征在于它是6-氨基-5-氯-2-（内-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐。

42、如权利要求39所述的化合物，其特征在于它是6-氨基-5-氯-2-（外-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮或它们的药物学可接受的盐。

43、如权利要求42所述的化合物，其特征在于它是6-氨基-5-氯-2-（外-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐。

44、如权利要求4所述的化合物，其特征在于其中R¹是1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-4-基。

45、如权利要求44所述的化合物，其特征在于其中X是在6位上的氨基，Y-是5-位上的氯，即6-氨基-5-氯-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮或它们的药物学可接受的盐。

46、如权利要求45所述的化合物，其特征在于它是6-氨基-5-氯-2-（1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-4-基）-2，3-二氢-1H-苯并〔脱〕异喹啉-1，3-二酮盐酸盐。

47、一种药物组合物，其特征在于它包括治疗有效量的权利要求1-46，54-56的化合物，较佳为这些化合物与药物学可接受的赋形剂相结合。

48、一种治疗患有选自呕吐或恶心，胃肠紊乱，偏头痛，CNS紊乱，心血管紊乱和疼痛的疾病的动物的方法，其特征在于该方法包括将治疗有效量的权利要求1-46，54-56的化合物对这类动物给药。

49、如权利要求48所述的方法，其特征在于疾病是胃肠紊乱。

50、如权利要求48所述的方法，其特征在于该疾病是CNS紊乱。

51、如权利要求48所述的方法，其特征在于该疾病是心血管紊乱。

52、如权利要求48所述的方法，其特征在于该疾病是疼痛。

53、一种治疗由于经历了采用细胞毒性药剂或暴露于足以引发呕吐的水平的放射线中治疗癌症的人的呕吐的方法，其特征在于该方法包括将抗呕吐量的权利要求1-46，54-56的化合物对这类人给药。

54、如权利要求1所述的化合物，其特征在于其中p是1。

55、如权利要求54所述的化合物，其特征在于其中：

X和Y分别选自氢、卤素、氨基、硝基，氨基-羰基或低级烷基氨基;R¹包括具有R²的双环取代基，R²的低级烷基。

56、如权利要求55所述的化合物，其特征在于其中Z是氧，R²是甲基。

57、一种制备式Ⅰ的化合物或它们的药物学可接受的盐的方法：

其中：

Z是氧基或两个氢原子;

R¹选自

其中：

p是0或1;

n是1，2或3;和

R²是氢，低级烷基，C_3-8环烷基，C_3-8环烷基-C_1-2烷基，或（CH₂）_tR³基，其中t是1或2，R³是被选自低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基或卤素的一个或两个取代基可选择地取代的噻吩基，吡咯基或呋喃基，或R³是被选自C_1-4烷氧基，三氟甲基，卤素，硝基，羧基，酯化羧基的一个或两个取代基可选择地取代的苯基，和被羟基，C_1-4烷氧基，羧基，酯化羧基或其自身可水解的酰氧基可选择地取代的C_1-4烷基。其特征在于该方法包括一个或一个以上下列步骤：

a）将如下式Ⅱ的1，8-萘二甲酸酐与式R¹NH₂（其中R¹如上述定义）的胺缩合或将下列式Ⅲ（ⅢA或ⅢB）的化合物进行分子内缩合;

c）将取代基X或Y加入或移出式Ⅰ的化合物以得到另一种式Ⅰ的化合物;

d）将取代基X或Y转化成另外的取代基X或Y;

i）将式Ⅰ的化合物的盐转化成式Ⅰ的化合物的另一种盐;

k）用光学活性反应剂对步骤a）和j）中的任何一步进行立体选择。

58、如权利要求57所述的方法，其特征在于：

（1）缩合步骤a）包括将Ⅱ的化合物

Ⅱ

与一种合适的胺反应剂接触，直至形成具有其中Z是氧的式Ⅰ的结构的产物;

（2）还原步骤b）包括用甲硼酸酯还原式Ⅰ的异喹啉-1，3-二酮上的一个羰基而形成式Ⅰ中Z代表两个氢原子的化合物;

（3）取代基转换步骤d）包括将式Ⅰ中的硝基取代基还原以形成相应的取代基是氨基的式Ⅰ的化合物;

（4）取代基加入c）包括将取代基加入到经X取代基（如NH₂）活化的式Ⅰ的芳环上以形成其中Y是NH₂和Cl，Br，Ⅰ或NO₂的式Ⅰ的化合物;

（5）取代基转换步骤d）包括将式Ⅰ的氨基取代基酰基化以形成其中相应的取代基是乙酰氨基的式Ⅰ的化合物;

（6）取代基转换步骤d）包括取代式Ⅰ中的硝基或卤素以形成其中相应的取代基是低级烷氧基，低级烷基氨基或低级二烷基氨基的式Ⅰ的化合物;

（7）盐转化步骤h）包括用药物学可接受的酸处理式Ⅰ的化合物的游离碱以形成相应的药物学可接受的盐;

（8）氧化步骤e）包括用过酸氧化式Ⅰ的化合物以形成相应的式Ⅰ的R¹组分的N-氧化物;或

（9）立体选择步骤k）包括将其有R¹具有上述意义的（S）-R¹NH₂用作为光学活性剂。

59、如权利要求57或58所述的方法，其特征在于R¹选自由：

1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-3-基;

1-氮杂双环〔2，2，2〕辛-4-基;

内-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基;

外-9-甲基-9-氮杂双环〔3，3，1〕壬-3-基;

内-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基;

外-8-甲基-8-氮杂双环〔3，2，1〕辛-3-基;

内-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基;或

外-1-氮杂双环〔3，3，1〕壬-4-基;组成的组。

60、一种化合物或它们的单个异构体或异构体的混合物或它们的盐或反应活性衍生物，其特征在于该化合物由式：

表示，其中：

X和Y分别选自氢，卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷基，低级环烷基，硝基，氨基，氨基-羰基，（低级烷基）氨基，二（低级烷基）氨基和（低级链烷醇基）氨基;

R¹选自

其中：

p是o或1;

n是1，2或3;和

R²是氢，低级烷基，C_3-8环烷基，C_3-8环烷基-C_1-2烷基，或（CH₂）_tR³基，其中t是1或2，R³是被选自低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基或卤素的一个或两个取代基可选择地取代的噻吩基，吡咯基或呋喃基，或R³是被选自C_1-4烷氧基，三氟甲基，卤素，硝基，羧基，酯化羧基的一个或两个取代基可选择地取代的苯基，和被羟基，C_1-4烷氧基，羧基，酯化羧基或其自身可水解的酰氧基可选择地取代的C_1-4烷基。

61、一种制备权利要求60的式ⅢA或ⅢB的化合物的方法，其特征在于该方法包括：

（a）将被在具有X取代基的环上的Y（X和Y具有上述意义）可选择地取代的式Ⅱ的化合物：

与式R¹NH₂的化合物或它的盐（R¹具有上述意义）反应而形成式Ⅲ的化合物或它的盐;

（b）将被可选择地取代的式Ⅱ的化合物转化为另一种被可选择地取代的式Ⅱ的化合物;或

（c）将经可选择地取代的式Ⅱ的化合物转化为它的盐或反应活性衍生物。

62、一种治疗方法，其特征在于将权利要求1-46或54-56的化合物用于治疗呕吐，恶心，胃肠紊乱，偏头痛，CNS紊乱，心血管紊乱或疼痛。

63、一种化合物的使用，其特征在于将权利要求1-46，或54-56的任一种化合物用于制备药物组合物。