CN1059903A - 环上取代的2-氨基-1，2，3，4，-四氢化萘，3-氨基二氢苯并吡喃3-氨基二氢苯并噻喃 - Google Patents
环上取代的2-氨基-1，2，3，4，-四氢化萘，3-氨基二氢苯并吡喃3-氨基二氢苯并噻喃 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1059903A CN1059903A CN91109092A CN91109092A CN1059903A CN 1059903 A CN1059903 A CN 1059903A CN 91109092 A CN91109092 A CN 91109092A CN 91109092 A CN91109092 A CN 91109092A CN 1059903 A CN1059903 A CN 1059903A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- aryl
- tetralin
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
本发明提供了新的环上取代的2-氨基-1，2，3，
4-四氢化萘，3-氨基二氢苯并吡喃和3-氨基二氢苯
并噻喃，包括它们相应的亚砜和砜，该环上取代的化
合物在5-羟色胺1A受体上显示了促效药活性。
Description
在过去的几年里人们已经清楚地了解到神经递质5-羟色胺（5-羟基色胺-5HT）直接或间地与一些生理现象有联系，其包括食欲、记忆力、温度调节、睡眠、性行为、忧虑、抑郁症和幻觉行为[Glennon，R.A.，J.Med.Chem.30，1（1987）]。
人们已经知道存在有多种类型的5-HT受体，这些受体被类分为5-HT1，5-HT2和5-HT3受体，并具有被进一步分类的亚类形式5-HT1A，5-HT1B，5-HT1C和5-HT1D。
已选出的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘（2-氨基四氢化萘）和3-氨基二氢苯并吡喃表明在5-HT1A受体上具有结合亲和性。
1989年2月27日申请的序号为315750的共同悬而未决的申请描述了一些在8位上被甲酰基、氰基、卤素、羟甲基、羧酰氨基、羧基或烷氧羰基取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。这些化合物被认为在5-HT1A受体上具有高结合亲和性。在EPO专利申请272534号中也描述了其中8位被甲酰基取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。此外，在1989年2月27日递交的另一份序号为315752的共同悬而未决的申请中描述了其它的被硫化物，亚砜和砜在8位上取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和在5位上取代的3-氨基二氢苯并吡喃。这些化合物也被认为在5-HT1A受体上具有结合亲和性。
在1989年11月29日公开的欧洲专利申请343830号中描述了另一组2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。这些化合物在2位上带有一个哌嗪基或高哌嗪基部分，与前面提到的1，2，3，4-四氢化萘不同，它们对5-羟色胺受体未显示亲合性，相反却抑制了5-羟色胺的再吸收。现在我们发现了另一组化合物，由于它们的5-HT1A促效药活性，它们可用于治疗例如性机能失调、焦虑症、抑郁症、强迫性观念和行为、认知机能失调、呕吐、药物滥用、高血压、酸性分泌物过量、和吃机能失调如厌食等疾病。
本发明提供了新的环上取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和3-氨基二氢苯并吡喃，它们是5-HT1A受体的选择性促效药。
更准确地说，本发明指的是下式化合物和其药学上可接受的酸加成盐：
其中：R是C1-C4烷基、C3-C4烯基或环丙基甲基;
R3是氢，或
R和R3连起来为式-CH2CH2CH2-的二价键基团;
R1是氢、C1-C4烷基、C3-C4烯基、环丙基甲基、芳基（C1-C4-烷基）、-COR4、-（CH2）nS（C1-C4烷基）或-（CH2）nCONR5R6;
n是1至4的整数;
R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或苯基;
R5和R6分别是氢、C1-C4烷基或C3-C7环烷基，但当R5或R6中的一个是环烷基时，另一个是氢;
X是-CH2-，-O-，-S-， 
R2是C1-C8烷基，取代的C1-C8烷基，C2-C4烯基，芳基，取代的芳基，芳基（C1-C4烷基），取代的芳基（C1-C4烷基），C3-C7环烷基取代的甲基或C3-C7环烷基。
本发明还提供了一种药物配方，其包括下式的化合物和其药学上可接受的酸加成盐，还包括药学上可接受的载体，稀释或赋形剂。
其中R是C1-C4烷基、C3-C4烯基或环丙基甲基;
R3是氢;或
R和R3连起来为一式-CH2CH2CH2-的二价基团;
R1是氢，C1-C4烷基，C3-C4烯基，环丙基甲基，芳基（C1-C4烷基），-COR4，-（CH2）nS（C1-C4烷基）或-（CH2）nCONR5R6;
n是1至4的整数;
R4是氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或苯基;
R5和R6分别是氢，C1-C4烷基或C3-C7环烷基，但当R5或R6中的一个是环烷基时，另一个是氢;
x是-CH2-，-O-，-S-， 
R2是C1-C8烷基，取代的C1-C8烷基，C2-C4烯基，芳基，取代的芳基，芳基（C1-C4烷基），取代的芳基（C1-C4烷基），C3-C7环烷基取代的甲基或C3-C7环烷基。
本发明更进一步的内容是一种在5-HT1A受体上引起生物反应的方法。更详细地说，这些更进一步的内容是治疗哺乳动物的那些通过刺激5-HT1A受体而能得到治疗的各种的机能失调的方法。这些机能失调中包括焦虑症，抑郁症，性机能失调，强迫性观念和行为，高血压，酸性分泌物过量和吃机能失调。
这些方法中的任何一个都是使用下式的化合物和其药学上可接受的酸加成盐：
其中R是C1-C4烷基，C3-C4烯基或环丙基甲基;
R3是氢;或R和R3连起来为一式-CH2CH2CH2-的二价基团;
R1是氢，C1-C4烷基，C3-C4烯基，环丙基甲基，芳基（C1-C4烷基），-COR4，-（CH2）nS（C1-C4烷基）或-（CH2）nCONR5R6;
n是1至4的整数;
R4是氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或苯基;
R5和R6分别是氢，C1-C4烷基或C3-C7环烷基，但当R5或R6中的一个是环烷基时，另一个是氢;
X是-CH2-，-O-，-S-，
R2是C1-C8烷基，取代的C1-C8烷基，C2-C4烯基，芳基，取代的芳基，芳基（C1-C4烷基），取代的芳基（C1-C4烷基），C3-C7环烷基取代的甲基或C3-C7环烷基。
在上述结构式中，术语“C1-C4烷基”指的是带有1至4个碳原子的直链或支链的烷基链，这些C1-C4烷基基团是甲基，乙基、正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
术语“C1-C8烷基”指的是带有1至8个碳原子的直链或支链的烷基链。其中包括的基团有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、4-甲基戊基，正庚基;3-己基戊基、2-甲己基，2、3-二甲基戊基，正辛基，3-丙基戊基，6-甲庚基等等。
术语“C1-C4烷氧基”指的是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基和仲丁氧基中的任何一个。
术语“芳基”指的是芳香性的碳环结构。这种环结构的例子有苯基，萘基等等。
术语“C3-C7环烷基”指的是环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
术语“芳基（C1-C4烷基）”指的是一个芳香性的碳环结构被连在一个C1-C4烷基基团上。这种基团的例子有苄基，苯基乙基，α-甲基苄基，3-苯基丙基，α-萘基甲基，β-萘基甲基，4-苯基丁基，等等。
术语“C2-C4烯基”指的是带有2至4个碳原子并含有一个双键的直链或支链的烃链。其中包括的基团有乙烯基，1-甲基乙烯基，2-甲基乙烯基，烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-丁烯基，1-甲基烯丙基，2-甲基烯丙基，等等。
对于本发明来说，术语“C3-C4烯基”特别指的是烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基和2-甲基烯丙基中的任何一个。
另外，C1-C8烷基，芳基和芳基（C1-C4烷基）基团可以被一个或两个基团取代，典型的芳基和/或烷基取代基有C1-C3烷氧基，卤素，羟基，C1-C3硫代烷基，等等。而且，芳基和芳基（C1-C4烷基）基团也可以被C1-C3烷基或三氟甲基基团取代。
在上文中，术语“C1-C3烷基”指的是甲基，乙基，正丙基和异丙基中的任何一个，术语“C1-C3烷氧基”指的是甲氧基，乙氧基，正丙氧基和异丙氧基中的任何一个;术语“卤素”指的是氟，氯溴和碘中的任何一个;术语“C1-C3硫代烷基”指的是甲硫基，乙硫基，正丙基硫基和异丙基硫基中的任何一个。
取代的C1-C8烷基的例子有甲氧基甲基，三氟甲基，6-氯代己基，2-溴代丙基，2-乙氧基-4-碘代丁基，3-羟基戊基，甲硫基甲基，等等。
取代的芳基的例子有对-溴代苯基，间-碘代苯基，对-甲苯基，邻-羟基苯基，β-（4-羟基）萘基，对-（甲硫基）苯基，间-三氟甲基苯基，2-氯-4-甲氧基苯基，α-（5-氯）-萘基，等等。
取代的芳基（C1-C4烷基）的例子有对-氯代苄基，邻-甲氧基苄基，间-（甲硫基）-α-甲基苄基，对3-（4’-三氟甲基苯基）-丙基，邻-碘代苄基，对-甲基苄基，等等。
虽然本发明的所有化合物都可用于治疗各种的机能失调，根据它们对哺乳动物5-HT11A受体的活化能力，有些化合物是优选的。
这样，虽然其中的A是 的化合物本身具有活性，但在本文中它们的主要目的是作为那些其中的A是 的化合物的中间体，因此后者是优选的。
另外，R和R1两者优选都是C1-C4烷基，且更优选的是两者都是正丙基。
x优选是-CH2-。
R2优选是C1-C8烷基，较优选是C1-C5烷基，最优选的是R2是叔丁基。
本发明化合物具有一个不对称碳原子，其在下式中用一个星号标记的碳原子来表示：
因此，每个化合物都以其各自的d-和1-立体异构体形式存在，也可以从这些异构体的外消旋混合物形式存在。因此，本发明化合物不仅包括d1-外消旋物，而且也包括它们各自的具有旋光活性的d-和1-异构体。
正如本文上文提到的，本发明包括通过上式其中A是 所限定的化合物的药学上可接受的酸加成盐。
由于本发明化合物是胺，它们性质是碱性的，因此可以与一些无机的和有机的酸反应，形成药学上可接受的酸加成盐。由于本发明化合物游离胺在室温下是油状物，为了便于处理和用药，最好将游离胺转化成它们相应的药学上可接受的酸加成盐，因为后者在室温下通常是固体。一般用来形成这些盐的酸是无机酸，例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸等，和有机酸，例如马来酸，富马酸，对-甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，对-溴代苯磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸，乙酸等。因此这些药学上可接受的盐的例子有硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，延胡索酸盐，马来酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，6-二酸盐，苯甲酸盐，氯代苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯基乙酸盐，苯基丙酸盐，苯基丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，r-羟基丁酸盐，乙醇酸盐，酒石酸盐。甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，扁桃酸盐，等等。优选的药学上可接受的酸加成盐是那些与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的盐，和那些与有机酸如马来酸形成的盐。
另外，这些盐中的一些盐可以与水或有机溶剂如乙醇形成溶剂化物。这些溶剂化物也是本发明的化合物。
下列化合物进一步说明了本发明范围内所期望的化合物：
2-（二正丙基氨基）-8-乙酰基-1，2，3，4-四氢化萘;
2-乙基氨基-8-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢化萘;
2-（N甲基-N-苄基氨基）-8-异丁酰基-1，2，3，4-四氢化萘;
2-二烯丙基氨基-8-苯基乙酰基-1，2，3，4-四氢化萘;
2-二乙基氨基-8-（对-甲氧基苯甲酰基）-1，2，3，4-四氢化萘;
2-（二-正丙基氨基）-8-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢化萘;
2-苄基甲基氨基-8-庚酰基-1，2，3，4-四氢化萘;
2-（二-正丙基氨基）-8-（α-甲基丙酰基）-1，2，3，4-四氢化萘;
2-二甲基氨基-8-环己基羰基-1，2，3，4-四氢化萘;
2-（二-环丙基甲基氨基）-8-（α-甲基丙酰基）-1，2，3，4-四氢化萘;
2-（二-正丙基氨基）-8-（对-氯代苯基乙酰基）硫代-1，2，3，4-四氢化萘;
2-乙基氨基-8-丙酰基-1，2，3，4-四氢化萘;
2-正丁基氨基-8-（α，α-二甲基丙酰基）-1，2，3，4-四氢化萘;
2-（二-正丙基氨基）-8-[β-（4′-甲氧基苯基）丙酰基]-1，2，3，4-四氢化萘;
2-（二-正丙基氨基）-8-（α，α-二甲基丁酰基）-1，2，3，4-四氢化萘;
3-（二-正丙基氨基）-5-乙酰基-二氢苯并吡喃，等等。
本发明化合物可用本领域普通技术人员熟知的方法制备。其中X是-CH2-和R3是氢的化合物最好通过8-溴代-2-四氢萘酮的制备来合成。然后8-溴代-2-四氢萘酮用所需的胺进行还原胺化，生成所需的2-氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氢化萘中间体。然后对8-溴代中间体进行处理，直接生成所需的产物，或通过其中8位上的基团是R2CH（OH）-的相应化合物生成所需的产物。
这些反应的反应式如下
A.8-溴代-2-四氢萘酮的合成：
C.通过锂化，对溴代环取代基的置换：
D.羰基衍生物向本发明化合物的转换
如上文所述，8-溴代-2-四氢萘酮是中间体，当还原胺化，以及通过锂化，用适当的试剂处理时，其生成本发明化合物。例如，当反应使用一个醛时，所生成的产物，虽然其本身具有活性，但一般它都是式Ⅰ（A是＝CHOH）的中间体，用来制备最终产物。当反应使用的是一个酯时，产物就是最终产物本身（A是＝C＝O）。
四氢萘酮可通过任何广泛认可的方法获得。例如，它们可以通过适当地环上取代的苯基乙酰氯与乙烯，在有氯化铝的存在下进行Friedel-Crafts反应来制备。
四氢萘酮一旦形成，即可通过使用所选择的胺进行简单的还原胺化，被转化成2-氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氢化萘，其用作生成本发明化合物的中间体。四氢萘酮首先与胺反应生成相应的烯胺，然后烯胺用硼氢化钠还原成四氢化萘。
2-氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氢化萘通过经使用烷基锂，优选正丁基锂，进行锂化反应而生成锂中间体，可被用来生产本发明的化合物。该反应活性的锂中间体再用适当的羰基化合物处理，或直接生成酮，或生成酮的前体。由此，用化合物R2COZ，其中Z是卤素，烷氧基、羟基、芳氧基，-S-（C1-C3烷基），-OCO2R’， 
等，处理8-锂-1，2，3，4-四氢化萘，通过后处理，将生成所需的酮。
另一种方法是，用二氧化碳处理8-锂-1，2，3，4-四氢化萘，然后用有机锂试剂，例如甲基锂，处理生成的羧化物，给出相应的酮。进一步可供选择的合成步骤是8-锂-1，2，3，4-四氢化萘与适当的醛反应得式Ⅰ的醇（A＝CHOH），其继续被氧化成酮。也可以通过将合适的有机金属试剂（R2M其中M是Li，Mgw，Znw等，W是适当的卤化物）加入到8-甲酰基-2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘中制备上述的醇。8-甲酰基-2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘是通过将8-锂-2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘加入到二甲基甲酰胺中，并用水处理生成的产物来制备的。
在另一方法中，8-溴代-2-四氢萘酮首先被保护起来，并如上所述将溴取代基转化成适当的酮。脱保护后，将生成的8-酰基-2-四氢萘酮还原胺化成本发明的化合物。
在前述的反应中，8-锂-1，2，3，4-四氢化萘可被相应的Grignard试剂替换，以生成所需的产物。
其中x是氧的本发明化合物可通过还原胺化和溴置换而得到，如上文所述，但使用5-溴代-3-二氢苯并吡喃。后者可由间-溴代苯酚开始通过一系列反应而制得。简单地说，间-溴代苯酚与烯丙基溴在有碳酸钾的存在下进行反应，生成烯丙基3-溴代苯基醚。在有N，N-二甲基苯胺的存在下，将醚加热，使其转化成2-烯丙基-3-溴代苯酚。通过与氯代乙酸乙酯反应，该苯酚被转化成2-烯丙基-3-（羧基甲氧基）溴代苯的乙基酯。通过用臭氧氧化，再进行还原处理，烯丙基基团被转化成甲酰基甲基取代基，然后进一步用Jones’试剂将其氧化成羧基甲基取代基，所得产物是（2-羧基甲基-3-溴代）苯氧基乙酸的乙基酯。用乙醇和氯化氢气体将这个偏酯转化成二乙基酯。在有叔丁醇钾的存在下，这个二酯环化生成4-乙氧基羰基-5-溴代-3-二氢苯并吡喃酮和2-乙氧基羰基-5-溴代-3-二氢苯并吡喃酮的混合物。在有酸的存在下，通过加热后者转化成5-溴代-3-二氢苯并吡喃酮。
一个供选择的且是较好的合成5-溴代-3-二氢苯并吡喃酮的方法涉及由（2-烯丙基-3-羧基甲氧基）溴代苯的乙基酯起始的一系列的反应。用臭氧将溴代苯氧化，通过二甲基硫醚处理，使其形成（2-甲酰基甲基-3-羧基甲氧基）溴代苯的乙基酯。用Jones'试剂将甲酰基甲基取代基进一步氧化成羧基甲基，生成的产物是（2-溴代-6-乙氧基羰基甲氧基）苯基乙酸。用乙酸叔丁基酯和硫酸将该酸酯化成叔丁基酯，然后得到的二酯在有叔丁醇钾的存在下环化成4-叔-丁氧基羰基-5-溴代-3-二氢苯并吡喃酮。然后，用三氟乙酸除去叔丁氧基羰基基团，生成所需的5-溴代-3-二氢苯并吡喃酮。
其中x是硫的本发明化合物可通过相应的2-氨基-5-溴代-二氢苯并噻喃的溴的置换获得，后者可由间-溴代苯硫酚起始，通过一系列反应获得。苯硫酚在碱中用β-氯代丙酸处理生成间-溴代苯基硫代丙酸。然后该酸与多磷酸一起环化，或与亚硫酰氯或光气及一种Lewis酸一起环化，生成5-溴代-4-二氢苯并噻喃酮和7-溴代-4-二氢苯并噻喃酮的混合物。该二氢苯并噻喃酮混合物用例如硼氢化钠进行还原生成4-溴代-1，2-苯并噻喃，然后用有机过氧化物将其氧化成相应的在3，4位上带有环氧的亚砜。通过用-Lewis酸处理，形成5-溴代-3-二氢苯并噻喃酮亚砜，用二甲基硫醚，在有三氟乙酸酐，草酰氯，亚硫酰氯等的存在下，可将其还原成相应的二氢苯并噻喃酮，或通过用合适的胺和硼氢化钠处理将其还原胺化成3-氨基-5-溴代二氢苯并噻喃亚砜。后者用三氟乙酸酐还原成所需的3-氨基-5-溴代二氢苯并噻喃。
两个附加的可供选择的合成本发明化合物的方法是通过两个新中间体进行的，它们两个都是本发明的一部分。两个步骤中的起始物是前面所述的其中X，R，R1和R3如本文定义的溴代化合物。
在第一个步骤中，反应是通过下式的三烷基甲锡烷基中间体进行的。
其中R7是C1-C4烷基。
上述式Ⅲ化合物是通过相应的溴代化合物与正丁基锂反应，然后用氯代三（C1-C4烷基）甲锡烷处理得到的锂衍生物而制备的。
然后该甲锡烷基中间体在有合适的催化剂如二氯代双（三苯基膦）钯Ⅱ或二氯化钯的存在下与酰基氯反应。这个反应描述于Yamamoto和yanagi，Chem.Pharm.Bull.30（6），2003（1982），Milstein和Stille，J.AM.Chem.Soc.100，3636（1978）和J.Org.Chem.44，1613（1979）中。
第二个附加步骤是通过下式的炔中间体进行的：
其中X，R，R1和R3定义如上，R8是氢，C1-C7烷基，C1-C7取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基（C1-C3烷基）或取代的芳基（C1-C3烷基）。该步骤用于制备其中R2是C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，芳基（C1-C4烷基）或取代的芳基（C1-C4烷基）的本发明化合物。
上述式Ⅳ化合物是通过下式的碘代化合物
与1-炔在合适的惰性溶剂中，并在有钯催化剂如四（三苯基膦）钯或二氯化钯的存在下进行反应而制备的。
生成的炔在有合适的催化剂存在下，通过水合被转化成本发明的化合物。合适的催化剂是，例如，质子酸如HCl，HBr和H2SO4以及汞（Ⅱ）盐。
本发明化合物还包括那些其中的基团R和R3连起来表示-CH2CH2CH2-基团的化合物。这些化合物可从相应的溴-取代的四氢萘酮，二氢苯并吡喃酮或二氢苯并噻喃酮制备。
上述溴-取代的化合物与吡咯烷反应形成相应的3-吡咯烷基-1，2-二氢化萘，3-吡咯烷基苯并吡喃或3-吡咯烷基苯并噻喃。然后3-吡咯烷基化合物与丙烯酰胺反应生成相应的桥连3，4-位并含有-NH-CO-CH2-CH2-基团的环状酰胺。然后相继将所得产物还原，先用HSiEt3和三氟乙酸还原3，4位的双键，然后用B2H6或BH3·SMe2还原环酰胺的羰基。所得产物对本发明化合物来说是非常有用的中间体。该中间体是一个其中x是-CH2-，-S-或-O-，R1是氢，R和R3连起来表示式-CH2CH2CH2-基团的化合物。此外，该中间体在1，2，3，4-四氢化萘（x＝-CH2-）的8位上或二氢苯并吡喃（x＝O）或二氢苯北噻喃（x＝S）的5位上含有一个溴取代基。
通过与适当的有机溴化物或碘化物反应，上述中间体可被进一步改变，将R1基团从氢转化成C1-C4烷基，烯丙基，环丙基甲基或芳基（C1-C4烷基）。
另外，在其中x是 
的情况下，两种化合物可从相应的二氢苯并噻喃，通过在酸性介质下，用NaIO4或过氧酸如过氧乙酸，间-氯代过氧苯甲酸等进行氧化而获得。
本发明外消旋物的具有旋光活性的异构体也被认为是本发明的一部分。这些具有旋光活性的异构体可从上面所述的它们各自的具有旋光活性的前体制备，或者通过将外消旋混合物折分来制备。这种拆分可在有拆分试剂的存在下，通过色谱法或反复结晶法来完成。特别有用的拆分试剂是d-和1-酒石酸，d-和1-二甲苯甲酰基酒石酸，等等。
一个制备本发明化合物的具有旋光活性的异构体的特别有用的方法是通过8-取代的-2-四氢萘酮，5-取代的-3-二氢苯并吡喃酮或5-取代的-3-二氢苯并噻喃酮来进行的。这些中间体的任何一个可用具有旋光活性的α-苯乙基胺进行还原性烷基化，然后通过认可的工艺，如色谱法，分离所得的非对映体混合物。去除了α-苯乙基部分便生成了相应取代的，具有旋光活性的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘，3-氨基-二氢苯并吡喃或3-氨基-二氢苯并噻喃。
消除苯乙基部分所必需的条件相当严格，其可能导致完整的1，2，3，4-四氢化萘，二氢苯并吡喃或二氢苯并噻喃分子中心断裂。已经发现当使用的特殊α-苯乙基胺是对-硝基-α-苯乙基胺时消除步骤可用温和的多，且仅：需要温和的消除条件的高效方法来进行。
对-硝基-α-苯乙基部分的消除是通过还原对-硝基基团，然后酸催化溶剂分解所得的对-氨基-α-苯乙基部分来进行的。硝基基团的还原可通过多种还原剂，例如包括三氯化钛，氢化铝锂或锌/乙酸来完成，或通过催化氢化来完成。当用水或醇处理还原产物的一盐酸化物（或其它一碱性盐）时，溶剂化的裂解是在室温下进行，在有些情况下，是在升温的条件下进行。一个消除对-硝基-α-苯乙基部分的特别适宜的条件是在甲醇中，用铂催化剂对胺一盐酸化物进行氢化。
正如上文指出的，用作本发明化合物的特别有用的中间体的化合物是相应的8-溴代化合物，已经发现用常规的工艺方法得不到具有旋光活性的8-溴代化合物，相应它们都可以通过所述方法用对-硝基-α-苯乙基胺来制备。
被用作合成本发明化合物的起始物料的化合物均是已知化合物，并且很容易用本领域中普通专业人员，通常使用的标准方法来合成。另外，在上文中所描述的制备本发明化合物的每一步骤均是本领域中普通专业人员通常使用的被认可的反应。本发明药学上可接受的酸加成盐是通过本发明的1，2，3，4-四氢化萘，二氢苯并吡喃，二氢苯并噻喃亚砜或二氢苯并噻喃砜与等摩尔量或过量的酸反应而形成的。反应物一般在互溶剂如乙醚或苯中混合，生成的盐通常在大约1小时至10天内从溶液中沉淀出来，并可通过过滤分离。
下列实施例进一步说明了本发明化合物及其合成方法。不能以任何方式认为这些实施例是对本发明范围的限制，并且也不应该如此认为。
实施例1
2-二-正丙基氨基-8-戊酰基-1，2，3，4-四氢化萘，草酸盐的制备。
-78℃下，将正丁基锂（3.5mmol，3.0ml，1.2M的己烷溶液）加入到8-溴代-2-二-正丙基氨基-1，2，3，4-四氢化萘（1.0g，3.2mmol）的THF（10ml）溶液中。将反应物在-78℃下搅拌45分钟，然后加入正戊醛（0.41ml，3.9mmol）。在-78℃下搅拌5分钟后，令反应物温热至室温，并倒入稀HCl溶液中。得到的溶液用乙醚洗涤一次，将乙醚层弃掉。水层用NH4OH溶液碱化并用二氯甲烷萃取。将萃取物干燥（Na2SO4）并浓缩，给出0.95g的粗产物。
通过硅胶快速色谱提纯用带有痕量的NH4OH的1∶1乙醚∶己烷洗脱，得到0.68g产物，MS（FD）m/e＝317。
将氯铬酸吡啶嗡（0.9g，4.0mmol）和4 
的分子筛（30g）加入到2-二-正丙基氨基-8-（1’-羟基-1-戊基）-1，2，3，4-四氢化萘（0.63g＝2.0mmol）的二氯甲烷（50ml）溶液中。将反应物在室温下搅拌11/2小时，然后加入甲醇（50ml）使反应骤冷。加入乙醚直到反应物变混浊，将这个物质加入到一个短的硅胶柱中并用乙醚洗脱。将洗脱液浓缩。继续用10%甲醇的二氯甲烷液洗脱柱子，并将洗脱液浓缩得到一剩余物，将其用甲醇研制并通过硅藻土过滤。将滤液同由乙醚洗脱液得到的粗产物合并，浓缩。该物质在快速硅胶柱上提纯，用带有痕量NH4OH的1∶3乙醚∶己烷洗脱，给出240mg的标题化合物。MS（FD）：m/c＝315。形成草酸盐并从乙酸乙酯/己烷中结晶，给出165mg的白色晶体。m.p.107-108.5℃。
元素分析：
理论值：C，68.12;H，8.70;N，3.45;
实验值：C，67.85;H，8.67;N，3.41。
实施例2
2-二-正丙基氨基-8-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢化萘，氢溴酸盐的制备。
将2-二-正丙基氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氢化萘（1.0g，3.2mmol）溶于10mlTHF中，并将混合物冷却至-78℃，之后加入2.2ml的正丁基锂（1.6M的己烷液）。将反应混合物在-78℃下搅拌40分钟。加入三氟乙酸乙酯（0.42ml，3.5mmol）并使混合物温热至室温，之后将其倒入水中，将pH值调至12，并用二氯甲烷萃取混合物。萃取物用硫酸钠干燥，蒸发后给出1.1g的剩余物。
剩余物在硅胶柱上提纯，用含有痕量氢氧化铵的己烷和乙醚的3∶1混合物洗脱。将含有不纯产物的馏份合并，得到240mg的混合物，其进一步用硅胶柱处理来提纯。将从第二次色谱提纯得到的合适馏份与从第一次色谱提纯得到的纯馏份合并，得到240mg的产物。将产物转化成氢溴酸盐。并从乙酸乙酯和己烷的混合物中将盐重结晶，得到150mg的标题化合物，是一棕黄色固体，m.p.142-144℃。
元素分析：
理论值：C，52.95;H，6.17;N，3.43;
实验值：C，53.19;H，6.08;N，3.35。
实施例3
2-二-正丙基氨基-8-丙酰基-1，2，3，4-四氢化萘，草酸盐的制备
将2-二-正丙基氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氢化萘（8.5g，27.4mmol）溶于80mlTHF中，并冷却至-78℃，然后加入25.7ml的正丁基锂（1.6M的己烷液）。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后加入2.4ml的丙醛（32.9mmol）。使混合物温热至室温，然后倒入水中，用二氯甲烷萃取。萃取物用硫酸钠干燥，蒸发后给出9.1g的黄色油状物。
将该油状物置于硅胶柱中，用含有痕量氢氧化铵的3%的甲醇二氯甲烷混合物洗脱。将合适的馏份合并，得到6.5g（82.0%）的2-二-正丙基氨-8-（1’-羟基丙基）-1，2，3，4-四氢化萘，是一清亮油状物。
将上述产物溶于250ml的二氯甲烷中，并同30mg的4 
分子筛一起加入17.0g（78.7mmol）的氯铬酸吡啶嗡（PCC）。将混合物在室温下搅拌3小时，然后加入250ml的乙醚和硅藻土。将混合物倒在短的硅胶柱上，并用乙醚洗脱。加入甲醇以溶解褐色的泥状沉积物，该物是向反应物中加乙醚时沉淀的。将上述物质加到柱中，并用10%的甲醇二氯甲烷液洗脱。将洗脱液浓缩，给出一褐色油状物，其进一步用柱色谱提纯，先用2∶1己烷∶乙醚，然后用纯乙醚作溶剂。将含有产物的馏份合并，浓缩后得到4.7g的产物。形成2.5g该物质的草酸盐，从乙醇/乙醚中重结晶3次得到产物，是一白色固色，（1.5g，m.p.114.5-115℃）。
元素分析：
理论值：C，66.82;H，8.29;N，3.71;
实验值：C，67.07;H，8.20;N，4.00。
实施例4
2-二-正丙基氨基-8-丁酰基-1，2，3，4-四氢化萘，氢溴酸盐的制备
将2-二-正丙基氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氢化萘（5.0g，16.1mmol）溶于50mlTHF中，并将混合物冷却至-78℃，然后加入21.0ml的正丁基锂（0.92M的己烷液）。将混合物搅拌30分钟，加入1.85ml（21.0mmol）的丁醛。使混合物温热至室温并搅拌过夜，然后将其倒入水中，用二氯甲烷萃取。萃取物用硫酸钠干燥，蒸发后给出6.4g的剩余物。将剩余物置于硅胶柱上，并用含有痕量氢氧化铵的2%的甲醇二氯甲烷混合物洗脱将适当的馏份合并，给出4.8g的2-二-正丙基氨基-8-（1’-羟基丁基）-1，2，3，4-四氢化萘，是一粘稠的油状物。
将该油状物（4.0g，13.2mmol）溶于200ml二氯甲烷中，并加入4A分子筛（30g），搅拌混合物并加入10.0g（46.2mmol）PCC。在室温下继续搅拌3小时，然后将混合物倒到硅胶垫上，依次用乙醚和含有痕量氢氧化铵的3%的甲醇二氯甲烷液洗脱，回收产物，是一褐色油状物。
将该油状物置于硅胶柱中，用含有痕量氢氧化铵的3%的甲醇二氯甲烷混合物洗脱。将适当的馏份合并，得到一油状物，将其溶于乙醚时，会形成褐色沉淀。通过过滤除去沉淀物，将滤液蒸发得到3.0g的亮褐色油状物，是标题化合物的游离碱。
将1g该油状物转化成氢溴酸盐，并从甲醇和乙酸乙酯的混合物中重结晶，得到0.9g的标题化合物，是棕黄色晶体，m.p.122-123℃。进行第二次重结晶，回收750mg，m.p.125-126.5℃。
元素分析：
理论值：C，62.82;H，8.43;N，3.66;
实验值：C，63.09;H，8.22;N，3.66。
实施例5
2-二-正丙基氨基-8-（α-甲基丙酰基）-1，2，3，4-四氢化萘，氢溴酸盐的制备
将2-二-正丙基氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氢化萘（1.0g，3.2mmol）溶于10mlTHF中，并冷却至-78℃，然后加入3.5ml（1.0M的己烷液）的正丁基锂。30分钟后向所得混合物中加入0.41ml（3.5mmol）异丁酸甲酯，混合物在-10℃时搅拌30分钟，然后倾入10%的盐酸水溶液中，用乙醚洗涤，并将pH值升高到10。然后用二氯甲烷萃取混合物，萃取物用硫酸钠干燥，蒸发后得到0.72g的剩余物。
将该剩余物置于硅胶柱中，相继用含有痕量氢氧化铵的4∶1的己烷和乙醚的混合物和含有痕量氢氧化铵的3∶1的己烷和乙醚的混合物洗脱。将适当的馏份合并，得到190mg标题化合物的游离碱。
将化合物转化成它的氢溴酸盐，并用乙酸乙酯重结晶，得到80mg标题化合物，是棕黄色晶体，m.p.175-176.5℃
元素分析：
理论值：C，62.82;H，8.43;N，3.66;
实验值：C，62.54;H，8.53;N，3.44。
实施例6
2-二-正丙基氨基-8-（β-甲基丁酰基）-1，2，3，4-四氢化萘，氢溴酸盐的制备
将2-二-正丙基氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氢化萘（1.0g，3.2mmol）溶于10mlTHF中，并冷却至-78℃，然后加入3.5ml的正丁基锂（1.0M的己烷液）。30分钟后，加入0.53ml（3.5mmol）的异戊酸乙酯，并使混合物温热至-10℃，继续搅拌30分钟，然后将混合物倒入稀酸中，用乙醚洗涤，并将pH值调至10。用二氯甲烷萃取混合物，萃取物用硫酸钠干燥，蒸发后给出0.83g剩余物。
将该剩余物置于硅胶柱中，并相继用含有痕量氢氧化铵的4∶1的己烷和乙醚的混合物和含有痕量氢氧化铵的3∶1的己烷和乙醚的混合物洗脱。将适当的馏份合并，得到50mg标题化合物的游离碱。
将该游离碱转化成氢溴酸盐，将其用乙酸乙酯和己烷的混合物重结晶，得到30mg的标题化合物，是一棕黄色粉末，m.p.131-132℃。
元素分析：
理论值：C，63.63;H，8.64;N，3.53;
实验值：C，63.35;H，8.42;N，3.83。
实施例7
2-二-正丙基氨基-8-二甲基丙酰基-1，2，3，4-四氢化萘，氢溴酸盐的制备
将2-二-正丙基氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氢化萘（1.0g，3.2mmol）溶于20mlTHF中，并冷却至-78℃，然后加入4.7ml的正丁基锂（0.82M的己烷液。混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入0.56ml（4.2mmol）的三甲基乙酸甲酯。使混合物温热至室温，然后将其倒入水中并用二氯甲烷萃取。萃取物用硫酸钠干燥，蒸发后给出1.6g剩余物。
将该剩余物置于硅胶柱中，用含有痕量氢氧化铵的3∶1己烷和乙醚的混合物洗脱。将适当的馏份合并，得到140mg的标题化合物的游离碱。
将该游离碱转化成氢溴酸盐，用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到80mg的标题化合物，m.p.157-158℃。
元素分析：
理论值：C，63.63;H，8.65;N，3.53;
实验值：C，63.39;H，8.46;N，3.43。
实施例8
2-二-正丙基氨基-8-环己基羰基-1，2，3，4-四氢化萘，草酸盐的制备
方法A：
将2-二-正丙基氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氢化萘（1.0g，3.2mmol）溶于10mlTHF中，并冷却至-78℃，然后加入2.8ml的正丁基锂（1.27M的己烷液）。混合物在-78℃下搅拌45分钟，然后加入0.59ml（3.5mmol）的环己基羧酸乙酯。将混合物温热至室温，然后将其倒入10%的盐酸溶液中，用乙醚洗涤，用氢氧化铵将pH值调至10，并用二氯甲烷萃取。萃取物用硫酸钠干燥，蒸发后给出0.8g剩余物。
将该剩余物置于硅胶柱中，用含有痕量氢氧化铵的3∶1的己烷和乙醚的混合物洗脱。将适当的馏份合并，得到0.36g的标题化合物。
方法B：
-78℃下，将丁基锂（1.2M的己烷液，3.0ml，3.5mmol）加入到8-溴代-2-二-正丙基氨基-1，2，3，4-四氢化萘（1.0g，3.2mmol）的THF（10ml）溶液中，并搅拌45分钟。加入环己基甲醛（0.47ml，3.9mmol）。将反应物在-78℃下搅拌5分钟，然后温热至室温，将其倒入稀Hcl溶液中并用乙醚洗涤。水层用NH4OH碱化，并用二氯甲烷萃取，将萃取物干燥（Na2SO4）并浓缩，得到1.1g粗产物。将该粗产物溶于二氯甲烷（50ml）中并加分子筛和氯铬酸吡啶鎓（1.4g，6.4mmol）。反应物在室温下搅拌2小时。加入甲醇（50ml），将反应物浓缩得到一浆状液。将其溶于二氯甲烷（50ml），并加入足够的乙醚、得到一浑浊的溶液。将该物质加到硅胶垫中，用乙醚洗脱。
用10%的甲醇二氯甲烷液洗脱硅胶垫，并将洗脱液浓缩，得到一油状剩余物。该物质用甲醇研制，并通过硅藻土过滤。将滤液与上面得到的乙醚溶液合并，并浓缩。将其溶于二氯甲烷中，加入乙醚直到溶液变成浑浊状，然后通过硅酸镁载体过滤。将滤液浓缩，得到560mg的油状物，其通过硅胶快速色谱法提纯，用含有痕量NH4OH的3∶1己烷∶乙醚作为溶剂进行洗脱，将适当的馏份合并浓缩，得到350mg所需的化合物，将其转化成草酸盐，用乙酸乙酯/己烷结晶，得到370mg的白色固体，m.p.98.5-100℃。
元素分析：
理论值：C，69.58;H，8.64;N，3.25;
实验值：C，69.28;H，8.87;N，3.00。
实施例9
2-二-正丙基氨基-8-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢化萘，甲苯磺酸盐的制备
将2-二-正丙基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢化萘（1.0g，3.2mmol）溶于20mlTHF中，并冷却至-78℃，然后加入3.0ml正丁基锂（1.6M的己烷液），将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后加入0.5ml（4.8mmol）的苯甲醛。继续搅拌15分钟，并使混合物温热至室温，然后将其倒入水中，用二氯甲烷萃取。萃取物用硫酸钠干燥并蒸发，得到1.4g黄色油状物。
将该油状物置于硅胶柱中，并用含有痕量氢氧化铵的1∶1己烷和乙醚的混合物洗脱。合并适当的馏份，得到0.9g2-二-正丙基氨基-8-（α-羟基苄基）-1，2，3，4-四氢化萘。
将上述产物（0.83g，2.5mmol）溶于50ml二氯甲烷中，加入大约1g的分子筛，接着加入1.9g（8.6mmol）的PCC。将混合物搅拌2小时，然后用乙醚稀释，并倒入硅胶柱中。用乙醚、然后用10%甲醇和二氯甲烷的混合物洗脱柱子。合并馏份，将剩余物溶于甲醇中，并通过硅藻土垫将溶液过滤。将滤液蒸发，剩余物置于硅酸镁载体柱中，用2∶1己烷和乙醚的混合物洗脱。将适当的馏份合并，得到0.5g标题化合物的游离碱。
将该游离碱转化成甲苯磺酸盐，用丙酮和乙醚的混合物重结晶，得到125mg的标题化合物，是一白色粉末，m.p.148-149℃。
元素分析：
理论值：C，70.97;H，7.35;N，2.76;
实验值：C，71.18;H，7.27;N，2.74;
实施例10
2-二-正丙基氨基-8-（对-氯代苯甲酰基）-1，2，3，4-四氢化萘的制备
将2-二-正丙基氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氢化萘（1.0g，3.2mmol）溶于10mlTHF中，并冷却至-78℃，然后加入3.5ml的正丁基锂（1.0M的己烷液）。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后加入680mg（1.5当量）的4-氯代苯甲醛（于THF中）。将混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后令其温热至室温。将混合物倒入10%的盐酸水溶液中，用乙醚洗涤，用氢氧化铵将pH值调至10，然后用二氯甲烷萃取，萃取物用硫酸钠干燥并蒸发，给出1.5g剩余物。
将该剩余物置于硅胶柱中，用含有痕量氢氧化铵的1∶1己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱。合并适当的馏份，得到1.3g基本上纯的2-二-正丙基氨基-8-（α-甲基-4’-氯代苄基）-1，2，3，4-四氢化萘。
将上述产物（3.2mmol）溶于50ml二氯甲烷中，加入30g 4 
分子筛，接着加入1.4g（6.4mmol）PCC。将混合物搅拌1小时，然后用乙醚稀释，令其通过硅胶垫，用乙醚淋洗硅胶。将滤液蒸发。用10%甲醇和二氯甲烷的混合物洗涤硅胶，将后一滤液蒸发，并将剩余物溶于甲醇中，过滤两次。将所得滤液与乙醚滤液合并，并将所得混合物置于硅胶柱中，用含有痕量氢氧化铵的2∶1己烷和乙醚的混合物洗脱。合并适当的馏份，得到0.3g标题化合物。mS（FD）：m/e＝369。
实施例11
2-二-正丙基氨基-8-（邻-氟代苯甲酰基）-1，2，3，4-四氢化萘，对-甲苯磺酸盐的制备。
将溶于THF（25ml）的2-二-正丙基氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氢化萘（1.0g，3.22mmol）冷却至-78℃，并加入2.5ml的正丁基锂（1.27M己烷液）。1小时后，加入邻-氟代苯甲酰氯（0.38ml，3.22mmol）。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后在-78℃下加水使反应停止。将反应物倒入稀HCl溶液中并用二氯甲烷萃取。水层用NaOH碱化，并用二氯甲烷萃取。将碱性萃取物干燥（Na2SO4）并浓缩，得到200mg剩余物，经nmr测定其不含产物。将从酸性物质中得到的萃取物干燥（Na2SO4）并浓缩，得到2.0g剩余物。将该物质用快速硅胶色谱提纯，用含有痕量氢氧化铵的1∶1乙醚∶己烷作为溶剂进行洗脱，得到标题化合物的游离碱（340mg）。用对-甲苯磺酸与该物质制得130mg的盐，用乙酸乙酯/乙醚结晶，得到118mg标题化合物，m.p.107-109℃。
元素分析：
理论值：C，68.55;H，6.9;N，2.66;
实验值：C，68.41;H，7.02;N，2.65。
实施例12
2-二-正丙基氨基-8-（甲氧基乙酰基）-1，2，3，4-四氢化萘草酸盐的制备。
方法A：
将2-二-正丙基氨基-8-溴代-1，2，3，4-四氢化萘（5.0g，16.1mmol）溶于25mlTHF中，并冷却至-78℃，然后加入3.22ml正丁基锂（1M的己烷液）。将混合物于-78℃保持1.5小时。将该溶液在-78℃下通过套管转移到甲氧基乙酸甲酯（7.5ml，160mmol）的THF溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入NaHCO3溶液中，用CH2Cl2萃取。将萃取物干燥（Na2SO4）并浓缩，得到6.8g粗产物。
然后将该物质置于色谱柱中，用含有痕量氢氧化铵的4%的甲醇二氯甲烷液洗脱产物。合并适当的馏份，得到1.4g标题化合物。
将其转化成草酸盐，用乙酸乙酯重结晶三次，得到盐，是一白色粉末，m.p.118℃。
方法B
a.2-二-正丙基氨基-8-三甲基甲锡烷基-1，2，3，4-四氢化萘。
-78℃下，将丁基锂（1.2M的己烷液，2.8ml，3.4mmol）加入到8-溴代-2-二-正丙基氨基-1，2，3，4-四氢化萘（1g，3.22mmol）的THF（50ml）溶液中。1.5小时后，加入氯化三甲基锡（1.3g，2.0mmol）的THF（20ml）溶液。将反应混合物温热至室温，并在室温下搅拌过夜，将其倒入水中，用二氯甲烷萃取。将萃取物干燥（Na2SO4）并浓缩，得到粗产物。用色谱法提纯，用1∶10甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到1.2g所需产物，将其直接用于下一步骤。
b.2-二-正丙基氨基-8-甲氧基乙酰基-1，2，3，4-四氢化萘。
将二氯化双-三苯基膦钯（120mg）加入到2-二丙基氨基-8-三甲基甲锡烷基-1，2，3，4-四氢化萘（500mg，1.27mmol）的苯（20ml）溶液中。加入甲氧基乙酰氯（1.5ml，1.77g，16.5mmol）。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加热回流5小时。将反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。将萃取物干燥（MgSO4）并浓缩，得到800mg粗产物。用色谱法提纯，用1∶10甲醇∶二氯甲烷作溶剂洗脱，得到380mg的2-二-正丙基氨基-8-甲氧基乙酰基-1，2，3，4-四氢化萘。
实施例13
2-二-正丙基氨基-8-乙酰基-1，2，3，4-四氢化萘的制备。
方法A：
-78℃将正丁基锂溶液（1.6M的己烷液，15.1ml，24.2mmol）加入到8-溴代-2-二-正丙基氨基-1，2，3，4-四氢化萘（5.0g，16.1mmol）的THF（50ml）溶液中，并将反应物在-78℃下搅拌1小时。-78℃下向反应物中吹入二氧化碳气体，直至形成的深紫色分散。加入甲基锂（1.4M的乙醚液，23ml）。将反应物在-78℃下搅拌30分钟，然后温热至室温。将反应物在室温下再搅拌10分钟，此时粉红色完全消失。再加入10ml甲基锂溶液，反应物再次变成粉红色。15分钟后，粉红色消失，再加入10ml甲基锂溶液。将反应物倒入冰中，用盐酸酸化，用乙醚萃取，将水层碱化，并用二氯甲烷萃取。将碱性萃取物干燥（Na2SO4）并浓缩，得到3.8g粗产物。用快速硅胶色谱法提纯，用含有痕量氢氧化铵的2∶1己烷∶乙醚洗脱，得到标题化合物的游离碱，是一黄色油状物（2.7g，61%）。
制备马来酸盐，用甲醇/乙酸乙酯/己烷结晶，得到马来酸盐，m.p.115-116℃。
元素分析：
理论值：C，67.84;H，8.04;N，3.60;
实验值：C，68.07;H，8.02;N，3.55。
另外，可制备盐酸盐。用乙醇/乙醚结晶得到盐酸盐，是无色晶体。m.p.124-125℃。
元素分析：
理论值：C，69.77;H，9.11;N，4.52;
实验值：C，69.91;H，9.20;N，4.53。
方法B：
-78℃下将正丁基锂（1.6M的己烷液，60.5ml，96.8mmol）加入到8-溴代-2-二-正丙基氨基-1，2，3，4-四氢化萘（20.0g，64.5mmol）的THF（200ml）溶液中，并将反应物在-78℃下搅拌1小时。加入乙醛（4.3ml，77.4mmol），并使反应物温热至室温。将反应物倒入水中。用氢氧化铵碱化，用二氯甲烷萃取。萃取物用Na2SO4干燥并浓缩，得到21.4g黄色油状物。
向这个黄色油状物的二氯甲烷（800ml）溶液中加入4 分子筛（30g）和氯铬酸吡啶鎓（27.8g，129mmol）。在室温下将反应物搅拌1 1/2 小时。加入甲醇，并使反应物通过一个硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，用硅酸镁载体色谱法提纯，用2∶1己烷∶乙醚作溶剂洗脱。合并适当的馏份，得到6.8g所需产物。并由通过硅藻土过滤得到的固体悬浮于10%的甲醇二氯甲烷液中，并用硅酸镁载体柱色谱提纯，用10%的甲醇二氯甲烷液作溶剂洗脱。将含有产物的馏份合并并浓缩，得到一剩余物，用少量的二氯甲烷对其进行处理。向这个溶液加入乙醚，直到物质变成稍有浑浊。将溶液加到硅胶垫上，用乙醚洗脱，此物质与最初的滤液中得到的产物合并并浓缩，得到甲基酮，是一亮褐色油状物。（9.9g）。
正如上文特别提到的，本发明化合物（式Ⅰ）特别是其中A是 
的那些化合物对5-HT1A受体具有结合亲和性。因此，本发明的另一个具体方案是在5-HT1A受体上产生促效药作用的方法，其包括在哺乳动物需要时给其施用药学上有效量的本发明化合物。
在此使用的术语“药学上的有效量”表示本发明化合物的一个量，其能够结合5-羟色胺1A受体。当然，根据本发明施用化合物的特定剂量将由所涉及的特殊情况而决定，其包括，例如，施用的化合物，用药途径以及待治疗的病情。典型的日服剂量一般将含有本发明活性化合物大约0.01mg/kg至20mg/kg。优选的日服剂量一般将是大约0.05至10mg/kg，而理想的剂量是大约0.1至5mg/kg。
化合物可通过多种途径用药，其包括口服的，直肠的，经皮肤的，皮下的，静脉内的，肌内的和鼻内的。本发明化合物一个特殊性质是它们在5-羟色胺1A受体上产生促效药作用，相对于其它5-羟色胺受体具有非常的选择性。
种种生理功能已表明是受大脑血清素性能的神经系统影响的。因此，可以相信本发明化合物有能力治疗哺乳动物的种种5-HT传送状态和机能失调，例如性机能失调，吃机能失调，抑郁症，酒精中毒，疼痛，老年痴呆，忧虑症和吸烟等。所以本发明还提供了治疗上述机能失调，以上述比例在哺乳动物5-HT受体上产生促效药作用的方法。
为证实本发明化合物在5-羟色胺1A受体上产生促效药作用的能力进行下述实验。这个一般的过程已在Wong等，J.Neural Trans m.71：207-218（1988）中描述。
来自Harlan Industries（Cumberland，IN）的雄性Sprague-Dawley鼠（110-150g）在被用于研究前至少随意饲养Purina CHow3天。用断头术将鼠杀死。4℃时迅速取出大脑，并解剖出大脑皮质。
在0.32M的蔗糖中将脑组织均化。1000×g下离心10分钟，然后在17000×g下离心20分钟，粗的突触颗部分被沉淀。将这个小丸悬浮于100vol的50mMTris-HCl中，pH7.4，在37℃下孵育10分钟，并在50000×g下离心10分钟。重复该过程，将最终的小丸悬浮于冰冷却的50mMTris-HCl中，pH7.4。通过放射性配体结合的方法，辨别出特别经氚代8-羟基-2-二丙基氨基-1，2，3，4-四氢化萘（3H-8-OH-DPAT）标记的位置是5-HT1A受体。
（3H-8-OH-DPAT）的结合是根据前述方法（Wong，等，J.Neural Transm.64：251-269（1985））进行的。简单地说，在37℃下，将由大脑皮质中分离出的突触颗膜孵化10分钟，在2ml的50mMTris-HCl，pH7.4;10μM优降宁，0.6mM抗坏血酸，0.4nM3H-8-OH-DPAT和1至1000nM的测试化合物中。通过过滤来确定这种结合，令样品在减压下通过玻璃纤维（GFB）过滤器，将过滤器用5ml冰冷却的缓冲剂洗涤两次，并放入含有10mlPCS（Amersham/Searlc）闪烁流体的闪烁瓶中，用液体闪烁分光计测定放射性。为了确定非特异性结合，在分离的样品中也含有10μM的未标记8-OH-DPAT。3H-8-OH-DPAT的特异结合规定为存在和不存在10μM未标记的8-OH-DPAT时的放射性差。
本发明各种化合物的评价结果列于下面的表Ⅰ中。在表Ⅰ中，第一栏给出了被评价化合物的实施例号;接下去的7栏与表头列出的结构式一起定义了被评价化合物的结构，下一栏定义了被评价化合物的盐的形式;最后一栏给出了测试化合物的量，其表示抑制3H-8-OH-DPAT结合达50%所需要的毫微摩尔浓度，在表Ⅰ中用IC50表示。
本发明化合物在用药前最好配成配方。因此，本发明的另一具体方案是含有发明化合物和药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂的药物配方。
本药物配方是用已知步骤，已知的和容易获得的成分制备的，在制备本发明的组合物的过程中，活性成分通常是与载体混合，或用载体稀释，或被包在载体内，该载体可以是胶囊，香囊，纸或其它容器。当载体用作稀释剂时，它可以是固体，半固体或液体物质，其对活性成分起赋形剂（Vehicle），赋形剂（excipent）或媒介物。这样，组合物可以是片剂，丸剂，粉剂，锭剂，香囊剂，偏囊剂，酏剂，悬浮液，乳剂，溶液，糖浆，烟雾剂（固体形式或于液体介质中），含有例如至多10%（重量）活性化合物的药膏，软的和硬的明胶胶囊，栓剂，无菌注射溶液，无菌包装粉末，等等。
适当的载体，赋形剂和稀释剂的例子有乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯树胶，磷酸钙，藻酸盐，黄蓍胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，水糖浆，甲基纤维素，羟基苯甲酸甲酯，羟基苯甲酸丙酯，滑石，硬脂酸镁和矿物油。配方另外还可含有润滑剂，湿润剂，乳化剂，悬浮剂，防腐剂，香化剂，调味剂，等等。本发明的组合物可如此配制，以使病人用本领域中已知方法用药后能快速的，持久的或延迟的释放活性组分。
组合物最好配制成单位剂量形式，每个剂量一般含有大约0.1至500mg的活性成分，最好是大约1至250mg。术语“单位剂量形式”指的是个体分散单位，适宜作为人体和其它哺乳动物的单元剂量，每一单位含有预测量的活性物质和合适的药物载体，这个预测量是根据要产生所需治疗效果而计算出的。
下列配方实施例仅是对本发明范围的说明不应以任何方式认为是对其限制。
配方1
用下列组分制备硬的明胶胶囊：
量（mg/胶囊）
2-二-正丙基氨基-8-乙酰基-
1，2，3，4-四氢化萘盐酸化物 250
干淀粉 200
硬脂酸镁 10
总量 460mg
将上述组分混合，并以460mg的量装入硬的明胶胶囊。
配方2
用下列组分制备片剂：
量（mg/片）
2-二-正丙基氨基-8-丙酰基
-1，2，3，4-四氢化萘盐酸化物 250
微晶纤维素 400
烘制的二氧化硅 10
硬脂酸 5
总量 665mg
将各成分混合，并压制成片剂，每片重量665mg。
配方3
制备含有下列成分的烟雾剂溶液：
重量%
2-二异丙基氨基-8-（对-氯代苯甲酰基）-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸化物 0.25
乙醇 29.75
推进剂22（一氯二氟甲烷） 70.00
总量 100.00
将活性化合物与乙醇混合，将混合物加到一部分冷却到-30℃的推进剂22中，并转移到一个填充装置中。然后将所需的量装入一个不锈钢容器中，并用剩余的推进剂稀释。最后将气门元件装在容器上。
配方4
每片含有60mg活性组分的片剂制备如下：
2-甲基乙基氨基-8-（α，α-二甲基丙酰基）-1，2，3，4-四氢化萘马来酸盐 60mg
淀粉 45mg
微晶纤维素 35mg
聚乙烯基吡咯烷酮（10%的水溶液） 4mg
羟甲基淀粉钠 4.5mg
硬脂酸镁 0.5mg
滑石 1mg
总量 150mg
将活性组分，淀粉和纤维素通过一个第45目美国号筛，并充分混合。将含有聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液与所得粉末混合，然后令混合物通过第14目美国号筛。如此制得的颗粒在50℃下干燥，并通过第18目美国号筛。然后将预先通过了第60目美国号筛的羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和滑石加入到颗粒，混合后，在压片机上压制成片剂，每片重量150mg。
配方5
每粒含有80mg活性组分的胶囊制备如下：
2-丙基氨基-8-环己基羰基-1，2，3，4-四
氢化萘盐酸化物 80mg
淀粉 59mg
微晶纤维素 59mg
硬脂酸镁 2mg
总量 200mg
将活性组分，纤维素，淀粉和硬脂酸镁混合，通过第45目美国号筛，然后以200mg的量装入硬的明胶胶囊中。
配方6
每粒含有225mg活性成分的栓剂制备如下：
2-二-正丙基氨基-8-甲氧基乙酰基
1，2，3，4-四氢化萘盐酸化物 225mg
饱和脂肪酸甘油酯 2000mg
总量 2225mg
令活性组分通过第60目美国号筛，然后悬浮于预先用必需的最小热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标称的2g容积的栓剂模中，令其冷却。
配方7
每5ml剂量含有50mg活性成分的悬浮液制备如下：
2-二烯丙基氨基-8-三氟乙酰基-
1，2，3，4-四氢化萘盐酸化物 50mg
羧甲基纤维素钠 50mg
糖浆 1.25ml
苯甲酸溶液 0.10ml
香料 q.v.
色料 q.v.
纯净的水至总量 5ml
将活性成分通过第45目美国号筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，形成均匀的糊剂，用部分水稀释苯甲酸溶液，香料和色料，然后搅拌着将其加入糊剂中，最后加入足量的水制成所需的体积。
配方8
静脉内使用的配方可制备如下：
2-二乙基氨基-8-苯基乙酰基-
1，2，3，4-四氢化萘盐酸化物 100mg
等渗盐水 1000ml
一般将上述组分的溶液以每分钟1ml的速度静脉内用药于患抑郁症病的对象。
Claims (10)
1、一种制备下式化合物的方法，
其中R是C1-C4烷基，C3-C4烯基或环丙基甲基；
R3是氢；或
R和R3连起来是式-CH2CH2CH2-的二价基团；
R1是氢，C1-C4烷基，C3-C4烯基，环丙基甲基，芳基(C1-C4烷基)，-COR4，-(CH2)nS(C1-C4烷基)或-(CH2)nCONR5R6；
n是1至4的整数；
R4是氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或苯基；
R5和R6分别是氢，C1-C4烷基或C3-C7环烷基，但当R5或R6中的一个是环烷基时，另一个是氢；x是-CH2-，-O-，-S-，
R2是C1-C8烷基，取代的C1-C8烷基，C2-C4烯基，芳基，取代的芳基，芳基(C1-C4烷基)，取代的芳基(C1-C4烷基)，C3-C7环烷基取代的甲基或C3-C7环烷基；
该方法包括下式的化合物
其中R，R1和x定义如上；
A)在有正丁基锂的存在下，与式R2COZ化合物反应；(其中R2定义如上，Z是卤素，烷氧基，羟基，芳氧基，-S-(C1-C3烷基)，-OCO2R’；
或
B)在有正丁基锂的存在下，与式R2C(O)H化合物反应，(其中R2定义如上)，随后将所得产物氧化。
2、根据权利要求1的方法，其中R和R3连起来是式-CH2CH2CH2-的二价基团。
3、根据权利要求1或2的方法，其中x是-CH2-。
4、根据权利要求1至3的任何一个方法，其中R2是C1-C8烷基。
5、根据权利要求4的方法，其中R2是C1-C5烷基。
6、根据权利要求1至5的任何一个方法，其中R和R1都是C1-C4烷基。
7、根据权利要求6的方法，其中R和R1都是正丙基。
8、根据权利要求1至7的任何一个方法，其中R2是叔丁基。
9、根据权利要求1至7的任何一个方法，其中R2是异丙基。
10、一种制备医药制剂的方法，其包括将下式化合物
其中R是C1-C4烷基，C3-C4烯基或环丙基甲基;
R3是氢;或
R和R3连起来是式-CH2CH2CH2-的二价基团;
R1是氢，C1-C4烷基，C3-C4烯基，环丙基甲基，芳基（C1-C4烷基）7-COR4，-（CH2）nS（C1-C4烷基）或-（CH2）nCONR5R6;
n是1至4的整数;
R4是氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或苯基;
R5和R6分别是氢，C1-C4烷基或C3-C7环烷基，但当R5或R6中的一个是环烷基时，另一个是氢;
R2是C1-C8烷基，取代的C1-C8烷基，C2-C4烯基，芳基，取代的芳基，芳基（C1-C4烷基），取代的芳基（C1-C4烷基），C3-C7环烷基取代的甲基或C3-C7环烷基;
与一种或多种药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂混合。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56798590A | 1990-08-15 | 1990-08-15 | |
| US567,985 | 1990-08-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1059903A true CN1059903A (zh) | 1992-04-01 |
| CN1039967C CN1039967C (zh) | 1998-09-30 |
Family
ID=24269428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN91109092A Expired - Fee Related CN1039967C (zh) | 1990-08-15 | 1991-08-14 | 含环上取代的2－氨基四氢化萘、3－氨基二氢苯并吡喃的药物组合物的制法 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5286753A (zh) |
| EP (1) | EP0471515B1 (zh) |
| JP (1) | JPH04244050A (zh) |
| KR (1) | KR920004331A (zh) |
| CN (1) | CN1039967C (zh) |
| AT (1) | ATE149480T1 (zh) |
| AU (1) | AU652569B2 (zh) |
| CA (1) | CA2048846A1 (zh) |
| CZ (1) | CZ281137B6 (zh) |
| DE (1) | DE69124868T2 (zh) |
| DK (1) | DK0471515T3 (zh) |
| ES (1) | ES2100211T3 (zh) |
| FI (1) | FI913833A (zh) |
| GR (1) | GR3023409T3 (zh) |
| HU (1) | HU218668B (zh) |
| IE (1) | IE912880A1 (zh) |
| IL (1) | IL99175A (zh) |
| MX (1) | MX9100675A (zh) |
| MY (1) | MY110619A (zh) |
| NO (1) | NO176094C (zh) |
| NZ (1) | NZ239371A (zh) |
| PT (1) | PT98641B (zh) |
| RU (1) | RU2060245C1 (zh) |
| YU (1) | YU48695B (zh) |
| ZA (1) | ZA916425B (zh) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0389425T3 (da) * | 1989-03-22 | 1995-05-22 | Ciba Geigy Ag | Benzothiopyranylaminer |
| US5420151A (en) * | 1989-12-22 | 1995-05-30 | Aktiebolaget Astra | Chroman derivatives |
| US5616610A (en) * | 1989-12-22 | 1997-04-01 | Astra Aktiebolag | (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans |
| US5340838A (en) * | 1990-05-04 | 1994-08-23 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with 2-phenylcyclopropylamines |
| DK0471515T3 (da) * | 1990-08-15 | 1997-07-21 | Lilly Co Eli | Ringsubstituerede 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronphtalener, 3-aminochromaner og 3-aminothiochromaner |
| EP0498590B1 (en) * | 1991-02-08 | 1997-04-09 | Eli Lilly And Company | Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes |
| AU654573B2 (en) * | 1991-08-21 | 1994-11-10 | Eli Lilly And Company | Benzo(f)quinolinones |
| FR2691149B1 (fr) * | 1992-05-18 | 1994-07-08 | Adir | Nouveaux composes thiochromaniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| WO1994022495A1 (en) * | 1993-03-31 | 1994-10-13 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Dopamine d-3 and serotonin (5-ht1a) receptor ligands and imaging agents |
| US5837702A (en) * | 1993-10-07 | 1998-11-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
| FR2717175B1 (fr) * | 1994-03-11 | 1996-06-14 | Adir | Nouveaux composés alkylaminoindanes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5482942A (en) * | 1994-06-28 | 1996-01-09 | American Home Products Corporation | (3,4-dioxocyclobuten-1-yl)chromene, indene, and dihydronaphthalenone derivatives as smooth muscle relaxants |
| US5869478A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonamido substituted benzopyran derivatives |
| US5612323A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives |
| US5612370A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives |
| US5629429A (en) * | 1995-06-07 | 1997-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
| US6355674B1 (en) | 1997-04-30 | 2002-03-12 | Eli Lilly And Company | Aminotetralins as 5-HT1D α Agonists |
| WO1998048786A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Eli Lilly And Company | AMINOTETRALINS AS 5-HT1Dα AGONISTS |
| US5962488A (en) * | 1998-04-08 | 1999-10-05 | Roberts Laboratories, Inc. | Stable pharmaceutical formulations for treating internal bowel syndrome containing isoxazole derivatives |
| FR2792529B1 (fr) * | 1999-04-26 | 2001-09-28 | Sod Conseils Rech Applic | Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des derives de 2-isoxazole-8-aminotetralines |
| US7060847B2 (en) * | 2003-07-18 | 2006-06-13 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Ecstasy-class derivatives, immunogens, and antibodies and their use in detecting ecstasy-class drugs |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3637740A (en) * | 1969-04-21 | 1972-01-25 | Pfizer | Aminobenzocycloalkane compounds |
| US3930022A (en) * | 1972-07-03 | 1975-12-30 | Squibb & Sons Inc | Certain tetrahydronaphthalenes used in the treatment of cardiac arrhythmia |
| EP0026848B1 (de) * | 1979-09-14 | 1983-05-04 | Sandoz Ag | Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten |
| SE8004002L (sv) * | 1980-05-29 | 1981-11-30 | Arvidsson Folke Lars Erik | Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat |
| IL65501A (en) * | 1981-05-08 | 1986-04-29 | Astra Laekemedel Ab | 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS5970653A (ja) * | 1982-10-15 | 1984-04-21 | Takeda Chem Ind Ltd | 眼圧低下剤 |
| US4520030A (en) * | 1983-12-12 | 1985-05-28 | Synthelabo | Anti-ulcer agents |
| US4975461A (en) * | 1986-06-19 | 1990-12-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | P-aminophenols, derivatives thereof and method of use |
| US4801605A (en) * | 1986-08-29 | 1989-01-31 | Ciba-Geigy Corporation | 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans |
| SE8605504D0 (sv) * | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Astra Laekemedel Ab | Novel chroman derivatives |
| DE3719924A1 (de) * | 1986-12-22 | 1988-06-30 | Bayer Ag | 8-substituierte 2-aminotetraline |
| CA1331191C (en) * | 1988-03-25 | 1994-08-02 | Bengt Ronny Andersson | Therapeutically useful tetralin derivatives |
| CA1335591C (en) * | 1988-05-23 | 1995-05-16 | James Arthur Nixon | Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes |
| US4873265A (en) * | 1988-07-14 | 1989-10-10 | Thomes Pharmacal Co., Inc. | Anti-infective methods and compositions |
| CA1335106C (en) * | 1989-02-27 | 1995-04-04 | John Mehnert Schaus | Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes |
| IL109647A (en) * | 1989-02-27 | 1997-04-15 | Lilly Co Eli | Intermediate compounds for ring-substituted 2-amino-1, 2, 3, 4-tetra- hydronaphthalenes and 3-aminochromanes |
| US5306830A (en) * | 1989-04-27 | 1994-04-26 | The Upjohn Company | Substituted 3-amino chromans |
| AU627027B2 (en) * | 1989-04-27 | 1992-08-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted 3-amino chromans |
| BE1004067A6 (fr) * | 1989-05-23 | 1992-09-15 | Cockerill Sambre Sa | Dispositif d'arret d'urgence pour installation industrielle. |
| SE8901889D0 (sv) * | 1989-05-26 | 1989-05-26 | Astra Ab | Novel 8-substituted-2-aminotetralines |
| DK0476016T3 (da) * | 1989-05-31 | 1999-07-05 | Upjohn Co | CNS-aktive 8-heterocyclyl-2-aminotetralin-derivater |
| SE8904361D0 (sv) * | 1989-12-22 | 1989-12-22 | Astra Ab | New chroman and thiochroman derivatives |
| DK0471515T3 (da) * | 1990-08-15 | 1997-07-21 | Lilly Co Eli | Ringsubstituerede 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronphtalener, 3-aminochromaner og 3-aminothiochromaner |
| US5229410A (en) * | 1990-08-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles |
| EP0498590B1 (en) * | 1991-02-08 | 1997-04-09 | Eli Lilly And Company | Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes |
| FR2689509B1 (fr) * | 1992-04-01 | 1994-06-03 | Adir | Nouveaux derives spiraniques du 3-amino chromane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1991
- 1991-08-09 DK DK91307328.4T patent/DK0471515T3/da active
- 1991-08-09 EP EP91307328A patent/EP0471515B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-09 AT AT91307328T patent/ATE149480T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-09 CA CA002048846A patent/CA2048846A1/en not_active Abandoned
- 1991-08-09 ES ES91307328T patent/ES2100211T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-09 DE DE69124868T patent/DE69124868T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-12 CZ CS912493A patent/CZ281137B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-12 PT PT98641A patent/PT98641B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-13 AU AU82403/91A patent/AU652569B2/en not_active Ceased
- 1991-08-13 FI FI913833A patent/FI913833A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-08-13 NZ NZ239371A patent/NZ239371A/xx unknown
- 1991-08-13 IL IL99175A patent/IL99175A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-14 RU SU915001360A patent/RU2060245C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-08-14 JP JP3204223A patent/JPH04244050A/ja active Pending
- 1991-08-14 NO NO913175A patent/NO176094C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-08-14 CN CN91109092A patent/CN1039967C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-14 ZA ZA916425A patent/ZA916425B/xx unknown
- 1991-08-14 IE IE288091A patent/IE912880A1/en unknown
- 1991-08-14 YU YU140291A patent/YU48695B/sh unknown
- 1991-08-14 MY MYPI91001472A patent/MY110619A/en unknown
- 1991-08-14 KR KR1019910014065A patent/KR920004331A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-08-14 HU HU708/91A patent/HU218668B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-08-15 MX MX9100675A patent/MX9100675A/es not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-04-16 US US08/048,553 patent/US5286753A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-16 US US08/168,794 patent/US5426229A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-14 US US08/404,391 patent/US5466709A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-14 US US08/403,598 patent/US5552444A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-14 US US08/404,390 patent/US5470977A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-12 GR GR970401064T patent/GR3023409T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1059903A (zh) | 环上取代的2-氨基-1，2，3，4，-四氢化萘，3-氨基二氢苯并吡喃3-氨基二氢苯并噻喃 | |
| CN1031992C (zh) | 苯醌衍生物及其药用 | |
| CN1052218C (zh) | 取代的２－氨基四氢萘和３－氨基苯并二氢吡喃的制法 | |
| CN1019113B (zh) | 3-芳氢基-3-取代的丙胺的制法 | |
| CN1073101C (zh) | 取代的1,2,3,4－四氢化萘衍生物 | |
| CN1030757A (zh) | 苯并噻唑衍生物 | |
| CN1906180A (zh) | 新的长效β－2－激动剂及其作为药物的用途 | |
| CN1136811A (zh) | 新型(r)-5-氨甲酰基-8-氟-3-n，n-二取代氨基-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃 | |
| CN1270585A (zh) | 取代的1,2,3,4－四氢化萘衍生物 | |
| CN1429210A (zh) | 取代的硫代乙酰胺 | |
| CN1039320C (zh) | 制备六氢－和八氢－苯并[f]喹啉酮及其光学异构体的方法 | |
| CN1031262C (zh) | 环取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和3-氨基苯并二氢吡喃 | |
| CN1230432C (zh) | 取代的苯基－哌嗪衍生物及其制备和用途 | |
| CN1024626C (zh) | 含有四氢苯并[c，d]吲哚5-羟色胺兴奋剂的组合物的制备方法 | |
| CN1290265A (zh) | 凝血酶受体拮抗剂 | |
| CN1681822A (zh) | 杂环稠合的苯二噁烷的抗抑郁芳基哌嗪衍生物 | |
| CN1060467A (zh) | 1，3-苯并嗪衍生物、其生产方法和用途 | |
| CN1168716C (zh) | 光学活性四氢苯并吲哚衍生物 | |
| CN100335464C (zh) | 芳烷基－四氢－吡啶,其制备方法及含有它们的药物组合物 | |
| CN1505624A (zh) | 哌嗪子基衍生物及其作为pde4抑制剂的用途 | |
| CN1058962A (zh) | 6-取代的六氢苯并[cd]吲哚类化合物 | |
| CN1099752A (zh) | 新型酰氨烷基-和亚氨烷基-哌嗪 | |
| CN1031999C (zh) | 6-取代的四氢苯并[cd]吲哚类化合物的制备方法 | |
| CN1345317A (zh) | (1－苯甲酰甲基－3－苯基－3－哌啶基乙基)哌啶衍生物,制备它们的方法以及包含它们的药物组合物 | |
| CN1059724A (zh) | 新的萘并三环化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C15 | Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993) | ||
| OR01 | Other related matters | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |