PT98641B - Processo para a preparacao de 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftlalenos 3-aminocromanos substituidos no anel - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 98.641

REQUERENTE: ELI LILLY AND COMPANY, norte-americana, industrial, com sede em Lilly Corporate Center, Indianapolis Indiana 46285, Estados Unidos da América do Norte

EPIGRAEE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2-AMINO-1,2,3,4-TETRAHIDR0NAFTALEN0S, 3-AMINOCROMANOS, Ε 3-AMINOTIOCROMANOS SUBSTITUÍDOS NO ANEL

INVENTORES· CRAIG STEVEN HOECHSTETTER; DIANE LYNN HUSER;

CHARLES JOHNSON PAGET JR., JOHN MENHE-RT SCHAUS e ROBERT DANIEL TITUS '

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4? da Convenção de Pans de 20 de Março de 1883. 15 de Agosto de 1990 sob o No.

07/567.985 nos Estados Unidos da América do Norte

INPI. MOO. tl3 BF 16733

ELI LILLY AND COMPANY

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2-AMINO-l,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALENOS, 3-AMINOCROMANOS, E 3-AMINOTIOCROMANOS SUBSTITUÍDOS NO ANEL

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de novos 2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalenos, 3-aminocromanos, e 3-aminotiocromanos substituídos no anel, da fórmula

em que R é por exemplo ^C1^-C4 alquilo; R₃ é por exemplo hidrogénio; Rq é hidrogénio, n é um número inteiro de 1 a 4;

R^ é hidrogénio; Rg e R_g são independentemente por exemplo hidrogénio X é -CH₂->c(O) e R₂ é por exemplo ^c1“^c8 alquilo. É essencialmente caracterizado por compreender a reaeção de um composto da fórmula

em que R, R₁ e X são tal como foram anteriormente definidos com um composto da fórmula R₂COZ em que R₂ é tal como é aqui definido e Z é por exempl halo na presença de n-butillítio.

Estes compostos apresentam actividade agonista em relação ao receptor IA da serotonina.

Nos últimos anos tornou-se aparente que o neurotransmissor serotonina (5-hidroxi-triptamina — 5-HT) se encontra associado directa ou indirectamente a um certo número de fenómenos fisiológicos, incluindo o apetite, memória, termoregulação, sono, comportamento sexual, ansiedade, depressão, e comportamento alucinogénico [Glennon, R.A., J. Med. Chem. 30, 1 (1987)].

Foi reconhecido que existem vários tipos de receptores de 5-HT. Estes receptores foram classificados como receptores 5-HT^, 5-HT₂, e 5-HT₃, sendo o primeiro dividido em sub-classes 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_lc, e 5-HT^.

Verificou-se que 2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalenos (2-aminotetralinas) e 3-aminocromanos apresentam afinidade de ligação no receptor de 5-HT_1A· requerimento co-pendente da Série No. 315.750 registado em 27 de Fevereiro, 1989, descreve certas 2-aminotetralinas substituídas na posição 8 por formilo, ciano, halo, hidroximetilo, carboxamido, carboxilo, ou alcoxicarbonilo. Os compostos são descritos como apresentando grande afinidade de ligação no receptor 5-HT_1A.

2-Aminotetralinas em que a posição 8 é substituida por, entre outros, formilo, são também descritas no Requerimento da Patente EPO No. 272.534. Além disso, o requerimento co-pendente da Série No. 315.752 registado em 27 de Fevereiro, 1989, descreve outras 2-aminotetralinas substituídas na posição 8 e 3-aminocromanos substituídos na posição 5 por sulfuretos, sulfóxidos, e Osulfonas. Estes compostos, são também descritos como apresentando afinidade de ligação no receptor de 5-HT .

Uma outra classe de 2-aminotetralinas é descrita no Requerimento da Patente Europeia No. 343.830, publicada em 29 de Novembro, 1989. Estes compostos têm uma porção piperazinilo ou homopiperazinilo na posição 2 e, diferentemente das tetralinas anteriores, não apresentam afinidade em relação aos receptores da serotonina e em vez disso inibem a refixação da serotonina. Foi actualmente descoberta uma outra classe de compostos, os quais em virtude da sua actividade agonista de 5-HT_1A, são úteis no tratamento, por exemplo, da disfunção sexual, ansiedade, depressão, comportamento obsessivo-compulsivo, perturbações cognitivas,

P emese, consumo de droga, hipertensão, secreção acida excessiva, e perturbações alimentares, tais como a anorexia.

presente invento proporciona novos 2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalenos e 3-aminocromanos substituídos no anel que • são agonistas selectivos no receptor de 5-HT_1A·

Mais especificamente, este invento é dirigido a um composto da fórmula

I em que R é ^c1”^c4 alquilo, C₃-C₄ alquenilo ou ciclopropilmetilo;

R₃ é hidrogénio; ou i

R e R₃ tomados em conjunto são um grupo divalente da fórmula -^ch2^ch2^ch2-;

R_x é hidrogénio, alquilo, C₃ ^-C4 alquenilo, ciclopropilmetilo, aril(C-C. alquilo), -COR., -(CH,.) S(C -C. alquilo) ou ±4 4 ώ Π 1 4

-(CH₂)_nCONR₅R₆;

n é um número inteiro de 1 a 4;

R₄ é hidrogénio, C -C₄ alquilo, C₁~C₄ alcóxi, ou fenilo;

R₅ e Rg são independentemente hidrogénio, C₁~C₄ alquilo, ou C₃-C_? cicloalquilo com a condição de que quando um de entre Rg ou R_g é cicloalquilo o outro é hidrogénio;

X é -CH₂-, -0-, -S-, \ \

SO, OU SO / /

A é \

C(0) /

OU \

CHOH /

e R₂ é alquilo, C^Cg alquilo substituido, C₂~C₄ alquenilo, arilo, arilo substituido, aril (^ci“^C4 alquilo), aril (^ci“^c4 alquilo) substituido, metilo substituido com Cg-C? cicloalquilo, ou C₃~C₇ cicloalquilo;

e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

Este invento também proporciona uma formulação farmacêutica que compreende, em associação a um veículo, diluente ou excipíente farmaceuticamente aceitável, um composto da fórmula

em que R é C -C. alquilo, C -C. alquenilo ou ciclopropilmetilo;

J 4

R₃ é hidrogénio; ou

R e Rg tomados em conjunto são um grupo divalente da fórmula -^CH2^CH2^CH2^;

R₁ é hidrogénio, C^-C^ alquilo, Cg-C₄ alquenilo, ciclopropilmetilo, aril(C₁~C₄ alquilo), -COR₄, -(CH₂)_n ^s(^Ci^-C4 alquilo) ou -(CH₂)_nCONR₅R₆;

n é um número inteiro de 1 a 4;

R₄ é hidrogénio, C₁~C₄ alquilo, C₁~C₄ alcóxi, ou fenilo;

Rg e Rg são independentemente hidrogénio, ^c1^_c4 alquilo, ou ^c3“^c7 cicloalquilo com a condição de que quando um de entre Rg ou R_g é cicloalquilo o outro é hidrogénio;

X é -CH₂-, -0-, -S-, \ \

SO, OU SO / / ' R_ é C -C alquilo, C.-C_o alquilo substituido, C_o-C. alquenilo,

X o Xo 2 4 arilo, arilo substituido, aril (^Ci“^C4 alquilo), aril (^Ci^-C4 alquilo) substituido, metilo substituido com C₃~C₇ cicloalquilo, ou C_-C„ cicloalquilo;

e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

Uma outra apresentação do invento é um método para conseguir uma resposta biológica no receptor de 5-HT_1A. Mais particularmente, outras apresentações são métodos para tratar uma série de perturbações em mamíferos que podem ser tratados por estimulantes dos receptores de 5-HT_1A. Incluidas entre estas perturbações encontram-se a ansiedade, depressão, disfunção sexual, comportamento obsessivo-compulsivo, hipertensão, secreção ácida excessiva, e perturbações alimentares. Qualquer um destes métodos utiliza um composto da fórmula

R,

X

II em que R é C₁~C₄ alquilo, ^c3^-c4 alquenilo ou ciclopropilmetilo;

R₃ é hidrogénio; ou

R e R₃ tomados em conjunto são um grupo divalente da fórmula -^CH2^CH2^CH2R^ é hidrogénio, C₁~C₄ alquilo, C₃~C₄ alquenilo, ciclopropilmetilo, aril(C₁~C₄ alquilo), -COR₄, -(CH₂)_nS(C₁~C₄ alquilo) ou

-<CH₂)_nCONR₅R₅;

n é um número inteiro de 1 a 4;

R₄ ê hidrogénio, C^-C₄ alquilo, C^-C₄ alcoxi, ou fenilo;

Rg e Rg são independentemente hidrogénio, ^c^“^c4 alquilo, ou ^c3^-c7 cicloalquilo com a condição de que guando um de entre R₅ ou R₆ é cicloalquilo o outro é hidrogénio;

X ê -CH₂-, -0-, -S-, \ \

SO, ou SO / /

R„ ê C -O. alquilo, C -C_o alquilo substituido, C -C alquenilo, arilo, arilo substituido, aril (^c1“^c4 alquilo), aril (^ci“^c4 alquilo) substituido, metilo substituido com ^c3^-c7 cicloalquilo, ou C₃-Cy cicloalquilo;

e seus sais de adição de ãcido farmacêuticamente aceitáveis.

ϊ

Nas fórmulas anteriores, a expressão alquilo significa uma cadeia alquilo linear ou ramificada tendo de um a quatro átomos de carbono. Esses grupos C₁~C₄ alquilo são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, e t-butilo.

A expressão C.-C_ alquilo significa uma cadeia

J_ o alquilo linear ou ramificada tendo um a oito átomos de carbono. Grupos que são incluídos nessa expressão são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo. t-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 4-metilpentilo, n-heptilo, 3-etilpentilo, 2-metilhexilo, 2,3-dimetilpentilo, n-octilo, 3-propilpentilo, 6-metilheptilo, etc.

A expressão ^ci“^C4 alcóxi significa qualquer um de entre metõxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, t-butoxi, e sec-butoxi.

A expressão arilo significa uma estrutura carbocíclica aromática. Exemplos dessas estruturas em anel são fenilo, naftilo, etc.

A expressão C^-C? cicloalquilo significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, e cicloheptilo.

A expressão aril (C₁~C₄ alquilo) significa uma estrutura carbocíclica aromática ligada a um grupo C₁~C₄ alquilo. Exemplos desses grupos são benzilo, feniletilo, a-metilbenzilo,

3-fenilpropilo, a-naftilmetilo, β-naftilmetilo, 4-fenilbutilo, etc.

A expressão C₂-C₄ alquenilo significa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada tendo de dois a quatro átomos

de carbono e contendo uma dupla ligação. Grupos que são incluidos nesta expressão são vinilo, 1-metilvinilo, 2-metilvinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-butenilo, 1-metilalilo, 2-metilalilo, etc.

Tendo como finalidade este invento, a expressão C₃-C₄ alquenilo é especialmente definida para significar qualquer um de entre alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, e 2-metilalilo.

Além disso, os grupos C.-C_o alquilo, o arilo, e o aril (C^-C₄ alquilo) podem ser substituídos por uma ou duas porções. Substituintes típicos arilo e/ou alquilo são ^c-]_“^c3 alcoxi, halo, hidroxi, C-|_“C₃ tioalquilo, etc. Além disso, os grupos arilo e o aril (^c-l^_C4 alquilo) podem também ser substituídos por um grupo C₁~C₃ alquilo ou trifluorometilo.

Anteriormente, a expressão ^c1^-c3 alquilo significa qualquer um de entre metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo; a expressão ^,'^c1^-c3 alcoxi significa qualquer um de entre metoxi, etoxi, n-propoxi, e isopropoxi; a expressão halo significa qualquer um de entre fluoro, cloro, bromo, e iodo; e a expressão C₁-C₃ tioalquilo significa qualquer um de entre metiltio, etiltio, n-propiltio, e isopropiltio.

Exemplos de C.-C- alquilo substituido são metoximetilo, o

trifluorometilo, 6-clorohexilo, 2-bromopropilo, 2-etoxi-4-iodobutilo, 3-hidroxipentilo, metiltiometilo, etc.

Exemplos de arilo substituido são p-bromofenilo, m-iodofenilo, p-tolilo, p-hidroxifenilo, β-(4-hidroxi)naftilo, p-(metiltio)fenilo, m-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-metoxifenilo, a-(5-cloro)naftilo, etc.

Exemplos de aril (^c1^-c4 alquilo) substituido são p-clorobenzilo, o-metoxibenzilo, m-(metiltio)-a-metilbenzilo,

3-(4'-trifluorometilfenil)-propilo, o-iodobenzilo, p-metilbenzilo, etc.

Embora todos os compostos do presente invento sejam úteis para o tratamento de uma série de perturbações em virtude da sua capacidade para activar o receptor de 5-HT nos mamíferos, alguns dos compostos são preferidos.

Assim, embora compostos em que A é \

CHOH /

apresentem actividade por sl próprios, a sua finalidade predominante aqui é a de funcionarem como intermediários em relação a esses compostos em que A é \

C(0);

/

e assim, os últimos são preferidos.

Além disso, R e R₁ de preferência são ambos alquilo, e com maior preferência, ambos são n-propilo.

X é de preferência -CH₂~.

>

R₂ é de preferência C^Cg alquilo, e, com maior preferência, CL-Cg alquilo. Com a maior preferência, R₂ é t-butilo.

Os compostos do presente invento possuem um carbono assimétrico representado pelo ãtomo de carbono marcado com um areterisco na fórmula que se segue:

Como tal, cada um dos compostos existe sob a forma dos seus estereoisómeros de 1 individuais e também sob a forma de mistura racémica desses isõmeros. Consequentemente, os compostos do presente invento incluem não apenas racematos dl mas também os seus respectivos isõmeros d e 1 opticamente activos.

Tal como foi aqui anteriormente referido, o invento inclui sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos definidos pela fórmula anterior em que A é \

C(0) .

/

Como os compostos deste invento são aminas, eles são de natureza básica e consequentemente reagem com qualquer um de uma série de ácidos inorgânicos e orgânicos para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

Como as aminas livres dos compostos deste invento são tipicamente óleos à temperatura ambiente, é preferível converter as aminas livres nos seus correspondentes sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis para facilidade de manipulação e de administração, visto estes últimos serem habitualmente sólidos â temperatura ambiente. Os ácidos habitualmente utilizados para formar esses sais são ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácio iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc., e ácidos orgânicos tais como ácido maleico, ácido fumãrico, ácido p-toluenessulfónico, ãcido metanessulfónico, ácido oxálico, ãcido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, etc. Exemplos desses sais farmaceuticamente aceitáveis são assim sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butine-1,4-dioato, hexine-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenessulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, -hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanessulfonato, propanessulfonato, naftalene-l-sulfonato, naftalene-2-sulfonato, mandelato, etc.

Sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os formados com ácidos minerais tais como ácido clorídrico e ácido bromídrico, e os formados com ácidos orgânicos tais como ácido maleico.

Além disso, alguns destes sais podem formar solvatos com água ou solventes orgânicos tais como etanol. Esses solvatos são também incluídos como compostos deste invento.

Os compostos que se seguem ilustram ainda compostos contemplados no âmbito deste invento:

2-(Di-n-propilamino)-8-acetil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno;2-Etilamino-8-benzoil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno;

2-(N-Metil-N-benzilamino)-8-ixobutiril-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno;

2-Dialilamino-8-fenilacetil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;

2-Dietilamino-8-(p-metoxibenzoil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;

2-(Di-n-propilamino)-8-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;

2-Benzilmetilamino-8-heptanoil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno;

2-(Di-n-propilamino)-8-(a-metilpropionil) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;

2-Dimetilaraino-8-ciclohexilcarbonil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno;

2-(Di-ciclopropilmetilamino)-8-(β-cloropentanoil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;

2-(Di-n-propilamino)-8-(p-clorofenilacetil) -tio-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;

2-Etilamino-8-propionil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno;

2-n-Butilamino-8-(α,α-dimetilpropionil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;

2- (Di-n-propilamino)-8-[B-(4'-metoxifenil)-propionil]-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;

* 2-(Di-n-propilamino)-8-(α,α-dimetilbutiril)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;

3- (Di-n-propilamino)-5-acetil-cromano; etc.

Os compostos do presente invento podem ser preparados por processos bem conhecidos dos especialistas nesta técnica. Os compostos em que X é -CH₂- e R₃ é hidrogénio são de preferência sintetizados por preparação de uma 8-bromo-2-tetralona. A 8-bromo-2-tetralona é então aminada redutivamente com a amina desejada a fim de produzir o desejado intermediário 2-amino-8-bromotetralina. O intermediário 8-bromo é então tratado para produzir o produto desejado directamente ou por meio do composto correspondente em que o grupo na posição 8 é R₂CH(OH)-.

Os esquemas para estas reacções são os seguintes:

I

A. Síntese de 8-Bromo-2-tetralona

ch₂=ch₂ aiq₃ ch₂ci₂

B. Aminação Redutora

1) R^NHZpTsOH/OCHs/A

2) NaBHd/EtOH

/ \

c. Substituição do substituinte do Anel Bromo por Litiação

D. Transformação de um Derivado Carbonilo rium Composto deste Invento.

Tal como foi indicado anteriormente, as 8-bromo-2-tetralonas representam intermediários que, quando aminados redutoramente e tratados, por litiação, com o reagente apropriado, resultam em compostos deste invento. Quando, por exemplo, a reacção envolve a utilização de um aldeído, o produto que resulta, embora apresentando actividade por si próprio, é, em geral, um intermediários da fórmula I (A é =CHOH) para a preparação do produto final. Quando a reacção envolve a utilização de um éster, o produto é o próprio produto final (A é =C=0).

As tetralonas ficam disponíveis por qualquer um de uma série de métodos reconhecidos. Por exemplo, podem ser produzidas por uma reacção Friedel-Crafts de um cloreto de fenilacetilo substituido no anel apropriadamente com etileno na presença de cloreto de alumínio.

A tetralona, uma vez formada, pode, por'simples aminação redutiva usando a amina seleccionada, ser convertida num

2-amino-8-bromo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno útil como intermediário para um composto deste invento, primeiro com a amina para formar a seguida a enamina é reduzida com origem ao tetrahidronaftaleno.

A tetralona é feita reagir correspondente enamina e em borohidreto de sódio dando

O 2-amino-8-bromo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno pode ser usado para produzir compostos deste invento por formação de um intermediário de lítio por meio de uma reacção de litiação usando um alquillítio, de preferência n-butillítio. O intermediário lítio reactivo é então tratado com um composto carbonilo apropriado para produzir ou a cetona directamente ou um precursor da cetona. Assim, o tratamento da tetralina 8-lítio com um composto R₂COZ, onde Z ê halo, alcoxi, hidroxi, ariloxi, -S-ÍC^-C^ alquilo), -CO₂R',

Me

OM· etc., irá, após tratamento, proporcionar a cetona desejada.

Alternativamente, o tratamento da 8-litiotetralina com dióxido de carbono e em seguida o tratamento do carboxilato resultante com um reagente organolítio, por exemplo, metillítio, proporcionam a cetona correspondente. Uma outra síntese alternativa implica a reacção da 8-litiotetralina com um aldeido apropriado para proporcionar um álcool da fórmula I (A=CHOH) que é subsequentemente oxidado dando origem à cetona. O álcool anteriormente referido pode também ser preparado pela adição de um reagente organometãlico apropriado (^R2M em que M é Li, MgW, ZnW, etc., sendo W um haleto apropriado) dando origem a uma 8-formil-2-aminotetralina. A 8-formil-2-aminotetralina é preparada pela adição da 8-lítio-2-aminotetralina a dimetilformamida com tratamento aquoso do produto resultante.

Por um outro processo, a 8-bromo-2-tetralona pode ser primeiro protegida e o substituinte bromo convertido na cetona apropriada tal como foi descrito anteriormente. A 8-acil-2-tetralona resultante, após desprotecçâo, pode então ser aminada redutivamente dando origem a um composto deste invento.

Nas reacções anteriores, a 8-lítio-tetralina pode ser substituída pelo reagente de Grignard correspondente para proporcionar o produto desejado.

Os compostos deste invento em que X é oxigénio tornam-se disponíveis por aminação redutiva e substituição de bromo tal como foi feito anteriormente, mas usando 5-bromo-3-cromanona. Esta última pode ser produzida por uma sequência de reacções começando com m-bromofenol. Resumidamente, m-bromofenol é tratado com brometo de alilo na presença de carbonato de potássio a fim de produzir éter alil 3-bromofenílico. O éter é convertido em 2-alil-3-bromofenol após aquecimento na presença de Ν,Ν-dimetilanilina. O fenol, após reacção com cloroacetato de etilo, é convertido no éster etílico de 2-alil-3-(carboximetoxi)bromobenzeno. Após oxidação usando ozono seguida por tratamento redutivo, o grupo alilo é convertido num substituinte formilmetilo que é então posteriormente oxidado usando reagente de Jones para o substituinte carboximetilo, sendo o produto resultante o éster etílico de ácido (2-carboximetil-3-bromo)fenoxi acético. 0 éster parcial é convertido no éster dietilico usando etanol e cloreto de hidrogénio gasoso. Na presença de t-butóxido de potássio, o diéster é ciclizado dando origem a uma mistura de 4-etoxicarbonil-5-bromo-3-cromanona e 2-etoxicarbonil-5-bromo-3-cromanona. Após aquecimento na presença de ácido, o último é convertido em 5-bromo-3-cromanona.

Uma síntese alternativa e aperfeiçoada da 5-bromo-3-cromanona envolve uma sequência de reacções começando com o éster etílico de (2-alil-3-carboximetoxi)bromobenzeno. 0 bromobenzeno é oxidado usando ozono para formar, apõs tratamento com tioéter de dimetilo, o éster etílico de (2-formilmetil-3-carboximetoxi)bromobenzeno. 0 substituinte formilmetilo é ainda oxidado dando origem a um carboximetilo usando reagente de Jones, sendo o produto resultante ácido (2-bromo-6-etoxicarbonilmetoxi)fenilacético. 0 ãcido é esterifiçado dando origem ao éster t-butílico usando acetato de t-butilo e ãcido sulfúrico, sendo em seguida o diester resultante ciclizado na presença de t-butóxido de potássio dando origem a 4-t-butoxi-carbonil-5-bromo-3-cromanona. 0 grupo t-butoxicarbonilo é então clivado usando ácido trifluoroacêtico com formação da desejada 5-bromo-3-cromanona.

Os compostos deste invento em que X é enxofre ficam disponíveis por substituição de bromo dos correspondentes 2-amino-5-bromotiocromanos. Estes últimos ficam disponíveis por uma sequência de reacções começando com m-bromotiofenol. O tiofenol é tratado em base com ácido β-cloropropiónico para produzir ãcido m-bromofeniltiopropiónico. 0 ácido é então ciclizado com ãcido polifosfórico ou com cloreto de tionilo ou fosgénio e um ácido de Lewis para produzir uma mistura de 5-bromo-4-tiocromanona e

7-bromo-4-tiocromanona. A mistura de tiocromanonas é reduzida usando, por exemplo, borohidreto de sódio, para produzir

4-bromo-l,2-benzotiapirano o qual é então oxidado com um peróxido orgânico dando origem ao sulfóxido correspondente tendo um grupo epoxi na posição 3,4. Após tratamento com um ácido de Lewis, forma-se sulfóxido de 5-bromo-3-tiocromanona o qual pode ser reduzido dando origem à correspondente tiocromanona usando sulfureto de dimetilo na presença de anidrido trifluoroacético, cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo, etc., ou aminado redutivamente dando origem ao sulfóxido de 3-amino-5-bromotiocromano por tratamento com a amina apropriada e borohidreto de sódio. 0 último é reduzido dando origem ao 3-amino-5-bromotiocromano desejado usando anidrido trifluoroacético.

Duas sínteses alternativas adicionais dos compostos deste invento são realizadas por meio de cada um de dois novos intermediários, fazendo ambos parte deste invento. Õ”material de partida em ambas as sequências é o composto bromo descrito préviamente em que X, R, R , e R^ são tal como foram aqui definidos.

Na primeira sequência a reacção realiza-se por meio de um intermediário trialquilestanil da fórmula

III • t

em que R? é Cq-C₄ alquilo.

Os compostos anteriores da fórmula III são preparados fazendo reagir o correspondente composto bromo com n-butilítio e tratando o resultante derivado lítio com clorotri(Cq-C₄ alquil)estanano.

o intermediário estanano é então feito reagir com um cloreto de acilo na presença de um catalisador apropriado tal como diclorobis(trifenilfosfina)paládio II ou dicloreto de paládio. Esta reacção é descrita em Yamamoto e Yanagi, Chem. Pharm. Buli. 30(6) , 2003 (1982), Milstein and Stille, J. Am. Chem. Soc. 100, 3636 (1978) e Orcr. Chem. 44, 1613 (1979).

A segunda sequência adicional realiza-se pór meio de um intermediário alquino da fórmula

em que X, R, R , e R^ são tal como foi referido anteriormente e R₈ é hidrogénio, Cq-C? alquilo, Cq-C₇ alquilo substituido, arilo, arilo substituido, aril(Cq-Cg alquilo), ou aril(Cq-Cg alquilo) substituido. A sequência é útil na preparação de compostos deste

1‘

invento em que R₂ é C^Cg alquilo, ^c1^-c8 alquilo substituido, aril-ÍC^^ alquilo), ou arilfC^-C^ alquilo) substituido.

Os compostos anteriores da fórmula IV são preparados fazendo reagir um composto iodo da fórmula

com um 1-alquino num solvente inerte apropriado e na presença de um catalisador de paládio tal como dicloreto de tetraquis(trifenilfosfine)paládio ou dicloreto de paládio.

O alquino resultante é convertido num composto deste invento por hidratação na presença de um catalisador apropriado. Catalisadores apropriados são, por exemplo, ácidos próticos tais como HCl, HBr e ^H2SC>₄ assim como sais dé mercúrio (II) .

Os compostos deste invento também incluem aqueles em que os grupos R e R₃ tomados em conjunto representam um grupo -CH₂CH₂CH₂~. Estes compostos podem ser preparados a partir das correspondentes tetralonas, cromanonas ou tiocromanonas substituídas com bromo.

' 1:

composto anterior substituido com. bromo é feito reagir com pirrolidina para formar os correspondentes 3-pirrolidino-l,2-dihidronaftaleno, 3-pirrolidinobenzpirano, ou 3-pirrolidinobenztiopirano. 0 composto 3-pirrolidino é então feito reagir com acrilamida para produzir a amina cíclica correspondente ligando a posição 3,4 e compreendendo o grupo -NH-CO-CH₂-CH₂-. 0 produto resultante é então reduzido sequencialmente, usando primeiro HSiEt₃ e ãcido trifluoroacético para reduzir a dupla ligação 3,4 e usando então B₂ ^H6 ^{ou BH}3*^SMe2 ^{a re}^^uzÍ^{r a} carbonil amida cíclica. 0 produto resultante é um intermediário altamente útil para compostos deste invento. 0 intermediário ê um. produto em que X é -CH -, -S-, ou -0-, é hidrogénio, e R e R₃ tomados em conjunto representam um grupo da fórmula -CH₂CH₂CH₂-. Além disso, o intermediário contem um substituinte bromo na posição 8 da tetralina (X = -CH₂-) ou na· posição 5 do cromano (X = 0) ou tiocromano (X = S).

Os intermediários que se seguem podem ainda ser modificados por conversão do grupo R^ de hidrogénio para ^c1“^c4 alquilo, alilo, ciclopropilmetilo, ou aril(C₁~C₄ alquilo) por reacção com o brometo ou iodeto orgânico apropriado.

Além disso, nos casos em que X é \ \

SO ou SO / / ambos ficam disponíveis a partir dos tiocromanos correspondentes por oxidação usando NaI0₄ ou um ácido peroxi tal como ácido peroxiacético, ácido m-cloroperoxibenzoico, etc., em meios acídicos.

Os isómeros opticamente activos dos racematos do invento são também considerados como fazendo parte deste invento.

Esses isómeros ópticamente activos podem ser preparados a partir dos seus respectivos precursores ópticamente activos por processos descritos anteriormente, ou separando as misturas racémicas. Esta separação pode ser realizada na presença de um agente separador, por cromatografia ou por cristalização repetida. Agentes de separação particularmente úteis são ácidos d- e 1-tartáricos, ácidos d- e 1-ditoluoiltartãricos, etc.

Um método particularmente útil para produzir isómeros ópticamente activos dos compostos deste invento é realizado por meio de uma 2-tetralona substituída em 8, uma 3-cromanona substituída em 3, ou uma tiocromanona substituída em 5. Qualquer um destes intermediários pode ser alquilado redutivamente com uma α-fenetilamina ópticamente activa após o que a mistura resultante de diastereómeros é separada por metodologia reconhecida, tal como cromatografia. A clivagem da porção α-fenetilo produz um 2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 3-aminocromano, ou 3-aminotiocromano ópticamente activo, substituido em conformidade.

As condições necessárias para a remoção da porção fenetilo são relativamente violentas e podem ter tendencia para desfazer a integridade da molécula nuclear da tetralina, cromano ou tiocromano. Foi descoberto que a clivagem pode ser realizada de um modo mais fácil e eficiente requerendo apenas condições de clivagem suaves guando a α-fenetilamina particular que é usada é p-nitro-a-fenetilamina.

A clivagem da porção p-nitro-a-fenetilo é realizada por redução do grupo p-nitro seguindo-se solvolise catalisada por ãcido da porção p-amino-a-fenetilo resultante. A redução do grupo nitro pode ser realizada por uma ampla série de agentes redutores incluindo, por exemplo, tricloreto de titânio, hidreto de alumínio e lítio, ou zinco/ácido acético, ou por hidrogenação catalítica. A clivagem solvolítica tem lugar guando o monoclorohidreto (ou outro sal monobãsico) do produto de redução é tratado com água ou um álcool â temperatura ambiente ou, nalguns casos, a temperaturas elevadas. Uma condição particularmente conveniente para a remoção da porção p-nitro-a-fenetilo ê a hidrogenação do monoclorohidreto de amina em metanol num catalisador de platina.

Tal como foi aqui anteriormente referido, compostos altamente úteis como intermediários para os compostos deste invento são os correspondentes compostos 8-bromo. Foi descoberto que os compostos 8-bromo na sua forma opticamente activa não se tornam disponíveis usando uma metodologia de rotina podendo porém ser preparados usando o método descrito utilizando p-nitro-a-fenetilamina.

Os compostos utilizados como materiais de partida iniciais na síntese dos compostos deste invento são bem conhecidos e são rápidamente sintetizados por processos padronizados utilizados habitualmente pelos especialistas nesta técnica. Além disso, cada uma das sequências descritas anteriormente para a produção de compostos deste invento envolve reacções reconhecidas utilizadas habitualmente pelos especialistas nesta técnica.

Os sais de adição de ãcido farmacêuticamente aceitáveis deste invento são tipicamente formados por reaeção de 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, cromano, sulfóxido de tiocromano, ou sulfona de tiocromano deste invento com uma quantidade equimolar ou em excesso de ãcido. Os reagentes são geralmente combinados num solvente mútuo tal como éter dietílico ou benzeno, e o sal normalmente precipita a partir da solução no espaço de uma hora a 10 dias, e pode ser isolado por filtração.

Os Exemplos que se seguem ilustram ainda os compostos do presente invento e métodos para a sua síntese. Os Exemplos não pretendem ser de qualquer modo limitativos do âmbito do invento e devem assim ser elaborados conformemente.

I

EXEMPLO 1

Preparação de 2-Di-n-propilamino-8-pentanoil-l,2,3,4

-tetrahidronaftaleno, sal oxalato.

n-Butillítio (3,5 mmole, 3,0 ml, 1,2 M em hexano) foi adicionado a uma solução de 8-bromo-2-di-n-propilamino-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,0 g, 3,2 mmol) em THF (10 ml) a -78°C. A reacção foi agitada a -78°C durante 45 minutos adicionando-se então n-pentanal (0,41 ml, 3,9 mmole). Após agitação a -78°C durante 5 minutos, a reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e vertida para solução de HCl diluida. A solução resultante foi lavada uma vez com éter e a camada de éter foi eliminada. A camada aquosa foi tornada básica com solução de NH^OH e extraida com cloreto de metileno. 0 extracto foi seco (Na₂SO₄) e concentrado para dar origem a 0,95 g do produto crú.

A purificação por cromatografia luminosa em gel de sílica usando éter:hexano 1:1 com um vestígio de NH₄OH deu origem ao produto MS(FD) m/e = 317.

Clorocromato de piridinio (0,9 g, 4,0 mmol) e crivos moleculares 4 Angstrom (30 g) foram adicionados a uma solução de 2-di-n-propilamino-8-(1·-hidroxi-l-pentil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (0,63 g = 2,0 mmole) em cloreto de metileno (50 ml). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 11/2 horas e nessa altura a reacção foi arrefecida bruscamente pela adição de metanol (50 ml). Adicionou-se éter até a reacção se tornar turva e este material foi adicionado a uma coluna de gel de sílica reduzida fazendo-se a eluição com éter. O eluente foi concentrado. A eluição da coluna foi prolongada com 10% de metanol em cloreto de metileno e o eluente foi concentrado para dar origem a um resíduo que foi triturado com metanol e filtrado através de

Celite. 0 filtrado foi combinado com o produto crú a partir da eluição com éter e concentrado. A purificação deste material numa coluna de gel de sílica para cromatografia luminosa usando éter:hexano 1:3 com um vestígio de NH₄0H proporcionou 240 mg do composto do título. MS(FD): m/e = 315. O sal oxalato foi formado e cristalizado a partir de acetato de etilo/hexanos para dar origem a 165 mg de cristais brancos, p.f. 107-108,5°C.

Anãlise elementar:

Teóricos: C, 68,12; H, 8,70; N, 3,45

Encontrados: C, 67,85; H, 8,67; N, 3,41.

EXEMPLO 2

Preparação de 2-Di-n-propilamino-8-trifluoroacetil

-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, sal bromohidreto.

2-Di-n-propilamino-8-bromo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,0 g; 3,2 mmole) foi dissolvido em 10 ml. de THF, e a mistura foi arrefecida até -78°C. adicionando-se em seguida 2,2 ml de n-butillítio (1,6 M em hexano). A mistura da reacção foi agitada a -78°C. durante 40 minutos. Adicionou-se trifluoroacetato de etilo (0,42 ml; 3,5 mmole) e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente sendo em seguida vertida para ãgua, o pH ajustado para 12, e a mistura extraida com cloreto de metileno. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio e evaporado para dar origem a 1,1 g de um resíduo.

O resíduo foi purificado sobre uma coluna de gel de sílica que foi eluida usando uma mistura 3:1 de hexano e éter contendo um vestígio de hidróxido de amónio. Fraeções contendo o produto impuro foram combinadas para dar origem a 240 mg de uma mistura que foi posteriormente purificada por tratamento numa coluna de gel de sílica. As fracções apropriadas obtidas a partir desta segunda purificação cromatográfica foram combinadas com as fracções puras da primeira purificação cromatográfica para se obter 240 mg de produto. 0 produto foi convertido no sal bromohidreto e o sal foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano para dar origem a 150 mg do composto do título sob a forma de um sólido escuro, p.f. 142-144°C.

Análise Elementar:

Teóricos: C, 52,95; H, 6,17; N, 3,43;

Encontrados: C, 53,19; H, 6,08; N, 3,35.

EXEMPLO 3

Preparação de 2-Di-n“Propilamino-8-propionil

-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, sal oxalato.

2-Di-n-propilamino-8-bromo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno (8,5 g; 27,4 mmole) foi dissolvido em 80 ml de THF e arrefecido até -78°C. adicionando-se em seguida 25,7 ml de n-butillítio (1,6 M em hexano). A mistura foi agitada a -78°C durante uma hora e em seguida adicionaram-se 2,4 ml (32,9 mmole) de propionaldeido. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente sendo então vertida para água, e extraida com cloreto de metileno. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio e evaporado para dar origem a 9,1 g de um óleo amarelo.

O óleo foi colocado numa coluna de gel de sílica e foi eluido com uma mistura de 3% de metanol em cloreto de metileno contendo um vestígio de hidróxido de amónio. As fracções apropriadas foram combinadas para dar origem a 6,5 g (82%) de 2-di-n-propilamino-8-(1'-hidroxipropil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno sob a forma de um óleo transparente.

produto anterior foi dissolvido em 250 ml de cloreto de metileno, e 17,0 g (78,7 mmole) de clorocromato de piridinio (PCC) foram adicionados juntamente com 30 g de crivos moleculares 4A. A mistura foi agitada durante três horas à temperatura ambiente e em seguida foram adicionados 250 ml de éter e Celite. A mistura foi vertida para um coluna de gel de sílica reduzida e eluida com éter. Adicionou-se metanol para dissolver o produto lamacento castanho que tinha precipitado após a adição de éter â reacção. Este material foi adicionado à coluna e foi eluido com 10% de metanol em cloreto de metileno. 0 eluente foi concentrado para dar origem a um óleo castanho o qual foi posteriormente purificado por cromatografia de coluna utilizando hexanos:éter 2:1 e em seguida éter puro como solvente. As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas para dar origem a 4,7 g do produto. O sal oxalato de2,5 g deste material foi formado e recristalízado três vezes a partir de etanol/éter para dar origem ao produto sob a forma de um sólido branco. (1,5 g, p.f. 114,5-115°C).

Analise Elementar:

Teóricos: C, 66,82; H, 8,29; N, 3,71;

Encontrados: C, 67,07; H, 8,20; N, 4,00.

EXEMPLO 4

Preparação de 2-Di-n-propilamino-8-butanoil

-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, sal bromohidreto.

2-Di-n-propilamino-8-bromo-l ,2,3,4-tetrahidronaftaleno (5,0 g; 16,1 mmole) foi dissolvido em 50 ml de THF, e a mistura foi arrefecida até -78°C. e em seguida foram adicionados 21,0 ml de n-butillítio (0,92 M em hexano). A mistura foi agitada durante minutos, e foram adicionados 1,85 ml (21,0 mmole) de butiraIdeido. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite sendo em seguida vertida para água e extraida com cloreto de metileno. 0 extracto foi seco sobre sulfato de sódio e evaporado para dar origem a 6,4 g de um resíduo. 0 resíduo foi colocado numa coluna de gel de sílica e foi eluido com uma mistura de 2% de metanol em cloreto de metile) no contendo um vestígio de hidróxido de amónio. As fracçóes apropriadas foram combinadas para dar origem a 4,8 g de 2-di-n-propilamino-8-(l'-hidroxibutil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno sob a forma de um óleo espesso.

óleo (4,0 g; 13,2 mmole) foi dissolvido em 200 ml de cloreto de metileno e foram adicionados crivos moleculares 4A (30 g). A mistura foi agitada, e foram adicionados 10,0 g (46,2 mmole) de PCC. A agitação foi mantida durante três horas à temperatura ambiente e em seguida a mistura foi vertida para uma camada de gel de sílica e eluida sequencialmente com éter e 3% de metanol em cloreto de emtileno contendo um vestígio de hidróxido de amónio para recuperar o produto sob a forma de um óleo castanho.

O õleo foi colocado sobre uma coluna de gel de sílica e foi eluido com uma mistura de 3% de metanol e cloreto de metileno contendo um vestígio de hidróxido de amónio. As fracçóes apropriadas foram combinadas para se obter um õleo o qual, quando dissolvido em éter, levou à formação de um precipitado castanho. 0 precipitado foi removido por filtração, e o filtrado foi evaporado para dar origem a 3,0 g de um óleo castanho claro representando a base livre do composto do título.

I

Um grama do óleo foi convertido no sal bromohidreto e foi recristalizado a partir de uma mistura de metanol e de acetato de etilo para dar origem a 0,9 g do composto do título sob a forma de cristais escuros, p.f. 122-123°C. A seguir a uma segunda recristalização, foram recuperados 750 mg, p.f. 125-126,6°C.

Analise Elementar:

Teóricos: C, 62,82; H, 8,43; N, 3,66;

Encontrados: C, 63,09; H, 8,22; N, 3,66.

EXEMPLO 5

Preparação de 2-Di-n-propilamino-8-(g-metil propioiiil) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, sal bromohidreto.

2-Di-n-propilamino-8-bromo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,0 g; 3,2 mmole) foi dissolvido em 10 ml de THF e arrefecido até —78°C adicionando-se em seguida 3,5 ml /1,0 M em hexano) de n-butilítio. À mistura resultante após 30 minutos adicionou-se 0,41 ml (3,5 mmole) de isobutirato de metilo; a mistura foi agitada a -10°C durante 30 minutos sendo então vertida para ácido cloridrico aquoso a 10%, lavada com éter, e o pH foi elevado para 10. A mistura foi então extraida com cloreto de metileno, e o extracto foi seco sobre sulfato de sódio e evaporado para dar origem a 0,72 g de um resíduo.

O resíduo foi colocado numa coluna de gel de sílica e foi eluido sequencialmente com uma mistura 4:1 de hexano e éter contendo um vestigio de hidróxido de amónio e em seguida com uma mistura 3:1 de hexano e éter contendo um vestígio de hidróxido de amónio. As fracção apropriadas foram combinadas para dar origem a 190 mg de uma base livre do composto do título.

composto foi convertido no seu sal bromohidreto e foi recristalizado a partir de acetato de etilo para dar origem a 80 mg do composto do título sob a forma de cristais escuros, p.f. 175-176,5°C.

Análise elementar:

Teóricos: C, 62,82; H, 8,43; N, 3,66;

Encontrados: C, 62,54; H, 8,53; N, 3,44.

EXEMPLO 6

Preparação de 2-Di-n-propilamino-8-(fí-metilbutiril)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, sal bromohidreto.

2-Di-n-propilamino-8-bromo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,0 g; 3,2 mmole) foi dissolvido em 10 ml de THF e arrefecido até -78°C adicionando-se em seguida 3,5 ml de n-butillítio (1,0 M em hexano). Após 30 minutos, adicionou-se 0,53 ml (3,5 mmole) de isovalerato de etilo, e a mistura foi aquecida até -10°C e mantida durante 30 minutos. A mistura foi então vertida para ácido diluido, lavada com éter, e o pH foi ajustado para 10. A mistura foi extraida com cloreto de metileno, e o extracto foi seco sobre sulfato de sódio e evaporado para dar origem a 0,83 g de um resíduo.

O resíduo foi colocado sobre uma coluna de gel de sílica e foi eluido sequencialmente com uma mistura 4:1 de hexano e éter contendo um vestigio de hidróxido de amónio e em seguida com uma mistura 3:1 de hexano e éter contendo um vestigio de hidróxido de amónio. As fracções apropriadas foram combinadas para dar origem a 50 mg da base livre do composto do título.

A base livre foi convertida no sal bromohidreto que foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano para dar origem a 30 mg do composto do título sob a forma de um pó escuro, p.f. 131-132°C.

Análise elementar:

Teóricos: C, 63,63; H, 8,64; N, 3,53;

Encontrados: C, 63,35; H, 8,42; N, 3,83.

EXEMPLO 7

Preparação de 2-Di-n-propilamino-8-dimetilpropionil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, sal bromohidreto.

2-Di-n-propilamino-8-bromo-l, 2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,0 g; 3,2 mmole) foi dissolvido em 20 ml de THF e arrefecido até -78°C adicionando-se em seguida 4,7 ml de n-butillítio (0,82 M em hexano). A mistura foi agitada durante 30 minutos a -78°C e em seguida adicionou-se 0,56 ml (4,2 mmole) de acetato de metil trimetilo. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente sendo então vertida para água e extraida com cloreto de metileno. 0 extracto foi seco sobre sulfato de sódio e evaporado para dar origem a 1,6 g de um resíduo.

O resíduo foi colocado sobre uma coluna de gel de sílica e foi eluido com uma mistura 3:1 de hexano e éter contendo um vestígio de hidróxido de amónio. As fracções apropriadas foram combinadas para dar origem a 140 mg da base livre do composto do título.

A base livre foi convertida no sal bromohidreto e foi recristalizada a partir de metanol/acetato de etilo para dar origem a 80 mg do composto do título, p.f. 157-158°C.

Anãlise Elementar:

Teóricos: C, 63,63; H, 8,65; N, 3,53;

Encontrados: C, 63,39; H, 8,46; N, 3,43.

EXEMPLO 8

Preparação de 2-Di-n-propilamiixo-8-ciclohexanecarbonil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, sal oxalato.

Método A:

2-Di-n-propilamino-8-bromo-l, 2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,0 g; 3,2 mmole) foi dissolvido em 10 ml de THF e arrefecido até -78°C adicionando-se em seguida 2,8 ml de n-butillítio (1,27 M em hexano). A mistura foi agitada a -78°C durante 45 minutos e em seguida adicionou-se 0,59 ml (3,5 mmole) de ciclohexanecarboxilato de etilo. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente sendo então vertida para uma solução de ácido clorídrico a 10%. lavada com éter, sendo o pH ajustado para 10 com hidróxido de amónio, e extraida com cloreto de metileno. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio e evaporado para dar origem a 0,8 g de um resíduo.

resíduo foi colocado numa coluna de gel de sílica e foi eluido com uma mistura 3:1 de hexano e éter contendo um vestígio de hidróxido de amónio. As fracções apropriadas foram combinadas para dar origem a 0,36 g do composto do título.

I

Método B:

Butillítio (1,2 M em hexano, 3,0 ml, 3,5 mmole) foi adicionado a uma solução de

8-bromo-2-di-n-propilamino-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,0 g, 3,2 mmole) em THF (10 ml) a -78°C e agitado durante 45 minutos. Adicionou-se ciclohexanecarboxaldeido (0,47 ml, 3,9 mmole). A reacção foi agitada a -78°C durante cinco minutos, aquecida até â temperatura ambiente, vertida para solução de HCl diluida e lavada com éter. A camada aquosa foi tornada básica com NH^OH e extraida com cloreto de metileno. O extracto foi seco (Na₂SO₄) e concentrado para dar origem a 1,1 g do produto crú. O produto crú foi dissolvido em cloreto de metileno (50 ml) e foram adicionados crivos moleculares e clorocromato de piridínio (1,4 g, 6,4 mmole). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Adicionou-se metanol (50 ml) e a reacção foi concentrada para proporcionar uma pasta. A pasta foi dissolvida em cloreto de metileno (50 ml) e adicionou-se éter suficiente para dar origem a uma solução turva. Este material foi adicionado a uma camada de gel de sílica e foi eluido com éter.

A camada de gel de sílica foi eluida com 10% de metanol em cloreto de metileno e o eluente foi concentrado para dar origem a um resíduo oleoso. Este material foi triturado com metanol e filtrado através de Celite. Este filtrado foi combinado com a solução de éter referida anteriormente e concentrado. Este material foi dissolvoido em cloreto de metileno. Adicionou-se éter até a solução se tornar turva filtrando-se então através de Florisil. O filtrado foi concentrado para dar origem a 560 mg de um óleo que foi purificado por cromatografia luminose em gel de sílica usando hexano:éter 3:1 contendo um vestígio de NH₄OH como solvente. Fracções apropriadas foram combinadas e concentradas para dar origem a 350 mg do composto desejado. O sal oxalato foi formado e cristalizado a partir de acetato/hexano para dar origem a 370 mg de um sólido branco, p.f. 98,5-100°.

Análise Elementar:

Teóricos: C, 69,58; H, 8,64; N, 3,25:

Encontrados: C, 69,28; H, 8,87; N, 3,00.

EXEMPLO 9

Preparação de 2-Di-n-propilamino-8-benzoil-i,2,3,4-tetrahidronaftaleno, sal tosilato.

2-Di-n-propilamino-8-bromo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,0 g; 3,2 mmole) foi dissolvido em 20 ml de THF e arrefecido até -78°C adicionando-se em seguida 3,0 ml de n-butillítio (1,6 M em hexano). A mistura foi agitada a -78°C durante uma hora e em seguida adicionou-se 0,5 ml (4,8 mmole) de benzaldeido. A agitação foi mantida durante 15 minutos, e a mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente sendo então vertida para água e extraida com cloreto de metileno. 0 extracto foi seco sobre sulfato de sódio e evaporado para dar origem a 1,4 g de um óleo amarelo.

O óleo foi colocado numa coluna de gel de sílica e foi eluido com uma mistura 1:1 de hexano e éter contendo um vestígio de hidróxido de amónio. As fracções apropriadas foram combinadas para dar origem a 0,9 g de 2-di-n-propilamino-8-(a-hidroxibenzil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.

O produto anterior (0,83 g; 2,5 mmole) foi dissolvido em 50 ml de cloreto de metileno, e cerca de 1 g de crivos moleculares foi adicionado seguindo-se 1,9 g (8,6 mmole) de PCC. A mistura foi agitada durante duas horas sendo em seguida diluida com éter e vertida para uma coluna de gel de sílica. A coluna foi eluida com éter e em seguida com uma mistura de 10% de metanol e cloreto de metileno. As fracções foram combinadas, e o resíduo foi dissolvido em metanol e a solução foi filtrada através de uma camada de Celite. O filtrado foi evaporado, e o resíduo foi colocado numa coluna de Florisil que foi eluida com' uma mistura 2:1 de hexano e éter. As fracções apropriadas foram combinadas para dar origem a 0,5 g da base livre do composto do título.

A base livre foi convertida no sal tosilato o qual foi recristalizado a partir de uma mistura de acetona e éter para dar origem a 125 mg do composto do título sob a forma de um pó branco, p.f. 148,5-149°C.

Análise Elementar:

Teóricos: C, 70,97; H, 7,35; N, .2,76;

Encontrados: C, 71,18; H, 7,27; N, 2,74.

EXEMPLO 10

Preparação de 2-Di-n-propilamino-8-(p-clorobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.

2-Di-n-propilamino-8-bromo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,0 g; 3,2 mmole) foi dissolvido em 10 ml de THF e arrefecido até -78°C adicionando-se em seguida 3,5 ml de n-butillítio (1,0 M em hexano). A mistura foi agitada durante uma hora a -78°C adicionando-se em seguida 680 mg (1,5 equivalentes) de 4-clorobenzaldeido em THF. A mistura foi agitada durante 15 minutos a -78°C sendo então deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi vertida para uma solução de 10% de ácido clorídrico aquoso, lavada com éter, o pH foi ajustado para 10 com hidróxido de amónio, e extraida com cloreto de metileno. 0 extracto foi seco sobre sulfato de sódio e evaporado para dar origem a 1,5 g de um resíduo.

resíduo foi colocado sobre umã coluna de gel de sílica e foi eluido com uma mistura 1:1 de hexano e acetato de etilo contendo um vestígio de hidróxido de amónio. As fracçóes apropriadas foram combinadas para dar origem a 1,3 g de 2-di-n-propilamino-8-(a-metil-4'-clorobenzil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno substancialmente puro.

I produto anterior (3,2 mmole) foi dissolvido em 50 ml de cloreto de metileno, e 30 g de crivos moleculares 4A foram adicionados seguindo-se 1,4 g (6,4 mmole) de PCC. A mistura foi

P agitada durante uma hora sendo então diluida com éter e vertida através de uma camada de gel de sílica e o gel de sílica foi lavado com éter. 0 filtrado foi evaporado. 0 gel de sílica foi lavado com uma mistura de 10% de metanol e cloreto de metileno, e o último filtrado foi evaporado e o resíduo dissolvido em metanol e filtrado duas vezes. Este filtrado foi combinado com o filtrado de éter, e a mistura resultante foi colocada numa coluna de gel de sílica e eluida com uma mistura 2:1 de hexano e éter contendo um vestígio de hidróxido de amónio. As fracçóes apropriadas foram combinadas para dar origem a 0,3 g do composto do título.

ms(FD): m/e = 369.

EXEMPLO 11

Preparação de 2-Di-n-propilamino-8-(o-fluorobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, sal de ácido p-toluenessulfónico.

¹

2-Di-n-propilamino-8-bromo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,0 g; 3,22 mmole) dissolvido em THF 825 ml) foi arrefecido até

-78°C e adicionaram-se 2,5 ml de n-butillítio (1,27 M em hexano).

Após uma hora, adicionou-se cloreto de o-fluorobenzoilo (0,38 ml,

3,22 mmole). A mistura foi agitada durante 10 minutos a -78°C e em seguida a mistura da reaeção foi arrefecida bruscamente pela adição de água a -78°X. A reaeção foi vertida para solução de HCl diluida e extraida com cloreto de metileno. A camada aquosa foi tornada básica com NaOH e extraida com cloreto de metileno. O extracto básico foi seco (Na₂SO₄) e concentrado para dar origem a 200 mg de resíduo que por rmn não continha produto. O extracto a partir do material acídico foi seco (Na SO ) e concentrado para dar origem a 2,0 g de um resíduo. A purificação deste material por cromatografia luminosa em gel de sílica usando éter:hexano 1:1 contendo um vestígio de hidróxido de amónio como solvente proporcionou a base livre do composto do título (340 mg). O sal de 130 mg deste material com ácido p-toluene sulfónico foi preparado e cristalizado a partir de acetato de etilo/éter para proporcionar 118 mg do composto do título, p.f. 107-109°C.

Análise Elementar:

Teóricos: C, 68,55; H, 6,90; N, 2,66;

Encontrados: C, 68,41; H, 7,02; N, 2,65.

Exemplo 12

Preparação de oxalato de 2-Di-n-propilamino-8

-(metoxiacetil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.

Método A:

2-Di-n-propilamino-8-bromo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno (5,0 g, 16,1 mmole) foi dissolvido em 25 ml de THF e arrefecido até -78°C adicionando-se em seguida 3,22 ml de n-butillítio (1 M em hexano). A mistura foi mantida a -78°C durante 1,5 horas. Esta solução foi transferida por meio de uma cânula para uma solução de metoxiacetato de metilo (7,5 ml, 160 mmol) em THF a -78°C. A mistura da reaeção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, vertida para uma solução de NaHCO e extraida com CH Cl . 0 extracto foi seco (Na₂SO₄) e concentrado para dar origem a 6,8 g de produto crú.

material foi então colocado numa coluna cromatografica, e o produto foi eluído usando 4% de metanol em cloreto de metileno contendo um vestígio de hidróxido de amónio. As fracções apropriadas foram combinadas para dar origem a 1,4 g do composto do título.

sal de ácido oxáiico foi formado e recristalizado três vezes a partir de acetato de etilo para dar origem ao sal sob a forma de um pó branco, p.f. 118°C.

Método B:

a. 2-Di-n-propilamino-8-trimetilestanil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno .

Butillítio (1,2 M em hexano; 2,8 ml; 3,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 8-bromo-2-di-n-propilamino-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1 g; 3,22 mmol) em THF (50 ml) a -78°C. Após 1,5 horas, adicionou-se uma solução de cloreto de trimetilestanho (1,3 g, 2,0 mmol) em THF (20 ml). A mistura da reacção foi deixada aquecer até â temperatura ambiente, agitada durante a noite à temperatura ambiente, vertida para água, e extraida com cloreto de metileno. O extracto foi seco (Na₂SO₄) e concentrado para dar origem ao produto crú. A purificação por cromatografia usando metanol:cloreto de metileno 1:10 deu origem a 1,2 g do produto desejado o qual foi usado directamente no passo seguinte.

b. 2-Di-n-propilamino-8-metoxiacetil-l, 2,3,4-tetrahidronaftaleno.

Dicloreto de bis-trifenilfosfina paládio (120 mg) foi adicionado a uma solução de 2-dipropilamino-8-trimetilestanil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (500 mg, 1,27 mmol) em benzeno (20 ml). Adicionou-se cloreto de metoxiacetilo (1,5 ml; 1,77 g; 16,5 mmol). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sendo então aquecida até refluxo durante 5 horas. A mistura da reacção foi vertida para água e extraida com cloreto de metileno. 0 extracto foi seco (MgSC>₄) e concentrado para dar origem a 800 mg do produto crú. Purificação por cromatografia usando metanol:cloreto de metileno 1:10 como solvente deu origem a 380 mg de 2-di-n-propilamino-8-metoxiacetil-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno.

EXEMPLO 13

Preparação de 2-Di-n-propilamino-8-acetil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Método A:

Uma solução de n-butillítio (1,6 M em hexano, 15,1 ml,

24,2 mmoie) foi adicionada a uma solução de 8-bromo-2-di-n-propilamino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (5,0 g, 16,1 mmoie) em THF (50 ml) a -78°C e a reacção foi agitada a -78°C durante uma hora. Dióxido de carbono gasoso foi feito borbulhar através da reacção a -78°C até se dissipar a cor violeta escuro que se forma. Adicionou-se metillítio (1,4 M em éter, 23 ml). A reacção foi agitada a -78°C durante 30 minutos e aquecida até à temperatura ambiente. A reacção foi agitada durante dez minutos adicionais à temperatura ambiente e nessa altura a cor rosa tinha

desaparecido. Acrescentaram-se 10 ml adicionais de solução de metillítio e a reacção recuperou de novo a sua cor rosa. Após 15 minutos, a cor rosa desapareceu e foram acrescentados 10 ml adicionais da solução de metillítio. A reacção foi vertida para gelo, tornada acídica com ácido clorídrico e extraida com êter. A camada aquosa foi tornada básica e extraida com cloreto de metileno. Os extractos básicos foram secos (Na₂SO₄) e concentrados para dar origem a 3,8 g de produto crú. Purificação por cromatografia luminosa em gel de sílica usando hexano:éter 2:1 contendo vestígio de hidróxido de amónio proporcionou a base livre do composto do título sob a forma de um óleo amarelo (2,7 g, 61%).

sal maleato foi preparado e cristalizado a partir de metanol/acetato de etilo/hexano para dar origem ao sal maleato. p.f. 115-116°.

Análise Elementar:

Teóricos: C, 67,84; H, 8,04; N,

Encontrados: C, 68,07; H, 8,02; N,

3,60;

3,55.

Alternativamente, pode ser preparado o sal clorohidreto. Cristalização a partir de etanol/éter proporcionou o sal clorohidreto sob a forma de cristais incolores, p.f. 124-125°C.

Análise Elementar:

Teóricos: C, 69,77; H, 9,11; N,

Encontrados: C, 69,91; H, 9,20; N,

4,52; 4,53 .

Método B:

n-Butillítio (1,6 M em hexano, 60,5 ml, 96,8 mmole) foi adicionado a uma solução de

8-bromo-2-di-n-propilamino-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno (20,0 g, 64,5 mmole) em THF 8200 ml) a -78°C e a reacção foi agitada a -78°C durante uma hora. Adicionou-se acetaldeido (4,3 ml, 77,4 mmole) e deixou-se a reacção aquecer até à temperatura ambiente. A reacção foi vertida para água, tornada básica com hidróxido de amónio e extraída com cloreto de metileno. O extracto foi seco (Na₂SO₄) e concentrado para dar origem a 21,4 g de um óleo amarelo.

A uma solução deste óleo amarelo em cloreto de metileno (800 ml) foram adicionados crivos moleculares 4 Angstrom (30 g) e clorocromato de piridínio (27,8 g, 129 mmole). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 1/2 horas. Adicionou-se metanol e a reacção foi filtrada através de uma camada de Celite. 0 filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia sobre Florisil usando hexano:éter 2:1 como solvente. As fracções apropriadas foram combinadas para dar origem a 6,8 g do produto desejado. Os sólidos provenientes da filtração através de Celite foram suspensos em 10% de metanol em cloreto de metileno e purificados por cromatografia de coluna de Florisil usando 10% de metanol em cloreto de metileno como solvente. As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas para dar origem a um resíduo que foi misturado com um pequeno volume de cloreto de metileno. Adicionou-se éter a esta solução até o material se tornar ligeiramente turvo. A solução foi adicionada a uma camada de gel de sílica e eluida com éter. Este material foi combinado com o produto a partir do filtrado original e concentrado para dar origem a metilcetona sob a forma de um óleo castanho claro. (9,9 g)·

Tal como foi indicado anteriormente, os compostos (Fórmula I) deste invento, especialmente aqueles em que A é

\

C(0), /

possuem afinidade de ligação para o receptor de 5-HT . Assim, jLx*x uma outra apresentação do presente invento consiste num método para obter acção agonista nos receptores de 5-HT_1A que compreende a administração a um mamífero dela necessitado de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto do invento.

A expressão quantidade farmaceuticamente eficaz, tal como é aqui usada, representa uma quantidade de um composto do invento que é capaz de se ligar aos receptores IA da serotonina. A dose específica de composto administrada de acordo com este invento irá, evidentemente, ser determinada pelas circunstancias particulares que envolvem o caso, incluindo, por exemplo, o composto administrado, a via de administração, e a condição a ser tratada. Uma dose diária típica ira conter em geral de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 20 mg/kg do composto activo deste invento. Doses diárias preferidas irão geralmente variar entre cerca de 0,05 e cerca de 10 mg/kg, e idealmente de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg/kg.

Os compostos podem ser administrados por uma série de vias, incluindo a via oral, rectal, transdermica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Um aspecto especial dos compostos deste invento consiste no facto deles serem extremamente selectivos na sua acção agonista nos receptores IA da serotonina em relação a outros receptores da serotonina.

Verificou-se que uma série de funções fisiológicas se encontravam submetidas à influencia dos sistemas neuronais serotonergicos do cérebro. Como tal, pensa-se que os compostos deste invento têm a capacidade de tratar, em mamíferos, uma série

de estados ou perturbações mediados por 5-HT tais como perturbações sexuais, perturbações do apetite, depressão, alcoolismo, dor, demencia senil, ansiedade, e fumo de cigarro. Assim, o presente invento porporciona também métodos para o tratamento das perturbações atras referidas com taxas indicadas anteriormente para a acção agonista em mamíferos nos receptores de 5-HT.

A experimentação que se segue foi conduzida para demonstrar a capacidade dos compostos do presente invento para efectuarem uma acção agonista nos receptores IA da serotonina. 0 processo geral é indicado em Wong et al., J. Neural Transm. 71:207-218 (1988).

Ratos Sprague-Dawley machos (110-150 g) fornecidos por Harlan Industries (Cumberland, IN) foram alimentados com Purina Chow ad libitum durante pelo menos 3 dias antes de serem utilizados nestes estudos. Os ratos foram mortos por decapitação. Os cérebros foram removidos rápidamente, e os córtex cerebrais foram dissecados a 4°C.

Os tecidos cerebrais foram homogeneizados em sucrose 0,32 M. Após centrifugação a 1.000 x g durante 10 minutos e em seguida a 17.000 x g durante 20 minutos, sedimentou uma fracção sinaptosomal crua. A pílula foi suspensa em 100 vol de Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, incubada a 37°C durante 10 minutos, e centrifugada a 50.000 x g durante 10 minutos. 0 processo foi repetido e a pílula final foi suspensa em Tris-HCl 50 mM arrefecido pelo gelo. Pelo método de ligação do radioligando, sítios especificamente marcados por 8-hidroxi-2-dipropilamino-l,2,3,4-tetrahidronaftale. . 3 ... no tritiado ( H-8-OH-DPAT) foram identificados como receptores de

. 3 . .

A ligação de ( H-8-0H-DPAT) foi realizada de acordo com o método descrito préviamente [Wong et al., J. Neural Transm.

64:251-269 (1985)]. Resumidamente, membranas sinaptosomais isoladas do córtex cerebral foram incubadas a 37°C durante 10 minutos em 2 ml de Tris-HCl 50 mM, pH 7,4; pargilina 10 μΜ; ãcido ascórbico 0,6 mM; H-8-0H-DPAT 0,4 nM; e de la 1.000 nM de composto do teste. A ligação foi terminada filtrando amostras sob pressão reduzida através de filtros de fibra de vidro (GFB). Os filtros foram lavados duas vezes com 5 ml de tampão arrefecido pelo gelo e colocados em frascos de cintilação com 10 ml de líquido de cintilação PCS (Amersham/Searle). A radioactividade foi medida com um espectrómetro de cintilação líquida. 8-OH-DPAT não marcado a 10 μΜ foi também incluido em amostras separadas para estabelecer ligação não específica. A ligação específica de 3

H-8-OH-DPAT é definida como a diferença da radioactividade fixada na ausência e na presença de 10μΜ de 8-OH-DPAT não marcado.

Os resultados da avaliação de vários compostos do presente invento são indicados mais abaixo no Quadro I. No Quadro I, a primeira coluna proporcionao Número do Exemplo do composto avaliado; as 7 colunas seguintes identificam a estrutura do composto avaliado quando considerado com a fórmula indicada no cabeçalho; a coluna a seguir identifica a forma salina do composto avaliado; e a coluna final proporciona a quantidade do composto do teste expressa em concentração nanomolar requerida para . . 3 inibir a ligação de -8-OH-DPAT em 50%, e e indicada no quadro I como □ 0

Quadro I

LIGAÇÃO EM 5HT IN VITRO 1a

Composto do Exemplo No.	R	R1	A
1	Pr	Pr	CO
2	Pr	Pr	CO
3	Pr	Pr	CO
4	Pr	Pr	CO
5	Pr	Pr	CO
6	Pr	Pr	CO
7	Pr	Pr	co
8	Pr	Pr	co
9	Pr	Pr	co
11	Pr	Pr	co
12	Pr	Pr	co
13	Pr	Pr	co

R2	R3	X
—		—
n-butilo	H	CH2
CF3	H	CH2
n-etilo	H	CH2
n-propilo	H	CH2
isoprilo	H	CH2
isobutilo	H	CH2
t-butilo	H	CH2
ciclohexilo	H	CH2
fenilo	H	CH2
o-F-fenilo	H	CH2
metoximetilo	H	ch2
metilo	H	CH

Forma Salina	IC50(r 5HT1s
oxalato	2,2
bromohidreto	29
oxalato	0,8
bromohidreto	3
bromohidreto	0,4
bromohidreto	0,4
bromohidreto	9
oxalato	0,5
tosilato	3,7
tosilato	0,8
oxalato	5,8
clorohidreto	0,8

Os compostos deste invento são de preferência formulados antes da administração. Assim, uma outra apresentação do presente invento consiste na formulação farmacêutica compreendendo um composto do invento e um veículo, diluente ou excipientes farmaceuticamente aceitável para esse fim.

As presentes formulações farmacêuticas são preparadas por processos conhecidos usando ingredientes bem conhecidos e rápidamente disponíveis. Ao produzir as composições do presente invento, o ingrediente activo irá ser usualmente misturado com um veículo, ou diluido por um veículo, ou incluido num veículo gue se pode apresentar sob a forma de uma cápsula, saquinho, papel ou outro recipiente. Quando o veículo serve de diluente, ele pode ser um material sólido, semísólido ou líquido que actua como veículo, excipiente ou meio para o ingrediente activo. Assim, a composição pode apresentar-se sob a forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, saquinhos, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerosois (como um sólido ou num meio líquido), unguentos contendo, por exemplo até 10% em peso do composto activo, cápsulas de gelatina mole ou dura, supositórios, soluções injectáveis estéreis, pós embalados de uma forma estéril, etc.

Exemplos de veículos, excipientes e diluentes apropriados são lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manitol, amidos, goma acãcia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, xarope de água, metil celulose, hidroxibenzoatos de metilo, hidroxibenzoatos de propilo, talco, estearato de magnésio, e óleo mineral. As formulações podem adicionalmente incluir agentes de lubrificação, agentes de humidificação, agentes de emulsificação, agentes de suspensão, agentes de preservação, agentes aromatizantes, etc. As composições do invento podem ser formuladas de modo a proporcionarem libertação rápida, constante ou retardada do ingrediente activo após administração ao doente utilizando processos bem conhecidos na técnica.

As composições são formuladas de preferência sob a forma de unidade de dosagem, contendo geralmente cada dose de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg, e de preferência de cerca de 1 a cerca de 250 mg, do ingrediente activo. A expressão unidade de dosagem” refere-se a unidades fisicamente descontínuas apropriadas como dosagens unitárias para o ser humano ou outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um veículo farmaceuticamente apropriado.

)

Os exemplos de formulação que se seguem são apenas ilustrativos e não pretendem limitar de qualquer modo o âmbito do invento.

»

Formulação 1

Cápsulas de gelatina dura são preparadas usando os ingredientes que se seguem:

Quantidade (mg/cápsula) clorohidreto de

2-di-n-propilamino-8-acetil1,2,3,4-tetrahidronaftaleno 250

amido, seco estearato de magnésio

200

Total

460 mg

Os ingredientes anteriores são misturados e introduzidos em cápsulas de gelatina dura em quantidades de 460 mg.

Formulação 2

É preparado um comprimido usando os ingredientes que se seguem:

Quantidade (mcr/cápsula) clorohidreto de

2-di-n-propilamino-8-propionil1,2,3,4-tetrahidronaftaleno 250 celulose, microcristalina 400 dióxido de silício, fumado 10 ácido esteárico 5

Total 665 mg

Os componentes são misturados e prensados para formar comprimidos pesando cada um 665 mg.

Formulação 3

Uma solução em aerosol é preparada contendo os componentes que se seguem:

Peso % diclorohidreto de

2-diisopropilamino-8-(p-clorobenzoil) 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno 0,25 etanol 29,75

Propulsor 22 (clorodifluorometano) 70,00

Total 100,00

O composto activo é misturado com etanol e a mistura é adicionada a uma porção do propulsor 22, arrefecido até -30°C e transferido para um dispositivo de enchimento. A quantidade requerida é então fornecida a um recipiente de aço inoxidável com a porção restante de propulsor. As unidades valvulares são então introduzidas no recipiente.

Formulação 4

Comprimidos, contendo cada 60 mg de ingrediente activo, são produzidos como se segue:

maleato de 2-metiletilamino-8(α,α-dimetilpropionil)1,2,3,4-tetrahidronaftaleno amido celulose microcristalina polivinilpirrolidona (como solução a 10% em ãgua) amido de carboximetilo de sódio estearato de magnésio talco mg mg mg mg

4,5 mg

0,5 mg mg

Total 150 mg

O ingrediente activo, amido e celulose são feitos passar através de um crivo U.S. de malha No. 45 e misturados completamente. A solução aquosa contendo polivinilpirrolidona é misturada com o pó resultante, e a mistura ê então feita passar através de um crivo U.S. de malha No. 14. Os grânulos assim produzidos são secos a 50°C e feitos passar através de um crivo U.S. de malha No. 18. 0 amido de carboximetilo de sódio, o estearato de magnésio e talco, préviamente feitos passar por um crivo U.S. de malha No. 60, são então adicionados aos grânulos os

quais, após mistura, são prensados numa máquina para fazer comprimidos para proporcionar comprimidos pesando cada 150 mg.

Formulação 5

Cápsulas, contendo cada 80 mg de ingrediente activo, são produzidas como se segue:

clorohidreto de

2-propilamino-8-ciclohexanecarbonil-

1,2,3,4-tetrahidronaftaleno	80	mg
amido	59	mg
celulose microcristalina	59	mg
estearato de magnésio	2	mg
Total	200	mg

ingrediente activo, celulose, amido, e estearato de magnésio são misturados, feitos passar através de um crivo U.S. de malha No. 45, e introduzidos em cápsulas de gelatina dura em quantidades de 200 mg.

Formulação 6

Supositórios contendo cada 225 mg de ingrediente activo, são produzidos como se segue:

clorohidreto de * 2-di-n-propilamino-8-metoxiacetil1,2,3,4-tetrahidronaftaleno 225 mg glicéridos de ácido gordo saturado 2.000 mg »

Total 2.225 mg

O ingrediente activo é feito passar através de um crivo U.S. de malha No. 60 e suspenso nos glicéridos de ãcido gordo saturado previamente fundido usando a menor quantidade de calor possível. A mistura é então vertida para um molde de supositório com uma capacidade nominal de 2 g e deixada arrefecer.

Formulação 7

Suspensões, contendo cada 50 mg de ingrediente activo por dose de 5 ml, são produzidas como se segue:

clorohidreto de > 2-dialilamino-8-trifluoroacetil1,2,3,4-tetrahidronaftaleno 50 mg celulose carboximetílica de sodio 50 mg

B xarope 1,25 ml solução de ácido benzoico 0,10 ml aroma

q.v.

cor q.v.

ãgua purificada até total de 5 ml

O ingrediente activo é feito passar através de um crivo U.S. de malha No. 45 e misturado com a celulose carboximetilica de sódio e xarope para formar uma pasta macia. A solução de ácido benzoico, aroma e cor são diluídos com uma porção da ãgua e adicionados, com agitação. Adiciona-se então ãgua suficiente para produzir o volume requerido.

Formulação 8

Uma formulação intravenosa pode ser preparada como se segue:

clorohidreto de * 2-dietilamino-8-fenilacetil1,2,3,4-tetrahidronaftaleno 100 mg solução salina isotónica 1.000 ml

A solução dos ingredientes atrás referidos é geralmente administrada intravenosamente numa taxa de l ml por minuto a um indivíduo sofrendo de depressão.

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES lâ.

   fórmula

   Processo para a preparação de um composto da em que R é C -C₄ alquilo, ^C3^-C4 ^all^uenil^{o ou} ciclopropilmetilo;

   R₃ é hidrogénio; ou

   R e R₃ tomados em conjunto são um grupo divalente da fórmula -^CH2^CH2^CH2-'·

   R₁ é hidrogénio, C₁~C₄ alquilo, C₃~C₄ alquenilo, ciclopropilmetilo, aril(C^-C₄ alquilo), -COR₄, -(CH^)_n ^s(^C^^-C4 alquilo) ou·.. -(CH₂)_nCONR₅R₆;

   n é um número inteiro de 1 a 4;

   R₄ é hidrogénio, C^-C₄ alquilo, ^C-[_^_C4 alcóxi, ou fenilo;

   1:

   Rj. e R- são independentemente hidrogénio, Cí-C. alquilo, ou C -C □ ο X 4 3 7 cicloalquilo com a condição de que quando um de entre R_r ou R é 5 6 cicloalquilo o outro é hidrogénio;

   \ \

   X é -CH -, -O-, -S-, SO, ou SO.;

   / / ²

   A é C(0) ; / e R_ é C -C alquilo, C -C_o alquilo substituido, C -C. alquenilo, ζ X o JL o £ 4 arilo, arilo substituido, aril (^C1^_C4 alquilo), aril (C^-C^ alquilo) substituido, metilo substituido com Cg-C? cicloalquilo, ou C3^-C7 cicloalquilo;

   caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula em que R, R^ e X são tal como foram anteriormente definidos

   A) com um composto da fórmula R₂COZ em que R₂ ê tal como é aqui definido e Zé halo, alcoxi, hidroxi, ariloxi, -S-C^-Cg alquilo), -OCO₂R', ' 1;

   Me na presença de n-butillítio, ou

   B) com um composto da fórmula R₂C(O)H em que R₂ é tal como é anteriormente definido na presença de n-butillítio seguindo-se oxidação do produto resultante.
2. 2®. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por R₂ e Rg tomados em conjunto serem um grupo divalente da fórmula -CH₂CH₂CH₂-.
3. 3®. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por X ser -CH₂~.
4. 4®. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R ser C -C alquilo.

   4 .Lo
5. 5®. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R ser C_q-C alquilo.
6. 6®. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R e R₁ serem ambos c -c₄ alquilo.
7. 7®. - Processo de acordo com a reivindicação 6, terizado por R e R^ serem ambos n-propilo.

   carac63 cações cações

   J

   Lisboa,
8. 8â. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindi 1 a 7, caracterizado por R₂ ser t-butilo.
9. 9â. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindi 1 a 7, em que R₂ é isopropilo.
10. 12 de Agosto de 1991