CZ281137B6 - V jádru substituovaný 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-3-aminochroman a 3-aminothiochroman, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky je obsahující - Google Patents

V jádru substituovaný 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-3-aminochroman a 3-aminothiochroman, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky je obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ281137B6
CZ281137B6 CS912493A CS249391A CZ281137B6 CZ 281137 B6 CZ281137 B6 CZ 281137B6 CS 912493 A CS912493 A CS 912493A CS 249391 A CS249391 A CS 249391A CZ 281137 B6 CZ281137 B6 CZ 281137B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
substituted
tetrahydronaphthalene
group
formula
Prior art date
Application number
CS912493A
Other languages
English (en)
Inventor
Craig Steven Hoechstetter
Diane Lynn Huser
Charles Johnson Paget Jr.
John Mehnert Schaus
Robert Daniel Titus
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CS249391A3 publication Critical patent/CS249391A3/cs
Publication of CZ281137B6 publication Critical patent/CZ281137B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

V jádru substituovaný 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 3-aminochroman a 3-aminothiochroman a jejich odpovídající sulfoxidy a sulfony vykazují agonistickou aktivitu na serotonin 1A receptor.ŕ

Description

V jádru substituovaný 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-3-aminochroman a 3-aminothiochroman, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky je obsahující.
Oblast techniky
Vynález se týká v jádru substituovaných 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-3-aminochromanů a 3-aminothiochromanů, způsobu jejich přípravy a jejich použití ve farmaceutickém průmyslu.
Dosavadní stav techniky
Již několik posledních let je známo, že neurotransmiter serotonin /5-hydroxytryptamin—5-HT/ souvisí přímo nebo nepřímo s četnými fyziologickými jevy, včetně chutě, paměti, tepelné regulace, spánku, sexuálního chováni, pocitu úzkosti, deprese a halucinogenního chování /Glennon R. A., J. Med. Chem. 30, 1, 1987/.
Zjistilo se, že existují četné typy 5-HT receptorú. Tyto receptory se označují jako 5-HTlz 5-HT2, 5-HT3 receptory, přičemž se 5-HTj- dělí na podtřídy 5-HT1A, 5-ΗΤ1β, 5-HTlc a 5-HT1D.
Zjistilo se, že vybrané 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftaleny /2-aminotetraliny/ a 3-aminochromany vykazují vazebnou afinitu k receptorú 5-HT1A.
Zveřejněná evropská přihláška vynálezu číslo 315750, podaná 27. února 1989, popisuje určité 2-aminotetraliny, substituované v poloze 8 formylovou skupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, hydroxymethylovou skupinou, karboxamidoskupinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou. O těchto sloučeninách se uvádí, že mají vysokou vazebnou afinitu k 5-HT1A receptorú.
2-Aminotetraliny, které jsou v poloze 8 substituovány kromě jiného formylovou skupinou, jsou také popsány v evropské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 272534. Kromě toho se v přihlášce vynálezu číslo 315752, podané 27. února 1989, popisují jiné 2-aminotetraliny, substituované v poloze 8 a 3-aminochromany,
-1CZ 281137 B6 substituované v poloze 5 sulfidy, sulfoxidy a sulfony. 0 těchto sloučeninách se rovněž uvádí, že mají vazebnou afinitu k 5-HT1A receptoru.
Jiná třída 2-aminotetralinů se popisuje v evropské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 343830, zveřejněné 29. listopadu 1989. Tyto sloučeniny mají piperazinylový nebo homopiperazinylový podíl v poloze 2 a na rozdíl od Shora uvedených tetralinů, nevykazují afinitu pro serotoninové receptory, avšak spíše inhibují opětné přijímání serotoninu. Nyní byla nalezena další třída sloučenin, které jsou v důsledku své 5-HT1A agonistové aktivity užitečné pro ošetřování například sexuální dysfunkce, pocitů úzkosti a deprese, násilnického chování, poruch vnímání, zneužívání drog, hypertenze, nadbytečné sekrece šťáv, poruch zažívání jako anorexie .
Vynález se tedy týká nových v jádru substituovaných 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenů a 3-aminochromanů, které jsou selektivními agonisty pro 5-HT1A receptory.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
kde znamená
R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku nebo cyklopropylmethylovou skupinu,
R3 atom vodíku nebo
R a R3 spolu dohromady dvoumocnou skupinu vzorce -CH2CH2CH2-,
Rx atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku nebo cyklopropylmethylovou
-2CZ 281137 B6 skupinu, skupinu obecného vzorce -COR4, -(CH2)nS(C1_4alkyl)nebo (CH2)nCONR5R6, kde znamená n celé číslo 1 až 4,
R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, R5 a r6 na s°bě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku za podmínky, že když R5 nebo Rg znamená cykloalkylovou skupinu, pak druhý ze symbolů znamená atom vodíku,
X skupinu vzorce
-CH2-, -0-, -S-, -S0 nebo -S02,
I
A skupinu vzorce -C(0) nebo -CHOH,
R2 alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovanou jednou až třemi skupinami ze souboru, zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu a thioalkylovou skupinu • s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 atomy uhlíku substituovanou methylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku, který obsahuje spolu s farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem nebo excipientem sloučeninu obecného vzorce II
-3CZ 281137 B6 /11/
O
N — R
kde znamená
R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku nebo cyklopropylmethylovou skupinu,
R-, atom vodíku nebo
R a R3 spolu dohromady dvoumocnou skupinu vzorce -ch2ch2ch2-,
Rj_ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylmethylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce
-COR4, -/CH2/nS/C1_4alkyl/ nebo -/CH2/NCONR5R6, kde znamená n celé číslo 1 až 4,
R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R5 a R6 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku za podmínky, že v případě, kdy jeden ze symbolů R5 nebo Rg znamená cykloalkylovou skupinu, znamená druhý atom vodíku,
X skupinu
-CH2/, -0-, -S-, ^SO nebo ^S02,
R2 alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovanou jednou až třemi skupina-4CZ 281137 B6 mi ze souboru, zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu a thioalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 atomy uhlíku substituovanou methylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné adični soli s kyselinou.
Vynález se také týká způsobu ovlivňování biologické odezvy
5-HTia receptorů. Vynález se především týká způsobu ošetřování různých stavů savců, které se mohou ovlivňovat stimulací 5-HT1A. Jakožto takové stavy se uvádějí stavy úzkosti, deprese, sexuální dysfunkce, násilnického chování, hypertenze, nadbytečné sekrece kyseliny a poruch zažívání.
Při všech takových vzorce II stavech se používá sloučeniny obecného
0
n
r2 - c
1 Ν’ — R nfYXsi
kde znamená
R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku nebo cyklopropylmethylovou skupinu,
R3 atom vodíku nebo
R a R3 spolu dohromady vytváří dvoumocnou skupinu vzorce
-ch2ch2ch2-,
-5CZ 281137 B6 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku nebo cyklopropylmethylovou skupinu, skupinu obecného vzorce
-COR4, -(CH2)nS(C1_4alkyl)- nebo (CH2)nCONR5R6, kde znamená n celé číslo 1 až 4,
R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
Rg a Rg na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku za podmínky, že když R5 nebo Rg znamená cykloalkylovou skupinu, pak druhý ze symbolu znamená atom vodíku,
X skupinu vzorce
-CH2~, -0-, —S—, -S0 nebo ~S02
I
R2 alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovanou jednou až třemi skupinami ze souboru, zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu a thioalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 atomy uhlíku substituovanou methylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
Zde používaným výrazem alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se vždy míní alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku; jakožto taková skupina se příkladně uvádí skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.-butylová a terč.-butylová skupina.
-6CZ 281137 B6
Výrazem alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku. Příkladně se uvádějí skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.-butylová, terč.-butylová, n-pentylová, 4-methylpentylová,
2- methylbutylová, 3-methylbutylová, n-hexylová, n-heptylová,
3- ethylpentylová, 2-methylhexylová, 2,3-dimethylpentylová, n-oktylová, 3-propylpentylová, 6-methylpentylová skupina.
Výrazem alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, isobutoxyskupina, terč.-butoxyskupina a sek.-butoxyskupina.
Výrazem arylová skupina se zde vždy míní aromatická karbocyklická skupina; příkladně se uvádí skupina fenylová a naftylová .
Výrazem cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku se zde vždy míní skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová.
Výrazem arylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu se zde vždy mini aromatická karbocyklická skupina, spojená s alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Příkladně se uvádí skupina benzylová, fenylethylová, α-methylbenzylová,
3- fenylpropylová, α-naftylmethylová, β-naftylmethylová,
4- fenylbutylová skupina.
Výrazem alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní skupina s přímým nebo s rozvětveným uhlovodíkovým řetězcem se 2 až 4 atomy uhlíku a mající jednu dvojnou vazbu. Příkladně se uvádějí skupina vinylová, 1-methylvinylová, 2-methylvinylová, allylová, 2-butenylová, 3-butenylová,
1-butenylová, 1-methylallylová a 2-methylallylová skupina.
Výrazem alkenylová skupina s 3 až 4 atomy uhlíku se zde vždy zvláště míní skupina allylová, 2-butenylová, 3-butenylová a 2-methylallylová.
-7CZ 281137 B6
Shora uvedená skupina alkylová s 1 až 8 atomy uhlíku, arylová a arylalkylová s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, mohou být substituovány jednou nebo dvěma skupinami. Jakožto typické substituenty arylových a/nebo alkylových podílů se uvádějí alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupina, thioalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku a podobné skupiny. Kromě toho může být arylová skupina a arylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu substituována také alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou.
Alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku se zde vždy míní skupina methylová, ethylová, n-propylová a isopropylová; výrazem alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku se zde vždy míní methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina a isopropoxyskupina; výrazem atom halogenu se zde vždy míní atom fluoru, chloru, bromu a jodu; výrazem alkylthioskupina s 1 až 3 atomy uhlíku se zde vždy míní methylthioskupina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina a isopropylthioskupina.
Jakožto příklady substituované alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku se uvádějí skupina methoxymethylová, trifluormethylová, 6-chlorhexylová, 2-brompropylová, 2-ethoxy-4-jodbutylová, 3-hydroxypentylová a methylthiomethylová skupina.
Jakožto příklady substituované arylové skupiny se uvádějí skupina p-bromfenylová, m-jodfenylová, p-tolylová, o-hydroxyfenylová, B-/4-hydroxy/naftylová, p-/methylthio/fenylová, m-trifluormethylfenylová, 2-chlor-4-methoxyfenylová a a-/5-chlor/naftylová skupina.
Jakožto příklady 4 atomy uhlíku v p-chlorbenzylová, -methylbenzylová, substituované arylalkylové skupiny s 1 až alkylovém podílu se uvádějí skupina o-methoxybenzylová, m-/methylthio/-a3-/4'-trifluormethylfenyl/propylová, o-jodbenzylová, p-methylbenzylová skupina.
Jakkoliv jsou všechny sloučeniny podle vynálezu vhodné pro ošetřování shora uvedených poruch, jsou určité sloučeniny výhodné pro svou zvláštní schopnost aktivovat 5-HT1A savců.
-8CZ 281137 B6
Jakkoliv tedy sloučeniny shora uvedené, kde znamená A skupinu vzorce —CHOH jsou samy o sobě účinné, je jejich hlavním účelem být meziproduktem pro sloučeniny, kde znamená A skupinu vzorce —C/0/ a proto se sloučeninám s touto skupinou dává přednost.
Ve sloučeninách shora uvedených vzorců podle vynálezu znamená R a R-j. s výhodou vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a především znamenají R a R^ vždy n-propylovou skupinu. Symbol X znamená s výhodou skupinu -CH2~, R2 alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a především alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku. Především znamená R2 terč.-butylovou skupinu.
Sloučeniny podle vynálezu mají asymetrický atom uhlíku, označený v následujícím obecném vzorci hvězdičkou přičemž jednotlivé symboly mají shora uvedený význam. Sloučeniny proto jako takové jsou jakožto individuální d-stereoisomery a 1-stereoisomery a také ve formě směsí těchto isomerů. Vynález se tedy týká sloučenin podle vynálezu nejen ve formě dl-racemátů, ale také jejich opticky aktivních d-isomerú a 1-isomerů.
Jak shora uvedeno, zahrnuje vynález farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami sloučenin shora definovaných, kde znamená A skupinu vzorce
-9CZ 281137 B6 \
C/0/.
/
Jelikož jsou sloučeniny podle vynálezu aminy, jsou zásadité povahy a reagují proto s četnými anorganickými a organickými kyselinami za vzniku farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami .
Jelikož jsou volné aminy sloučenin podle vynálezu zpravidla při teplotě místnosti ve formě olejů, je výhodné převádět volné aminy na jejich odpovídající farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami pro snadnější manipulaci s nimi a pro snadnější podávání, jelikož tyto adiční soli s kyselinami jsou zpravidla pevné při teplotě místnosti. Jakožto běžně používané kyseliny pro vytváření takových solí se uvádějí anorganické kyseliny, příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová a fosforečná kyselina, a organické kyseliny, příkladné kyselina maleinová, fumarová, p-toluensulfonová, methansulfonová, šťavelová, p-bromfenylsulfonová, karbonová, jantarová, citrónová, benzoová a octová kyselina. Jakožto příklady farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami se uvádějí příkladně sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, heptanoát, akrylát, formát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, ť -hydroxybutyrát, glykolát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, mandelát. Výhodnými jsou farmaceuticky vhodné adiční soli s minerálními kyselinami, jako jsou příkladně kyselina chlorovodíková a bromovodíková, a s maleinovou kyselinou jakožto organickou kyselinou.
Kromě toho některé tyto soli mohou vytvářet solváty s vodou nebo s organickými rozpouštědly, jako je ethanol. Vynález zahrnuje rovněž tyto solváty.
-10CZ 281137 B6
Pro bližší objasnění vynálezu se uvádějí následující sloučeniny:
2-/di-m-propylamino/-8-acetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-ethylamino-8-benzoyl-l,2,3,4,-tetrahydronaftalen, 2-/N-methyl-N-benzylamino/-8-isobutyryl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen,
2-diallylamino-8-fenylacetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-diethylamino-8-/p-methoxybenzoyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-/di-n-propylamino/-8-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-benzylmethylamino-8-heptanoyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-/di-n-propylamino/-8-/a-methylpropionyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalen,
2-dimethylamino-8-cyklohexylkarbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-/di-cyklopropylmethylamino/-8-/B-chlorpentanoyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalen,
2-/di-n-propylainino/-8-/p-chlorfenylacetyl/-thio-l,2,3,4-tetrahydronaftalen,
2-ethylamino-8-propionyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-n-butylainino-8-/a, a-dimethylpropionyl/-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen,
2-/di-n-propylamino-8-[B-/4'-methoxyfenyl/propionyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen,
2- /di-n-propylamino/-8-/a,a-dimethylbutyryl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalen,
3- /di-n-propylamino/-5-acetylchroman a podobné sloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat způsoby, známými pracovníkům v oboru. Sloučeniny, kde znamená X skupinu vzorce -CH2- a R-j atom vodíku, se s výhodou připravují přípravou
8-brom-2-tetralonu. Tento 8-brom-2-tetralon se pak redukčně aminu je na žádaný amin za vzniku žádaného 2-amino-8-bromtetralinověho meziproduktu. Tento 8-bromový meziprodukt se pak zpracovává na žádaný produkt přímo nebo přes odpovídající sloučeninu, ve které v poloze 8 je skupina vzorce
R2CH/OH/-.
-11CZ 281137 B6
Tyto reakce znázorňuje následující schéma:
A: Syntéza 8-brom-2-tetralonu
Cl ch2 - ch2
---------->
A1C13 ch2ci2
B. Redukční aminace
2/ NaBH4/EtOH
x \
C. Náhrada atomu bromu jakožto substituentu lithiováním
NBR1
/0/
n
-12CZ 281137 B6
D. Transformace karbonylového derivátu lezu na sloučeninu podle vyná-
Jak shora naznačeno, představují 8-brom-2-tetralony meziprodukty, které při redukční aminaci a po lithiování vhodným činidlem přecházejí na sloučeniny podle vynálezu. Jestliže se například použije aldehydu, získaný produkt, jakkoliv je sám jako takový účinný, je obecně meziproduktem sloučeniny obecného vzorce I /A je -CHOH/ pro přípravu konečného produktu. Jestliže se použije esteru, získá se jako takový konečný produkt /A je -C-O/.
Tetralony jsou dostupné nejrůznéjšími o sobě známými způsoby. Například se mohou připravovat Friedel-Craftsovou reakcí vhodného v jádru substituovaného fenylacetylchloridu s ethylenem v přítomnosti chloridu hlinitého.
Získaný tetralon se může jednoduchou redukční aminaci za použití vybraného aminu převádět na 2-amino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, použitelný jakožto meziprodukt pro sloučeninu podle vynálezu. Tetralon se nejdříve nechává reagovat s aminem za vzniku odpovídajícího enaminu, načež se enamin redukuje borohydridem sodným na tetrahydronaftalen.
-13CZ 281137 B6
2-Amino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen se může používat pro přípravu sloučenin podle vynálezu vytvořením lithiového meziproduktu lithiační reakcí za použití alkyllithia, s výhodou n-butyllithia. Reaktivní lithiový meziprodukt se pak zpracovává vhodnou karbonylovou sloučeninou za vzniku bud přímo ketonu, nebo prekurzoru ketonu. Tak se zpracováním 8-lithiotetralinu sloučeninou obecného vzorce r2coz, kde znamená Z atom halogenu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, aryloxyskupinu, skupinu vzorce
po zpracování získá žádaný keton.
Nebo se zpracovává 8-lithiotetralin oxidem uhličitým a získaný karboxylát se zpracovává organolithiovým činidlem, například methyllithiem, čímž se získá odpovídající keton. Další alternativní způsob přípravy zahrnuje reakci 8-lithiotetralinu se vhodným aldehydem za získání alkoholu obecného vzorce I /A-CHOH/, který se pak oxiduje na keton. Zmíněný alkohol se také může připravovat adicí vhodného organokovového činidla /vzorce R2M, kde znamená M lithium, halogenid hořčíku, halogenid zinku a podobné/ na 8-formyl-2-aminotetralin, 8-Formyl-2-aminotetralin se připravuje adicí 8-lithio-2-aminotetralinu na dimethylformamid a zpracováním získaného produktu s vodou.
Nebo se může 8-brom-2-tetralon nejdříve chránit a bromový substituent se může převádět na vhodný keton, jak shora popsáno. Získaný 8-acyl-2-tetralon se může po odstranění chránící skupiny pak redukčně aminovat na sloučeninu podle vynálezu.
-14CZ 281137 B6
Ve shora uvedených reakcích se může 8-lithiotetralin nahradit odpovídajícím Grignardovým činidlem k získání žádaného produktu .
Sloučeniny podle vynálezu, kde znamená X atom kyslíku, se mohou připravovat redukční aminací a náhradou bromu, jak shora uvedeno, avšak za použití 5-brom-3-chromanonu. Tento 5-brom-3-chromanon se může připravovat sledem reakcí, vycházejících s m-bromfenolu. m-Bromfenol se zpracovává allylbromidem v přítomnosti uhličitanu draselného za získání allyl-4-bromfenyletheru. EtKer se převádí na 2-allyl-3-bromfenol zahřátím v přítomnosti Ν,Ν-ďimethylanilinu. Fenol, po reakci s ethylchloracetátem, se převádí na ethylester 2-allyl-3-/karboxymethoxy/brombenzen. Po oxidaci za použití ozonu, následovaný redukčním zpracováním, se allylová skupina převádí na formylmethylovou skupinu, která se dále oxiduje za použití Jonesova reakčniho činidla na karboxymethylovou skupinu, přičemž získaným produktem je ethylester /2-karboxymethyl-3-brom/fenoxyoctové kyseliny. Parciální ester se převádí na diethylester za použití ethanolu a plynného chlorovodíku. V přítomnosti terč.-butoxidu draselného se ester cyklizuje na směs 4-ethoxykarbonyl-5-brom-3-chromanonu a 2-ethoxykarbonyl-5-brom-3-chromanonu. Po zahřátí v přítomnosti kyseliny se 2-ethoxykarbonyl-5-chrom-3-chromanon převádí na 5-brom-3-chromanon.
Alternativní a zlepšený způsob přípravy 5-brom-3-chromanonu zahrnuje sled reakcí, začínající a vycházející z ethylesteru /2-allyl-3-karboxymethoxy/brombenzenu. Brombenzen se oxiduje za použiti ozonu za vzniku, po zpracování dimethylthioetherem, ethylesteru /2-formylmethyl-3-karboxymethoxy/brombenzenu. Formylmethylový substituent se dále oxiduje na karboxymethylovou skupinu za použití Jonesova reakčniho činidla, přičemž získaným produktem je /2-brom-6-ethoxykarbonylmethoxy/fenyloctová kyselina. Kyselina se esterifikuje na terč.-butylester za použití terč.-butylacetátu a kyseliny sírové, načež se získaný diester cyklizuje v přítomnosti terč.-butoxidu draselného na 4-terc.-butoxykarbonyl-5-brom-3-chromanon. Pak se terč.-butoxykarbonylová skupina uvolní za použití kyseliny trifluoroctové za vytvoření žádaného 5-brom-3-chromanonu.
-15CZ 281137 B6
Sloučeniny podle vynálezu, kde X znamená atom síry, se získají náhradou bromu v odpovídajících 2-amino-5-bromthiochromanech. Tyto 2-amino-5-bromthiochromany se získají sledem reakcí, přičemž se vychází z m-bromthiofenolu. Thiofenol se zpracovává v zásadě kyselinou β-chlorpropionovou za získání m-bromfenylthiopropionové kyseliny. Kyselina se pak cyklizuje kyselinou polyfosforečnou nebo thionylchloridem nebo fosgenem nebo Lewisovou kyselinou za vzniku směsi 5-brom-4-thiochromanonu a 7-brom-4-thiochromanonu. Thiochromanonová směs se redukuje za použití například borohydridu sodného za vzniku 4-brom-l,2-benzothiopyranu, který se pak oxiduje organickým peroxidem na odpovídající sulfoxid, mající epoxyskupinu v poloze 3,4. Po zpracování Lewisovou kyselinou se vytvoří 5-brom-3-thiochromanonsulfoxid, který se může redukovat na odpovídající thiochromanon za použití dimethylsulfidu v přítomnosti anhydridu kyseliny trifluoroctové, oxalylchloridu, thionylchloridu a podobných činidel, nebo redukční aminací na 3-amino-5-brom-thiochromansulfoxid zpracováním vhodným aminem a borohydridem sodným. Pak se provede redukce na žádaný 3-amino-5-bromthiochroman za použití anhydridu kyseliny trifluoroctové.
Alternativně se sloučeniny podle vynálezu připravují přes dva nové meziprodukty, kterých se vynález rovněž týká. Výchozí materiál pro oba tyto způsoby je shora popsaná brómovaná sloučenina, kde X, R, R·^ a R3 mají shora uvedený význam.
První sled reakcí postupuje přes trialkylstanylový meziprodukt obecného vzorce III
/111/, kde znamená R7 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Tyto sloučeniny obecného vzorce III se připravují reakcí odpovídající hromované sloučeniny s n-butyllithiem a zpracováním
-16CZ 281137 B6 získané lithiované sloučeniny chlortrialkylcinatanem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
Cínatý meziprodukt se pak nechává reagovat s acylchloridem v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například dichlorbis/trifenylfosfin/palladium II nebo palladiumdichlorid. Tuto reakci pospal Yamamoto a Yanagi, Chem. Pharm. Bull., 30 /6/ str. 2003, 1982, Milstein a Stille, J. Am. Chem. Soc. 100, str. 3636, 1978 a J. Org. Chem. 44, str. 1613, 1979.
Druhý přídavný sled postupuje přes alkinový meziprodukt obecného vzorce IV
kde X, R, a Rj mají shora uvedený význam a kde znamená RQ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo substituovanou arylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu. Tento sled je vhodný pro přípravu sloučenin podle vynálezu, kde znamená R2 alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovanou alkylarylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Shora uvedené sloučeniny obecného vzorce IV se připravuji reakcí sloučenin obecného vzorce
-17CZ 281137 B6
kde R a Rj_ a X mají shora uvedený význam, s 1-alkinem ve vhodném inertním rozpouštědle a v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je například tetrakis/trifenylfosfin/palladium nebo chlorid palladnatý.
Získaný alkin se převádí na sloučeninu podle vynálezu hydratací v přítomnosti vhodného katalyzátoru. Jakožto vhodné katalyzátory se uvádějí příkladně protické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodiková a sírová, jakož také rtuťnaté soli.
Mezi sloučeniny podle vynálezu patří také sloučeniny, kde R a R3 spolu dohromady vytvářejí skupinu vzorce
-ch2ch2ch2-.
Tyto sloučeniny se mohou připravovat z odpovídajících atomem bromu substituovaných tetralonů, chromanonů nebo thiochromanonů.
Shora uvedená, atomem bromu substituovaná, sloučenina se nechává reagovat s pyrrolidinem za vytvoření odpovídajícího 3-pyrrolidino-l,2-dihydronaftalenu, 3-pyrrolidinobenzopyranu nebo 3-pyrrolidinobenzothiopyranu. 3-Pyrrolidinosloučenina se pak nechává reagovat s akrylamidem za vzniku odpovídajícího cyklického amidu za přemostění polohy 3,4 a obsahující skupinu vzorce -NH-CO-CH2-CH2-. Vzniklý produkt se pak postupné redukuje nejdříve za použití HSiEtg a kyseliny trifluoroctové k redukci dvojné vazby v poloze 3,4 a pak použitím B2Hg nebo BH3SMe2 k redukci cyklického amidkarbonylu. Vzniklý produkt je vysoce užitečným meziproduktem pro sloučeniny podle vynálezu. Tímto meziproduktem je sloučenina, kde znamená X skupinu -CH2-, -S-, -0-, R-]_ atom vodíku a R a R3 spolu dohromady skupinu vzorce -CH2CH2CH2-. Kromě toho meziprodukt obsahuje jakožto substituent atom bromu v poloze
-18CZ 281137 B6 tetralinu /X znamená skupinu -CH2-/ nebo v poloze 5 chromanu /X znamená atom kyslíku/ nebo thiochromanu /X znamená atom síry/.
Shora uvedené meziprodukty se mohou dále modifikovat konverzí skupiny symbolu R^ z atomu vodíku na alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, allylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu reakcí se vhodným organickým jodidem nebo bromidem.
Dále v případech, kdy X znamená skupinu vzorce
SO nebo
což je získatelné z odpovídajícího thiochromanu oxidací jodistanem sodným nebo peroxykyselinou, například kyselinou peroxýoctovou m-chlorperoxybenzoovou, v kyselém prostředí.
Opticky aktivní isomery racemátů podle vynálezu spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Takové opticky aktivní isomery se mohou připravovat ze svých případných opticky aktivních prekurzorú shora popsanými způsoby, nebo dělením racemické směsi. Dělení je možné v přítomnosti vhodného činidla, chromatografii nebo preparativní krystalizaci. Obzvláště vhodným dělicím činidlem jsou kyseliny d-vinná a 1-vinná, d-ditoluoylvinná a 1-ditoluoylvinná a podobné kyseliny.
Obzvláště výhodným způsobem pro přípravu opticky aktivních isomerů sloučenin podle vynálezu je přes v poloze 8 substituovaný
2- tetralon, v poloze 5 substituovaný 3-chromanon nebo v poloze 5 substituovaný 3-thiochromanon. Všechny tyto meziprodukty se mohou redukčně alkylovat opticky aktivním α-fenetylaminem, načež se získaná směs diastereomerů rozdělí známým způsobem, jako je například chromatografie. Odštěpením α-fenethylového podílu se získá odpovídajícím způsobem substituovaný, opticky aktivní 2·..;·.·.·.ηω-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 3-aminochroman nebo
3- aminothiochroman.
Podmínky, nutné pro odstraněni fenethylového podílu, jsou poměrně drsné a mohou vést k rozrušení integrity tetralinového
-19CZ 281137 B6 jádra, chromanu nebo thiochromanové molekuly. Zjistilo se, že odštěpení se může provádět mnohem snadněji a účinným způsobem, vyžadujícím jen mírné podmínky štěpení, když se jako příslušného α-fenethylaminu použije p-nitro-a-fenethylaminu.
Odštěpení p-nitro-a-fenethylového podílu se dosahuje redukcí p-nitroskupiny, následovanou kysele katalyzovanou solvolýzou získaného p-amino-a-fenethylového podílu. Reakce nitroskupiny se může provádět nejrůznějšími redukčními prostředky včetně například chloridu titanitého, lithiumaluminiumhydridu nebo systému zinek/kyselina octová, nebo katalytickou hydrogenací. K solvolytickému štěpení dochází, když se monohydrochlorid /nebo jiná monobázická sůl/ redukčního produktu zpracovává vodou nebo alkoholem při teplotě místnosti nebo v některých případech při zvýšených teplotách. Obzvláště vhodným způsobem pro odstranění p-nitro-a-fenethylové skupiny je hygrogenace aminmonohydrochloridu v methanolu na palladiovém katalyzátoru.
Jak shora uvedeno, sloučeninami, vysoce užitečnými jakožto meziprodukty pro sloučeniny podle vynálezu, jsou odpovídající v poloze 8 atomem bromu substituované sloučeniny. Zjistilo se, že v poloze 8 atomem bromu substituované sloučeniny ve své opticky aktivní formě nejsou dostupné za použití rutinního způsobu, jsou však připravitelné za použití popsaného způsobu, používajícího ♦ p-nitro-a-fenethylaminu.
Sloučeniny, používané jako výchozí počáteční látky při přípravě sloučenin podle vynálezu, jsou o sobě známy a snadno připravitelné standardními postupy, běžně používanými pracovníky v oboru. Kromě toho každý shora popsaný sled pro přípravu sloučenin podle vynálezu zahrnuje o sobě známé reakce, běžně používané pracovníky v oboru.
Farmaceuticky vhodné adični soli s kyselinami podle vynálezu se zpravidla připravují reakcí 1,2,3,4-tetrahydronaftalenu, chromanu, thiochromansulfoxidu nebo thiochromansulfonu podle vynálezu s ekvimolárnim množstvím nebo s nadbytkem kyseliny. Reakční složky se zpravidla nechávají reagovat ve vhodném rozpouštědle, jako je například diethylether nebo benzen, a soli se zpravidla vysrá
-20CZ 281137 B6 ží z roztoku v průběhu přibližně jedné hodiny až 10 dní a mohou se izolovat odfiltrováním. '
Následující příklady vynález blíže objasňují, nijak jej však neomezují; objasňují způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 2-di-n-propylamino-8-pentanoyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu ve formě oxalátové soli.
Přidá se n-butyllithium /3,5 mmol, 3,0 ml, 1,2 M roztok v hexanu/ do roztoku 8-brom-2-di-n-propylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu /1,0 g, 3,2 mmol/ v tetrahydrofuranu /10 ml/ při teplotě -78 °C. Reakční směs se míchá při teplotě -78 C po dobu 45 minut a pak se přidá n-pentanol /0,41 ml, 3,9 mmol/. Míchá se při teplotě -78 ’C po dobu 5 minut, pak se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a vlije se do zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se promyje jednou etherem a etherová vrstva se vyhodí. Vodná vrstva se alkalizuje hydroxidem amonným ve formě roztoku a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší /síranem sodným/ a zkoncentruje se, čímž se získá 0,95 g surového produktu.
Čištěním silikagelovou chromátografií za použití systému 1 : 1 ether:hexan se stopou hydroxidu amonného se získá 0,68 g produktu MS/FD/ m/e - 317.
Přidá se pyridiniumchlorchromát /0,9 g, 4,0 mmol/ a ó,4 nm molekulární síto /30 g/ do roztoku 2-di-n-propylamino-8-/1'-hydroxy-l-pentyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu /0,63 g, 2,0 mmol/ v methylenchloridu /50 ml/. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné a půl hodiny a pak se reakční směs rychle ochladí přidáním methanolu /50 ml/. Ether se přidává až do chvíle, kdy se reakční směs zakalí a směs se pak vnese na silikagelový sloupec a eluuje se etherem. Eluát se zkoncentruje. Eluování
-21CZ 281137 B6 sloupce pokračuje 10% methanolem v methylenchloridu a eluent se zkoncentruje, čímž se získá produkt, který se trituruje methanolem a zfiltruje se přes celit. Filtrát se spojí se surovým produktem z etherového roztoku a zkoncentruje se. Čištěním tohoto materiálu na silikagelovém sloupci za použití systému 1:3 ether:hexan se stopou hydroxidu amonného se získá 240 mg žádané sloučeniny. MS/FD/: m/e - 315. Vytvoří se oxalátová sůl a překrystaluje se ze systému ethylacetát/hexan, čímž se získá 165 mg bílých krystalů o teplotě tání 107 až 108,5 ’C.
Elementární analýza:
vypočteno: C 68,12; H 8,70; N 3,45; nalezeno: C 67,85; H 8,67; N 3,41.
•
Příklad 2
Příprava 2-di-n-propylamino-8-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu ve formě hydrobromidové soli.
Rozpustí se 2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /1,0 g, 3,2 mmol/ v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se ochladí na teplotu -78 ’C, načež se přidá 2,2 ml n-butyllithia /1,6 M roztok v hexanu/. Reakční směs se míchá při teplotě -78 ’C po dobu 40 minut. Přidá se ethyltrifluoracetát /0,42 ml, 3,5 mmol/ a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, načež se vlije do vody, hodnota pH se upraví na 12 a směs se extrahuje* methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 1,1 g zbytku.
Zbytek se čistí na silikagelovém sloupci, který se eluuje za použití systému 3:1 směsi hexanu a etheru, obsahující c-i hydroxidu amonného. Frakce, obsahující nečistý produkt, se spojí, čímž se získá 240 mg směsi, která se dále čistí zpracováním na silikagelovém sloupci. Vhodné frakce z tohoto druhého chromatografického čištěni se spojí s čistou frakci z prvního chromatografického čištění, čímž se získá 240 mg poduktu. Produkt se převádí na hydrobromidovou adični sůl a sůl se překrystalovává ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 150 mg žádané slouče
-22CZ 281137 B6 niny ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 142 až 144 ’C.
Elementární analýza:
vypočteno: C 52,95; H 6,17; N 3,43;
nalezeno: C 53,19; H 6,08; N 3,35.
Příklad 3
Příprava 2-di-n-propylamino-8-propionyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu ve formě oxalátové soli.
Rozpustí se
-tetrahydronaftalen /8,5 g, a ochladí se na teplotu
2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-
27,4 mmol/ v 80 ml tetrahydrofuranu
-78 ’C, načež se přidá 25,7 ml n-butyllithia /1,6 M roztok v hexanu/. Směs se míchá při teplotě
-78 “C po dobu jedné hodiny, načež se přidá 2,4 ml /32,9 mmol/ propionaldehydu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 9,1 g žlutého oleje.
Olej se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se směsí 3 % méthanolu v methylenchloridu, obsahující stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spoji, čímž se získá 6,5 g /82,0 % teorie/ 2-di-n-propylamino-8-/l'-hydroxypropyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu ve formě čirého oleje.
Uvedený produkt se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu a přidá se 17,0 g /78,7 mmol/ pyridiniumchlorchromátu /PCC/ spolu se 30 g 0,4 nm molekulového síta. Směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě místnosti, načež se přidá 250 ml etheru a celit jitiés se pak vlije na krátký silikagelový sloupec a eluuje se etharem. Přidá se methanol k rozpuštění hnědého kalu, který se vysráž1' po přidání etheru do reakční směsi. Tento materiál se vnese na sloupec a eluuje se 10% methanolem v methylenchloridu. Eluát se zkoncentruje za získání hnědého oleje, který se dále čistí sloupcovou chromátografií za použití systému 2:1 hexan:ether a pak za použití čistého etheru jakožto rozpouštědla. Frakce, obsahující pro
-23CZ 281137 B6 dukt, se spojí a zkoncentrují se, čímž se získá 4,7 g produktu. Vytvoří se oxalátová sůl tohoto produktu v množství 2,5 g a třikrát opakovaným překrystalováním ze systému ethanol/ether se získá produkt ve formě bílé pevné látky /1,5 g o teplotě tání 114,5 až 115 °C/.
Elementární analýza: vypočteno: C 66,82; H 8,29; N 3,71; nalezeno: C 67,07; H 8,20; N 4,00.
Příklad 4
Příprava 2-di-n-propylamino-8-butanoyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu ve formě hydrobromidové soli.
Rozpustí se 2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /5,0 g, 16,1 mmol/ v 50 ml tetrahydrofuranu a směs se ochladí na teplotu -78 ’C, načež se přidá 21,0 ml n-butyllithia /0,92 M roztok v hexanu/. Směs se míchá po dobu 30 minut a přidá se 1,85 ml /21,0 mmol/ butyraldehydu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc, načež se vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 6,4 g zbytku. Zbytek se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se směsi 2 % methanolu v methylenchloridu, obsahující stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 4,8 g 2-di-n-propylaminO8-/l'-hydroxybutyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu ve formě hustého oleje.
Olej /4,0 g, 13,2 mmol/ se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a přidá se 0,4 nm molekulární síto /30 g/. Směs se míchá a přidá se 10,0 g /46,2 mmol/ PCC. V míchání se pokračuje pr dobu tří hodin při teplotě místnosti, načež se směs vlije na vrstvu silikagelu a eluuje se postupně etherem, a 3% methanolem v methylenchloridu, obsahujícím stopu hydroxidu amonného, čímž se získá produkt ve formě hnědého oleje.
Olej se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se směsí 3 % methanolu a methylenchloridu, obsahující stopu hydroxidu amonné
-24CZ 281137 B6 ho. Vhodné frakce se spoji k získání oleje, který se rozpustí v etheru za vzniku hnědé sraženiny. Sraženina se oddělí filtrací a filtrát se odpaří, čímž se získá 3,0 g světle hnědého oleje, jakožto volná zásada připravované sloučeniny.
Jeden gram tohoto oleje se převede na hydrobromidovou sůl a překrystaluje se ze směsi methanolu a ethylacetátu, čímž se získá 0,9 g žádané sloučeniny ve formě hnědožlutých krystalů o teplotě tání 122 až 123 °C. Po druhém překrystalování se získá 750 mg produktu o teplotě tání 125 až 126,5 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: C 62,82; H 8,43; N 3,66; nalezeno: C 63,09; H 8,22; N 3,66.
Příklad 5
Příprava 2-di-n-propylamino-8-/a-methylpropionyl/-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen ve formě hydrobromidové soli.
Rozpustí se 2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /1,0 g, 3,2 mmol/ v 10 ml tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu -78 °C, načež se přidá 3,5 ml /1,0 M roztok v hexanu/ n-butyllithia. Do získané směsi se po 30 minutách přidá 0,41 ml /3,5 mmol/ methylisobutyrátu; směs se míchá při teplotě -10 ’C po dobu 30 minut a pak se vlije do 10% vodné chlorovodíkové kyseliny, promyje se etherem a hodnota pH se zvýší na
10. Směs se extrahuje methylenchloridem a extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 0,72 g zbytku.
Zbytek se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se p· . rpně směsi 4:1 hexanu a etheru, obsahující stopu hydroxidu amonného, a pak směsi 3:1 hexanu a etheru, obsahující stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spoji, čímž se získá 190 mg volné zásady připravované sloučeniny.
Sloučenina se převede na svoji hydrobromidovou sůl a překrystaluje se z ethylacetátu, čímž se získá 80 mg žádané sloučeniny
-25CZ 281137 B6 ve formě hnědožlutých krystalů o teplotě tání 175 až 176,5 ’C.
Elementární analýza:
vypočteno: C 62,82; H 8,43; N 3,66; nalezeno: C 62,54; H 8,53; N 3,44.
Příklad 6
Příprava 2-di-n-propylamino-8-/B-methylbutyryl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu ve formě hydrobromidové soli.
Rozpustí se 2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /1,0 g, 3,2 mmol/ v 10 ml tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu -78 ’C, načež se přidá 3,5 ml n-butyllithia /1,0 M roztok v hexanu/. Po 30 minutách se přidá 0,53 ml /3,5 mmol/ ethylisovalerátu a směs se nechá ohřát na teplotu -10 ’C a udržuje se na této teplotě po dobu 30 minut. Směs se pak vlije do zředěné kyseliny, promyje se etherem a hodnota pH se nastaví na 10. Směs se extrahuje methylenchloridem a extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 0,83 g zbytku.
Zbytek se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se postupně směsí 4:1 hexanu a etheru, obsahující stopu hydroxidu amonného, a pak směsi 3:1 hexanu a etheru, obsahující stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 50 mg volné zásady žádané sloučeniny.
Volná zásada se převede na hydrobromidovou sůl, která se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 30 mg žádané sloučeniny ve formě hnědožlutého prášku o teplotě tání 131 až 132 °C.
Elementární analýza: vypočteno: C 63,63; H 8,64; N 3,53; nalezeno: C 63,35; H 8,42; N 3,83.
-26CZ 281137 B6
Přiklad 7
Příprava 2-di-n-propylamino-8-dimethylpropionyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu ve formě hydrobromidové soli.
Rozpustí -tetrahydronaftalen a ochladí se na n-butyllithia /0,82 minut při teplotě se /1,0 g, teplotu M roztok
2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,43,2 mmol/ ve 20
-78 °C, načež v hexanu/. Směs
-78 °C, načež se přidá se nechá ohřát ml se se tetrahydrofuranu přidá 4,7 ml míchá po dobu 30
0,56 ml /4,2 mmol/ methyltriethylacetátu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 1,6 g zbytku.
Zbytek se : 1 hexanu a né frakce se sloučeniny.
vnese na silikagelový sloupec a eluuje se směsí etheru, obsahující stopu hydroxidu amonného. Vhodspojí, čímž se získá 140 mg volné zásady žádané
Volná zásada se převede na hydrobromidovou sůl a překrystaluje se ze systému methanol/ethylacetát, čímž se získá 80 mg žádané sloučeniny o teplotě táni 157 až 158 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: C 63,63; H 8,65; N 3,53; nalezeno: C 63,39; H 8,46; N 3,43.
Příklad 8
Příprava 2-di-n-propylamino-8-cyklohexankarbonyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu ve formě oxalátové soli.
Způsob A:
Rozpustí -tetrahydronaftalen a ochladí se na n-butyllithia /1,27 se /1,0 g, teplotu M roztok
2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,43,2 mmol/ v 10 ml tetrahydrofuranu -78 ‘C, načež se přidá 2,8 ml v hexanu/. Směs se míchá při teplotě
-27CZ 281137 B6
-78 °C po dobu 45 minut, načež se přidá 0,59 ml /3,5 mmol/ ethylcyklohexankarboxylátu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se vlije do 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové, promyje se etherem, hodnota pH se nastaví na 10 hydroxidem amonným a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 0,8 g zbytku.
Zbytek se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se směsí 3:1 hexanu a etheru, obsahující stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 0,36 g žádané sloučeniny.
Způsob B:
Přidá se butyllithium /1,2 M roztok v hexanu, 3,0 ml, 3,5 mmol/ do roztoku 8-brom-2-di-n-propylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu /1,0 g, 3,2 mmol/ v tetrahydrofuranu /10 ml/ při teplotě -78 “Ca míchá se po dobu 45 minut při této teplotě. Pak se přidá cyklohexankarboxaldehyd /0,47 ml, 3,9 mmol/. Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 5 minut a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Vodná vrstva se alkalizuje hydroxidem amonným a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší /síranem sodným/ a zkoncentruje se, čímž se získá 1,1 g surového produktu. Surový produkt se rozpustí v methylenchloridu /50 ml/ a přidají se molekulová síta a pyridiniumchlorchromát /1,4 g,
6,4 mmol/. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Přidá se methanol /50 ml/ a reakční směs se zkoncentruje za vzniku suspenze. Suspenze se rozpustí v methylenchloridu /50 ml/ a přidá se dostatečné množství etheru ke vzniku zkaleného roztoku. Tento materiál se vnese na vrstvu silikagelu a eluuje se etherem.
Silikagelová vrstva se eluuje 10 % methanolu v methylenchloridu a eluát se zkoncentruje za získání olejovitého zbytku. Tento materiál se trituruje s methanolem a zfiltruje se přes celit. Filtrát se zkombinuje s etherovým roztokem shora uvedeným a zkoncentruje se. Získaný materiál se rozpustí v methylenchloridu. Přidá se ether až do chvíle, kdy se objeví zákal a pak se provede filtrace přes florisil. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 560 mg oleje, který se čistí silikagelovou chromatogra
-28CZ 281137 B6 fií za použití systému 3:1 hexan:ether, obsahujícího stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí a zkoncentrují se, čímž se získá 350 mg žádané sloučeniny. Oxalátová sůl se připraví a překrystaluje se ze systému ethylacetát/hexan, čímž se získá 370 mg bílé pevné látky o teplotě tání 98,5 až 100 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: C 69,58; H 8,64; N 3,25;
nalezeno: C 69,28; H 8,87; N 3,00.
Příklad 9
Příprava 2-di-n-propylamino-8-benzoyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu ve formě tosylátové soli.
Rozpustí se
-tetrahydronaftalen /1,0 g, a ochladí se na teplotu di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-
3,2 mmol/ ve 20 ml tetrahydrofuranu
-78 C, načež se přidá 3,0 ml n-butyllithia /1,6 M roztok v hexanu/. Směs se míchá při teplotě.
-78 ’C po dobu jedné hodiny, načež se přidá 0,5 ml /4,8 mmol/ benzaldehydu. V míchání se pokračuje po dobu 15 minut a směs se pak nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 1,4 g žlutého oleje.
Tento olej se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se směsí 1:1 hexanu a etheru, obsahující hydroxid amonný. Shodné frakce se spojí, čímž se získá 2-di-n-propylamino-8-/a-hydroxybenzyl/-1,2,3,4-tetrahydronaftalen.
Získaný produkt se rozpustí /0,83 g, 2,5 mmol/ v 50 ml methylenchloridu a přidá se přibližně 1 g molekulárních sít a pak
1,9 g /8,6 mmol/ PCC. Směs se míchá po dobu dvou hodin, načež se zředí etherem a vlije se na silikagelový sloupec. Sloupec se eluuje etherem a pak směsí 10 % methanolu a methylenchloridu. Frakce se spojí a zbytek se rozpustí v methanolu a roztok se zfiltruje vrstvou celitu. Filtrát se odpaří a zbytek se vnese na sloupec Florisilu, který se eluuje směsí 2:1 hexanu a etheru. Vhodné
-29CZ 281137 B6 frakce se spojí, čímž se získá 0,5 g volné zásady připravované sloučeniny.
Volná zásada se převede na tosylátovou sul, která se překrystaluje ze směsi acetonu a etheru, čímž se získá 125 mg žádané sloučeniny ve formě bílého prášku o teplotě tání 148,5 až 149 ’C.
Elementární analýza:
vypočteno: C 70,97; H 7,35; N 2,76;
nalezeno: C 71,18; H 7,27; N 2,74.
Příklad 10
Příprava 2-di-n-propylamino-8-/p-chlorbenzoyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Rozpustí se 2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /1,0 g, 3,2 mmol/ v 10 ml tetrahydronaftalenu a ochladí se na teplotu -78 ’C, načež se přidá 3,5 ml n-butyllithia /1,0 M roztok v hexanu/. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -78 ’C, načež se přidá 680 mg /1,5 ekvivalentů/ 4-chlorbenzaldehydu v tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě -78 C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se vlije do 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, promyje se etherem, hodnota pH se nastaví na 10 hydroxidem amonným a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 1,5 g zbytku.
Zbytek se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se směsí 1:1 hexanu a ethylacetátu, obsahující stopu hydroxidu amonného. Vhodná frakce se spojí a tak se získá 1,3 g v podstatě č i:/cčho 2-di-n-propylamino-8-/a-methyl-4'-chlorbenzyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Získaný v podstatě čistý 2-di-n-propylamino-8-/a-methyl-4'-chlorbenzyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalen se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a přidá se 30 g 0,4 nm molekulových sít a pak
1,4 g /6,4 mmol/ pyridiniumchlorchromátu /PCC/. Směs se míchá po
-30CZ 281137 B6 dobu jedné hodiny a pak se zředí etherem a prolije se vrstvou silikagelu a silikagelová vrstva se propláchne etherem. Filtrát se odpaří. Silikagel se promyje směsí 10 % methanolu a methylenchloridu a filtrát se odpaří a zbytek se rozpustí v methanolu a dvakrát se filtruje. Tento filtrát se zkombinuje s etherovým filtrátem a vzniklá směs se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se směsí 2:1 hexanu a etheru, obsahující stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se zkombinují, čímž se získá žádaná sloučenina, 0,3 g.
ms/FD/: m/e = 369.
Příklad 11
Příprava 2-di-n-propylamino-8-/o-fluorbenzoyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu ve formě p-toluensulfonové soli.
Rozpustí se 2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen /1,0 g, 3,22 mmol/ v tetrahydrofuranu /25 ml/ a ochladí se na teplotu -78 ’C a přidá se 2,5 ml n-butyllithia /1,27 M v hexanu/. Po jedné hodině se přidá o-fluorbenzoylchlorid /0,38 ml, 3,22 mmol/. Směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě -78 °C, načež se reakční směs zpracuje rychlým přidáním vody při teplotě -78 ’C. Reakční směs se pak vlije do zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se methylenchloridem. Vodná vrstva se alkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje se methylenchloridem. Zásaditý extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se, čímž se získá 200 mg zbytku, který podle NMR neobsahuje produkt. Extrakt kyselého materiálu se vysuší /síranem sodným/ a zkoncentruje se, čímž se získá 2,-0 g zbytku. Čištěním tohoto materiálu chromatografií na silikagelu za použití směsi 1:1 etheru a hexanu, obsahující stopu hydroxidu amonného, jakožto rozpouštědla, se získá volná zásada žfťané sloučeniny /340 mg/. Sůl (130 mg tohoto materiálu) s kyselinou p-toluensulfonovou se připraví a překrystaluje se ze systému ethylacetát/ether, čímž se získá 118 mg žádané sloučeniny o teplotě tání 107 až 109 ”C.
-31CZ 281137 B6
Elementární analýza: vypočteno: C 68,55; H 6,90; N 2,66; nalezeno: C 68,41; H 7,02; N 2,65.
Příklad 12
Příprava 2-di-n-propylamino-8-/methoxyacetyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenoxalátu.
Způsob A
Rozpustí se 2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4tetrahydronaftalen /5,0 g, 16,1 mmol/ ve 25 ml tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu -78 ’C, načež se přidá 3,22 ml n-butyllithia /1M roztok v hexanu/. Směs se udržuje na teplotě -78 C po dobu 1,5 hodin. Roztok se převede kanylou do roztoku methylmethoxyacetátu /5,5 ml, 160 mmol/ v tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, pak se vlije do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší /síranem sodným/ a zkoncentruje se, čímž se získá 6,8 g surového produktu.
Surový produkt se vnese na chromatografický sloupec a produkt se eluuje za použití 4 % methanolu v methylenchloridu. obsahujícím stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí a tak se získá 1,4 g žádané sloučeniny.
Připraví se sůl kyseliny šťavelové a třikrát se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá sůl ve formě bílého prášku o teplotě tání 118 ’C.
Způsob B
a. 2-Di-n-propylamino-8-trimethylstannyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen.
Přidá se butyllithium /1,2 M roztok v hexanu, 2,8 ml,
3,4 mmol/ do roztoku 8-brom-2-di-n-propylamino-l, 2,3,4
-32CZ 281137 B6
-tetrahydronaftalenu /1 g, 3,22 mmol/ v tetrahydrofuranu /50 ml/ při teplotě -78 °C. Po 1,5 hodině se přidá roztok trimethylcínchloridu /1,3 g, 2,0 mmol/ v tetrahydrofuranu /20 ml/. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se přes noc při teplotě místnosti, vlije se do vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší /síranem sodným/ a zkoncentruje se za získání surového produktu. Čištěním chromatografií za použití směsi 1 : 10 methanolu a methylenchloridu se získá 1,2 g žádaného produktu, kterého se přímo použije v dalším stupni.
b. 2-Di-n-propylamino-8-methoxyacetyl-l,2,3,4-
-tetrahydronaftalen.
Přidá* se bis-trifenylfosfinpalladiumdichlorid /120 mg/ do roztoku 2-dipropylamino-8-trimethylstannyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu /500 mg, 1,27 mmol/ v benzenu /20 ml/. Pak se přidá methoxyacetylchlorid /1,5 ml, 1,77 g, 16,5 mmol/. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a pak se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Reakční směs se vlije do vody a pak se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se vysuší /síranem hořečnatým/ a zkoncentruje se, čímž se získá 800 mg surového produktu. Čištěním chromatografii za použití systému methanol:methylenchlorid jakožto rozpouštědla se získá 380 mg 2-di-n-propylamino-8-methoxyacetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Příklad 13
Příprava 2-di-n-propylamino-8-acetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Způsob A
Roztok n-butyllithia /1,6 M v hexanu, 15,1 ml, 24,2 mmol/ se přidá do roztoku 8-brom-2-di-n-propylamino-l ° 3 4-tetrahydronaftalenu /5,0 g, 16,1 mmol/ v tetrahydrofuranu /50 ml/ při teplotě -78 °C a reakční směs se míchá při teplotě -78 ’C po dobu jedné hodiny. Reakční směsí se probublává plynný oxid uhličitý při teplotě -78 ’C až do rozptýlení tmavofialového zabarveni, které se vytvoří. Přidá se methyllithium /1,4 M roztok
33CZ 281137 B6 v etheru, 23 ml/. Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut a nechá se pak ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se pak míchá po dobu dalších 10 minut při teplotě místnosti, přičemž se ztratí růžové zabarvení. Přidá se dalších 10 ml roztoku methyllithia a reakční směs opět zrůžoví. Po 15 minutách se růžové zabarvení ztratí a přidá se dalších 10 ml methyllithia. Reakční směs se vlije na led, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem. Vodná vrstva se alkalizuje a extrahuje se methylenchloridem. Zásadité extrakty se vysuší /síranem sodným/ a zkoncentrují se, čímž se získá 3,8 g surového produktu. Čistí se chromatografií na silikagelu za použití systému 2:1 hexan:ether, obsahujícího stopu hydroxidu amonného, čímž se získá volná zásada žádané sloučeniny ve formě žlutého oleje /2,7 g, 61 % teorie/.
Připraví se maleátová sůl a překrystaluje se ze systému methanol/ethylacetát/hexan, čímž se získá maleátová sůl o teplotě tání 115 až 116 °C.
Elementární analýza: vypočteno: C 67,84; H 8,04; N 3,60; nalezeno: C 68,07; H 8,02; N 3,55.
Nebo se může připravit hydrochloridová sůl. Překrystalováním ze systému ethanol/ether se získá hydrochloridová sůl ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 124 až 125 ’C.
Elementární analýza:
vypočteno: C 69,77; H 9,11; N 4,52; nalezeno: C 69,91; H 9,20; N 4,53.
Způsob B
Vnese se n-butyllithium /1,6 M roztok v hexanu, 6^ 5 ml,
96,8 mmol/ do roztoku 8-brom-2-di-n-propylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu /20,0 g, 64,5 mmol/ v tetrahydrofuranu /200 ml/ při teplotě -78 C a reakční směs se míchá při teplotě -78 ’C po dobu jedné hodiny. Přidá se acetaldehyd /4,3 ml,
77,4 mmol/ a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti.
-34CZ 281137 B6
Reakční směs se vlije do vody, alkalizuje se hydroxidem amonným a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší /síranem sodným/ a zkoncentruje se za získání 21,4 g, žlutého oleje.
Do roztoku tohoto žlutého oleje v methylenchloridu /800 ml/ se přidá 0,4 nm molekulární síto /30 g/ a pyridiniumchlorchromát /27,8 g, 129 mmol/. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné a půl hodiny. Do reakční směsi se přidá methanol a směs se zfiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se zkoncentruje a čistí se chromatografií za použití Florisilu a systému 2:1 ether:hexan, jakožto rozpouštědla. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 6,8 g žádaného produktu. Pevné podíly, získané při filtraci přes vrstvu celitu, se suspendují v 10 % methanolu v methylenchloridu a čistí se sloupcovou chromatografií na Florisilu za použití 10 % methanolu v methylenchloridu, jakožto rozpouštědla. Frakce obsahující produkt, se spojí a zkoncentruji se, čímž se získá zbytek, který se vyjme do malého množství methylenchloridu. Do roztoku se přidá ether až do vzniku mírného zákalu. Roztok se vnese na vrstvu silikagelu a eluuje se etherem. Tento materiál se spojí s produktem z původního filtrátu a zkoncentruje se, čímž se získá methylketon ve formě světle hnědého oleje /9,9 g/.
Jak shora uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, zvláště sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A skupinu vzorce \
c/0/, / mají schopnost vázat 5-HT^ receptor. Vynález se proto také týká způsobu ovlivňování agonistického působeni na 5-Hlý^ receptury, což zahrnuje podávání savcům v případě potřeby farmaceuticky aktivního množství sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
Zde používaným výrazem farmaceuticky účinné množství se zde vždy míní množství sloučeniny podle vynálezu, které je schopné vázat serotoninové 1A receptory. Specifická dávka sloučeniny, podávané podle vynálezu, ostatně je dána příslušnými okolnostmi, jako je například typ podávané sloučeniny, forma podání a ošetřo
-35CZ 281137 B6 váné podmínky. Typická denní dávka obsahuje přibližné 0,01 mg/kg až přibližně 20 mg/kg účinné látky podle vynálezu. Jakožto výhodná denní dávka se obecně uvádí přibližně 0,05 až přibližně 10 mg/kg a ideálně přibližně 0,1 až přibližně 5 mg/kg.
Sloučeniny se mohou podávat nej různějším způsobem, včetně orálního, rektálního, transdermálního, subkutánniho intravenozního, intramuskulárního a intranasálního. Zvláštní charakteristikou sloučenin podle vynálezu je jejich mimořádná selektivita při ovlivňování agonistového působení na serotoninové IA receptory ve srovnání s jinými serotoninovými receptory.
Různé fyziologické funkce mohou být ovlivňovány mozkovými serotomergickými neurálními systémy. Například sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro ošetřování savců v případě různých 5-HT stavů a poruch, jako jsou sexuální poruchy, poruchy zažívání, deprese, alkoholismus, bolest, senilní demence, strach a návykové kouření. Vynález se také týká způsobů ošetřování takových stavů v dávkách pro agonistové působení v případě savců na 5-HT-receptory.
Následující zkouška dokládá schopnost sloučenin podle vynálezu ovlivňovat agonistové působení na serotonin IA receptory. Obecný postup popsal Wong a kol., J. Neural Transm. 71, str. 207 až 218, 1988.
Samečci krysy Spargue-Dawley /o hmotnosti 110 až 115 g/ z Harlan Industries /Cumberland, IN/ se krmí Purina Chow podle libosti alespoň 3 dny před použitím k výzkumu. Krysy se usmrtí odříznutím hlavičky a mozek se rychle odstraní a mozkové kortexy se odříznou při teplotě 4 °C.
Mozkové tkáně se homogenizuji v 0,32 M roztoku sacharózy. Po odstředěni při 1000 x g po dobu 10 minut a pak při 17000 x g po dobu 20 minut sedimentuje surová synaprosomální frakce. Peíity se suspendují ve 100 objemech 50 mM Tris-HCl, při hodnotě pH 7,4, inkubuji se při teplotě 37 °C po dobu 10 minut a odstředí se při 50 000 x g po dobu 10 minut. Proces se opakuje a konečné pelety se suspendují v ledem chlazeném 50 mM Tris-HCl při hodnotě pH
-36CZ 281137 B6
7,4. Způsobem radioligandové vazby se polohy specificky označí tritiovaným 8-hydroxy-2-dipropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenem /3H-8-OH-DPAT/ a identifikuji se jako
5-HT1A receptory.
Vázání /3H-8-OH-DPAT/ se provádí shora uvedeným způsobem /Wong a kol., J. Neural Transm. 64, str. 251 až 269, 1985/. Synaptosomálni blány, izolované z mozkového kortexu, se inkubují při teplotě 37 ’C po dobu 10 minut v 2 ml 50 mM Tris-HCl, při hodnotě pH 7,4; 10 μΜ pargylinu; 0,6 mM kyselina askorbová; 0,4 nM 3H-8-OH-DPAT; a od 1 do 1 000 nM zkoušené sloučeniny. Vázání se stanoví filtraci vzorku za sníženého tlaku skleněnými vlákny /GFB/ ve formě filtrů. Filtry se promyjí dvakrát 5 ml ledově chladného pufru a umístí se do scintilačnich fiol s 10 ml PSC /Amersham/Searle/ scintilační kapaliny. Radioaktivita se měří kapalinovým scintilačním spektrometrem. Oddělené vzorky také obsahují neznačenou 8-OH-DPAT v množství 10 μΜ ke stanovení nespecifického vázání. Specifické vázání 3H-8-OH-DPAT se definuje jakožto rozdíl radioaktivní vazby v nepřítomnosti a v přítomnosti 10 μΜ naznačeného 8-OH-DPAT.
Příklad 14
Příprava
2- di-n-propylamino-8-(3-fenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochloridu.
Do roztoku 8-brom-2-dipropylaminotetralinu (2,0 g, 6,4 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (300 ml) se při teplotě -78 ’C přidá roztok n-butyllithia v hexanu (1,2M, 8,0 ml, 9,7 mmol). Získaný roztok se míchá po dobu 15 minut a pak se pomalu přidá
3- fenylpropionaldehyd (1,73 g, 12,89 mmol) v suchém tetrahydro- furanu (40 ml). Získaný roztok se míchá při teplotě -78 °C po úú~ bu 50 minut a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Roztok se vlije do vody a extrahuje se systémem 1 : 3 isopropanol/methylenchlorid. Extrakt se vysuší (síranem sodným) a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 3,2 g žlutého oleje. Tento olej se
-37CZ 281137 B6 rozpustí v roztoku acetonu (100 ml) a 2M kyseliny sírové (40 ml). Pomalu se přidá Jonesovo reakční činidlo (4,5 ml) při teplotě místnosti za míchání. Získaný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 45 minut, přidá se isopropanol, roztok se alkalizuje 1N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se systémem 1 : 3 isopropanol/methylenchlorid. Extrakt se vysuší (síranem sodným) a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 2,9 g hnědého oleje. Čištěním bleskovou chromatografií (za použití jako elučního činidla 25 % ethylacetátu v hexanu v přítomnosti hydroxidu amonného) se získá 632 mg olejovitého produktu. Vytvoří se hydrochloridová sůl a překrystaluje se ze systému ethylacetát/hexan, čímž se získá 119 mg 2-di-n-propylamino-8-(3-fenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochloridu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 87 až 88 °C.
MS(FD): m/e = 363, XH NMR (CDC13) volná zásada: δ 7,83 (m, 1H), 7,25 (m, 7H), 3,60 až 2,80 (m, 11H), 2,20 - 1,80 (m, 5H), 1,60 (bs, 3H), 1,25 (t, 2H), 1,00 (t, 6H).
Elementární analýza pro C25H33NO.HC1: vypočteno: C 75,06; H 8,57; N 3,50; nalezeno: C 74,79; H 8,57; N 3,55.
•
Příklad 15
Příprava 2-di-n-propylamino-8-(4-fenylbutanoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Do roztoku 8-brom-2-dipropylaminotetralinu (2,1 g, S.' ur?l^ v suchém tetrahydrofuranu (300 ml) se při teplotě -78 °C ořidá roztok n-butyllithia v hexanu (1,12 M, 9,04 ml, 10,12 mmol). Získaný roztok se míchá po dobu 15 minut a pak se pomalu přidá 4-fenylbutyrylaldehyd (2,0 g, 13,5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (40 ml). Získaný roztok se míchá při teplotě -78 ’C po dobu 50 minut a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Roztok se vlije do vody a extrahuje se systémem 1 : 3 isopropanol/methylenchlorid.
-38CZ 281137 B6 se získá 3,46 g (za použití vysuší (síranem sodným) a zkoncentruje se žlutého oleje. Čištěním jako elučního činidla 5 v přítomnosti hydroxidu produktu. Tento olej se 2M kyseliny sírové (21 ml). Pomalu bleskovou ve vakuu, chromatomethanolu až 10 % amonného) se získá rozpustí v roztoku se přidá
Extrakt čímž se grafií v methylenchloridu 2,14 g olejovitého acetonu (100 ml) a
Jonesovo reakční činidlo (2,4 ml) při teplotě místnosti za míchání. Získaný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 45 minut, přidá se isopropanol, roztok se alkalizuje 1N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se systémem 1 : 3 isopropanol/methylenchlorid. Extrakt se vysuší (síranem sodným) a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 2,71 g žlutého oleje. Čištěním bleskovou chromatografií (za použití jako elučního činidla 25 % ethylacetátu v hexanu v přítomnosti hydroxidu amonného) se získá 1,65 mg 2-di-n-propylamino-8-(4-fenylbutanoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu ve formě olejovitého produktu.
MS(FD): m/e = 377, 1H NMR (CDC13): δ 12H), 2,0 (m, 2H), (t, 6H).
7,30 (m, 3H), 7,10 (m, 5H), 3,0 - 2,4 (m,
1,5 (m, 6H), 1,25 (s, 1H), 0,8 (t, 6H), 1,00
Elementární analýza vypočteno: C 82,71; nalezeno: C 82,45;
pro C26H35NO:
H 9,34; N 3,71;
H 9,40; N 3,82.
Přiklad 16
Příprava 2-di-n-propylamino-8-(5-fenylpentanoyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrobromidu.
Do roztoku 8-brom-2-dipropylaminotetralinu (1 ° g
3,2 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (90 ml) se při teplotě -78 °C přidá roztok n-butyllithia v hexanu (1,2 M, 5,4 ml,
6,4 mmol). Získaný roztok se míchá po dobu 15 minut a pak se pomalu přidá 5-fenylpentanal (0,74 g, 4,57 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (40 ml). Získaný roztok se míchá při teplotě -78 C
-39CZ 281137 B6 po dobu 50 minut a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Roztok se vlije do vody a extrahuje se systémem 1 : 3 isopropanol/methylenchlorid. Extrakt se vysuší (síranem sodným) a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 1,37 g žlutého oleje. Čištěním bleskovou chromatografií (za použití jako elučního činidla 5 % methanolu v methylenchloridu v přítomnosti hydroxidu amonného) se získá 252 mg olejovitého produktu. Tento olej se rozpustí v roztoku acetonu (75 ml) a 2M kyseliny sírové (2,5 ml). Pomalu se přidá Jonesovo reakční činidlo (0,32 ml) při teplotě místnosti za míchání. Získaný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 45 minut, přidá se isopropanol, roztok se alkalizuje 1N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se systémem 1 : 3 isopropanol/methylenchlorid. Extrakt se vysuší (síranem sodným) a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 193 mg oleje. Vytvoří se hydrobromidová sul a překrystaluje se za systému ethylacetát/hexan, čímž se získá 60 mg 2-di-n-propylamino-8-(5-fenylpentanoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naftalenhydrochloridu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 100 až 102 ’C.
MS(FD): m/e = 391, XH NMR (CDC13): δ 7,20 (m, Η), 2,90 (m, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,10 - 1,6 (m, 6H), 1,50 (m, 4H), 1,25 (m, 1H), 0,90 (t, 6H) .
Elementární analýza pro C27H37NO.HBr: vypočteno: C 68,63; H 8,11; N 2,96; nalezeno: C 68,37; H 8,25; N 3,02.
Výsledky hodnocení různých sloučenin jsou uvedeny v tabulce I. V tabulce I v prvním sloupci jsou uvedena čísla příklaaů hodnocené sloučeniny; v dalších sedmi sloupcích je identifikována struktura hodnocených sloučenin; v dalším sloupci je uvedena forma soli hodnocené sloučeniny; v posledním sloupci je zvidono množství zkoušené sloučeniny, vyjádřené v nanomolární koncentraci, potřebné k inhibici vázání 3H-8-OH-DPAT o 50 % a tato hodnota je v tabulce vyjadřována jakožto IC50.
Tabulka I
Vázání na 5HTla IN VITRO
Sloučenina IC50(nM) podle 5HTla
příkladu číslo R R1 A R2 R3 X Sůl
1 Pr Pr CO n-butyl H ch2 oxalát 2,2
2 Pr Pr CO cf3 H ch2 hydrobromid 29
3 Pr Pr CO ethyl H ch2 oxalát 0,8
4 Pr Pr CO n-propyl H ch2 hydrobromid 3
5 Pr Pr CO isopropyl H ch2 hydrobromid 0,4
6 Pr Pr CO isobutyl H ch2 hydrobromid 0,4
7 Pr Pr CO t-butyl H ch2 hydrobromid 9
8 Pr Pr co cyklohexyl H ch2 oxalát 0,5
9 Pr Pr co fenyl H ch2 tosylát 3,7
11 Pr Pr co o-F-fenyl H ch2 tosylát 0,8
12 Pr Pr co methoxymethyl H ch2 oxalát 5,8
13 Pr Pr co methyl H ch2 hydrochlorid 0,8
Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou před podáváním zpracovávají na farmaceutické prostředky. Vynález se proto také týká těchto farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny podle vynálezu, farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo nebo excipient.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby a ze snadno dostupných složek. Při přípravě farmaceutických prostředků podle vynálezu se účinná látka zpravidla mísí s nosičem, nebo se ředí nosičem, nebo se obaluje ncsciam a prostředek může mít formu kapsle, sáčku, papírového nebo jiného kontejneru. Pokud je nosič ředidlem, může to být pevný, pol~~-?’rný nebo kapalný materiál, který působí jakožto nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Prostředek podle vynálezu tak může mít formu tablet, pilulek, prášků, kosočtverečku, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupu, aerosolů /například pevné látky nebo v kapalném prostředí/, masti, obsahující například až
-41CZ 281137 B6 hmotnostně 10 % účinné látky, měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních vstřikovatelných roztoků, sterilních prášků a podobně.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, klovatina akacia, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakanth, želatina, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, vodný sirup, methylcelulóza, methylhydroxybenzoáty, propylhydroxybenzoáty, mastek, stearát hořečnatý a minerální olej. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou přídavné obsahovat mazadla, smáčedla, emulgační činidla, suspenzační činidla, konzervační činidla, sladící činidla, ochucovací a podobné přísady. Prostředky podle vynálezu se mohou formulovat tak, aby vykazovaly okamžité, prodloužené nebo odložené uvolňování účinné látky po podání nemocnému za použití o sobě známých způsobů v oboru.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se s výhodou zpracují na jednotkovou dávkovači formu, přičemž každá dávka obsahuje obecně přibližně 0,1 až 500 mg a s výhodou přibližně 1 až přibližně 250 mg účinné látky. Jednotkovou dávkovači formou se zde vždy rozumí fyzikálně oddělené jednotky, vhodné jako jednotková dávka pro ošetřované osoby a jiné savce, přičemž každá dávka obsahuje předem stanovené množství účinné látky, vypočtené pro dosažení žádaného terapeutického působení, spolu se vhodným nosičem.
Následující příklady farmaceutických prostředků vynález opět objasňují, avšak nijak jej neomezují.
Farmaceutický prostředek 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití následujících složek:
-42CZ 281137 B6 množství /mg/kapsle/
2-di-n-propylamino-8-acetyl-l,2,3,4-
-tetrahydronaftalenhydrochlorid 250
škrob sušený 200
stearát hořečnatý 10
celkem 460 mg
Shora uvedené složky se smísí a plní se do tvrdých želatino
vých kapslí v množství vždy 460 mg. •
Farmaceutický prostředek 2
Připravuje se tableta z následujících složek:
množství /mg/tableta/
2-di-n-propylamino-8-propionyl-l,2,3,4
-tetrahydronaftalenhydrochlorid 250 celulóza mikrokrystalická 400 oxid křemičitý sublimovaný 10 kyselina stearová 5 celkem 665 mg
Složky se smísí a slisuji se na formu tablet, přičemž každá váží 665 mg.
Farmaceutický prostředek 3
Připravuje se aerosolový roztok, složky:
obsahující následující % hmotnostní
2-diisopropylamino-8-/p-chlorbenzoyl/-
-1,2,3,4-tetrahydronaftalendihydrochlorid ethanol 0,25 29,75
hanci plyn 22 /chlordifluormethan/ 70,00
celkem 100,00
-43CZ 281137 B6
Účinná látka se smísí s ethanolem a směs se po částech vnáší do hnacího plynu 22, ochlazeného na teplotu -30 ’C a převede se do plnicího zařízení. Žádané množství se pak vnese do kontejneru z nerezavějící oceli a zředí se zbytkem hnacího plynu. Nádoba se pak vybaví jednotkovým ventilem.
Farmaceutický prostředek 4
Tablety, obsahující vždy 60 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
2-methylethylamino-8-/a,a-dimethylpropionyl/-
-1,2,3,4-tetrahydronaftalenmaleát 60 mg
škrob 45 mg
mikrokrystalická celulóza 35 mg
polyvinylpyrrolidon /10% roztok ve vodě/ 4 mg
natriumkarboxymethylovaný škrob 4 ,5 mg
stearát hořečnatý 0 ,5 mg
mastek 1 mg
celkem 150 mg
Účinná látka, škrob a celulóza se protlačí sítem US č. 45 mesh /průměr oček 355 μιη/ a důkladně se promísí. Se vzniklým práškem se smísí vodný roztok, obsahující polyvinylpyrrolidon; směs se prošije sítem US č. 14 /průměr oček 1 400 μιη/. Takto získané granule se suší při teplotě 50 °C a vedou se sítem US č. 18 mesh /průměr oček 1 000 μιη/. Pak se přidá natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek, předem provedené sítem US č. 60 mesh /průměr oček 230 μη/; po promísení se směs slisuje na tabletovacím stroji, čímž se získají tablety vždy o hmotnosti 150 mg.
Farmaceutický prostředek 5
Kapsle, obsahující vždy 80 mg účinné látky, se připravují následujícím způsobem:
-44CZ 281137 B6
2-propylamino-8-cyklohexankarbonyl-l,2,3,4
-tetrahydronaftalenhydrocnlorid 80 mg škrob 59 mg mikrokrystalícká celulóza 59 mg stearát horečnatý 2 mg celkem 200 mg
Účinná látka, celulóza, škrob a stearát horečnatý se smísí, protlačí se sítem US č. 45 mesh /o průměru oček 355 μιη/ a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství 200 mg.
Farmaceutický prostředek 6
Čípky, obsahující vždy 225 mg účinné látky, se připravují následujícím způsobem:
2-di-n-propylamino-8-methoxyacetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochlorid 225 mg glyceridy nasycených mastných kyselin 2000 mg celkem 2225 mg
Účinná látka se vede sítem US č. 60 mesh /průměr oček 230 μπι/ a suspenduje se v předem roztavených glyceridech mastných kyselin za použití minimálního nutného tepla. Směs se pak lije do formy na čípky o jmenovité kapacitě 2 g a nechá se ochladit.
Farmaceutický prostředek 7
Suspenze, obsahující vždy 50 mg účinné látky na 5 ml dávku, se připravuje následujícím způsobem:
2-diallylamino-8-triflupracetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochlorid50 mg natriumkarboxymethylcelulóza50 mg sirup 1,25ml roztok benzoové kyseliny 0,10ml chuťová přísadaq.v.
-45CZ 281137 B6 barvivo čištěná voda do
q.v.
ml
Účinná látka se vede sítem US č. 45 mesh /o průměru oček 3 55 μιη/ a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a se sirupem za vzniku hladké pasty. Za míchání se přidá roztok kyseliny benzoové, chuťová přísada a barvivo a zředí se přidanou vodou. Pak se přidá dostatečné množství vody k získání požadovaného objemu.
Farmaceutický prostředek 8
Prostředek pro intravenózní zavádění se připravuje následujícím způsobem:
2- diethylamino-8-fenylacetyl-1,2,3,4-
-tetrahydronaftalenhydrochlorid 100 mg isotonický fyziologický roztok - 1000, ml
Roztok shora uvedeného složení se zpravidla zavádí intravenózně v množství 1 ml/min osobám trpícím depresí.
Průmyslová využitelnost
V jádru substituovaný 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen,
3- aminochroman a 3-aminothiochroman a jejich odpovídající sulfoxidy a sulfony, použitelné jakožto agonistové aktivátory serotónin 1A receptoru.

Claims (12)

1. V jádru substituovaný 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-3-aminochroman a 3-aminothiochroman obecného vzorce I /1/, kde znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku nebo cyklopropylmethylovou skupinu,
R3 atom vodíku, nebo.
R a R3 spolu dohromady vytváří dvoumocnou skupinu vzorce -ch2ch2ch2-,
Rj atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu 3 až 4 atomy uhlíku nebo cyklopropylmethylovou skupinu, skupinu obecného vzorce -COR4, -(CH2)nS(C1_4alkyl)- nebo (CH2)nCONR5R6, kde znamená n celé číslo 1 až 4,
R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uniíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovc^ skupinu, R5 a R6 na s°bé nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku za podmínky, že když R5 nebo R6 znamená cykloalkylovou skupinu, pak druhý ze symbolů znamená atom vodíku,
-47CZ 281137 B6
X skupinu vzorce
-CH2-, -0-, -S-, -SO nebo -S02,
I
A skupinu vzorce -C(0) nebo -CHOH,
R2 alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovanou jednou až třemi skupinami ze souboru, zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu a thioalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 atomy uhlíku, substituovanou methylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné adični soli s kyselinou.
2. V jádru substituovaný 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-3-aminochroman a 3-aminothiochroman podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená A skupinu vzorce —C(o)
I a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
3. V jádru substituovaný 2-amino-l, 2,3,4-tetrahydronaf t.^^.en = 3-aminochroman a 3-aminothiochroman podle nároku 1 a 2 obecného vzorce I, kde R a R3 vytvářejí dohromady skupinu vzorce
-ch2ch2ch2a ostatní symboly mají v nárocích 1 a 2 uvedený význam.
-48CZ 281137 B6
4. V jádru substituovaný 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-3-aminochroman a 3-aminothiochroman podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu vzorce -CH2~ a ostatní symboly mají v nárocích 1 a 2 uvedený význam.
5. V jádru substituovaný 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-3-aminochroman a 3-aminothiochroman podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde zamená R2 alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 4 uvedený význam.
6. V jádru substituovaný 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-3-aminochroman a 3-aminothiochroman podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená R2 alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
7. V jádru substituovaný 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-3-aminochroman a 3-aminothiochroman podle nároků 1 až 6 obecného vzorce I, kde znamená R a R·^ vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 6 uvedený význam.
8. V jádru substituovaný 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-3-aminochroman a 3-aminothiochroman podle nároku 7 obecného vzorce I, kde znamená R a Rj vždy n-propylovou skupinu a*ostatní symboly mají v nárocích 1 až 6 uvedený význam,
9. V jádru substituovaný 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-3-aminochroman a 3-aminothiochroman podle nároků 1 až 8 obecného vzorce I, kde znamená R2 terč.-butylovou skupinu a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 8 uvedený význam.
10. V jádru substituovaný 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-3-aminochroman a 3-aminothiochroman podle nároků 1 až 8 obecného vzorce I, kde znamená R2 isopropylovou skupinu a oblační symboly mají v nárocích 1 až 8 uvedený význam.
11. Farmaceutický prostředek pro řízení agonistické aktivity na serotoninovém 1A receptoru, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje v jádru substituovaný
-49CZ 281137 B6
2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-3-aminochroman nebo 3-aminothiochroman I podle nároků 1 a 3 až 10, kde znamená A skupinu vzorce >C(O) a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 10 uvedený význam, a farmaceuticky vhodné nosiče, excipienty nebo ředidla.
12.Způsob přípravy v jádru substituovaného 2-amino-l,2,3,4-tetr.ahydronaf talen-3-aminochromanu a 3-aminothiochromanu obecného vzorce I kde znamená
R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku nebo cyklopropylmethylovou skupinu,
R3 atom vodíku, nebo
R a R3 spolu dohromady vytváří dvoumocnou skupinu vzorce -ch2ch2ch2-,
Rj atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy ,ύ/Ώ,'χι., alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku nebo cyklopropvlmethylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu obecného vzorce -COR4, -(CH2)nS(C1_4alkyl)- nebo (CH2)nCONR5R6, kde znamená n celé číslo 1 až 4,
-50CZ 281137 B6
R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R5 a Rg na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku za podmínky, že když R5 nebo Rg znamená cykloalkylovou skupinu, pak druhý ze symbolu znamená atom vodíku,
X skupinu vzorce
-CH2-, “0“, -S-, -S0 nebo -S02
I
A skupinu vzorce -C(0) nebo -CHOH,
R2 alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovanou jednou až třemi skupinami ze souboru, zahrnujícího alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu a thioalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 atomy uhlíku substituovanou methylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, ss nechává reagovat sloučenina obecného vzorce
NRR
-51CZ 281137 B6 kde R, R^ a X mají shora uvedený význam,
a) se sloučeninou obecného vzorce
R2OZ, kde R2 má shora uvedený význam a kde znamená
Z atom halogenu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, aryloxyskupinu, skupinu vzorce -S-(Cj^alkyl) -COOR', nebo
b) se sloučeninou obecného vzorce
R2C(O)H, kde má R2 shora uvedený význam, v přítomnosti n-butyllithia, a získaný meziprodukt se oxiduje a popřípadě se nechává reagovat s farmaceuticky vhodnou kyselinou.
CS912493A 1990-08-15 1991-08-12 V jádru substituovaný 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-3-aminochroman a 3-aminothiochroman, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky je obsahující CZ281137B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56798590A 1990-08-15 1990-08-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS249391A3 CS249391A3 (en) 1992-03-18
CZ281137B6 true CZ281137B6 (cs) 1996-06-12

Family

ID=24269428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS912493A CZ281137B6 (cs) 1990-08-15 1991-08-12 V jádru substituovaný 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-3-aminochroman a 3-aminothiochroman, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky je obsahující

Country Status (25)

Country Link
US (5) US5286753A (cs)
EP (1) EP0471515B1 (cs)
JP (1) JPH04244050A (cs)
KR (1) KR920004331A (cs)
CN (1) CN1039967C (cs)
AT (1) ATE149480T1 (cs)
AU (1) AU652569B2 (cs)
CA (1) CA2048846A1 (cs)
CZ (1) CZ281137B6 (cs)
DE (1) DE69124868T2 (cs)
DK (1) DK0471515T3 (cs)
ES (1) ES2100211T3 (cs)
FI (1) FI913833A (cs)
GR (1) GR3023409T3 (cs)
HU (1) HU218668B (cs)
IE (1) IE912880A1 (cs)
IL (1) IL99175A (cs)
MX (1) MX9100675A (cs)
MY (1) MY110619A (cs)
NO (1) NO176094C (cs)
NZ (1) NZ239371A (cs)
PT (1) PT98641B (cs)
RU (1) RU2060245C1 (cs)
YU (1) YU48695B (cs)
ZA (1) ZA916425B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2071074T3 (es) * 1989-03-22 1995-06-16 Ciba Geigy Ag Benzotiopiranilaminas.
US5616610A (en) * 1989-12-22 1997-04-01 Astra Aktiebolag (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
US5340838A (en) * 1990-05-04 1994-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with 2-phenylcyclopropylamines
ATE149480T1 (de) * 1990-08-15 1997-03-15 Lilly Co Eli Ring-substituierte 2-amino-1,2,3,4-tetra- hydronaphthaline, 3-aminochromane und 3- aminothiochromane
IL114760A (en) * 1991-02-08 1997-11-20 Lilly Co Eli Ring-substituted-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes intermediates thereto
AU654573B2 (en) * 1991-08-21 1994-11-10 Eli Lilly And Company Benzo(f)quinolinones
FR2691149B1 (fr) * 1992-05-18 1994-07-08 Adir Nouveaux composes thiochromaniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0697894A4 (en) * 1993-03-31 1996-05-01 Univ Pennsylvania DOPAMINE D-3 AND SEROTONIN (5-HT 1A) RECEPTOR LIGANDS AND IMAGING AGENTS
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
FR2717175B1 (fr) * 1994-03-11 1996-06-14 Adir Nouveaux composés alkylaminoindanes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5482942A (en) * 1994-06-28 1996-01-09 American Home Products Corporation (3,4-dioxocyclobuten-1-yl)chromene, indene, and dihydronaphthalenone derivatives as smooth muscle relaxants
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US6355674B1 (en) 1997-04-30 2002-03-12 Eli Lilly And Company Aminotetralins as 5-HT1D α Agonists
EP1052982A4 (en) * 1997-04-30 2004-10-06 Lilly Co Eli AMINOTETRALINS AS AGONISTS OF 5-HT 1D $ g (a)?
US5962488A (en) 1998-04-08 1999-10-05 Roberts Laboratories, Inc. Stable pharmaceutical formulations for treating internal bowel syndrome containing isoxazole derivatives
FR2792529B1 (fr) * 1999-04-26 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des derives de 2-isoxazole-8-aminotetralines
US7060847B2 (en) * 2003-07-18 2006-06-13 Roche Diagnostics Operations, Inc. Ecstasy-class derivatives, immunogens, and antibodies and their use in detecting ecstasy-class drugs

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3637740A (en) * 1969-04-21 1972-01-25 Pfizer Aminobenzocycloalkane compounds
US3930022A (en) * 1972-07-03 1975-12-30 Squibb & Sons Inc Certain tetrahydronaphthalenes used in the treatment of cardiac arrhythmia
EP0026848B1 (de) * 1979-09-14 1983-05-04 Sandoz Ag Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
IL65501A (en) * 1981-05-08 1986-04-29 Astra Laekemedel Ab 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS5970653A (ja) * 1982-10-15 1984-04-21 Takeda Chem Ind Ltd 眼圧低下剤
US4520030A (en) * 1983-12-12 1985-05-28 Synthelabo Anti-ulcer agents
US4975461A (en) * 1986-06-19 1990-12-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. P-aminophenols, derivatives thereof and method of use
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
CA1331191C (en) * 1988-03-25 1994-08-02 Bengt Ronny Andersson Therapeutically useful tetralin derivatives
CA1335591C (en) * 1988-05-23 1995-05-16 James Arthur Nixon Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
US4873265A (en) * 1988-07-14 1989-10-10 Thomes Pharmacal Co., Inc. Anti-infective methods and compositions
IL114715A (en) * 1989-02-27 1997-01-10 Lilly Co Eli Intermediate compounds for ring-substituted 2-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes
CA1335106C (en) * 1989-02-27 1995-04-04 John Mehnert Schaus Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes
JPH04504721A (ja) * 1989-04-27 1992-08-20 ジ・アップジョン・カンパニー 置換３―アミノ・クロマン類
US5306830A (en) * 1989-04-27 1994-04-26 The Upjohn Company Substituted 3-amino chromans
BE1004067A6 (fr) * 1989-05-23 1992-09-15 Cockerill Sambre Sa Dispositif d'arret d'urgence pour installation industrielle.
SE8901889D0 (sv) * 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
ES2123500T3 (es) * 1989-05-31 1999-01-16 Upjohn Co Derivados de 8-heterociclil-2-aminotetralina activos sobre el sistema nervioso central.
SE8904361D0 (sv) * 1989-12-22 1989-12-22 Astra Ab New chroman and thiochroman derivatives
US5229410A (en) * 1990-08-15 1993-07-20 Eli Lilly And Company 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles
ATE149480T1 (de) * 1990-08-15 1997-03-15 Lilly Co Eli Ring-substituierte 2-amino-1,2,3,4-tetra- hydronaphthaline, 3-aminochromane und 3- aminothiochromane
IL114760A (en) * 1991-02-08 1997-11-20 Lilly Co Eli Ring-substituted-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes intermediates thereto
FR2689509B1 (fr) * 1992-04-01 1994-06-03 Adir Nouveaux derives spiraniques du 3-amino chromane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
RU2060245C1 (ru) 1996-05-20
CN1059903A (zh) 1992-04-01
NO913175D0 (no) 1991-08-14
CA2048846A1 (en) 1992-02-16
FI913833A (fi) 1992-02-16
YU48695B (sh) 1999-07-28
JPH04244050A (ja) 1992-09-01
IL99175A (en) 1998-06-15
NZ239371A (en) 1993-01-27
DK0471515T3 (da) 1997-07-21
US5286753A (en) 1994-02-15
MY110619A (en) 1998-09-30
US5552444A (en) 1996-09-03
YU140291A (sh) 1994-01-20
NO176094C (no) 1995-02-01
US5426229A (en) 1995-06-20
ES2100211T3 (es) 1997-06-16
EP0471515B1 (en) 1997-03-05
AU8240391A (en) 1992-02-20
CN1039967C (zh) 1998-09-30
MX9100675A (es) 1992-04-01
IL99175A0 (en) 1992-07-15
NO176094B (no) 1994-10-24
PT98641B (pt) 1999-01-29
EP0471515A1 (en) 1992-02-19
CS249391A3 (en) 1992-03-18
DE69124868D1 (de) 1997-04-10
PT98641A (pt) 1992-06-30
AU652569B2 (en) 1994-09-01
ATE149480T1 (de) 1997-03-15
FI913833A0 (fi) 1991-08-13
GR3023409T3 (en) 1997-08-29
US5466709A (en) 1995-11-14
HUT61965A (en) 1993-03-29
IE912880A1 (en) 1992-02-26
HU912708D0 (en) 1992-01-28
ZA916425B (en) 1993-04-28
HU218668B (hu) 2000-10-28
DE69124868T2 (de) 1997-07-10
KR920004331A (ko) 1992-03-27
NO913175L (no) 1992-02-17
US5470977A (en) 1995-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281137B6 (cs) V jádru substituovaný 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-3-aminochroman a 3-aminothiochroman, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky je obsahující
HU217835B (hu) Eljárás gyomorsavtermelést gátló készítmények előállítására
US5637624A (en) Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes
AU653197B2 (en) Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes
CA2002483C (en) Fluoxetine analog
WO2013026455A1 (en) Permanently positively charged antidepressants
JPH0217179A (ja) 環置換２―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン類
EP0470176B1 (en) Substituted 3-amino chromans
Pang et al. Synthesis of methoxy and hydroxy analogs of 1, 2, 3, 4, 4a, 9a-hexahydro-4a-fluorenamine: rigid phencyclidine analogs as probes of phencyclidine binding site topography
US4927819A (en) Cyclo-octane neuroprotective agents
US5726208A (en) Heterocyclic tertiary amines
CZ20003840A3 (cs) Způsob výroby piperidinylaminomethyl-trifluormethyl- cyklických etherových sloučenin
IE19970857A1 (en) Ring-substituted 2-amino-1, 2, 3, 4-tetra-hydronaphthalenes and 3-aminochromanes

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040812