JPH04244050A - 環置換された２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン類、３−アミノクロマン類および３−アミノチオクロマン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、環置換された２−アミ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、３−ア
ミノクロマンおよび３−アミノチオクロマン、ならびに
これら化合物を活性成分として含有する医薬製剤を提供
するものである。 【０００２】 【従来の技術】最近、数年の間に、神経伝達物質セロト
ニン［５−ヒドロキシトリプタミン　（５−ＨＴ）］が
、食欲、記憶、体温調節、睡眠、性的行動、不安、鬱病
、および幻覚行動を含む多くの生理学的現象と直接的ま
たは間接的に関連していることが明らかになってきた［
グレノン（Ｇｌｅｎｎｏｎ，Ｒ．Ａ．，　Ｊ．　Ｍｅｄ
．　Ｃｈｅｍ．　３０，　１（１９８７））］。５−Ｈ
Ｔレセプターには複数のタイプがあることは認識されて
いる。これらのレセプターは、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２
および５−ＨＴ３レセプターとして分類されており、最
初の５−ＨＴ１はさらにサブクラス、５−ＨＴ１Ａ、５
−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｃおよび５−ＨＴ１Ｄに分けら
れている。 【０００３】選択された２−アミノ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン（２−アミノテトラリン）およ
び３−アミノクロマンは５−ＨＴ１Ａレセプターのとこ
ろで結合親和性を呈することが示されている。 【０００４】継続中の米国出願（出願番号：３１５，７
５０；１９８９年２月２７日出願）には、８位がホルミ
ル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシメチル、カルボキサ
ミド、カルボキシル、またはアルコキシカルボニルで置
換された特定の２−アミノテトラリンが開示されている
。これらの化合物は５−ＨＴ１Ａレセプター部位で高い
結合親和性を示すものとして記載されている。また、８
位がとりわけホルミルで置換されている２−アミノテト
ラリンは欧州特許出願番号２７２，５３４により開示さ
れている。さらに、同時継続中の米国特許出願番号３１
５，７５２（出願日：１９８９年２月２７日）により、
８位が置換された他の２−アミノテトラリンおよび５位
がスルフィド、スルホキシドおよびスルホンにより置換
された３−アミノクロマンが開示されている。これらの
化合物もまた５−ＨＴ１Ａレセプター部位で結合親和性
を有するものとして記載されている。 【０００５】他のクラスの２−アミノテトラリン類は、
欧州特許出願番号３４３，８３０（１９８９年１１月２
９日公開）において開示されている。これらの化合物は
、前述のテトラリン類とは異なり、２位にピペラジニル
もしくはホモピペラジニル部分を有しており、セロトニ
ンレセプターに対する親和性を呈せず、むしろセロトニ
ンの再取込みを阻害する。本発明者らは、５−ＨＴ１Ａ
アゴニスト活性のために、例えば性的機能不全、不安、
鬱病、強迫神経症行動、認識異常、嘔吐、薬物乱用、高
血圧、酸分泌過多、および摂食障害、例えば食欲不振な
どの治療に有用である別の化合物群を見いだした。 【０００６】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、５−ＨＴ１
Ａレセプターでの選択的なアゴニストである新規な環置
換２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ンおよび３−アミノクロマンを提供するものである。 【０００７】さらに詳細には、本発明は、以下の式Ｉで
示される化合物およびその医薬的に許容される酸付加塩
を提供するものである： 【化８】 ［式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニ
ル、またはシクロプロピルメチルであり；Ｒ３は水素で
あるか；またはＲおよびＲ３が連結して、式：−ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２−で示される二価の基を表し；Ｒ１は水素
、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、シクロ
プロピルメチル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−
ＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ま
たは−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５Ｒ６であり；ｎは１〜４
の整数であり；Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシまたはフェニルであり；Ｒ５およびＲ
６は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜
Ｃ７シクロアルキルであり、Ｒ５またはＲ６の一方がシ
クロアルキルである場合は、他方は水素であり；Ｘは−
ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、【化９】 または 【化１０】 であり；Ａは 【化１１】 または 【化１２】 であり；Ｒ２はＣ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８ア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アリール、置換アリー
ル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、置換アリール（
Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル置換
メチルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである］。 【０００８】本発明はまた、以下の式ＩＩで示される化
合物またはその医薬的に許容される酸付加塩を，医薬的
に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と共に含有す
る医薬製剤を提供するものである： 【化１３】 ［式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニ
ル、またはシクロプロピルメチルであり；Ｒ３は水素で
あるか；またはＲおよびＲ３が連結して、式：−ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２−で示される二価の基を表し；Ｒ１は水素
、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、シクロ
プロピルメチル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−
ＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ま
たは−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５Ｒ６であり；ｎは１〜４
の整数であり；Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシまたはフェニルであり；Ｒ５およびＲ
６は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜
Ｃ７シクロアルキルであり、Ｒ５またはＲ６の一方がシ
クロアルキルである場合は、他方は水素であり；Ｘは−
ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、【化１４】 または 【化１５】 であり；Ｒ２はＣ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８ア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アリール、置換アリー
ル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、置換アリール（
Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル置換
メチルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである］。 【０００９】また、本発明は、５−ＨＴ１Ａレセプター
部位で生物学的応答を生じさせる方法を提供するもので
ある。さらに詳細には、５−ＨＴ１Ａレセプターを刺激
することにより治療され得る哺乳動物の様々な疾患を処
置する方法を提供するものである。これらの疾患として
は、不安、鬱病、性的機能不全、強迫神経症行動、高血
圧、酸分泌過多および摂食障害が挙げられる。これらの
方法のいずれにおいても、以下の式ＩＩで示される化合
物またはその医薬的に許容される酸付加塩が用いられる
：【化１６】 ［式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニ
ル、またはシクロプロピルメチルであり；Ｒ３は水素で
あるか；またはＲおよびＲ３が連結して、式：−ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２−で示される二価の基を表し；Ｒ１は水素
、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、シクロ
プロピルメチル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−
ＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ま
たは−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５Ｒ６であり；ｎは１〜４
の整数であり；Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシまたはフェニルであり；Ｒ５およびＲ
６は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜
Ｃ７シクロアルキルであり、Ｒ５またはＲ６の一方がシ
クロアルキルである場合に他方は水素であり；Ｘは−Ｃ
Ｈ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、【化１７】 または 【化１８】 であり；Ｒ２はＣ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８ア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アリール、置換アリー
ル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、置換アリール（
Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル置換
メチルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである］。 【００１０】 【課題を解決するための手段】上記の式において、用語
「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖を意味する。こ
の様なＣ１〜Ｃ４アルキル基としては、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。 用語「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」とは、１〜８個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖を意味する
。該用語に含まれる基としては、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル
ブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、４−メチル
ペンチル、ｎ−ヘプチル、３−エチルペンチル、２−メ
チルヘキシル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−オクチ
ル、３−プロピルペンチル、６−メチルヘプチル等が挙
げられる。用語「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」とは、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、およびｓｅｃ
−ブトキシのいずれかを意味する。用語「アリール」と
は、芳香族の炭素環式構造を意味する。この様な環式構
造としては、フェニル、ナフチル等が挙げられる。用語
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシ
クロヘプチルを意味する。用語「アリール（Ｃ１〜Ｃ４
アルキル）」は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基に連結した芳香
族炭素環構造を意味する。この様な基の例として、ベン
ジル、フェニルエチル、α−メチルベンジル、３−フェ
ニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチ
ル、４−フェニルブチル等が挙げられる。用語「Ｃ２〜
Ｃ４アルケニル」は、２〜４個の炭素原子を有し、１個
の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖を
意味する。この様な用語に含まれる基には、ビニル、１
−メチルビニル、２−メチルビニル、アリル、２−ブテ
ニル、３−ブテニル、１−ブテニル、１−メチルアリル
、２−メチルアリル等が挙げられる。本発明の目的のた
めに、用語「Ｃ３〜Ｃ４」アルケニルはアリル、２−ブ
テニル、３−ブテニルおよび２−メチルアリルのいずれ
かを意味するものと特に定義する。さらに、Ｃ１〜Ｃ８
アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ４アル
キル）基は、１もしくは２つの基で置換されていてもよ
い。通常のアリールおよび／またはアルキル置換基とし
てはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ
１〜Ｃ３チオアルキル等が挙げられる。さらに、アリー
ルおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基を、Ｃ１〜
Ｃ３アルキルまたはトリフルオロメチル基で置換しても
良い。 上記の用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」とは、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルのいずれかを意味
し、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」とは、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシのいず
れかを意味し、用語「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子およびヨウ素原子のいずれかを意味し
、用語「Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル」とは、メチルチオ、
エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、およびイソプロピルチ
オのいずれかを意味する。置換されたＣ１〜Ｃ８アルキ
ルの例としては、メトキシメチル、トリフルオロメチル
、６−クロロヘキシル、２−ブロモプロピル、２−エト
キシ−４−ヨードブチル、３−ヒドロキシペンチル、メ
チルチオメチル等が挙げられる。置換されたアリールの
例としては、ｐ−ブロモフェニル、ｍ−ヨードフェニル
、ｐ−トリル、ｏ−ヒドロキシフェニル、β−（４−ヒ
ドロキシ）ナフチル、ｐ−（メチルチオ）フェニル、ｍ
−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−メト
キシフェニル、α−（５−クロロ）ナフチル等が挙げら
れる。置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の例
としては、ｐ−クロロベンジル、ｏ−メトキシベンジル
、ｍ−（メチルチオ）−α−メチルベンジル、３−（４
’−トリフルオロメチルフェニル）−プロピル、ｏ−ヨ
ードベンジル、ｐ−メチルベンジル等が挙げられる。 【００１１】本発明化合物の全てが、哺乳動物において
５−ＨＴ１Ａレセプターを活性化するそれらの能力によ
り種々の疾患を治療するのに有用であるが、これら化合
物の一部がより好ましい。 【００１２】すなわち、Ａが 【化１９】 である化合物はそれ自体活性を有しているが、本発明で
のその主要な目的はＡが 【化２０】 である化合物の中間体としてであり、ゆえに後者が好ま
しい。さらに、ＲおよびＲ１は、好ましくは両者ともＣ
１〜Ｃ４アルキルであり、さらに好ましくは両者ともｎ
−プロピルである。Ｘは好ましくは−ＣＨ２−である。 Ｒ２は好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキル、さらに好ましく
はＣ１〜Ｃ５アルキルである。最も好ましくはＲ２はｔ
−ブチルである。 【００１３】本発明化合物は、以下に示す式：【化２１
】 において＊印を付した炭素原子によって示される不斉炭
素原子を有している。ゆえに、各化合物は、個々のｄ−
およびｌ−立体異性体ならびに該異性体のラセミ混合物
として存在している。したがって、本発明の化合物は、
ｄｌ−ラセミ化合物だけではなく、これらの個々の光学
活性ｄ−およびｌ−異性体を含む。 【００１４】前述した様に、本発明は上記式においてＡ
が 【化２２】 である化合物の医薬的に許容される酸付加塩を含む。 【００１５】本発明化合物はアミンであるので、該化合
物は性質が塩基性であり、従って、多くの無機酸および
有機酸のいずれかと反応して、医薬的に許容される酸付
加塩を形成する。本発明化合物の遊離アミンは、通常、
室温で油状であるから、取り扱いおよび投与の容易さの
ために、遊離アミンをこれらの対応する医薬的に許容さ
れる酸付加塩に転換するのが好ましい。なぜなら、後者
は、通常、室温で固体であるからである。このような塩
を形成するのに通常用いる酸としては、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、ならび
にマレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホ
ン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸など
の有機酸が挙げられる。したがって、このような医薬的
に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重
硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水
素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロ
ピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩
、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、
プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩
、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン
酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二
酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メト
キシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレン
スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロ
キシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸
塩などが挙げられる。好ましい薬学的に許容される酸付
加塩は、塩酸および臭化水素酸のような鉱酸を用いて形
成された塩、およびマレイン酸のような有機酸を用いて
形成された塩である。また、これらの塩の一部は、水ま
たはエタノールのような有機溶媒との溶媒和物を形成す
ることもある。このような溶媒和物は、本発明化合物と
して含まれる。 【００１６】以下に、本発明の範囲内の化合物を例示す
る：２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−８−アセチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；２−エチル
アミノ−８−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン；２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ
）−８−イソブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン；２−ジアリルアミノ−８−フェニルアセチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；２−ジ
エチルアミノ−８−（ｐ−メトキシベンゾイル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン；２−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）−８−トリフルオロアセチル−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン；２−ベンジルメチ
ルアミノ−８−ヘプタノイル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン；２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
８−（α−メチルプロピオニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン；２−ジメチルアミノ−８−シク
ロヘキシルカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン；２−（ジ−シクロプロピルメチルアミノ）
−８−（β−クロロペンタノイル）−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン；２−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−８−（ｐ−クロロフェニルアセチル）チオ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン；２−エチルアミ
ノ−８−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン；２−ｎ−ブチルアミノ−８−（α，α−ジ
メチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン；２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−８−［
β−（４’−メトキシフェニル）プロピオニル］−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン；２−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）−８−（α，α−ジメチルブチリル）
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；３−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）−５−アセチル−クロマンなど
。 【００１７】本発明の化合物は、当業者に周知の製造方
法によって製造することができる。Ｘが−ＣＨ２−であ
り、Ｒ３が水素である化合物は、好ましくは、８−ブロ
モ−２−テトラロンの製造によって合成される。次に、
８−ブロモ−２−テトラロンを所望のアミンを用いて還
元的にアミノ化し、所望の２−アミノ−８−ブロモテト
ラリン中間体を製造する。次いで、８−ブロモ中間体を
処理して、直接または８位の基がＲ２ＣＨ（ＯＨ）−で
ある対応する化合物を経て所望の生成物を製造する。 【００１８】これらの反応式を以下に示す：Ａ．８−ブ
ロモ−２−テトラロンの合成 【化２３】 Ｂ．還元的アミノ化 【化２４】 Ｃ．リチウム化を経る臭素環置換基の置換【化２５】 Ｄ．カルボニル誘導体から本発明の化合物への転換【化
２６】 上述の通り、８−ブロモ−２−テトラロンは中間体であ
り、還元的アミノ化および適当な試薬を用いてリチウム
化を経て処理すると、本発明の化合物が得られる。例え
ば、この反応がアルデヒドを使用することからなるとき
には、得られる生成物はそれ自体活性を有するものであ
るが、通常、最終生成物の製造のための式Ｉ（Ａは＝Ｃ
ＨＯＨ）の中間体である。この反応がエステルを使用す
ることからなるときには、生成物は最終生成物（Ａは＝
Ｃ＝Ｏ）それ自体である。 【００１９】テトラロンは、広範な既知の方法のいずれ
かによって得ることができる。例えば、塩化アルミニウ
ムの存在下、エチレンと、適当な環−置換フェニルアセ
チルクロリドとのフリーデル−クラフツ反応によって製
造することができる。 【００２０】テトラロンを形成した後、選択されたアミ
ンを用いる簡単な還元的アミノ化によって本発明化合物
の中間体として有用な２−アミノ−８−ブロモ−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレンに転換することがで
きる。テトラロンを、まず、アミンと反応させて、対応
するエナミンを形成し、その後、該エナミンを、水素化
ホウ素ナトリウムを用いてテトラヒドロナフタレンに還
元する。 【００２１】２−アミノ−８−ブロモ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレンを用いて、アルキルリチウム
、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用いるリチウム化反
応を経てリチウム中間体を形成させることにより、本発
明化合物を製造することができる。次に、反応性リチウ
ム中間体を、適当なカルボニル化合物で処理して、直接
ケトンを製造するか、もしくはケトンの前駆体を製造す
ることができる。この後、Ｚがハロゲン、アルコキシ、
ヒドロキシ、アリールオキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３アル
キル）、−ＯＣＯ２Ｒ’、 【化２７】 などである化合物Ｒ２ＣＯＺで８−リチオテトラリンの
処理を行い、後処理を行うことにより所望のケトンが得
られる。 【００２２】別法によれば、８−リチオテトラリンを二
酸化炭素で処理し、次いで得られたカルボキシレートを
有機リチウム試薬、例えば、メチルリチウムで処理する
と、対応するケトンが得られる。さらに他の合成法では
８−リチオテトラリンを適当なアルデヒドと反応させ、
式Ｉのアルコール（Ａ＝ＣＨＯＨ）を得、続いて、酸化
してケトンにする。上述のアルコールは、適当な有機金
属試薬［Ｒ２Ｍ（ＭがＬｉ、ＭｇＷ、ＺｎＷ等であり；
Ｗは適当なハロゲン化物）］を８−ホルミル−２−アミ
ノテトラリンに加えることにより製造することもできる
。８−リチオ−２−アミノテトラリンをジメチルホルム
アミドに加え、得られた生成物に水性の後処理をするこ
とにより、８−ホルミル−２−アミノテトラリンを製造
する。 【００２３】他の方法においては、８−ブロモ−２−テ
トラロンを、まず保護し、ブロモ置換基を上述の様に適
当なケトンに変換することができる。得られた８−アシ
ル−２−テトラロンを、脱保護した後に本発明化合物に
還元的にアミノ化することができる。 【００２４】前述の反応において、８−リチオテトラリ
ンを対応するグリニャール試薬で置換することにより所
望の生成物を得てもよい。 【００２５】Ｘが酸素である本発明化合物は、５−ブロ
モ−３−クロマノンを用いる以外は、上記のとおり、還
元的アミノ化および臭素置換によって得ることができる
。後者は、ｍ−ブロモフェノールから始める一連の反応
によって製造することができる。すなわち、炭酸カリウ
ムの存在下でｍ−ブロモフェノールを臭化アリルで処理
して、アリル　３−ブロモフェニル　エーテルを製造す
る。このエーテルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在
下で加熱することによって２−アリル−３−ブロモフェ
ノールに転換する。このフェノールを、クロロ酢酸エチ
ルと反応させることによって、２−アリル−３−（カル
ボキシメトキシ）ブロモベンゼンのエチルエステルに転
換する。オゾンを用いる酸化に次いで還元的後処理を行
うことによって、アリル基をホルミルメチル置換基に転
換し、次いで、この置換基を、ジョーンズ試薬を用いて
カルボキシメチル置換基にさらに酸化する。得られる生
成物は（２−カルボキシメチル−３−ブロモ）フェノキ
シ酢酸のエチルエステルである。この部分エステルを、
エタノールおよび塩化水素ガスを用いてジエチルエステ
ルに転換する。カリウムｔ−ブトキシドの存在下、この
ジエステルを、４−エトキシカルボニル−５−ブロモ−
３−クロマノンおよび２−エトキシカルボニル−５−ブ
ロモ−３−クロマノンの混合物に環化する。酸の存在下
で後者を加熱することによって、５−ブロモ−３−クロ
マノンに転換する。 【００２６】５−ブロモ−３−クロマノンの改良された
他の合成法は、（２−アリル−３−カルボキシメトキシ
）ブロモベンゼンのエチルエステルから始める一連の反
応からなる。ブロモベンゼンをオゾンで酸化し、ジメチ
ルチオエーテルで後処理して、（２−ホルミルメチル−
３−カルボキシメトキシ）ブロモベンゼンのエチルエス
テルを得る。このホルミルメチル置換基をさらに、ジョ
ーンズ試薬を用いてカルボキシメチルに酸化すると、（
２−ブロモ−６−エトキシカルボニルメトキシ）フェニ
ル酢酸が生成物として得られる。この酸を酢酸ｔ−ブチ
ルおよび硫酸を用いてｔ−ブチルエステルにエステル化
して、その後得られたジエステルをカリウムｔ−ブトキ
シドの存在下で環化して４−ｔ−ブトキシカルボニル−
５−ブロモ−３−クロマノンを得る。次いで、このｔ−
ブトキシカルボニル基をトリフルオロ酢酸を用いて開裂
して、所望の５−ブロモ−３−クロマノンを得る。 【００２７】Ｘが硫黄である本発明の化合物は、対応す
る２−アミノ−５−ブロモチオクロマンのブロモ置換に
より得ることができる。後者化合物はｍ−ブロモチオフ
ェノールから始める一連の反応により得ることができる
。このチオフェノールを塩基中β−クロロプロピオン酸
で処理することにより、ｍ−ブロモフェニルチオプロピ
オン酸を製造する。次いでこの酸をポリリン酸もしくは
塩化チオニルまたはホスゲンおよびルイス酸を用いて環
化し、５−ブロモ−４−チオクロマノンおよび７−ブロ
モ−４−チオクロマノンの混合物を製造する。このチオ
クロマノン混合物を、例えば、水素化ホウ素ナトリウム
を用いて還元して、４−ブロモ−１，２−ベンゾチアピ
ランを製造し、次いでこれを有機過酸化物で酸化して、
３位、４位にエポキシ基を有する対応するスルホキシド
にする。ルイス酸での処理により、５−ブロモ−３−チ
オクロマノンスルホキシドが生成し、これをトリフルオ
ロ酢酸無水物、塩化オキサリル、塩化チオニルなどの存
在下に硫化ジメチルを用いて対応するチオクロマノンに
還元するか、もしくは適当なアミンおよび水素化ホウ素
ナトリウムでの処理により３−アミノ−５−ブロモチオ
クロマンスルホキシドに還元的にアミノ化することがで
きる。後者化合物をトリフルオロ酢酸無水物を用いて所
望の３−アミノ−５−ブロモチオクロマンに還元する。 【００２８】本発明化合物のさらに別の２種類の合成法
は２種類の新規中間体のそれぞれを経るものであり、そ
の両中間体は本発明の一部である。両反応経路における
出発物質は、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、およびＲ３が本明細書の定
義に同じである前述のブロモ化合物である。 【００２９】最初の段階において、反応は、式ＩＩＩ：
【化２８】 （式中、Ｒ７はＣ１〜Ｃ４アルキルである）で示される
トリアルキルスズ中間体を経て進行する。 【００３０】上記式ＩＩＩの化合物は、対応するブロモ
化合物をｎ−ブチルリチウムと反応させ、得られたリシ
オ誘導体をクロロトリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スズで処
理することにより製造される。 【００３１】次いで、このスズ中間体をジクロロビス（
トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩもしくは二塩
化パラジウムなどの適当な触媒の存在下で塩化アシルと
反応させる。この反応はＹａｍａｍｏｔｏおよびＹａｎ
ａｇｉ，　Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．　３
０（６），　２００３（１９８２）、Ｍｉｌｓｔｅｉｎ
および　Ｓｔｉｌｌｅ，　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　
Ｓｏｃ．　１００，　３６３６（１９７８）およびＪ．
　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　４４，　１６１３（１９７９
）において開示されている。 【００３２】第２の別の反応経路は次の式ＩＶで示され
るアルキン中間体を経て進行する： 【化２９】 ［式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ１およびＲ３は上記と同じであり、
Ｒ８は水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７置換アル
キル、アリール、置換アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ３
アルキル）、または置換アリール（Ｃ１〜Ｃ３）である
］。この反応経路はＲ２がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜
Ｃ８置換アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
、もしくは置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である
本発明の化合物を製造するのに有用である。 【００３３】上述の式ＩＶの化合物は、以下の式：【化
３０】 で示されるヨード化合物を、適当な不活性溶媒中、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたは二
塩化パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下で１−ア
ルキンと反応させることにより製造される。 【００３４】得られたアルキンは、適当な触媒の存在下
での水和により本発明の化合物に転換する。適当な触媒
は、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、およびＨ２ＳＯ４などの
プロトン酸ならびに水銀（ＩＩ）塩である。 【００３５】また、本発明の化合物には、ＲおよびＲ３
が連結して−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を表す化合物も含
まれる。これらの化合物は対応するブロモ置換テトラロ
ン、クロマノンまたはチオクロマノンから製造すること
ができる。 【００３６】上記のブロモ置換化合物をピロリジンと反
応させて、対応する３−ピロリジノ−１，２−ジヒドロ
ナフタレン、３−ピロリジノベンズピラン、または３−
ピロリジノベンズチオピランを得る。次いで、３−ピロ
リジノ化合物をアクリルアミドと反応させて、３位、４
位が架橋して−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−基を含ん
でいる対応する環状アミドを製造する。次いで、得られ
た生成物を順に還元する：最初にＨＳｉＥｔ３およびト
リフルオロ酢酸を用いて３、４二重結合を還元し、次い
でＢ２Ｈ６またはＢＨ３・ＳＭｅ２を用いて環状アミド
のカルボニルを還元する。得られた生成物は本発明の化
合物の非常に有用な中間体である。この中間体は、Ｘが
−ＣＨ２−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり、Ｒ１が水素
であり、ＲおよびＲ３が連結して式：−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−の基を表す化合物である。さらに、この中間体は
、テトラリン（Ｘ＝−ＣＨ２−）の８位に、またはクロ
マン（Ｘ＝Ｏ）もしくはチオクロマン（Ｘ＝Ｓ）の５位
にブロモ置換基を含む。 【００３７】上述の中間体はさらに、適当な有機臭化物
またはヨウ化物との反応を行って、Ｒ１基を水素からＣ
１〜Ｃ４アルキル、アリル、シクロプロピルメチル、ま
たはアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）に転換することに
より修飾することができる。 【００３８】さらに、Ｘが 【化３１】 または 【化３２】 である場合には、この両化合物は、ＮａＩＯ４またはペ
ルオキシ酢酸、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸などのペ
ルオキシ酸を用いて、酸性溶媒中で対応するチオクロマ
ンを酸化することにより得ることができる。 【００３９】本発明のラセミ化合物の光学活性異性体も
、本発明の一部分である。このような光学活性異性体は
、上記製造方法によって各光学活性前駆体物質から製造
してもよく、またはラセミ混合物を分割することによっ
て製造してもよい。この分割は、分割試薬の存在下、ク
ロマトグラフィー処理によって、または結晶化を繰り返
すことによって行うことができる。特に有用な分割試薬
は、ｄ−およびｌ−酒石酸、ｄ−およびｌ−ジトルオイ
ル酒石酸などである。 【００４０】本発明化合物の光学活性異性体を製造する
１つの特定の有用な方法は、８−置換−２−テトラロン
、５−置換−３−クロマノンまたは５−置換−３−チオ
クロマノンを経る方法である。これらの中間体のうちい
ずれかを、光学活性α−フェネチルアミンによって還元
的にアルキル化してよく、その後、得られたジアステレ
オマーの混合物をクロマトグラフィーのような容認され
た方法によって分離する。α−フェネチル部分の開裂に
よって、対応する置換された光学活性の２−アミノ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、３−アミノク
ロマンまたは３−アミノチオクロマンが得られる。 【００４１】フェネチル部分の除去に必要な条件は比較
的厳しく、核のテトラリン、クロマンまたはチオクロマ
ン分子の完全性を破壊する傾向がある。使用する特定の
α−フェネチルアミンがｐ−ニトロ−α−フェネチルア
ミンである場合、開裂を、緩和な開裂条件だけを必要と
する非常に簡便で効果的な方法で行うことができること
が見いだされた。 【００４２】ｐ−ニトロ−α−フェネチル部分の開裂は
、ｐ−ニトロ基の還元、次いで、得られたｐ−アミノ−
α−フェネチル部分の酸触媒ソルボリシス（加溶媒分解
）によって行われる。ニトロ基の還元は、例えば、三塩
化チタン、水素化アルミニウムリチウム、もしくは亜鉛
／酢酸を含む広範な種類の還元試薬によって、または接
触還元によって行うことができる。室温で、またはある
場合には高い温度で、還元生成物の一塩酸塩（または他
の一塩基性塩）を水またはアルコールで処理すると、ソ
ルボリシス的な開裂が起こる。ｐ−ニトロ−α−フェネ
チル部分を除去するための特に好都合な条件は、白金触
媒によるメタノール中でのアミン一塩酸塩の水素添加で
ある。 【００４３】上述した様に、本発明化合物の中間体とし
て有用性の高い化合物は、対応する８−ブロモ化合物で
ある。光学活性な形態の８−ブロモ化合物は、慣用の方
法を用いて得ることはできないが、ｐ−ニトロ−α−フ
ェネチルアミンを使用する上記方法を用いて製造できる
ことがわかった。 【００４４】本発明化合物の合成において最初の出発物
質として用いられる化合物は周知であり、当業者によっ
て通常用いられる常法によって容易に合成される。さら
に、本発明の化合物を製造するための上述の反応経路の
各々は当業者によって通常用いられている公認の反応か
らなる。 【００４５】本発明の医薬的に許容される酸付加塩は、
通常、等モル量または過剰量の酸と、本発明の１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン、クロマン、チオクロ
マンスルホキシドまたはチオクロマンスルホンとの反応
によって形成される。反応物質を、通常はジエチルエー
テルまたはベンゼンのような相互溶媒中で混合すると、
通常は約１時間〜１０日間以内に溶液から塩が沈澱し、
この塩を濾過によって単離することができる。 【００４６】 【実施例】以下に、実施例を挙げて、本発明化合物およ
びそれらの合成方法をさらに詳細に説明する。本実施例
は、如何なる観点からも本発明の範囲を制限するもので
はなく、そのように解釈されるべきではない。 【００４７】実施例１　　２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−ペンタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン、シュウ酸塩の製造 ｎ−ブチルリチウム（３．５ミリモル、３．０ｍｌ、ヘ
キサン中１．２Ｍ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中の８−ブロ
モ−２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−１，２，３，４−−
テトラヒドロナフタレン（１．０ｇ、３．２ミリモル）
の溶液に−７８℃で加えた。反応物を−７８℃で４５分
間撹拌し、次いでｎ−ペンタナール（０．４１ｍｌ、３
．９ミリモル）を加えた。−７８℃で５分間撹拌した後
、反応物を室温まで暖め、希塩酸溶液中に注いだ。得ら
れた溶液をエーテルで１回洗浄し、エーテル層を捨てた
。水層を水酸化アンモニウム溶液で塩基性にして塩化メ
チレンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥、濃
縮して粗生成物（０．９５ｇ）を得た。シリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィーによりエーテル：ヘキサン（
１：１）を微量の水酸化アンモニウムと共に用いて精製
を行い、生成物（０．６８ｇ）を得た。ＭＳ（ＦＤ）：
ｍ／ｅ＝３１７。ピリジニウムクロロクロメート（０．
９ｇ、４．０ミリモル）および４Åのモレキュラー・シ
ーブ（３０ｇ）を、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−
（１’−ヒドロキシ−１−ペンチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン（０．６３ｇ＝２．０ミリモ
ル）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に加えた。反応物
を１．５時間室温で撹拌した時点で、メタノール（５０
ｍｌ）を加えることにより反応を停止させた。反応物が
濁るまでエーテルを加え、短くしたシリカゲルカラムに
この物質を加えてエーテルで溶離した。溶出液を濃縮し
た。塩化メチレン中の１０％メタノールを用いてカラム
からの溶離を続行し、溶出液を濃縮して残渣を得、これ
をメタノールでトリチュレートしてセライトを通して濾
過した。濾液をエーテル溶出液から得た粗生成物と合わ
せて濃縮した。この物質をフラッシュシリカゲルカラム
によりエーテル：ヘキサン（１：３）を微量の水酸化ア
ンモニウムと共に用いて精製を行い、標記化合物（２４
０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３１５。シュ
ウ酸塩を調製し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して
白色結晶（１６５ｍｇ）を得た。融点：１０７−１０８
．５℃。 元素分析値： 【００４８】実施例２　　２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン、臭化水素酸塩の製造 ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン（１．０ｇ、３．２ミリ
モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、混合物を−７
８℃まで冷却した。この後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキ
サン中１．６Ｍ、２．２ｍｌ）を加えた。反応混合物を
−７８℃で４０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸エチル
（０．４２ｍｌ、３．５ミリモル）を加え、混合物を室
温まで暖め、その後水中に注いでｐＨを１２に調節し、
混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥して蒸発させ、残渣（１．１ｇ）を得た。残
渣をシリカゲルカラムにより微量の水酸化アンモニウム
を含むヘキサンおよびエーテルの３：１混合液を用いて
精製した。不純な生成物を含む分画を合わせて混合物（
２４０ｍｇ）を得、これをさらにシリカゲルカラムでの
処理により精製した。この２回目のクロマトグラフィー
による精製から得た適当な分画を、１回目のクロマトグ
ラフィーによる精製で得た純粋な分画と合わせて、生成
物（２４０ｍｇ）を得た。生成物を臭化水素塩に転換し
、塩を酢酸エチルおよびヘキサンの混合物から再結晶し
て標記化合物を黄褐色の固体（１５０ｍｇ）として得た
。融点：１４２−１４４℃。 元素分析値： 【００４９】実施例３　　２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン、シュウ酸塩の製造 ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン（８．５ｇ、２７．４ミ
リモル）をＴＨＦ（８０ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に
冷却した。この後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１
．６Ｍ、２５．７ｍｌ）を加えた。混合物を−７８℃で
１時間撹拌した後、プロピオンアルデヒド（２．４ｍｌ
、３２．９ミリモル）を加えた。混合物を室温まで暖め
、次いで水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて黄色の油状物（
９．１ｇ）を得た。油状物をシリカゲルカラム上に載せ
て微量の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の３
％メタノールの混合物で溶離した。適当な分画を合わせ
て、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−（１’−ヒドロ
キシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レンを透明の油状物（６．５ｇ、８２．０％）として得
た。前述の生成物を塩化メチレン（２５０ｍｌ）中に溶
解して、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）（１
７．０ｇ、７８．７ミリモル）を４Åのモレキュラーシ
ーブ（３０ｇ）と共に加えた。混合物を３時間室温で撹
拌した後、エーテル（２５０ｍｌ）およびセライトを加
えた。混合物を、短くしたシリカゲルカラム上に注ぎ、
エーテルで溶離した。反応物にエーテルを加えた時に沈
殿した茶色のスラッジを溶解するために、メタノールを
加えた。この物質をカラムに加えて塩化メチレン中の１
０％メタノールで溶離した。溶出液を濃縮して茶色の油
状物を得、これをさらにヘキサン：エーテル（２：１）
、次いで純粋なエーテルを用いるカラムクロマトグラフ
ィーで精製した。生成物を含む分画を合わせて濃縮し、
生成物（４．７ｇ）を得た。この物質（２．５ｇ）のシ
ュウ酸塩を調製し、エタノール／エーテルから３回再結
晶し、白色固体として生成物を得た（１．５ｇ、融点：
１１４．５−１１５℃）。 元素分析値： 【００５０】実施例４　　２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−ブタノイル−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン、臭化水素酸塩の製造 ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン（５．０ｇ、１６．１ミ
リモル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に
冷却した。この後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中０
．９２Ｍ、２１．０ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間
撹拌して、ブチルアルデヒド（１．８５ｍｌ、２１．０
ミリモル）を加えた。混合物を室温まで暖めて一夜撹拌
した後、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて残渣（６．４ｇ
）を得た。残渣をシリカゲルカラム上に載せて微量の水
酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の２％メタノー
ルの混合液で溶離した。適当な分画を合わせて、２−ジ
−ｎ−プロピルアミノ−８−（１’−ヒドロキシブチル
）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを、濃厚
な油状物（４．８ｇ）として得た。油状物（４．０ｇ、
１３．２ミリモル）を塩化メチレン（２００ｍｌ）中に
溶解して４Åのモレキュラーシーブ（３０ｇ）を加えた
。混合物を撹拌してＰＣＣ（１０．０ｇ、４６．２ミリ
モル）を加えた。撹拌を室温で３時間続け、その後に混
合物をシリカゲルのパッドの上に注いで、エーテルおよ
び微量の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の３
％メタノールで順に溶離して生成物を茶色の油状物とし
て回収した。油状物をシリカゲルカラム上に載せて、微
量の水酸化アンモニウムを含む３％メタノールおよび塩
化メチレン混合液で溶離した。適当な分画を合わせて油
状物を得た。これはエーテルに溶解した時に茶色の沈殿
を生成した。この沈殿を濾過により除去して、濾液を蒸
発させて薄い茶色の油状物（３．０ｇ）を標記化合物の
遊離塩基として得た。油状物（１ｇ）を臭化水素酸塩に
変換してメタノールおよび酢酸エチルの混合液から再結
晶して標記化合物（０．９ｇ）を黄褐色の結晶として得
た。融点：１２２−１２３℃。２回目の再結晶の後に、
７５０ｍｇが回収された。融点：１２５−１２６．５℃
。 元素分析値： 【００５１】実施例５　　２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（α−メチルプロピオニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン、臭化水素酸塩の製造２−ジ−
ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン（１．０ｇ、３．２ミリモル）を
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。 この後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．０Ｍ、３
．５ｍｌ）を加えた。３０分後、得られた混合物にイソ
酪酸メチル（０．４１ｍｌ、３．５ミリモル）を加え、
混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、次いで１０％塩酸
水溶液中に注ぎ、エーテルで洗浄し、ｐＨを１０に上昇
させた。次いで混合物を塩化メチレンで抽出し、この抽
出液を硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させ、残渣（０．
７２ｇ）を得た。 この残渣をシリカゲルカラム上に載せて、微量の水酸化
アンモニアを含むヘキサンおよびエーテルの４：１混合
液、次いで微量の水酸化アンモニアを含むヘキサンおよ
びエーテルの３：１混合液で順に溶離した。適当な分画
を合わせて標記化合物の遊離塩基（１９０ｍｇ）を得た
。化合物をその臭化水素酸塩に変換し、酢酸エチルから
再結晶して標記化合物（８０ｍｇ）を黄褐色の結晶とし
て得た。 融点：１７５−１７６．５℃。 元素分析値： 【００５２】実施例６　　２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−（β−メチルブチリル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン、臭化水素酸塩の製造 ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン（１．０ｇ、３．２ミリ
モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に冷
却した。この後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．
０Ｍ、３．５ｍｌ）を加えた。３０分後、イソ吉草酸エ
チル（０．５３ｍｌ、３．５ミリモル）を加え、この混
合物を−１０℃まで暖めて３０分間保った。次いでこの
混合物を希酸中に注ぎ、エーテルで洗浄し、ｐＨを１０
に調節した。混合物を塩化メチレンで抽出し、この抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて残渣（０．８
３ｇ）を得た。この残渣をシリカゲルカラム上に載せて
、微量の水酸化アンモニアを含むヘキサンおよびエーテ
ルの４：１混合液、次いで微量の水酸化アンモニアを含
むヘキサンおよびエーテルの３：１混合液で順に溶離し
た。適当な分画を合わせて標記化合物の遊離塩基（５０
ｍｇ）を得た。この遊離塩基を臭化水素酸塩に変換し、
酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して標記化合物（
３０ｍｇ）を黄褐色の粉末として得た。融点：１３１−
１３２℃。 元素分析値： 【００５３】実施例７　　２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−ジメチルプロピオニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン、臭化水素酸塩の製造 ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン（１．０ｇ、３．２ミリ
モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に冷
却した。この後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中０．
８２Ｍ、４．７ｍｌ）を加えた。混合物を−７８℃で３
０分間撹拌した後、トリメチル酢酸メチル（０．５６ｍ
ｌ、４．２ミリモル）を加えた。この混合物を室温まで
暖め、次いで水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。こ
の抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて残渣（
１．６ｇ）を得た。この残渣をシリカゲルカラム上に載
せて、微量の水酸化アンモニアを含むヘキサンおよびエ
ーテルの３：１混合液で溶離した。適当な分画を合わせ
て標記化合物の遊離塩基（１４０ｍｇ）を得た。この遊
離塩基を臭化水素酸塩に転換し、メタノール／酢酸エチ
ルから再結晶して標記化合物（８０ｍｇ）を得た。融点
：１５７−１５８℃。 元素分析値： 【００５４】実施例８　　２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン、シュウ酸塩の製造 製法Ａ：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．０ｇ、３
．２ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、−７
８℃に冷却した。この後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサ
ン中１．２７Ｍ、２．８ｍｌ）を加えた。混合物を−７
８℃で４５分間撹拌した後、シクロヘキサンカルボン酸
エチル（０．５９ｍｌ、３．５ミリモル）を加えた。混
合物を室温まで暖め、次いで１０％塩酸水溶液中に注ぎ
、エーテルで洗浄し、水酸化アンモニウムでｐＨを１０
に調節し、塩化メチレンで抽出した。この抽出物を硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発させて残渣（０．８ｇ）を得
た。この残渣をシリカゲルカラム上に載せて微量の水酸
化アンモニアを含むヘキサンおよびエーテルの３：１混
合液で溶離した。適当な分画を合わせて標記化合物（０
．３６ｇ）を得た。 製法Ｂ：８−ブロモ−２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．０ｇ、３
．２ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液中に−７８℃
でブチルリチウム（ヘキサン中１．２Ｍ、３．０ｍｌ、
３．５ミリモル）を加え、４５分間撹拌した。シクロヘ
キサンカルボキシアルデヒド（０．４７ｍｌ、３．９ミ
リモル）を加えた。 反応物を−７８℃で５分間撹拌し、室温まで暖め、希塩
酸溶液中に注ぎ、エーテルで洗浄した。この水層を水酸
化アンモニウムで塩基性にし、塩化メチレンで抽出した
。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生
成物（１．１ｇ）を得た。粗生成物を塩化メチレン（５
０ｍｌ）中に溶解してモレキュラーシーブおよびピリジ
ニウムクロロクロメート（１．４ｇ、６．４ミリモル）
を加えた。 反応物を室温で２時間撹拌した。メタノール（５０ｍｌ
）を加え、反応物を濃縮してスラリーを得た。このスラ
リーを塩化メチレン（５０ｍｌ）中に溶解して充分量の
エーテルを加え、濁った溶液を得た。この物質をシリカ
ゲルのパッドに加えてエーテルで溶離した。シリカゲル
のパッドを塩化メチレン中の１０％メタノールで溶離し
、溶出液を濃縮して油状の残渣を得た。この物質をメタ
ノールでトリチュレートし、セライトで濾過した。この
濾液を上記から得たエーテル溶液と合わせて濃縮した。 この物質を塩化メチレンに溶解した。溶液が濁るまでエ
ーテルを加え、次いでフロリシルで濾過した。濾液を濃
縮して油状物（５６０ｍｇ）を得、これをシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーにより微量の水酸化アンモ
ニアを含むヘキサン：エーテル（３：１）を溶媒として
用いて精製した。適当な分画を合わせて濃縮し、所望の
化合物（３５０ｍｇ）を得た。シュウ酸塩を調製し、酢
酸エチル／ヘキサンから結晶化して白色の固体（３７０
ｍｇ）を得た。融点：９８．５−１００℃。 元素分析値： 【００５５】実施例９　　２−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−８−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン、トシレート塩の製造 ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン（１．０ｇ、３．２ミリ
モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に冷
却した。この後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．
６Ｍ、３．０ｍｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１時
間撹拌した後、ベンズアルデヒド（０．５ｍｌ、４．８
ミリモル）を加えた。撹拌を１５分間続け、混合物を室
温まで暖め、次いで水中に注いで塩化メチレンで抽出し
た。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて
黄色の油状物（１．４ｇ）を得た。この油状物をシリカ
ゲルカラム上に載せて、微量の水酸化アンモニアを含む
ヘキサンおよびエーテルの１：１混合液で溶離した。適
当な分画を合わせて２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−
（α−ヒドロキシベンジル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン（０．９ｇ）を得た。上述の生成物（
０．８３ｇ、２．５ミリモル）を塩化メチレン（５０ｍ
ｌ）中に溶解して、約１ｇのモレキュラーシーブを加え
、次いでＰＣＣ（１．９ｇ、８．６ミリモル）を加えた
。混合物を２時間撹拌した後、エーテルで希釈し、シリ
カゲルカラム上に注いだ。カラムをエーテル、次に１０
％メタノールおよび塩化メチレンの混合物で溶離した。 分画を合わせて残渣をメタノール中に溶解し、溶液をセ
ライトのパッドで濾過した。濾液を蒸発させて残渣をフ
ロリシルカラム上に載せ、これをヘキサンおよびエーテ
ルの２：１混合液で溶離した。適当な分画を合わせて標
記化合物の遊離塩基（０．５ｇ）を得た。この遊離塩基
をトシレート塩に転換し、アセトンおよびエーテルの混
合液から再結晶して標記化合物（１２５ｍｇ）を白色粉
末として得た。融点：１４８．５−１４９℃。 元素分析値： 　　　　　　　　　　　　Ｃ　　　　　　　　Ｈ　　　
　　　　Ｎ計算値：７０．９７　　７．３５　　２．７
６；実測値：７１．１８　　７．２７　　２．７４。 【００５６】実施例１０　　２−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ−８−（ｐ−クロロベンゾイル）−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレンの製造 ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン（１．０ｇ、３．２ミリ
モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に冷
却した。この後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．
０Ｍ、３．５ｍｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１時
間撹拌した後、ＴＨＦ中の４−クロロベンズアルデヒド
（６８０ｍｇ、１．５当量）を加えた。混合物を−７８
℃で１５分間撹拌し、次いで室温まで暖めた。混合物を
１０％塩酸水溶液中に注いで、エーテルで洗浄し、次い
で水酸化アンモニウムでｐＨを１０に調節し、塩化メチ
レンで抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し
、蒸発させて残渣（１．５ｇ）を得た。この残渣をシリ
カゲルカラム上に載せて、微量の水酸化アンモニアを含
むヘキサンおよびエーテルの１：１混合液で溶離した。 適当な分画を合わせて、実質的に純粋な２−ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ−８−（α−メチル−４’−クロロベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．
３ｇ）を得た。上述の生成物（３．２ミリモル）を塩化
メチレン（５０ｍｌ）中に溶解して、モレキュラーシー
ブ（４Å、３０ｇ）を加え、次いでＰＣＣ（１．４ｇ、
６．４ミリモル）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次
いでエーテルで希釈し、シリカゲルのパッドを通して注
ぎ、シリカゲルをエーテルですすいだ。濾液を蒸発させ
た。シリカゲルを１０％メタノールおよび塩化メチレン
の混合液で洗浄し、後者の濾液を蒸発させて残渣をメタ
ノールに溶解し、２回濾過した。この濾液をエーテルの
濾液と合わせ、得られた混合物をシリカゲルカラム上に
載せて、微量の水酸化アンモニウムを含むヘキサンおよ
びエーテルの２：１混合液で溶離した。適当な分画を合
わせて標記化合物（０．３ｇ）を得た。 ｍｓ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３６９。 【００５７】実施例１１　　　　２−ジ−ｎ−プロピル
アミノ−８−（ｏ−フルオロベンゾイル）−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン、ｐ−トルエンスルホン
酸塩の製造 ＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解した２−ジ−ｎ−プロピル
アミノ−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン（１．０ｇ、３．２２ミリモル）を−７８℃に
冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．２７Ｍ、
２．５ｍｌ）を加えた。１時間後、ｏ−フルオロベンゾ
イルクロリド（０．３８ｍｌ、３．２２ミリモル）を加
えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後に、−７
８℃で水を加えることにより反応を停止させた。反応物
を希塩酸溶液中に注いで、塩化メチレンで抽出した。水
層を水酸化ナトリウムで塩基性にして塩化メチレンで抽
出した。この塩基性の抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し
て濃縮し、残渣（２００ｍｇ）を得た。これは生成物を
含まないことがＮＭＲにより示された。酸性の物質から
得た抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、残渣（
２．０ｇ）を得た。この物質をフラッシュシリカゲルク
ロマトグラフィーにより微量の水酸化アンモニウムを含
むエーテル：ヘキサン（１：１）を溶媒として用いて精
製を行い、標記化合物の遊離塩基（３４０ｍｇ）を得た
。この物質（１３０ｍｇ）のｐ−トルエンスルホン酸と
の塩を製造し、酢酸エチル／エーテルから結晶化して標
記化合物（１１８ｍｇ）を得た。融点：１０７−１０９
℃ 元素分析値： 【００５８】実施例１２　　２−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ−８−（メトキシアセチル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン、シュウ酸塩の製造 製法Ａ：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（５．０ｇ、１
６．１ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解し、−
７８℃に冷却した。この後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキ
サン中１Ｍ、３．２２ｍｌ）を加えた。混合物を−７８
℃で１．５時間保った。この溶液をカニューレを用いて
メトキシ酢酸メチル（７．５ｍｌ、１６０ミリモル）の
ＴＨＦ溶液中に−７８℃で移した。この反応混合物を室
温で一夜撹拌し、炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、塩
化メチレンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
して濃縮し、粗生成物（６．８ｇ）を得た。次いでこの
物質をクロマトグラフィーカラム上に載せて、微量の水
酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の４％メタノー
ルを用いて生成物を溶離した。適当な分画を合わせて標
記化合物（１．４ｇ）を得た。シュウ酸塩を調製し、酢
酸エチルから３回再結晶して、塩を白色粉末として得た
。融点：１１８℃。 製法Ｂ：ａ．２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−トリメ
チルスタニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン８−ブロモ−２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン（１ｇ、３．２２ミリ
モル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液中に−７８℃でブチル
リチウム（ヘキサン中１．２Ｍ、２．８ｍｌ、３．４ミ
リモル）を加えた。 １．５時間後、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の塩化トリメチル
スズ（１．３ｇ、２．０ミリモル）の溶液を加えた。反
応混合物を室温まで暖め、室温で一夜撹拌し、水中に注
いで塩化メチレンで抽出した。この抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラ
フィーによりメタノール：塩化メチレン（１：１０）を
用いて精製を行い、所望の生成物（１．２ｇ）を得、こ
れを直接次の工程で用いた。 ｂ．２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メトキシアセチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンビス−ト
リフェニルホスフィンパラジウム　ジクロリド（１２０
ｍｇ）を２−ジ−プロピルアミノ−８−トリメチルスタ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（５０
０ｍｇ、１．２７ミリモル）のベンゼン（２０ｍｌ）溶
液に加えた。塩化メトキシアセチル（１．５ｍｌ、１．
７７ｇ、１６．５ミリモル）を加えた。反応混合物を室
温で一夜撹拌し、次いで５時間加熱還流した。反応混合
物を水中に注いで塩化メチレンで抽出した。抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、粗生成物（８００ｍｇ
）を得た。メタノール：塩化メチレン（１：１０）を溶
媒として用いたクロマトグラフィーにより精製を行い、
２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メトキシアセチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（３８０ｍｇ
）を得た。 【００５９】実施例１３　　２−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ−８−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレンの製造 製法Ａ：８−ブロモ−２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（５．０ｇ、１
６．１ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液中に−７８
℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１５．
１ｍｌ、２４．２ミリモル）を加え、反応物を−７８℃
で１時間撹拌した。気体の二酸化炭素を反応物に−７８
℃で通し、生成する濃い紫色が消えるまで泡を立てた。 メチルリチウム（エーテル中１．４Ｍ、２３ｍｌ）を加
えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温まで暖
めた。反応物をさらに室温で１０分間撹拌し、その時点
でピンク色が消失した。さらにメチルリチウム溶液（１
０ｍｌ）を加えると、反応物は再びピンク色になった。 １５分後にピンク色が消え、さらにメチルリチウム（１
０ｍｌ）を加えた。反応物を氷上に注ぎ、塩酸で酸性に
してエーテルで抽出した。水層を塩基性にして塩化メチ
レンで抽出した。塩基性の抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥して濃縮し、粗生成物（３．８ｇ）を得た。フラッシ
ュ・シリカゲルクロマトグラフィーにより微量の水酸化
アンモニウムを含むヘキサン：エーテル（２：１）を用
いて精製を行い、標記化合物の遊離塩基を黄色の油状物
（２．７ｇ、６１％）として得た。マレイン酸塩を製造
し、メタノール／酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して
マレイン酸塩を得た。融点：１１５−１１６℃。 元素分析値： 　　　　　　　　　　　　Ｃ　　　　　　　　Ｈ　　　
　　　　Ｎ計算値：６７．８４　　８．０４　　３．６
０；実測値：６８．０７　　８．０２　　３．５５。 別法により、塩酸塩を製造することができる。エタノー
ル／エーテルからの結晶化により塩酸塩を無色の結晶と
して得た。融点：１２４−１２５℃。 元素分析値： 　　　　　　　　　　　　Ｃ　　　　　　　　Ｈ　　　
　　　　Ｎ計算値：６９．７７　　９．１１　　４．５
２；実測値：６９．９１　　９．２０　　４．５３。 製法Ｂ：８−ブロモ−２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２０．０ｇ、
６４．５ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液中に−
７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、６
０．５ｍｌ、９６．８ミリモル）を加え、反応物を−７
８℃で１時間撹拌した。アセトアルデヒド（４．３ｍｌ
、７７．４ミリモル）を加えて反応物を室温まで暖めた
。反応物を水中に注ぎ、水酸化アンモニウムで塩基性に
して塩化メチレンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥して濃縮し、黄色の油状物（２１．４ｇ）を得た
。この黄色の油状物の塩化メチレン（８００ｍｌ）溶液
に４Åのモレキュラーシーブ（３０ｇ）およびピリジニ
ウムクロロクロメート（２７．８ｇ、１２９ミリモル）
を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌した。メタノ
ールを加えて反応物をセライトのパッドで濾過した。濾
液を濃縮してフロリシルのクロマトグラフィーによりヘ
キサン：エーテル（２：１）を溶媒として用いて精製し
た。適当な分画を合わせて所望の生成物（６．８ｇ）を
得た。セライトでの濾過により得た固体を塩化メチレン
中の１０％メタノール中に懸濁して、フロリシルカラム
クロマトグラフィーにより塩化メチレン中の１０％メタ
ノールを溶媒として用いて精製した。生成物を含む分画
を合わせ、濃縮して得られた残渣を少量の塩化メチレン
中に取った。物質が僅かに濁るまで、この溶液にエーテ
ルを加えた。溶液をシリカゲルのパッドに加えてエーテ
ルで溶離した。この物質を元の濾液から得た生成物と合
わせて濃縮し、薄い茶色の油状物（９．９ｇ）としてメ
チルケトンを得た。 【００６０】上記のとおり本発明化合物（式Ｉ）、特に
Ａが 【化３３】 である化合物は、５−ＨＴ１Ａレセプターに対して結合
親和性を有する。したがって、本発明の他の態様は、医
薬的に有効な量の本発明化合物を、５−ＨＴ１Ａレセプ
ターでのアゴニスト作用を必要とする哺乳動物に投与す
ることからなる、５−ＨＴ１ａレセプターでのアゴニス
ト作用を生じさせる方法である。 【００６１】ここで用いる用語「医薬的に有効な量」と
は、セロトニン１Ａレセプターと結合することができる
本発明化合物の量である。もちろん、本発明に従って投
与する化合物の個々の投与量は、例えば、投与する化合
物、投与経路、および治療しようとする症状を含む、そ
の時々の状況によって決定されるであろう。代表的な日
用量は、一般に、本発明の活性化合物を約０．０１ｍｇ
／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ含む。好ましい一日用量は、
一般に約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ、理想的には約０
．１〜約５ｍｇ／ｋｇである。 【００６２】本発明化合物は、経口、直腸、経皮、皮下
、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含む、種々の経路に
よって投与することができる。本発明化合物の固有の特
徴は、他のセロトニンレセプターと比較してセロトニン
１Ａレセプターでアゴニスト作用を生じさせることに非
常に選択的であるということである。 【００６３】種々の生理学的機能は、脳のセロトニン作
動性神経系によって影響される。故に、本発明化合物は
、哺乳動物において、性的機能不全、摂食障害、鬱病、
アルコール中毒症、疼痛、老年痴呆、不安、および喫煙
のような、５−ＨＴを媒介とする種々の症状および疾患
を治療することができると思われる。すなわち、本発明
は、５−ＨＴレセプターにおける哺乳動物でのアゴニス
ト作用について、上記のようにして上記疾患を治療する
方法を提供するものである。 【００６４】以下の試験を行い、本発明化合物がセロト
ニン１Ａレセプターでアゴニスト作用を生じさせること
ができることを示した。この一般的な方法は、ワング等
（Ｗｏｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｎｅｕｒａｌ　Ｔ
ｒａｎｓｍ．　７１：　２０７−２１８　（１９８８）
）に記載されている。ハーラン・インダストリーズ（Ｈ
ａｒｌａｎ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，　Ｃｕｍｂｅｒｌ
ａｎｄ，　ＩＮ）から入手した雄性のスプラーギュ−ド
ーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（１１
０〜１５０ｇ）に、試験に用いる前の少なくとも３日間
、プリナ・チャウ（Ｐｕｒｉｎａ　Ｃｈｏｗ）を任意に
与えた。断頭によってラットを殺した。迅速に脳を取り
出し、４℃で大脳皮質を解剖した。 【００６５】脳組織を０．３２Ｍ　スクロース中でホモ
ジナイズした。１０００　ｘ　ｇで１０分間、次いで１
７０００　ｘ　ｇで２０分間遠心分離すると、粗製のシ
ナプトソーム分画が沈降した。このペレットを、１００
容量倍の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に懸濁
し、３７℃で１０分間インキュベーし、５００００　ｘ
　ｇで１０分間遠心分離した。この方法を繰り返し、最
終ペレットを、氷冷した５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ
７．４）に懸濁した。放射リガンド結合法によって、分
子中にトリチウム原子を含む８−ヒドロキシ−２−ジプ
ロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン（３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）によって特異的に標識
化された部位は、５−ＨＴ１Ａレセプターと同定された
。 【００６６】既述の方法［ワング等（Ｗｏｎｇ　ｅｔ　
ａｌ．，　Ｊ．　Ｎｅｕｒａｌ　Ｔｒａｎｓｍ．　６４
：２５１−２６９　（１９８５））］に従って、（３Ｈ
−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）の結合を行った。すなわち、大
脳皮質から単離したシナプトソーム膜を、３７℃で１０
分間、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０μ
Ｍパルギリン、０．６ｍＭアスコルビン酸、および０．
４ｎＭ　３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、および１〜１００
０ｎＭの試験化合物からなる溶液２ｍｌ中でインキュベ
ートした。減圧下、ガラス繊維（ＧＦＢ）フィルターで
試料を濾過することによって、結合を終結させた。フィ
ルターを氷冷緩衝液５ｍｌで２回洗浄し、ＰＣＳ［アマ
ーシャム／サール（Ａｍｅｒｓｈａｍ／Ｓｅａｒｌｅ）
］シンチレーション液１０ｍｌと一緒にシンチレーショ
ンバイアルに入れた。液体シンチレーション分光計で放
射活性を測定した。また、１０μＭの未標識８−ＯＨ−
ＤＰＡＴを別の試料に含ませて非特異的結合を行わせた
。３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの特異的結合は、１０μＭ
の未標識８−ＯＨ−ＤＰＡＴの非存在下、および存在下
で結合した放射活性の差と定義する。 【００６７】種々の本発明化合物の評価の結果を下記表
１に示す。表１において、第１欄には、評価した化合物
の実施例番号を示し、次の６つの欄は、評価した化合物
の構造を表の上部に記した置換基によって示すものであ
り、続く次の欄は、評価した化合物の塩の形態を示すも
のであり、最後の欄は、（３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）
の結合を５０％抑制するのに必要な被験化合物の量をｎ
Ｍで示すものである（表１において、ＩＣ５０と記す）
。 【００６８】 【表１】 　　　　　　　　　　　　　インビトロにおける５ＨＴ
１ａでの結合　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　化合物の 実施例　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　ＩＣ５０（ｎＭ）　番号　　Ｒ　　
　　　　　　Ｒ１　　　　　Ａ　　　　Ｒ２　　　　　
　　　　Ｒ３　Ｘ　　　塩の形態　　　　　５ＨＴ１ａ
　　１　　プロピル　　プロピル　　ＣＯ　　ｎ−ブチ
ル　　　　　　　Ｈ　　ＣＨ２　　シュウ酸塩　　　２
．２　　　２　　プロピル　　プロピル　　ＣＯ　　　
　ＣＦ３　　　　　　　　　　Ｈ　　ＣＨ２　　臭化水
素酸塩　２９　　　３　　プロピル　　プロピル　　Ｃ
Ｏ　　　エチル　　　　　　　　Ｈ　　ＣＨ２　　シュ
ウ酸塩　　　０．８　　４　　プロピル　　プロピル　
　ＣＯ　　ｎ−プロピル　　　　　Ｈ　　ＣＨ２　　臭
化水素酸塩　３　　　５　　プロピル　　プロピル　　
ＣＯ　　イソプロピル　　　Ｈ　　ＣＨ２　　臭化水素
酸塩　０．４　　６　　プロピル　　プロピル　　ＣＯ
　　イソブチル　　　　　Ｈ　　ＣＨ２　　臭化水素酸
塩　０．４　　　７　　プロピル　　プロピル　　ＣＯ
　　ｔ−ブチル　　　　　　　Ｈ　　ＣＨ２　　臭化水
素酸塩　９　　８　　プロピル　　プロピル　　ＣＯ　
　シクロヘキシル　Ｈ　　ＣＨ２　　シュウ酸塩　　　
０．５　　９　　プロピル　　プロピル　　ＣＯ　　フ
ェニル　　　　　　　Ｈ　　ＣＨ２　　トシレート塩　
３．７　１１　　プロピル　　プロピル　　ＣＯ　　ｏ
−Ｆ−フェニル　　　Ｈ　　ＣＨ２　　トシレート塩　
０．８　　１２　　プロピル　　プロピル　　ＣＯ　メ
トキシメチル　　Ｈ　　ＣＨ２　　シュウ酸塩　　　５
．８　１３　　プロピル　　プロピル　　ＣＯ　　　メ
チル　　　　　　　　Ｈ　　ＣＨ２　　塩酸塩　　　　
　　　０．８　　 【００６９】本発明化合物は、投与する前に製剤化する
のが好ましい。すなわち、本発明の他の態様は、本発明
化合物およびその医薬的に許容される担体、希釈剤また
は賦形剤からなる医薬製剤（組成物）である。 【００７０】本発明の医薬製剤は、周知かつ容易に入手
できる成分を用いる既知の方法で調製される。本発明の
組成物を調製するに際し、活性成分を、通常、担体と混
合するか、担体で希釈するか、またはカプセル、サシェ
、紙もしくは他の容器の形態をしている担体内に入れて
もよい。担体を希釈剤として用いる場合、該担体は固体
、半固体または液体であってよく、活性成分に対してビ
ヒクル剤、賦形剤または媒質として作用する。すなわち
、本発明の組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤
、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液
、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液
状媒質中）、例えば活性化合物を１０重量％まで含有し
ている軟膏剤、ゼラチン軟カプセル、ゼラチン硬カプセ
ル、坐剤、無菌性注射溶液および無菌包装した粉末の形
態とすることができる。 【００７１】好適な担体、賦形剤および希釈剤としては
、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、
ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム
、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼ
ラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリ
ビニルピロリドン、セルロース、ウォーター・シロップ
、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒド
ロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネ
シウムおよび鉱油が挙げられる。本発明の製剤は、さら
に滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、甘味剤
、または香味剤などを含むことができる。本発明の組成
物は、当技術分野において周知の方法を用いて、患者に
投与した後、活性成分を瞬時的、持続的または遅延的に
放出するように製剤化することができる。 【００７２】本発明の組成物は、各投薬が、通常、活性
成分を約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約２
５０ｍｇ含んでいる単回投薬形態に製剤化するのが好ま
しい。用語「単回投薬形態」とは、ヒトおよび他の哺乳
動物用として、１回の投薬に好適な物理的に分離してい
る単位を表しており、各単位は、所望の治療効果を得る
ために算出して予め決めた量の活性物質および好適な医
薬担体を含有している。 【００７３】以下に製剤例を挙げて、本発明の適切な製
剤について説明するが、本発明はこれに限定されるもの
ではない。 製剤例１ 　　以下の成分を用いてゼラチン硬カプセルを調製する
：　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　使　用　量
　　　　　　　　成　　　　分　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　（ｍｇ／カプセル）２
−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８− アセチル−１，２，３，４−テトラ ヒドロナフタレン・塩酸塩　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２５０スターチ（乾燥品）　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０
０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１０　　　　　　　　　　合　　
　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　４６０ｍｇ 　　上記の各成分を混合し、４６０ｍｇの量をゼラチン
硬カプセルに充填した。 【００７４】製剤例２ 　　以下の成分を用いて錠剤を調製する：　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　使　用　量　　　　　　　　成
　　　　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　（ｍｇ／錠剤）２−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ−８− プロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン・塩酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
５０セルロース（微結晶性）　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　４００二酸化ケイ素（燻蒸化）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１０ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　５　　　　　　
　　　　　合　　　　　　　　計　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　６６５ｍｇ 　　各成分を混合し、打錠して各重量６６５ｍｇの錠剤
を得る。 【００７５】製剤例３ 　　以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　使　用　
量　　　　　　　　成　　　　　　分　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（重量％）
２−ジイソプロピルアミノ−８− （ｐ−クロロベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン・二塩酸塩　　　　　　　　　　　　　
　　　０．２５エタノール　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２９
．７５プロペラント　２２（Ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ　２
２）（クロロジフルオロメタン）　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　７０．００　　　　　　　　
　　合　　　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１００．００活性化合物をエタ
ノールと混合し、混合液をプロペラント２２の一部に添
加し、−３０℃まで冷却し、充填装置に入れる。次いで
、必要な量をステンレス容器に入れ、残りのプロペラン
トで希釈する。次に、この容器にバルブユニットを装着
する。 【００７６】製剤例４ 　　以下のように、各々、活性成分を６０ｍｇ含有する
錠剤を調製する： 　　　　　　　　成　　　　　　分　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　使用
量２−メチルエチルアミノ−８−（α， αジメチルプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン・マレイン酸塩　　　　　　　　　　　
　　　６０　　ｍｇデンプン　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　４５　　ｍｇセルロース（微結晶性）　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　３５　　ｍｇポリビニルピロリドン （１０％水溶液として）　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　４　　ｍｇナト
リウム・カルボキシメチル・デンプン　　　　　　　　
　　　　　　４．５ｍｇステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．５ｍｇタルク　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１　　ｍｇ　　　　　　　　　　　　合　　
　　　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１５０　　ｍｇ 　　活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５
メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、完全に混合する。得ら
れた粉末とポリビニルピロリドンの水溶液とを混合し、
次いで、Ｎｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。得
られた顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．
Ｓ．シーブに通す。ナトリウム・カルボキシメチル・デ
ンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを予め
Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次に、上記
顆粒に加え、混合した後、錠剤製剤器で打錠して各重量
１５０ｍｇの錠剤を得る。 【００７７】製剤例５ 　　以下のように、各々、活性成分を８０ｍｇ含有する
カプセルを調製する： 　　　　　　　　成　　　　　　分　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
使用量２−プロピルアミノ−８− シクロヘキサンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン・塩酸塩　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　８０　ｍｇデンプン　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５９　ｍｇセルロース（微結晶
性）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　５９　ｍｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２　ｍｇ　　　　　　　合　　　　計　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２００　ｍｇ 　　活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリ
ン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ
．シーブに通し、２００ｍｇの量をゼラチン硬カプセル
に充填する。 【００７８】製剤例６ 　　以下のように、各々、活性成分を２２５ｍｇ含有す
る坐剤を調製する： 　　　　　　　　成　　　　　　分　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　使用量２−ジ−
ｎ−プロピルアミノ−８− メトキシアセチル−１，２，３，４− テトラヒドロナフタレン・塩酸塩　　　　　　　　　　
　　　　　２２５　ｍｇ飽和脂肪酸グリセリド　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２，０００　ｍ
ｇ　　　　合　　　　　　　　計　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２，２２５　ｍｇ 　　活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通
し、必要最少限の加熱により予め溶かした飽和脂肪酸グ
リセリド中に懸濁する。次いで、混合物を表示容量２ｇ
の坐剤型に注ぎ、冷却する。 【００７９】製剤例７ 　　以下のように、各々、用量５ｍｌ当たり活性成分を
５０ｍｇ含有する懸濁液を調製する： 　　　　　　　　成　　　　　　分　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　使用量２−ジアリルアミノ−８−トリフルオ
ロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
・塩酸塩　　　　　　　　　　　　　５０　ｍｇナトリ
ウム・カルボキシメチル・セルロース　　　　　　　　
　　　　　　　　５０　ｍｇシロップ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｍｌ安息
香酸溶液　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．１０ｍｌ香味剤　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　適　　量着色剤　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　適　　量純水を適量
加えて全量を５ｍｌにする。 活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、
ナトリウム・カルボキシメチル・セルロースおよびシロ
ップと混合して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶
液、香味剤および着色剤を、水の一部で希釈し、撹拌し
ながら、これを上記ペーストに添加する。次いで、充分
量の水を加えて、所望の量にする。 【００８０】製剤例８ 　　以下のように、静脈内用製剤を調製する：　　　　
　　　　成　　　　　　分　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　使用
量２−ジエチルアミノ−８−フェニルアセチル−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩　　　　　
　　　　　１００　ｍｇ等張食塩水　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１０００　ｍｌ 　　通常、鬱病に罹患している患者に、上記成分の溶液
を１ｍｌ／分の速度で静脈内投与する。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　以下の式Ｉで示される化合物およびそ
   の医薬的に許容される酸付加塩： 【化１】 ［式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニ
   ル、またはシクロプロピルメチルであり；Ｒ３は水素で
   あるか；またはＲおよびＲ３が連結して、式：−ＣＨ２
   ＣＨ２ＣＨ２−で示される二価の基を表し；Ｒ１は水素
   、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、シクロ
   プロピルメチル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−
   ＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ま
   たは−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５Ｒ６であり；ｎは１〜４
   の整数であり；Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１
   〜Ｃ４アルコキシまたはフェニルであり；Ｒ５およびＲ
   ６は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜
   Ｃ７シクロアルキルであり、Ｒ５またはＲ６の一方がシ
   クロアルキルである場合は、他方は水素であり；Ｘは−
   ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、【化２】 または 【化３】 であり；Ａは 【化４】 または 【化５】 であり；Ｒ２はＣ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８ア
   ルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アリール、置換アリー
   ル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、置換アリール（
   Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル置換
   メチル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである］。
2. 【請求項２】　　Ａが 【化６】 である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】　　ＲおよびＲ３が連結して、式：−ＣＨ
   ２ＣＨ２ＣＨ２−で示される二価の基を表す請求項１ま
   たは２に記載の化合物。
4. 【請求項４】　　Ｘが−ＣＨ２−である請求項１〜３の
   いずれかに記載の化合物。
5. 【請求項５】　　Ｒ２がＣ１〜Ｃ８アルキルである請求
   項１〜４のいずれかに記載の化合物。
6. 【請求項６】　　Ｒ２がＣ１〜Ｃ５アルキルである請求
   項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】　　ＲおよびＲ１が両者ともＣ１〜Ｃ４ア
   ルキルである請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
8. 【請求項８】　　ＲおよびＲ１が両者ともｎ−プロピル
   である請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】　　Ｒ２がｔ−ブチルである請求項１〜８
   のいずれかに記載の化合物。
10. 【請求項１０】　　Ｒ２がイソプロピルである請求項１
    〜８のいずれかに記載の化合物。
11. 【請求項１１】　　活性成分として請求項１および３〜
    １０のいずれかに記載の化合物（ここで、Ａは【化７】 である）を、その１またはそれ以上の薬学的に許容し得
    る担体、賦形剤、または希釈剤と共に含有する５−ＨＴ
    １Ａアゴニスト作用を有する製剤。