JPH04270219A - 胃酸分泌阻害物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【従来技術】セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン
、５−ＨＴ）は欲求、記憶、温度調節、睡眠、性衝動、
不安、憂鬱および幻覚誘発性などの多くの生理学的現象
と直接的にまたは間接的に関連していることがここ数年
にわたって明らかにされてきた［グレンノン（Ｇｌｅｎ
ｎｏｎ，Ｒ．Ａ．）のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０，１
（１９８７）］。中枢神経系（ＣＮＳ、脳および脊髄）
および、消化管、肺、心臓、血管および他の種々の平滑
筋組織などの末梢組織において５−ＨＴレセプターが同
定されている。

【０００２】種々のタイプの５−ＨＴレセプターの存在
が認識されている。これらのレセプターは５−ＨＴ１、
５−ＨＴ２および５−ＨＴ３として分類され、少なくと
も５−ＨＴ１レセプターについては５−ＨＴ１Ａ、５−
ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｃおよび５−ＨＴ１Ｄとして同定
されるサブクラスにさらに区別されている。ＣＮＳでは
、５−ＨＴレセプターはセロトニン作動性インプットを
受容するニューロンのシナプス後膜に存在し、さらにシ
ナプス前膜の５−ＨＴ放出性ニューロンに存在する。シ
ナプス前レセプターは、シナプス間隙における５−ＨＴ
濃度の感受機能を有し、それに応じて５−ＨＴのさらな
る放出を調節すると考えられている。

【０００３】一般に、「アゴニスト」とは、レセプター
における内生の神経伝達物質の作用を模擬する化学物質
である。直接作用性のセロトニンアゴニストは、セロト
ニンレセプターに結合し、そのレセプターに対するセロ
トニン作用を模擬する化学物質である。間接作用性のセ
ロトニンアゴニストは、シナプス間隙のセロトニン濃度
を増大させる化学物質である。間接セロトニンアゴニス
トには、セロトニン特異的取り込みキャリアーの阻害物
質、貯蔵顆粒からセロトニンを放出させる物質、セロト
ニン形成を増大させる物質（セロトニン前駆体）、およ
びセロトニンの分解を阻害することによって利用できる
セロトニンの量を増大させるモノアミンオキシダーゼ（
ＭＡＯ）阻害物質などがある。

【０００４】セロトニンおよびセロトニンアゴニストに
ついての生化学的および生理学的研究は、一般にＣＮＳ
、具体的には脳がその照準とされていた。セロトニンは
消化管において多くの作用を示すことが知られている。 ５−ＨＴまたは５−ＨＴＰ（５−ヒドロキシトリプトフ
ァン）をヒトに静脈注入すると、自律性のおよびヒスタ
ミン誘発性の両胃酸分泌の分泌量および酸性度が阻害さ
れ、それと同時に粘膜産生が増大することが知られてい
る［Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａ
ｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＸＩＸ巻，「５−ヒドロ
キシトリプタミンおよび関連インドールアルキルアミン
類」，エルスパマー（Ｅｒｓｐａｍｅｒ，Ｖ．），副編
，スプリンガー−バーロッグ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅ
ｒｌｏｇ），ニューヨーク，１９６６，３２９−３３５
頁］。この阻害応答を示すために必要な結合は５−ＨＴ
レセプターの１つの部位におけるものなのか、または幾
つかの組合わせの部位におけるものなのか、あるいはい
ずれのレセプター（群）が関連しているのかは明らかで
ない。

【０００５】消化管の平滑筋における５−ＨＴレセプタ
ーはこの組織の収縮を媒介することは知られている。ラ
ットの基底部およびモルモットの回腸は５−ＨＴアゴニ
ストおよびアンタゴニストのインビトロ試験のために広
範に使用されている。消化管のクロム親和性腸腺細胞は
体内における主要な５−ＨＴ産生部位である。５−ＨＴ
および５−ＨＴレセプターは消化管に存在することは知
られているが、それらの生理学的役割は明らかでない。

【０００６】直接作用性の５−ＨＴ１Ａアゴニストは胃
酸の分泌を阻害することが発見された。これらの物質は
、胃酸分泌の阻害が必要または望ましい、胃潰瘍および
消化性潰瘍などを処置する場合に有用である。本発明の
主目的は、このような処置が必要である哺乳動物に直接
作用性５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニスト活性を有する
化合物を投与することによって、胃酸分泌を阻害するた
めの方法を提供することにある。本発明の他の目的、特
徴および利点は、本明細書の記載事項から当業者には明
らかであろう。

【０００７】

【発明の構成】本発明は、胃酸分泌の阻害が必要である
哺乳動物に、直接作用性５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニ
ストまたはその製薬的に許容され得る塩の有効量を投与
することを特徴とする、哺乳動物における胃酸分泌を阻
害するための方法を提供するものである。

【０００８】

【発明の詳しい説明】本発明の方法は、直接作用性５−
ＨＴ１Ａアゴニストまたはその製薬的に許容され得る塩
を、好ましくは医薬製剤として哺乳動物に投与すること
によって実施される。「直接作用性５−ＨＴ１Ａアゴニ
スト」なる用語は本明細書では、非−内生の化学的化合
物を意味し、例えば１）５−ＨＴ１Ａレセプターを直接
活性化することによってこれらレセプターに対するセロ
トニンの作用を模擬する化学的化合物（リガンド）、お
よび２）５−ＨＴ１Ａレセプターを直接活性化すること
によってこれらレセプターに対するセロトニンの作用を
模擬するが、同一レセプターに対して作用する他のリガ
ンドよりも最大効果が小さい化学的化合物（リガンド）
である半アゴニストがある。これらの化合物は他のレセ
プターで活性を示してもよいが、５−ＨＴ１Ａアゴニス
ト活性の何等かの活性成分を有していなければならない
。

【０００９】これら両グループのリガンドに包含される
化合物は、胃酸分泌を減少させる意味から、５−ＨＴ１
Ａレセプター部位に対する親和性および効能を有してい
なければならない。この親和性および効能はＣＮＳレセ
プター、末梢レセプターまたはその両方、あるいは酸分
泌細胞レセプターにおけるものであってよく、すなわち
これらいずれかのグループの化合物は血液脳関門を通過
する場合があるが、それは必須要素ではない。

【００１０】本発明の範囲内に包含される５−ＨＴ１Ａ
アゴニストは、等式： Ｋｉ　＝　ＩＣ５０／［１＋（Ｌ／Ｋｄ）］［式中、Ｌ
は放射性リガンド濃度、Ｋｄは、飽和試験によって、ま
たはコールドリガンドによるそれ自身の結合性に対する
阻害によって決定されるリガンド−レセプター複合体の
解離定数である］を使用してインヒビターＩＣ５０値か
ら計算される、通常Ｋｉ値として報告されている見かけ
の結合親和性として、約０．０１ｎＭ　から約５０００
ｎＭ　のＫｉ値を有しているものである。

【００１１】５−ＨＴ１Ａアゴニスト活性を測定するた
めの結合検定を実施する操作法は当業者に周知である。 例えば、このような操作法はウォング（Ｗｏｎｇ）らの
Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，４６，２３１−２３５（
１９９０）に記載されている。同様に、上記式に記載さ
れている、インヒビターＩＣ５０値の関数としての見か
けの結合親和性Ｋｉ、放射性リガンド濃度およびリガン
ド−レセプター複合体の解離定数の相関関係も当業者に
知られている。例えば、チェング（Ｃｈｅｎｇ）らのＢ
ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２
２，３０９９−３１０８（１９８７）、およびテイラー
（Ｔａｙｌｏｒ）らのＬｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，４
１，１９６１−１９６９（１９８７）を参照のこと。

【００１２】本発明の方法は、消化性潰瘍、胃および十
二指腸潰瘍、胃炎、胃食道反射疾患、ｇａｓｔｒｉｃ　
ｄｉｓｐｅｐｓｉａおよびゾーリンガー−エリソン症候
群などの、不必要なまたは望ましくない胃酸分泌に関連
する消化性疾患の処置および予防に有用である。

【００１３】以下のクラスの直接作用性５−ＨＴ１Ａア
ゴニストは、本発明の方法に有用である：１）２−アミ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン類および
３−アミノ・クロマン類、２）４−アミノ−１，３，４
，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール類、３
）非内生インドール類、４）アリールオキシ・プロパノ
ールアミン類、５）ベンゾジオキサン類、６）フェニル
シクロプロピルアミン類、７）Ｎ−アリールピペラジン
類、および８）ピペリジニルメチル・テトラヒドロイソ
キノリン類。これらクラスの化合物について、以下詳細
に説明する。

【００１４】２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン類および３−アミノクロマン類この最初の
クラスは、５−ＨＴ１Ａアゴニスト活性を有する８−置
換−２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン類および対応する５−置換−３−アミノクロマン類
、およびその製薬的に許容され得る酸付加塩である。２
−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン類
は非常の広範に知られており、おそらく８−ヒドロキシ
−２−ジプロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン（８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）が知られている中
で最も良好な例であろう。テトラヒドロナフタレン同族
体としてさらに、８−メトキシ誘導体および２−モノ−
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４）
アルキルアミノ誘導体が挙げられる。これらの化合物お
よび他の化合物はＡｒｖｉｄｓｓｏｎ，Ｌ．Ｅ．らのＪ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，４５（１９８４）、ナイ
マン（Ｎａｉｍａｎ，Ｎ．）らのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ
．，３２，２５３（１９８９）、ＥＰＡ３３４５３８、
米国特許第４，８４５，２２１号、およびＥＰＡ２７２
５３４Ａに記載されており、それらに記載の操作法によ
って製造される。特に例示すべき化合物としては以下の
ものがある：

【００１５】８−メトキシ−２−（メチルアミノ）−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン ８−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン ８−メトキシ−２−（エチルアミノ）−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン ８−ヒドロキシ−２−（エチルアミノ）−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン （±）　８−メトキシ−２−（プロピルアミノ）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン （＋）　８−メトキシ−２−（プロピルアミノ）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン （−）　８−メトキシ−２−（プロピルアミノ）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン ８−ヒドロキシ−２−（プロピルアミノ）−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン

【００１６】８−メトキシ−２−（ブチルアミノ）−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン ８−ヒドロキシ−２−（ブチルアミノ）−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン ８−メトキシ−２−（イソプロピルアミノ）−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン ８−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン ８−メトキシ−２−（ジメチルアミノ）−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン ８−ヒドロキシ−２−（ジメチルアミノ）−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン　　８−メトキシ−２−
（ジエチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン８−ヒドロキシ−２−（ジエチルアミノ）−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン　　８−メトキ
シ−２−（エチルプロピルアミノ）−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン８−ヒドロキシ−２−（エチル
プロピルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン

【００１７】（±）　８−メトキシ−２−（ジプロピル
アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（
＋）　８−メトキシ−２−（ジプロピルアミノ）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン （−）　８−メトキシ−２−（ジプロピルアミノ）−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン （±）　８−ＯＨ−ＤＰＡＴ （＋）　８−ＯＨ−ＤＰＡＴ （−）　８−ＯＨ−ＤＰＡＴ ８−メトキシ−２−（プロピルブチルアミノ）−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン ８−ヒドロキシ−２−（プロピルブチルアミノ）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン

【００１８】５−ＨＴ１Ａアゴニスト活性を有する環置
換された２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン類および３−アミノクロマン類としてはさらに
、式（Ｉ）：

【化２０】 ［式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル、アリル、またはシク
ロプロピルメチルであり、Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アル
キル、アリル、シクロプロピルメチル、またはアリール
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、Ｒ２は水素またはメチ
ルであり、Ｘは−ＣＨ２−または−Ｏ−であり、Ｒ３は
Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、置換アリール、アリー
ル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４
アルキル）、またはＣ５−Ｃ７シクロアルキルであり、
ｎは０、１または２である］で示される化合物および製
薬的に許容され得る酸付加塩が挙げられる。

【００１９】上記の式中、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」なる
用語は、炭素数１から４個を有する直鎖状または分枝鎖
状のアルキル鎖を意味する。このようなＣ１−Ｃ４アル
キル基の例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル
、およびｔ−ブチルが挙げられる。「アリール」なる用
語は、炭素環状またはヘテロ環状いずれかの芳香環を意
味する。このような環の例としては、フェニル、ナフチ
ル、フリル、ピリジル、チエニルなどが挙げられる。こ
のアリール基は環置換分を含有していてもよい。環置換
分としては、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキ
シ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３チオアルキル、
トリフルオロメチルなどが挙げられる。上記の「Ｃ１−
Ｃ３アルコキシ」なる用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシおよびイソプロポキシを、「ハロゲン」ま
たは「ハロ」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモお
よびヨードを、そして「Ｃ１−Ｃ３チオアルキル」なる
用語は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオお
よびイソプロピルチオをそれぞれ意味する。

【００２０】引用によって本発明に包含させた化合物を
包含する上記の５−ＨＴ１Ａアゴニスト化合物の中には
、特定の好ましい化合物がある。好ましい化合物は式（
ＩＤ）：

【化２１】 ［式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル、アリル、または（Ｃ
３−Ｃ５シクロアルキル）メチルであり、Ｒ１は水素、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリル、（Ｃ３−Ｃ５シクロアル
キル）メチル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）
であり、Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｘ４はＯＨ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、または
Ｓ（Ｏ）ｎＲ３であり、Ｒ３はＣ１−Ｃ８アルキル、ア
リール、置換アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル
）、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＣ５
−Ｃ７シクロアルキルであり、あるいはＲおよびＲ１は
窒素原子と一緒になって式：

【化２２】 （式中、Ａは、３−トリフルオロメチルフェニル、３−
ハロフェニル、２−ピリミジニル、ハロピリミジン−２
−イル、２−ピラジニル、またはハロ−２−ピラジニル
である）で示される基を形成するものであり、ｎは０、
１または２である］で示される化合物または製薬的に許
容され得る酸付加塩である。

【００２１】より好ましいものは、Ｒ２が水素であり、
ＲおよびＲ１が共にＣ１−Ｃ４アルキルの化合物であり
、ＲおよびＲ１が共にｎ−プロピルの化合物がより好ま
しい。さらに、ｎが０の場合が好ましく、Ｒ３がＣ１−
Ｃ８アルキル、置換アリールまたは置換アリール（Ｃ１
−Ｃ４アルキル）の化合物も好ましく、メチルの化合物
が最も好ましい。

【００２２】クラス１の式（Ｉ）で示される化合物およ
び他の２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン類は、以下の式（ＩＡ）：

【化２３】 の式中に示される星印によって指定される不斉炭素を含
有している。このように、各化合物にはその個々のｄ−
およびｌ−立体異性体ならびにそれら異性体のラセミ混
合物が存在している。したがって、本発明の化合物には
、ｄｌ−ラセミ体だけでなく、それら個々の光学活性な
ｄ−およびｌ−異性体が包含される。さらに、Ｒ２がメ
チルである場合、Ｒ２置換分において第２の不斉炭素原
子が存在し、さらなるクラスの立体異性体を与える。

【００２３】上述のように、本発明の方法を実施する上
で有用な化合物には、上記式（Ｉ）で示される化合物お
よびクラス１の他の２−アミノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン類の製薬的に許容され得る酸付加塩
が包含される。これらの化合物はアミンであるので塩基
性であり、したがって多くの無機および有機酸と反応し
て製薬的に許容され得る酸付加塩を生成させる。これら
化合物の遊離アミンは室温では通常油状であるので、そ
れらを対応する製薬的に許容され得る酸付加塩に変換す
るのは、それらの塩が室温では通常固体であることから
、取り扱いおよび投与の容易さから好ましい。このよう
な塩を形成させるのに通常使用する酸は、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、およ
びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ
酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、カルボン酸、コハ
ク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。 このような製薬的に許容され得る酸付加塩の例としては
、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、二亜硫酸
塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタ
リン酸塩、ピロリン酸塩、塩素塩、臭素塩、ヨウ素塩、
酢酸塩、プロピオン酸塩、デンカン酸塩、カプリル酸塩
、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、
ヘプタン酸塩、プロピオレート、シュウ酸塩、マロン酸
塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシ
ン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安
息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン
酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニ
ルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩
、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタ
レン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、マンデル酸塩などが挙げられる。好ましい製薬的に
許容され得る酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸などの
鉱酸、およびマレイン酸などの有機酸から生成されるも
のである。

【００２４】さらに、これらの塩の中には、水またはエ
タノールなどの有機溶媒と溶媒和を形成することができ
るものがある。このような溶媒和も本発明の範囲内に包
含される。以下に、式（Ｉ）で示される範囲内に包含さ
れる化合物を例示する：

【００２５】１−メチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−８−メチルチオ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン、２−エチルアミノ−８−エチルチオ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ベンジルアミノ）−８−メチルチオ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン、２−ジアリルアミノ
−８−エチルチオ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン、　　１−メチル−２−ジエチルアミノ−８−エ
チルスルフィニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン、１−メチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）
−８−エタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン、１−メチル−２−ベンジルメチルアミノ
−８−メチルチオ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン、１−メチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）
−８−ｎ−プロピルチオ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン、

【００２６】２−ジメチルアミノ−８−
ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン、２−（ジ−シクロプロピルメチルアミノ）−
８−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン、２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ
）−８−（ｐ−クロロベンゼンスルホニル）チオ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−エチルアミ
ノ−８−ｎ−プロピルチオ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン、２−ｎ−ブチルアミノ−８−エチルチ
オ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、　　２
−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−８−ｎ−オクチルチオ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）−８−メチルチオ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン、３−（ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ）−５−メチルチオ−クロマンなどである。

【００２７】式（Ｉ）で示される化合物は当業者に周知
の操作法によって製造することができる。Ｘが−ＣＨ２
である化合物は、８−ブロモ−２−テトラロンの製造に
よって合成するのが好ましい。その際、８−ブロモ−２
−テトラロンを所望のアミンを用いて還元的にアミノ化
し、次いでブロモ置換分を所望のチオ置換分と置換する
。これらの反応の反応式を以下に示す：Ａ．８−ブロモ
−２−テトラロンおよび８−ブロモ−１−メチル−２−
テトラロンの合成

【化２４】 Ｂ．還元的アミノ化

【化２５】 Ｃ．リチオ化反応（ｌｉｔｈｉａｔｉｏｎ）を介するブ
ロモ環置換分の置換

【化２６】

【００２８】上記のように、８−ブロモ−２−テトラロ
ン類は、還元的にアミノ化し、リチオ化し、そして適当
なジスルフィドで処置した場合に式（Ｉ）で示される化
合物および／またはその化合物を製造するための中間体
として有用な化合物を与える中間体である。テトラロン
類は広範な周知の方法によって入手することができる。 例えば、適当に環置換されたフェニルアセチル・クロラ
イドを塩化アルミニウムの存在下にエチレンと反応させ
るフリーデルクラフト反応によって製造することができ
る。 式（Ｉ）の化合物におけるＲ２がメチルである場合、対
応する非置換の８−ブロモ−２−テトラロンからメチル
−置換した８−ブロモ−２−テトラロンを製造すればよ
い。まず最初に８−ブロモ−２−テトラロンをピロリジ
ンで処理し、対応する１，２−ジヒドロ−３−ピロリジ
ニル−ナフタレンを製造する。これをヨウ化メチルで処
置し、酸加水分解して所望の８−ブロモ−１−メチル−
２−テトラロンを得る。

【００２９】テトラロンを形成させたなら、選択したア
ミンを用いる単純な還元的アミノ化によってそれを２−
アミノ−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレンに変換すればよく、それは式（Ｉ）で示される
化合物の中間体として有用である。このテトラロンをま
ずアミンと反応させて対応するエナミンを生成させ、次
いでそのエナミンを水素化ホウ素ナトリウムまたは水素
化シアノホウ素ナトリウムを用いてテトラヒドロナフタ
レンにまで還元する。２−アミノ−８−ブロモ−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレンを使用し、アルキル
・リチウム、好ましくはｎ−ブチル−リチウムとのリチ
オ化反応によってリチウム中間体を生成させ、それによ
り式（Ｉ）で示される化合物を製造する。次いで、この
反応性リチウム中間体を適当なジスルフィドで処理し、
式（Ｉ）で示される８−チオ化合物を製造する。

【００３０】あるいは８−ブロモ−２−テトラロンをま
ず保護し、次いでリチオ化し、適当なジスルフィドで処
理することもできる。得られた８−チオ−２−テトラロ
ンを脱保護した後、還元的にアミノ化し、式（Ｉ）の化
合物を得ればよい。Ｘが酸素である式（Ｉ）の化合物は
、５−ブロモ−３−クロマンを使用する以外は既述のよ
うな還元的アミノ化およびブロム置換によって得ること
ができる。 この分子は、ｍ−ブロモフェノールを用いた反応から始
めた連続反応によって製造することができる。この連続
反応の詳細は、以下の実施例において説明する。手短に
言えば、ｍ−ブロモフェノールを炭酸カリウムの存在下
にアリル・ブロミドで処理してアリル・３−ブロモフェ
ニルエーテルを製造する。このエーテルをＮ，Ｎ−ジメ
チルアニリンの存在下に加熱して２−アリル−３−ブロ
モフェノールに変換する。クロロ酢酸エチルとの反応に
よって、そのフェノールを２−アリル−３−（カルボキ
シメトキシ）ブロモベンゼンのエチルエステルに変換す
る。オゾンを使用する酸化反応、次いで還元処理を行い
、そのアリル基をホルミルメチル置換分に変換し、次い
でそれをジョーンズ試薬によって酸化してカルボキシメ
チル置換分とし、それにより（２−カルボキシメチル−
３−ブロモ）フェノキシ酢酸エチルエステルの生成物を
得る。この部分的エステルをエタノールおよび塩酸ガス
を使用してジエチルエステルに変換する。カリウムｔ−
ブトキシドの存在下にそのジエステルを環状化し、４−
エトキシカルボニル−５−ブロモ−３−クロマノンおよ
び２−エトキシカルボニル−５−ブロモ−３−クロマノ
ンの混合物とする。酸の存在下に後者の化合物を加熱し
、それを５−ブロモ−３−クロマノンに変換する。

【００３１】メタ過ヨウ素酸ナトリウムで処理して８−
チオ化合物を対応する８−スルフィニル化合物とするこ
とができる。この８−スルフィニル化合物をｍ−クロロ
過安息香酸と処理することにより、８−スルホニル化合
物がさらに得られる。本発明のラセミ体における光学活
性な異性体も式（Ｉ）の式に包含される。このような光
学活性異性体はそれら個々の光学活性前駆体から既述の
方法により、またはラセミ体混合物の光学分割により製
造することができる。これらの光学分割は通常、光学分
割剤の存在下に、クロマトグラフィーまたは結晶化を繰
り返すことによって実施することができる。ラセミ体を
それら個々の異性体に分離するための操作法は、ヤクス
（Ｊａｃｑｕｅｓ）らのＥｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａ
ｃｅｍａｔｅｓ　ａｎｄ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（ジ
ョーン・ウィレー・アンド・サンズ，ニューヨーク，１
９８１）などの文献に見いだすことができる。この文献
には、試験および誤差法を使用する、光学分割剤を見い
だすために使用される操作法が説明されている。

【００３２】既述のように、式（Ｉ）の化合物は一般に
および通常は８−置換−２−テトラロンまたは５−置換
−３−クロマノンを介して製造される。これら中間体の
いずれかを光学活性なα−フェネチルアミンで還元的に
アルキル化し、次いで得られたジアステレオマーの混合
物を周知の方法、例えばクロマトグラフィーによって分
離すればよい。α−フェネチル部分を開裂させれば、相
当する部分が置換された光学活性な２−アミノ−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレンまたは３−アミノク
ロマンが得られる。

【００３３】フェネチル部分を除去するのに必要な条件
は比較的厳格であり、それにより核テトラリンまたはク
ロマン分子の置換基を開裂することができる。このフェ
ネチル部分の開裂は、使用する具体的なα−フェネチル
アミンがｐ−ニトロ−α−フェネチルアミンである場合
、穏やかな開裂条件しか使用とせずに、より容易にかつ
効率的に行うことができる。

【００３４】ｐ−ニトロ−α−フェネチル部分の開裂は
、ｐ−ニトロ基を還元した後、ｐ−アミノ−α−フェネ
チル部分を酸触媒によってソルボリシスすることにより
行われる。 ニトロ基の還元は、例えば三塩化チタニウムまたは亜鉛
／酢酸などの広範な還元剤によって、または触媒として
特に硫化パラジウム−炭素を使用する接触水素添加反応
によって行うことができる。ソルボリシス的な開裂は、
還元生成物の一塩酸塩（または他の一塩基塩）を水また
はアルコールと室温で、またはある場合には高い温度で
処理した場合に起こる。ｐ−ニトロ−α−フェネチル部
分を除去するための特に便利な条件は、メタノール中、
白金触媒によるアミン一塩酸塩の水素添加反応である。

【００３５】式（Ｉ）の化合物の中間体として非常に有
用である化合物は、対応する８−ブロモテトラリン類で
ある。光学活性体としての８−ブロモ化合物は常法によ
っては入手できないことが見いだされた。８−ブロモ−
２−アミノテトラリンの光学対掌体は、上記のｐ−ニト
ロ−α−フェネチルアミンを使用する方法によって製造
することができる。次いで、当業界に既知のアルキル化
法によって、これらの化合物を以下に記載の式（ＩＢ）
および式（ＩＣ）に変換すればよい：

【化２７】

【化２８】 上記の式中、Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリル、
またはシクロプロピルメチルであり、Ｒ１は水素、Ｃ１
−Ｃ４アルキル、アリル、シクロプロピルメチル、また
はアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。

【００３６】本発明の化合物を合成するに当たって、最
初の出発物質として使用する化合物は周知であり、当業
者が通常使用する操作によって容易に合成される。式（
Ｉ）で示される１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ンまたはクロマンを等モル量または過剰量の酸と反応さ
せることによって、製薬的に許容され得る酸付加塩が生
成される。通常、これら反応試剤をジエチルエーテルま
たはベンゼンなどの相互溶解性溶媒中で混合すれば、約
１時間から１０日以内で塩が溶液から析出し、それは濾
過によって単離することができる。

【００３７】以下に製造にかかる実施例を挙げて、式（
Ｉ）で示される化合物、およびその合成法を詳細に説明
する。これらの実施例はあらゆる意味においても本発明
の限定を意図するものでなく、そのように解してはなら
ない。特に明記しない限り、以下の実施例に記載したＮ
ＭＲのデータは目的化合物の遊離塩基についてのもので
ある。

【００３８】実施例１ ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−チオメチル−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレンの製造 Ａ．２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン ８−ブロモ−２−テトラロン（３．０ｇ、１３．３ｍｍ
ｏｌ）のトルエン（２５ｍｌ）溶液にジ−ｎ−プロピル
アミン（３．５ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエ
ンスルホン酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え
た。この反応物を還流加熱させ、水をＤｅａｎ−Ｓｔａ
ｒｋトラップ中に集める。４時間経過後、得られた反応
物を減圧下に濃縮し、８−ブロモ−２−ジプロピルアミ
ノ−３，４−ジヒドロナフタレンを暗色液体として得、
それを素早くメタノール（５０ｍｌ）および酢酸（５ｍ
ｌ）に溶解した。次いで、この溶液に水素化ホウ素ナト
リウム（２．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を加え、得られ
た混合物を室温で１８時間撹拌した。

【００３９】次いで、反応混合物を６Ｎ　塩酸で希釈し
、室温で１時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。得られ
た残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで１回洗浄し
た。残った水層を水酸化アンモニウムで強い塩基性にし
、ジクロロメタンで十分に抽出した。得られた有機層を
まとめ、（硫酸ナトリウムで）乾燥し、減圧下に濃縮し
て粗製の標題化合物を暗色の油状物質として得た。塩基
性アルミナのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に
よって精製し、無色の油状物質を得た。塩酸塩を生成さ
せた。再結晶（エタノール／ジエチルエーテル）により
、無色の結晶性固形物を得た（１．３０ｇ、２８％、融
点：１５５℃）。

【００４０】あるいは、８−ブロモ−２−ジプロピルア
ミノ−３，４−ジヒドロナフタレン（４４．４ｍｍｏｌ
）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に水素化シ
アノホウ素ナトリウム（２．８６ｇ、４５．５ｍｍｏｌ
）を加え、得られた懸濁液を塩酸で飽和させる。４時間
撹拌した後、反応混合物を１５％水酸化ナトリウム水溶
液（５００ｍｌ）に注ぎ、さらに２時間撹拌した。この
混合物をジエチルエーテルで抽出し、得られたエーテル
抽出物をまとめ、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮
することで、粗製の標題化合物を明るいオレンジ色の油
状物質として得た。塩基性アルミナのクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン）による精製により、明黄色の油状
物質として生成物を得た（７．８ｇ、５７％）。

【００４１】元素分析：Ｃ１６Ｈ２４ＮＢｒ・ＨＣｌと
して理論値：Ｃ，５５．４２、Ｈ，７．２７、Ｎ，４．
０４実測値：Ｃ，５５．５３、Ｈ，７．２２、Ｎ，３．
８４ＭＳ：３１１（１７）、３０９（１６）、２８２（
１００）、２８０（１００）、２１１（３０）、２０９
（３２）、１３０（９２）、１２９（５４）、１２８（
４０）、１１５（３２）、７２（４３） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６−７．２５（ｍ，１Ｈ）
、７．２−６．９（ｍ，２Ｈ）、３．３５−２．８０（
ｍ，５Ｈ）、２．８０−２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．４
０−１．２０（ｍ，６Ｈ）、１．１９−０．８０（ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）

【００４２】Ｂ．２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メ
チルチオ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン８
−ブロモ−２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン（６００ｍｇ、１．９３ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液（−７
８℃）に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６
Ｍ、１．９ｍｌ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶
液を−７８℃で１時間撹拌し、明オレンジ色の溶液を得
る。二硫化ジメチル（０．２４ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ
）を加え、得られた反応混合物を徐々に室温にまで昇温
させる。無色の溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽
出した。得られたジクロロメタン抽出液をまとめ、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し粗製の生成物を明
黄色の油状物質として得た。フラッシュクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン中、３％メタノール＋ｔｒ．水酸
化アンモニウム）によって精製し、無色の粘性油として
生成物を得た（４３０ｍｇ、８０％）。その塩酸塩を形
成させる。再結晶（エタノール／ジエチルエーテル）に
より、無色の結晶性固形物を得た（融点：１８５℃）

【００４３】元素分析：Ｃ１７Ｈ２７ＮＳ・ＨＣｌとし
て理論値：Ｃ，６５．０４、Ｈ，８．９９、Ｎ，４．４
６実測値：Ｃ，６５．２５、Ｈ，９．１３、Ｎ，４．４
７ＭＳ：２７７（３１）、２５１（１０）、２５０（２
９）、２４８（１００）、１７７（９０）、１３２（１
５）、１３０（６９）、１２８（５０）、１２７（４８
）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１３−６．６８（ｍ，３
Ｈ）、３．２０−２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．６２−２
．３３（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１２
−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．２０（ｍ，６
Ｈ）、１．００−０．８６（６，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）

【００４４】実施例２ ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−チオエチル−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレンの製造 実施例１に記載した操作法により、８−ブロモ−２−ジ
−ｎ−プロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン（９３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を二硫化ジ
エチル（０．４０ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）と反応させ、
粗製の標題化合物を明黄色の油状物質として得た。フラ
ッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、３３％ジエチ
ルエーテル＋ｔｒ．水酸化アンモニウム）によって精製
し、無色の油状物質として所望の生成物を得た（６５０
ｍｇ、７４％）。フマル酸塩を形成させた。再結晶（エ
タノール／ジエチルエーテル）により、無色の結晶性固
形物を得た（融点：１０５−１０７℃）。

【００４５】元素分析：Ｃ１８Ｈ２９ＮＳ・Ｃ４Ｈ４Ｏ
４として 理論値：Ｃ，６２．０９、Ｈ，８．２８、Ｎ，２．８３
実測値：Ｃ，６１．８７、Ｈ，８．４２、Ｎ，３．１１
ＭＳ：２９２（３）、２９０（１６）、２８１（２）、
２８０（８）、２７８（２９）、２５０（１８）、２４
９（１１）、２０７（５）、１３４（２６）、１１９（
１０）、７４（５６）、５９（８８）、４４（７８） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０８−６．７２（ｍ，３Ｈ
）、３．２４−２．７０（ｍ，６Ｈ）、２．７０−２．
３６（ｍ，４Ｈ）、２．１６−１．８６（ｍ，１Ｈ）、
１．７６−１．２０（ｍ，９Ｈ）、１．０８−０．７６
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）

【００４６】実施例３ ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−チオフェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレンの製造実施例１に
記載した操作法により、８−ブロモ−２−ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
（９３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を二硫化ジフェニル（
７２０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）と反応させ、粗製の標題
化合物を無色の油状物質として得た。フマル酸塩を形成
させた。再結晶（アセトン／ジエチルエーテル）により
、無色の結晶を得た（２７０ｍｇ、２０％、融点：１３
３−１３５℃）。

【００４７】元素分析：Ｃ２２Ｈ２９ＮＳ・Ｃ４Ｈ４Ｏ
４として 理論値：Ｃ，６８．５４、Ｈ，７．３０、Ｎ，３．０７
実測値：Ｃ，６８．３７、Ｈ，７．２４、Ｎ，３．０９
ＭＳ：３３９（１６）、３１１（７）、３１０（２５）
、３０９（１００）、２３９（２４）、２３７（２２）
、１６１（２８）、１３０（３５）、１２９（４０）、
１２８（３５）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１８（ｓ，
５Ｈ）、７．０４−６．８０（ｍ，３Ｈ）、３．０８−
２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．３２−２．２７（ｍ，４Ｈ
）、２．１１−１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．
１８（ｍ，６Ｈ）、１．０４−０．６８（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３Ｈ）

【００４８】実施例４ ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−チオベンジル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレンの製造実施例１に
記載した操作法により、８−ブロモ−２−ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
（９３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を二硫化ジベンジル（
８４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）と反応させ、粗製の標題
化合物を明黄色の油状物質として得た。フラッシュクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン中、３％メタノール＋
ｔｒ．水酸化アンモニウム）によって精製し、無色の油
状物質として所望の生成物を得た（６３０ｍｇ、６０％
）。マレイン酸塩を形成させた。再結晶（エタノール／
ジエチルエーテル）により、無色の結晶性固形物を得た
（融点：１３７−１３８．５℃）。

【００４９】元素分析：Ｃ２３Ｈ３１ＮＳ・Ｃ４Ｈ４Ｏ
４として 理論値：Ｃ，６９．０５、Ｈ，７．５１、Ｎ，２．９８
実測値：Ｃ，６９．２８、Ｈ，７．４７、Ｎ，２．８６
ＭＳ：３５３（１０）、３２５（１７）、３２４（６３
）、２６２（２１）、２５３（８）、２０３（１０）、
１６１（１０）、１２９（２５）、１２７（１９）、９
１（１００）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３２−６．６
８（ｍ，８Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．１６−２
．６２（ｍ，４Ｈ）、２．６２−２．２４（ｍ，４Ｈ）
、２．１６−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．１
８（ｍ，６Ｈ）、１．０８−０．７２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ
，６Ｈ）

【００５０】実施例５ ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メチルスルフィニル
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの製造メタ
ンスルホン酸（０．１６ｍｌ、２．３３ｍｍｏｌ）の水
溶液（６０ｍｌ）に、２−ジプロピルアミノ−８−メチ
ルチオ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（６
３０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、
メタ過ヨウ素酸ナトリウム（５５０ｍｇ、２．５７ｍｍ
ｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）を加え、得られた反応混合
物を室温で２日間撹拌した。この反応混合物を塩基性に
し（水酸化アンモニウム）、ジクロロメタンで抽出した
。有機層の抽出液をまとめ、乾燥し（硫酸ナトリウム）
、減圧下に濃縮して粗製の標題化合物を明黄色の油状物
質として得た。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン中、３％メタノール＋ｔｒ．水酸化アンモニウ
ム）によって精製し、無色の油状物質として所望の生成
物を得た（５８０ｍｇ、８５％）。フマル酸塩を形成さ
せた。再結晶（エタノール／ジエチルエーテル）により
、無色の結晶性固形物を得たが、これは極めて吸湿性で
あることが判明した。減圧乾燥機中で乾燥させ（６０℃
、１８時間）、無色のガラス状物質を得た（２６０ｍｇ
、融点：６３℃）。

【００５１】元素分析：Ｃ１７Ｈ２７ＮＯＳ・Ｃ４Ｈ４
Ｏ４として 理論値：Ｃ，６１．５９、Ｈ，７．６３、Ｎ，３．４２
実測値：Ｃ，６１．３８、Ｈ，７．４８、Ｎ，３．５７
ＭＳ：２９４（３）、２９３（４）、２９１（１）、２
７８（１０）、２７７（１４）、２７６（６０）、２６
６（１２）、２６５（３３）、２６４（１００）、２５
０（７）、２４９（２８）、２４８（８）、１９３（４
６）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８０−７．７６（ｍ，
１Ｈ）、７．３６−７．００（ｍ，２Ｈ）、３．２８−
２．２０（ｍ，８Ｈ）、２．７６−２．６２（ｄ，Ｊ＝
３Ｈｚ，３Ｈ）、２．２０−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１
．８０−１．２０（ｍ，６Ｈ）、１．０４−０．７２（
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）

【００５２】実施例６ ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メチルスルホニル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの製造２−ジ
プロピルアミノ−８−メチルスルフィニル−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン（３５０ｍｇ、１．１９
ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）溶液に、メ
タクロロ過安息香酸（８０％、５１８ｍｇ、２．３８ｍ
ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）溶液を加えた。 この溶液を室温で１８時間撹拌し、氷に注いだ。得られ
た混合物を塩基性にし（水酸化アンモニウム）、ジクロ
ロメタンで十分に抽出した。得られた有機層の抽出液を
まとめ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して
粗製の標題化合物を褐色の油状物質として得た。フラッ
シュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、３％メタ
ノール＋ｔｒ．水酸化アンモニウム）によって精製し、
明オレンジ色の油状物質として所望の生成物を得た（１
１０ｍｇ、３０％）。マレイン酸塩を形成させた。再結
晶（エタノール／ジエチルエーテル）により、無色の結
晶性固形物を得た（７０ｍｇ、融点：１１３−１１４℃
）。

【００５３】元素分析：Ｃ１７Ｈ２７ＮＯ２Ｓ・Ｃ４Ｈ
４Ｏ４として 理論値：Ｃ，５９．２７、Ｈ，７．３４、Ｎ，３．２９
実測値：Ｃ，５９．１９、Ｈ，７．３５、Ｎ，３．１８
ＭＳ：３０９（３）、２８３（１）、２８２（８）、２
８１（１８）、２８０（１００）、２０９（１１）、１
３０（４５）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８８−７．７
６（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７
．１２（ｍ，２Ｈ）、３．２０−２．７８（ｍ，４Ｈ）
、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．６４−２．３８（ｍ，４
Ｈ）、２．２０−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１
．１４（ｍ，６Ｈ）、１．０８−０．８６（ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ，６Ｈ）

【００５４】実施例７ ２−ジメチルアミノ−８−チオメチル−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレンの製造 Ａ．２−ジメチルアミノ−８−ブロモ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン ８−ブロモ−２−テトラロン（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ
）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に酢酸ナトリウ
ム（９．９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、水素化シアノホウ素
ナトリウム（８８０ｍｇ、１２０ｍｍｏｌ）、ジメチル
アミン塩酸塩（９．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および４Ａ
シーブ（２．０ｇ）を加えた。この混合物を室温で３日
間撹拌した。次いで、得られた反応混合物をゼライト床
に通して濾過し、濾液を氷と水のスラリー中に注いだ。 その溶液を酸性にし（塩酸）、ジエチルエーテルで十分
に抽出した。残った水層を塩基性にし（水酸化アンモニ
ウム）、ジクロロメタンで十分に抽出した。得られた有
機層をまとめ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃
縮して暗色の油状物質を得た。フラッシュクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン中、５％メタノール＋ｔｒ．水
酸化アンモニウム）によって精製し、黄色の油状物質と
して標題化合物を得た（１．５ｇ、３０％）。

【００５５】ＭＳ：２５７（２）、２５６（１０）、２
５５（４２）、２５４（１８）、２５３（４２）、２５
２（８）、２４０（７）、２３８（８）、１７４（１３
）、１３０（１８）、１２９（４０）、１２８（２４）
、１１５（２０）、１０３（２１）、８４（４３）、７
１（１００）、７０（６８）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７
．５５−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１６−６．８５（
ｍ，２Ｈ）、３．２−２．４３（ｍ，６Ｈ）、２．４（
ｓ，６Ｈ）、２．０−１．８（ｍ，１Ｈ）

【００５６】Ｂ．２−ジメチルアミノ−８−チオメチル
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン２−ジメチ
ルアミノ−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン（７６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン（２０ｍｌ）溶液（−７８℃）に、ｎ−ブチルリ
チウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、３．０ｍｌ、４．８
ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を−７８℃で１時間撹拌
した。次いで、得られた溶液に二硫化ジメチル（０．３
３ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を徐々に
室温にまで昇温させる。明黄色の溶液を水で希釈し、塩
酸で酸性にし、ジエチルエーテルで十分に抽出した。残
った水層を水酸化アンモニウムで塩基性にし、ジクロロ
メタンで十分に抽出した。 得られた有機層をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に濃縮して明黄色の油状物質を得た。フラッシュク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン中、３％メタノール
＋ｔｒ．水酸化アンモニウム）によって精製し、明黄色
の油として所望の化合物を得た（４２０ｍｇ、６３％）
。その塩酸塩を形成させた。再結晶（アセトン／ジエチ
ルエーテル）により、無色の結晶性固形物を得た（融点
：１７０℃）

【００５７】元素分析：Ｃ１３Ｈ１９ＮＳ・ＨＣｌとし
て理論値：Ｃ，６０．５６、Ｈ，７．８２、Ｎ，５．４
３実測値：Ｃ，６０．８７、Ｈ，７．９４、Ｎ，５．４
３ＭＳ：２２３（４）、２２２（１０）、２２１（１０
０）、２２０（６）、２１９（１）、２０６（９）、１
７７（３３）、７１（５２） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２−６．８（ｍ，３Ｈ）、
３．０５−２．４８（ｍ，５Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ
）、２．４０（ｓ，６Ｈ）、２．１５−２．００（ｍ，
１Ｈ）、１．７−１．５（ｍ，１Ｈ）

【００５８】実施例８ シス−１−メチル−２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−
チオメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
の製造Ａ．１−メチル−８−ブロモ−２−テトラロン８
−ブロモ−２−テトラロン（１０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ
）のトルエン（１７５ｍｌ）溶液にピロリジン（６．６
ｍｌ）を加え、得られた溶液を還流下に３時間撹拌した
。減圧下に揮発性成分を除去し、８−ブロモ−３−ピロ
リジノ−１，２−ジヒドロナフタレンを褐色の油として
得た。この油をｐ−ジオキサン（６０ｍｌ）中に取り、
ヨウ化メチル（２０ｍｌ、３２２ｍｍｏｌ）を加え、得
られた溶液を還流下に１８時間撹拌した。この反応混合
物を水（６０ｍｌ）および酢酸（３．２ｍｌ）で希釈し
、さらに３時間加熱を続ける。この時点で得られた溶液
を室温にまで冷却し、減圧下に揮発性成分を除去した。 得られた残留物を水に懸濁し、ジエチルエーテルで十分
に抽出した。有機層をまとめ、重炭酸ナトリウムの飽和
水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃
縮し、オレンジ色の油状物質を得た。フラッシュクロマ
トグラフィー（ヘキサン中、３３％ジエチルエーテル）
によって精製し、明オレンジ色の油状物質として標題化
合物を得た（６．８８ｇ、６５％）。

【００５９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４８−７．２
８（ｍ，１Ｈ）、７．２０−６．８０（ｍ，２Ｈ）、４
．０−３．６７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４
０−２．１６（ｍ，４Ｈ）、１．４８−１．２８（ｄ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）

【００６０】Ｂ．シス−１−メチル−２−ｎ−プロピル
アミノ−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン８−ブロモ−１−メチル−２−テトラロン（４
．０５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０
ｍｌ）溶液に硫酸マグネシウム（３．０ｇ、２５ｍｍｏ
ｌ）およびｎ−プロピルアミン（２．０ｍｌ、２４．４
ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌
した。得られた反応混合物をゼライト床に通して濾過し
、濾液を減圧下に濃縮して１−メチル−２−ｎ−プロピ
ルイミノ−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレンを暗色の残留物として得た。

【００６１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５６−７．２
４（ｍ，１Ｈ）、７．２０−６．８０（ｍ，２Ｈ）、４
．２０−３．８８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．
５６−２．０（ｍ，６Ｈ）、１．８８−１．５２（６重
項，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４−１．３２（ｄ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６−０．８４（ｔ，
Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）

【００６２】上記の暗色残留物のテトラヒドロフラン（
６０ｍｌ）溶液に水素化シアノホウ素ナトリウム（１．
８ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を塩酸で飽
和させる。その混合物を室温で１８時間撹拌した。次い
で、この反応混合物を冷水（２００ｍｌ）に注ぎ、水酸
化ナトリウムで強い塩基性にし、２時間撹拌した。得ら
れた反応混合物を塩酸で酸性にし、ジエチルエーテルで
十分に抽出した。残った水層を塩基性にし（水酸化アン
モニウム）、ジクロロメタンで十分に抽出した。得られ
た有機層をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
濃縮して明黄色の油状物質を得た。フラッシュクロマト
グラフィー（ジエチルエーテル中、２０％ヘキサン＋ｔ
ｒ．水酸化アンモニウム）によって精製し、無色の油と
して標題化合物を得た（１．４７ｇ、３１％）。

【００６３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４−７．１９
（ｍ，１Ｈ）、７．０４−６．７８（ｍ，２Ｈ）、３．
６０−３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．４１（ｍ
，４Ｈ）、１．９０−１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．３５
−０．７０（ｍ，８Ｈ） ［標題化合物のトランス−異性体も無色の油状物質とし
て単離した（６８０ｍｇ、１４％）］

【００６４】Ｃ．シス−１−メチル−２−ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン シス−１−メチル−２−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロ
モ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．４
７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）
溶液に１−ヨードプロパン（０．５９ｍｌ、５．８ｍｍ
ｏｌ）およびプロトンスポンジ（２．２ｇ、１０．４ｍ
ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で１８時間撹
拌した。得られた無色の懸濁液を濾過し、濾液を減圧下
に濃縮し、明黄色の油状物質を得た。 フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％ジ
エチルエーテル＋ｔｒ．ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、
無色のガラス状物質として所望の化合物を得た（３３０
ｍｇ、２０％）。

【００６５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．１
５（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．
０−６．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．１２（ｍ，
１Ｈ）、３．０−２．４０（ｍ，６Ｈ）、２．０−１．
６８（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．２０（ｍ，５Ｈ）、
１．２０−１．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１
．００−０．７２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ）

【００６６】Ｄ．シス−１−メチル−２−ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ−８−チオメチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン シス−１−メチル−２−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロ
モ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（３３０
ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．
６Ｍ、１．１ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた
溶液を−７８℃で１時間撹拌した。この黄色の溶液に二
硫化ジメチル（０．１１ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ）を加
え、得られた溶液を室温にまで昇温させる。この無色の
溶液を水に注ぎ、塩酸で酸性にし、ジエチルエーテルで
十分に抽出した。残った水層を水酸化アンモニウムで塩
基性にし、ジクロロメタンで十分に抽出した。得られた
有機層をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃
縮して無色の油状物質を得た。フラッシュクロマトグラ
フィー（ヘキサン中、２０％ジエチルエーテル＋ｔｒ．
水酸化アンモニウム）によって精製し、無色の粘性油と
して所望の化合物を得た（２４０ｍｇ、８１％）。臭化
水素塩を形成させる。アセトン／ヘキサンによる再結晶
により、無色の結晶性固形物を得た（融点：１４９−１
５０℃）。

【００６７】元素分析：Ｃ１８Ｈ２９ＮＳ・ＨＢｒとし
て理論値：Ｃ，５８．０５、Ｈ，８．１２、Ｎ，３．７
６実測値：Ｃ，５７．８４、Ｈ，８．１２、Ｎ，３．９
２ＭＳ：２９３（１）、２９２（３）、２９１（１０）
、２９０（２）、２６６（１）、２６５（６）、２６４
（２０）、２６２（１００）、１９２（１０）、１９１
（６５）、１５１（２５）、１４４（６６）、１１５（
２８）、７２（４２）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１６
−６．６６（ｍ，３Ｈ）、３．５６−３．１２（ｍ，１
Ｈ）、３．００−２．４４（ｍ，６Ｈ）、２．４０（ｓ
，３Ｈ）、２．００−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６８
−１．１９（ｍ，５Ｈ）、１．１９−１．１０（ｄ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．００−０．７０（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，６Ｈ）

【００６８】実施例９ （Ｒ）−２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−チオメチル
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよび（Ｓ
）−２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−チオメチル−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの製造 Ａ．Ｎ−［１−（４’−ニトロフェニル）エチル］−Ｎ
−（８−ブロモ−２−テトラリン）アミン 炭酸ナトリウム５０ｇの水溶液（３００ｍｌ）を使用し
、（Ｓ）−（−）−α−メチル−４’−ニトロベンジル
アミンの塩酸塩６６ｇ（０．３０ｍｏｌ）をその遊離塩
基に変換した。この遊離塩基をジクロロメタン中に抽出
した。減圧下に溶媒を除去し、得られた残留物をアセト
ニトリル７００ｍｌ　中に溶解した。この溶液に、酢酸
４．５ｍｌ　（０．０８ｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ３４．
９ｇ（０．０８ｍｏｌ）、８−ブロモ−２−テトラロン
６５ｇ（０．２９ｍｏｌ）および３Ａモレキュラーシー
ブ２０ｇを連続して加えた。得られた混合物を窒素雰囲
気下に１６時間撹拌した。さらにＮａＣＮＢＨ３３１．
４ｇ（０．５０ｍｏｌ）を加え、次いで酢酸１３．５ｍ
ｌ　（０．２４ｍｏｌ）を加えた。４時間経過後、酢酸
２ｍｌ　を加え、２時間間隔でこの添加をさらに２回行
った。さらに１６時間撹拌した後、得られた混合物を濾
過し、減圧下にアセトニトリルを殆ど除去した。残った
残留混合物を冷炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメ
タンで抽出した。抽出液をＮａＣｌ　溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタンを留去し、褐
色の粘性油として粗製の生成物を得た。得られた粗製の
生成物をエーテル３００ｍｌ中に取り、水中３０％メタ
ノール１．５Ｌの中の酒石酸５０ｇ溶液に取った。水層
を新たなエーテルで２回洗浄し、飽和炭酸ナトリウム溶
液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。この抽出
液をＮａＣｌ　溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を除去し、琥珀色の油状物質として生
成８４．９ｇ（７８％収率）を得た。これはＮＭＲによ
れば明らかにきれいであった。

【００６９】Ｂ．Ｎ−［１−（４’−ニトロフェニル）
エチル］−Ｎ−（８−ブロモ−２−テトラリン）プロピ
オンアミド類前記Ａ項で製造した化合物（８４．９ｇ、
０．２３ｍｏｌ）をジクロロメタン１リットル（Ｌ）に
溶解した。この溶液をトリエチルアミン７１ｍｌ　（０
．５１ｍｏｌ）で処理し、次いで塩化プロピオニル４２
ｍｌ　（０．４８ｍｏｌ）でゆっくりと処理した。この
混合物を１６時間撹拌した。次いで、冷炭酸ナトリウム
溶液で処理した。３時間激しく撹拌した後、ジクロロメ
タン層を分離した。この溶液を酒石酸水溶液で洗浄し、
次いで炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム
で乾燥した後、ジクロロメタンを留去し、アミドの粗製
ジアステレオマー混合物１０１ｇを得た。このジアステ
レオマーを、シリカゲル［Ｐｒｅｐ　５００］約４００
ｇを含有するカラムを使用するＨＰＬＣ系で２０−３０
ｇ行うクロマトグラフィーによって分離した。溶媒系は
、純粋なトルエンから始めてトルエン中２０％酢酸エチ
ルまでのグラジエントであった。このカラムから得られ
た最初のジアステレオマー（Ｓ，Ｒ）の総重量は４９．
６ｇであった。２番目のジアステレオマー（Ｓ，Ｓ）は
４０．６ｇの重量があった。両ジアステレオマーは共に
粘性油であった。また共に約２％のトルエンを含有して
いた。Ｓ，Ｓジアステレオマーの少量を精緻に乾燥させ
た後では満足のいく分析結果が得られた。 Ｓ，Ｒジアステレオマーの試料中では、炭素のパーセン
テイジが若干高く、臭素のパーセンテイジは低かったが
、このことは微量の溶媒が乾燥後でさえも存在している
ことを示唆するものである。２つのジアステレオマーの
収率はそれぞれ約４８％および４０％であった。

【００７０】（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマー：ＯＲ：［
α］２Ｄ５　　＋９．４°（Ｃ＝１０、メタノール）元
素分析：Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３として理論値：Ｃ，
５８．４８、Ｈ，５．３８、Ｎ，６．４９、Ｂｒ，１８
．５３ 実測値：Ｃ，６０．０７、Ｈ，５．６１、Ｎ，６．２８
、Ｂｒ，１７．７６ ＭＳ：４３３（１）、４３１（１）、３６１（３）、３
５９（３）、２１０（１００）、２０８（１００）、１
２９（６７）、５７（５４） ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ２７１ｎｍ（ε９６００
）ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：λｍａｘ１６４２ｃｍ−１

【０
０７１】（Ｓ，Ｓ）−ジアステレオマー：ＯＲ：［α］
２Ｄ５　　−１１４°（Ｃ＝１０、メタノール）元素分
析：Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３として理論値：Ｃ，５８
．４８、Ｈ，５．３８、Ｎ，６．４９、Ｂｒ，１８．５
３ 実測値：Ｃ，５８．６６、Ｈ，５．４３、Ｎ，６．３７
、Ｂｒ，１８．３３ ＭＳ：４３３（１）、４３１（１）、３６１（５）、３
５９（５）、２１０（１００）、２０８（１００）、１
２９（９９）、５７（９２） ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ２７３ｎｍ（ε９０００
）ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：λｍａｘ１６４２ｃｍ−１

【０
０７２】Ｃ．（Ｓ，Ｒ）−Ｎ−［１−（４’−ニトロフ
ェニル）エチル］−Ｎ−（８−ブロモ−２−テトラリン
）−１−プロピルアミン 前記Ｂ項で得たＳ，Ｒ−ジアステレオマー４９ｇ（０．
１１４ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を、氷冷し
たＴＨＦ中の１Ｍ　ボラン２３０ｍｌ　に徐々に加えた
。次いで、その溶液を窒素雰囲気下に２時間還流した。 溶液を冷却した後、メタノール１００ｍｌ　で注意して
処理した。この溶液を１時間撹拌した。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をＤＭＳＯ２５０ｍｌ　および
水３０ｍｌ　の混液中に取った。この溶液をスチーム浴
で１時間熱した。次いで、それを冷却させ、ジクロロメ
タンで抽出した。得られた抽出液をＮａＣｌ　溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタンを留
去し、それをエーテル１Ｌに溶解してエーテル中の２．
６Ｍ　塩酸５０ｍｌ　を加えることによって、粗製の遊
離塩基をその塩酸塩に変換した。得られた塩を採取し、
新たなエーテルで洗浄した。 乾燥した塩の重量は５０．４ｇ（収率９７％）であり、
満足のいく結果を与えた。

【００７３】ＯＲ：［α］２Ｄ５　　＋２８°（Ｃ＝１
０、メタノール） 元素分析：Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ２・ＨＣｌとして理
論値：Ｃ，５５．５８、Ｈ，５．７８、Ｎ，６．１７、
Ｃｌ，７．８１、Ｂｒ，１７．６１ 実測値：Ｃ，５５．３２、Ｈ，５．９４、Ｎ，５．９７
、Ｃｌ，７．６１、Ｂｒ，１７．３３ ＭＳ：４１８（１４）、４１６（１５）、３８９（７３
）、３８７（７１）、２４０（６１）、２３８（６８）
、１３０（１００）、１０４（５９） ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ２６７ｎｍ（ε１０，０
００）

【００７４】Ｄ．（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−［１−（４’
−ニトロフェニル）エチル］−Ｎ−（８−ブロモ−２−
テトラリン）プロピルアミン 前記Ｃ項に記載の還元操作によって、同族アミドのＳ，
Ｓ−ジアステレオマー４０ｇ（０．０９３ｍｏｌ）を還
元した。その元素分析の結果により、収率９８％で得ら
れた粗製の塩酸塩は若干不純物が混じっていることが判
明した。 ＯＲ：［α］２Ｄ５　　−９４°（Ｃ＝１０、メタノー
ル）元素分析：Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ２・ＨＣｌとし
て理論値：Ｃ，５５．５８、Ｈ，５．７８、Ｎ，６．１
７実測値：Ｃ，５５．１３、Ｈ，５．９４、Ｎ，５．６
９ＭＳ：４１８（２１）、４１６（２０）、３８９（７
９）、３８７（７８）、２４０（５４）、２３８（５７
）、１３０（１００）、１０４（７４） ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ２６９ｎｍ（ε１０，０
００）

【００７５】Ｅ．（Ｒ）−８−ブロモ−２−（Ｎ
−プロピルアミノ）テトラリン 前記Ｃ項で得たＳ，Ｒ−ジアステレオマーの塩酸塩１２
．５ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ
）溶液を、硫化５％パラチウム−炭素０．５ｇに対して
４０ｐｓｉで８時間水素添加処理した。触媒を濾別した
後、加熱せずに減圧下に殆どのメタノールを留去した。 メタノール性スラリーをエーテル洗浄し、標題化合物の
塩酸塩６．５５ｇ（収率７８％）を得た。これ以上の精
製を行うことなく、満足のいく分析結果が得られた。

【００７６】ＯＲ：［α］２Ｄ５　　＋５４°（Ｃ＝１
０、メタノール） 元素分析：Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮ・ＨＣｌとして理論値：
Ｃ，５１．２５、Ｈ，６．２９、Ｎ，４．６０、Ｂｒ，
２６．２３、Ｃｌ，１１．６４実測値：Ｃ，５１．４８
、Ｈ，６．４１、Ｎ，４．４７、Ｂｒ，２６．２５、Ｃ
ｌ，１１．６３ＭＳ：２６９（２４）、２６７（２３）
、２４０（６３）、２３８（６６）、２１１（３０）、
２０９（３４）、１３０（８５）、５６（１００） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ０．９７（ｔ，３Ｈ）、１
．７１（６重項，２Ｈ）、１．７９（６重項，１Ｈ）、
２．２７（ｂｒｏａｄ　ｄ，１Ｈ）、２．７５（ｑｔ，
１Ｈ）、２．８８（ｂｒｏａｄ　ｔ，２Ｈ）、２．９６
（多重項，２Ｈ）、３．２５（ｑｔ，１Ｈ）、３．４８
（ｂｒｏａｄ　多重項，１Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）
、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、９．
１９（ｂｒｏａｄ　ｓ，２Ｈ）

【００７７】Ｆ．（Ｓ）
−８−ブロモ−２−（Ｎ−プロピルアミノ）テトラリン 前記Ｄ項で得たＳ，Ｓ−ジアステレオマーのアミノの塩
酸塩を前記と同様に水素添加し、標題化合物の塩酸塩を
収率９４％で得た。この場合、得られた粗製の生成物は
若干の不純物を含有していることが判明した。分析用に
少量を取り、イソ−プロパノールから再結晶した。

【００７８】ＯＲ：［α］２Ｄ５　　−５４°（Ｃ＝１
０、メタノール） 元素分析：Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮ・ＨＣｌとして理論値：
Ｃ，５１．２５、Ｈ，６．２９、Ｎ，４．６０、Ｂｒ，
２６．２３、Ｃｌ，１１．６４実測値：Ｃ，５１．３１
、Ｈ，６．３０、Ｎ，４．４１、Ｂｒ，２６．４４、Ｃ
ｌ，１１．８１ＭＳ：２６９（２４）、２６７（２３）
、２４０（６３）、２３８（６６）、２１１（３０）、
２０９（３４）、１３０（８５）、５６（１００） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ０．９７（ｔ，３Ｈ）、１
．７１（６重項，２Ｈ）、１．７９（６重項，１Ｈ）、
２．２７（ｂｒｏａｄ　ｄ，１Ｈ）、２．７５（ｑｔ，
１Ｈ）、２．８８（ｂｒｏａｄ　ｔ，２Ｈ）、２．９６
（多重項，２Ｈ）、３．２５（ｑｔ，１Ｈ）、３．４８
（ｂｒｏａｄ　多重項，１Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）
、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、９．
１９（ｂｒｏａｄ　ｓ，２Ｈ）

【００７９】Ｇ．（Ｓ）
−８−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−２−アミノテトラ
リン 前記Ｆ項にて製造した（Ｓ）−８−ブロモ−Ｎ−プロピ
ル−２−アミノテトラリン（５．０ｇ、１８．６ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル（７５ｍｌ）溶液に、ｎ−プロピ
ル・ヨーダイド（３．０ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）を、次い
で粉末炭酸カリウム（４．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え
、得られた反応混合物を５０℃で週末まで撹拌した。次
いで、この反応混合物を室温に戻し、濾過した。濾液を
減圧下に濃縮し、黄色油を得た。 フラッシュクロマトグラフィー（２：１　　ヘキサン：
ジエチルエーテル＋ｔｒ．水酸化アンモニウム）により
精製し、無色の油状物質として標題化合物を得た（３．
６ｇ、６２％）。

【００８０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３９（ｄ，
Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、２
．９０（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｍ，５Ｈ）、２．０２
（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，５Ｈ）、０．９１（ｔ，
Ｊ＝７．３０Ｈｚ，６Ｈ）

【００８１】Ｈ．（Ｒ）−８−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジプロ
ピル−２−アミノテトラリン 前記Ｅ項で製造した（Ｒ）−８−ブロモ−Ｎ−プロピル
−２−アミノテトラリン（１０．５ｇ、３９．２ｍｍｏ
ｌ）をＧ項に記載のようにして処理し、無色の油状物質
として標題化合物を得た（９．６ｇ、８０％）。この化
合物のＮＭＲスペクトルはＧ項の化合物のそれと同一で
あった。

【００８２】Ｉ．（Ｓ）−８−チオメチル−Ｎ，Ｎ−ジ
プロピル−２−アミノテトラリン塩酸塩 前記Ｇ項で製造した（Ｓ）−８−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジプ
ロピル−２−アミノテトラリン（１６．４ｇ、５２．９
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に
、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、３９
．７ｍｌ、６３．５ｍｍｏｌ）を加え、この温度で１．
５時間撹拌した。次いで、得られた溶液に二硫化ジメチ
ル（９ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物
を室温にまで徐々に暖めた。次いで、この反応混合物を
水で希釈し、１０％塩酸で酸性にした。 次に、水性混合物をジエチルエーテルで１回洗浄し、エ
ーテル層を捨てた。残った水層を水酸化アンモニウムで
強塩基性にし、ジクロロメタンで十分に抽出した。有機
性抽出物をまとめ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して黄色の油
状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２：１
　　ヘキサン：ジエチルエーテル＋ｔｒ．水酸化アンモ
ニウム）により精製し、明黄色の油状物質を得た。その
油状物質をジエチルエーテルにとり、塩酸塩に変換した
。 エタノール／ジエチルエーテルから結晶化させ、無色の
結晶性固形物として標題化合物を得た（１１．７ｇ、７
０％、融点＝１７８．５−１８０℃）。

【００８３】ＯＲ：［α］２Ｄ０　（水）＝−６５．１
４°元素分析：Ｃ１７Ｈ２７ＮＳ・ＨＣｌとして理論値
：Ｃ，６５．０４、Ｈ，８．９９、Ｎ，４．４６実測値
：Ｃ，６５．３２、Ｈ，９．１３、Ｎ，４．４８ＭＳ：
２７８（６）、２７７（１９）、２５０（７）、２４９
（２０）、２４８（１００）、１７９（１８）、１７８
（２３）、１７７（６７）、１３０（４７）、１２９（
３９）、１２８（３２） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，
１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０
（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，４Ｈ）、２
．５０（ｍ，５Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．０３
（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｍ，５Ｈ）、０．９２（ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）

【００８４】Ｊ．（Ｒ）−８−チオメチル−Ｎ，Ｎ−ジ
プロピル−２−アミノテトラリン塩酸塩前記Ｈ項で製造
した（Ｒ）−８−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−２−ア
ミノテトラリン（１７ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）をＩ項に
記載のようにして処理し、標題化合物を無色の結晶性固
形物として得た（１０．５ｇ、６１％、融点＝１７７．
５−１７８．５）。 ＯＲ：［α］２Ｄ０　（水）＝＋６４．８５°元素分析
：Ｃ１７Ｈ２７ＮＳ・ＨＣｌとして理論値：Ｃ，６５．
０４、Ｈ，８．９９、Ｎ，４．４６実測値：Ｃ，６５．
３２、Ｈ，９．０２、Ｎ，４．５０

【００８５】実施例
１０ ３−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−５−メチルチオクロ
マン塩酸塩の製造 Ａ．アリル　　３−ブロモフェニルエーテルＪｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２
６，３６３１（１９６１）に記載の操作法により、３−
ブロモフェノールから標題化合物を合成した（収率９１
％）。

【００８６】Ｂ．２−アリル−３−ブロモフェノールＨ
ｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｅｍｉｃａ　Ａｃｔａ，５６（
１），１４，（１９７３）に記載されている、ジメチル
アニリン中、オルトクライゼン縮合によって、標題化合
物をアリル　３−ブロモフェノールエーテルから合成し
た（収率９１％）。

【００８７】Ｃ．２−アリル−３−（カルボキシメトキ
シ）ブロモベンゼン Ｂ項により製造した生成物（１５．２ｇ、７１．４ｍｍ
ｏｌ）のアセトニトリル（３５０ｍｌ）溶液にクロロギ
酸エチル（９．６ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）および炭酸カ
リウム（１９．７ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を加えた。得ら
れた反応混合物を６０℃で６６時間撹拌した。次いで、
反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して明黄色の油状物
質として粗製の生成物を得た。これをフラッシュクロマ
トグラフィー（１：１　　ヘキサン：ジエチルエーテル
）により精製し、無色の油状物質として所望の化合物を
得た（１６．６ｇ、７８％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０５
Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ
）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０
０（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，２Ｈ）、４．６４（ｓ
，２Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，２Ｈ）、
３．６７（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（
ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）

【００８８】Ｄ．２−ホルミルメチル−３−（カルボキ
シメトキシ）ブロモベンゼン Ｃ項により製造した生成物（１６．６ｇ、５５．５ｍｍ
ｏｌ）の無水エタノール（５００ｍｌ）溶液を−７８℃
に冷却し、次いでその反応混合物中にオゾンを吹き込む
。２０分後、その溶液は明青色になり、すべての出発物
質が消費されていた（ＴＬＣ　　１：１　　ヘキサン：
ジエチルエーテル）。この反応混合物を室温にまで徐々
に昇温させた。この時点で無色の固形物が沈殿し、得ら
れた懸濁液を再び−７８℃に冷却した。二硫化ジメチル
（７．３ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで反応
混合物を室温にまで徐々に昇温させた。減圧下に揮発性
成分を除去し、明黄色の油状物質として標題化合物を得
た（１８．３ｇ、１００＋％）。 ＩＲ（薄層フィルム）：１０２２．５、１０７３．１、
１１８９．７、１２０３．７、１７２５．４、１７５４
．７ｃｍ−１ ＭＳ（ＦＤ）：３０２（１００）、３００（９０）ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）：δ９．７０（ｓ，１Ｈ）、７．２５
（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝
８．１６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈ
ｚ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ
＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ），１．
２６（ｔ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ）

【００８９】Ｅ．２−カルボキシメチル−３−（エトキ
シカルボニルメトキシ）ブロモベンゼン Ｄ項により製造した粗製の生成物約５５ｍｍｏｌに、溶
液の明るいオレンジ色が持続するまでジョーンズ試薬を
添加した。温度を還流温度にまで昇温させるに連れて暗
緑色の固形物が生成された。イソプロパノールを加え、
過剰の三酸化クロムを分解し、次いで反応混合物を水で
希釈し、ジエチルエーテルで十分に抽出した。エーテル
層をまとめ、次いで水で十分に抽出した。残ったエーテ
ル層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で３回抽出した（
１００ｍｌ）。これらの抽出液を塩酸（１０％）によっ
て強い酸性にし、クロロホルム：イソプロパノール（３
：１）によって十分に抽出した。有機性の抽出液をまと
め、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥して減圧下に濃縮し、黄色の粘性油として標
題化合物を得た（１２．３ｇ、７１％）。 ＩＲ（薄層フィルム）：１１９１．１、１２０５．８、
１２７８．８、１４４９．３、１４６５．３、１５７４
．６、１１７１．１、１７３９．３、１７５４．８ｃｍ
−１ＭＳ（ＦＤ）：３１８（１００）、３１６（９０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１４
Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ
）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６
６（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２
Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．
２２Ｈｚ，３Ｈ）

【００９０】Ｆ．２−カルボキシメチ
ル−３−（カルボキシメトキシ）ブロモベンゼン・ジエ
チルエステルＥ項により製造した生成物（１２．３ｇ、
３８．８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４００ｍｌ）溶
液を塩酸で飽和させ、得られた溶液を室温で１８時間撹
拌した。減圧下に揮発性成分を除去し、明褐色の油状物
質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１：１　　
ヘキサン：ジエチルエーテル）の精製により、無色の油
状物質として所望の化合物を得た（１２．４ｇ、９３％
）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０９
Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ
）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６
３（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｍ，４Ｈ）、３．９７（ｓ
，２Ｈ），１．２７（ｍ，６Ｈ）

【００９１】Ｇ．４−エトキシカルボニル−５−ブロモ
−３−クロマノンおよび２−エトキシカルボニル−５−
ブロモ−３−クロマノンの混合物 Ｆ項で製造したジエステル（６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を、カリウムｔ
−ブトキシド（３．９０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に滴加した。この反
応混合物を素早く氷中に注ぎ、得られた溶液を１０％塩
酸で酸性にする。次いで、この混合物をジエチルエーテ
ルで十分に抽出した。 有機層をまとめ、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して黄色の固
形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１：１　
　ヘキサン：ジエチルエーテル）による精製により、２
つの化合物を得た。２−エトキシカルボニル−５−ブロ
モ−３−クロマノンを無色の結晶として回収した（１．
３ｇ）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１０
Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｑ，
Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、１
．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１０
Ｈｚ，３Ｈ）

【００９２】４−エトキシカルボニル−５
−ブロモ−３−クロマノンを明黄色の粘性油として回収
した（１．７ｇ）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１４
Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ
）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９
０（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）
，４．２２（ｍ，３Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０５
Ｈｚ，３Ｈ）環状化された生成物の総収量は３．０ｇで
あった（５８％）。

【００９３】Ｈ．５−ブロモ−３−クロマノン２−エト
キシカルボニル−５−ブロモ−３−クロマノン（３００
ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）懸濁液およ
び１０％塩酸（３ｍｌ）を還流下に２時間加熱した。固
形物すべてが溶解したわけではなかった。したがって、
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、加熱を１８時間続
けた。得られた反応混合物を水で希釈し、ジエチルエー
テルで十分に抽出した。エーテル層をまとめ、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に濃縮して黄色のガラス状物質
を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（１：１
　　ヘキサン：エーテル）により精製し、明黄色のガラ
ス状物質として標題化合物を得た（１２０ｍｇ、５３％
）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０８
Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，８．１９Ｈｚ，１Ｈ）、
７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（
ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，１Ｈ）

【００９４】Ｉ．５−ブロモ−３−ジ−ｎ−プロピル−
３−アミノクロマン Ｈ項で製造した生成物（６２０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ
）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、ジプロピルアミン（
０．７ｍｌ、６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン
酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた
混合物を還流下に加熱しつつ、定常的に水を除去した（
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ）。３時間経過後、反応
混合物を室温にまで冷却し、減圧下に揮発性成分を除去
して暗色の灰オレンジ残留物を得た。この物質をテトラ
ヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、水素化シアノホウ
素ナトリウム（４００ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、
溶液を塩酸で飽和させた。この反応混合物を室温で１８
時間撹拌した。次いで、この反応混合物を１５％水酸化
ナトリウム（１００ｍｌ）を注ぎ、２時間激しく撹拌し
た。次いで、得られた反応混合物をジエチルエーテルで
十分に抽出した。有機層をまとめ、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を１０％塩酸
に懸濁させ、水層をジエチルエーテルで１回抽出した。 このエーテル抽出液を捨て、残った水層を濃水酸化アン
モニウムで塩基性にし、次いでジクロロメタンで十分に
抽出した。有機層をまとめ、塩化ナトリウムの飽和水溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮し
、明黄色の油状物質を得た。フラッシュクロマトグラフ
ィー（４：１　　ヘキサン：ジエチルエーテル＋ｔｒ．
水酸化アンモニウム）による精製により、無色の油状物
質として標題化合物を得た（４２０ｍｇ、５０％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１６（ｄ，Ｊ＝７．７７
Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ，１Ｈ
）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２
８（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１
Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、
２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈ
ｚ，４Ｈ）、１．４９（６重項，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，４
Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，６Ｈ）

【００９５】Ｊ．３−ジ−ｎ−プロピル−アミノ−５−
チオメチル−クロマン塩酸塩 Ｉ項により製造した生成物（４２０ｍｇ、１．３５ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、−７
８℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ
、２ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を−
７８℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物に二硫化
ジメチル（０．２５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反
応混合物を室温にまで徐々に昇温させた。この反応混合
物を水で希釈し、塩酸で酸性にした。次いで、水層をジ
エチルエーテルで十分に抽出し、エーテル層を捨てた。 残った水層を濃水酸化アンモニウムで塩基性にし、ジク
ロロメタンで十分に抽出した。得られた有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して無色の油状物質を
得た。フラッシュクロマトグラフィー（１：１　　ヘキ
サン：ジエチルエーテル＋ｔｒ．水酸化アンモニウム）
により精製し、無色の粘性油を得た（２９０ｍｇ、７７
％）。その塩酸塩を形成させた。エタノール／ジエチル
エーテルによる再結晶により、無色結晶として標題化合
物を得た（融点：１８１−１８３℃）。

【００９６】元素分析：Ｃ１６Ｈ２５ＮＯＳ・ＨＣｌと
して理論値：Ｃ，６０．８３、Ｈ，８．３０、Ｎ，４．
４３実測値：Ｃ，６１．０９、Ｈ，８．３２、Ｎ，４．
４４ＭＳ（ＦＤ）：２８０（６）、２７９（２８）、２
５２（８）、２５１（２３）、２５０（１００）、１７
９（７４）、９８（５０） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０１
Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ
）、６．６３（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３
０（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１
Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ）、
２．５６（ｍ，５Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．４
８（６重項，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，４Ｈ）、０．９１（ｔ
，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，６Ｈ）

【００９７】４−アミノ−１，３，４，５−テトラヒド
ロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール類 直接作用性の５ＨＴ１Ａアゴニストの第２のクラスは、
４−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ
，ｄ］インドール類から構成される。このクラスに包含
される化合物は、１９８５年８月２８日に公開されたＥ
ＰＡ１５３０８３に開示されており、そこには、式（Ｉ
Ｉ）：

【化２９】 ［式中、ＡＭはＮＲ４Ｒ５（ここに、Ｒ４およびＲ５は
それぞれ個別に水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
またはアリル）であり、Ｘ１はＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル
）、Ｏ−アシル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、
ＮＨ２またはＮＯ２である］で示される４−アミノ−６
−置換−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ
］インドール類およびその製薬的に許容され得る塩が例
示されている。

【００９８】この式（ＩＩ）で示される化合物はＣ−４
位に不斉中心を有している。したがって、これら化合物
はそれぞれ個々にｄ−およびｌ−立体異性体ならびにそ
れら異性体のラセミ混合物が存在している。本発明の化
合物には、そのｄｌ−ラセミ体のみならず、それら個々
の光学活性なｄ−およびｌ−異性体も包含される。ＥＰ
Ａ１５３０８３にはさらにそれら化合物の製造方法も開
示されている。米国特許第４，７４５，１２６号には、
立体異性体を包含する上記式（ＩＩ）で示される化合物
およびその製薬的に許容され得る塩についての別の製造
方法が例示されている。

【００９９】立体異性体および製薬的に許容され得る塩
を包含する１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ，
ｄ］インドール類のさらなる例は、１９８５年７月１７
日に公開されたＥＰＡ０１４８４４０に開示されている
。このＥＰＡ０１４８４４０に開示されている化合物は
、上記式（ＩＩ）中、ＸがＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ
、ＳＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルチオであり、Ｒ４およ
びＲ５が水素、Ｃ１−Ｃ６アルケニルであるか、または
Ｎ原子と一緒になって、１もしくは２個のＣ１−Ｃ６ア
ルキル基によって置換されていることある５−または６
−員のヘテロ環を形成している化合物である。６−メル
カプトおよび６−アルキルチオ誘導体などのこの化合物
の製造方法も記載されている。

【０１００】この第２のクラスに包含される１，３，４
，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール類には
、さらに以下の式（ＩＩＡ）：

【化３０】 ［式中、Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリルまた
は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であり、　　Ｒ７は水素、Ｃ１−
Ｃ４アルキルまたはアリルであり、Ｒ８は水素、Ｃ１−
Ｃ３アルコキシまたはＣ１−Ｃ３アルキルチオであり、
Ｒ９は水素、メチル、エチルまたはビニルであり、Ｘ２
はＯまたはＳである］で示される化合物またはその製薬
的に許容され得る塩が包含される。

【０１０１】上記式（ＩＩＡ）中、「Ｃ１−Ｃ４アルキ
ル」なる用語は、炭素数１から４個を有する直鎖状また
は分枝鎖状のアルキル鎖を意味する。このようなＣ１−
Ｃ４アルキル基の例としてはメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルなど
が挙げられる。 「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」なる用語は、メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシなどを意味
する。「Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ」なる用語は、メチル
チオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオおよびイソプロピ
ルチオを意味する。Ｘ２が酸素であり、Ｒ６およびＲ７
が共にＣ１−Ｃ４アルキルである場合が好ましく、特に
メトキシまたはエトキシの場合が好ましく、またＲ８が
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシの
場合が好ましい。

【０１０２】既に指摘したように、式（ＩＩＡ）で示さ
れる化合物には、その化合物の製薬的に許容され得る塩
が含まれる。これらの化合物はアミンであるので塩基性
であり、したがって塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などのあらゆる無機酸お
よび有機酸と反応して製薬的に許容され得る塩を形成で
き、ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル
−置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロ
キシアルカン二酸、および芳香性酸、脂肪族および芳香
族スルホン酸などの無毒性の有機酸と塩を形成できる。 このような製薬的に許容され得る塩の例としては、硫酸
塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、二亜硫酸塩、硝
酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メ
タリン酸塩、ピロリン酸塩、塩素塩、臭素塩、ヨウ素塩
、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸
塩、ギ酸塩、酒石酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘ
プタン酸塩、プロピオレート塩、シュウ酸塩、マロン酸
塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１，４−
二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロ
ロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、フタール酸塩、テレ
フタール酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホ
ン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フ
ェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪
酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、ナフタレン−１
−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およ
びメシレートなどが挙げられる。

【０１０３】式（ＩＩＡ）で示される化合物は、テトラ
ヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール環の４位の炭素に不
斉中心を有している。したがって、この化合物はラセミ
混合物、またはその個々の立体異性体として存在するこ
とができる。このようなタイプの化合物はすべて有りの
ままに存在すると考えられる。

【０１０４】式（ＩＩＡ）で示される化合物を以下に例
示する：（±）−４−（ジメチルアミノ）−１，３，４
，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−
カルボチオ酸、Ｓ−メチルエステル、（±）−４−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒド
ロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボチオ酸、Ｏ
−エチルエステル、（＋）−４−（メチルエチルアミノ
）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］イ
ンドール−６−カルボジチオ酸、メチルエステル、（＋
）−４−（ｎ−ブチルアミノ）−１，３，４，５−テト
ラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボン酸
、エチルエステル、（−）−４−（ｎ−プロピルアミノ
）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］イ
ンドール−６−カルボチオ酸、Ｓ−メチルエステル、（
±）−４−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベン
ゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボジチオ酸、ｎ−プ
ロピルエステル、（＋）−４−（アリルアミノ）−１，
３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール
−６−カルボジチオ酸、エチルエステル、（±）−４−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラ
ヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボチオ酸
、Ｓ−メチルエステル、（−）−４−（メチルアミノ）
−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］イン
ドール−６−カルボン酸、ｎ−プロピルエステル、

【０１０５】（＋）−４−アミノ−１，３，４，５−テ
トラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボン
酸、メチルエステル、（±）−４−（ジエチルアミノ）
−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］イン
ドール−６−カルボン酸、ｎ−プロピルエステル・マレ
イン酸塩、（±）−４−（ジメチルアミノ）−１，３，
４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６
−カルボン酸、メチルエステル、（−）−４−（メチル
イソプロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロ
ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボチオ酸、Ｏ−
メチルエステル、（＋）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］
インドール−６−カルボキシアルデヒド、（±）−４−
（エチルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベン
ゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボチオ酸、Ｓ−メチ
ルエステル、（±）−４−（メチルエチルアミノ）−１
，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドー
ル−６−カルボン酸、エチルエステル、（＋）−４−（
ｓｅｃ−ブチルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒド
ロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボジチオ酸、
メチルエステル、

【０１０６】上記文献に記載された化合物も含めてこの
クラスに包含される５−ＨＴ１Ａアゴニスト化合物の中
には、特定の好ましい化合物がある。その好ましい化合
物は、上記式（ＩＩ）中、Ｒ４およびＲ５が個別に水素
、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびアリルの中から
選ばれるものであり、Ｘ１がＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコシ
キ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｏ−アシル、ハロゲン、
ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ
３アルキル）、ＣＨＯ、またはＣ（Ｏ）Ｓ（Ｃ１−Ｃ３
）アルキルである化合物、またはその製薬的に許容され
得る酸付加塩である。

【０１０７】式（ＩＩＡ）で示される化合物は以下に記
載の製造方法によって製造するのが好ましい。４−アミ
ノ−６−ブロモテトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドー
ルを１−カリウム−６−リチウム置換誘導体に変換し、
それを適当な親電子体で処理する。このようにして製造
された化合物を式（ＩＩＡ）で示される化合物にするに
は脱ブロックすればよい。この反応は以下の反応式によ
って示される。

【化３１】 ［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸ２は既述の定義と同
意義である］

【０１０８】この方法によれば、４−アミノ−６−ブロ
モテトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール１を等モル
量から若干過剰量の水素化カリウム（ジエチルエーテル
中）と混合する。これらの反応試剤は一般には低温で混
合するが、通常約−２０℃から約１０℃、好ましくは約
０℃である。次いで、得られた混合物を約−１００℃か
ら約−６０℃に、好ましくは約−７８℃に冷却し、リチ
オ化剤と、好ましくは少なくとも２モル過剰量のそれと
混合する。適当なリチオ化剤は、ｓｅｃ−ブチルリチウ
ムおよびｔ−ブチルリチウムの中から選ばれるものであ
り、後者が好ましい。この反応は、温度約−１００℃か
ら約−２０℃、好ましくは約−６０℃から約−４０℃の
範囲内で行った場合、約１０分から約６時間で実質的に
終了する。

【０１０９】このようにして製造された４−アミノ−６
−リチウムテトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール２
を次に、１，６−ジ置換−４−アミノテトラヒドロベン
ゾ［ｃ，ｄ］インドール３に変換するに当たり、適当な
親電子体、例えばＲ８Ｃ（＝Ｘ）Ｙ［式中、Ｘは上記の
定義と同意義であり、Ｙはシアノなどの良好な脱離基で
ある］などとの反応に供する。通常、化合物２の温度約
−１００℃から約−６０℃、好ましくは約−８０℃の溶
液を、この試薬の両親媒性溶媒の溶液に加える。通常、
少なくとも４モル過剰量の親電子体をこの反応では使用
する。この反応は、温度約−４０℃から約１０℃の範囲
で行った場合、約１０分から約２時間で実質的に終了す
る。得られた反応混合物を氷水でクエンチングすること
によって、所望の化合物を精製する。この混合物を水と
混和しない有機溶媒で洗浄する。得られた有機層を酸で
抽出し、水層をまとめ、塩基性にし、次いで所望の化合
物を水と混和しない有機溶媒で抽出する。次ぎに、この
有機溶媒を通常は減圧下に濃縮し、要すれば、得られた
所望の化合物３を常法によってさらに精製する。

【０１１０】上記の反応で窒素原子がアシル化されたな
ら、式（ＩＩＡ）で示される化合物は通常の脱ブロック
条件にしたがって製造される。脱ブロックは通常、水酸
化アンモニウムなどの塩基、または炭酸カリウムなどの
無機塩基によって、アルコールまたは水などのプロトン
性溶媒中で行われる。所望の化合物は常法によって単離
され、普通の溶媒からの結晶化またはシリカゲルもしく
はアルミナなどの固相支持体のカラムクロマトグラフィ
ーによって精製される。

【０１１１】上記式（ＩＩＡ）中、Ｘ２が硫黄であるチ
オカルボン酸エステルは、このクラスの化合物のさらな
る態様としての他の重要な化合物を形成するものである
。本発明のチオカルボン酸エステルは、対応するカルボ
ン酸エステルまたはチオエステルをチオ化（ｔｈｉａｔ
ｉｎｇ）することによって製造することができる。この
反応では、五塩化リンなどの幾つかのチオ化剤（ｔｈｉ
ａｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）を使用することができる。他
の好ましいチオ化剤は、２，４−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−
２，４−ジスルフィドのＬａｗｅｓｓｏｎ試薬である。 このチオ化剤およびその一般的な使用法はＴｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１，４０６１（１９８
０）に詳細に記載されている。このチオ化反応は、約等
モル量のカルボン酸エステルとチオ化剤とをトルエンま
たはジオキサンなどの両親媒性溶媒中で混合することに
よって実施するのが好ましい。この反応は温度約５０℃
から約１５０℃で実施した場合、約１時間から約１０時
間以内で一般に終了する。 このようにして生成されたチオカルボン酸エステルは、
結晶化などの通常の方法によって精製単離することがで
きる。

【０１１２】式（ＩＩＡ）で示されるチオカルボン酸エ
ステルは、上記のようにして製造される４−アミノ−６
−リチウムテトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール２
を、二硫化炭素またはチオカルボニル−１，１’−ジイ
ミダゾールなどのチオカルボニル試薬と反応させること
によっても製造することができ、次いでそれは所望の上
記親電子体と反応させることによって式（ＩＩＡ）で示
される化合物に変換できる。

【０１１３】６位にカルボン酸基を有する式（ＩＩＡ）
で示される化合物は、特定の他の式（ＩＩＡ）化合物の
中間体として使用することもできる。例えば、６−カル
ボン酸または６−チオカルボン酸類は試薬：Ｒ８Ｈ［こ
こに、Ｒ８は水素以外の基である］およびカップリング
剤、例えばペプチド合成で通常使用されるあらゆるタイ
プのカップリング剤と反応させ、所望のエステルまたは
チオエステルを単離すればよい。このようなカップリン
グ剤の例として、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドまた
はＮ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミドなどのカルボジイ
ミド類、カルボニル・ジイミダゾールなどのイミダゾー
ル類、およびＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）などの試薬が挙
げられる。

【０１１４】Ｒ８が水素である式（ＩＩＡ）で示される
化合物はカルボキシアルデヒドであり、それは４−アミ
ノ−６−シアノテトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドー
ルを水素化ジイソブチルアルミニウムなどの水素化還元
剤で還元し、得られた所望の式（ＩＩＡ）化合物を常法
によって単離することによって製造することができる。

【０１１５】本発明の製薬的に許容され得る塩は通常、
式（ＩＩＡ）のアミンを等モル量または過剰量の酸と反
応させることによって製造される。反応試剤を通常相互
溶解性溶媒、例えばジエチルエーテルまたはベンゼン中
で混合すれば、約１時間から１０日以内で塩が溶液から
析出し、それは濾過によって単離することができる。

【０１１６】本発明の化合物を製造するために使用され
る出発物質である４−アミノ−６−ブロモテトラヒドロ
ベンゾ［ｃ，ｄ］インドールおよび６−シアノおよび６
−カルボン酸は、従来技術の方法によって容易に製造で
きる既知化合物である。これら化合物は、フラーフ（Ｆ
ｌａｕｇｈ）の米国特許第４，５７６，９５９号に詳細
に説明されている。以下に実施例を挙げて、式（ＩＩＡ
）で示される化合物、およびその合成法を詳細に説明す
る。

【０１１７】実施例１１ （±）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４
，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−
カルボン酸　　メチルエステル Ａ．（±）−１−メトキシカルボニル−４−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベン
ゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボン酸　　メチルエ
ステル４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−６−ブロモ−
１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インド
ール０．３３５ｇ（１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル５
ｍｌ　溶液を、ジエチルエーテル２５ｍｌ　中、２５重
量％水素化カリウムの鉱油分散液０．１９ｇ（１．２ｍ
ｍｏｌ）に約０℃において加えた。この反応混合物を０
℃で１時間撹拌し、ドライアイス／アセトン外部浴で約
−７８℃に冷却した。約−７８℃に冷却した１．７Ｍ　
ｔ−ブチルリチウム（１．５ｍｌ、２．５５ｍｍｏｌ）
溶液をカニューレによってその反応混合物に加えた。得
られた混合物を約−４０℃にまで昇温させ、その温度で
２時間撹拌した。得られた濁った混合物を約−７８℃に
冷却し、シアノギ酸メチル０．３４ｇ（４ｍｍｏｌ）の
ジエチルエーテル１ｍｌ　溶液を素早く加えた。この混
合物を約０℃にまで暖め、氷水でクエンチした。この混
合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を
１Ｍ　リン酸で抽出した。得られた水溶液を過剰量の重
炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理し、塩化メチレンで抽
出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲル５ｇ
のクロマトグラフィーにかけ、最初は酢酸エチル：トル
エン（１：９，ｖ／ｖ）で、次いで酢酸エチル：トルエ
ン（１：１，ｖ／ｖ）で溶出した。主要な成分を含有す
る画分をまとめ、それから溶媒を留去して、（±）−１
−メトキシカルボニル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ
）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］イ
ンドール−６−カルボン酸　　メチルエステル２６１ｍ
ｇを得た。

【０１１８】Ｂ．（±）−１−メトキシカルボニル−４
−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テト
ラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボン酸
　　メチルエステル２６１ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の
メタノール１０ｍｌ　溶液を、炭酸カリウム２．０ｇの
水１０ｍｌ　およびメタノール２０ｍｌ　溶液に加えた
。得られた混合物を室温で約１時間撹拌し、薄層クロマ
トグラフィーにより出発物質が痕跡量しか残っていない
ことを確かめた。この反応混合物を塩化ナトリウムの飽
和水溶液で希釈し、塩化メチレンで数回抽出した。有機
層をまとめ、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下に濃縮乾固し、
得られた結晶性残留物をトルエン／ヘキサンから再結晶
し、（±）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３
，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−
６−カルボン酸　　メチルエステル１５４ｍｇを得た（
融点：１３２℃−１３２．５℃）。

【０１１９】元素分析：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ２として理
論値：Ｃ，７２．５８、Ｈ，８．３４、Ｎ，８．９１実
測値：Ｃ，７２．８３、Ｈ，８．３９、Ｎ，８．８８Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９１（３重
項，６Ｈ）、１．４９（６重項，４Ｈ）、２．５８（６
重項，４Ｈ）、２．７８（３重項，１Ｈ）、３．００（
４重項，１Ｈ）、３．０３（３重項，１Ｈ）、３．２３
（多重項，１Ｈ）、３．８１（４重項，１Ｈ）、３．９
１（シングレット，３Ｈ）、６．８８（シングレット，
１Ｈ）、７．１４（２重項，１Ｈ）、７．８４（２重項
，１Ｈ）、８．０２（シングレット，１Ｈ）

【０１２０】実施例１２ （±）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４
，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−
カルボン酸　　エチルエステル Ａ．（±）−１−エトキシカルボニル−４−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベン
ゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボン酸　　エチルエ
ステル４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−６−ブロモ−
１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インド
ール０．３３５ｇ（１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル５
ｍｌ　溶液を、ジエチルエーテル２５ｍｌ　中、２５重
量％水素化カリウムの鉱油分散液０．１９ｇ（１．２ｍ
ｍｏｌ）に約０℃において加えた。 この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ドライアイス／
アセトン外部浴で約−７８℃に冷却した。−７８℃に冷
却した１．７Ｍ　ｔ−ブチルリチウム（１．５ｍｌ、２
．５５ｍｍｏｌ）溶液をカニューレによってその反応混
合物に加えた。得られた混合物を約−４０℃にまで昇温
させ、その温度で２時間保持した。得られた濁った混合
物を約−７８℃に冷却した。この混合物に、シアノギ酸
エチル０．４ｇ（４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル１ｍ
ｌ　溶液を加えた。

【０１２１】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
０．９１（３重項，６Ｈ）、１．４２（３重項，３Ｈ）
、１．４９（６重項，４Ｈ）、２．５８（３重項，４Ｈ
）、２．７８（３重項，１Ｈ）、３．００（４重項，１
Ｈ）、３．０３（３重項，１Ｈ）、３．２３（多重項，
１Ｈ）、３．８３（４重項，１Ｈ）、４．３６（多重項
，２Ｈ）、６．８８（シングレット，１Ｈ）、７．１４
（２重項，１Ｈ）、７．８４（２重項，１Ｈ）、８．０
４（シングレット，１Ｈ）

【０１２２】実施例１３ （±）−４−（ジメチルアミノ）−１，３，４，５−テ
トラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボキ
シアルデヒド（±）−４−（ジメチルアミノ）−６−シ
アノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］
インドール０．９ｇ（３．９６ｍｍｏｌ）のベンゼン１
０ｍｌ　懸濁液を室温で窒素雰囲気下に撹拌し、それに
トルエン中、１Ｍ　水素化ジイソブチルアルミニウム８
．１ｍｌ　（８．１ｍｍｏｌ）を滴加した。 得られた反応混合物を約５０℃で６時間撹拌した。この
混合物を室温に冷却し、メタノール１．０ｍｌのトルエ
ン４．５ｍｌ　溶液を加え、生成していた沈殿物を溶解
する。次いで、水１．０ｍｌ　のメタノール溶液４．５
ｍｌ　を加え、得られた混合物を氷冷０．５Ｍ　塩酸に
加えて振盪する。水層および、分離した有機層の０．５
Ｍ　塩酸抽出液をまとめ、２Ｍ　水酸化ナトリウムで塩
基性にする。その水層を塩化メチレンで抽出し、得られ
た有機層を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して油を得た。こ
の油を、酢酸エチル：メタノール（１９：１，ｖ／ｖ）
を溶離剤として使用するクロマトグラフィーにかける。 主要な成分を含有する画分をまとめ、そこから溶媒を留
去させ、酢酸エチル／トルエンからの再結晶を経て標題
化合物０．５ｇを得た。融点：１６３℃。

【０１２３】元素分析：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏとして理論
値：Ｃ，７３．６６、Ｈ，７．０６、Ｎ，１２．２７ 実測値：Ｃ，７３．５０、Ｈ，７．０２、Ｎ，１２．１
７ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４８（シ
ングレット，６Ｈ）、２．８６（４重項，１Ｈ）、３．
０８（多重項，２Ｈ）、３．１９（多重項，１Ｈ）、３
．８６（ｂｒｏａｄ　２重項，１Ｈ）、６．９５（シン
グレット，１Ｈ）、７．２５（２重項，１Ｈ）、７．６
６（２重項，１Ｈ）、８．３１（シングレット，１Ｈ）
、１０．２８（シングレット，１Ｈ）

【０１２４】実施例１４ （±）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４
，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−
カルボキシアルデヒド 窒素雰囲気下にある１００ｍｌ　容量３頚丸底フラスコ
に、ヘプタンで洗浄しておいた鉱油中２５％水素化カリ
ウム０．１７６ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を入れた。このフ
ラスコにジエチルエーテル４０ｍｌ　を加え、得られた
混合物を約０℃に冷却した。この混合物に（±）−４−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−６−ブロモ−１，３，４
，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール０．３
３５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル１０ｍｌ
　溶液を約５分かけて加えた。得られた混合物を約０℃
で１時間撹拌し、さらに室温で３時間撹拌した。この混
合物をドライアイス／アセトン外部浴で約−７８℃に冷
却し、約１０分かけて１．７Ｍｔ−ブチルリチウム１．
４７ｍｌを滴加した。得られた混合物を約２時間で約−
５０℃にまで昇温させる。その混合物を再び約−７８℃
に冷却し、ジエチルエーテル１０ｍｌ　中、乾燥ＤＭＦ
　０．１９３ｍｌ　を加えた。この混合物を−７８℃で
３０分間撹拌し、室温にまで暖め、一晩撹拌した。この
混合物に水５０ｍｌ　およびジエチルエーテル２５ｍｌ
　を加えた。得られた混合物を水５０ｍｌ　で２回洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
減圧下に濃縮して褐色の油０．１７ｇを得た。この油を
、溶離剤として酢酸エチル：トルエン：トリエチルアミ
ン（４２：４２：１６，ｖ：ｖ：ｖ）を使用するシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけた。主要な成分を含有
する画分をまとめ、それから溶媒を留去して、（±）−
４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テ
トラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボキ
シアルデヒド０．１９ｇを黄色の油として得た。

【０１２５】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
０．９５（３重項，６Ｈ）、１．５０（多重項，４Ｈ）
、２．６０（３重項，４Ｈ）、３．１０（多重項，４Ｈ
）、３．８０（２重項，１Ｈ）、７．００（多重項，３
Ｈ）、８．３（シングレット，１Ｈ）、１０．３（シン
グレット，１Ｈ）

【０１２６】非内生インドール類 直接作用性の５−ＨＴ１Ａアゴニストの第３のクラスは
、非内生インドール誘導体またはその製薬的に許容され
得る酸付加塩から構成される。このインドール誘導体に
は種々の３−置換インドール、５−置換インドールおよ
び３−置換−５−置換インドールが包含される。このよ
うなインドールは例えば、Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｐｏｒｔ
ｓ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
２１，４１−５０（アカデミック・プレス，１９８６）
に記載されている。これらインドールはさらに、Ｍｏｎ
ｏｇｒａｐｈｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ，１０，１５８−１８１（カーガー、バーゼル、スイ
ス　　１９８４）にも記載されている。

【０１２７】このクラスの化合物としては以下のものを
例示することができる：５−メトキシトリプタミン、５
−アミノカルボノイルトリプタミン、５−メトキシ−３
−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル
）インドール、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−５−カルバ
モイルトリプタミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−メトキシ
トリプタミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−メトキシトリプ
タミン、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−５−メトキシトリ
プタミン、５−メトキシ−３−［２−［１−（４−フェ
ニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル］エチ
ル］インドール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ヒドロキシト
リプタミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルトリプタミン、およびＮ
，Ｎ−ジプロピル−５−ヒドロキシトリプタミン。

【０１２８】これらの化合物はグレンノン（Ｇｌｅｎｎ
ｏｎ）らのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，８６７−８
７０（１９８８）またはテイラー（Ｔａｙｌｏｒ）らの
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３４
，４２（１９８８）に記載のようにして製造することが
できる。少なくとも５−メトキシトリプタミン、Ｎ，Ｎ
−ジメチル−５−メトキシトリプタミン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−５−ヒドロキシトリプタミン、およびＮ，Ｎ−ジ
メチルトリプタミンは、アルドリッチ［Ａｌｄｒｉｃｈ
　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、９４
０　Ｗｅｓｔ　ＳａｉｎｔＰａｕｌ　Ａｖｅｎｕｅ，Ｍ
ｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｓｉｎ　５３２３３，米
国］、およびシグマ・ケミカル，カンパニー［Ｓｉｇｍ
ａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏ
ｘ１４５０８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ　
６３１７８，米国］、またはその両者の製造元から市販
されている。Ｎ，Ｎ−ジメチルトリプタミンおよび５−
メトキシトリプタミンの製造法は、Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ
　Ｉｎｄｅｘ，１０版，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．
（１９８３）に記載されている。

【０１２９】上記のように、本発明の方法を実施するう
えで有用である化合物には、非内生インドール誘導体化
合物の製薬的に許容され得る酸付加塩が包含される。こ
れらの化合物はアミンであるので塩基性であり、したが
ってあらゆる無機酸および有機酸と反応して製薬的に許
容され得る酸付加塩を形成できる。このような塩の形成
に通常使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、リン酸などの無機酸、およびｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフ
ェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香
酸、酢酸などの有機酸である。このような製薬的に許容
され得る塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸
塩、亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン
酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩素塩、臭素塩、
ヨウ素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプ
リル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロ
ン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート塩、シュウ酸塩
、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン
−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香
酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ
安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、フタール酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニ
ル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩
、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プ
ロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、
ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩な
どが挙げられる。好ましい製薬的に許容され得る酸付加
塩は塩酸および臭化水素酸などの鉱酸から形成される塩
、およびマレイン酸などの有機酸から形成される塩であ
る。

【０１３０】さらに、これらの塩の中には、水またはエ
タノールなどの有機溶媒と溶媒和を形成することができ
るものがある。このような溶媒和物も本発明の範囲内に
包含される。上記文献に記載されている化合物などのこ
のクラスに包含される５−ＨＴ１Ａアゴニストの中には
、特定の好ましい化合物がある。その好ましい化合物と
は、５−メトキシ−３−（１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン−４−イル）インドール、Ｎ，Ｎ−ジプロピ
ル−５−メトキシトリプタミン、およびＮ，Ｎ−ジプロ
ピル−５−カルボキサミドトリプタミンである。

【０１３１】このクラスのインドール化合物の合成にお
いて最初の出発物質として使用する化合物は周知であり
、当業者に通常使用されている常法によって容易に合成
される。製薬的に許容され得る酸付加塩は通常、３−置
換、５−置換または３−置換−５−置換インドールを等
モル量または過剰量の酸と反応させることにより、製造
される。反応試剤をジエチルエーテルまたはベンゼンな
どの両親媒性の溶媒中で混合するのが通常であり、塩は
約１時間から１０日以内で溶液から析出され、それらは
濾過によって単離することができる。

【０１３２】アリールオキシプロパノールアミン類直接
作用性の５−ＨＴ１Ａレセプターにおいて作用する化合
物の第４のクラスは一連のアリールオキシプロパノール
アミン類である。これらの化合物は、以下の式（ＩＩＩ
）：

【化３２】 ［式中、Ａｒは、アリル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ
１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキリデン）−
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｏ−アリル、ＣＮ、ＮＨ
ＣＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ
４アルキル）Ｓ（Ｏ）ｐ−［ここに、ｐは０、１または
２］およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは式：

【化３３】 （ここに、ａ　およびｃ　は個別に１−５、ｂ　は０−
５、および（ａ　＋ｃ　）は２よりも大きく、Ｇ’は単
結合またはＣ１−Ｃ４アルキリデン）で示されるビシク
ロアルキル基によってモノ−またはジ−置換されている
ことあるフェニルまたはナフタレン環であるか、または Ａｒは式：

【化３４】 で示される基であり、Ｚは直鎖状または分枝鎖状のＣ３
−Ｃ１０アルキル、Ｃ４−Ｃ１０アルケニル、Ｃ４−Ｃ
１０アルキニル基、フェニル（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル
［ここに、フェニル部分はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキ
ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アル
コキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ［ここに、ｐ
は０、１または２］によって置換されていてもよい］、
式：Ｇ−Ｖ［ここに、Ｇは個別に結合またはＣ１−Ｃ４
アルキルまたはフェニルであり、Ｖは、Ｃ１−Ｃ４アル
キルもしくはフェニルによって置換されていることある
Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルである］で示される基、−（
Ｃ１−Ｃ４アルキリデン）−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル
）［ここに、Ｔは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ
Ｏ２−］、または式：

【化３５】 （ここに、Ｇは既述の定義と同意義であり、ａ　および
ｃ　は個別に１−５、ｂ　は０−５、および（ａ　＋ｃ
　）は２よりも大きいものである）で示されるビシクロ
アルキル基であり、Ｒ１０は、連結した３つの炭素原子
のいずれかに置換されていることあるメチル基である］
で示される化合物、またはその製薬的に許容され得る塩
である。

【０１３３】好ましいアリールオキシプロパノールアミ
ン類は、式（ＩＩＩＡ）：

【化３６】 ［式中、Ａｒは式：

【化３７】 で示されるものであり、Ｒ１０は連結した３つの炭素原
子の１つに置換していることあるメチル基であり、Ｒ１
１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−
、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｐ−［ここに、ｐ
は０、１または２］であり、Ｒ１２はＣ３−Ｃ８シクロ
アルキル、または式：

【化３８】 ［式中、ａ　およびｃ　は個別に１−５、ｂ　は０−５
、および（ａ　＋ｃ　）は２よりも大きいものである］
で示されるビシクロアルキル基であり、Ｚは直鎖状また
は分枝鎖状のＣ４−Ｃ１０アルカン、アルケニルまたは
アルキニル基であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルもし
くはフェニルによって置換されていることある（Ｃ４−
Ｃ８シクロアルキル）−Ｇ−、式：

【化３９】 ［式中、ａ　およびｃ　は個別に１−５、ｂ　は０−５
、および（ａ　＋ｃ　）は２よりも大きい］で示される
ビシクロアルキル基、置換されていることあるフェニル
（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル［ここに、フェニル基は既述
の定義のＲ１１によって置換されていてもよい］、また
は−（Ｃ１−Ｃ４アルキリデン）−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ４ア
ルキル）［ここに、Ｔは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−また
は−ＳＯ２−］であり、Ｇは個別に単結合またはＣ１−
Ｃ４アルキリデンである］で示される化合物、または製
薬的に許容され得る塩である。

【０１３４】これらの化合物は一般に中枢の５−ＨＴ１
Ａおよび５−ＨＴ１Ｂレセプターを拮抗すると提示され
ているが、今回、これらの化合物は部分的な５−ＨＴ１
Ａアゴニストであることが発見された。以下に示すよう
に、これらの化合物は胃酸分泌の有効な阻害物質である
。

【０１３５】「Ｃ１−Ｃ４アルキル」なる用語は、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチル、およびイソブチルを意味する。 「Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル」なる用語は、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
およびシクロオクチルを意味する。このＣ５−Ｃ８シク
ロアルキル環は、窒素原子と結合する部位以外のあらゆ
る部位または方向性で任意の置換分を有することができ
る。「直鎖状または分枝鎖状Ｃ４−Ｃ１０アルキル」に
は、直鎖の炭化水素または１つもしくはそれ以上の分枝
鎖を有する炭化水素である炭素原子数４−１０のアルキ
ル基が包含される。同様に、「直鎖状または分枝鎖状Ｃ
４−Ｃ１０アルケニルまたはアルキニル基」なる用語は
、それぞれ二重結合または三重結合を含有する同様の直
鎖状または分枝鎖状の炭化水素を意味する。「ハロゲン
」または「ハロ」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロ
モおよびヨードを意味する。

【０１３６】「−（Ｃ１−Ｃ４アルキリデン）−Ｔ−（
Ｃ１−Ｃ４アルキル）」なる用語は、Ｔ官能基によって
架橋されている２つの直鎖状または分枝鎖状Ｃ１−Ｃ４
アルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ４アルキリデン」な
る用語は、Ｃ１−Ｃ４アルカンから誘導される二価のラ
ジカルを意味する。Ｒ１２およびＺ置換分の一部として
規定されているビシクロアルキル基には、４から７個の
炭素原子の二環式の基が包含される。これらビシクロア
ルキル基には、架橋した、および融合した２つの環状化
合物が包含される。任意のメチル基Ｒ１０は、アリール
オキシおよびアミン官能基間の３つの炭素架橋がメチル
基によって置換されていてもよいものを意味する。即ち
、このような架橋基には、式（ＩＩＩ）で示される−Ｃ
Ｈ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−架橋に加えて、−ＣＨ（ＣＨ
３）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ
３）ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ
３）−がある。

【０１３７】Ｒ１０、ヒドロキシおよびＺ置換分に応じ
て、１つまたはそれ以上の立体異性体および／またはエ
ナンチオマーが存在し得る。本発明では、特定の異性体
に限定されるものでなく、あり得る個々の異性体および
すべてのそれら混合体が包含される。本発明で使用する
製薬的に許容され得る酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン
酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの
無機酸、および脂肪族モノ−またはジ−カルボン酸、フ
ェニル−置換アルカン酸、ヒドロキシ−アルカン酸およ
び−アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スル
ホン酸などの有機酸から誘導される塩が包含される。

【０１３８】最も好ましいアリールオキシプロパノール
アミン類は、以下の式（ＩＩＩＢ）：

【化４０】 ［式中、ｍは０−３、特に２であり、Ｚは（Ｃ６−Ｃ８
シクロアルキル）−Ｇ−、Ｃ６−Ｃ１０アルキル、フェ
ニル（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキ
リデン）−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または式：

【化４１】 ［式中、置換分の定義は特に明記しない限り上記のもの
と同じである］である］で示される化合物またはその製
薬的に許容され得る塩である。

【０１３９】本発明の方法に使用される化合物は当業界
既知であるか、または当業界に周知の方法によって製造
することができる。この化学については米国特許第３，
５５１，４９３号（ペンブトロールおよび誘導体）およ
びＥＰＡ３４５，０５６に記載されている。

【０１４０】一般に、上記化合物は以下の反応式によっ
て製造するのが最良である：

【化４２】

【０１４１】この反応式によれば、ヒドロキシ芳香族中
間体をエピクロロヒドリンまたはそのハロゲン同族体と
反応させ、アリールオキシ−エポキシ誘導体を製造する
。この化学は当業界において十分に確立されており、一
般に不活性溶媒および非反応性の酸スカベンジャーを使
用する多くの方法によって実施することができる。次い
で、アリールオキシ−エポキシドを第１級アミン：Ｈ２
ＮＺと反応させ、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る
。もう１度、非反応性の溶媒の存在下、反応混合物の還
流温度にまで温度を上昇させて反応を実施するのが一般
的である。上記の反応式では、Ｒ１０が水素の場合を想
定しているが、適当な置換エピハロヒドリンを使用する
ことにより、式（ＩＩＩ）で示される他の化合物も同様
に製造することができる。式（ＩＩＩ）で示される化合
物の製薬的に許容され得る塩も、当業界周知の方法によ
って製造することができる。

【０１４２】実施例１５ １−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−（シクロ
ヘキシルアミノ）−２−プロパノール　　エタン二酸塩
３−（２−シクロペンチルフェノキシ）−１，２−エポ
キシプロパン３．１７ｇおよびシクロヘキシルアミン２
．０１ｇの混合物をメタノール中で還流温度に一晩加熱
した。 この混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、酢酸エチルで希
釈し、酢酸エチル中のシュウ酸溶液で処理した。得られ
た沈殿物を濾過により回収し、酢酸エチル／ジエチルエ
ーテルから結晶化して標題化合物を７７％収率で得た（
融点：２１４−２１５℃）。

【０１４３】適当なアリールオキシエポキシプロパンお
よび対応するアミンから同様の方法によって、以下の化
合物が製造される：１−（２−シクロペンチルフェノキ
シ）−３−（シクロヘプチルアミノ）−２−プロパノー
ル　　エタンジオエート（エタン二酸塩），４７％収率
，融点：１９２−１９４℃１−（２−シクロペンチルフ
ェノキシ）−３−（シクロオクチルアミノ）−２−プロ
パノール　　エタンジオエート，１０％収率 １−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−（２，２
−ジメチル−３−ブチルアミノ）−プロパノール　　エ
タンジオエート，９％収率 １−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−（１，１
−ジメチルブチルアミノ）−２−プロパノール　　エタ
ンジオエート，２１％収率 １−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−（ミルタ
ニルアミノ）−２−プロパノールエタンジオエート１−
（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−（シクロペン
チルアミノ）−２−プロパノール　　エタンジオエート
１−（２−シクロヘキシルフェノキシ）−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミノ）−２−プロパノール　　エタンジオ
エート

【０１４４】ベンゾジオキサン類 直接作用性の５−ＨＴ１Ａアゴニストの５番目のクラス
は、以下の式（ＩＶ）：

【化４３】 ［式中、Ｘ６は水素、ヒドロキシまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ
３）アルキルであり、Ｒ１５は水素であり、Ｒ１６は−
（ＣＨ２）ｄ−Ｙ２−Ｚ１［ここに、ｄ　は２−４］で
あり、Ｙ２は結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｚ１は
、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３アルキル
、Ｃ１−Ｃ３アルコキシもしくはＣ１−Ｃ３アルキルチ
オによってモノ−またはジ置換されていることあるフェ
ニル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基または８−ア
ザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン基であり、
あるいはＮＲ１５Ｒ１６は８−（１−フェニル−１，３
，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン）基
である］で示される化合物またはその製薬的に許容され
得る塩である。

【０１４５】このクラスの化合物を特に例示すれば、以
下の化合物が挙げられる：２−（２，６−ジメトキシフ
ェノキシエチル）アミノメチル−１，４−ベンゾジオキ
サン、スピロキサトリン、２−［（３−シクロヘキシル
プロピル）アミノメチル］−８−ヒドロキシ−１，４−
ベンゾジオキサン、２−［２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル］アミノメチル−１，４−ベンゾジオキ
サン２−［（２−フェニルエチル）アミノメチル］−８
−エトキシ−１，４−ベンゾジオキサン、２−［（２−
フェニルエチル）アミノメチル］−１，４−ベンゾジオ
キサン、４−オキソ−１−フェニル−８−（１，４−ベ
ンゾジオキサン−２−イルメチル）−１，３，８−トリ
アザスピロ［４．５］デカン、および８−［４−（１，
４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルアミノ）ブチル
］−８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン
。

【０１４６】上記式（ＩＶ）における「ハロゲン」また
は「ハロ」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよ
びヨードを意味する。「Ｃ１−Ｃ３アルキル」、または
アルコキシもしくはアルキルチオ基の一部としてのその
用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプ
ロピルを意味する。

【０１４７】本発明の方法を実施するうえで有用な化合
物には、上記式（ＩＶ）で示される化合物の製薬的に許
容され得る塩が包含される。上記の化合物はアミンであ
るので塩基性であり、したがって多くの無機および有機
酸と反応して製薬的に許容され得る酸付加塩を形成する
。これら化合物の遊離アミンは室温では通常油状である
ので、それらを対応する製薬的に許容され得る酸付加塩
に変換するのは、それらの塩が室温では通常固体である
ことから、取り扱いおよび投与の容易さから好ましい。 このような塩を形成させるのに通常使用する酸は、塩酸
、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機
酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸
、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コ
ハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である
。このような製薬的に許容され得る酸付加塩の例として
は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、二亜硫
酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メ
タリン酸塩、ピロリン酸塩、塩素塩、臭素塩、ヨウ素塩
、酢酸塩、プロピオン酸塩、デンカン酸塩、カプリル酸
塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩
、ヘプタン酸塩、プロピオレート塩、シュウ酸塩、マロ
ン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フ
マル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘ
キシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキ
シ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スル
ホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フ
ェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、
乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナ
フタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホ
ン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。好ましい製薬
的に許容され得る酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸な
どの鉱酸、およびマレイン酸などの有機酸から生成され
るものである。

【０１４８】さらに、これらの塩の中には、水またはエ
タノールなどの有機溶媒との溶媒和を形成することがで
きるものがある。このような溶媒和も本発明の範囲内に
包含される。これらの化合物は、以下の反応式にしたが
って、適当なアミンを対応するハロメチルベンゾジオキ
サンでアルキル化することによって製造される：

【化４
４】 式（ＩＶ）で示されるベンゾジオキサン類の製造法につ
いては、ハロメチルベンゾジオキサン類反応体の製造法
を含めて、米国特許第２，９０６，７５７号および第２
，９２２，７４４号に記載されている。Ｘ６が水素の場
合、２−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン
を使用し、当業界周知の方法によって、対応するハロメ
チル反応体を製造することができる。２−ヒドロキシメ
チル−１，４−ベンゾジオキサン化合物は、アルドリッ
チ・ケミカル・カンパニーから市販されている。

【０１４９】あるいは、Ｘ６が水素の化合物については
、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０，８８０（１９７７）
に、２−トシルオキシメチルのエナンチオマーの両方の
合成法が記載されている。次いで、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，８，４４６（１９６５）が対応するブロミドにつ
いて記載しているようにして、この化合物を第１級２−
アミノメチル化合物に変換する。

【０１５０】Ｒ１６が−（ＣＨ２）ｄ−Ｙ２−Ｚ１［こ
こに、ｄは２−４であり、Ｙ２は単結合、Ｚ１は８−ア
ザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン基である］
である化合物は、ＥＰＡ１７０，２１３およびハイバー
ト（Ｈｉｂｅｒｔ）らのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１
，１０８７−１０９３（１９８８）に記載の操作法によ
って製造される。市販されていないようなアミノ反応体
は、市販されている材料から既知の操作法によって製造
される。式（ＩＶ）で示される化合物の製薬的に許容さ
れ得る塩は当業界周知の方法によって製造される。

【０１５１】フェニルシクロプロピルアミン類直接作用
性の５−ＨＴ１Ａアゴニストの６番目のクラスは、式（
Ｖ）：

【化４５】 ［式中、Ｒ１３はＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｘ３は水
素、ＯＨまたはＯＣＨ３であり、Ｙは水素、ＯＨまたは
ＯＣＨ３である。ただし、Ｘ３およびＹのうち一方は水
素でなければならない。］で示される化合物またはその
製薬的に許容され得る塩である。これらの化合物には２
つのエナンチオマー型が存在すると考えられる。本発明
は特定の異性体に限定されるものでなく、それら個々の
両エナンチオマーおよびその混合体を包含するものであ
る。

【０１５２】上述のように、本発明の方法を実施する上
で有用な化合物には、上記式（Ｖ）で示される化合物の
製薬的に許容され得る塩が包含される。これらの化合物
はアミンであるので塩基性であり、したがって多くの無
機および有機酸と反応して製薬的に許容され得る酸付加
塩を形成する。このような塩を形成させるのに通常使用
する酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リ
ン酸などの無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホ
ン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸など
の有機酸である。このような製薬的に許容され得る酸付
加塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜
硫酸塩、二亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水
素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩素塩、臭
素塩、ヨウ素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デンカン酸
塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩
、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート塩、シ
ュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セ
バシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，
４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、
クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香
酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フ
タル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェ
ニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩
、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコ
ール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンス
ルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレ
ン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる
。好ましい製薬的に許容され得る酸付加塩は、塩酸およ
び臭化水素酸などの鉱酸、およびマレイン酸などの有機
酸から形成されるものである。

【０１５３】さらに、これらの塩の中には、水またはエ
タノールなどの有機溶媒と溶媒和を形成することができ
るものがある。このような溶媒和も本発明の範囲内に包
含される。これら化合物を以下に例示する：２−（２−
ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−シ
クロプロピルアミン、２−（３−ヒドロキシフェニル）
−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−シクロプロピルアミン、
２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロ
ピル−シクロプロピルアミン、２−（３−メトキシフェ
ニル）−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−シクロプロピルア
ミン、２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエ
チル−シクロプロピルアミン、２−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−シクロプロピルアミン、
２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−シ
クロプロピルアミン、２−（３−メトキシフェニル）−
Ｎ，Ｎ−ジエチル−シクロプロピルアミン、２−（２−
ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロプロ
ピルアミン、および　　２−（３−ヒドロキシフェニル
）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロプロピルアミン。

【０１５４】上記式（Ｖ）で示される２−（フェニル）
−Ｎ，Ｎ−ジアルキルシクロプロピルアミン類はＡｒｖ
ｉｄｓｓｏｎらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，９２
−９９（１９８８）に記載の操作法によって製造される
。式（Ｖ）の化合物のラセミ体の光学異性体も本発明の
方法を行うのに有用な化合物と考えられる。このような
光学活性な異性体は、ＡｒｖｉｄｓｓｏｎらのＪ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，９２−９９（１９８８）に記載
の操作法によってそれら光学活性前駆体から、またはラ
セミ体の光学分割によって製造される。この光学分割は
、光学分割剤の存在下にクロマトグラフィーまたは結晶
化の繰り返しによって実施することができると考えられ
る。有用な光学分割剤には、ｄ−およびｌ−酒石酸、ｄ
−およびｌ−ジトルオイル酒石酸などが挙げられる。

【０１５５】本発明のこの化合物を合成するための出発
物質として使用される化合物は周知であり、市販されて
おり、または当業者に常法である方法によって容易に合
成される。式（Ｖ）で示される２−（フェニル）−Ｎ，
Ｎ−ジアルキル−シクロプロピルアミンを等モル量また
は過剰量の酸と反応させることにより、製薬的に許容さ
れ得る酸付加塩は通常形成される。これらの反応体は一
般に相互溶解性の溶媒、例えばジエチルエーテルまたは
ベンゼン中で混合すれば、約１時間から１０日間で通常
溶液から沈殿物が析出し、それは濾過によって単離する
ことができる。

【０１５６】Ｎ−アリールピペラジン類直接作用性５−
ＨＴ１Ａアゴニストの７番目のクラスはＮ−アリールピ
ペラジン誘導体またはその製薬的に許容され得る塩であ
る。このクラスの化合物の代表的なものは米国特許第４
，８１８，７５６号に記載されており、これには置換２
−ピリミジニル−１−ピペラジン誘導体が記載され、よ
り詳細に誘導体を規定している。米国特許第４，８１８
，７５６号にはこれら化合物の製造方法も記載されてい
る。

【０１５７】このクラスに包含される化合物としてさら
に、ピペラジニルアルキル基によってイミドの窒素原子
において置換されているスクシンイミド誘導体がＥＰＡ
０８２　　４０２に開示されている。ＥＰＡ０８２　　
４０２にはそのような化合物の製造方法も開示されてい
る。 このクラスに包含される５−ＨＴ１Ａアゴニスト化合物
のさらなる例は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１５，４７
７（１９７２）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２６，１９
４（１９８３）、およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１
，１３８２（１９８８）に開示されている。これら３つ
の文献にもそれぞれの化合物の製造方法が記載されてい
る。

【０１５８】Ｎ−アリールピペラジン類はさらに、８−
アゾスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン、４，４
−ジメチル−２，６−ピペリジンジオン、ベンゾイソチ
アゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド、３
ａα，４ａ，５，６，７ａα−ヘキサヒドロ−４，７−
メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオ
ン、フェニル、置換フェニル［ここに、その置換分はハ
ロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
アミノ、アセトアミド、２−ハロアセトアミドおよびト
リフルオロメチルの中から選ばれるものである］がＮ−
アリールピペラジンの他の窒素原子とＣ１−Ｃ４アルキ
レン架橋を介して結合することにより、それらによって
置換されている場合がある。

【０１５９】このクラスの化合物のために使用している
「ハロゲン」または「ハロ」なる用語はクロロ、ブロモ
、フルオロおよびヨードを意味するものである。上記の
文献に記載され、本発明の範囲内に包含されるＮ−アリ
ールピペラジン類は、以下の式（ＶＩ）：

【化４６】 ［式中、Ａｒ１は２−ピリミジニルであるか、またはハ
ロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシも
しくはＣＦ３によって置換されていることあるフェニル
であり、Ｒ１８は、水素または−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ２
［ここにｑ　は１−４］であり、Ａｒ２は、ハロゲン、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、
ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ　もしく
はＣＦ３によって置換されていることあるフェニルであ
るか、またはＡｒ２は、以下に示す基群：

【化４７】 の中から選ばれる基である］で示される５−ＨＴ１Ａア
ゴニストまたはその製薬的に許容され得る塩である。

【０１６０】上述のように、本発明の方法を実施する上
で有用な化合物には、上記アリールピペラジン類化合物
の製薬的に許容され得る塩が包含される。これらの化合
物はアミンであるので塩基性であり、したがって多くの
無機および有機酸と反応して製薬的に許容され得る酸付
加塩を形成する。このような塩を形成させるのに通常使
用する酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、
リン酸などの無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスル
ホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸な
どの有機酸である。このような製薬的に許容され得る酸
付加塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、
亜硫酸塩、二亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二
水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩素塩、
臭素塩、ヨウ素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デンカン
酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸
塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート塩、
シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、
セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１
，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩
、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息
香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フ
ェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリ
コール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパン
スルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタ
レン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられ
る。好ましい製薬的に許容され得る酸付加塩は、塩酸お
よび臭化水素酸などの鉱酸、およびマレイン酸およびク
エン酸などの有機酸から形成されるものである。

【０１６１】さらに、これらの塩の中には、水またはエ
タノールなどの有機溶媒と溶媒和を形成することができ
るものがある。このような溶媒和も本発明の範囲内に包
含される。このクラスの化合物を以下に例示する：８−
［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル
］ブチル］−８−アザスピロ［４．５］デカン−７．９
−ジオン（ブスピロン）、４，４−ジメチル−１−［４
−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブ
チル］−２，６−ピペリジンジオン（ゲピロン）、２−
［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル
］ブチル］−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン
−１，１−ジオキシド（イプサピロン）、１−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）ピペラジン、１−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−アミノ
フェニル）エチル］ピペラジン（ＰＡＰＰ）、１−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−［３−（
２−ブロモアセトアミド）フェニル］エチル］ピペラジ
ン、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［
２−［３−（２−クロロアセトアミド）フェニル］エチ
ル］ピペラジン、および（３ａα，４α，５，６，７α
，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−［４−［４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−４，７−
メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオ
ン。

【０１６２】Ｎ−アリールピペラジン化合物は米国特許
第４，５１８，７５６号およびＥＰＡ　　０８２　　４
０２に記載の操作法によって、または当業者に周知の他
の操作法によって製造される。例えば、８−［４−［４
−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］
−８−アザスピロ［４．５］デカンは、１−（２−ピリ
ミジニル）ピペラジンを３−クロロ−１−シクロプロパ
ンと、ｎ−ブタノール中、炭酸ナトリウムによって縮合
させ、４−（２−ピリミジニル）−１−（３−シアノプ
ロピル）ピペラジンを得、それを水素化リチウムアルミ
ニウムまたは水素およびラニーニッケル（ＲａＮｉ）に
よって還元して４−（２−ピリミジニル）−１−（４ア
ミノブチル）ピペラジンとし、それを最後に８−オキサ
スピロ［４，５］−デカン−７，９−ジオン（３，３−
テトラメチレングルタル酸無水物）とピリジン中で縮合
させることにより製造される。

【０１６３】４，４−ジメチル−１−［４−［４−（２
−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−２，
６−ピペリジンジオンは、１−（ピリミジン−２−イル
）ピペラジンおよび１，４−ジブロモブタンから４級塩
を製造し、次いで、３，３−ジメチルグルタルイミドと
炭酸カリウムの存在下に還流キシレン中で反応させ、酸
抽出および抽出液の塩基性化によって遊離塩基を単離す
ることによって製造される。得られた遊離塩基をイソブ
タノール中、塩酸で処理し、一塩酸塩としての化合物を
得る。

【０１６４】２−［４−［４−（２−ピリミジニル）ピ
ペラジニル］ブチル］−ベンゾイソチアゾール−３（２
Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドは、ベンゾイソチアゾ
ール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシドを１，４−
ジブロモブタンとＤＭＦ中、ＮａＨによって反応させ、
２−（４−ブロモブチル）ベンゾイソチアゾール−３（
２Ｈ）−オン　　１，１−ジオキシドを得、次いでそれ
を還流クロロベンゼン中、炭酸カリウムによって１−（
２−ピリミジニル）ピペラジンと縮合することによって
製造される。

【０１６５】（３ａα，４α，５，６，７α，７ａα）
−ヘキサヒドロ−２−［４−［４−（２−ピリミジニル
）−１−ピペラジニル］ブチル］−４，７−メタノ−１
Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンは、ノル
ボルナン−２，３−ジ−エンドカルボン酸無水物を１−
（４−アミノブチル）−４−（２−ピリミジニル）ピペ
ラジンと還流ピリジン中で縮合させることにより製造さ
れる。市販されていない出発物質があっても、それは当
業者に周知の方法によって製造される。Ｎ−アリールピ
ペラジン類の製造法に関する情報は、エビッチ（Ｙｅｖ
ｉｃｈ）らのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２６，（２），
１９４−２０３（１９８３）、ウー（Ｗｕ）らのＪ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１５，（５），４７７−４７９（１
９７２）、およびウーらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１
２，８７６−８８１（１９６９）に記載されている。

【０１６６】ピペリジニルメチル　　テトラヒドロイソ
キノリン類 直接作用性の５−ＨＴ１Ａアゴニストの８番目のクラス
は、式（ＶＩＩ）：

【化４８】 ［式中、Ｒ１７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリル、
（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）メチル、ベンジル［ここ
に、ベンジルの環はハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２
、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ３アル
キル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシもしくはＣ１−Ｃ３アルキ
ルチオによって１、２もしくは３置換されていてもよい
］、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、３−
フェニルプロペン−２−イル、フェニルカルボニルメチ
ル、ナフチルメチル、ピリジルメチル、フラニルメチル
、チエニルメチル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ
６シクロアルキルカルボニル、ＣＦ３ＣＯ、フェニルカ
ルボニル［ここに、フェニルカルボニルの環はハロゲン
、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ア
ルコキシもしくはＣ１−Ｃ３アルキルチオによって１、
２もしくは３置換されていてもよい］、１−オキソ−３
−フェニルプロペン−２−イル、ナフチルカルボニル、
ピリジニルカルボニル、フランカルボニル、チエニルカ
ルボニル、または２−もしくは５−インドリルカルボニ
ルである］で示される２−（４−ピペリジニルメチル）
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン類または
その製薬的に許容され得る酸付加塩である。

【０１６７】このクラスの化合物およびその製造方法は
ＥＰＡ　　３０６３７５に開示されている。この８番目
のクラスの化合物について単独で、または他の基の一部
として使用する「アルキル」なる用語は特に明記しない
限り、記述した数の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状の基を意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、およびより炭素数の多い同族体
、明記する異性体が挙げられる。「ハロ」または「ハロ
ゲン」なる用語はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨー
ドを意味する。

【０１６８】上述のように、本発明の方法を実施する上
で有用な化合物には、上記式（ＶＩＩ）で示される化合
物の製薬的に許容され得る塩が包含される。これらの化
合物はアミンであるので塩基性であり、したがって多く
の無機および有機酸と反応して製薬的に許容され得る酸
付加塩を形成する。このような塩を形成させるのに通常
使用する酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸
、リン酸などの無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸
、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルス
ルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸
などの有機酸である。このような製薬的に許容され得る
酸付加塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩
、亜硫酸塩、二亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、
二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩素塩
、臭素塩、ヨウ素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デンカ
ン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪
酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート塩
、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩
、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−
１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸
塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安
息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩
、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、
フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪
酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グ
リコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパ
ンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフ
タレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げら
れる。好ましい製薬的に許容され得る酸付加塩は、塩酸
および臭化水素酸などの鉱酸、およびマレイン酸および
クエン酸などの有機酸から形成されるものである。

【０１６９】さらに、これらの塩の中には、水またはエ
タノールなどの有機溶媒と溶媒和を形成することができ
るものがある。このような溶媒和も本発明の範囲内に包
含される。本発明は、哺乳動物、特にヒトの胃酸分泌を
阻害するための方法であって、胃酸分泌の阻害を必要と
する哺乳動物に、直接作用性の５−ＨＴ１Ａレセプター
アゴニストまたはその製薬的に許容され得る塩の有効量
を投与することを特徴とするものに関する。

【０１７０】ここに使用する「有効量」なる用語は、分
泌される胃酸量を約１％から約９９％阻害するか、また
は胃酸分泌物の酸度をｐＨ値で約０．１から約５．０阻
害するか、または胃酸分泌物の量および酸度の両者をこ
のようなパラメーター内で阻害する、５−ＨＴ１Ａアゴ
ニストまたはその製薬的に許容され得る塩の量を意味す
る。本発明の方法によって実施される胃酸分泌の阻害は
、所望により治療および／または予防的な処置に使用さ
れ得る。本発明の方法に従って投与する、本発明化合物
または製薬的に許容され得る塩の個々の量は、例えば投
与する化合物、投与経路および処置する症状などの取り
巻く個々の状況に応じて決定されるのは当然である。 通常の１日投与量は一般に、直接作用性５−ＨＴ１Ａア
ゴニストまたは製薬的に許容され得る塩約０．０１ｍｇ
／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇである。好ましい１日投与
量は一般に約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ま
しくは約０．１から約５ｍｇ／ｋｇである。

【０１７１】本発明の方法を実施するうえで有用である
化合物は投与する前に製剤化するのが好ましい。このよ
うな医薬製剤には５−ＨＴ１Ａアゴニスト化合物または
その製薬的に許容され得る塩、および製薬的に許容され
得る担体、希釈剤または賦形剤を含有させる。

【０１７２】このような製剤中の活性成分は、製剤に対
して約０．１重量％から約９９重量％含有させる。「製
薬的に許容され得る」なる用語は、製剤の他の成分と適
合しなければならない、かつ受容者に悪影響を与えるこ
とのない担体、希釈剤または賦形剤を意味する。

【０１７３】本発明の医薬製剤は周知かつ容易に入手可
能な成分から調製することができる。本発明の組成物を
調製するに当たっては通常、活性成分を担体と混合する
か、または担体で希釈し、またはカプセル剤、サシエ剤
、ペーパー剤または他の容器剤になり得るキャリアー内
に封入する。担体を希釈剤として利用する場合、それは
活性成分のためのビヒクル、賦形剤または媒質として作
用する固形状、半固形状または液状材料とすることがで
きる。したがって、本発明の組成物は、錠剤、ピル剤、
粉末剤、ロセンジ剤、サシエ剤、カシェ剤、エリキシル
剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤
（固形状または液状媒質として）、例えば１０重量％ま
での活性化合物を含有する軟膏剤、ゼラチン軟および硬
カプセル剤、坐剤、滅菌注射用溶液剤、滅菌密封粉末剤
などであり得る。

【０１７４】適当な担体、賦形剤および希釈剤の例とし
ては、ラクトース、デキストロース、シュクロース、ソ
ルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、リン
酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン
、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピ
ロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース
、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロ
ピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油
などが挙げられる。本発明製剤はさらに、滑沢剤、湿潤
化剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、矯味剤、芳香剤など
を含有することができる。本発明の組成物は、当業界周
知の操作法を使用することにより、患者に投与した後、
活性成分が急速に、持続的にまたは遅延して放出するよ
うに製剤化することができる。

【０１７５】組成物は、約０．１から約５００ｍｇ、好
ましくは約１から約２５０ｍｇの活性成分を含有させた
単位投与剤形の形態に製剤化するのが好ましい。「単位
投与剤形」なる用語は、ヒト対象および他の哺乳動物用
の１単位の投与に適した物理的に個別のユニットであっ
て、各ユニット当たり所望の治療および／または予防効
果を達成するために計算した前もって決定しておいた量
の活性成分を適当な製薬的な担体中に含有するものを意
味する。

【０１７６】以下に製剤例を挙げて本発明をさらに詳細
に説明するが、これらはいかなる意味においても本発明
の範囲を限定するものではない。「活性成分」とは当然
ながら、本明細書に記載している直接作用性の５−ＨＴ
１Ａアゴニストまたはその製薬的に許容され得る塩を意
味する。

【０１７７】本発明の化合物のいずれかを活性化合物と
して使用し、調剤を行った実施例を以下に記載する。こ
れらの実施例は、単に例示を目的としたものであり、本
発明の範囲の限定を意図するものではない。 製剤例１ 以下の成分からゼラチン硬カプセル剤を製造する：　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　内容量（ｍｇ／カプセル剤）　　　　
　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２５０　　　　　　乾燥澱粉　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２００　　　　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　
　　　　　　　　　　１０　　　　　　　　　　　　　
　　　総量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　４６０ｍｇ上記の各成分を混合し、ゼラチ
ン硬カプセルに充填して容量４６０ｍｇのゼラチン硬カ
プセル剤とする。

【０１７８】製剤例２ 以下の成分から錠剤を製造する： 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　内容量（ｍｇ／錠剤）　
　　　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２５０　　　　　　微結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４
００　　　　　　ヒュームド二酸化シリコン　　　　　
　　　　　　　　　１０　　　　　　ステアリン酸　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５　　　　　　　　　　　　　　　　総量　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６６５ｍ
ｇ上記の各成分を混合し、打錠して各々６６５ｍｇ重量
の錠剤とする。

【０１７９】製剤例３ 以下の成分からエアロゾル製剤を製造する：　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　重量％　　　
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２５　　　　
　　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　２９．７５　　　　　　噴
射剤２２（クロロジフルオロメタン）　　　　　　　７
０．００　　　　　　　　　　　　総量　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
００．００活性化合物をエタノールと混合し、得られた
混合物を噴射剤２２の一部に加えて−３０℃にまで冷却
し、充填装置に移し換える。次いで、必要量をステンレ
ス製の容器に送り込み、残りの噴射剤によって希釈する
。次いで、バルブ器材（ｖａｌｖｅ　ｕｎｉｔｓ）を容
器に備え付ける。

【０１８０】製剤例４ 活性成分６０ｍｇを各々含有する錠剤は以下のようにし
て製造される： 　　　　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ　　
　　　　澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５ｍｇ　　
　　　　微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　３５ｍｇ　　　　　　ポリ
ビニルピロリドン（１０％水溶液として）　　　　４ｍ
ｇ　　　　　　ナトリウムカルボキシメチル澱粉　　　
　　　　　　　　　　　４．５ｍｇ　　　　　　ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．５ｍｇ　　　　　　タルク　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１ｍｇ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　総量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１５０ｍｇ活性成分、澱粉及びセルロー
スをＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、十分に混合
する。ポリビニルピロリドンの水溶液をこの粉末と混合
し、次いでＮｏ．１４メッシュ米国ふるいに通す。この
ようにして製造した粒状物を、５０℃で乾燥し、Ｎｏ．
６０メッシュの米国ふるいに通す。次いで、Ｎｏ．６０
メッシュの米国ふるいに前もって通しておいたナトリウ
ムカルボキシメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウムお
よびタルクをこの粒状物に加え、混合した後、打錠機に
かけて、各重量が１５０ｍｇである錠剤を製する。

【０１８１】製剤例５ 活性成分８０ｍｇを各々含有するカプセル剤は以下のよ
うにして製造される： 　　　　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇ　　　　　　
澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５９ｍｇ　　　　　　微結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５９ｍｇ　　　　　　ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　　　　　　　　　２ｍｇ　　　　　　　　
　　　　　　　　全量　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２００ｍｇ活性成分、セルロース、
澱粉及びステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４
５メッシュの米国ふるいに通してゼラチン硬カプセルに
充填し、容量２００ｍｇとする。

【０１８２】製剤例６ 活性成分２２５ｍｇを各々含有する坐剤は以下のように
して製造される： 　　　　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２２５ｍｇ　　　　　　
飽和脂肪酸グリセリド類　　　　　　　　　　　　２，
０００ｍｇ　　　　　　　　　　　　　　　　総量　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２，２２５
ｍｇ活性成分をＮｏ．６０メッシュの米国ふるいに通し
、あらかじめ必要最小限の熱で融解させた飽和脂肪酸グ
リセリド類に懸濁させる。次いで、得られた混合物を公
称２ｇ容量の坐剤型に注ぎ入れ、冷却する。

【０１８３】製剤例７ 投与量５ｍｌ　当たりに活性成分を各々５０ｍｇ含有す
る懸濁剤は、以下のようにして製造される：　　　　　
　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ　　　　　　ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース　　　　５０ｍｇ　　
　　　　シロップ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｍｌ　　　　
　　　安息香酸溶液　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．１０ｍｌ　　　　　　　
芳香剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　適量　　　　　　色素　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　適量　　　　　　　　　　　
精製水を加えて全量を５ｍｌ　とする。 活性成分をＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、ナト
リウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混
合し、滑らかなペーストを製する。安息香酸溶液、芳香
剤及び色素をいくらかの水で希釈し、それを撹拌下に懸
濁液に加える。次いで、十分量の水を加え、所望の容量
とする。

【０１８４】製剤例８ 静注用の製剤は以下のようにして製造することができる
： 　　　　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１００ｍｇ　　　　　　等張性食塩水　
　　　　　　　　　　　　　　　１０００ｍｌ　上記成
分の溶液を一般に１ｍｌ／分の速度で、胃酸分泌の阻害
を要する被験者の静脈内に投与する。

【０１８５】直接作用性５−ＨＴ１Ａアゴニストの胃酸
阻害活性を、幽門結紮ラットモデルを使用する評価法に
よって判定した。幽門結紮ラットモデルは、基礎酸分泌
の変化が、試験する化合物のタイプに応じて、刺激また
は阻害作用に反映され得るものである。試験した化合物
はこの幽門結紮ラットモデルの試験を行う前に、種々の
レセプター結合試験によって、５−ＨＴ１Ａレセプター
への親和性を有していることを確認した。

【０１８６】使用した幽門結紮ラットモデルは、シャイ
（Ｓｈａｙ）［Ｓｈａｙ，Ｈ．、Ｋｏｍａｒｏｖ，Ａ．
Ａ．およびＧｒｅｅｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．の「ラットにお
ける迷走神経切断の効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｖａ
ｇｏｔｏｍｙ　ｉｎｔ　ｔｈｅ　ｒａｔ．）」，Ａｒｃ
ｈ．Ｓｕｒｇ．４９：２１０−２２６（１９４８）］に
よって開発された操作法の変法である。雄性Ｓｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　ラット（体重約２００ｇ）には２
４時間前から絶食させ、水のみ自由に与えた。軽いエー
テル麻酔により、幽門を結紮し、同時に腹腔内（ｉ．ｐ
．）または皮下（ｓ，ｃ）によって投薬し、２時間胃酸
を溜た。２時間終了の時点で、ラットを殺す。胃の内容
量を測定し、ｐＨの終点が７．０になるまで滴定する。 各実験においては、２時間にわたる酸変化のパーセンテ
イジを測定するための対照実験を各々行った。

【０１８７】上述したクラスの直接作用性５−ＨＴ１Ａ
アゴニストの範囲内に包含される特定の化合物を試験し
た。評価目的として、試験する化合物をその溶解度に応
じて蒸留水または１０％ジメチルスルホキシドに溶解し
た。この評価法により得られた結果を以下の表１から表
６に示す。すべての化合物は特に明記しない限り、腹腔
内投与した。

【０１８８】

【表１】

【０１８９】

【表２】

【０１９０】

【表３】

【０１９１】

【表４】

【０１９２】

【表５】

【０１９３】

【表６】

【０１９４】標準として、セロトニン（５−ＨＴ）も幽
門結紮ラットモデルにおいて評価した。２０μｍｏｌ／
ｋｇの投与量では、５−ＨＴは５６．１％±９．７の胃
酸分泌阻害を示した。ある特定の化合物のＥＤ５０値を
幽門結紮ラットモデルの評価から得たデータに基づいて
算定した。この結果を以下の表７に示す。「投与量」の
下のｉ．ｐ．は腹腔内投与、ｓ．ｃ．は皮下投与を意味
する。

【０１９５】

【表７】

Claims (61)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　直接作用性の５−ＨＴ１Ａアゴニスト
   またはその製薬的に許容され得る塩と少なくとも１つの
   製薬的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤との混
   合物からなる哺乳動物における胃酸分泌を阻害するため
   の医薬製剤。
2. 【請求項２】　　哺乳動物がヒトである請求項１に記載
   の製剤。
3. 【請求項３】　　該５−ＨＴ１Ａアゴニストが、８−置
   換−２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
   レン類および５−置換−３−アミノクロマン類、４−ア
   ミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］
   インドール類、非内生インドール類、アリールオキシプ
   ロパノールアミン類、ベンゾジオキサン類、フェニルシ
   クロプロピルアミン類、Ｎ−アリールピペラジン類、な
   らびにピペリジニルメチル−テトラヒドロイソキノリン
   類、またはそれらの製薬的に許容され得る酸付加塩の中
   から選ばれる請求項２に記載の製剤。
4. 【請求項４】　　該５−ＨＴ１Ａアゴニストが、８−置
   換−２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
   レン類および５−置換−３−アミノクロマン類、または
   それらの製薬的に許容され得る酸付加塩の中から選ばれ
   る請求項３に記載の製剤。
5. 【請求項５】　　該５−ＨＴ１Ａアゴニストが、８−置
   換−２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
   レン類またはその製薬的に許容され得る酸付加塩である
   請求項４に記載の製剤。
6. 【請求項６】　　８−置換−２−アミノ−１，２，３，
   ４−テトラヒドロナフタレン類が、式： 【化１】 ［式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル、アリル、または（Ｃ
   ３−Ｃ５シクロアルキル）メチルであり、Ｒ１は水素、
   Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリル、（Ｃ３−Ｃ５シクロアル
   キル）メチル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）
   であり、Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｘ４はＯＨ、
   Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ＣＯＯＲ３、または
   Ｓ（Ｏ）ｎＲ３（ここに、Ｒ３はＣ１−Ｃ８アルキル、
   アリール、置換アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキ
   ル）、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＣ
   ５−Ｃ７シクロアルキル、ｎは０、１または２）である
   か、またはＲおよびＲ１は窒素原子と合して式： 【化２】 （式中、Ａは３−トリフルオロメチルフェニル、３−ハ
   ロフェニル、２−ピリミジニル、ハロピリミジン−２−
   イル、２−ピラジニル、またはハロ−２−ピラジニルで
   ある）で示される基を形成するものである］で示される
   化合物であるか、またはその製薬的に許容され得る酸付
   加塩である請求項５に記載の製剤。
7. 【請求項７】　　Ｒ２が水素である請求項６に記載の製
   剤。
8. 【請求項８】　　Ｘ４がＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシま
   たはＳ（Ｏ）ｎＲ３であり、ｎが０である請求項７に記
   載の製剤。
9. 【請求項９】　　Ｘ４がＯＨ、ＯＣＨ３またはＳＣＨ３
   である請求項８に記載の製剤。
10. 【請求項１０】　　ＲおよびＲ１が共にＣ１−Ｃ４アル
    キルまたはシクロプロピルメチルである請求項９に記載
    の製剤。
11. 【請求項１１】　　ＲおよびＲ１が共にｎ−プロピルで
    ある請求項１０に記載の製剤。
12. 【請求項１２】　　ＲおよびＲ１が共にシクロプロピル
    メチルである請求項１０に記載の製剤。
13. 【請求項１３】　　該５−ＨＴ１Ａアゴニストが４−ア
    ミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ−［ｃ，ｄ
    ］インドール、またはその製薬的に許容され得る塩であ
    る請求項３に記載の製剤。
14. 【請求項１４】　　４−アミノ−１，３，４，５−テト
    ラヒドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドールが式：【化３】 ［式中、Ｒ４およびＲ５は個別に水素、メチル、エチル
    、ｎ−プロピル、またはアリルであり、Ｘ１はＯＨ、Ｃ
    １−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｏ−ア
    シル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＯ２、
    ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＣＨＯ、またはＣ（Ｏ
    ）Ｓ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］で示される化合物
    、またはその製薬的に許容され得る塩である請求項１３
    に記載の製剤。
15. 【請求項１５】　　Ｘ１がＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ
    、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、ＣＯＮＨ２、またはＣＯＯ
    （Ｃ１−Ｃ３）アルキルである請求項１４に記載の製剤
    。
16. 【請求項１６】　　Ｒ４およびＲ５が共にｎ−プロピル
    である請求項１５に記載の製剤。
17. 【請求項１７】　　Ｘ１がＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、
    ＣＯＮＨ２、またはＣＯＯＣＨ３である請求項１６に記
    載の製剤。
18. 【請求項１８】　　Ｘ１がＯＣＨ３である請求項１７に
    記載の製剤。
19. 【請求項１９】　　Ｘ１がＳＣＨ３である請求項１７に
    記載の製剤。
20. 【請求項２０】　　Ｘ１がＣＯＮＨ２である請求項１７
    に記載の製剤。
21. 【請求項２１】　　該５−ＨＴ１Ａアゴニストが非内生
    インドールまたはその製薬的に許容され得る酸付加塩で
    ある請求項３に記載の製剤。
22. 【請求項２２】　　非内生インドールが、５−メトキシ
    −３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−
    イル）インドール、Ｎ，Ｎ−ジプロピル−５−メトキシ
    トリプタミン、およびＮ，Ｎ−ジプロピル−５−カルボ
    キサミドトリプタミンの中から選ばれる請求項２１に記
    載の製剤。
23. 【請求項２３】　　非内生インドールが５−メトキシ−
    ３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イ
    ル）インドールである請求項２２に記載の製剤。
24. 【請求項２４】　　非内生インドールがＮ，Ｎ−ジプロ
    ピル−５−メトキシトリプタミンである請求項２２に記
    載の製剤。
25. 【請求項２５】　　非内生インドールがＮ，Ｎ−ジプロ
    ピル−５−カルボキサミドトリプタミンである請求項２
    ２に記載の製剤。
26. 【請求項２６】　　該５−ＨＴ１Ａアゴニストがアリー
    ルオキシプロパノールアミンまたはその製薬的に許容さ
    れ得る酸付加塩である請求項３に記載の製剤。
27. 【請求項２７】　　該アリールオキシプロパノールアミ
    ンが式（ＩＩＩ）： 【化４】 ［式中、Ａｒは、アリル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ
    １−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキリデン）−
    Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｏ−アリル、ＣＮ、ＮＨ
    ＣＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ト
    リフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ
    ４アルキル）Ｓ（Ｏ）ｐ−［ここに、ｐは０、１または
    ２］、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルもしくは式： 【化５】 （ここに、ａ　およびｃ　は個別に１−５、ｂ　は０−
    ５、および（ａ　＋ｃ　）は２よりも大きく、Ｇ’は単
    結合またはＣ１−Ｃ４アルキリデン）で示されるビシク
    ロアルキル基によってモノ−またはジ−置換されている
    ことあるフェニルまたはナフタレン環であるか、または
    Ａｒは式：【化６】 で示される基であり、Ｚは直鎖状または分枝鎖状のＣ３
    −Ｃ１０アルキル、Ｃ４−Ｃ１０アルケニル、Ｃ４−Ｃ
    １０アルキニル基、フェニル（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル
    ［ここに、フェニル部分はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキ
    ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アル
    コキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ（ここに、ｐ
    は０、１または２）によって置換されていてもよい］、
    式：Ｇ−Ｖ［ここに、Ｇは個別に単結合またはＣ１−Ｃ
    ４アルキルまたはフェニルであり、Ｖは、Ｃ１−Ｃ４ア
    ルキルもしくはフェニルによって置換されていることあ
    るＣ４−Ｃ８シクロアルキルである］で示される基、−
    （Ｃ１−Ｃ４アルキリデン）−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ４アルキ
    ル）［ここに、Ｔは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−
    ＳＯ２−］、または式： 【化７】 （ここに、Ｇは既述の定義と同意義であり、ａ　および
    ｃ　は個別に１−５、ｂ　は０−５、および（ａ　＋ｃ
    　）は２よりも大きい）で示されるビシクロアルキル基
    であり、Ｒ１０は、連結している３つの炭素原子のうち
    の１つに置換し得るメチル基である］で示される化合物
    である請求項２６に記載の製剤。
28. 【請求項２８】　　Ｚが直鎖状または分枝鎖状のＣ４−
    Ｃ１０アルカン、カルケンまたはアルキン基であるか、
    または置換されていることあるフェニル（Ｃ２−Ｃ１０
    ）アルキル［ここに、フェニル環はＣ１−Ｃ４アルキル
    、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲンまた
    は−Ｓ（Ｏ）ｐ（ここに、ｐは０、１または２）によっ
    て置換されていてもよい］である請求項２７に記載の製
    剤。
29. 【請求項２９】　　Ａｒが式： 【化８】 ［式中、Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフル
    オロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ
    −（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｐ−またはハロゲ
    ンであり、ｐは０、１または２であり、Ｒ１２はＣ３−
    Ｃ８シクロアルキルである］で示される基である請求項
    ２８に記載の製剤。
30. 【請求項３０】　　Ｒ１２がシクロペンチルである請求
    項２９に記載の製剤。
31. 【請求項３１】　　該５−ＨＴ１Ａアゴニストがベンゾ
    ジオキサンまたはその製薬的に許容され得る酸付加塩で
    ある請求項３に記載の製剤。
32. 【請求項３２】　　該ベンゾジオキサンが式（ＩＶ）：
    【化９】 ［式中、Ｘ６は水素、ヒドロキシまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ
    ３）アルキルであり、Ｒ１５は水素であり、Ｒ１６は−
    （ＣＨ２）ｄ−Ｙ２−Ｚ１［ここに、ｄ　は２−４］で
    あり、Ｙ２は単結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｚ１
    は、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３アルキ
    ル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシもしくはＣ１−Ｃ３アルキル
    チオによってモノ−またはジ置換されていることあるフ
    ェニル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基または８−
    アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン基であり
    、あるいはＮＲ１５Ｒ１６は８−（１−フェニル−１，
    ３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン）
    基である］で示される化合物、またはその製薬的に許容
    され得る塩である請求項３１に記載の製剤。
33. 【請求項３３】　　−ＮＲ１５Ｒ１６が合して８−（１
    −フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デ
    カン−４−オン）基を形成する請求項３２に記載の製剤
    。
34. 【請求項３４】　　Ｙ２が単結合である請求項３２に記
    載の製剤。
35. 【請求項３５】　　Ｘ６がＯＨである請求項３４に記載
    の製剤。
36. 【請求項３６】　　Ｚ１がシクロヘキシル基である請求
    項３５に記載の製剤。
37. 【請求項３７】　　Ｘ６が水素、Ｒ１５が水素、Ｙ２が
    単結合、Ｚ１が８−アザスピロ［４，５］デカン−７，
    ９−ジオン基である請求項３２に記載の製剤。
38. 【請求項３８】　　該５−ＨＴ１Ａアゴニストがトラン
    ス−２−フェニルシクロプロピルアミンまたはその製薬
    的に許容され得る酸付加塩である請求項３に記載の製剤
    。
39. 【請求項３９】　　該２−フェニルシクロプロピルアミ
    ンが式（Ｖ）： 【化１０】 ［式中、Ｒ１３はＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｘ３は水
    素、ＯＨまたはＯＣＨ３であり、Ｙは水素、ＯＨまたは
    ＯＣＨ３である。ただし、Ｘ３およびＹのうち一方は水
    素でなければならない。］で示される化合物またはその
    製薬的に許容され得る塩である請求項３８に記載の製剤
    。
40. 【請求項４０】　　Ｒ１３がｎ−プロピルである請求項
    ３９に記載の製剤。
41. 【請求項４１】　　Ｘ３がＨであり、ＹがＯＨである請
    求項４０に記載の製剤。
42. 【請求項４２】　　Ｘ３がＯＨであり、Ｙが水素である
    請求項４０に記載の製剤。
43. 【請求項４３】　　該５−ＨＴ１ＡアゴニストがＮ−ア
    リールピペラジンまたはその製薬的に許容され得る酸付
    加塩である請求項３に記載の製剤。
44. 【請求項４４】　　該Ｎ−アリールピペラジンが式（Ｖ
    Ｉ）：【化１１】 ［式中、Ａｒ１は２−ピリミジニルであるか、またはハ
    ロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシも
    しくはＣＦ３によって置換されていることあるフェニル
    であり、Ｒ１８は、水素または−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ２
    ［ここにｑ　は１−４］であり、Ａｒ２は、ハロゲン、
    Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、
    ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌもしくは
    ＣＦ３によって置換されていることあるフェニルである
    か、またはＡｒ２は以下に記載の基群： 【化１２】 【化１３】 の中から選ばれる基である］で示される化合物またはそ
    の製薬的に許容され得る塩である請求項４３に記載の製
    剤。
45. 【請求項４５】　　Ａｒ１が、メトキシ、ハロゲンもし
    くはＣＦ３によって置換されていることあるフェニルで
    ある請求項４４に記載の製剤。
46. 【請求項４６】　　Ａｒ１がフェニル、３−クロロフェ
    ニル、３−トリフルオロメチルフェニル、または２−メ
    トキシフェニルである請求項４５に記載の製剤。
47. 【請求項４７】　　Ｒ１８が−（ＣＨ２）ｑＡｒ２［こ
    こに、ｑ　は２であり、Ａｒ２は４−アミノフェニルで
    ある］である請求項４６に記載の製剤。
48. 【請求項４８】　　Ａｒ１が２−ピリミジニルである請
    求項４４に記載の製剤。
49. 【請求項４９】　　Ｒ１８が−（ＣＨ２）ｑ−Ａｒ２［
    ここに、ｑ　は１−４であり、Ａｒ２は以下に記載の基
    群：【化１４】 の中から選ばれる基である］である請求項４８に記載の
    製剤。
50. 【請求項５０】　　ｑ　が４である請求項４９に記載の
    製剤。
51. 【請求項５１】　　該Ｎ−アリールピペラジンがブスピ
    ロンである請求項５０に記載の製剤。
52. 【請求項５２】　　該Ｎ−アリールピペラジンがゲピロ
    ンである請求項５０に記載の製剤。
53. 【請求項５３】　　該Ｎ−アリールピペラジンがイプサ
    ピロンである請求項５０に記載の製剤。
54. 【請求項５４】　　該Ｎ−アリールピペラジンが（３ａ
    α，４α，５，６，７α，７ａα）−ヘキサヒドロ−２
    −［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
    ル］ブチル］−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール
    −１，３（２Ｈ）−ジオンである請求項５０に記載の製
    剤。
55. 【請求項５５】　　Ａｒ２が式： 【化１５】 で示される基である請求項５０に記載の製剤。
56. 【請求項５６】　　Ａｒ２が式： 【化１６】 で示される基である請求項５０に記載の製剤。
57. 【請求項５７】　　Ａｒ２が式： 【化１７】 で示される基である請求項５０に記載の製剤。
58. 【請求項５８】　　Ａｒ２が式： 【化１８】 で示される基である請求項５０に記載の製剤。
59. 【請求項５９】　　該５−ＨＴ１Ａアゴニストがピペリ
    ジニルメチル　　テトラヒドロイソキノリンまたはその
    製薬的に許容され得る酸付加塩である請求項３に記載の
    製剤。
60. 【請求項６０】　　ピペリジニルメチル　　テトラヒド
    ロイソキノリンが式（ＶＩ）： 【化１９】 ［式中、Ｒ１７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリル、
    （Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）メチル、ベンジル［ここ
    に、ベンジルの環はハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２
    、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ３アル
    キル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシもしくはＣ１−Ｃ３アルキ
    ルチオによって１、２もしくは３置換されていてもよい
    ］、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、３−
    フェニルプロパ−２−エンイル、フェニルカルボニルメ
    チル、ナフチルメチル、ピリジルメチル、フラニルメチ
    ル、チエニルメチル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−
    Ｃ６シクロアルキルカルボニル、ＣＦ３ＣＯ、フェニル
    カルボニル［ここに、フェニルカルボニルの環はハロゲ
    ン、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３
    アルコキシもしくはＣ１−Ｃ３アルキルチオによって１
    、２もしくは３置換されていてもよい］、１−オキソ−
    ３−フェニルプロパ−２−エンイル、ナフチルカルボニ
    ル、ピリジニルカルボニル、フランカルボニル、チエニ
    ルカルボニル、または２−もしくは５−インドリルカル
    ボニルである］で示される化合物またはその製薬的に許
    容され得る塩である請求項５９に記載の製剤。
61. 【請求項６１】　　Ｒ１７がＣ１−Ｃ３アルキル、アリ
    ル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）メチル、ベンジル［
    ここに、ベンジルの環はハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ
    Ｈ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ３
    アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシもしくはＣ１−Ｃ３ア
    ルキルチオによって１、２もしくは３置換されていても
    よい］、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、
    ３−フェニルプロパ−２−エンイル、フェニルカルボニ
    ルメチル、ナフチルメチル、ピリジルメチル、フラニル
    メチル、またはチエニルメチルである化合物またはその
    製薬的に許容され得る塩である請求項６０に記載の製剤
    。