JP2013515029A - 新しいアミノテトラリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
「*」は、不斉中心であること;
RはOR1、ジ(C1−C3)アルキルアミノ基、S(C1−C3)アルキル基、SH若しくはNHR3であること;
R1は、水素、−C(=O)R2基、−SO2CF3基、若しくは1つ若しくは複数の水素原子で非置換若しくは置換された(C1−C3)アルキル基であること;
R2は、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルオキシ基、フェニル基、フェニル(C1−C3)アルキル基若しくはフェニル(C1−C3)アルキルオキシ基であり、フェニル基が、(C1−C3)アルコキシ基、(C1−C3)アルキル基、水素、若しくはCF3から選択された1つ若しくは複数の置換基で付加的に置換されること;
R3は、水素、(C1−C3)アルキル基、ホルミル基、(C1−C3)アルキルカルボニル基、(C1−C3)アルコキシカルボニル基、若しくは(C1−C3)アルキルアミノカルボニル基であること;
Cyは、芳香族、芳香族複素環若しくは非芳香族環状基X,Y,Zであり、Xは、1つ若しくは2つのR4基で非置換若しくは置換された5員若しくは6員芳香族若しくは芳香族複素環であること;
Yは、1つから3つのR5基で非置換若しくは置換されたR5二環芳香族若しくは芳香族複素環システムであり、且つそのリングシステムが、下記する化学式2から選択されること;
R4及びR5のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル基、(C1−C6)アルキル基、好ましくは(C1−C3)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、好ましくは(C1−C3)アルコキシ基若しくはCF3から独立して選択され、それぞれのアルキル基若しくはアルコキシ基は、1つまたは複数の水素若しくはヒドロキシル基で置換されるもの;且つ
Zは、その鏡像異性体、溶媒和物及び調剤学的に受容可能な塩を含むメチル及び/若しくはヒドロキシル基で非置換若しくは置換されたアダマンチル基であること。
Rが、ヒドロキシル基若しくは(C1−C3)アルコキシ基であり、好ましくはメトキシ基であり、且つ
Cyが、チエニル基、好ましくはチエン−2−イル基、フェニル基、アダマンチル基、好ましくはアダマント−1−イル基、フェロセニル基、好ましくはフェロセン−1−イル基及び[2.2]パラチクロファニル基、好ましくは[2.2]パラチクロファン−4−イル基の群から選択されるものであり、そこでチエニル基若しくはフェニル基は、その鏡像異性体、結晶、溶媒和物及び調剤学的に許容範囲にある塩を含むヒドロキシル基、(C1−C3)アルキル基、好ましくはメチル及びアルコキシ基、好ましくはメソキシ基の群から独立して選択される1つ若しくは2つの基で、それぞれ独立して非置換若しくは置換されることが好ましい。
R1が、1つ若しくは複数のハロゲン原子で非置換若しくは置換された水素、−C(=O)R2基若しくは(C1−C3)アルキル基であること;
R2は、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルオキシ基、フェニル基、フェニル(C1−C3)アルキル基若しくはフェニル(C1−C3)アルキルオキシ基であり、フェニル基は、(C1−C3)アルコキシ基、(C1−C3)アルキル基、ハロゲン、若しくはCF3から選択される1つ若しくは複数の置換基で付加的に置換されること;
Cyは、フェニル基、チエニル基、フラニル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基の群から選択される5員若しくは6員芳香族若しくは芳香族複素環であり、その環が、1若しくは2つのR4基で非置換若しくは置換されることが好ましいこと;
それぞれのR4は、ハロゲン、(C1−C3)アルキル基、若しくは(C1−C3)アルコキシ基から独立して選択され、それぞれのアルキル基若しくはアルコキシ基は、その鏡像異性体、溶媒和物及び調剤学的に受容可能である塩を含む1つ若しくは複数のハロゲン若しくはヒドロキシル基で置換されることが好ましいこと;である。
(a) 化学式I若しくはIIの化合物におけるCyは、ハロゲン、ヒドルキシル基、(C1−C3)アルキル基、若しくは(C1−C3)アルコキシ基から選択された1つ若しくは2つのR4基で非置換若しくは置換されたチエニル基若しくはフェニル基であり、それぞれのアルキル基若しくはフェニル基は、1つ若しくは複数のハロゲン原子(例えばCF3基を形成するような)若しくはヒドロキシル基で置換されることが望ましい;且つ
(b) 化学式IのRはOR1であり、化学式I若しくはIIのR1は、水素、メチル若しくはC(=O)R2基であり、そこでR2は、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルオキシ基、フェニル基、ベンジル基であり、好ましくは(C1−C3)アルキル基を示すものである。
(a) 化学式I若しくはIIの化合物におけるCyは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、CF3若しくはC2H2CF3から選択される1つ若しくは複数のR4基で非置換若しくは置換されたチエニル基若しくはフェニル基であり、且つ
(b) 化学式IのRはOR1であり、化学式I及びIIのR1は、水素、メチル若しくはC(=O)R2であることが好ましく、そこでR2は、(C1−C6)アルキル基、(C1−C5)アルキルオキシ基、フェニル基若しくはベンジル基であり、好ましくは(C1−C4)アルキル基を示す。
N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン(化合物1)、
(R)−N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン(化合物1a)、
(S)−N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン(化合物1b)、
N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン(化合物2)、
(R)−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン(化合物2a)、
(S)−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン(化合物2b)、
N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−(2−フェニルエチル)−N−プロピルアミン(化合物3)、
N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−(2−フェニルエチル)−N−プロピルアミン(化合物4)、
N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(化合物5)、
N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(化合物6)、
N−[2−(2,5−ジメチルフェニル)エチル]−N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(化合物7)、
N−[2−(2,5−ジメチルフェニル)エチル]−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(化合物8)、
N−[2−(1−アダマチル)エチル]−N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(化合物9)、
N−[2−(1−アダマチル)エチル]−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(化合物10)、
N−(2−フェロセニルエチル)−N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(化合物11)、
N−(2−フェロセニルエチル)−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(化合物12)、
N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−[2−([2.2]パラシクロファン−4−イル)エチル]−N−プロピルアミン(化合物13)、及び
N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−[2−([2.2]パラシクロファン−4−イル)エチル]−N−プロピルアミン(化合物14)
の群から選択される化合物に関する。
N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン、
(R)−N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン、
(S)−N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン、
N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン、
(R)−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン、
N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−(2−フェニルエチル)アミン、
N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−(2−フェニルエチル)アミン
から選択される化合物に関する。
酢酸7−[N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミノ]テトラリン−1−イルエステル、
4−ヒドロキシブタン酸7−[N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミノ]テトラリン−1−イルエステル、
5−ヒドロキシペンタン酸7−[N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミノ]テトラリン−1−イルエステル、
炭酸エチル7−[N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミノ]テトラリン−1−イルエステル、
N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(3−チエニル)エチル]アミン、
N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(3−チエニル)エチル]アミン、
N−(2−ベンゾ[b]チエニルエチル)−N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン、
N−(2−ベンゾ[b]チエニルエチル)−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン、
N−(3−ベンゾ[b]チエニルエチル)−N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン、
N−(3−ベンゾ[b]チエニルエチル)−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン、
N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−(2−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニルエチル)アミン、
N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−(2−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニルエチル)アミン、
N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−(3−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニルエチル)アミン、
N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−(3−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニルエチル)アミン、
N−(8−メチルチオテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(3−チエニル)エチル]アミン、
N−(8−アミノテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(3−チエニル)エチル]アミン、
N−(8−メチルアミノテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(3−チエニル)エチル]アミン、
N−(8−ジメチルアミノテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(3−チエニル)エチル]アミン、
7−[N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミノ]テトラリン−1−イルホルムアルデヒド、
7−[N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミノ]テトラリン−1−イルカルバミン酸エチルエーテル
である。
● 疼痛、特に慢性痛(侵害性及び神経障害性)、例えば下記するものを含むもの、
○ 三叉神経痛のような単神経障害を含む神経障害痛(中枢及び末梢)及び多発性神経障害痛であって、糖尿病性神経障害、ヘルペス性感染症若しくはあの感染症、エイズ、若しくは癌のような疾患に付随するもの、
○ 術後疼痛;
○ 炎症性痛覚;
● 偏頭痛の治療及び予防;
● 例えば下記のような鬱病;
■ 大鬱を含む内因性鬱病及び双極性障害の鬱期
■ 身体因性鬱病
■ 心因性鬱病;
● 全般性不安、パニック障害、例えば社会恐怖症のような恐怖症、及び外傷後障害のような不安障害;
● 強迫性障害及び/若しくは攻撃性障害;
● 双極性障害の躁病相、急性突発性精神病、他の疾患に付随する精神病、薬物性精神病、及び特定の総合失調症を含む精神病;
● 注意欠陥過活動性障害(ADHD);
● 下記のものを含む運動障害、
○ 例えばパーキンソン病のような突発性運動障害、及び震え、無動症、及び運動障害のような運動障害を付随するもの;セガワ症候群;若しくはトゥレット障害、
○ 例えば遅発性ジスキネジー若しくはレポドパ遊動性ジスキネジーのような薬物性運動障害;
● コカイン、アルコール、アヘン剤及びニコチン依存のような嗜癖障害;
● 性機能障害、特に男性若しくは女性性別対応障害、特に男性性的機能不全;
● 健忘症及び/若しくは認知障害
● 自閉症、若しくは自閉症に付随する疾患;
● 発作;
● 尿失禁;及び/若しくは
● 睡眠障害。
「アダマンチル」は、アダマンタン(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカンのラジカルに当てはまるものである。
「アルキル」は、一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を含む。炭化水素鎖は、直鎖若しくは分枝鎖のいずれかである。「アルキル」の例は、1−6炭素原子(「(C1−C6)アルキル」)を有するもの、1−5炭素原子(「C1−C5)アルキル」)を有するもの、1−4炭素原子(「(C1−C4)アルキル」)若しくは単に1−3炭素原子(「(C1−C3)アルキル」)を含むものである。この言葉は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、t−アミル等のような基によって実証される。
「アルキルアミノカルボニル」は−C(=O)−NH−アルキル基に当てはまるものであり、アルキル基については上記に定義されたものである。
「アルキルオキシカルボニル」−C(=O)−O−Rラジカルに関するものであり、ここでRは、ここで定義されたアルキル基である。いろいろな実施形態において、「アルキルオキシカルボニル」は、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル基、(C1−C5)アルキルオキシカルボニル基、若しくは(C1−C3)アルキルオキシカルボニル基である。
「アルキルオキシ」若しくは「アルコキシ」は、−OR基を有するものであり、Rは、ここで定義され、上記で実証された「アルキル」である。特別なアルキルオキシ基は、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、n−ペントキシ、1,2−ジメチルブトキシ等を含むものである。
「ジアルキルアミノ」は、−N−ジアルキル基に関するものであり、「ジアルキル」はN原子に結合される(上記に定義された)2つの独立したアルキル基を指すものである。「ジアルキルアミノカルボニル」は、−N−ジ(C1−C3)アルキル基であり、3つの炭素原子まで各々2つの独立したアルキル基が、窒素原子に結合される。
「ホルミル」は、−CH=O基に当てはまるものである。
「フラニル」は、フラン(C4H4O;オキサシクロペンタジエン)の芳香族複素環式ラジカルに当てはまる。
「ハロ」若しくは「ハロゲン」は、特に、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードに当てはまる。好ましいハロゲン基は、フルオロ若しくはクロロのいずれかである。
「複素環式芳香族」は、ここで定義されるような芳香族複素環に当てはまる。複素環式芳香族基が1つ若しくは複数の置換基で置換されているかどうかは、本明細書の全体にわたって及び各項目にわたって特定されている。
「複素環」は、リングを形成する原子が炭素と異なっている少なくとも1つの環を具備する化合物に当てはまる。
「ヒドロキシル」は、−OHラジカルに当てはまる。
「イミダゾリル」は、イミダゾール(C3H4N2;1,3−ジアザ−2,4−シクロペンタジエン)の芳香族複素環式ラジカルに当てはまる。
「フェニル」は、−C6H5芳香族ラジカルに当てはまる。
「フェノキシ」若しくは「フェニルオキシ」は、−O−フェニル基を具備するものであり、ここで「フェニル」は、上記に定義されたような意味を有するものである。
「フェニルアルキル」は、フェニル基で置換された「アルキル」基であり、ここで「アルキル」は、上記で定義されたものである。例えば、フェニル(C1−C6)アルキルは、フェニル基で置換された(C1−C6)アルキルに当てはまるものである。フェニルアルキル基の例は、フェニルエチル及びベンジルであり、ここでベンジルは、フェニルアルキル基であることが好ましい。
「フェニルアルキルオキシ」は、フェニル基で置換された「アルキルオキシ」基である。フェニルアルキルオキシは、フェニルエチルオキシ及びベンジルオキシである。
「ピラゾリル」は、ピラゾール(C3H4N2;1,2−ジアゾール)のラジカルに当てはまる。
「ピリジル」は、ピリジン(C5H5N;アザベンゼン)のラジカルに当てはまる。
「ピリミジニル」は、ピリミジン(C4H4N2;1,3ジアジン)のラジカルに当てはまる。
「チエニル」は、チオフェン(C4H4S;チアシクロペンタジエン)の−C4H3S芳香族複素環式ラジカルである。
「トリアゾリル」は、2つの炭素原子及び3つの窒素原子からなる5員環を有する分子式C2H2N3の芳香族複素環式ラジカルに当てはまる。
「1,2,3−トリアゾリル」及び「1,2,4−トリアゾリル」は、それぞれの環のN原子の位置を特定する数を有するトリアゾリル残基に当てはまる。
他のものを明確に特定しない場合には、「アルキル」、「フェニル」、「ヘテロアリル」、「フラニル」、「ピラゾリル」等は、非置換であることを意味するものである。もし「アルキル」、「フェニル」若しくは「ヘテロアリル」が所定の置換基において置換されたことを明確に述べた場合、これは通常、「アルキルオキシ」、「アルキルスルホニル」、「フェノキシ」、「ヘテロアリルオキシ」等のような同一の置換基においてより複雑な構造のそれぞれ「アルキル」、「フェニル」、若しくは「ヘテロアリル」部分構造に当てはまる。
本願発明の開示において、もし化合物の少なくとも約95%、好ましくは約96%、97%、98%、少なくとも約99%が、例えば(R)−鏡像異性体である特別な鏡像異性体からなると共に、例えば(S)−鏡像異性体のような別の鏡像異性体が、約5%、4%、3%、2%以下であり、特に約1%以下で存在する場合には、その化合物は、「鏡像異性的に純粋」である若しくは「エナンチオピュア」であると考えられる。
「調剤学的に受容可能な」は、薬剤の調合の使用において安全なものとして一般的に考えられることを意味するものであり、そのような使用に関する連邦若しくは州政府の監督官庁、例えばアメリカ合衆国の食品医薬品局(FDA)若しくは欧州医薬品庁によって正式に承認されたことを意味するものであり、及び/若しくはアメリカ薬局方若しくは動物の使用及び特にヒトの使用において他の一般的に認められた薬局方に列挙されたものであることを意味するものである。
「調剤学的に受容可能な塩」は、調剤学的に受容可能であり、本願発明の化合物の所望の調剤学的活性を有する本願発明の化合物の塩に当てはまる。そのような塩は:(1)酸付加酸であって、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸で形成されたもの;若しくは下記するような有機酸で形成されたもの:酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、経皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、11,2−エタン−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸。他の塩は、2,2−ジクロロ酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、2−アセトアミド安息酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、樟脳、チクロ、ラウリル硫酸塩、エジシル酸塩、エシレート、イセチオン酸塩、蟻酸塩、ガラクタル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルセプテート、グルクロン酸塩、オキソグルタル酸塩、馬尿酸塩、ラクトビオン酸塩、ナパジシル酸塩、キシナホ酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルミテート、エンボネート、ピドレート、p−アミノサルチル酸塩、セバシン酸塩、タンニン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩等;若しくは(2)酸性プロトンが本願発明の化合物に存在する時に形成される塩であって、例えばアンモニア、アルギニン、ベネサミン、ベンザチン、カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアンモニウム、エタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ヒドラバミン、イミダゾール、リジン、マグネシウム、ヒドロキシエチルモルホリン、ピペラジン、カリウム、エポラミン、ナトリウム、トロラミン、トロメタミン若しくは亜鉛で、置換されるもの。
「調剤学的に受容可能なキャリア」は、希釈剤、アジュバント(補助剤)、賦形剤、若しくはそれでキャリア、または本願発明の化合物が投与される含有物であり、ここで定義するように調剤学的に受容可能な含有物に当てはまるものである。
「予防すること」若しくは「予防」は、病気若しくは疾患にかかるリスクを減少させること(例えば、疾患の臨床症状の少なくとも1つが、疾患に晒されるか若しくは感染しやすいが、疾患を経験していないか疾患の発現がない対象において、発症しないようにすること)に当てはまるものである。
「対象」は、ヒトである。「ヒト」、「患者」及び「対象」は、ここでは交互に用いられる。
「薬剤学的に有効な量」は、疾患を治療するために対象に投与されるときに、その疾患の治療に十分な効果がある化合物の量を意味する。この「薬剤学的に有効な量」は、化合物、疾患及びその重篤度、及び治療される患者の状態、年齢、体重、性別等によって変化するものである。
病気若しくは疾患の「治療すること」若しくは「治療」は、1つの実施形態では、病気若しくは疾患を改善することに当てはまる(例えば、病気の進行を止めること若しくは減少させること、又は病気の臨床症状の1つを少なくとも減少させること)。別の実施形態において、「治療すること」若しくは「治療」は、対象によって目に見える成果が上がっているかどうかではなく、少なくとも1つの物理的パラメータを改善することに当てはまる。さらに別の実施形態では、「治療すること」若しくは「治療」は、物理学的に(例えば、認識されない症状における認識の安定化)、生理学的に(例えば、生理学的パラメータの安定化)のいずれか、若しくは両方で、病気若しくは疾患を改善することに当てはまる。別の実施形態において、「治療すること」若しくは「治療」は、病気若しくは疾患の発病若しくは進行を遅延させること若しくは防止することに当てはまる。
本願は罪絵の特定の実施形態は、下記に列挙された項目1〜28である。これらの項目は、本願発明をされに説明するための限定されない例であるが、本願発明の開示及び範囲を限定するものではない。
1) 化学式Iの化合物
ここで、
RはOR1であり、ジ(C1−C3)アルキルアミノ、SH、S(C1−C3)アルキル若しくはNHR3である;
R1は、水素、−C(=O)R2基、−SO2CF3、若しくは1つ若しくは複数のハロゲン原子で非置換若しくは置換された(C1−C3)アルキルである;
R2は、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシル基、フェニル基、フェニル(C1−C3)アルキル基、若しくはフェニル(C1−C3)アルキルオキシ基であり、ここでフェニル基は、(C1−C3)アルコキシ基、(C1−C3)アルキル基、ハロゲン若しくはCF3から選択された1つ若しくは複数の置換基で付加的に置換されるものである;
R3は、水素、(C1−C3)アルキル基、ホルミル基、(C1−C3)アルキルカルボニル基、(C1−C3)アルコキシカルボニル基、若しくは(C1−C3)アルキルアミノカルボニル基である;
Cyは、芳香族、複素環式若しくは非芳香族環状基X,Y若しくはZであり、Xは、1つ若しくは2つのR4基で非置換若しくは置換される5員若しくは6員芳香族若しくは芳香族複素環である;
Yは、1つ〜3つのR5基で非置換若しくは置換され若しくはそのリングシステムが下記する化学式6の中から選択される二環式芳香族若しくは芳香族複素環システムである;
R4及びR5のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル基、CF3、C1−C3アルキル基、若しくはC1−C3アルコキシ基から独立して選択されたものであり、それぞれのアルキル基若しくはアルコキシ基は、1つ若しくは複数のハロゲン若しくはヒドロキシル基で置換されることが好ましく、且つZは、その鏡像異性体、結晶、溶媒和物及び薬剤学的に受容可能な塩を含むメチル及び/若しくはヒドロキシルで非置換若しくは置換されたアダマンチルである。
R1は、水素、−C(=O)R2基、若しくは1つ若しくは複数のハロゲン原子で非置換若しくは置換された(C1−C3)アルキル基であること;
R2は、(C1−C6)アルキル基、(C1−C&)アルキルオキシ基、フェニル基、フェニル(C1−C3)アルキル基、若しくはフェニル(C1−C3)アルキルオキシ基であり、前記フェニル基は、(C1−C3)アルコキシ基、(C1−C3)アルキル基、ハロゲン若しくはCF3から選択された置換基で付加的に置換されること;
Cyは、フェニル基、チエニル基、フラニル基、イミダゾリル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基の群から選択される5員若しくは6員の芳香族若しくは芳香族複素環であり、それらの各々が、1つ若しくは2つのR4基で非置換若しくは置換されること;
各々のR4は、ハロゲン、(C1−C3)アルキル基、若しくは(C1−C3)アルコキシ基から独立して選択されるものであり、それぞれのアルキル基若しくはアルコキシ基は、その鏡像異性体、結晶、溶媒和物、及び調剤学的に受容可能な塩を含む1つ若しくは複数のハロゲン若しくはヒドロキシル基で置換されることが望ましいこと。
Rが、ヒドロキシル基若しくは(C1−C3)アルコキシ基、好ましくはメトキシ基であり、Cyが、チエニル基好ましくはチエン−2−イル基、フェニル基、アダマンチル基好ましくはアダマント−1−イル基、フェロセニル基好ましくはフェロセン−1−イル基、及び[2.2]パラシクロファニル基好ましくは[2.2]パラシクロファン−4−イルの群から選択され、チエニル基若しくはフェニル基が、その鏡像異性体、結晶、溶媒和物及び調剤学的に受容可能な塩を有するヒドロキシル基、(C1−C3)アルキル基、好ましくはメチル及び(C1−C3)アルコキシ基、好ましくはメトキシ基の間から独立して選択された1つ若しくは2つの基で独立して非置換若しくは置換されるもの。
N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン、
(R)−N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン、
(S)−N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン、
N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン、
(R)−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン、
(S)−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン、
N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−(2−フェニルエチル)−N−プロピルアミン、
N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−(2−フェニルエチル)−N−プロピルアミン、
N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン、
N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン、
N−[2−(2,5−ジメチルフェニル)エチル]−N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン、
N−[2−(2,5−ジメチルフェニル)エチル]−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン、
N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン、
N−[2−(1−アダマンチル)エチル]−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン、
N−[2−フェロセニルエチル]−N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン、及び
N−[2−フェロセニルエチル]−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミンから選択されるもの。
酢酸7−[N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミノ]テトラリン−1−イルエステル、
4−ヒドロキシブタン酸7−[N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミノ]テトラリン−1−イルエステル、
5−ヒドロキシペンタン酸7−[N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミノ]テトラリン−1−イルエステル、
炭酸7−[N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミノ]テトラリン−1−イルエステル、
N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(3−チエニル)エチル]アミン、
N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(3−チエニル)エチル]アミン、
N−(2−ベンゾ[b]チエニルエチル)−N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン、
N−(2−ベンゾ[b]チエニルエチル)−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン、
N−(3−ベンゾ[b]チエニルエチル)−N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン、
N−(3−ベンゾ[b]チエニルエチル)−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン、
N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−(2−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニルエチル)アミン、
N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−(2−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニルエチル)アミン、
N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−(3−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニルエチル)アミン、
N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−(3−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニルエチル)アミン、
N−(8−メチルチオテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(3−チエニル)エチル]アミン、
N−(8−アミノテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(3−チエニル)エチル]アミン、
N−(8−メチルアミノテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(3−チエニル)エチル]アミン、
N−(8−ジメチルアミノテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(3−チエニル)エチル]アミン、
7−[N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミノ]テトラリン−1−イルフホルムアミド、及び
7−[N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミノ]テトラリン−1−イルカルバミン酸エチルエステル
から選択されるもの。
A.合成
化学式Iの化合物は、下記する化学式A1(化9におけるformulaA1)に係る位置8に置換される2−テトラロンから開始して合成される。プロピルアミン及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素移動試薬を使用する化合物A1の還元的アミノ化が、良好な生産において化学式A2(化9におけるFormulaA2)の第2級アミンを与える。
化学式A2の化合物のそれに続くアシル化は、化学式A4(化10におけるformulaA4)に係るアミドを生じる。この結合反応において、化学式A3(化10におけるformulaA3)による酸誘導体が、酸塩化物、酸臭化物若しくは酸無水物として、若しくはそれに代わるアミド結合にために使用される代表的な活性化剤の存在における遊離酸化合物として活性化された形式において使用されるものである。
もしWがヒドロキシル基であるならば、対応する酸誘導体は、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシアザベンゾトリアゾール、HATU(O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム)若しくはTBTU(O−ベンゾトリアゾリルテトラフルオロホウ酸テトラメチルイソウロニウム)のような酸特定活性化剤の付加によって活性化される。
2a.化学式A2による第2級アミンの合成
化学式A2の第2級アミンは、n−プロピルアミンとの化学式A1に係る8−置換2−テトラロン誘導体の還元的アミノ化反応によって合成された。還元は、溶媒として乾燥塩化メチレンにおけるナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在において達成された。その反応は、塩酸を付加することによって停止し、その結果として生じるアミノ塩酸塩は、塩基性条件下の水相から抽出され、最終的に塩酸塩として沈殿し、75%以上の生産量を有する良好な生産量においてA2型の第2級アミンを入手できるものである。
5.1gの8−メソキシ−2−テトラロン(A1−1:R=OMe)の溶液(シグマアルドリッヒ、ミウニッヒ(ドイツ)から注文番号:535451として購入された)(30mmol)及び80mL乾燥CH2Cl2内の17gのNaBH(OAc)3(81mmol)の溶液に対して、4.9mLのn−プロピルアミン(59mmol)が滴下によって付加された。室温で25時間の攪拌の後、溶媒が蒸発され、その残渣が濃縮された塩酸に還元され、ジエチルエーテルで数時間洗浄された。水相が、5NのNaOHで塩基性化され、数時間ジエチルエーテルで抽出され、回収された有機層がNa2SO4で乾燥され、溶媒が濃縮された。ジエチルエーテルに20mLの2MのHCl(40mmol)がふかされ、4℃で冷却され、塩酸塩の沈殿物が生じ、濾過されて、真空内で乾燥され白い塩が取得される。
生産量:5.8g(76%)
MP:181℃(文献:191−193℃、引例参照:ナイマン他、J Med Chem 1989、第32巻、253頁)。
MS(EIMS):m/z219(M)+.IR(NaCl)v(cm−1):3394,2927,1585,1466,1254,1026(遊離塩基).1HNMR(CD3OD,600MHz)δ(ppm):1.07(t、J=7.5Hz,3H),1.74−1.84(m,3H),2.31(m,1H),2.59(dd、J=16.6Hz,10.4Hz,1H)2.87−2.97(m,2H),3.10(m,2H),3.29−3.34(m,1H),3.48(m,1H),3.82(s,3H),6.72(d,J=7.7Hz,1H),6.77(d,J=8.1Hz,1H).7.13(dd,J=8.1Hz,7.7H),13CNMR(CD3OD,90MHz)δ(ppm):11.3,21.0,26.8,27.4,28.6,47.8,55.8,56.0,108.6,121.8,128.4,137.2,158.6,HR−MS:C18H21ClFN3OS;計算されたもの:381.1078;見出されたもの:381.1075。
30mLのEtOHに、720mg(2.6mmol)の4−(R)−4−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−2−オキシドを溶解した溶液に、15mLのEtOHに570mg(2.6mmol)のラセミ酸N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(A2−1:R=OMe)(有機塩基として)を溶解した溶液を付加し、室温で40分間攪拌した。真空内での溶媒の蒸発の後、その残留物は、25mLのアセトン内に再懸濁され、40分間環流まで加熱された。前記溶液は冷却され、20時間4℃で貯蔵された。その沈殿物は、イソプロパノールから2回再結晶され、(R)−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン及び4−(R)−4−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−2−オキシドからなる塩を得るために乾燥された。
生産量:150mgの白い塩(12%)
[α]D 25=+63.6°(MeOHにおいて)
生産量:58mgの黄色のオイル(91%)。
MS,IR,1HNMR及び13CNMRは、化合物A2−1のデータと一致している。
[α]D 23=+80.1°(MeOHにおいて)
生産量:130mgの黄色のオイル(82%)。
MS,IR,1HNMR及び13CNMRは、化合物A2−1のデータと一致している。
[α]D 23=+67.0°(MeOHにおいて)
4−(S)−4−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−2−オキシドを使用する時に、(R)−A2−1の調合により同様に合成され、(S)−N−((−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン及び4−(S)−4−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスホリナン−2−オキシドからなるジアステレオマー塩を得ることができた。
[α]D 25=−54.2°(MeOHにおいて)。
生産量:340mgの無色のオイル(17%)。
MS,IR,1HNMR及び13CNMRは、化合物A2−1のデータと一致している。
[α]D 23=−70.9°(MeOHにおいて)。
化学式A4に係るアミドの形成は、第2級アミンA2を、塩基としてのトリエチルアミンの存在において、乾燥クロロホルム内の化学式A3(W=Cl)の適当な酸誘導体の酸塩化物と結合することによって達成された。もし第2級アミンは、塩酸として提供されるならば、遊離塩基は、結合する以前に遊離される必要があった。
5mLの乾燥CHCl3に、60mg(0.27mmol)のN−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン)の遊離塩基と0.11mLのEt3N(0.79mmol)が溶解した溶液が、氷浴で冷却された。この混合物に、0.05mL(0.41mmol)の2−チエニル塩化酢酸(A3−1:W=Cl,Cy=2−チエニル)を付加した後、氷浴を取り去り、その反応は室温で2時間攪拌された。第2段階において、0.05mL(0.41mmol)の2−チエニル塩化酢酸(A3−1)が付加され、その反応は20時間攪拌された。その混合物は、水溶性NaHCO3の飽和水溶液で数回洗浄され、最終的にCH2Cl2で抽出された。有機層は、MgSO4で乾燥され、その溶媒は真空中で蒸発された。ヘキサン/エチルアセテート40/1の混合物を有するシリカゲルの残留物のフラッシュ・クロマトグラフィーは、N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−2−(2−チエニル)アセトアミド生成物を得た。
生産量:69mgの黄色オイル(74%)
MS(EIMS):m/z343(M)+.IR(NaCl)v(cm−1):3386,2924,2881,1639,1458,1254,1068.1HNMR(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.90(t,J=7.5Hz,3H),1.55−1.87(m,3H),1.87−1.96(m,1H),2.62(m,1H),2.74−3.03(m、3H),3.23(m,2H),3.79(s,3H),3.83−4.02(m,2H),4.08(m,1H),6.61−6.73(m,2H),6.85−6.98(m,2H),7.08(dd,J=7.9Hz,5.1Hz,1H),7.18(dd,J=5.1Hz,1.0Hz,1H).13CNMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):11.4,11.6,22.6,24.8,26.7,27.3,28.1,28.2,29.8,29.8,35.6,35.9,44.1,46.6,51.8,54.8,55.2,106.9,107.0,120.8,120.8,123.5,124.2,124.6,124.7,125.8,125.8,126.3,126.6,126.7,136.4,136.9,137.2,137.2,157.3,157.4,169.5,169.9.
合成は、39mg(0.18mmol)の鏡像異性的に純粋な(R)−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン((R)−A2−1:R=OMe)及び0.05mL(0.41mmol)の2−チエニル塩化酢酸を使用する場合、A4−1の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーが、ヘキサン/エチルアセテート20/1で実施された。
生産量:50mgの黄色オイル(81%)。
MS,IR,1HMNR及び13CNMRは化合物A4−1のデータと一致している。
[α]D 27=+70.6°(MeOHにおいて)
合成は、310mg(1.4mmol)の鏡像異性的に純粋な(S)−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン((R)−A2−1:R=OMe)及び0.35mL(2.8mmol)の2−チエニル塩化酢酸を使用するときに、A4−1の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーはヘキサン/エチルアセテート20/1で実施された。
生産量:340mgの黄色オイル(70%)
MS,IR,1HMNR及び13CNMRは化合物A4−1のデータと一致している。
[α]D 22=−25.6°(MeOHにおいて)
合成は、120mg(0.55mmol)のN−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(A2−1:R=OMe)及び0.11mL(0.83mmol)のフェニル塩化酢酸(A3−2:W=Cl,Cy=フェニル)を使用する時に、A4−1の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーが、ヘキサン/エチルアセテート10/1で実施された。
生産量:140mgの無色オイル(78%)。
MS(EIMS):m/z337(M)+.IR(NaCl)v(cm−1):3356,2962,2931,1639,1585,1466,1254,1155.1HNMR(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.85−0.94(m,3H),1.54−1.82(m,3H),1.92(m,1H),2.54−2.70(m,1H),2.73−3.02(m,3H),3.19(m,2H),3.74(s,2H),3.79(s,3H),3.96−4.69(m,1H),6.67(m、2H),7.09(dd、J=7.8Hz,7.7Hz,1H),7.19−7.37(m,5H),13CNMR(CDCl3,90MHz)δ(ppm):11.5,11.7,22.7,24.8,26.9,27.5,28.0,28.1,29.9,31.9,41.4,42.0,44.0,46.6,51.7,54.6,55.2,106.9,107.0,120.8,120.8,123.7,124.4,126.2,126.6,126.6,126.7,128.5,128.6,128.8,135.7,136.5,137.0,157.4,157.4,170.6,171.0.
CHN(%):C22H27NO2;演算されたもの(×0.1H2O):C77.89;H8.08;N4.13;見出されたもの:C77.75;H7.82;N4.26.
合成は、110mg(0.52mmol)のN−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(A2−1:R=OMe)及び0.12mL(0.79mmol)の4−メトキシフェニル塩化酢酸(A3−3:W=Cl,Cy=4−メトキシフェニル)を使用する時、A4−1の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーがヘキサン/エチルアセテート10/1で実施された。
生産量:160mgの無色オイル(88%)
MS(EIMS):m/z367(M)+.IR(NaCl)v(cm−1):3394,2931,2839,1635,1466,1250,1068.1HNMR(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.81−0.95(m,3H),1.53−1.83(m,3H),1.86−1.96(m,1H),2.53−3.01(m,4H),3.19(m,2H),3.66(s,2H),3.78(s,3H),3.80(s,3H),4.02(m,1H),6.61−6.72(m,2H),6.80−6.90(m,2H),7.04−7.24(m,3H),13CNMR(CDCl3,90MHz)δ(ppm):11.5,11.7,22.7,24.8,26.8,27.5,28.0,28.1,29.7,29.9,40.5,41.0,43.9,46.5,51.7,53.4,54.5,55.2,55.3,106.9,107.0,114.1,120.8,120.9,123.7,124.4,126.2,126.6,127.7,129.5,129.8,136.5,137.0,157.3,157.4,158.4,158.4,170.9,171.3.
CHN(%):C23H29NO3;演算されたもの(×0.3H2O):C74.08;H8.00;N3.76;見出されたもの:C74.20;H8.40;N3.65.
10mLの乾燥DMFに、340mg((2.1mmol)の2,5−ジメチルフェニル酢酸(A3−4:W=OH,Cy=2,5−ジメチルフェニル)及び0.70mLのジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(4.24mmol)を混合した混合物が、氷浴で冷却された。5.0mLの乾燥DMFに溶解した950mg(2.5mmol)のO−(7−アサベンゾトリアゾル−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)の付加後、8.0mLの乾燥DMFに、640mg)(2.9mmol)N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(A2−1)が溶解した溶液が、滴下によって付加され、氷浴が取り除かれて、反応混合物が、室温で3時間攪拌された。この混合物は、水溶性NaHCO3の飽和溶液で、数回洗浄され、その結果として生じた水性層が、CH2Cl2で抽出された。有機層はMgSO4で乾燥され、その溶媒は、真空で蒸発された。ヘキサン/エチルアセテート60/10の混合物でのシルカゲル上の残留物のフラッシュ・クロマトグラフィーは、生成物N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−2−(2,5−ジメチルフェンル)アセトアミンを与えた。
生産量:660mgの淡黄色固形物(88%)。
MP:96℃。
MS(EIMS):m/z365(M)+.IR(NaCl)v(cm−1):3386,2927,2866,1643,1466,1254,1068.1HNMR(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.90(t,J=7.4Hz,3H),1.61−1.99(m,4H),2.19(s,3H),2.26(s,3H),2.58−3.37(m,6H),3.61−3.72(m,2H),3.80(s,3H),3.95(m,1H),6.62−6.72(m,2H),6.91−7.13(m,4H).13CNMR(CDCl3,90MHz)δ(ppm):11.5,11.7,19.2,19.3,20.9,20.9,22.8,24.8,26.9,27.5,28.0,28.3,29.8,29.9,38.9,39.3,44.0,46.7,51.8,54.4,55.2,107.0107.0,120.8,120.8,123.7124.4,126.2,236.6,127.4,127.5,129.6,129.7,130.1,130.1,133.0,133.2,134.0,134.0,135.4,135.5,136.5,137.0,157.4,157.4,170.7,171.1.
CHN(%):C24H31NO2;演算されたもの:C78.87;H8.55;N3.83;見出されたもの:C78.82;H8.67;N3.85.
合成は、370mg(1.7mmol)のN−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(A2−1:R=OMe)と、250mg(1.2mmol)の2−ビフェニル−4−酢酸(A3−5:W=OH,Cy=2−ビフェニル−4−イル)を使用する時に、A4−4の調合によって実施された。ヘキサン/エチルアセテート20/1の混合物でのシリカゲル上の残留物のフラッシュ・クロマトグラフィーは、その生成物を与えた。
生産量:469mgの白色固形物(97%)。
MP:43℃。
MS(EIMS):m/z413(M)+.IR(NaCl)v(cm−1):2962,2933,2837,1635,1583,1466,1444,1254,1115,1092,756.1HNMR(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.85−0.97(m,3H),1.57−1.86(m,3H),1.94(m,1H),2.56−3.04(m,4H),3.32(m,2H),3.76−3.82(m,5H),4.06(m,1H),6.63−6.72(m,2H),7.09(dd、J=7.8Hz,7.7Hz,1H),7.29−7.46(m,5H),7.51−7.62(m,4H).13CNMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):11.5,11.7,22.7,24.9,26.9,27.5,28.0,28.2,29.8,29.9,41.0,41.5,44.0,46.6,51.8,54.6,55.2,107.0,107.0,120.8,120.8,123.6,124.4,126.2,126.6,127.0,127.1,127.2,127.2,127.3,127.4,128.7,129.0,129.3,134.7,134.8,136.5,137.0,139.6,139.6,140.8,141.0,157.4,157.4,170.5,170.9.
CHN(%):C28H31NO2;演算されたもの:C81.32;H7.56;N3.39;見出されたもの:C81.42;H7.33;N3.43.
合成は、570mg(2.6mmol)のN−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(A2−1:R=Ome)及び360mg(1.9mmol)の2−アダマチル酢酸(A3−6:W=OH,Cy=アダマンチル)を使用する時に、A4−4の調合によって実施された。ヘキサン/エチルアセテート10/1の混合物でのシリカゲル上の残留物のフラッシュ・クロマトグラフィーは、生成物を与えた。
生産量:580mgの無色オイル(78%)。
MS(EIMS):m/z395(M)+.IR(NaCl)v(cm−1):3421,2900,2846,1631,1466,1254,1095,756.1HNMR(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.85−0.94(m,3H),1.51−1.76(m,15H),1.82−2.02(m,4H),2.04−2.31(m,2H),2.59(m,1H),2.81−2.99(m,3H),3.19(m,2H),3.80(s,3H),4.10(m,1H),6.62−6.77(m,2H),7.04−7.17(M、1H).13CNMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):11.5,11.8,23.2,24.9,27.1,27.8,28.2,28.4,28.8,28.8,29.9,29.9,33.5,33.8,36.8,36.9,42.8,42.9,43.7,46.5,46.6,46.7,50.7,54.8,55.3,106.9,107.0,120.8,120.8,123.9,124.5,126.2,126.6,136.6,137.1,157.4,157.4,170.7,171.4.
CHN(%):C26H37NO2;演算されたもの:C78.94;H9.43;N3.54;見出されたもの:C78.77;H9.71;N3.36.
化学式A4に係る化合物は、ジエチルエーテル内に溶解した水素化リチウムアルミニウムのような還元剤を使用して水素化された。この反応は、炭酸水素ナトリウムの水溶液を付加することによって終了し、この混合物は、セライト(商標)によって浄化され、アミンが有機溶媒で抽出され、フラッシュ・クロマトグラフィーによって浄化されてこの開示の実施形態としての最終化合物を示す化学式A5の誘導体を得た。
10mLの乾燥ジエチルエーテルに、16mg(0.05mmol)のN−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−2−(2−チエニル)アセトアミン(A4−1:R=OMe,Cy=2−チエニル)を溶解した溶液に、乾燥ジエチルエーテルにLiAlH4(0.15mmol)を溶解した1M溶液を滴下によって付加し、室温で20時間攪拌した。その反応は、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を付加することによって終了し、その溶液は、セライト(商標)−MgSO4−セライト(商標)からなるマトリクスを解して濾過され、塩化メチレン及びエチルアセテートによって洗浄された。真空による有機溶媒の蒸発の後、その残留物は、0.5%(v/v)ジメチルエチルアミンの存在によるヘキサン/エチルアセテート10/1の混合物で、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーによって浄化され、2(N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン(A5−1:R=OMe,Cy=2−チエニル)の化合物2を得た。
生産量:9.8gの無色オイル(64%)
MS(EIMS):m/z329(M)+.IR(NaCl)v(cm−1):3356,2927,1585,1466,1435,1254,1072,1022.1HNMR(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.50(m,2H),1.55−1.67(m,1H),1.99(m,1H),2.43(dd、J=18.2Hz,12.2Hz,1H),2.57(m,2H),2.76−3.03(m,8H),3.81(s,3H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),6.70(m,1H),6.81(m,1H),6.91(dd、J=5.2Hz,3.4Hz,1H),7.07(dd、J=7.9Hz,5.2Hz,1H),7.11(dd、J=5.2Hz,1.2Hz,1H).13CNMR(CDCl3,90MHz)δ(ppm):11.9,22.5,25.5,26.2,30.2,30.3,52.8,52.9,55.2,57.2,106.8,120.8,123.1,124.4,125.4,126.0,126.5,137.9,143.3,157.6.
CHN(%):C20H27NOS;演算されたもの:C72.90;H8.26;N9.73;S9.73;見出されたもの:C72.69;H8.25;N4.13;S9.39.
45mg(0.13mmol)の(R)−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−2−(2−チエニル)アセトアミン((R)−A4−1:R=OMe,Cy=2−チエニル)を使用するときに、A5−1の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、0.5%(v/v)のジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン/エチルアセテート40/1の混合物を使用することで実施された。
生産量:25mgの無色オイル(57%)。
MS(EIMS)、1HNMR及び13CNMRは、化合物A5−1のデータと一致している。
[α]D 27=+59.8°(MeOHにおいて)
合成は、340mg(0.99mmol)の(S)−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−2−(2−チエニル)アセトアミド((S)−A4−1:R=OMe.Cy=2−チエニル)を使用する時に、A5−1の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、0.5%(v/v)のジメチルエチルアミドの存在で、ヘキサン/エチルアセテート40/1の混合物を使用して実施された。
生産量:73mgの無色オイル(23%)
MS(EIMS)、1HNMR及び13CNMRは、化合物A5−1のデータと一致している。
[α]D 27=+56.3°(MeOHにおいて)
合成は、120mg(0.37mmol)のN−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−2−フェニルアセトアミン(A4−2:R=OMe,Cy=フェニル)を使用する時に、A5−1の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、0.5%(v/v)ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン/エチルアセテート20/1の混合物を使用して実施された。
生産量:88mgの淡黄色オイル(74%)。
MS(EIMS):m/z323(M)+.IR(NaCl)v(cm−1):3381,2933,1468,1255,1070,769.1HNMR(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.90(t,J=7.4Hz,3H),1.51(m,2H),1.56−1.67(m,1H),1.98(m,1H),2.43(m,1H),2.57(m,2H),2.72−3.04(m,8H),3.81(s,1H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),6.69(d,J=7.6Hz,1H),7.07(dd、J=8.1Hz,7.6Hz,1H),7.14−7.30(m,5H).13CNMR(CDCl3,90MHz)δ(ppm):11.9,22.4,25.5,26.2,30.2,36.2,52.8,53.1,55.2,57.1,106.8,120.8,125.4,125.8,125.9,128.2128.8,137.9,41.0,157.6.
CHN(%):C22H29NO;演算されたもの(×0.2H2O):C80.79;H9.06;N4.28;見出されたもの:C80.69;H9.17;N4.24.
合成は、140mg(0.39mmol)のN−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミン(A4−3:R=OMe,Cy=4−メトキシフェニル)を使用する時に、あ5−1の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、0.5%(v/v)ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン/エチルアセテート20/1の混合物を使用して実施された。
生産量:110mgの淡黄色オイル(77%)。
MS(EIMS):m/z323(M)+.IR(NaCl)v(cm−1):3392,2935,1468,1252,1034.1HNMR(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.90(t,J=7.4Hz,3H),1.50(m,2H),1.55−1.67(m,1H),1.98(m,1H),2.42(dd,J=18.2Hz, 12.6Hz,1H),2.57(m,2H),2.67−3.03(m,8H),3.78(s,3H),3.81,(s,3H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),6.69(d,J=7.7Hz,1H),6.82(m,2H),7.07(dd、J=8.1Hz,7.7Hz,1H),7.12(m,2H).13CNMR(CDCl3,90MHz)δ(ppm):11.9,22.4,25.5,26.2,30.2,35.3,52.8,53.3,55.2,55.2,57.1,106.8,113.7,120.8,125.4,125.9,129.7,133.1,137.9,157.6,157.8.
CHN(%):C23H31NO2;演算されたもの(×0.125H2O):C77.65;H8.85;N3.94;見出されたもの:C77.55;H9.03;N3.89.
合成は、510mg(1.4mmol)のN−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−2−(2,5−ジメチル)フェニルアセトアミン(A4−4:R=OMe,Cy=2,5−ジメチルフェニル)を使用するときに、A5−1の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、0.5%(v/v)ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン/エチルアセテート20/1の混合物を使用して実施された。
生産量:350mgの黄色オイル(72%)。
MS(EIMS):m/z351(M)+.IR(NaCl)v(cm−1):3417,2931,1647,1466,1254,1068.1HNMR(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.48−1.68(m,3H),2.02(m,1H),2.29(s,6H),2.44(dd,J=18.2Hz, 12.2Hz,1H),2.60(m,2H),2.67−3.06(m,8H),3.81(s,3H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),6.70(m,1H),6.90(d,J=7.6Hz,1.9Hz,1H),6.96(d、J=1.91Hz,1H),7.01(d,J=7.6Hz,1H),7.07(dd,J=8.1Hz, 7.7Hz, 1H).13CNMR(CDCl3,90MHz)δ(ppm):11.9,18.9,20.9,22.2,25.6,26.2,30.2,33.5,51.7,52.9,55.2,57.3,106.9,120.8,125.3,126.0,126.7,130.1,130.2,132.8,135.3,137.8,138.7,157.6.
CHN(%):C24H33NO;演算されたもの(×0.2H2O):C81.17;H9.48;N3.94;見出されたもの:C81.30;H9.48;N3.94.
合成は、560mg(1.4mmol)のN−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−2−アダマンチルアセトアミン(A4−5:R=OMe,Cy=アダマンチル)を使用する時に、A5−1の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、0.5%(v/v)ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン/エチルアセテート30/1の混合物を使用する実施された。
生産量:110mgの淡黄色オイル(77%)。
MS(EIMS):m/z381(M)+.IR(NaCl)v(cm−1):3379,2900,2843,1585,1466,1254,1072.1HNMR(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.89(t,J=7.4Hz,3H),1.27(m,2H),1.42−1.74(m,15H),1.88−2.02(m,4H),2.36−2.99(m,9H),3.82(s、3H),6.65(d,J=8.0Hz,1H),6.70(m,1H),7.07(dd、J=8.0Hz,7.8Hz,1H).13CNMR(CDCl3,90MHz)δ(ppm):12.0,22.2,25.3,26.2,28.8,30.2,32.1,37.3,42.6,44.5,52.9,55.3,54.1,106.9,120.8,125.4,126.0,137.9,157.6.
CHN(%):C26H39NO;演算されたもの(×0.4H2O):C80.32;H10.32;N3.60;見出されたもの:C80.18;H10.28;N3.59.
合成は、470mg(1.1mmol)のN−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−2−(2−ビフェニル−4−イル)アセトアミン(A4−5:R=OMe,Cy=2−ビフェニル−4−イル)及び溶媒としてTHFを使用する時に、A5−1の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、0.5%(v/v)ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサンを使用して実施された。
生産量:210mgの淡黄色オイル(47%)。
MS(EIMS):m/z399(M)+.IR(NaCl)v(cm−1):3417,3006,2930,2870,2835,1585,1468,1339,1252,1097,1072,1008,763,697.1HNMR(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.91(t,J=7.4Hz,3H),1.47−1.68(m,3H),2.00(m,1H),2.44(m,1H),2.59(m,2H),2.76−3.05(m,8H),3.81(s,3H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),6.70(d,J=7.6Hz,1H),7.07(dd、J=8.1Hz,7.6Hz,1H),7.26−7.34(m,3H),7.42(m,2H),7.48−7.61(m,4H).13CNMR(CD3OD,90MHz)δ(ppm):11.9,22.4,25.6,26.2,30.2,35.9,52.8,53.0,55.2,57.2,106.8,120.8,125.4,126.0,126.9,127.0,128.7,129.2,137.9,138.8,140.1,141.2,157.6.
CHN(%):C28H33NO;演算されたもの:C84.17;H8.32;N3.51;見出されたもの:C84.31;H8.29;N3.66.
合成は、360mg(1.6mmol)のN−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(A2−1:R=OMe)及び240mg(0.99mmol)のフェロセニル酢酸(A3−7:W=OH,Cy=フェロセニル)を使用する時に、A4−4の調合によって実施された。ヘキサン/エチルアセテート10/1の混合物でのシリカゲル上の残留物のフラッシュ・クロマトグラフィーは、N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−2−フェロセニルアセトアミドの粗生成物を与えた。
生産量:25mgの黄色オイル(6%)。
MS(EIMS):m/z431(M)+.IR(NaCl)v(cm−1):3774,3329,2819,1815,1664,1589,1406,1203,1057,1026,783.1HNMR(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.91(t,J=7.4Hz,3H),1.51(m,2H),1.62(m,1H),1.99(m,1H),2.38−2.58(m,5H),2.69−3.02(m,6H),3.81(s,3H),4.02−4.12(m、9H)6.65(m,1H),6.70(m,1H),7.07(dd,J=8.0Hz,7.7Hz,1H).13CNMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):12.0,22.4,25.6,26.2,29.5,30.2,52.1,52.8,55.2,57.0,67.1,67.1,68.1,68.4,87.2,106.8,120.8,125.4,126.0,137.9,157.6.
CHN(%):C26H33FeNO;演算されたもの:431.1912;見出されたもの:431.1912.
合成は、160mg(0.75mmol)のN−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(A2−1:R=OMe)及び110mg(0.42mmol)の[2.2]パラシクロファン−4−イル酢酸(A3−8:W=OH,Cy=[2.2]パラシクロファン−4−イル)を使用するときに、A4−4の調合によって実施された。ヘキサン/エチルアセテート40/10の混合物でシリカゲル上に残留物のフラッシュ・クロマトグラフィーは、N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−2−([2.2]パラシクロファン−4−イル)アセトアミドの粗生成物を与えた。その残留物は、5.0mLのジエチルエーテルに溶解され、A5−1の調合について記載されたように反応した。フラッシュ・クロマトグラフィーは、0.5%(v/v)ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン/エチルアセテート20/1の混合物を使用して実施され、化合物14が生成された。
生産量:58mgの淡黄色オイル(31%)。
MS(EIMS):m/z453(M)+.IR(NaCl)v(cm−1):3418,2929,2853,1666,1586,1469,1438,1254,1096,1070,796,767,716.1HNMR(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.93(m,3H),1.48−1.68(m,3H、Pr−2),2.00(m,1H),2.34−3.17(m,18H),3.37(m,18H),3.37(m,1H),3.81(s,3H),6.14(m、1H),6.36−6.54(m,5H),6.63−6.73(m,3H),7.08(dd,J=8.1Hz,7.8Hz,1H).13CNMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):12.0,22.4,25.6,25.8,26.1,26.2,30.1,30.2,30.2,33.6,34.3,35.0,35.3,51.9,52.0,53.0,53.1,55.2,57.3,57.3,106.8,120.7,120.8,125.4,126.0,129.1,130.4,132.1,133.1,133.3,134.6,134.7,135.0,135.1,137.5,137.6,137.9,139.3,139.4,139.6,139.7,140.0,140.1,157.6.
位置8に水酸基(R=OH)を担持し、化学式A7において記載されたような一般的構造と同一である化学式Iによる化合物は、この開示の実施形態としてすでに合成された化学式A6(R1=(C1−C3)アルキル)による化合物から開始して合成される。化学式A6(R1=Me)による化合物のメトキシ基の酸補助加水分解は、塩化メチレンにおけるルイス酸としてのボロトリブロミド(Horn Parmaceutisch Weekblad Sci.Ed.1985,第7巻、208頁)を使用することによって達成され、この開示の実施形態として化学式A7による8−OH置換の最終化合物を提供する。
40mLの乾燥塩化メチレンに溶解した6.5g(20mmol)のN−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン(A5−1:R=OMe,Cy=2−チエニル)の溶液が、塩化メチレン(80mmol)に溶解したBBr3の1M溶液の80mLの溶液に付加され、室温で3時間攪拌された。その反応溶液は、5.0mL25%の水溶性NH3と15gの氷の混合物に付加され、45分間攪拌された。有機相と水相が分離され、最終的なものが、塩化メチレンで数回抽出された。全ての有機相が収集され、炭酸水素ナトリウムと塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄され、MgSO4で乾燥された。その溶媒は、真空で蒸発され、その残留物が、1%(v/v)のジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン/エチルアセテート10/1の混合物を使用してフラッシュ・クロマトグラフィーによって浄化された。
生産量:1.1gの淡黄色固形物(17%)。
MP:99℃。
MS(EIMS):m/z315(M)+.IR(NaCl)v(cm−1):3367,2931,2870,1585,1462,1261,1080.1HNMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm):0.91(t,J=7.4Hz,3H、−CH2−cH2−CH 3),1.46−1.66(m,3H,−CH2−CH 2−CH3,軸方向H−3’),2.01(m,1H,赤道方向H−3’),2.42(dd、J=16.3Hz,11.1Hz,1H,軸方向H−1’),2.58(m,2H,−CH 2−CH2−CH3),2.75−3.07(m,8H,赤道方向H−1’,H−2’,軸方向H−4’,赤道方向G−4’,N−CH2−CH 2−チエニル,N−CH 2−CH2−チエニル),6.60(m,1H,H−7’),6.68(m,1H,H−5’),6.82(m、1H,H−3),6.92(dd,J−5.2Hz,3.4Hz,1H,H−4),6.98(m、1H,H−6’),7.12(dd,J=5.2Hz,1.2Hz,1H,H−5).13CNMR(CDOD,150MHz)δ(ppm):11.9(−CH2−CH2−CH3),22.4(−CH2−CH2−CH3),25.5(C−1’若しくはC−3’),25.6(C−3’若しくはC−1’),30.2(C−4’若しくはN−CH2−CH2−チエニル),30.3(N−CH2−CH2−チエニル若しくはC−4’),52.7(−CH2−CH2−CH3若しくはN−CH2−CH2−チエニル),52.9(N−CH2−CH2−チエニル若しくは−CH2−CH2−CH3),57.2(C−2’),111.9(C−7’),121.0(C−5’),112.9(C−8a’),123.2(C−5),124.6(C−3),126.3(C−6’),126.6(C−4),138.2(C−4a’),143.3(C−2),153.7(C−8’).
CHN(%):C19H25NOS;演算されたもの(×0.125H2O):C71.83;H8.01;N4.41;S10.09;見出されたもの:C71.90;H8.25;N4.32;S10.11.
合成は、21mg(0.06mmol)の(R)−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル」アミン((R)−A5−1:R=OMe,Cy=2−チエニル)を使用する時に、A7−1の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、0.5%(v/v)のジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン/エチルアセテート40/10を使用して実施され、化合物1aを得た。
生産量:14mgの淡黄色オイル(70%)。
MS,1HMR及び13CNMRは、化合物A7−1のデータと同一である。
[α]D 27=+47.6°(MeOHにおいて)。
合成は、76mg([0.23mmol)の(S)−N−((−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン((S)−A5−1:R=OMe,Cy=2−チエニル)を使用するときに、A7−1の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、1%(v/v)のジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン/エチルアセテート10/1を使用して実施され、化合物1bを得た。
生産量:39mgの無色オイル(52%)。
MS,1HMR及び13CNMRは、化合物A7−1のデータと同一である。
[α]D 22=−38.2°(MeOHにおいて)。
合成は、58mg(0.18mmol)のN−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−(2−フェニルエチル)−N−プロピルアミン(A5−2:R=OMe,Cy=フェニル)を使用する時に、A7−1の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、0.5%(v/v)のジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン/エチルアセテート40/10を使用することで実施され、化合物3を得た。
生産量:32mgの黄色オイル(57%)。
MS(EIMS):m/z309(M)+.IR(NaCl)v(cm−1):3386,2931,2870,1585,1462,1331,1269,1084,876.1HNMR(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.91(t,J=7.4Hz,3H),1.46−1.65(m,3H),2.00(m,1H),2.39(dd,J=16.2Hz,11.2Hz,1H),2.59(m,2H),2.72−3.07(m,8H),6.60(d、J=7.9Hz,1H),6.67(d,J=7.5Hz,1H),6.98(dd,J=7.9Hz,7.5Hz,1H),7.16−7.31(m、5H).13CNMR(CDCl3,90MHz)δ(ppm):11.9,22.3,25.6,30.2,36.2,52.8,52.9,57.1,111.9,120.9,122.9,125.9,126.3,128.2,128.9,138.3,140.9,153.7.
CHN(%):C21H27NO;演算されたもの(×0.1H2O):C81.04;H8.81;N4.50;見出されたもの:C81.36;H9.26;N4.11.
合成は、80mg(0.23mmol)のN−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−N−プロピルアミン(A5−3:R=OMe,Cy=4−メトキシフェニル)を使用するときに、A7−1の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、0.5%(v/v)ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン/エチルアセテート30/20を使用して実施され、化合物5を得た。
生産量:46mgの淡黄色オイル(60%)。
MS(EIMS):m/z325(M)+.IR(NaCl)v(cm−1):3394,2920,2862,1639,1439,1045,663.1HNMR(CD3OD,360MHz)δ(ppm):0.94(t,J=7.4Hz,3H),1.51−1.64(m,3H),2.05(m,1H),2.45(dd,J=17.7Hz,12.6Hz,1H),2.60−3.06(m,10H),6.54(s,1H),6.56(s,1H),6.70(m,2H),6.88(dd,J=8.0Hz,7.7Hz,1H),7.03(m、2H).13CNMR(CD3OD,90MHz)δ(ppm):12.2,22.5,26.9,27.0,30.9,35.0,53.9,54.4,58.9,112.6,116.2,120.7,124.0,127.1,130.6,132.5,138.8,156.3,156.7.
合成は、63mg(0.18mmol)のN−[2−(2,5−ジメチルフェニル)エチル]−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(A5−4:R=OMe,Cy=2,5−ジメチルフェニル)を使用する時に、A7−1の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、0.5%(v/v)ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン/エチルアセテート40/10を使用して実施され、化合物7を得た。
生産量:47mgの白色固形物(79%)。
MP:102℃
MS(EIMS):m/z337(M)+.IR(NaCl)v(cm−1):2283,2931,2873,1647,1585,1462,1041.1HNMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm):0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.52−1.65(m,3H),2.04(m,1H),2.29(s、6H),2.42(dd,J=16.1Hz,11.3Hz,1H),2.61(m,2H),2.69−2.92(m,7H),3.05(m,1H),6.60(d,J=7.8Hz,1H),6.68(d、J=7.6Hz,1H),6.92(dd,J=7.8Hz,1.8Hz,1H),6.96(d,J=1.8Hz,1H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),7.02(dd,J=7.8Hz,7.6Hz,1H).13CNMR(CDCl3,90MHz)δ(ppm):12.0,18.9,20.9,22.3,25.7,25.7,30.2,33.7,51.6,53.0,57.2,111.9,120.9,122.9,126.3,126.7,130.1,130.3,132.8,135.3,137.3,138.7,153.7.
CHN(%):C23H31NO;演算されたもの(×0.2H2O):C80.99;H9.28;N4.11;見出されたもの:C80.97;H8.33;N4.05.
合成は、78mg(0.20mmol)のN−(2−アダマンチルエチル)−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(A5−5:R=OMe,Cy=アダマンチル)を使用するときに、A7−1の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、0.5%(v/v)ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン/エチルアセテート40/10を使用して実施され、化合物9を得た。
生産量:56mgの無色オイル(74%)。
MS(EIMS):m/z367(M)+.IR(NaCl)v(cm−1):3394,2900,2846,1643,1585,1462,1045.1HNMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm):0.89(t,J=7.4Hz,3H),1.27(m,2H),1.46−1.54(m,8H),1.56−1.72(m,7H),1.93(m、3H),2.01(m,1H),2.44−2.52(m,3H),2.57(m,2H),2.78−2.91(m,3H),3.00(m,1H),6.60(d,J=7.9Hz,1H),6.65(d,J=7.7Hz,1H),6.98(dd,J=7.9Hz,7.7Hz,1H).13CNMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):12.0,22.3,25.4,25.8,28.7,30.2,32.0,37.2,42.6,44.5,57.0,111.9,120.9,123.1,126.2,138.4,153.8.
CHN(%):C25H37NO;演算されたもの:C81.69;H10.15;N3.81;見出されたもの:C81.62;H10.55;N3.35.
合成は、120mg(0.29mmol)のN−[2−(2−ビフェニル−4−イル)エチル]−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(A5−6:R=OMe,Cy=2−ビフェニル−4−イル)を使用する時に、A7−1の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、1%(V/v)ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン/エチルアセテート40/10を使用して実施され、化合物A7−6を得た。
生産量:39mgの白色固形物(35%)。
MP:52℃
MS(EIMS):m/z385(M)+.IR(NaCl)v(cm−1):3388,2957,2931,2870,1585,1486,1464,1331,1266,1085,825,763,732,697.1HNMR(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.47−1.68(m,3H),2.02(m,1H),2.45(dd,J=16.1Hz,11.1Hz,1H),2.60(m,2H),2.75−2.93(m,7H),3.05(m,1H),6.59(d,J=7.7Hz,1H),6.68(d、J=7.5Hz,1H),6.98(dd,J=7.7Hz,7.5Hz,1H),7.25−7.35(m,3H),7.42(m、2H),7.51(m,2H),7.57(m,2H).13CNMR(CDCl3,90MHz)δ(ppm):11.9,22.3,25.6,25.8,30.2,35.8,52.9,52.9,57.1,111.9,120.9,123.0,126.2,127.0,128.7,129.3,138.3,138.9,140.0,141.1,153.7.
合成は、73mg(0.17mmol)のN−(2−フェロセニルエチル)−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(A5−7:R=OMe,Cy=フェロセニル)を使用する時に、A7−1の調合によって実施された。0.5%(v/v)ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン/エチルアセテート30/20を使用して実施され、化合物11を得た。
生産量:31mgの赤茶色オイル(43%)。
MS(EIMS):m/z417(M)+.IR(NaCl)v(cm−1):3398,2927,2854,1589,1462,1435,1053.1HNMR(CDCl3/CD3OD,360MHz)δ(ppm):0.95(t,J=7.4Hz,3H),1.49−1.70(m,3H),2.07(m,1H),2.44−2.58(m、3H),2.61(m,2H),2.75−3.08(m,6H),4.01−4.10(m,4H),4.12(s,5H),6.61(m,1H),6.63(m,1H),6.95(dd,J=7.9Hz,7.7Hz,1H).13CNMR(CDCl3,90MHz)δ(ppm):11.2,20.9,24.8,25.6,27.7,29.5,51.4,52.4,56.9,66.7,67.5,67.9,86.1111.0,119.2,122.5,125.6,137.2,154.5.
CHN(%):C25H31FeNO;演算されたもの(×0.5H2O):C70.42;H7.56;N3.29;見出されたもの:C70.35;H7.50;N3.36.
合成は、34mg(0.07mmol)のN−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−[2−([2.2]パラシクロファン−4−イル)エチル]−N−プロピルアミン(A5−8:R=OMe,Cy=[2.2]パラシクロファン−4−イル)を使用する時に、A7−1の調合によって実施された。フラッシュ・クロマトグラフィーは、1%(v/v)ジメチルエチルアミンの存在で、ヘキサン/エチルアセテート40/10を使用して実施され、化合物13を得た。
生産量:22mgの無色オイル(65%)。
MS(EIMS):m/z440(M)+.IR(NaCl)v(cm−1):3359,3033,2929,2852,1586,1464,1436,1331,1265,1085,768,737,716.1HNMR(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.49−1.64(m,3H),2.01(m,1H),2.31−3.16(m、18H),3.36(m,2H),6.13(m,1H),6.37−6.52(m,5H),6.59(d,J=7.9Hz,1H),6.64−6.69(m,2H),6.98(t,J=8.0Hz,7.7Hz,1H).13CNMR(CDCl3,150MHz)δ(ppm):12.0,22.2,25.5,25.5,25.6,25.7,30.1,30.2,336.6,33.7,34.3,35.0,35.3,51.8,51.9,53.1,53.2,57.2,57.3,111.9,120.7,120.8,123.0,126.2,129.1,130.4,130.5,132.1,132.2,133.1,133.3,134.6,134.7,135.1,135.4,137.5,137.7,138.1,138.2,1039.3,139.4,139.5,139.7,140.0,140.1,153.8.
化学式Iに係る例示化合物の合成は、上述されたような反応条件下(上記2a〜2d)で達成されるものである。
合成は、N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(A2−1:R=OMe)及び3−チエニル酢酸(A3−9:Cy=チエニル)(シグマ−アルドリッヒ、ミューニッヒ(ドイツ)注文番号:220639により購入可能)を使用する時に、A4−1若しくはA4−4の調合及びそれに続くA5−1の合成に係る反応によって実施された。
合成は、N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(3−チエニル)エチル]アミン(A5−9:R=OMe,Cy=3−チエニル)を使用する時に、A7−1の調合によって実施された。
合成は、N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(A2−1:R=OMe)及び2−ベンゾ[b]チエニル酢酸(A3−10:R=OMe,Cy=2−ベンゾ[b]チエニル)(レアケミカルズ、キール(ドイツ)注文番号:GTHW0344で購入可能)を使用するときに、A4−1若しくはA4−4の調合及びそれに続くA5−1の合成による反応によって実施された。
合成は、N−(2−ベンゾ[b]チエニルエチル)−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(A5−10:R=OMe,Cy=2−ベンゾ[b]チエニル)を使用する時に、A7−1の調合によって実施された。
合成は、N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(A2−1:R=ONMe)及び3−ベンゾ[b]チエニル酢酸(A3−11:OMe,Cy=ベンゾ[b]チエニル)(アルファアエサル、カールスルーエ(ドイツ);注文番号:LO5855若しくはメイブリッジ、チンタゲル、コーンウォール(イギリス);注文番号:S11080から購入可能)を使用する時に、A4−1又はA4−4の調合及びそれに続くA5−1の合成による反応によって実施された。
合成は、N−(3−ベンゾ[b]チエニルエチル)−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(A5−11:R=OMe,Cy=3−ベンゾ[b]チエニル)を使用する時に、A7−1の調合によって実施された。
合成は、N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(A5−12:R=OMe)及び2−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル酢酸(A3−12:R=OMe,Cy=2−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル)(アワノ,K.Chem Pharm Bull 1992,第40巻、631頁;ローバー、S Bioorg Med Chem Lett 2002,第12巻、2377頁:文献に基づいて合成)を使用する時に、A4−1もhしくはA4−4の調合及びそれに続くA5−1の合成による反応によって実施された。
合成は、N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−(2−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニルエチル)アミン(A5−12:R=OMe,Cy=2−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル)を使用する時に、A7−1の調合によって実施された。
合成は、N(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン(A2−1:R=OMe)及び3−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル酢酸(A3−13:R=OMe,Cy=ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル)(グマイナー、P.Arch Pharm 1988,第321巻、517頁:文献に基づいて合成)を使用するときに、A4−1若しくはA4−4の調合及びそれに続くA5−1の合成による反応によって実施された。
合成は、N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−(3−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニルエチル)アミン(A5−13:R=OMe,Cy=3−ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル)を使用する時に、A7−1の調合によって実施された。
エステルA9−1の合成は、例えば数時間室温でピリジンにエステル基を形成するための標準条件によって、N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン(A7−1:Cy=2−チエニル)が塩化酢酸(A8−1:W=Cl,R2=Me)と反応する時に、実施された。
エステルA9−2の合成は、例えば数時間室温でピリジンにエステル基を形成するための標準条件によって、N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン(A7−1:Cy=2−チエニル)が塩化エトキシカルボニル(A8−2:W=Cl,R2=エチルオキシ)と反応する時に、実施された。
N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン(A7−1:Cy=2−チエニル)のコハク酸無水物との例えばピリジンにおいて数時間室温で実施される標準アシル化条件による反応は、BH3によって還元される適当なコハク酸モノエステルを生じ、4−ヒドロキシブタン酸エステルA11−1(n=2)を得るものである。
N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン(A7−1:Cy=2−チエニル)のグルタル酸無水物(A10−2:n=2)との例えばピリジンにおいて数時間室温で実施される標準アシル化条件による反応は、BH3によって還元される適当なグルタル酸モノエステルを生じ、5−ヒドロキシペンタ酸エステルA11−2(n=12)を得るものである。
8−ブロモ−2−テトラロン前駆体(A1−2:R=Br)(EP0385658によって利用可能)は、A2−1,A4−1若しくはA4−4及びA5−1に関して記載されるように反応し、化学式I(R=Br,Cy=2−チエニル)によるN−(8−ブロモテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(3−チエニル)エチル]アミンを得られる。n−ブチルリチウムを使用するTHFにおけるハロゲン金属交換は、結果として、ジメチルジスルフィドと反応する8−リチオ化誘導体を生じ、A12−1を生じる。
合成は、8−ニトロ−2−テトラロン(A1−3)(アニケム、ノースブルンスヴィック、NJ;注文番号:N10122若しくはアクセルファーマテック、イーストブルンスヴィック、NJ;注文番号:C1061から購入可能)から開始されるA2−1の調合によって実施される。A4−1若しくはA4−4の調合によるアミノ化は、A4−7(Cy=2−チエニル)中間体を与えると共に、ジエチルエーテルにおけるLiAlH4で還元され、N−(8−アミノテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(3−チエニル)エチル]アミン(A13−1:R’=R”=H,Cy=2−チエニル)を得る。
NaBH3CN若しくはNaBH(OAc)3の存在で、プロピルアミンの化学量的に等しい量で、N−(8−アミノテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(3−チエニル)エチル]アミン(A13−1:R’=R”=H,Cy=2−チエニル)を還元アミノ化することは、N−(8−メチルアミノテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(3−チエニル)エチル]アミン(A13−2:R’=Me,Cy=2−チエニル)モノメチルアミンを与える。
過剰なプロピルアミンとNaBH3CN若しくはNaBH(OAc)3とによって、N−(8−アミノテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(3−チエニル)エチル]アミン(A13−1:R’=R”=H,Cy=2−チエニル)を還元アミノ化することは、N−(8−ジメチルアミノテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(3−チエニル)エチル]アミン(A13−3:R’=R”=Me,Cy=2−チエニル)ジメチルアミン誘導体を与える。
アミド形成の一般的な条件下で蟻酸エチルエステルによる第1級アミンN−(8−アミノテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(3−チエニル)エチル]アミン)A13−1:R’=R”=H,Cy=2−チエニル)のアミノ分解は、7−[N−プロプル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミノ」テトラリン−1−イルホルムアミド(A13−4:R’=ホルミル,R”=H,Cy=2−チエニル)を得る。
ピリジンに存在で、塩化エトキシカルボニルによる第1級アミンN−(8−アミノテトラリン−2−イル)−N−[2−(3−チエニル)エチル]アミン(A13−1:R’=R”=H,Cy=2−チエニル)のアミノ分解は、7−[N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミノ]テトラリン−1−イルカルバミン酸エチルエステル(A13−5:R’=エチルオキシカルボニル,R”=H,Cy=2−チエニル)を与える。
1) 受容体結合分析
受容体結合データは、ヒト受容体及び下記する放射性リガンドを示すクローン細胞(チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO))の薄膜調合による競合結合分析を実施する時に測定された:ヒトドーパミン受容体亜類型hD2long、HD2short、D3及びhD4.4での[3H]スピロペロン。さらに、豚の線条体組織若しくは皮質組織から調合される薄膜ホモシネートは、所定の放射性リガンドと共に定着し、下記する受容体が調査された:豚皮質pD1ドーパミン受容体での[3H]SCH23390、豚線条体p5−HT1aでの[3H]WAY100635及び豚皮質p5−HT2セロトニン受容体での[3H]ケタンセリンだけでなく、豚皮質pα1での[3H]プラゾシン及び豚皮質pα2アドレナリン受容体での[3H]RX821002(フェブナー、HJ Med Chem 2000,第43巻、756頁、シュロッター、KJ Med Chem 2005,第48巻、3696頁)。
その結果は、表1に示される。
5HT1a受容体活性化は、文献(シュロッター、KJ Med Chem 2005,第48巻、3696頁)に記載されるような[35S]GTPγS分析において測定された。この分析は、放射性リガンド[35S]GTPγSのGPCRsの信号変換のためのプロテインを担持する薄膜への結合の測定に基づいている。[35S]GTPγSの特定の結合は、このGPCRのための作動薬による容量依存性の方法において安定な発現を示すヒト5−HT1a受容体の活性化によって刺激され、その薄膜の放射性標識を測定することによって測定される。結果として生じる容量反応曲線の非線形回帰分析は、受容体を完全に活性化するために必要な最大濃度の半分を示す[nM]単位でのEC50値を生じる。さらに、[%]単位のテスト化合物の最大内活性が、参照化合物セロトニンの効果に関して引き出される。
ホルマリン分析は、疼痛を治療するための化合物の能力を示す化学的誘導性持続疼痛モデルである。このホルマリンテストは、持続性臨床疼痛の効果的な基本モデルとして広く受容されるものであり、神経障害及び/若しくは炎症性疼痛状態において化合物の有効性を示すものである。
飽和溶液(f1)から及びパッチ(f2)から豚の皮膚を介して化合物1の体外からの浸透が調査された。
浸透実験について、受容体を有する水平細胞と約23mLのpH6.2のリン酸緩衝液が使用された。ドナー細胞は、pH6.2のリン酸緩衝液内に化合物1(2mg/mL)が溶解した飽和溶液を含むものである。この実験は、32℃の温度で実施され、受容体及びドナー媒体はゆっくりと攪拌された。その研究のために、300〜500μmの厚さの豚足皮膚が使用された。この実験は、48時間にわたって3回(n=3)実施された。この期間の間、このなる時間点(2,4,6,8,24及び48時間後)で6つのサンプルが取られた。それぞれ個別の培養時間の後、受容体媒体におけるテスト化合物の濃度は、アセトニトリル/水/TFAにおいて、27nmでのHPLC、20℃、2.0mL/minの流速で分析された。
この透過実験に関して、2.54cm2の拡散面積と約100mLの受容体容積を有するフランツ拡散細胞が使用された。この研究に関して、300〜500μmの厚さの豚足皮膚が使用された。透過実験は、32℃の温度で実行され、受容体媒体(pH6.2のリン酸緩衝液)がゆっくりと攪拌された。疎水性の接着層に約5重量%の化合物1を具備する2.54cm2の面積のパッチが、皮膚表面に固定された。この実験は、48時間にわたって3回(n=3)実施された。この期間の間、異なる時間点(2,4,6,8,24及び48時間後)で6つのサンプルが取られた。それぞれ独立した培養時間の後、受容体媒体におけるテスト化合物の濃度は、アセトニトリル/水/TFAにおける275nm、20℃、2.0mL/minで、HPLCによって分析された。
結果:パッチから化合物1の平均流動速度は、4.0μg/cm2/hであった。
豚皮膚透過実験の結果は、表5に示される。
1)pH7.4のPBS緩衝材及び1.5%DMSOを有するSGFにおける化合物1の安定性
化合物1(2mg/mL)の5μLのDMSO貯蔵液は、955μLのpH7.4のPBS緩衝液及び995μLの疑似胃酸(SGF)で希釈された。希釈の後、前記サンプルは、HPLCによってすぐに分析された。最初の注射の後、それぞれのサンプル溶液は、約12時間の期間にわたって繰り返し注射された。
結果:37℃で12時間にわたってpH7.4のPBS緩衝液及び疑似胃酸(pH1−2)における化合物の分解は観察されなかった。
化合物1の融点は、DSCによって測定された。その測定は、1℃/minの加熱率を有する有孔鍋において実施された。化合物1の融点(トンセット)は、約97.5℃である。
化合物1の遊離塩基の結晶性は、Cuk−α放射線(λ=1.540Å)を使用するX線ディフラクトグラムによって確認された。2θ°のメインピーク(5%以上の相対強度)は、表6において示され、図3に図示される。
Claims (11)
- 化学式I
で示される化合物であって、
RがOR1、ジ(C1−C3)アルキルアミノ基、SH、S(C1−C3)アルキル基若しくはNHR3であること;
R1が、水素、−C(=O)R2基、−SO2CF3基、又は1つ若しくは複数のハロゲン原子で非置換若しくは置換される(C1−C3)アルキル基であること;
R2が、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルオキシ基、フェニル基、フェニル(C1−C3)アルキル基若しくはフェニル(C1−C3)アルキルオキシ基であり、前記フェニル基が、(C1−C3)アルコキシ基、(C1−C3)アルキル基、水素、若しくはCF3から選択された1つ若しくは複数の置換基で付加的に置換されること;
R3は、水素、(C1−C3)アルキル基、ホルミル基、(C1−C3)アルキルカルボニル基、(C1−C3)アルコキシカルボニル基、若しくは(C1−C3)アルキルアミノカルボニル基であること;
Cyは、芳香族、複素環式芳香族若しくは非芳香族環状基X,Y,Zであり、Xは、1つ若しくは2つのR4基で非置換若しくは置換された5員若しくは6員芳香族若しくは芳香族複素環であること;
Yは、1つから3つのR5基で非置換若しくは置換されるR5二環芳香族若しくは芳香族複素環システムであり、且つその環システムが、化学式2
から選択され、点線が横断した化学結合が、アミノテトラリン骨格へのY基の付着部位を示すこと;
R4及びR5のそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル基、(C1−C6)アルキル基、好ましくは(C1−C3)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ基、好ましくは(C1−C3)アルコキシ基若しくはCF3から独立して選択され、それぞれのアルキル基若しくはアルコキシ基は、1つまたは複数の水素若しくはヒドロキシル基で置換されること;且つ
Zが、その鏡像異性体、溶媒和物及び調剤学的に受容可能な塩を含むメチル及び/若しくはヒドロキシル基で非置換若しくは置換されたアダマンチル基であることを特徴とする化合物。 - 前記RがOR1であること、且つR1が、メチル基、水素、若しくは−C(=O)R2基であり、R2が(C1−C6)アルキル基若しくは(C1−C6)アルコキシ基であり、好ましくは(C1−C6)アルキル基であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- Cyが、フェニル基、チエニル基、フラニル基、イミダゾリル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基の群から選択され、且つ1つ若しくは2つのR4基で非置換若しくは置換された5員若しくは6員芳香族若しくは芳香族複素環であることを特徴とする請求項1又は2記載の化合物。
- 化学式II
を有し、
R1が、1つ若しくは複数のハロゲン原子で非置換若しくは置換された水素、−C(=O)R2基若しくは(C1−C3)アルキル基であること;
R2が、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルオキシ基、フェニル基、フェニル(C1−C3)アルキル基若しくはフェニル(C1−C3)アルキルオキシ基であり、前記フェニル基は、(C1−C3)アルコキシ基、(C1−C3)アルキル基、ハロゲン、若しくはCF3から選択される1つ若しくは複数の置換基で付加的に置換されること;
Cyが、フェニル基、チエニル基、フラニル基、1,2,3−トリアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基の群から選択される5員若しくは6員芳香族若しくは芳香族複素環であること、それらのそれぞれが1若しくは2つのR4基で非置換若しくは置換されること、R4が、ハロゲン、(C1−C3)アルキル基、若しくは(C1−C3)アルコキシ基から独立して選択されること、それぞれのアルキル基若しくはアルコキシ基が、その鏡像異性体、溶媒和物及び調剤学的に受容可能である塩を含む1つ若しくは複数のハロゲン若しくはヒドロキシル基で置換されることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。 - a. R1が、水素、メチル、若しくは−C(=O)R2であり、R2が(C1−C6)アルキル基若しくは(C1−C6)アルキルオキシ基、好ましくは(C1−C3)アルキル基であること、且つ
b. Cyが、チエニル基若しくはフェニル基であること、それぞれが、1つ若しくは2つのR4基で非置換若しくは置換されること、それらが、ハロゲン、ヒドロキシル基、(C1−C3)アルキル基若しくは(C1−C3)アルコキシ基から選択されること、アルキル基若しくはアルコキシ基のそれぞれは、1つ若しくは複数のハロゲン原子若しくはヒドロキシル基で置換されること;
を特徴とする請求項4記載の化合物。 - a. R1が、水素若しくはメチルであること、且つ
b. Cyが、フェニル基若しくはチエニル基、好ましくはチエニル−2−イル基であること、前記フェニル基が、ハロゲン、ヒドロキシル基、(C1−C3)アルキル基、(C1−C3)アルコキシ基、若しくはCF3基から独立して選択される1つ若しくは2つのR4基で付加的に置換されること;
を特徴とする請求項4又は5記載の化合物。 - N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン、
(R)−N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン、
(S)−N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン、
N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン、
(R)−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン、
(S)−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピル−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン、
N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−(2−フェニルエチル)−N−プロピルアミン、
N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−(2−フェニルエチル)−N−プロピルアミン、
N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン、
N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン、
N−[2−(2,5−ジメチルフェニル)エチル]−N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン、
N−[2−(2,5−ジメチルフェニル)エチル]−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン、
N−[2−(1−アダマチル)エチル]−N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン、
N−[2−(1−アダマチル)エチル]−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン、
N−(2−フェロセニルエチル)−N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン、
N−(2−フェロセニルエチル)−N−(8−メトキシテトラリン−2−イル)−N−プロピルアミン、
及びそれらの調剤学的に受容可能な塩であって、(R)構造を有するもの
から選択されることを特徴とする請求項1記載の化合物。 - N−(8−ヒドロキシテトラリン−2−イル)−N−[2−(2−チエニル)エチル]アミン若しくはその調剤学的に受容可能な塩であって、(R)構造においてエナンチオピュアであるもの。
- 治療において使用されることを特徴とする請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか1つに記載の少なくとも1つの化合物と、調剤学的に受容可能なキャリアとを具備し、経口投与若しくは経皮パッチのような経皮投与に採用される医薬組成物。
- 鬱病、不安障害若しくはパニック障害、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、睡眠障害、疼痛、性的障害、及び運動障害、特にレポドパ遊動性ジスキネジーの群から選択される疾患の治療のための薬剤を調合するための請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物の使用。
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