CN102741220A - 新氨基四氢化萘衍生物 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一种分子式(I)的化合物，及其药学可接受盐和溶剂化合物，其中的取代基在此限定，并涉及包含这种化合物的组合物，以及这种化合物在制备用于治疗例如中枢神经系统的不同疾病和状况的药物时的用途。

Description

新氨基四氢化萘衍生物
背景技术
血清素5-HT1a受体（5-HT1a)的机能障碍被认为是不同的疾病，例如疼痛，焦虑和恐慌症，注意力不集中，注意力缺陷多动障碍（ADHD）或抑郁症的发病机理（见：Savitz,神经生物学进展（Progress in Neurobiology）2009,88，第17-31页）。因此，选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs），例如氟西汀，舍曲林，帕罗西汀或西酞普兰在治疗抑郁和相关疾病上具有显著成就。然而，由于它们在血清素受体上作用的间接模式，SSRIs非选择性地并通过拖延来刺激含血清素的受体，这种拖延需要几个星期才能使药物达到其完全的效力。同样，SSRIs需要足够的内源性血清素，而且SSRIs通常只能对达到约50-60%的病人起作用。
为此，人们研究出直接作用5-HT1a的激动剂。
丁螺环酮可能是第一直接5-HT1a的激动剂，在80年代，丁螺环酮被批准作为用于治疗一般焦虑症的人用药品。然而，丁螺环酮的生物利用度非常低，此外，螺环酮是一种部分5-HT1a激动剂，它与其它受体，例如多巴胺D1具有显著亲和性，以及与α-肾上腺素能受体具有不可取的亲和性。因此需要不寻常的5-HT1a激动剂。吉吡隆和坦度螺酮都是部分的选择性的5-HT1a激动剂，它们与丁螺环酮共有4-嘧啶-2-基-哌嗪基丁基的部分结构。当吉吡隆用于治疗焦虑和抑郁的认可在2007年受到美国食品药物监督管理局的拒绝时，只有在中国和日本可以获得坦度螺酮来治疗焦虑和大部分的抑郁失调。
8-羟基2-(双-丙基-氨基)四氢化萘（8-羟基-DPAT）是一种被认为是完全5-HT1a的激动剂的化合物（Arvidsson等,医药化学（J Med Chem）1981,Vol 24.8,第921页;Arvidsson等,医药化学（J Med Chem）1984,Vol 27.1,第45页）
然而，这种化合物只用作实验工具，这是由于其非常低的口服生物利用度(Mason等人,共生学（Xenobiotica）,1995,Vol 25.12,第1371页)。同样，8-羟基DPAT开始被认为不具有显著多巴胺能活性，随后这种化合物被发现同样对D3受体具有一定的亲和性（Lejeune,药物学与进出口疗法（J Pharmacol Exp Ther）1997,Vol 280.3,第1241页）.
80和90年代已经公开了不同的8-羟基DPAT衍生物，目的在于提高氨基四氢化萘的药物动力学性质。这些衍生物主要基于四氢化奈骨架结构的改变，例如：与第三环成环反应，生成了口服可用的苯并吲哚-8-氨基衍生物(Hansson,欧洲医药化学（Eur J Med Chem）1997,Vol 32,第571页;Ennis,医药化学（J Med Chem）1995,Vol 38,第2217页)。然而，遗憾的是苯并吲哚族通过爱姆斯试验呈阳性而被认为具有诱变潜力(Stjernlof，J Med Chem 1993,Vol 36,p2059)。
尽管在文献上有对不同的其它直接和选择性的5-HT1a激动剂进行描述，至今仍没有一个能够对人类的使用得到广泛的认可。在WO 03/106449,WO2009/060030,WO02/83666,WO 02/60423,WO 04/14915,WO 05/90300,WO 05/12291,或WO99/65887的专利中所公开的样例。
因此，需要提供一种替代的5-HT1a激动剂。
优选地，在一篇功能性的5-HT1a分析中，与血清素相比，这种5-HT1a激动剂为展示至少约70%，优选为至少80%，更优选为至少90%，更优选为至少95%活性，甚至更优选为约100%激动剂活性的完全激动剂。
在一个实施例中，可以理想的在5-HT1a受体上具有部分激动剂，以此展示约30%和约70%之间的血清素活性。
在一个实施例中，这种新的5-HT1a配体同样可以理想地为选择性5-HT1a调节器，对系统产生的相关的多巴胺能和肾上腺素受体展示出显著的选择性。例如，在一定的实施例下，这种新的5-HT1a激动剂有利地对至少一个，优选地2个，更优选地所有D1，D2，D3和D4受体具有选择性，有至少因子30，更优选地至少因子50，更优选地至少因子100，200或更多的。
相反，取决于所要治疗的疾病，在某种情况下，如果这种新的5-HT1a激动剂同样可以，优选地对D2和/或D3受体展示出显著的多巴胺能活性则比较有利。例如：在某些与多巴胺能系统有关的运动障碍的治疗中，5-HT1a激动剂可以比较理想地同样展示出对D2和/或D3的亲和性，以此通过对受体D2和/或D3的选择性有着大约小于30，更优选地小于约20或10的因子，来展示对D5-HT1a受体的亲和性。
理想地，新5-TH1a激动剂可以口服获得或可以通过生物膜，例如：皮肤或粘膜来传送。例如，如果新5-HT1a激动剂可以经皮给药，优选地通过被动经皮系统，如：药贴来使用则比较理想。
发明内容
其中一个实施例涉及通式I
Figure BDA00001806462400021
其中，*表示不对称中心，
R为OR1，二（C1-C3）烷基氨基，S（C1-C3）烷基，SH或NHR3；
R1为氢，-C(=O)R2组，-SO2CF3，或（C1-C3）烷基，该（C1-C3）烷基为未被取代，或被一个或多个卤原子取代。
R2为（C1-C6）烷基，（C1-C6）烷氧基，苯基，苯基（C1-C3）烷基或苯基（C1-C3）烷氧基，其中苯基可选择地被一个或多个选自（C1-C3)烷氧基,(C1-C3)烷基,卤素,或CF3的取代基所取代。
R3为氢，（C1-C3）烷基，甲酰，（C1-C3）烷基羰基，（C1-C3）烷氧基羰基，或（C1-C3）烷基氨基羰基。
Cy为芳香族，杂芳族或非芳香环基团X,Y或Z，其中，X为一个5或6元的芳香或杂芳环，该环未被取代或者被一个或两个R4基团取代。
Y为双环芳香或杂芳环系统，且未被取代或者被一个至三个R5基团所取代，该双环芳香或杂芳环系统的环系统选自以下结构式
其中，虚线划过的键表示基团Y与氨基四氢化萘骨架连接的地方。
每个R4和R5独立地选自卤素，羟基，（C1-C6）烷基，优选为（C1-C3）烷基，（C1-C6）烷氧基，优选为（C1-C3）烷氧基，或CF3,其中每个烷基或烷氧基可以被一个或多个卤素或羟基取代，且
Z为金刚烷基，该金刚烷基未被取代或被甲基和/或羟基取代，
该化合物包括其对应异构体，溶剂化合物和药学可接受的盐。
在此公开的化合物被意外地发现对5-HT1a受体具有强烈的亲合性。与5-HT1a血清素以及与其它相关的G-蛋白偶联受体的结合亲和性展示在以下表1中。
同样意外地发现，对其它测试受体，尤其是对多巴胺能的受体的选择性可以通过合适的选择和组合基团R和Cy的来控制，如此处的进一步说明。这实现了取决于潜在疾病的理想特征的设计（例如：高选择性的5-HT1a激动剂或组合的5-HT1a/D2/D3激动剂）。
在一个实施例中，在化合物分子式I中，R为OR1。
在本发明的一个实施例中，R为OR1，R1为甲基，氢，-SO2CF3，或-C(=O)R2基团，其中R2为（C1-C6）烷基，（C1-C6）烷氧基，苯基，或苯基（C1-C3）烷基，其中该苯基可选择地被一个或多个选自甲氧基，甲基，卤素的取代基取代，优选地，R2为（C1-C6）烷基。
在本发明的一个实施例中，分子式I的化合物中，Cy为5或6元芳香或杂芳环，该环可选自苯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，且该环可以被一个或两个基团R4所取代，如以上限定。
在本发明另一个实施例中，分子式I中的Cy为金刚烷基，可选择地被甲基和/或羟基所取代，优选地该金刚烷基未被取代。在一个实施例中，Cy为Z，优选为金刚烷基，而R为O（C1-C3）烷基或S（C1-C3）烷基，优选为OMe或SMe。
在另外一个实施例中，分子式I化合物中的Cy可以为双环芳香或杂芳环系统Y，该环系统未被取代或被一个，两个或三个R5基团取代，且选自以下结构式：
Figure BDA00001806462400041
其中每个R5独立地选自卤素，羟基，（C1-C3）烷基，或（C1-C3）烷氧基，其中每个烷基或烷氧基可以被羟基，或一个或多个卤素所取代，例如形成CF3基团。在一个实施例中，R5为氟，溴，氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羟甲基，羟乙基或CF3基团。
在本发明的一个实施例中，分子式I中的为二茂铁基。
在一个实施例中，Cy为苯并呋喃或苯并噻吩，并可选择地被1至3个R5基团所取代。在一个实施例中，Cy为苯并咪唑，并可选择地被一个，两个或三个R5基团所取代。在一个实施例中，Cy为可选择地被一个，两个或三个R5基团取代的吡唑并[1,5a]吡啶。
在一个与分子式I相关的实施例中，其中，
R为羟基或（C1-C3）烷氧基，优选为甲氧基，且
Cy选自噻吩基，优选地，噻吩-2-基，苯基，金刚烷基，优选为金刚烷-1-基，二茂铁基，优选为二茂铁-1-基，以及[2.2]对环芳，优选为[2.2]对环芳-4-基，其中噻吩基或苯基可以独立地未被或被一个至三个基团取代，该一个至三个基团独立地选自羟基，（C1-C3）烷基，优选为甲基以及（C1-C3）烷氧基，优选为甲氧基。
该化合物包括其对应异构体，结晶体，溶剂化合物和药学可接受盐。
一个优选的实施例涉及一种具有以下通式II的化合物
Figure BDA00001806462400051
其中，R1为氢，-C(=O)R2基团，或（C1-C3）烷基，该烷基未被取代或被一个或多个卤原子取代。
其中R2为（C1-C6）烷基，（C1-C6）烷氧基，苯基，苯基（C1-C3）烷基或苯基（C1-C3）烷氧基，其中苯基可选择地被选自（C1-C3）烷氧基，（C1-C3）烷基，卤素，或CF3取代基所取代。
Cy为5或6元芳香环或杂芳环，该环选自以下基团：苯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，1，2，3三唑基，1，2，4三唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，并可未被或被一个或两个R4基团所取代。
每个R4独立地选自卤素，（C1-C3）烷基，或（C1-C3）烷氧基，其中每个烷基或烷氧基可以被一个或多个卤素或羟基所取代。
该化合物包括其对应异构体，溶剂化合物和药学可接受盐。
在一个优选的实施例中，分子式I中的R为OR1，R1在分子式I和II中为氢。
在另一个优选的实施例中，分子式I中的R为OR1,而R1在分子式I和II中代表C(=O)R2基团，其中，R2为（C1-C6）烷基，（C1-C6）烷氧基，苯基，苯基（C1-C3）烷基或苯基（C1-C3）烷氧基，其中该苯基可选择地被选自（C1-C3）烷氧基，（C1-C3）烷基，卤素，或CF3中的一个或多个取代基取代。这种基团在体内通过酯酶打断，并以此在氨基四氢化萘的环上释放出羟基功能。由于羟基功能一方面被认为对5-HT1a受体的高亲和性，以及在其它G-蛋白偶联受体上的高亲和性具有巨大贡献，另一方面潜在地负面影响了生物利用度，这种在8-位上的具有酯功能的化合物可以代表贵重的前药。在一个优选的实施例中，R2为（C1-C6）烷基，（C1-C6）烷氧基，苯基，或苯甲基。在一个优选的实施例中，R2为（C1-C3）烷基。
因此，在本发明的一个实施例中，R在分子式I中的化合物为OR1，而在分子式I或II中的R1选自氢或C(=O)R2基团，其中R2如上所述，并优选地代表（C1-C6）烷基，（C1-C6）烷氧基，苯基，或苯甲基，其中，苄基环（同样作为苯甲基基团中的一部分）可以未被取代或被一个或多个甲氧基，甲基和/或卤素取代。
在8-位上具有更亲脂的基团，例如（C1-C3）烷氧基的分子式I或II中的化合物，与在8-位上具有羟基的化合物相比，通常具有稍低的亲和性/选择性，但在生物利用度上具有一定的优势。在一个实施例中，R为OR1和R1，同样在分子式II中，为甲基。
在分子式I或II的一个实施例中，R为OR1，而R1，同样在分子式II中为氢或甲基。
在一个优选的实施例中，在本发明的化合物中，Cy为噻吩基或苯基，该噻吩基或苯基未被或被一个或两个R4基团所取代，该R4基团选自卤素，羟基，（C1-C3）烷基，或（C1-C3）烷氧基。其中每个烷基或烷氧基可以被一个或多个卤素原子或羟基取代。
在一个实施例中，
(a)在分子式I或II的化合物中，Cy为噻吩基或苯基，该噻吩基未被或被一个或两个R4基团取代，该R4基团选自卤素，羟基，（C1-C3）烷基，或（C1-C3）烷氧基，其中每个烷基或烷氧基可以被一个或多个卤素原子（例如：以形成CF3基团），或羟基基团所取代；而(b)分子式I中的R为OR1，而R1在分子式I或II中可以为氢，甲基，或C(=O)R2基团，其中，R2为（C1-C6）烷基，（C1-C6）烷氧基，苯基，或苯甲基，并优选地代表（C1-C3）烷基。
在一个实施例中
(a)分子式I或II中的Cy为噻吩基或苯基，该噻吩基或苯基未被或被一个或两个R4基团取代，该R4基团选自氟，氯，溴，羟基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羟甲基，羟乙基，羟基甲氧基，羟基乙氧基，CF3或C2H2CF3且
(b)R在分子式I中为OR1，而R1在分子式I或II中可以为氢，甲基或C(=O)R2基团，其中R2为（C1-C6）烷基，（C1-C5）烷氧基，苯基，或苯甲基，并优选地代表（C1-C4）烷基。
在一个实施例中，Cy为苯基，该苯基未被取代或被一个或两个R4基团所取代，该R4基团选自卤素，优选为氟，氯或溴，羟基，甲基，甲氧基或乙氧基。
在一个实施例中，Cy为噻吩-2-基，并未被取代或被一个R4基团所取代，该R4基团选自（C1-C3）烷基，卤素或（C1-C3）烷氧基，优选为氟，氯，溴，羟基，甲基，甲氧基或乙氧基。
在一个实施例中,Cy为未取代的噻吩基，优选为未取代的噻吩-2-基。
在本发明的一个实施例涉及分子式II的化合物，其中的R1为氢或甲基，Cy为苯基或噻吩基，优选地为噻吩-2-基，其中的苯基可选择地被一个或两个R4基团所取代，该R4基团独立地选自卤素，（C1-C3）烷基，（C1-C3）烷氧基，或CF3。
在一个涉及分子式II化合物的优选实施例中，其中的R1为氢或基团-C(=O)R2，其中的R2为（C1-C6）烷基，苯基，或苯甲基，其中的苯基可选择地如上述所取代，而Cy为噻吩-2-基，优选地未被取代的噻吩-2-基。
一个实施例涉及在本发明的实验部分，尤其在此处的表1和2具体公开的化合物。
根据本发明的优选化合物为：
另一个涉及选自以下化合物的优选实施例：
N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺(化合物1)
(R)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺(化合物1a)
(S)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺(化合物1b)
N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺(化合物2)
(R)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-y基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺(化合物2a)
(S)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺(化合物2b)
N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-(2-苯乙基)-N-丙胺(化合物3)
N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-(2-苯乙基)-N-丙胺(化合物4)
N-[2-(4-羟苯基)乙基]-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(化合物5)
N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(化合物6)
N-[2-(2,5-二甲基苯基)乙基]-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(化合物7)
N-[2-(2,5-二甲基苯基)乙基]-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(化合物8)
N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(化合物9)
N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(化合物10)
N-(2-二茂铁基乙基)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(化合物11)
N-(2-二茂铁基乙基)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(化合物12)
N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-[2-([2.2]对环芳-4-基)乙基]-N-丙胺(化合物13),以及
N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-[2-([2.2]对环芳-4-基)乙基]-N-丙胺(化合物14)
另一个优选实施例涉及选自以下的化合物：
N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺
(R)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺
(S)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺
N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺
(R)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺
N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-(2-苯乙基)胺
N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-(2-苯乙基)胺
根据本发明的化合物的其它实施例如下：
乙酸7-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]四氢化萘-1-基酯
4-羟基丁烷酸7-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]四氢化萘-1-基酯
5-羟基戊酸7-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]四氢化萘-1-基酯
碳酸乙酯7-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]四氢化萘-1-基酯
N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺
N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺
N-(2-苯并[b]噻吩基乙基)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺
N-(2-苯并[b]噻吩基乙基)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺
N-(3-苯并[b]噻吩基乙基)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺
N-(3-苯并[b]噻吩基乙基)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺
N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺-N-(2-吡唑并[1,5-a]吡啶基乙基)胺
N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-(2-吡唑并[1,5-a]]吡啶基乙基)胺
N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-(3-吡唑并[1,5-a]吡啶基乙基)胺
N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-(3-吡唑并[1,5-a]吡啶基乙基)胺
N-(8-甲硫基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺
N-(8-氨基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺
N-(8-甲氨基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺
N-(8-二甲氨基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺
7-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]四氢化萘-1-基甲酰胺
7-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]四氢化萘-1-基氨基甲酸乙酯
化合物1N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺被意外地发现在口服的疼痛的动物模型中起作用（图1），并可以以经皮渗透体外皮肤模型（表4）的方式穿透皮肤。因此，在此公开的N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺，和它的衍生物以及相近的类似物被认为适用于口服和/或经皮给药。
一个特别优选的实施例涉及化合物N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺，包括其独立的对映异构体，及其药学可接受的盐。
本申请基大概涉及此处定义的各自化合物的自由碱及其药学可接受盐。在某些实施例中，自由碱可以尤其适用于，例如：经皮应用。在其它实施例中，盐可能具有一定的优势。
一个特定的实施例涉及N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺的碱，该碱为无定形或结晶形态。在一个优选的实施例中，该碱为结晶状的。在一个实施例中，该碱为结晶态1，其XRPD的主峰为约15.27;16.68;21.45;23.60度±0.2，deg 2-theta，使用Cu k-alpha辐射（lambda=1.540A）。在一个实施例中，N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺的碱为结晶态1，并在约6.56;15.18;15.38;17.37;23.93;25.17度±0.2deg 2-theta处具有额外的峰。在一个实施例中，化合物1的结晶碱所展示的大部分或基本所有的XRPD 2-theta峰列在此处的表5或图3中。在一个实施例中，通过差示扫描量热计（DSC）测定，形态1的熔点在约97-99℃。
另外一个实施例涉及本申请公开的化合物的药学可接受盐。在本申请的定义中，药学可接受盐为非限制性实施例。
一个实施例涉及本申请公开化合物的盐，这种盐是由光学活性的光学纯的有机酸形成。这种对映纯的有机酸可以与在此公开的化合物的特定对映体形式，或与这些化合物的合成前驱体/中间体进行结晶，以此促进化合物和/或其合成中间体从外消旋体或其它对映混合物处对映体分离，如本申请的合成部分的进一步说明。这种有机酸例如是酒石酸，二苯甲酰酒石酸及其衍生物，肉桂酰酒石酸，及其衍生物，扁桃酸，苹果酸，樟脑酸，N-乙酰苯丙氨酸，樟脑磺酸，环状磷酸酯，如4-(2-氯苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷芑烷-2-氧化物。
一个特定的实施例为(R)-或(S)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺和其在合成部分所述的中间体，与对映纯有机酸分别生成的盐或共晶体，该对映纯有机酸优选为(L)-or(D-酒石酸，(R,R)-or(S,S)-二苯甲酰酒石酸，或环状磷酸酯，如：(R)-或（S）-4-(2-氯苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷芑烷-2-氧化物，分别优选为(R,R)-或(S,S)-O,O-二苯甲酰酒石酸和4-(R)-或4-(S)-4-(2-氯苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷芭烷-2-氧化物。一个优选的实施例为(R)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺(L)-(-)-(R,R)-O,O-二苯甲酰酒石酸，优选以结晶态存在。
在独立的对映体中，分子式I和II中的那些碳原子上标记*的化合物为（R）构型，与这些化合物各自的(S)对映体相比，（R）构型展示了一些改进的受体特性，并因此为优选的。所以，其中一个实施例涉及一种化合物，该化合物中至少约70%，更优选为高于80%，90%，95%，96%,97%,98%或甚至高于99%为(R)构型，即：相应的对映体存在少于约30%,20%,10%,5%,4%,3%,2%，甚至少于约1%。
本发明同样包括不同化合物的所有合适的同位素变化。本发明化合物的同位素变化被定义为：其中至少一个原子被具有相同原子序数但与通常自然界中找到的原子质量不同，优选最丰富同位素的原子取代。可以引入本发明化合物的同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，硫，氟和氯，例如分别为：H2,H3,C11,C13,C14,N15,O17,O18,S35,F18,和CI36。本发明的某些同位素变化，例如，那些其中引入了放射性同位素的化合物，例如：引入H3 or C14,在药物和/或基质组织分布的研究中非常有用。含氚，即：H3，和碳-14，即：C14的同位素由于它们易于制备和可检测性而特别优选。另外，由于更大的新陈代谢稳定性，被同位素，例如：氘，即：H2所取代可以提供一定的治疗优势，例如，在活体内增加的半衰期，减少的药量需求，并因此在某些情况下为优选的。本发明化合物的同位素变化基本可以通过传统方法来制备，使用合适试剂的适当同位素变化。
其中至少一种原子被不同的原子的同位素所取代的化合物同样作为本发明的一部分，该不同原子的同位素可以用于体内的活化成像技术，例如：单光子发射计算体层摄影（SPECT）或正电子发射计算机断层扫描（PET）。对于这些可用于SPECT研究中的衍生物的例子有：其中引入Tc99m,In111,Rb82,Cs137,I123,Ga67,lr192或TI201，并优选为I12的化合物（用于碘化作用，请见：例如“药物的放射性碘化反应，有效合成策略的概要”Coenen HH,Springer,Dordrecht 2006），而PTE应用的中：可以使用C11,N13,O15,F18,Rb82,Sr82,并优选为F18（氟-18标记方法：基本反应的特点和可能性（Features and possibilities of basic reactions）Coenen,HH,Ernst Schering ResFound Workshop 2007,Vol 62,p15-50;Miller,PW Ang Chem Int Ed 2008,Vol 47,第8998页）。
本发明的化合物可以在治疗，尤其在人类治疗中使用。
作为药用药品服用，该化合物可以在制药组合物中使用，该制药组合物包括：本发明的化合物，以及药学可接受的载体，如此处进一步的定义。这种制药组合物可以适用于，例如，口服，静脉注射，肌肉注射，皮下注射，鼻服，直肠服用，口腔服用或经皮服用，并包括药学可接受的载体，佐剂，稀释液，稳定剂等。
例如，本发明的化合物可以溶于油，丙二醇或其它溶剂中，这些溶剂通常用于产生注射物。载体的合适实施例非限制地包括，生理盐水，聚乙二醇，乙醇，植物油，肉豆蔻酸异丙酯，等。本发明的化合物可以通过在水溶性溶剂或不可溶于水的溶剂中溶解，悬浮或乳化，来配成注射液，该水溶性溶剂例如为生理盐水和5%葡萄糖水为：该不可溶于水的溶剂例如为：植物油，合成脂肪酸，甘油酯，高级脂肪酸酯，和丙二醇中。本发明的配方可以包括任何传统的添加剂，例如：溶解剂，等渗剂，悬浮剂，乳化剂，稳定剂和防腐剂。
在一个实施例中，本发明的化合物可以口服，例如，以药片，胶囊，糖衣丸，粉末，颗粒，或以液体或半固体的形式来服用，服用方式为非限制性。
口服配方可以非限制性地包含，缓释剂，分解剂，填料，润滑剂，稳定剂，抗氧化剂，香味剂，分散剂，电解质，缓冲剂，染料，保持剂。合适的辅料和配方为本领域技术人员所认识的，并以标准专题论文所公开的，如：Remington(″The science andpractice of pharmacy",Lippincott,Williams&Wilkins,2000)。通常的缓释剂为例如与水接触发生膨胀，例如：聚乙烯吡咯烷酮，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，其它纤维素醚，淀粉，预胶化淀粉，聚甲基丙烯酸脂，聚乙烯乙酸酯，微晶纤维素，葡萄聚糖，以及这些物质的混合物。
分解剂的非限制性实施例包括预胶化淀粉，羟乙酸淀粉钠盐，微晶胶囊，羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，交联CMC-Na，低-取代羟丙基纤维素钠，以及它们的混合物。合适的填料和粘合剂非限制地包括微晶纤维素，粉末纤维素，乳糖（无水或一水合物），可压缩糖，淀粉（例如：玉米粉或马铃薯粉），预胶化淀粉，果糖，蔗糖，葡萄糖，葡萄聚糖，其它糖，如：甘露醇，麦芽糖醇，山梨醇，乳糖醇和蔗糖，硅化微晶纤维素，磷酸氢钙，磷酸氢钙二水合物，磷酸二钙二水合物，磷酸三钙，乳酸钙，或它们的混合物。润滑剂，隔离剂和/或助流剂包括硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙，十二烷基硫酸钠，氢化植物油，氢化蓖麻油，硬质富马酸钠，聚乙二醇，甘油二山嵛酸酯，云母，玉米粉，二氧化硅，等，包括它们的混合物。
在一个优选的实施例中，该化合物为经皮给药，这种服用方式避免了口服的所谓首关效应，并可以提供更稳定的血药浓度，这在某些例子中特别有利。经皮系统的设计，例如：贴剂或电泳装置一般可以从背景技术中得知，请见，如：Venkatraman andGale,Biomaterials 1998,Vol 19,p1 1 19;Prausnitz and Langer,Nat Biotechnology 2008,Vol 26.11 p1261;WO 2001/47503;WO2009/000262;W099/49852;WO 07/094876。
因此，一个实施例涉及制药组合物，该制药组合物包括在此公开的化合物，其中该制药组合物为经皮系统的，并优选为整体贴剂，如“压敏胶分散型”，或储库型贴剂。
在本发明的一个特别优选的实施例中，该透皮贴剂包含N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺，优选为(R)对映体的对映纯，作为自由碱，或作为药学可接受盐。
本发明的化合物的优选剂量取决于不同的因素，包括：病人的身体状况，体重，特定疾病的严重性，剂形，给药的途径和周期，但本领域技术人员可以合理地进行选择。在不同的实施例中，该化合物的服用量从每日体重的0.001至10mg/kg，或从每日体重的0.03 to 1mg/kg。个体剂量每日的有效成分从约0.1至100mg，从约0.2至50mg/day,或从约0.3至20mg/day。应该每日服用所划分的剂量一次或数次。
本发明的另一个方面为一个配套组件，该配套组件包括如上所述的药物或制药组合物，以及服用说明。
根据本发明的药物可以包括一种目前公开的作为治疗CNS疾病“独一无二”的化合物。替代性地，目前公开的这种化合物可以与其它有用的药物，以结合的疗法一起服用。在一个非限制性的实施例中，根据本发明的化合物与另一种具有不同作用模式的抗抑郁药物结合。此外，如果要治疗一种疼痛的症状，本发明的化合物可以与镇痛药结合。同样，本发明的化合物可以与左旋多巴结合，以治疗帕金森氏症和左旋多巴-相关的运动障碍。在结合疗法中，两种或多种有效成分可以通过相同配方或作为“配套组件”服用，即：在分开的草本制剂单元内。同样，两种或更多的有效成分可以同时服用，或以例如：间隔疗法的方式随后服用。
本发明化合物为有用的药物，可以用于CNS系统的不同疾病治疗和/或预防。因此本发明的一个实施例为一种此处所述的化合物，用作药物，尤其用作治疗和/或预防血清素信号系统障碍相关的疾病，这样的实施例在以下进一步讨论。
由于它们对血清素5-HT1a受体的亲和性，在一个实施例中的化合物可以用于制造用于治疗不同疾病的药物，该不同疾病例如：
·疼痛，尤其是慢性疼痛（疼痛反应的和神经性的），包括，例如：
o神经性疼痛（中心的或周围的），包括：单神经病变，例如：三叉神经痛，多神经病变，该多神经病变与例如：糖尿病性神经病，.疱疹性的或其它感染，AIDS或癌症。
o手术后疼痛
o炎症疼痛
·偏头痛的治疗和预防
·抑郁，例如：
■内源性抑郁，包括：严重抑郁症和躁郁症的抑郁阶段。
■体因性抑郁
■心因性抑郁
·焦虑性障碍，例如：广泛性焦虑，惊恐性障碍，某种恐惧症，例如：社交恐惧症，以及创伤后应激障碍。
·强迫性障碍，和/或攻击性障碍
·精神疾病包括躁郁症的躁狂相，严重的先天性精神疾病，与其它疾病相关的精神病，药物性精神病，以及尤其是精神分裂症。
·注意力缺陷多动障碍
运动障碍，包括：
o特发性运动障碍，例如：原发性帕金森疾病，以及相关的运动障碍，例如：颤抖，运动不能以及运动障碍；Segawa综合征，Tourette综合症
o药物性运动障碍，迟发性运动障碍，或，尤其是左旋多巴能所致的运动障碍。
·成瘾性障碍，例如：可卡因，酒精，安眠药和尼古丁成瘾。
·性功能障碍，尤其是男性或女性性反应障碍，例如，尤其是：阳痿。
·失忆性和/或认知性障碍，
·孤独症，或与孤独症有关的障碍
·中风
·小便失禁，和/或
·睡眠障碍。
进一步的治疗应用是神经变性疾病的治疗和/或预防，由于5-HT1a激动剂具有保护神经效果，该物质可以延迟或停止由于病理生理学发作的神经元的延迟或损坏。这种疾病例如：肌萎缩侧索硬化，阿耳茨海默氏病，亨廷顿氏舞蹈病，癫痫症，帕金森氏症或其它共核蛋白病，例如：帕金森叠加综合症。
本发明的另一个实施例为一种通过服用治疗有效量的在此所述的化合物来治疗具有以上所述疾病的主体的方法。根据本发明的一个方面，该有待使用本发明公开化合物治疗的主体，基于疾病或不同疾病的在先诊断，确定是需要治疗上述一种或多种疾病。
定义：
“金刚烷基”指代金刚烷（三环[3.3.1.13,7]葵胺）的基团。
“烷基”包括单价饱和的脂肪族羟基基团，烃链可以为直链或支链。“烷基”的例子包括那些具有1-6碳原子("(C1-C6)烷基")，1-5碳原子("(C1-C5)烷基")，1-4碳原子("(C1-C4)烷基")，或只有1-3碳原子("(C1-C3)烷基")的烷基。这个术语的实施例有：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁酯，异丁酯，叔丁基，叔茂基等基团。
“烷基氨羰基”指代基团-C(=O)-NH-烷基，其中所述烷基如上所述定义。
“烷基羰基”包括基团-C(=O)-烷基，其中所述烷基如上述定义。
“烷氧基羰基”指代-C(=O)-O-R基，其中R为如上所述的烷基。在不同的实施例中，“烷氧基羰基”为(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C5)烷氧基羰基，或(C1-C3)烷氧基羰基。“烷氧基”（"Alkyloxy"or"alkoxy"）包括-OR基团，其中R为以上所定义和列举的“烷基”、特定的烷氧基包括：通过实施例列举，有甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正茂氧基，1，2-二甲基丁氧基等。
“二烷氨基”指-N-二烷基，其中，“二烷基”指两个独立的烷基（如上所限定）与N原子成键。“二烷基氨基羰基”的非限制性实施例为-N-2(C1-C3)烷基，其中，两个每个达到3个碳原子的独立的烷基与氮原子相连。
“甲酰”指基团-CH=O
“呋喃基”指呋喃的芳香杂环基（C4H4O，一氧二烯五环）
“卤素”尤其指氟，氯，溴和碘。优选的卤素基团为氟或氯。
“杂芳族”指芳香的杂环，如此处所定义。杂芳族是否被一个或多个取代基取代，在本申请的整个说明书中以及项目中详细说明。
“杂环”指包含至少一个环的化合物，该环中的环形成原子与碳原子不一样。
“羟基”指-OH基。
“咪唑基”指咪唑(C3H4N2;1,3-二氮杂-2,4-环茂二烯)的芳香杂环基团。
“苯基”是芳香族基-C6H5
“苯氧基”包含-O-苯基基团，其中“苯基”的含义如上定义。
“苯基烷基”为“烷基”被苯基取代，其中“烷基”如上述定义。例如，苯基（C1-C6）烷基指(C1-C6)烷基，该烷基被苯基取代，苯基烷基的实施例为苯乙基和苯甲基，其中苯甲基为特别优选的苯基烷基基团。
“苯基烷氧基”为烷氧基基团被苯基取代。该苯基烷氧基的实施例有苯基乙氧基和苄氧基。
“吡唑基”指吡唑基团(C3H4N2;1,2-二唑)。
“吡啶基”指吡啶的基团(C5H5N;氮苯)。
“嘧啶碱基”指嘧啶的基团(C4H4N2;1,3二氮苯)。
“噻吩基”为芳香杂环基，噻吩-C4H3S(C4H4S;一硫二烯五环)。
三唑基指芳香的杂环基，具有该杂环基的分子式C2H2N3，两个碳原子和三个氮原子而成的五元环。
“1,2,3-三唑基”和“1,2,4-三唑基”指三氮(杂)残留物，其数字是表示N原子在各自环上的具体位置。
除非另有特别说明，任何“烷基”，“苯基”，“杂芳基”，”呋喃基”，“吡唑基”等都应该指代未经过取代的。如果任何“烷基”，“苯基”或“杂芳基”，特意地表达成在给定的取代基中被取代，这通常是指在同个取代基中的更加复杂结构中各个“烷基”，“苯基”，或“杂芳基”的部分结构，例如“烷氧基”，“烷基磺酰基”，“苯氧基”，“杂芳氧基”等。
在本发明中，如果化合物中至少约95%，优选为至少约96%，97%，98%，甚至更优选为至少约99%的包含特定的对映体，例如：(R)-对映体，而另一个对映体，例如：(S)对映体存在少于约5%,4%,3%,2%,甚至少于约1%，这种化合物被认为是“光学纯”或“对映纯”。
“药学可接受的”广泛地指代在药物制剂中安全使用的，并优选地得到联邦监管机构或州政府同意使用的，例如：通过美国食品药品管理局（FDA），或者欧盟医药管理局(EMEA)，和/或列举在用于动物，尤其是人类的美国药典或其它一般公认的药典中。
“药学可接受盐”指本发明的一种化合物，该化合物为制药可接受的并具有本发明化合物的理想药效活性。这种盐包括：（1）酸加成盐，由例如：盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，等无机酸形成；或通过有机酸例如：有乙酸，丙酸，己酸，环戊基丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，顺丁烯二酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，安息香酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙二酸，1,2-乙烷-二磺酸，2-羟基乙二酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘酚磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1羧酸，葡萄糖庚酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，特丁醋酸，十二烷基硫酸，葡萄糖酸,谷氨酸，羟萘甲酸，水杨酸，硬脂酸以及己二烯二酸形成。其它盐包括：2,2-二氯乙酸酯，己二酸，藻朊酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸，2-乙酰氨基苯甲酸，己酸盐，癸酸盐，樟脑，环己氨基磺酸盐，十二烷基硫酸盐，乙二磺酸盐，乙磺酸盐，羟乙基磺酸盐，甲酸盐，粘酸，龙胆酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖醛酸，酮戊二酸，马尿酸盐，乳糖醛酸盐，萘二磺酸盐，昔萘酸盐，烟酸盐，油酸盐，乳清酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，氧脯氨酸盐，P-氨基水杨酸盐，癸二酸盐，单宁酸盐，硫氰化物，十一碳烯酸盐，等；或（2）当酸性质子在母体化合物中被例如：氨，精氨酸，苯乙苄胺，苄星青霉素G，钙，胆碱，二甲基乙醇胺，二乙醇胺，二乙胺盐，乙醇胺，乙二胺，甲葡胺，海巴明，咪唑，赖氨酸，镁，N-羟乙基吗啉，哌嗪，钾，咯乙醇，钠，三乙醇胺，缓血酸胺，或锌取代时，盐形成。
“药学可接受载体”是指一种稀释液，佐药，赋形剂或载体，或其它应用了本发明化合物的成分，该成分如此处所限定的为药学可接受的。
“防止”或“预防”指获病或障碍的风险的减少（即：使疾病的至少一种临床症状在主体内停止发展，该主体可能面对或预先倾向面对这种疾病，但还没有经历或表现出疾病的症状）。
“主体”包括人类，术语“人类”，“病人”和“主体”在此交换使用。
“治疗有效量”是指当给药于主体来治疗疾病时，化合物的分量足够对这种疾病的治疗起效。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病和严重程度，以及有待治疗的主体的条件，年龄，体重，性别等而改变。
疾病或障碍的“治疗”或“医治”在其中一个实施例中指改善疾病或障碍（即：阻止或减轻疾病的发展，或至少疾病的其中之一的临床症状）。在另一个实施例中，“治疗”或“医治”指改善至少一种物理参数，该物理参数可能被或未被主体识别。在另一个实施例中，“治疗”或“医治”指调节物理的（例如：可辨别或非可辨别症状的稳定化），生理的（例如：生理参数的稳定化），或两者的疾病或障碍。在另一个实施例中，“治疗”或“医治”指延迟或防止疾病或障碍的开始或进展。
本发明的具体名称
发明的具体实施例为以下列举的名称1-28。这些名称为进一步解释本发明的非限制性实施例，但并非限制本发明的公开以及范围。
条目
1)分子式I的化合物
Figure BDA00001806462400171
其中，R为OR1，二(C1-C3)烷基氨基，SH,S(C1-C3)烷基or NHR3
R1为氢，-C(=O)R2基，-SO2CF3，或者未被取代或被一个或多个卤原子取代的（C1-C3)烷基，
R2为(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，苯基，苯基(C1-C3)烷基或苯基(C1-C3)烷氧基，其中苯基可选择地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)烷基，卤素或CF3;
R3为氢，(C1-C3)烷基,甲酰,(C1-C3)烷基羰基,(C1-C3)烷氧基羰基,或(C1-C3)烷基氨基羰基；
Cy为芳香的，杂芳族的或非芳香的环状基团X,Y或Z，其中，X为5或6元芳香或杂芳环，该环未被取代或被一个或两个R4基团取代。
Y为二环芳香或杂芳环系统，该环系统未被取代或被一个至三个R5基团取代，且该环选自以下化合物：
Figure BDA00001806462400181
其中被虚线划过的键表示基团Y与氨基四氢化萘骨架连接的地方。
其中每个R4和R5独立地选自卤素，羟基，CF3，C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基，其中每个烷基或烷氧基可能被一个或多个卤素或羟基所取代，Z为金刚烷基，该金刚烷基未被取代或被甲基和/或羟基取代。
该化合物包括其对映体，结晶体，溶剂化合物和药学可接受盐。
2)根据第1项的化合物,其中的R为OR1.
3)根据第2项的化合物,其中R1为甲基,氢或-C(=O)R2基团，其中R2为(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基,优选为(C1-C6)烷基。
4)根据前面任何一项的化合物，其中Cy为5或6元芳香或杂芳环，该环选自苯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，并且未被取代或被一个或两个R4基团取代。
5)根据第1-4项的化合物，其中Cy为未取代的金刚烷基，优选为金刚烷-1-基。
6）根据第1-4项的化合物，其中Cy为双环芳香或杂芳环系统Y，该环系统Y未被取代或被一个至三个的R5基团取代，且该环选自以下化合物：
Figure BDA00001806462400191
其中，每个R5独立地选自卤素，羟基，CF3，(C1-C3)烷基，或(C1-C3)烷氧基，其中每个烷基或烷氧基可以被一个或多个卤素或羟基所取代。
7)一种具有分子式II的化合物
Figure BDA00001806462400192
其中，R1为氢，-C(=O)R2基，或(C1-C3)烷基，该(C1-C3)烷基未被取代或被一个或多个卤素原子取代，
R2为(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，苯基，苯基(C1-C3)烷基或苯基(C1-C3)烷氧基，其中苯基可选择地被一个或多个取代基取代，该取代基选自(C1-C3)烷氧基,(C1-C3)烷基,卤素或CF3，
Cy为5或6元芳香或杂芳环，该环选自苯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，所述基团中的每个都未被取代或被一个或两个R4基团所取代，
每个R4都独立地选自卤素，(C1-C3)烷基,或(C1-C3)烷氧基，其中每个烷基或烷氧基都被一个或多个卤素或羟基所取代，
该化合物包括其对映体，结晶体，溶剂化合物，以及药学可接受盐。
8)根据第7项的化合物,其中R1为氢，或-C(=O)R2基团，其中R2为(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷氧基,优选为(C1-C3)烷基。
9)根据第7项的化合物,其中R1为甲基。
10）根据第1-3或7项的化合物，其中Cy为噻吩基或苯基，该噻吩基或苯基选自一个或两个R4基团，该R4基团选自卤素，羟基，(C1-C3)烷基，或(C1-C3)烷氧基，其中每个烷基或烷氧基可以被一个或多个卤素原子或羟基所取代。
11）根据第1-3或7的化合物，其中Cy为苯基，该苯基未被或被一个或两个R4基团所取代，该R4基团选自卤素，甲基，羟基，甲氧基或乙氧基。
12）根据第1-3或7的化合物，其中Cy为噻吩基-2-基，该噻吩基-2-基未被或被一个R4基团所取代，该R4基团选自(C1-C3)烷基，卤素，(C1-C3)烷氧基。
13）根据第1-3或7的化合物，其中Cy为未取代的噻吩基，优选为未取代的噻吩-2-基。
14）根据第1-3或7的化合物，其中R1为氢或甲基，且Cy为苯基或噻吩基，优选为噻吩基-2-基，其中苯基可选择地被一个或两个R4基团所取代，该R4基团独立地选自卤素，羟基，（C1-C3)烷基,(C1-C3)烷氧基,或CF3。
15）根据第7项的化合物，其中R1为氢或-C(=O)R2基团，其中R2为(C1-C6)烷基，Cy为噻吩-2-基，优选为未取代的噻吩-2-基。
16）根据第1项的化合物，其中，
R为羟基或(C1-C3)烷氧基，优选为甲氧基，而Cy选自噻吩基，优选为噻吩-2-基，苯基，金刚烷基，优选为金刚烷-1-基，二茂铁基，优选为二茂铁-1-基，和[2.2]对环芳烷基，优选为[2.2]对环芳烷-4-基，其中噻吩基或苯基可以独立地未被取代或被一个至两个基团取代，该一个至两个基团独立地选自羟基，（C1-C3)烷基,优选为甲基和(C1-C3)甲氧基,优选为甲氧基，
该化合物包括其对映体，结晶体，溶剂化合物，和药学可接受盐。
17）根据第16项的化合物，选自：
N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺,
(R)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺,
(S)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺,
N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺,
(R)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺,
(S)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺,
N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-(2-苯乙基)-N-丙胺,
N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-(2-苯乙基)-N-丙胺,
N-[2-(4-羟苯基)乙基]-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺,
N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺,
N-[2-(2,5-二甲基苯基)乙基]-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺,
N-[2-(2,5-二甲基苯基)乙基]-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺,N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-(8-羟基四氢化萘-2基团)-N-丙胺,
N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺,
N-(2-二茂铁基乙基)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺,以及
N-(2-二茂铁基乙基)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺,
该化合物包括其对映体，结晶体，溶剂化合物以及药学可接受盐。
18)根据第1项的化合物，其选自乙酸7-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]四氢化萘-1-基酯，4-羟基丁烷酸7-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]四氢化萘-1-基酯，5-羟基戊酸7-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]四氢化萘-1-基酯，碳酸乙基7-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]四氢化萘-1-基酯，
N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺,
N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺,
N-(2-苯并[b]噻吩基乙基)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺,
N-(2-苯并[b]噻吩基乙基)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺,
N-(3-苯并[b]噻吩基乙基)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺,
N-(3-苯并[b]噻吩基乙基)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺,
N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-(2-吡唑并[1,5-a]吡啶基乙基)胺,
N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-(2-吡唑并[1,5-a]吡啶基乙基)胺,
N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-(3-吡唑并[1,5-a]吡啶基乙基)胺,
N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-(3-吡唑并[1,5-a]p吡啶基乙基)胺,N-(8-甲硫基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺,
N-(8-氨基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺,
N-(8-甲氨基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺,
N-(8-二甲氨基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺
7-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]四氢化萘-1-基甲酰胺,以及
7-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]四氢化萘-1-基氨基甲酸乙酯
该化合物包括其对应异构体，结晶体，溶剂化合物和药学可接受盐。
19)N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺包括其对映体，结晶体，溶剂化合物和制药可接受的盐。
20)N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺和对映纯有机酸的盐，优选为酒石酸或二苯甲酰酒石酸的盐。
21）N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺的碱。
22）根据前面任何一项的化合物，尤其是第19，20和21项的化合物，其中这些化合物的至少90%是(R)-构型。
23）根据前面任何一项的化合物在治疗中的使用。
24）一种包括至少前面任何一项的化合物和药学可接受载体的制药组合物。
25）根据第24项的制药组合物适用于口服或经皮给药。
26）一种第25项的制药组合物，该制药组合物为经皮贴剂。
27）第26项的经皮贴剂包含N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺或其药学可接受盐。
28）使用第1-22项中的任何一项的化合物来制备治疗疾病的药物，该疾病为中枢神经系统疾病，优选为血清素传输干扰相关的疾病。
29）根据第28项的用途，其中该疾病为抑郁，焦虑或惊恐性障碍，注意缺陷多动障碍（ADHD），睡眠障碍，疼痛，性功能障碍或运动障碍。
30）根据第29项的用途，其中该运动障碍为左旋多巴相关的运动障碍。
III.实验部分
A.合成
1.一般合成方案
分子式I的化合物可以从2-四氢萘酮开始合成，根据分子式A1，该2-四氢萘酮在位置8处被取代。利用丙胺和氢转移试剂，例如：三乙酰氧基硼氢化钠，对化合物A1进行还原性胺化反应，使分子式A2的二级胺有较好的产率。
Figure BDA00001806462400231
化合物A2的后续酰化反应生成了根据分子式A4的胺基。对于这个偶联反应，在通常用于酰胺偶联的合适的活化剂下，使用了根据分子式A3的酸衍生物，该酸衍生物以活化形式作为酸性氯化物，酸性溴化物或酸酐，或可替代地，作为自由酸性化合物。
Figure BDA00001806462400232
其中W选自羟基，氯，溴或烷基羧氧基。
如果W为羟基，相应的酸衍生物通过加入酸特定的活化试剂来激活，该酸特定的活化试剂例如为：羟基苯并三唑，羟基偶氮苯并三唑，HATU (O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯)或TBTU(O-苯并三唑基四甲基脲四氟硼酸酯)
在如氢化铝锂的还原试剂下，还原分子式A4化合物的酰胺基，生成分子式A5的衍生物，该分子式A5代表本发明实施例的最后化合物。
Figure BDA00001806462400241
其中在任何一个分子式I,A1,A2,A3,A4和A5中，
R和Cy如上所述定义，并公布在分子式I的化合物中。
如果R代表OR1，且如果最后的化合物被8-OH所取代（例如：分子式I；R=OH）,分子式A6的化合物必须经历裂解反应。例如，使用强无机酸，如：HBr,HCI,HI orH2SO4，或硼卤化物类的路易斯酸，如：BCI3 or BBr3，化合物A6中（当R1是C1-C3的烷基）的烷氧基的酸性水解导致分子式A7的化合物生成，该分子式A7代表本发明实施例的进一步最终产品。
Figure BDA00001806462400242
其中R1和Cy如上所定义，并在分子式I的化合物中公布。
对映纯实施例的合成从分子式A2的外消旋二级胺开始，该分子式A2与对映纯酸，如：(L)-或(D)–酒石酸，(R,R)-或(S,S)-二苯甲酰酒石酸及其衍生物，(R,R)-或(S,S)-肉桂酰酒石酸及其衍生物，(L)-或(D)–苦杏仁酸，(L)-或(D)苹果酸，(L)-或(D樟脑酸，(L)-或(D)-N-乙酰苯丙氨酸，(L)-或(D)-樟脑磺酸，或环磷酸酯，如：4-(R)-或4-(S)-4-(2-氯苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷芭烷-2-氧化物反应，以形成非对映体盐，所产生非对映体盐的立体化学拆分和随后在碱性条件下自由碱的释放产生分子式A2a的对映纯二级胺R-(A2)和S-(A2)。
Figure BDA00001806462400251
如以上详细所述的对映纯化合物R-(A2)或S-(A2)的后续反应产生分子式I的对映纯化合物的形成，该分子式I代表了如本发明实施例的最后化合物。
其中分子式I和A2a，R以及Cy如上所述，并在分子式I中公开。
2.各个化合物的合成
2a.分子式A2的二级胺的合成
分子式A2的二级胺通过分子式A1的8-取代基2-四氢萘酮衍生物和正丙胺的还原性氨化反应合成得到。反应是在具有溶于无水的二氯甲烷作为溶剂的三乙酰氧基硼氢化钠的存在下完成的。该反应通过加入盐酸来终止，所获得的氨基盐酸盐在碱性条件下从液相中萃取出来，并最后以盐酸盐的形式沉淀来获得A2类的二级胺，其产率高于75%。
Figure BDA00001806462400261
N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺盐酸盐(A2-1:R=OMe)
在5.1g 8-甲氧基-2-四氢萘酮(A1-1:R=OMe)（从德国，慕尼黑，Sigma-Aldrich公司购买，订单号：535451）(30mmol)和溶于80mL的无水CH2Cl2的17gNaBH(OAc)3(81mmol)的溶液中，逐滴加入4.9mL正丙胺(59mmol)。在室温下搅拌25小时后，溶剂蒸发，剩余物溶解在浓HCl中，并用乙醚清洗几次。该液相用5N的NaOH.来碱化，并用乙醚来萃取数次，所收集的有机层用Na2SO4干燥，将溶剂离心。再加入溶于乙醚的20mL 2M HCl (40mmol)，在4℃下冷却，生成盐酸盐沉淀，将该沉淀过滤并在真空中干燥，以获得白色固体。
产率：5.8g(76%)。
熔点:181°C(文献:191-193°C,参考Naiman et al.J Med Chem 1989,Vol32,p253).质谱（电子碰撞质谱法）：m/z 219(M)+。红外（NaCl）v(cm-1):3394,2927,1585,1466,1254,1026(自由碱).1H核磁共振谱(CD3OD,600MHz)δ(ppm):1.07(t,J=7.5Hz,3H),1.74-1.84(m,3H),2.31(m,1H),2.59(dd,J=16.6Hz,10.4Hz,1H),2.87-2.97(m,2H),3.10(m,2H),3.29-3.34(m,1H),3.48(m,1H),3.82(s,3H),6.72(d,J=7.7Hz,1H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),7.13(dd,J=8.1Hz,7.7H).13C核磁共振谱(CD3OD,90MHz)δ(ppm):11.3,21.0,26.8,27.4,28.6,47.8,55.8,56.0,108.6,121.8,128.4,137.2,158.6。
HR-MS:C18H2iClFN3OS;理论:381.1078;实际:381.1075。
高分辨质谱：C18H2iCIFN3OS;理论:381.1078;实际:381.1075。
(R)-A2和(S)-A2类对映纯的二级胺可以通过与乙醇中的4-(R)-或4-(S)-4-(2-氯苯基2-羟基-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷芭烷-2-氧化物来合成，生成非对映体盐，该盐在异丙醇中分离并结晶。分子式(R)-A2和(S)-A2的对映纯二级胺的释放通过氢氧化钾水溶液的处理以及用二氯甲烷萃取来实现。可替代地，(R)-A2同样可以通过利用在乙醇里的对映纯(R,R)-O,O-联苯甲酰酒石酸来制备。
Figure BDA00001806462400271
(R)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺((R)-A2-1:R=OMe)
往溶于30mL EtOH的720mg(2.6mmol)4-(R)-4-(2-氯苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷芭烷-2-氧化物溶液中，加入溶于15mL EtOH的570mg(2.6mmol)外消旋N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A2-1:R=OMe)(作为自由碱)的溶液，并在室温下搅拌40分钟。真空蒸发溶剂后，残留物再悬浮于25mL的丙酮，并加热回流40分钟。将溶液冷却并在4℃下储存20小时。沉淀从异丙醇中重结晶两次，并进行干燥，以获得包含(R)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺和4-(R)-4-(2-氯苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷芭烷-2-氧化物的盐。
产率：150mg的白色固体(12%)
[a]D 25=+63.6°(在MeOH中)。
为了释放自由碱(R)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺，140mg的非对映体盐溶于KOH的水溶液中，并用二氯甲烷进行数次萃取。有机层用Na2SO4干燥，溶剂真空蒸发，所产生的剩余物在真空中干燥，以产生(R)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺((R)-A2-1:R=OMe)。
产率：58mg的黄色油状物(91%)
该化合物的MS,IR,1H NMR和13C NMR与化合物A2-1的数据相同。
[a]D 23=+80.1°(in MeOH).
可替代地，往溶于1.0mL EtOH的160mg(0.72mmol)外消旋N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A2-1:R=OMe)(作为自由碱)的溶液中加入溶于2.0mLEtOH的270mg(0.72mmol)of(L)-（-）-(O,0
O-(R，R)-联苯甲酰酒石酸一水合物，并在室温下搅拌10分钟，以获得较好的白色固体，将该固体过滤，并用冷的乙醇清洗，悬浮于10%(v/v)的KOH水溶液。用二氯甲烷对液相进行四次萃取之后，有机层通过Na2SO4干燥，将溶剂在真空中干燥以获得(R)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺((R)-A2-1:R=OMe)。
产率：130mg的黄色油状物(82%)。
该化合物的MS,IR,1H NMR和13C NMR的数据与化合物A2-1的数据相同。
[a]D 23=+67.0°(在MeOH中)。
(S)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺((S)-A2-1:R=OMe)
当用4-(S)-4-(2-氯苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷芭烷-2-氧化物来获得包含(S)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺和4-(S)-4-(2-氯苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷芭烷-2-氧化物的非对映体盐时，其合成工作与(R)-A2-1的制备相似。
[a]D 25=-54.2°(在MeOH中).
纯(S)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺((S)-A2-1:R=OMe)的释放可以参照用于描述(R)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺((R)-A2-1:R=OMe)释放的方案获得。
产率：340mg of无色油状物(17%)。
该化合物的MS,IR,1H NMR和13C NMR的数据与化合物A2-1的数据相同。
[a]D 23=-70.9°(在MeOH中)。
2b.分子式A4的酰胺的合成
分子式A4酰胺的生成可以通过将二级胺A2与分子式A3（W=Cl）的合适酸衍生物的酸性氯化物在无水氯仿中进行偶合，该反应在作为碱的三乙胺存在下进行。如果二级胺作为盐酸盐，自由碱必须在偶合前释放。
Figure BDA00001806462400291
可替代地，必要的话，该偶合反应可以通过使用分子式A3(W=OH)的自由酸衍生物来获得，该自由酸性衍生物在N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下溶于DMF，且通过试剂O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)来进一步活化。
Figure BDA00001806462400292
大部分所使用的分子式A3的酸衍生物可以从已建立的用于合成的较好化学品的供应商处购买。如果没有特别说明，本发明所有的酸衍生物都是从Acros Organics公司，海尔(比利时),Alfa Aesar公司,卡尔斯鲁厄(德国),Maybridge公司,廷塔杰尔,康沃尔郡(英国)或Sigma-Aldrich公司,慕尼黑(德国)处购买。
N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-2-(2-噻吩基)乙酰胺(A4-1:R=OMe,Cy=2-噻吩基)
将溶于5mL无水CHCl3的60mg(0.27mmol)的N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A2-1)自由碱和0.11mL Et3N(0.79mmol)的溶液在冰浴中冷却。在加入0.05ml(0.41mmol)2-噻吩乙酰氯(A3-1:W=CI,Cy=2-噻吩基)至混合物后，移开冰浴，该反应在室温下搅拌2个小时。在第二步骤中，再加入0.05mL(0.41mmol)的2-噻吩乙酰氯(A3-1)至反应中，并搅拌20小时。该混合物用饱和的NaHCO3水溶液清洗数次，并用最后CH2Cl2萃取。有机层用MgSO4干燥，而溶液在真空中蒸发。用己烷/乙酸乙酯40/1的混合物将剩余物置于硅胶上进行快速层析，得到产物N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-2-(2-噻吩基)乙酰胺。
产率：69mg的黄色油状物(74%)。
质谱（电子碰撞质谱法）:m/z 343(M)+.红外(NaCl)v(cm-1):3386,2924,2881,1639,1458,1254,1068.1H核磁共振(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.90(t,J=7.5Hz,3H),1.55-1.87(m,3H),1.87-1.96(m,1H),2.62(m,1H),2.74-3.03(m,3H),3,23(m,2H),3.79(s,3H),3.83-4.02(m,2H),4.08(m,1H),6.61-6.73(m,2H),6.85-6.98(m,2H),7.08(dd,J=7.9Hz,5.1Hz,1H),7.18(dd,J=5.1Hz,1.0Hz,1H).13C核磁共振(CDCl3,150MHz)δ(ppm):11.4,11.6,22.6,24.8,26.7,27.3,28.1,28.2,29.8,29.8,35.6,35.9,44.1,46.6,51.8,54.8,55.2,106.9,107.0,120.8,120.8,123.5,124.2,124.6,124.7,125.8,125.8,126.3,126.6,126.7,136.4,136.9,137.2,137.2,157.3,157.4,169.5,169.9。
(R)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-2-(2-噻吩基)乙酰胺((R)-A4-1:R=OMe,Cy=2-噻吩基)
当使用39mg(0.18mmol)对映纯的(R)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺((R)-A2-1:R=OMe)和0.05mL(0.41mmol)2-噻吩乙酰氯时，根据A4-1的制备来合成上述化合物。使用己烷/乙酸乙酯20/1来进行快速层析。
产率：50mg的黄色油状物(81%)
该化合物的质谱,红外,1H核磁共振和13C核磁共振数据与化合物A4-1的数据相同。
[a]D 27=+70.6°(在MeOH中)。
(S)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-2-(2-噻吩基)乙酰胺((S)-A4-1:R=OMe,Cy=2-噻吩基)
当用310mg(1.4mmol)对映纯的(S)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺((R)-A2-1:R=OMe)和0.35mL(2.8mmol)2-噻吩乙酰氯时，根据A4-1的制备来合成上述化合物。
产率：340mg的黄色油状物(70%)。
该化合物的质谱,红外,1H核磁共振和13C核磁共振数据与化合物A4-1的数据相同。
[a]D 22=-25.6°(在MeOH中).
N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-2-苯乙酰胺(A4-2:R=OMe,Cy=苯基)
当用120mg(0.55mmol)的N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A2-1:R=OMe)和0.11mL(0.83mmol)的苯乙酰氯(A3-2:W=Cl,Cy=苯基)时，按照A4-1的制备来合成上述化合物。用己烷/乙酸乙酯10/1来进行快速层析。
产率：140mg的无色油状物(78%)。
质谱（电子碰撞质谱法）:m/z 337(M)+.红外(NaCl)v(cm-1):3356,2962,2931,1639,1585,1466,1254,1115.1H核磁共振(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.85-0.94(m,3H),1.54-1.82(m,3H),1.92(m,1H),2.54-2.70(m,1H),2.73-3.02(m,3H),3.19(m,2H),3.74(s,2H),3.79(s,3H),3.96-4.69(m,1H),6.67(m,2H),7.09(dd,J=7.8Hz,7.7Hz,1H),7.19-7.37(m,5H).13C核磁共振(CDCl3,90MHz)δ(ppm):11.5,11.7,22.7,24.8,26.9,27.5,28.0,28.1,29.9,31.9,41.4,42.0,44.0,46.6,51.7,54.6,55.2,106.9,107.0,120.8,120.8,123.7,124.4,126.2,126.6,126.6,126.7,128.5,128.6,128.8,135.7,136.5,137.0,157.4,157.4,170.6,171.0。
CHN(%):C22H27NO2理论(x0.1H2O):C 77.89;H 8.08;N 4.13;实际:C 77.75;H7.82;N 4.26。
N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(A4-3:R=OMe,Cy=4-甲氧基苯基)
当使用110mg(0.52mmol)的N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A2-1:R=OMe)和0.12mL(0.79mmol)4-甲氧基苯乙酸氯化物(A3-3:W=Cl,Cy=4-甲氧基苯基)时，按照A4-1的制备来合成上述化合物。用己烷/乙酸乙酯10/1来进行快速层析。
产率：160mg无色油状物(88%)。
质谱（电子碰撞质谱法）:m/z 367(M)+.红外(NaCI)v(cm-1):3394,2931,2839,1635,1466,1250,1068.
1H核磁共振(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.81-0.95(m,3H),1.53-1.83(m,3H),1.86-1.96(m,1H),2.53-3.01(m,4H)3.19(m,2H),3.66(s,2H),3.78(s,3H),3.80(s,3H),4.02(m,1H),6.61-6.72(m,2H),6.80-6.90(m,2H)7.04-7.24(m,3H).13C核磁共振(CDCl3,90MHz)δ(ppm):11.5,11.7,22.7,24.8,26.8,27.5,28.0,28.1,29.7,29.9,40.5,41.0,43.9,46.5,51.7,53.4,54.5,55.2,55.3,106.9,107.0,114.1,120.8,120.9,123.7,124.4,126.2,126.6,127.7,129.5,129.8,136.5,137.0,157.3,157.4,158.4,158.4,170.9,171.3。
CHN(%):C23H29NO3;理论(x0.3H2O):C 74.08;H 8.00;N 3.76;实际:C 74.20H8.40;N 3.65。
N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-2-(2,5-二甲基苯基)乙酰胺(A4-4:R=OMe,Cy=2,5-二甲基苯基)
将溶于10mL无水DMF的340mg(2.1mmol)2,5-二甲基苯乙酸(A3-4:W=OH,Cy=2,5-二甲基苯基)和0.70mL二异丙基乙胺(DIPEA)(4.24.mmol)混合物在冰浴中冷却。加入溶于5.0mL无水DMF的950mg(2.5mmol)O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)之后，逐滴加入溶于8.0mL无水DMF的640mg(2.9mmol)的N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A2-1)的自由碱，撤掉冰浴，反应混合物在室温下搅拌3小时。用NaHCO3饱和水溶液清洗数次，并将所获得的水相用CH2Cl2萃取。有机层用MgSO4干燥，并将溶剂在真空中蒸发。将剩余物至于硅胶上，用己烷/乙酸乙酯60/10来进行快速层析，得到产物N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-2-(2,5-二甲氧基丙基)乙酰胺。
产率：660mg淡黄色固体(88%)
熔点:96°C.
质谱（电子碰撞质谱法）:m/z 365(M)+.红外(NaCl)v(cm-1):3386,2927,2866,1643,1466,1254,1068.1H核磁共振(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.90(t,J=7.4Hz,3H),1.61-1.99(m,4H),2.19(s,3H),2.26(s,3H),2.58-3.37(m,6H),3.61-3.72(m,2H),3.80(s,3H),3,95(m,1H),6.62-6.72(m,2H),6.91-7.13(m,4H).13C核磁共振(CDCl3,90MHz)δ(ppm):11.5,11.7,19.2,19.3,20.9,20.9,22.8,24.8,26.9,27.5,28.0,28.3,29.8,29.9,38.9,39.3,44.0,46.7,51.8,54.4,55.2,107.0,107.0,120.8,120.8,123.7,124.4,126.2,126.6,127.4,127.5,129.6,129.7,130.1,130.1,133.0,133.2,134.0,134.0,135.4,135.5,136.5,137.0,157.4,157.4,170.7,171.1。
CHN(%):C24H3NO2;理论:C 78.87;H 8.55;N 3.83;实际:C 78.82;H 8.67;N 3.85。
N-（8-甲氧基四氢化萘-2-基）-N-丙基-2-（2-联苯基-4-基）乙酰胺（A4-5:R=OMe,Cy=2-联苯基-4-基）
当用370mg(1.7mmol)的N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A2-1:R=OMe)和250mg(1.2mmol)的2-联苯基-4-乙酸(A3-5:W=OH,Cy=2-联苯基-4-基)时，根据A4-4的制备来合成上述化合物。将剩余物置于硅胶上，用己烷/乙酸乙酯20/1的混合物进行快速层析，并得到产物。
产率：469mg的白色固体(97%)
熔点：43℃
质谱（电子碰撞质谱法）:m/z 413(M)+.红外(NaCl)v(cm-1):2962,2933,2837,1635,1583,1466,1444,1254,1115,1092,756.1H核磁共振(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.85-0.97(m,3H),1.57-1.86(m,3H),1.94(m,1H),2.56-3.04(m,4H),3.23(m,2H),3.76-3.82(m,5H),4.06(m,1H),6.63-6.72(m,2H),7.09(dd,J=7.8Hz,7.7Hz,1H),7.29-7.46(m,5H),7.51-7.62(m,4H).13C核磁共振(CDCl3,150MHz)δ(ppm):11.5,11.7,22.7,24.9,26.9,27.5,28.0,28.2,29.8,29.9,41.0,41.5,44.0,46.6,51.8,54.6,55.2,107.0,107.0,120.8,120.8,123.6,124.4,126.2,126.6,127.0,127.1,127.2,127.2,127.3,127.4,128.7,129.0,129.3,134.7,134.8,136.5,137.0),139.6,139.6,140.8,141.0,157.4,157.4,170.5,170.9。
CHN(%):C28H31NO2;理论:C 81.32;H 7.56;N 3.39;实际:C 81.42;H 7.33;N 3.43。
N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-2-金刚烷基乙酰胺(A4-6:R=OMe,Cy=金刚烷基)
用570mg(2.6mmol)的N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A2-1:R=OMe)和360mg(1.9mmol)的2-金刚烷基乙酸(A3-6:W=OH,Cy=金刚烷基)时，根据A4-4的制备来合成上述化合物。将剩余物置于硅胶上，用己烷/乙酸乙酯10/1的混合物进行快速层析，并得到产物。
产率：580mg的无色油状物(78%)
质谱（电子碰撞质谱法）:m/z 395(M)+.红外(NaCl)v(cm-1):3421,2900,2846,1631,1466,1254,1095,756.1H核磁共振(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.85-0.94(m,3H),1.51-1.76(m,15H),1.82-2.02(m,4H),2.04-2.31(m,2H),2.59(m,1H),2.81-2.99(m,3H),3.19(m,2H),3.80(s,3H),4.10(m,1H),6.62-6.77(m,2H),7.04-7.17(m,1H).13C核磁共振(CDCl3,150MHz)δ(ppm):11.5,11.8,23.2,24.9,27.1,27.8,28.2,28.4,28.8,28.8,29.9,29.9,33.5,33.8,36.8,36.9,42.8,42.9,43.7,46.5,46.6,46.7,50.7,54.8,55.3,106.9,107.0,120.8,120.8,123.9,124.5,126.2,126.6,136.6,137.1,157.4,157.4,170.7,171.4。
CHN(%):C26H37NO2;理论:C 78.94;H 9.43;N 3.54;实际:C 78.77;H 9.71;N 3.36。
2c.合成分子式A5的胺类物质。
分子式A4的化合物用还原试剂，如：溶于乙醚的氢化铝锂来进行氢化。该反应通过加入碳酸氢钠水溶液来终止，该混合物用硅藻土TM纯化，用有机溶剂萃取胺类物质，并通过快速层析纯化来获得分子式A5的衍生物，该衍生物代表本发明实施例的最后化合物。
Figure BDA00001806462400331
化合物2:N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺(A5-1:R=OMe,Cy=2-噻吩基)
往溶于10mL的无水乙醚的16mg(0.05mmol)的N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-2-(2-噻吩基)乙酰胺(A4-1:R=OMe,Cy=2-噻吩基)的溶液中逐滴加入溶于无水乙醚的0.15mL的1M LiAlH4(0.15mmol)，并在室温下搅拌20小时。该反应通过加入碳酸氢钠的饱和水溶液来终止，该溶液通过包括CeliteTM-MgSO4-CeliteTM的矩阵来过滤，并随后用二氯甲烷和乙酸乙酯清洗。在真空蒸发有机溶剂后，将剩余物放在硅胶上，在0.5%(v/v)的二甲基乙胺存在下，用己烷/乙酸乙酯10/1的混合物进行快速层析，以获得化合物2(N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺(A5-1:R=OMe,Cy=2-噻吩基))
产率：9.8g的无色油状物(64%)
质谱（电子碰撞质谱法）:m/z 329(M)+.红外(NaCl)v(cm-1):3356,2927,1585,1466,1435,1254,1072,1022.1H核磁共振(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0,90(t,J=7.3Hz,3H),1.50(m,2H),1.55-1.67(m,1H),1.99(m,1H),2.43(dd,J=18.2Hz,12.2Hz,1H),2.57(m,2H),2.76-3.03(m,8H),3.81(s,3H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),6.70(m,1H),6.81(m,1H),6.91(dd,J=5.2Hz,3.4Hz,1H),7.07(dd,J=7.9Hz,5.2Hz,1H),7.11(dd,J=5.2Hz,1.2Hz,1H).13C核磁共振(CDCl3,90MHz)δ(ppm):11.9,22.5,25.5,26.2,30.2,30.3,52.8,52.9,55.2,57.2,106.8,120.8,123.1,124.4,125.4,126.0,126.5,137.9,143.3,157.6。
CHN(%):C20H27NOS;理论:C 72.90;H 8.26;N 4.25;S 9.73;实际:C 72.69;H 8.25;N 4.13;S 9.39。
化合物2a:(R)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺^
((R)-A5-1:R=OMe,Cy=2-噻吩基)
当用45mg(0.13mmol)的(R)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-2-(2-噻吩基)乙酰胺((R)-A4-1:R=OMe,Cy=2-噻吩基)时，根据A5-1的制备来合成。在0.5%(v/v)的二甲基乙胺的存在下，用己烷/乙酸乙酯40/1的混合物进行快速层析。
产率：25mg无色油状物(57%)。
该化合物的核磁,红外,1H核磁共振和13C核磁共振数据与化合物A5-1的数据相同。
[a]D 27=+59.8°(在MeOH中)。
化合物2b：(S)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺
((S)-A5-1:R=OMe,Cy=2-噻吩基)
当用340mg(0.99mmol)的(S)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-2-(2-噻吩基)乙酰胺((S)-A4-1:R=OMe,Cy=2-噻吩基)时，根据A5-1的制备来合成上述化合物。在0.5%(v/v)的二甲基乙胺的存在下，用己烷/乙酸乙酯40/1的混合物进行快速层析。
产率：73mg的无色油状物(23%)。
该化合物的质谱,红外,1H核磁共振和13C核磁共振数据与化合物A5-1的数据相同。
[a]D 27=-56.3°(在MeOH中)。
化合物4:N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-(2-苯乙基)-N-丙胺(A5-2:R=OMe,Cy=苯基)
当用120mg(0.37mmol)的N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺-2-苯乙酰胺(A4-2:R=OMe,Cy=苯基)时，根据A5-1的制备来合成。在0.5%(v/v)二甲基乙胺的存在下，用己烷/乙酸乙酯20/1的混合物来进行快速层析。
产率：88mg的淡黄色油状物(74%)。
质谱（电子碰撞质谱法）:m/z 323(M)+.红外(NaCl)v(cm-1):3381,2933,1468,1255,1070,769.1H核磁共振(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.90(t,J=7.4Hz,3H,1.51(m,2H),1.56-1.67(m,1H),1.98(m,1H),2.43(m,1H),2.57(m,2H),2.72-3.04(m,8H),3.81(s,1H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),6.69(d,J=7.6Hz,1H),7.07(dd,J=8.1Hz,7.6Hz,1H),7.14-7.30(m,5H).13C核磁共振(CDCl3,90MHz)δ(ppm):11.9,22.4,25.5,26.2,30.2,36.2,52.8,53.1,55.2,57.1,106.8,120.8,125.4,125.8,125.9,128.2,128.8,137.9,141.0,157.6。
CHN(%):C22H29NO;理论(x0.2H2O):C 80.79;H 9.06;N 4.28;实际:C 80.69;H9.17;N 4.24。
化合物6:N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A5-3:R=OMe,Cy=4-甲氧基苯基)
当用140mg(0.39mmol)的N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(A4-3:R=OMe,Cy=4-甲氧基苯基)时，根据A5-1的制备来进行合成。在0.5%(v/v)二甲基乙胺的存在下，用己烷/乙酸乙酯20/1的混合物来进行快速层析。
产率：110mg的黄色油状物(77%)。
质谱（电子碰撞质谱法）:m/z 353(M)+.红外(NaCl)v(cm-1):3392,2935,1468,1252,1034,771.1H核磁共振(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.90(t,J=7.4Hz,3H),1.50(m,2H,1.55-1.67(m,1H,1.98(m,1H,2.42(dd,J=18.2Hz,12.6Hz,1H),2.57(m,2H),2.67-3.03(m,8H),3.78(s,3H),3.81(s,3H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),6.69(d,J=7.7Hz,1H),6.82(m,2H),7.07(dd,J=8.1Hz,7.7Hz,1H),7.12(m,2H).13C核磁共振(CDCl3,150MHz)δ(ppm):11.9,22.4,25.5,26.2,30.2,35.3,52.8,53.3,55.2,55.2,57.1,106.8,113.7,120.8,125.4,125.9,129.7,133.1,137.9,157.6,157.8。
CHN(%):C23H31NO2;理论(x0.125H2O):C 77.65;H 8.85;N 3.94;实际:C 77.55;H9.03;N 3.89。
化合物8:N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2,5-二甲基)苯乙基]胺(A5-4:R=OMe,Cy=2,5二甲基苯基)
当用510mg(1.4mmol)的N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-2-(2,5-二甲基)本乙酰胺(A4-4:R=OMe,Cy=2,5-二甲基苯基)时，根据A5-1的制备来合成。在0.5%(v/v)二甲基乙胺的存在下，用己烷/乙酸乙酯20/1的混合物来进行快速层析。
产率：350mg的黄色油状物(72%)。
质谱（电子碰撞质谱法）:m/z 351(M)+.红外(NaCl)v(cm-1):3417,2931,1647,1466,1254,1068.1H核磁共振(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.48-1.68(m,3H),2.02(m,1H),2.29(s,6H),2.44(dd,J=18.2Hz,12.2Hz,1H),2.60(m,2H),2.67-3.06(m,8H),3.81(s,3H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),6.70(m,1H),6.90(dd,J=7.6Hz,1.9Hz,1H),6.96(d,J=1.9Hz,1H),7.01(d,J=7.6Hz,1H),7.07(dd,J=8.1Hz,7.7Hz,1H).13C核磁共振(CDCl3,90MHz)δ(ppm):11.9,18.9,20.9,22.2,25.6,26.2,30.2,33.5,51.7,52.9,55.2,57.3,106.9,120.8,125.3,126.0,126.7,130.1,130.2,132.8,135.3,137.8,138.7,157.6。
CHN(%):C24H33NO;理论(x0.2H2O):C 81.17;H 9.48;N 3.94;实际:C 81.30;H9.48;N 3.94。
化合物10:N-(2-金刚烷基乙基)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A5-5:R=OMe,Cy=金刚烷基)
当用560mg(1.4mmol)的N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-2-金刚烷基乙酰胺(A4-5:R=OMe,Cy=金刚烷基)时，根据A5-1的制备来进行合成。在0.5%(v/v)二甲基乙胺的存在下，用己烷/乙酸乙酯30/1的混合物来进行快速层析。
产率：340mg的黄色油状物(63%)。
质谱（电子碰撞质谱法）:m/z 381(M)+.红外(NaCl)v(cm-1):3379,2900,2843,1585,1466,1254,1072.1H核磁共振(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.89(t,J=7.4Hz,3H),1.27(m,2H),1.42-1.74(m,15H),1.88-2.02(m,4H),2.36-2.99(m,9H),3.82(s,3H),6.65(d,J=8.0Hz,1H),6.70(m,1H),7.07(dd,J=8.0Hz,7.8Hz,1H).13C核磁共振(CDCl3,90MHz)δ(ppm):12.0,22.2,25.3,26.2,28.8,30.2,32.1,37.3,42.6,44.5,52.9,55.3,54.1,106.9,120.8,125.4,126.0,137.9,157.6。
CHN(%):C26H39NO;理论(x0.4H2O):C 80.32;H 10.32;N 3.60;实际:C 80.18;H10.28;N 3.59。
N-[2-(2-联苯基-4-基)乙基]-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A5-6:R=OMe,Cy=2-联苯基-4-基)
当用470mg(1.1mmol)的N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-2-(2-联苯-4-基)乙酰胺(A4-5:R=OMe,Cy=2-联苯基-4-基)和作为溶剂的THF时，根据化合物A5-1来合成。在0.5%(v/v)二甲基乙胺的存在下，用己烷来进行快速层析。
产率：210mg的淡黄色油状物(47%)。
质谱（电子碰撞质谱法）:m/z 399(M)+.红外(NaCl)v(cm-1):3417,3006,2930,2870,2835,1585,1468,1438,1339,1252,1097,1072,1008,763,697.1H核磁共振(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.91(t,J=7.4Hz,3H),1.47-1.68(m,3H),2.00(m,1H),2.44(m,1H),2.59(m,2H),2.76-3.05(m,8H),3.81(s,3H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),6.70(d,J=7.6Hz,1H),7.07(dd,J=8.1Hz,7.6Hz,1H),7.26-7.34(m,3H),7.42(m,2H),7.48-7.61(m,4H).13C核磁共振(CD3OD,90MHz)δ(ppm):11.9,22.4,25.6,26.2,30.2,35.9,52.8,53.0,55.2,57.2,106.8,120.8,125.4,126.0,126.9,127.0,128.7,129.2,137.9,138.8,140.1,141.2,157.6.
CHN(%):C28H33NO;calculated:C 84,17;H 8,32;N 3,51;found:C 84,31;H 8,29;N3,66。
化合物12:N-(2-二茂铁剂乙基)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A5-7:R=OMe,Cy=二茂铁基)
当用360mg(1.6mmol)的N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A2-1:R=OMe)和240mg(0.99mmol)二茂铁基乙酸(A3-7:W=OH,Cy=二茂铁基)时，根据A4-4的制备来进行合成。将剩余物至于硅胶上，用己烷/乙酸乙酯10/1的混合物进行快速层析，得到粗产品N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-2-二茂铁基乙酰胺.
由于不稳定性，该剩余物立即反应以获得化合物12(N-(2-二茂铁基乙基)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A5-7:R=OMe,Cy=二茂铁基))。当用溶解在5.0mL的乙醚和3.0mL THF混合物中的98mg的粗N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-2-二茂铁基乙酰胺时，根据A5-1的制备来获得该反应。在0.5%(v/v)二甲基乙胺的存在下，用己烷/乙酸乙酯40/1混合物来进行快速层析，以生成化合物12。
产率：25mg的黄色油状物(6%)
质谱（电子碰撞质谱法）:m/z 431(M)+.红外(NaCl)v(cm-1):3774,3329,2819,1815,1664,1589,1406,1203,1057,1026,783.1H核磁共振(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.91(t,J=7.4Hz,3H),1.51(m,2H),1.62(m,1H),1.99(m,1H),2.38-2.58(m,5H),2.69-3.02(m,6H),3.81(s,3H),4.02-4.12(m,9H),6.65(m,1H),6.70(m,1H),7.07(dd,J=8.0Hz,7.7Hz,1H).13C核磁共振(CDCl3,150MHz)δ(ppm):12.0,22.4,25.6,26.2,29.5,30.2,52.1,52.8,55.2,57.0,67.1,67.1,68.1,68.4,87.2,106.8,120.8,125.4,126.0,137.9,157.6。
高分辨质谱:C26H33FeNO;理论:431.1912;实际:431.1912。
化合物14:N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-([2.2]对位环芳-4-基)乙基]-胺(A5-8:R=OMe,Cy=[2.2]对环芳-4-基)
当用160mg(0.75mmol)的N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A2-1:R=OMe)和110mg(0.42mmol)的[2.2]对环芳-4-基-乙酸(A3-8:W=OH,Cy=[2.2]对环芳-4-基)时，根据A4-4的制备来合成。将剩余物至于硅胶上，用己烷/乙酸乙酯40/10的混合物来进行快速层析，得到粗产物N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-2-([2.2]对环芳-4-基)乙酰胺。将该剩余物溶于5.0mL的乙醚中，并如A5-1的制备所述的来反应。在0.5%(v/v)二甲基乙胺的存在下，用己烷/乙酸乙酯20/1混合物来进行快速层析，以生成化合物14。
产物：58mg的淡黄色油状物(31%)。
质谱（电子碰撞质谱法）:m/z 453(M)+.红外(NaCl)v(cm-1):3418,2929,2853,1666,1586,1469,1438,1254,1096,1070,796,767,716.1H核磁共振(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.93(m,3H),1.48-1.68(m,3H,Pr-2),2.00(m,1H),2.34-3.17(m,18H),3.37(m,1H),3.81(s,3H),6.14(m,1H),6.36-6.54(m,5H),6.63-6.73(m,3H),7.08(dd,J=8.1Hu,7.8Hz,1H).13C核磁共振(CDCl3,150MHz)δ(ppm):12.0,22.4,25.6,25.8,26.1,26.2,30.1,30.2,30.2,33.6,34.3,35.0,35.3,51.9,52.0,53.0,53.1,55.2,57.3,57.3,106.8,120.7,120.8,125.4,126.0,129.1,130.4,132.1,133.1,133.3,134.6,134.7,135.0,135.1,137.5,137.6,137.9,139.3,139.4,139.6,139.7,140.0,140.1,157.6。
2d.根据分子式A7的胺进行合成。
根据分子式I的，在第8位上具有羟基(R=OH)并与分子式A7的一般结构相同的化合物从根据分子式A6(R1=(C1-C3)烷基)的化合物开始合成，该分子式A6作为本发明的实施例已经被合成了。分子式A6化合物的甲氧基由酸提供的水解可以通过利用在二氯甲烷中的三溴化硼(Horn Pharmaceutisch Weekblad Sci.Ed.1985,Vol 7,第208页)来实现，该三溴化硼相当于路易斯酸，以提供8-OH取代的本发明实施例分子式A7的最后化合物。
Figure BDA00001806462400381
化合物1：N-(8羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺(A7-1:R=OMe,Cy=2-噻吩基)
将溶于40mL的无水二氯甲烷的6.5g(20mmol)的N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺(A5-1:R=OMe,Cy=2-噻吩基)溶液加入80mL溶于二氯甲烷(80mmol)的1M的BBr3溶液，并在室温下搅拌3小时。该反应溶液加入5.0mL 25%的NH3水溶液和15g冰的混合物中，并再搅拌45分钟。分离有机和液相，该水相用二氯甲烷萃取数次。收集所有有机相，分别用饱和的碳酸氢钠和氯化钠水溶液清洗，并用MgSO4干燥。溶剂在真空中干燥，而剩余物在1%(v/v)的二甲基乙胺的存在下，用己烷/乙酸乙酯10/1的混合物进行快速层析。
产物：1.1g浅棕色固体(17%)。
熔点:99℃.
质谱（电子碰撞质谱法）:m/z 315(M)+.红外(NaCl)v(cm-1):3367,2931,2870,1585,1462,1261,1080.1H核磁共振(CDCl3,600MHz)δ(ppm):0.91(t,J=7.4Hz,3H,-CH2-CH2-CH 3)1.46-1.66(m，3H，-CH2-CH 2-CH3，axial H-3')2.01(m，1H，equatorialH-3'),2.42(dd,J=16.3Hz,11.2Hz,1H,axial H-1'),2.58(m,2H,-CH 2-CH2-CH3),2.75-3.07(m,8H,equatorial H-1',H-2',axial H-4',equatorial H-4',N-CH2-CH 2-thienyl,N-CH 2-CH2-thienyl),6.60(m,1H,H-7'),6.68(m,1H,H-5'),6.82(m,1H,H-3),6.92(dd,J=5.2Hz,3.4Hz,1H,H-4),6.98(m,1H,H-6'),7.12(dd,J=5.2Hz,1.2Hz,1H,H-5).13C核磁共振(CD3OD,150MHz)δ(ppm):11.9(-CH2-CH2-CH3),22.4(-CH2-CH2-CH3),25.5(C-1'or C-3'),25.6(C-3'or C-1'),30.2(C-4'orN-CH2-CH2-thienyl),30.3(N-CH2-CH2-thienyl or C-4'),52.7(-CH2-CH2-CH3 orN-CH2-CH2-thienyl),52.9(N-CH2-CH2-thienyl or-CH2-CH2-CH3),57.2(C-2'),111.9(C-7'),121.0(C-5'),122.9(C-8a'),123.2(C-5),124.6(C-3),126.3(C-6'),126.6(C-4),138.2(C-4a'),143.3(C-2),153.7(C-8').
CHN(%):C19H25NOS;理论(x0.125H2O):C 71.83;H 8.01;N 4.41;S 10.09;实际:C 71.90;H 8.25;N 4.32;S 10.11。
化合物1a:(R)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺((R)-A7-1:Cy=2-噻吩基)
当用21mg(0.06mmol)的(R)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺((R)-A5-1:R=OMe,Cy=2-噻吩基)时，根据A7-1的制备来进行合成。在0.5%(v/v)的二甲基乙胺的存在下，用己烷/乙酸乙酯40/10的混合物进行快速层析，以得到化合物1a。
产率：14mg的淡黄色油状物(70%)。
该化合物的质谱,1H核磁共振and13C核磁共振的数据与化合物A7-1的数据相同。
[a]D 27=+47.6°(在MeOH中)。
化合物1b:(S)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺((S)-A7-1:Cy=2-噻吩基)
当用76mg(0.23mmol)的(S)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺((S)-A5-1:R=OMe,Cy=2-噻吩基)时，根据A7-1的制备来进行合成。在1%(v/v)的二甲基乙胺的存在下，用己烷/乙酸乙酯10/1的混合物来进行快速层析，以获得化合物1b。
产率：39mg的无色油状物(52%)。
该化合物的质谱,1H核磁共振和13C核磁共振数据与化合物A7-1的相同。
[a]D 22=-38.2°(在MeOH中).
化合物3:N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-(2-苯乙基)-N-丙胺(A7-2:Cy=苯基)当用58mg(0.18mmol)的N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-(2-苯乙基)-N-丙胺(A5-2:R=OMe,Cy=苯基)时，根据A7-1的制备来进行合成。在0.5%(v/v)的二甲基乙胺的存在下，用己烷/乙酸乙酯40/10的混合物来进行快速层析，以获得化合物3。产率：32mg的黄色油状物(57%)。
质谱（电子碰撞质谱法）:m/z 309(M)+.红外(NaCl)v(cm-1):3386,2931,2870,1585,1462,1331,1269,1084,876.1H核磁共振(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.91(t,J=7.4Hz,3H),1.46-1.65(m,3H),2.00(m,1H),2.39(dd,J=16.2Hz,11.2Hz,1H),2.59(m,2H.),2.72-3.07(m,8H),6.60(d,J=7.9Hz,1H),6.67(d,J=7.5Hz,1H),6.98(dd,J=7.9Hz,7.5Hz,1H),7.16-7.31(m,5H).13C核磁共振(CDCl3,90MHz)δ(ppm):11.9,22.3,25.6,30.2,36.2,52.8,52.9,57.1,111.9,120.9,122.9,125.9,126.3,128.2 128.9,138.3,140.9,153.7。
CHN(%):C21H27NO;理论(x0.1H20):C 81.04;H 8.81;N 4.50;实际:C 81.36;H9.26;N 4.11。
化合物5:N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-丙胺(A7-3:Cy=4-甲氧基苯基)
当用80mg(0.23mmol)的N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-丙胺(A5-3:R=OMe,Cy=4-甲氧基苯基)时。在0.5%(v/v)的二甲基乙胺的存在下，用己烷/乙酸乙酯30/20来进行快速层析，以获得化合物5。
产率：46mg的淡黄色油状物(60%)。
质谱（电子碰撞质谱法）:m/z 325(M)+.红外(NaCl)v(cm-1):3394,2920,2862,1639,1439,1045,663.1H核磁共振(CD3OD,360MHz)δ(ppm):0.94(t,J=7.4Hz,3H),1.51-1.64(m,3H),2.05(m,1H),2.45(dd,J=17.7Hz,12.6Hz,1H),2.60-3.06(m,10H),6.54(s,1H),6.56(s,1H),6.70(m,2H),6.88(dd,J=8.0Hz,7.7Hz,1H),7.03(m,2H).13C核磁共振(CD3OD,90MHz)δ(ppm):12.2,22.5,26.9,27.0,30.9,35.0,53.9,54.4,58.9,112.6,116.2,120.7,124.0,127.1,130.6,132.5,138.8,156.3,156.7。
化合物7:N-[2-(2,5-二甲基苯基)乙基]-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A7-4:Cy=2,5-二甲基苯基)
当用63mg(0.18mmol)的N-[2-(2,5-二甲基苯基)乙基]-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A5-4:R=OMe,Cy=2,5-二甲基苯基)时，根据A7-1的制备来进行合成。在0.5%(v/v)的二甲基乙胺的存在下，用己烷/乙酸乙酯40/10来进行快速层析，以获得化合物7。
产率：47mg的白色固体(79%)。
熔点:102°C.
质谱（电子碰撞质谱法）:m/z 337(M)+.红外(NaCl)v(cm-1):3383,2931,2873,1647,1585,1462,1041.1H核磁共振(CDCl3,600MHz)δ(ppm):0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.52-1.65(m,3H),2.04(m,1H),2.29(s,6H),2.42(dd,J=16.1Hz,11.3Hz,1H),2.61(m,2H.),2.69-2.92(m,7H),3.05(m,1H),6.60(d,J=7.8Hz,1H),6.68(d,J=7.6Hz,1H),6.92(dd,J=7.8Hz,1,8Hz,1H),6.96(d,J=1,8Hz,1H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),7.02(dd,J=7.8Hz,7.6Hz,1H).13C核磁共振(CDCl3,90MHz)δ(ppm):12.0,18.9,20.9,22.3,25.7,25.7,30.2,33.7,51.6,53.0,57.2,111.9,120.9,122.9,126.3,126.7,130.1,130.3,132.8,135.3,137.3,138.7,153.7。
CHN(%):C23H31NO;理论(x0.2H2O):C 80.99;H 9.28;N 4.11;计算:C 80.97;H8.33;N 4.05。
化合物9:N-(2-金刚烷基乙基)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A7-5:Cy=金刚烷基)
当用78mg(0.20mmol)的N-(2-金刚烷基乙基)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A5-5:R=OMe,Cy=金刚烷基)时，根据A7-1的制备进行合成。在0.5%(v/v)的二甲基乙胺的存在下，用己烷/乙酸乙酯40/10来进行快速层析，以获得化合物9。
产率：56mg无色油状物(74%)。
质谱（电子碰撞质谱法）:m/z 367(M)+.红外(NaCl)v(cm-1):3394,2900,2846,1643,1585,1462,1045。
1H核磁共振(CDCl3,600MHz)δ(ppm):0.89(t,J=7.4Hz,3H),1.27(m,2H),1.46-1.54(m,8H),1.56-1.72(m,7H),1.93(m,3H),2.01(m,1H),2.44-2.52(m,3H),2.57(m,2H),2.78-2.91(m,3H),3.00(m,1H),6.60(d,J=7.9Hz,1H),6.65(d,J=7.7Hz,1H),6.98(dd,J=7.9Hz,7.7Hz,1H).13C核磁共振(CDCl3,150MHz)δ(ppm):12.0,22.3,25.4,25.8,28.7,30.2,32.0,37.2,42.6,44.5,52.8,57.0,111.9,120.9,123.1,126.2,138.4,153.8。
CHN(%):C25H37NO;理论:C 81.69;H 10.15;N 3.81;计算:C 81.62;H 10.55;N3.35。
N-[2-(2-联苯基-4-基)乙基]-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A7-6:Cy=2-联苯基-4-基)
当用120mg(0.29mmol)的N-[2-(2-联苯基-4-基)乙基]-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A5-6:R=OMe,Cy=2-联苯基-4-基)时，根据化合物A7-1的制备来进行合成。在1%(v/v)的二甲基乙胺的存在下，用己烷/乙酸乙酯40/10来进行快速层析，以获得化合物A7-6。
产率：39mg的白色固体。
熔点:52℃。
质谱（电子碰撞质谱法）:m/z 385(M)+.红外(NaCl)v(cm-1):3388,2957,2931,2870,1585,1486,1464,1331,1266,1085,825,763,732,697.1H核磁共振(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.47-1.68(m,3H),2.02(m,1H),2.45(dd,J=16.1Hz,11.1Hz,1H),2.60(m,2H),2.75-2.93(m,7H),3.05(m,1H),6.59(d,J=7.7Hz,1H),6.68(d,J=7.5Hz,1H),6.98(dd,J=7.7Hz,7.5Hz,1H),7.25-7.35(m,3H),7.42(m,2H),7.51(m,2H),7.57(m,2H).13C核磁共振(CDCl3,90MHz)δ(ppm):11.9,22.3,25.6,25.8,30.2,35.8,52.9,52.9,57.1,111.9,120.9,123.0,126.2,127.0,128.7,129.3,138.3,138.9,140.0,141.1,153.7。
化合物11:N-(2-二茂铁基乙基)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A7-7:Cy=二茂铁基)
当用73mg(0.17mmol)的N-(2-二茂铁基乙基)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A5-7:R=OMe,Cy=二茂铁基)时，根据A7-1的制备来进行合成。在0.5%(v/v)的二甲基乙胺的存在下，用己烷/乙酸乙酯30/20来进行快速层析，以获得化合物11。
产率：:31mg的红棕色油状物(43%)。
质谱（电子碰撞质谱法）:m/z 417(M)+.红外(NaCl)v(cm-1):3398,2927,2854,1589,1462,1435,1053.1H核磁共振(CDCl3/CD3OD,360MHz)δ(ppm):0.95(t,J=7.4Hz,3H),1.49-1.70(m,3H),2.07(m,1H),2.44-2.58(m,3H),2.61(m,2H),2.75-3.08(m,6H),4.01-4.10(m,4H),4.12(s,5H),6.61(m,1H),6.63(m,1H),6.95(dd,J=7.9Hz,7.7Hz,1H).13C核磁共振(CDCl3,90MHz)δ(ppm):11.2,20.9,24.8,25.6,27.7,29.5,51.4,52.4,56.9,66.7,67.5,67.9,86.1,111.0,119.2,122.5,125.6,137.2,154.5。
CHN(%):C25H31FeNO;理论(x0.5H2O):C 70.42;H 7.56;N 3.29;实际:C 70.35;H7.50;N 3.36。
化合物13:N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-2-([2.2]对环芳-4-基)乙基]-N-丙胺(A7-8:Cy=[2.2]对环芳-4-基)
当用34mg(0.07mmol)的N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-[2-([2.2]对环芳-4-基)乙基]-N-丙胺(A5-8:R=OMe,Cy=[2.2]对环芳-4-基)时，根据A7-1的制备来进行合成。在1%(v/v)的二甲基乙胺的存在下，用己烷/乙酸乙酯40/10来进行快速层析，以获得化合物13。
产率：22mg的无色油状物(65%)。
质谱（电子碰撞质谱法）:m/z 440(M)+.红外(NaCl)v(cm-1):3359,3033,2929,2852,1586,1464,1436,1331,1265,1085,768,737,716.1H核磁共振(CDCl3,360MHz)δ(ppm):0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.49-1.64(m,3H),2.01(m,1H),2.31-3.16(m,18H),3.36(m,2H),6.13(m,1H),6.37-6.52(m,5H),6.59(d,J=7.9Hz,1H),6.64-6.69(m,2H),6.98(t,J=8.0Hz,7.7Hz,1H).13C核磁共振(CDCl3,150MHz)δ(ppm):12.0,22.2,25.5,25.5,25.6,25.7,30.130.2,33.6,33.7,34.3,35.0,35.3,51.8,51.9,53.1,53.2,57.2,57.3,111.9,120.7,120.8,123.0,126.2,129.1,130.4,130.5,132.1,132.2,133.1,133.3,134.6,134.7,135.1,135.4,137.5,137.7,138.1,138.2,139.3,139.4,139.5,139.7,140.0,140.1,153.8。
2e.其它实施例化合物的合成
根据分子式I的实施例化合物的合成可以在如上所述(2a至2d部分)的反应条件下获得。
N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺(A5-9:R=OMe,Cy=3-噻吩基)
当用N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A2-1:R=OMe)和3-噻吩基乙酸(A3-9:Cy=3-噻吩基)(从Sigma-Aldrich公司,慕尼黑(德国)处购买;订单号:220639)时，根据A4-1或A4-4的制备来进行合成，并根据A5-1的合成进行后续反应。
N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺(A7-9:Cy=3-噻吩基)
当用N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺(A5-9:R=OMe,Cy=3-噻吩基)时，根据A7-1的制备来进行合成。
N-(2-苯并[b]噻吩基乙基)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A5-10:R=OMe,Cy=2-苯并[b]噻吩基)
当用N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A2-1:R=OMe)和2-苯并[b]噻吩基乙酸(A3-10:R=OMe,Cy=2-苯并[b]噻吩基)(从Rare Chemicals,Kiel公司(德国)处购买;订单号:GT HW 0344)时，根据A4-1或A4-4的制备了进行合成，其后续反应根据A5-1的合成进行。
N-(2-苯并[b]噻吩基乙基)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A7-10:Cy=2-苯并[b]噻吩基)
当用N-(2-苯并[b]噻吩基乙基)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A5-10:R=OMe,Cy=2-苯并[b]噻吩基)时，根据A7-1的制备来进行合成。
N-(3-苯并[b]噻吩基乙基)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A5-11:R=OMe,Cy=3-苯并[b]噻吩基)
当用N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A2-1:R=OMe)和3-苯并[b]噻吩基乙酸(A3-11:R=OMe,Cy=3-苯并[b]噻吩基)(从Alfa Aesar,Karlsruhe公司处购买(德国);订单号:LO 5855 or Maybridge公司,廷塔杰尔,康沃尔郡(英国)处购买;订单号:S1 1080)时，根据A4-1或A4-4的制备来进行合成，其后续反应根据A5-1的合成来进行。
N-(3-苯并[b]噻吩基乙基)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A7-11:Cy=3-苯并[b]噻吩基)
当用N-(3-苯并[b]噻吩基乙基)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A5-11:R=OMe,Cy=3-苯并[b]噻吩基)时，根据A7-1的制备来进行合成。
N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-(2-吡唑并[1,5-a]吡啶基乙基)胺(A5-12:R=OMe,Cy=2-吡唑并[1,5-a]吡啶基)
当用N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A2-1:R=OMe)和2-吡唑并[1,5-a]吡啶基乙酸(A3-12:R=OMe,Cy=2-吡唑并[1,5-a]吡啶基)(其合成根据文献:Awano,K.Chem Pharm Bull 1992,Vol 40,p631;Lober,S Bioorg Med Chem Lett 2002,Vol 12,p2377进行)时，根据A4-1或A4-4的制备进行，其后续反应根据A5-1的合成进行。
N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-(2-吡唑并[1,5-a]吡啶基乙基)胺(A7-12:Cy=2-吡唑并[1,5-a]吡啶基)
当用N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-(2-吡唑并[1,5-a]吡啶基乙基)胺(A5-12:R=OMe,Cy=2-吡唑并[1,5-a]吡啶基)时，根据A7-1的制备来进行合成。
N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-(3-吡唑并[1,5-a]吡啶基乙基)胺(A5-13:R=OMe,Cy=3-吡唑并[1,5-a]吡啶基)
当用N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺(A2-1:R=OMe)和3-吡唑并[1,5-a]吡啶基乙酸(A3-13:R=OMe,Cy=3-吡唑并[1,5-a]吡啶基)(合成根据文献Gmeiner,P.Arch Pharm 1988,Vol 321,p517进行)时，其合成根据A4-1或A4-4的制备来进行，其后续反应根据A5-1的合成进行。
N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-(3-吡唑并[1,5-a]吡啶基乙基)胺(A7-13:Cy=3-吡唑并[1,5-a]吡啶基)
当用N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-(3-吡唑并[1,5-a]吡啶基乙基)胺(A5-13:R=OMe,Cy=3-吡唑并[1,5-a]吡啶基)时，其合成根据A7-1进行。
具有R=OR1和R1=-C(=O)R2的分子式I的实施例化合物可以在一般形成酯键的条件下,根据分子式A7的化合物与根据分子式A8的适当的酸衍生物，以形成分子式8的化合物。
Figure BDA00001806462400451
其中，在分子式A7，A8和A9的任何一个中，R2和Cy如上所限定，并在分子式I的化合物中公开，且
其中，W选自氯，溴或烷基羧氧基。
乙酸7-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]四氢化萘-1-基酯(A9-1:R2=Me,Cy=2-噻吩基)
当N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺(A7-1:Cy=2-噻吩基)与氯化酰基(A8-1:W=Cl，R2=Me)反应，根据标准的条件，以形成酯族时，如：室温下在吡啶中反应数小时，实现酯A9-1的合成。
碳酸乙基7-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]四氢化萘-1-基酯(A9-2:R2=乙氧基,Cy=2-噻吩基)
当将N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺(A7-1:Cy=2-噻吩基)与氯化乙氧羰基(A8-2:W=Cl，R2=乙氧基)在标准条件下反应，以形成酯族时，如：室温下在吡啶中反应数小时，实现酯A9-2的合成。
合成具有R的分子式I的化合物，等同于分子式A11(n=1,2,3)的羟基取代的(C1-C6)烷基羧氧基族，合适的酸衍生物可以通过分子式A10(n=1,2,3)的不同环定位的环状无水酸来引入，以获得ω-取代的羰基衍生物，该ω-取代的羰基衍生物可以通过复杂的氢化物，例如：硼烷(BH3)来还原，以得到分子式A11的化合物，该分子式A11中n为1,2或3，Cy如上所述来定义，并公开在分子式I的化合物中公开。
Figure BDA00001806462400461
4-羟基丁酸7-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]四氢化萘-1-基酯(A11-1:n=1)
N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺(A7-1:Cy=2-噻吩基)与丁二酸酐(A10-1:n=1)，在标准的酰化条件下的反应，例如：室温下在吡啶中反应数小时，生成合适的丁二酸单酯，该丁二酸单酯可以通过BH3还原得到4-羟基丁酸酯A11-1(n=2)。
5-羟基戊酸7-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]四氢化萘-1-基酯(A11-2:n=2)
N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺(A7-1:Cy=2-噻吩基)和戊二酸酐，(A10-2:n=2)的反应，在标准酰化条件下，例如：室温下，在吡啶中反应数小时，生成适当的戊二酸单酯，该戊二酸单酯可以通过BH3还原，以获得5-羟基正戊酸酯A11-2(n=2)。
合成具有R的分子式I的化合物，等同于分子式A12的S(C1-C3)烷基，该合成可以通过被卤素取代的分子式A1(R=Hal)的前驱物开始来获得，该前驱物为上述的固定相，来获得分子式I(R=Hal)的化合物。利用正丁基锂的卤素金属交换以及最后用烷基硫化物取代金属原子，生成分子式12的烷基硫取代的化合物。
Figure BDA00001806462400471
N-(8-甲硫基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺(A12-1:(C1-C3)烷基=Me,Cy=2-噻吩基)
前驱体8-溴-2-四氢萘酮(A1-2:R=Br)(可根据EP0385658获得)可以如A2-1,A4-1或A4-4和A5-1所描述来反应，以获得分子式I(R=Br,Cy=2-噻吩基)的N-(8-溴四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺。在THF中的卤素金属交换使用正丁基锂，致使8-锂取代的衍生物，该衍生物与二甲基二硫化物反应以生成A12-1.
化学式I(R=二(C1-C3)烷基氨基或NHR3)的，并在四氢化萘骨架上第8位上具有氮取代的化合物的制备从前驱体8-氮-2-四氢萘酮(A1-3)开始制备。如A2-1所述进行还原性胺化，以及随后使用根据分子式3的酸衍生物进行酰胺化作用，导致如分子式A4-7所展示的酰胺基。用复合的氢化物，如：氢化铝锂来还原酰胺基导致叔胺的形成，并使化合物13的8位上的硝基还原成氨基。
N-(8-氨基四氢化萘-2-基)-N-丙基-[2-(3-噻吩基)乙基]胺(A13-1:R'=R"=H,Cy=2-噻吩基)
根据A2-1的制备进行合成，从8-氮-2-四氢萘酮(A1-3)(从Anichem公司,新不伦瑞克北部,新泽西;订单号:N10122或从Accel Pharmtech公司,东布伦兹维克,新泽西;订单号:C1061购买)开始合成，根据A4-1或A4-4制备进行酰胺化作用，产生了中间体4-7(Cy=2-噻吩基)，该中间体4-7可以用乙醚中的LiAlH4进行还原，以获得N-(8-氨基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺(A13-1:R'=R"=H,Cy=2-噻吩基)
N-(8-甲基氨基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺(A13-2:R′＝Me,R"=H,Cy=2-噻吩基)
在NaBH3CN或NaBH(OAc)3的存在下，N-(8-氨基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺(A13-1:R'=R"=H,Cy=2-噻吩基)的还原性酰胺化作用生成一甲胺N-(8-甲基氨基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺(A13-2:R′＝Me,R"=H,Cy=2-噻吩基)
N-(8-二甲基氨基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺(A13-3:R'=R"=Me,Cy=2-噻吩基)
用过量的丙胺和NaBH3CN或NaBH(OAc)3，将N-(8-氨基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺(A13-1:R'=R"=H,Cy=2-噻吩基)进行还原性酰胺化作用，生成二甲基氨基的衍生物N-(8-二甲基氨基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺(A13-3:R'=R"=Me,Cy=2-噻吩基)。
7-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]四氢化萘-1-基甲酰胺(A13-4:R'=甲酰基,R"=H，Cy=2-噻吩基)
在酰胺形成的一般条件下，用甲酸乙酯对伯胺N-(8-氨基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺(A13-1:R'=R"=H,Cy=2-噻吩基)进行氨基分解，获得7-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]四氢化萘-1-基甲酰胺(A13-4:R'=甲酰,R"=H,Cy=2-噻吩基)
7-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]四氢化萘-1-基氨基甲酸乙酯(A13-5:R'=乙氧基羰基,R"=H,Cy=2-噻吩基)
在吡啶的存在下，用乙氧基羰基氯化物将伯胺N-(8-氨基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(3-噻吩基)乙基]胺(A13-1:R'=R"=H,Cy=2-噻吩基)进行氨基分解，生成7-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]四氢化萘-1-基氨基甲酸乙酯(A13-5:R'=乙氧基羰基,R"=H,Cy=2-噻吩基)
B.生物实验
1）受体结合分析
当用克隆细胞薄膜的制备(稳定传染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO))来进行竞争结合的分析时，确定受体结合的数据，该克隆细胞膜表达了人类受体和以下的放射性配体：在人类的亚型多巴胺受体hD2|0ng,hD2sh0rt,D3,和hD4.4上的[3H]螺旋哌丁苯。此外，从如猪的纹状体和皮层组织制备的细胞薄膜匀浆与特定的放射性配体一起建立研究来以下受体：在如猪条纹状体的pD1多巴胺受体上的[3H]SCH 23390，在如猪皮层的p5-HT1a上的[3H]WAY100635，和在如猪皮层的p5-HT2血清素受体上的[3H]酮舍林（ketanserin），以及在如猪皮层pαl上的[3H]哌唑嗪（prazosin），和在如猪皮层pα2肾上腺素受体上的[3H]RX821002(Huebner,H J Med Chem 2000,Vol 43,p.756,Schlotter,K J Med Chem 2005,Vol 48,p.3696)。
结果展示在表1
选择性比例通过在5HT1a受体的Ki值除以在各自受体上的不同化合物的Ki值计算得到，其结果列在表2中。
在此公开的分子式I和II的化合物，特别是其中Cy为5或6元芳香或杂芳族环，例如，选自苯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，1,2,3三唑基,1,2,4三唑基,吡唑基,吡啶,嘧啶基，其中的环可能如此处限定的未被取代或被一个或两个R4基所取代的化合物展示出与5-HT1a受体良好亲和性，以及相对多巴胺能的和肾上腺素受体的优越的选择性。其中R为极性基团的，例如：羟基，和/或如果Cy为噻吩基或苯基的化合物具有特别高的选择性。表2a展示出具有自由羟基的分子式II的化合物与对比的8-OH-DPAT化合物之间的比较。
本发明的其中Cy为双环系统Y或金刚烷基的化合物倾向于对多巴胺能的，以较低纳摩尔浓度Ki值表达的D2,D3和/或D4受体具有更好结合性，并在一定情况下用作结合多巴胺/血清素受体的激动剂（见表2b）。此外，EC50值处于低纳摩尔浓度范围的代表性化合物在5-HT1a受体上展示出完全激动剂（见表3和b部分的功能性分析）
表1：在多巴胺，血清素和肾上腺素受体上的化合物1-14和参照物8-OH-DPAT的受体结合数据(以[nM]的Ki值通过2-8单独实验的方式,每个实验重复三次)(n.d.表示未确定)
Figure BDA00001806462400501
表2：下表列出了化合物1-14和对照物8-OH-DPAT的受体结合以及选择性数据：5-HT1a受体对比多巴胺，5-HT2血清素和α1肾上腺素受体；对于每个化合物的Ki值[nM]（上排）和选择性比例从等式(比例=5-HT1a的Ki值/各个受体的Ki值)（下排）而来。
表2a:选择性5-HT1a激动剂
Figure BDA00001806462400511
表2b：混合D2/D3/5-HT1a激动剂
Figure BDA00001806462400512
2)功能性分析
5-HT1a受体的活化在[35S]GTPγS分析中确定，如文献(Schlotter,K J Med Chem 2005,Vol 48,第3696页)所述。该分析基于放射性配体[35S]GTPγS对细胞膜的结合来确定，该细胞膜载有用于蛋白偶联受体（GPCRs）信号转导的蛋白。[35S]GTPγS的特定结合通过稳定表达人类5-HT1a受体的活化，以依赖剂量的方式由这种GPCR的激动剂来进行刺激，并通过测量该细胞膜的放射性标记来确定。所得的用量-反应曲线的非线性回归分析得到纳摩尔级的EC50值，该EC50值代表一半的最大浓度值，该值必然能使受体完全活化。此外，以[%]表示的测试化合物的最大内在活性可以相对于参照化合物血清素的效果来获得。
所公开的代表性化合物的功能测试结果展示在表3中。相对于参照血清素(5-HT)的化合物1和2的代表曲线展示在图1中。
化合物1和其(R)对映体1a在人类5-HT1a受体上展示出完全的激动剂活性，相对于血清素的效果(=100%)，其包含103%的[35S]GTPγS，并具有与受体结合的放射性配体取代实验中确定的Ki值十分相似的EC50值0.65-1.9nM。对8-甲氧基衍生物2和2a，以及金刚烷基取代的化合物9进行测定得到相似的功效。
表3：在[35S]GTPγS分析中确定的在5-HT1a受体上的功能性活性(2-8单独实验的平均值)
Figure BDA00001806462400521
3）动物疼痛测试（福尔马林实验）
福尔马林测试是一种显示化合物治疗疼痛的能力的用化学方法引起的持续性疼痛模型。该福尔马林测试作为持续临床疼痛的有效基本模型而被广泛接受，并可以在神经和/或炎症疼痛状况下指示化合物的功效。
5或10CD-1(对照)重量为24±2g的雄性小鼠组服用化合物1和对比物（加巴喷丁100mg/kg），在脚底下注射福尔马林(0.02ml，2%溶液)前的15或30分钟，通过腹膜内注射（加巴喷丁）或口服填喂法（化合物1）来服用测试物质和赋形剂(0.2%HPMC/0.9%NaCI)，在注射福尔马林后的0-35分钟时间内，以5分钟时间间隔所记录的福尔马林诱导的后爪舔舐时间减少了50%或大于50(≥50%)，这种减少表明了显著的镇痛活性。同样，利用邓奈特(氏)检验后的单因素方差分析来进行数据分析，以比较处理的测试化合物和赋形剂对照组。在P<0.05水平时认为具有显著性。在服用测试化合物之后观察到急性中毒症状和自主效果。
化合物1在口服10mg/kg之后的10-20分钟时间段内展示了显著的镇痛效果（图2和表4）。当以3mg/kg服用时，展示了一定的效果，以1mg/kg服用之后没有展示出镇痛效果。因此，化合物1在口服之后以依赖用量的方式展示出镇痛功效（图4）。
图4：对比口服化合物1和赋形剂后的福尔马林分析结果
4）穿透皮肤
对来自饱和溶液(f1)和贴剂(f2)的，透过猪皮的化合物1的体外渗透进行研究
4.1)饱和溶液中的猪皮渗透
在渗透实验中，使用具有受体和供体体积将近23mLpH 6.2的磷酸缓冲液的水平细胞。供体细胞包含磷酸盐缓冲液pH 6.2中化合物1的饱和溶液。该实验在32℃下进行，缓慢搅拌受体和供体介质。在研究中，使用厚度为300-500μm的猪腿皮。该实验在48小时内重复三次(n=3)。在这段时间内，在不同的时间点（2,4,6,8,24和48小时后）取样六次。在每个单独培养的时间段内，测试化合物在受体介质中的浓度通过275nm,20℃,流速为2.0mL/min，乙腈/水/三氟乙酸的HPLC分析得到。
评价：在受体介质的测试化合物的浓度通过使用已知浓度的外部标准溶液来计算。测试化合物的浓度与培养时间为线呈性回归关系。流速[μg/cm2/h]相当于线性方程的斜度。
结果：来自饱和溶液的化合物1的平均流速确定为4.0μg/cm2/h（细胞1-3的平均值）。
4.2）贴剂的猪皮渗透
在这个实验中，使用具有扩散面积为2.54cm2和受体体积约100mL的弗朗茨扩散细胞。在研究中，使用厚度为300-500μm的猪腿皮。渗透实验在32℃下进行，缓慢搅拌受体介质(磷酸盐缓冲液pH 6.2)。将面积为2.54cm2的在疏水性粘合剂层中包括约5wt%化合物1的贴剂贴在皮肤表面上。该实验在48小时内重复三次(n=3)。在这段时间内的不同时间点上(2,4,6,8,24和48小时后)取六次样。在每个单独培养的时间后，测试化合物在受体介质中的浓度通过在275nm，20℃,流速为2.0mL/min，乙腈/水/三氟乙酸的HPLC分析得到。
结果：贴剂中的化合物1的平均流速为4.0μg/cm2/h。
表5总结了猪皮渗透实验的结果
表5：化合物1的猪皮渗透实验
Figure BDA00001806462400541
从饱和溶液以及从黏胶分散型贴剂中的透过隔离猪皮的流速相同。非优化贴剂所获得的流速被视为足够透过皮肤以运送治疗有效量（例如：对于20cm2的贴剂，其推断的运送为约2mg/24hrs）。此外，流速可以通过贴剂配方的优化从而得到改善。
C）化合物1的物理化学性质
1）具有0.5%二甲基亚砜的，在磷酸盐缓冲液（PBS）pH 7.4和模拟胃液（SGF）中的化合物1的稳定性
用955μL的磷酸盐（PBS）缓冲液pH 7.4和995μL的模拟胃液(SGF)来稀释5μL的化合物1(2mg/mL)的DMSO原液。在稀释样品之后立即用HPLC来检测。在最初的注射后，每个样品溶液在将近12小时内重复注射。
结果：在37℃下，在磷酸盐（PBS）缓冲液pH 7.4和模拟胃液(pH 1-2)中的化合物1在12小时内没有发生分解。
2）熔点
化合物1的熔点通过差示扫描量热仪（DSC）来确定。该测量在加热速度为1℃/min的穿孔盘中进行。化合物1的熔点（初始温度）为约97.5℃。
3）X射线粉末衍射（XRPD）测试
化合物1游离碱的结晶度通过使用铜激发的k-alpha辐射
Figure BDA00001806462400551
的X射线衍射来确定。主要角度2theta的峰(≥5%相对强度)在表6中描述，并在图3中说明。
表6：在角度2theta位置上的XRPD峰(相对强度以括号中的%表示)
Figure BDA00001806462400552

Claims (11)

1.一种分子式I的化合物
Figure FDA00001806462300011
其特征在于，R为OR1，二(C1-C3)烷基氨基，SH,S(C1-C3)烷基或NHR3；
R1为氢，-C(=O)R2基，-SO2CF3基，或(C1-C3)烷基，所述(C1-C3)烷基未被取代或被一个或多个卤素原子取代，
R2为(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷氧基,苯基,苯基(C1-C3)烷基或苯基(C1-C3)烷氧基，其中所述苯基选择性地被一个或多个选自(C1-C3)烷氧基,(C1-C3)烷基,卤素,或CF3的基团所取代；
R3为氢，(C1-C3)烷基,甲酰基,(C1-C3)烷基羰基,(C1-C3)烷氧基羰基,或(C1-C3)烷基氨基羰基；
Cy为芳香，杂芳环或非芳香的环族X，Y或Z，其中，X为5或6元芳香或杂芳环，该芳香或杂芳环未被取代或被一个或两个R4基所取代；
Y为双环芳香后杂芳环系统，该芳香或杂芳环未被取代或被一个至三个R5基团所取代，且该环系统选自以下基团：
Figure FDA00001806462300012
其中被虚线划过的键表示基团Y与氨基四氢化萘骨架连接的地方；
其中每个R4和R5独立地选自卤素，羟基，CF3，(C1-C3)烷基，或(C1-C3)烷氧基，其中每个烷基或烷氧基可以被一个或多个卤素或羟基所取代；且
Z为金刚烷基，该金刚烷基未被取代或被甲基和/或羟基所取代；
该化合物包括其对映体，溶剂化合物以及药学可接受盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R为OR1，且R1为甲基，羟基或-C(=O)R2基，其中R2为(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，优选为(C1-C6)烷基。
3.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其特征在于，Cy为5或6元芳香或杂芳环，该芳香或杂芳环选自苯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，并未被取代或被一个或两个R4基取代。
4.根据前述任一项权利要求所述的并具有以下通式的化合物，
Figure FDA00001806462300021
其特征在于，
R1为氢，-C(=O)R2基，或(C1-C3)烷基，该烷基未被取代或被一个或多个卤素原子取代，
R2为(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，苯基，苯基(C1-C3)烷基或苯基(C1-C3)烷氧基，其中所述苯基选择性地被一个或多个选自(C1-C3)烷氧基，(C1-C3)烷基，卤素或CF3的取代基所取代，
Cy为5或6元芳香或杂芳族环，该芳香或杂芳族环选自：苯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，每个所述基团未被取代或被一个或两个R4基取代，每个R4基独立地选自卤素，(C1-C3)烷基，或(C1-C3)烷氧基，其中每个烷基或烷氧基可以被一个或多个卤素或羟基取代，
该化合物包括其对映体，溶剂化合物以及药学可接受盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，
a.R1为氢，甲基，或-C(=O)R2基，其中R2为(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷氧基，优选为(C1-C3)烷基，且
b.Cy为噻吩基或苯基，每个所述基团未被取代或被一个或两个R4基取代，该R4基选自：卤素，羟基，(C1-C3)烷基，或(C1-C3)烷氧基，其中每个所述烷基或烷氧基可以被一个或多个卤原子或羟基取代。
6.根据权利要求4-5所述的化合物，其特征在于，
a.R1为氢或甲基，且
b.Cy为苯基或噻吩基，优选为噻吩-2-基，其中所述苯基选择性地被一个或两个R4基所取代，所述R4基独立地选自：卤素，羟基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，或CF3。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺
(R)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺
(S)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺
N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺
(R)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺
(S)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺
N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-(2-苯基乙基)-N-丙胺
N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-(2-苯基乙基)-N-丙胺
N-[2-(4-羟基四氢化萘)乙基]-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺
N-[2-(4-羟基四氢化萘)乙基]-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺
N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺
N-[2-(2,5-二甲基苯基)乙基]-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺
N-[2-(2,5-二甲基苯基)乙基]-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺
N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺
N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺
N-(2-二茂铁基乙基)-N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙胺
N-(2-二茂铁基乙基)-N-(8-甲氧基四氢化萘-2-基)-N-丙胺,
及其药学可接受盐，其中，所述化合物优选为(R)构型。
8.N-(8-羟基四氢化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2噻吩基)乙基]胺，或其药学可接受盐，优选为(R)构型。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物在治疗中的应用。
10.一种包括前述任一项权利要求所述的至少一种化合物以及制药可接受载体的制药组合物，优选地适用于口服或经皮给药，例如：经皮贴剂。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其特征在于，用于制备治疗疾病的药剂，所述疾病选自：抑郁，焦虑或惊恐性障碍，注意力缺陷多动障碍(ADHD)，睡眠障碍，疼痛，性功能障碍，以及运动障碍，尤其是与左旋多巴相关的运动障碍。
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