DE69123286T2 - Verwendung von 5-HT1A Rezeptoragonisten zur Hemmung der Magensäuresekretion - Google Patents

Verwendung von 5-HT1A Rezeptoragonisten zur Hemmung der Magensäuresekretion

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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • In den letzten Jahren wurde es offensichtlich, daß Serotonin (5-Hydroxytryptamin; 5-HT) direkt oder indirekt mit einer Anzahl von physiologischen Phänomenen verbunden ist, einschließlich Appetit, Gedächtnis, Wärmeregulierung, Schlaf, Sexualverhalten, Angst, Depression und halluzinogem Verhalten [R.A. Glennon, J. Med. Chem. 30, 1 (1987)].
  • 5-HT-Rezeptoren wurden im Zentralnervensystem (ZNS; Gehirn und Rückenmark) und in peripheren Geweben einschließlich des Gastrointestinaltraktes, der Lunge, des Herzens, der Blutgefäße und verschiedener anderer Gewebe mit glatter Muskulatur gefunden.
  • Es wurde erkannt, daß es mehrere Arten von 5-HT-Rezeptoren gibt. Diese Rezeptoren wurden klassifiziert als 5-HT1, 5-HT2 und 5-HT3, wobei mindestens der 5-HT1-Rezeptor weiter in Unterklassen aufgeteilt ist, die als 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C und 5-HT1D identifiziert werden.
  • Im ZNS sind die 5-HT-Rezeptoren hinter den Synapsen angeordnet auf Neuronen, die einen serotonergen Impuls aufnehmen und vor den Synapsen bei 5-HT-freisetzenden Neuronen. Es wird angenommen, daß die präsynaptischen Rezeptoren dazu dienen, die Konzentration von 5-HT im Synapsenspalt feststellen und die weitere Freisetzung von 5-HT entsprechend zu modulieren.
  • Allgemein ist ein "Agonist" eine chemische Verbindung, die die Wirkung des endogenen Neurotransmitters an den Rezeptoren nachahmt.
  • Direkt wirkende Serotoninagonisten sind chemische Substanzen, die an Serotoninrezeptoren binden und die Wirkung von Serotonin an Serotoninrezeptoren nachahmen.
  • Indirekt wirkende Serotoninagonisten sind chemische Substanzen, die die Konzentration von Serotonin in dem Synapsenspalt erhöhen. Indirekte Serotoninagonisten schließen Inhibitoren eines serotoninspezifischen Aufnahmeträgers, Mittel, die Serotonin aus Depotkugelchen freisetzen, Mittel (Serotoninvorläufer), die die Serotoninbildung erhöhen, und Inhibitoren der Monoaminoxidase (MAO), die den Abbau von Serotonin blockieren und dadurch die Menge an verfügbarem Serotonin erhöhen, ein.
  • Ein erster Mittelpunkt für die Bemühungen der Forschung rund um die Biochemie und die Physiologie von Serotonin und Serotoninagonisten war auf das ZNS allgemein und das Gehirn im besonderen gerichtet.
  • Es ist bekannt, daß Serotonin eine Anzahl von Wirkungen im Gastrointestinaltrakt hat. Es ist bekannt, daß die intravenöse Infusion von 5-HT oder 5-HTP (5-Hydroxytryptophan) bei Menschen das Volumen und die Azidität sowohl der spontanen als auch der durch Histamin induzierten Magensekretion hemmt, wobei gleichzeitig die Produktion von Schleim erhöht wird [Handbook of Experimental Pharmacology, Band XiX "5- Hydroxytryptamine and Related Indolealkylamines", V. Erspamer, sub-ed., Springer-Verlag, New York, 1966, Seiten 329-335]. Es ist nicht bekannt, ob eine Bindung an einer 5-HT-Rezeptorstelle oder einer Kombination von 5-HT-Rezeptorstellen erforderlich ist, um diese Hemmung zu bewirken, oder welche Rezeptoren beteiligt sind.
  • Es ist bekannt, daß 5-HT-Rezeptoren in den glatten Muskeln des Gastrointestinaltraktes die Kontraktion dieses Gewebes vermitteln. Rattenfundus und Meerschweinchenileum werden häufig verwendet für in vitro-Untersuchungen von 5-HT-Agonisten und Antagonisten. Die enterochromaffinen Zellen des Gastrointestinaltraktes sind der Hauptort der 5-HT-Produktion im Körper. Obwohl es bekannt ist, daß 5-HT und 5-HT-Rezeptoren im Gastrointestinaltrakt vorhanden sind, ist ihre physiologische Rolle nicht klar.
  • Es wurde gefunden daß direkt wirkende 5-HT1A-Agonisten die Sekretion von Magensäure hemmen. Diese Mittel sind daher geeignet zur Behandlung von Zustanden, bei denen eine Hemmung der Magensäuresekretion notwendig oder wünschenswert ist, zum Beispiel bei Magengeschwüren und peptischen Geschwüren.
  • Es ist eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Hemmung der Magensäuresekretion bereitzustellen, indem einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, eine Verbindung verabreicht wird mit einer Aktivität als direkt wirkender 5-HT1A-Rezeptoragonist.
  • Weitere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sieh für den Fachmann aus der nachfolgenden Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung liefert die Verwendung eines direkt wirkenden 5-HT1A-Agonisten oder eines pharmazeutiseh annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Magensäuresekretion bei Säugetieren.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Verwendung der Erfindung erfolgt, indem einem Säugetier ein direkt wirkender 5-HT1A- Agonist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon verabreicht wird, bevorzugt in einer pharmazeutischen Formulierung.
  • Der Ausdruck "direkt wirkender 5-HT1A-Agonist", wie er in dieser Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, bedeutet eine nicht-endogene chemische Verbindung und schließt 1) synthetische chemische Verbindungen (Liganden), die die Wirkung von Serotonin auf 5-HT1A-Rezeptoren nachahmen, indem sie diese Rezeptoren direkt aktivieren, und 2) Teilagonisten, die synthetische chemische Verbindungen (Liganden) sind, die die Wirkung von Serotonin auf 5-HT1A-Rezeptoren nachahmen, indem sie diese Rezeptoren direkt aktivieren, aber eine kleinere maximale Wirkung erzeugen als andere Liganden, die an dem gleichen Rezeptor wirken, ein. Diese Verbindungen können an anderen Rezeptoren aktiv sein, müssen aber eine gewisse Aktivität als 5-HT1A- Agonist haben.
  • Verbindungen innerhalb dieser beiden Gruppen von Liganden müssen sowohl Affinität für die 5- HT1A-Rezeptorstelle haben als auch eine Wirksamkeit aufweisen, durch die die Magensäuresekretion abgesenkt wird. Die Affinität und Wirksamkeit können an ZNS-Rezeptoren, peripheren Rezeptoren oder beiden oder an Säuresekretionszellrezeptoren auftreten; d.h. die Verbindungen innerhalb jeder Gruppe können die Blut/Hirn- Schranke passieren, aber dies ist kein Erfordernis.
  • Die für die vorliegende Erfindung in Betracht gezogenen 5-HT1A-Agonisten sind solche mit einer scheinbaren Bindungsaffinität, die typischerweise als Ki-Wert angegeben wird, von etwa 0,01 nM bis etwa 5.000 nM, berechnet aus den Inhibitor-IC&sub5;&sub0;-Werten unter Verwendung der Gleichung Ki = IC&sub5;&sub0;/[1 + (L/Kd)], worin L die Konzentration an radioaktiven Liganden ist und Kd die Dissoziationskonstante des Liganden-Rezeptor-Komplexes ist, die durch Sättigungsstudien oder durch die Hemmung des kalten Liganden bei seiner eigenen Bindung bestimmt wird.
  • Verfahren zur Durchführung von Bindungstests, um die Aktivität als 5-HT1A-Agonist zu bestimmen, sind dem Fachmann bekannt. Zum Beispiel werden solche Techniken in Wong et al., Life Scicnces, 46, 231- 235 (1990), und den darin zitierten Literaturstellen beschrieben. Ebenso ist die Beziehung zwischen der scheinbaren Bindungsaffinität Ki als Funktion der Inhibitor-IC&sub5;&sub0;-Werte, der Konzentration an radioaktivem Liganden und der Dissoziation des Liganden-Rezeptor-Komplexes, die in der obigen Formel beschrieben, dem Fachmann bekannt. Siehe zum Beispiel Cheng et al., Biochemical Pharmacology, 22, 3099-3108 (1973), und Taylor et al., Life Sciences, 41, 1961-1969 (1987).
  • Die Verwendung der vorliegenden Erfindung ist geeignet zur Behandlung und Verhütung von Störungen des Gastrointestinaltraktes, die mit einer unnötigen oder unerwünschten Magensäuresekretion verbunden sind, einschließlich peptischen Geschwüren, Magengeschwüren und Zwölffingerdarmgeschwüren, Gastritis, der Gastroösophagusrefluxkrankheit, Magendispepsie und dem Zollinger-Ellison-Syndrom.
  • Über die folgenden Klassen von direkt wirkenden 5-HT1A-Agonisten wurde berichtet und diese sind für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet: 1) 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline und 3-Aminochromane; 2) 4-Amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]indole; 3) nicht-endogene Indole; 4) Aryloxypropanolamine; 5) Benzodioxane; 6) Phenylcyclopropylamine; 7) N-Arylpiperazine und 8) Piperidinylmethyltetrahydroisochinoline. Jede dieser Klassen wird nun im Detail beschrieben.
    • 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline und 3-Aminochromane
  • Die erste Klasse umfaßt 8-substituierte 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline und die entsprechenden 5-substituierten 3-Aminochromane mit einer Aktivität als 5-HT1A-Agonist und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon. Die 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline sind bekannter, wobei 8-Hydroxy-2-dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (8-OH-DPAT) vielleicht das beste bekannte Beispiel ist. Weitere Tetrahydronaphthalinanaloge schließen das 8-Methoxyderivat und die 2-Mono-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino- und Di-(C&sub1;-C&sub4;)- alkylaminoderivate ein. Diese Verbindungen und andere werden in L.E. Arvidsson et al., J. Med. Chem., 27, 45 (1984); N. Naiman et al., J. Med. Chem., 32, 253 (1989); EPA 334 538, US-Patent 4,845,221 und EPA 272 534, die hier alle durch Bezugnahme eingeschlossen werden, beschrieben und mit darin beschriebenen Verfahren hergestellt. Spezifische beispielhafte Verbindungen schließen ein:
  • 8-Methoxy-2-(methylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Hydroxy-2-(methylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Methoxy-2-(ethylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Hydroxy-2-(ethylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, (±) 8-Methoxy-2-(propylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, (+) 8-Methoxy-2-(propylamino)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin, (-) 8-Methoxy-2-(propylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Hydroxy-2-(propylamino)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Methoxy-2-(butylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Hydroxy-2-(butylamino)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Methoxy-2-(isopropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Hydroxy-2- (isopropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Methoxy-2-(dimethylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8- Hydroxy-2-(dimethylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Methoxy-2-(diethylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Hydroxy-2-(diethylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Methoxy-2-(ethylpropylamino)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin, 8-Hydroxy-2-(ethylpropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, (±) 8-Methoxy-2- (dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, (+) 8-Methoxy-2-(dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, (-) 8-Methoxy-2-(dipropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthan, (±) 8-OH-DPAT, (+) 8-OH-DPAT, (-) 8-OH-DPAT, 8-Methoxy-2-(propylbutylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 8-Hydroxy-2-(propylbutylamino)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin
  • Weitere ringsubstituierte 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline und 3-Aminochromane mit einer Aktivität als 5-HT1A-Agonist sind solche der Formel
  • worin
  • R ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Allyl- oder Cyclopropylmethylrest ist;
  • R¹ Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Allyl-, Cyclopropylmethyl- oder Aryl-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-rest ist;
  • R² Wasserstoff oder ein Methylrest ist;
  • X -CH&sub2;- oder -O- ist;
  • R³ ein C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, Aryl-, substituierter Aryl-, Aryl-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-, substituierter Aryl-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)- oder C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylrest ist;
  • n 0, 1 oder 2 ist;
  • und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
  • In der obigen Formel bedeutet der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest" eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Solche C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen sind Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n- Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- und t-Butylreste.
  • Der Ausdruck "Arylrest" bedeutet eine aromatische Struktur, die carbocyclisch oder heterocyclisch ist. Beispiele für solche Ringstrukuren sind Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Pyridyl-, Thienylreste und dergleichen.
  • Die Arylgruppe kann einen Ringsubstituenten enthalten. Beispiele für typische Ringsubstituenten sind C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, Halogen-, Hydroxy-, C&sub1;-C&sub3;-Thioalkyl-, Trifluormethylreste und dergleichen.
  • In der vorhergehenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck "C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyrest" einen Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy- oder Isopropoxyrest; der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod; und der Ausdruck "C&sub1;-C&sub3;-Thioalkylrest" bedeutet Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Isopropylthioreste.
  • Von den in dieser Klasse, wie oben beschrieben, enthaltenen 5-HT1A-Agonistverbindungen, einschließlich solcher Verbindungen, die in Literaturstellen, die durch Bezugnahme eingeschlossen wurden, beschrieben sind, sind bestimmte Verbindungen bevorzugt. Die bevorzugten Verbindungen sind solche mit der Formel ID
  • worin
  • R ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Allyl- oder (C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl)-methylrest ist;
  • R¹ Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Allyl-, (C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl)methyl- oder Aryl-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-rest ist;
  • R² Wasserstoff oder ein Methylrest ist;
  • X&sup4; OH, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Halogenrest, COOR³ oder S(O)nR³ ist;
  • R³ ein C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, Aryl-, substituierter Aryl-, Aryl-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-, substituierter Aryl-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)- oder C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylrest ist; oder
  • R und R¹ zusammen mit dem Stickstoffatom eine Gruppe
  • bilden, worin
  • A ein 3-Trifluormethylphenyl-, 3-Halogenphenyl-, 2-Pyrimidinyl-, Halogenpyrimidin-2-yl-, 2-Pyrazinyl- oder Halogen-2-pyrazinylrest ist;
  • n 0, 1 oder 2 ist;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Bevorzugter ist R² Wasserstoff; R und R¹ sind bevorzugt beide C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste und bevorzugter beide n-Propylreste. n ist bevorzugt 0; R³ ist bevorzugt ein C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, substituierter Aryl- oder substituierter Aryl-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-rest und am meisten bevorzugt ein Methylrest.
  • Die Verbindungen der Formel I und andere 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline innerhalb dieser Klasse besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, das durch das mit einem Stern markierte Kohlenstoffatom in der folgenden Formel dargestellt wird:
  • Daher existiert jede dieser Verbindungen in Form von d- und 1-Stereoisomeren ebenso wie in Form von razemischen Mischungen solcher Isomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen nicht nur die d1-Razemate sondern auch die jeweiligen optisch aktiven d- und 1-Isomere ein.
  • Außerdem ist, wenn R² ein Methylrest ist, ein zweites asymmetrisches Kohlenstoffatom vorhanden am R²-Substituenten, was eine weitere Klasse von Stereoisomeren ergibt.
  • Wie oben erwähnt schließen geeignete Verbindungen zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der durch die obige Formel I definierten Verbindungen und weitere 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline innerhalb der Klasse 1 ein. Da diese Verbindungen Amine sind, sind sie basisch und reagieren mit einer Anzahl von anorganischen und organischen Säuren unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen. Da die freien Amine dieser Verbindungen typischerweise bei Raumtemperatur Öle sind, ist es bevorzugt, die freien Amine in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umzuwandeln, wegen der leichteren Handhabung und Verabreichung, da letztere bei Raumtemperatur normalerweise fest sind. Säuren, die allgemein angewendet werden, um solche Salze zu bilden, sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caproate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Sulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, γ- Hydroxybutyrate, Glycollate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2- sulfonate, Mandelate und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind solche, die mit Mineralsäuren gebildet werden, zum Beispiel mit Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, und solche, die mit organischen Säuren gebildet werden, wie Maleinsäure.
  • Außerdem bilden einige dieser Salze Solvate mit Wasser oder organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Ethanol. Solche Solvate liegen auch im Schutzbereich dieser Erfindung.
  • Die folgenden Verbindungen erläutern weiterhin Verbindungen, die als im Schutzbereich der Formel I liegend angesehen werden:
  • 1-Methyl-2-(di-n-propylamino)-8-methylthio-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin; -Ethylamino-8-ethylthio-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin; 2-(N-Methyl-N-benzylamino)-8-methylthio-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin; 2-Diallylamino-8- ethylthio-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin; 1-Methyl-2-diethylamino-8-ethylsulfinyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin; 1- Methyl-2-(di-n-propylamino)-8-ethansulfonyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 1-Methyl-2-benzylmethylamino-8- methylthio-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin; 1-Methyl-2-(di-n-propylamino)-8-n-propylthio-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin; 2-Dimethylamino-8-benzolsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin; 2-(Dicyclopropylmethylamino)-8-(p- toluolsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin; 2-(Di-n-propylamino)-8-(p-chlorbenzolsulfonyl)-thio-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin; 2-Ethylamino-8-n-propylthio-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin; 2-n-Butylamino-8-ethylthio-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin; 2-(Di-n-propylamino)-8-n-octylthio-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin; 2-(Di-n-propylamino)-8- methylthio-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin; 3-(Di-n-propylamino)-5-methylthio-chroman; und dergleichen.
  • Die Verbindungen der Formel I können mit Verfahren, die dem Fachmann wohlbekannt sind, hergestellt werden. Die Verbindungen, bei denen X -CH&sub2; ist, werden bevorzugt synthetisiert durch Herstellung eines 8- Brom-2-tetralons. Das 8-Brom-2-tetralon wird dann reduktiv mit dem gewünschten Amin aminiert, wonach der Bromsubstituent durch den gewünschten Thiosubstituenten ersetzt wird.
  • Schemata für diese Reaktionen sind im folgenden angegeben: A. Synthese von 8-Brom-2-tetralon und 8-Brom-1-methyl-2-tetralon Pyrrolidin B. Reduktive Aminierung C. Austausch des Brom-Ring-Substituenten über Lithiierung Na-Metaperiodat m-Chlorperbenzoesäure
  • Wie oben gezeigt, stellen die 8-Brom-2-tetralone das Zwischenprodukt dar, das, wenn es reduktiv aminiert, lithiiert und mit dem geeigneten Disulfid versetzt wird, zu Verbindungen der Formel I und/oder Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel I geeignet sind, führt.
  • Die Tetralone sind mit einer Vielzahl anerkannter Methoden erhältlich. Zum Beispiel können sie mit einer Friedel-Crafts-Reaktion eines in geeigneter Weise ringsubstituierten Phenylacetylchlorids mit Ethylen in Gegenwart von Aluminiumchlorid hergestellt werden.
  • Wenn R² in den Verbindungen der Formel I ein Methylrest ist, kann das methylsubstituierte 8-Brom- 2-tetralon aus dem entsprechenden unsubstituierten 8-Brom-2-tetralon hergestellt werden. Das 8-Brom-2-tetralon wird zuerst mit Pyrrolidin versetzt, um das entsprechende 1,2-Dihydro-3-pyrrolidinyl-naphthalin herzustellen. Letzteres liefert bei Behandlung mit Methyliodid und saurer Hydrolyse das gewünschte 8-Brom-1-methyl-2-tetralon.
  • Sobald das Tetralon gebildet ist, kann es durch einfache reduktive Aminierung unter Verwendung des ausgewählten Amins in ein 2-Amino-8-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin umgewandelt werden, das als Zwischenprodukt für eine Verbindung der Formel I geeignet ist. Das Tetralon wird zuerst mit dem Amin umgesetzt, um das entsprechende Enamin zu bilden, wonach das Enamin mit Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zu dem Tetrahydronaphthalin reduziert wird.
  • Das 2-Amino-8-brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin wird verwendet, um Verbindungen der Formel I herzustellen, durch Bildung eines Lithiumzwischenproduktes über eine Lithiierungsreaktion unter Verwendung eines Alkyllithiums, bevorzugt n-Butyllithium. Das reaktive Lithiumzwischenprodukt wird dann mit einem geeigneten Disulfid versetzt, um die 8-Thioverbindungen der Formel I herzustellen.
  • Alternativ kann zuerst das 8-Brom-2-tetralon geschützt werden und dann lithiiert werden und mit dem geeigneten Disulfid versetzt werden. Das entstehende 8-Thio-2-tetralon kann, nach Abspaltung der Schutzgruppen, reduktiv zu einer Verbindung der Formel I aminiert werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, bei denen X Sauerstoff ist, sind durch reduktive Aminierung und Bromaustausch, wie vorher, verfügbar, wobei 5-Brom-3-chromanon verwendet wird. Dieses Molekül kann durch eine Reihe von Reaktionen beginnend mit m-Bromphenol hergestellt werden. Die detaillierte Reaktionsfolge ist in den folgenden Beispielen angegeben. Kurz gesagt, wird m-Bromphenol mit Allylbromid in Gegenwart von Kaliumcarbonat versetzt, um Allyl-3-bromphenylether herzustellen. Der Ether wird in 2-Allyl-3-bromphenol umgewandelt durch Erhitzen in Gegenwart von N,N-Dimethylanilin. Das Phenol wird durch Reaktion mit Ethylchloracetat in den Ethylester von 2-Allyl-3-(carboxymethoxy)-brombenzol umgewandelt. Bei der Oxidation unter Verwendung von Ozon nach einer reduktiven Aufarbeitung wird die Allylgruppe in einen Formylmethylsubstituenten umgewandelt, der dann weiter zu dem Carboxymethylsubstituenten oxidiert wird unter Verwendung von Jones-Reagens, wobei das entstehende Produkt der Ethylester von 2-(Carboxymethyl-3-brom)- phenoxyessigsäure ist. Der Teilester wird in den Diethylester unter Verwendung von Ethanol und gasförmigem Chlorwasserstoff umgewandelt. In Gegenwart von Kalium-t-butoxid wird der Diester zu einer Mischung von 4- Ethoxycarbonyl-5-brom-3-chromanon und 2-Ethoxycarbonyl-5-brom-3-chromanon cyclisiert. Beim Erhitzen des letzteren in Gegenwart von Säure wird dieser in 5-Brom-3-chromanon umgewandelt.
  • Die 8-Thioverbindungen können durch Behandlung mit Natriummetaperiodat zu den entsprechenden 8-Sulfinylverbindungen oxidiert werden. Weitere Verbindungen. die 8-Sulfonylverbindungen, sind erhältlich durch Behandlung der 8-Sulfinylverbindungen mit m-Chlorperbenzoesäure.
  • Die optisch aktiven Isomere der Razemate der Erfindung werden auch als im Schutzbereich der Formel I liegend angesehen. Solche optisch aktiven Isomere können aus den entsprechenden optisch aktiven Vorläufern durch oben beschriebene Verfahren hergestellt werden oder durch Auftrennung der razemischen Mischungen. Diese Auftrennungen können typischerweise in Gegenwart eines Auftrennungsmittels durch Chromatographie oder durch wiederholte Kristallisation durchgeführt werden. Verfahren zur Auftrennung von Razematen in die einzelnen Isomeren finden sich in Literaturstellen, wie Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, (John Wiley and Sons, New York 1981). Diese Literaturstelle beschreibt Verfahren, die verwendet werden, um ein Auftrennungsmittel zu finden unter Verwendung der Trial-and-Error-Methode. Es wird auch beschrieben, wie eine Auftrennung durchgeführt wird, nachdem man ein Auftrennungsmittel gefunden hat.
  • Wie oben beschrieben, werden die Verbindungen der Formel I allgemein und üblicherweise über ein 8-substituiertes 2-Tetralon oder ein 5-substituiertes 3-Chromanon hergestellt. Jedes dieser Zwischenprodukte kann reduktiv alkyliert werden mit einem optisch aktiven α-Phenethylamin, wonach die entstehende Mischung von Diastereoisomeren mit anerkannten Methoden aufgetrennt wird, zum Beispiel mit Chromatographie. Die Abspaltung des α-Phenethylrestes erzeugt ein entsprechend substituiertes, optisch aktives 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin oder 3-Aminochroman.
  • Die Bedingungen, die notwendig sind, um den Phenethylrest zu entfernen, sind relativ hart und können Substituentengruppen am Kerntetralin- oder Chromanmolekül abspalten. Die Abspaltung des Phenethylrestes kann in einer leichteren und wirksameren Weise durchgeführt werden, die nur milde Abspaltungsbedingungen erfordert, wenn das jeweilige α-Phenethylamin, das verwendet wird, p-Nitro-α-phenethylamin ist.
  • Die Abspaltung des p-Nitro-α-phenethylrestes wird erreicht durch Reduktion der p-Nitrogruppe und anschließende durch Säure katalysierte Solvolyse des entstehenden p-Amino-α-phenethylrestes. Die Reduktion der Nitrogruppe kann mit einer Vielzahl von Reduktionsmitteln erreicht werden, einschließlich zum Beispiel Titantrichlorid oder Zink/Essigsäure oder durch katalytische Hydrierung, insbesondere unter Verwendung von sulfidiertem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator. Die solvolytische Abspaltung findet statt, wenn das Monohydrochlorid (oder ein anderes monobasisches Salz) des Reduktionsproduktes mit Wasser oder einem Alkohol bei Raumtemperatur, oder in einigen Fällen bei erhöhter Temperatur, versetzt wird. Eine besonders geeignete Bedingung zur Entfernung des p-Nitro-α-phenethylrestes ist die Hydrierung des Aminmonohydrochlorids in Methanol über einem Platinkatalysator.
  • Verbindungen, die äußerst geeignet als Zwischenprodukte für die Verbindungen der Formel I sind, sind die entsprechenden 8-Bromtetraline. Es wurde gefunden, daß die 8-Bromverbindungen in ihrer optisch aktiven Form nicht verfügbar sind unter Verwendung von Routinemethoden. Die optischen Antipoden von 8-Brom-2- aminotetralin können hergestellt werden unter Verwendung von Methoden, bei denen das oben beschriebene p- Nitro-α-phenethylamin angewendet wird. Diese Verbindungen können dann in Verbindungen IB und IC umgewandelt werden unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Alkylierungsverfahren.
  • In den vorhergehenden Formeln ist
  • R Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Allyl- oder Cyclopropylmethykest; und
  • R¹ ist Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Allyl-, Cyclopropylmethyl oder Aryl-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-rest.
  • Die als Ausgangsmaterialien für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Verbindungen sind wohlbekannt und können leicht mit Standardverfahren synthetisiert werden, die allgemein vom Fachmann angewandt werden.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden typischerweise gebildet, indem ein 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin oder Chroman der Formel I mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge Säure umgesetzt wird. Die Reaktanten werden allgemein in einem wechselseitigen Lösungsmittel, wie Diethylether oder Benzol, vereinigt und das Salz fällt normalerweise aus der Lösung innerhalb 1 Stunde bis 10 Tagen aus und kann durch Filtration isoliert werden.
  • Die folgenden Herstellungsbeispiele erläutern weiter die Verbindungen der Formel I und Verfahren zu ihrer Synthese. Diese Beispiele sollen den Schutzbereich der Erfindung in keiner Weise beschränken und sollen nicht so ausgelegt werden.
  • Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die in den folgenden Beispielen erscheinenden NMR- Daten auf die freien Basen der jeweiligen Verbindungen.
    • Herstellungsbeispiel 1 Herstelluug von 2-Di-n-propylamino-8-thiomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin A. 2-Di-n-propylamino-8-brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Zu einer Lösung von 8-Brom-2-tetralon (3,0 g, 13,3 mmol) in Toluol (25 ml) wurden Di-n-propylamin (3,5 ml, 26 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (100 mg, 0,52 mmol) zugegeben. Der Ansatz wurde am Rückfluß erhitzt, wobei Wasser in einer Dean-Stark-Falle gesammelt wurde. Nach 4 Stunden wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt, was 8-Brom-2-dipropylamino-3,4-dihydronaphthalin als dunkle Flüssigkeit ergab, die sofort in Methanol (50 ml) und Essigsäure (5 ml) gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurde dann Natriumborhydrid (2,0 g, 52,9 mmol) zugegeben und die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die Reaktionsmischung wurde dann mit 6 n Salzsäure verdünnt, eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und einmal mit Diethylether gewaschen. Die zurückbleibende wäßrige Phase wurde mit Ammoniumhydroxid stark basisch gemacht und gut mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, was die rohe Titelverbindung als dunkles Öl ergab. Die Reinigung mit Chromatographie auf basischem Aluminiumoxid (Dichlormethan) ergab das Produkt als farbloses Öl. Das Hydrochloridsalz wurde gebildet. Die Umkristallisation (Ethanol/Diethylether) ergab einen farblosen kristallinen Feststoff (1,30 g, 28%. Schmelzpunkt = 155ºC).
  • Alternativ wurde zu dem 8-Brom-2-dipropylamino-3,4-dihydronaphthalin (44,4 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) Natriumcyanoborhydrid (2,86 g, 45,5 mmol) zugegeben und die Suspension mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 4-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung in 15% wäßriges Natriumhydroxid (500 ml) gegossen und weitere 2 Stunden lang gerührt. Diese Mischung wurde mit Diethylether extrahiert und die Etherextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, was die rohe Titelverbindung in Form eines orangefarbenen Öls ergab. Die Reinigung mit Chromatographie auf basischem Aluminiumoxid (Dichlormethan) lieferte das Produkt als hellgelbes Öl (7,8 g, 57%).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;NBr HCl:
  • Theorie: C 55,42, H 7,27; N 4,04;
  • Gefunden: C 55,53; H 7,22; N 3,84.
  • MS: 311(17), 309(16), 282(100), 280(100), 211(30), 209(32), 130(92), 129(54), 128(40), 115(32), 72(43).
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,6-7,25 (m, 1H), 7,2-6,9 (m, 2H), 3,35-2,80 (m, 5H), 2,80-2,40 (m, 4H), 2,40-1,20 (m, 6H), 1,19-0,80 (t, J = 7 Hz, 6H).
    • B. 2-Di-n-propylamino-8-methylthio-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Zu einer Lösung von 8-Brom-2-di-n-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (600 mg, 1,93 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei -78ºC wurde eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M, 1,9 ml, 3,04 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde bei -78ºC 1 Stunde lange gerührt, wobei sich eine hellorangefarbene Lösung bildete. Dimethyldisulfid (0,24 ml, 3,00 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die farblose Lösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, was das rohe Produkt als hellgelbes Öl ergab. Die Reinigung mit Blitzchromatographie (3% Methanol in Dichlormethan plus eine Spur NH&sub4;OH) ergab das Produkt als farbloses viskoses Öl (430 mg, 80%). Das Hydrochloridsalz wurde gebildet. Die Umkristallisation (Ethanol/Diethylether) ergab einen farblosen kristallinen Feststoff (Schmelzpunkt = 185ºC).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub7;NS HCl:
  • Theorie: C 65,04; H 8,99; N 4,45;
  • Gefunden: C 65,25; H 9,13; N 4,47.
  • MS: 277(31), 251(10), 250(29), 248(100), 177(90), 132(15), 130(69), 128(50), 127(48).
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,13-6,68 (m, 3H), 3,20-2,68 (m, 4H), 2,62-2,33 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,12-1,81 (m, 1H), 1,72-1,20 (m, 6H), 1,00-0,86 (6, J = 7 Hz, 6H).
    • Herstellungsbeispiel 2 Herstellung von 2-Di-n-propylamino-8-thioethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde 8-Brom-2-di-n-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (930 mg, 3,0 mmol) mit Diethyldisulfid (0,40 ml, 3,3 mmol) umgesetzt, was die rohe Titelverbindung als hellgelbes Öl ergab. Die Reinigung mit Blitzchromatographie (33% Diethylether in Hexan plus eine Spur NH&sub4;OH) ergab das gewünschte Produkt als farbloses Öl (650 mg, 74%). Das Fumaratsalz wurde gebildet. Die Umkristallisation (Ethanol/Diethylether) ergab einen farblosen kristallinen Feststoff (Schmelzpunkt = 105-107ºC).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub9;NS C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
  • Theorie: C 62,09; H 8,28; N 2,83.
  • Gefunden C 61,87; H 8,42; N 3,11.
  • MS: 292(3), 290(16), 281(2), 280(8), 278(29), 250(18), 249(11), 207(5), 134(26), 119(10), 74(56), 59(88), 44(78).
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,08-6,72 (m, 3H), 3,24-2,70 (m, 6H), 2,70-2,36 (m, 4H), 2,16-1,86 (m, 1H), 1,76-1,20 (m, 9H), 1,08-0,76 (t, J = 7 Hz, 6H).
    • Herstellungsbeispiel 3 Herstellung von 2-Di-n-propylamino-8-thiophenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde 8-Brom-2-di-n-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (930 mg, 3,0 mmol) mit Diphenyldisulfid (720 mg, 3,3 mmol) umgesetzt, was die Titelverbindung als farbloses Öl ergab. Das Fumaratsalz wurde gebildet. Die Umkristallisation (Aceton/Diethylether) ergab farblose Kristalle (270 mg, 20%, Schmelzpunkt = 133-135ºC).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;NS C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
  • Theorie: C 68,54; H 7,30; N 3,07;
  • Gefunden C 68,37; H 7,24; N 3,09.
  • MS: 339(16), 311(7), 310(25), 309(100), 239(24), 237(22), 161(28), 130(35), 129(40), 128(35).
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,18 (s, 5H), 7,04-6,80 (m, 3H), 3,08-2,72 (m, 4H), 2,23-2,27 (m, 4H), 2,11-1,63 (m, 1H), 1,63-1,18 (m, 6H), 1,04-0,68 (t, J = 7 Hz, 3H).
    • Herstellungsbeispiel 4 Herstellung von 2-Di-n-propylamino-8-thiobenzyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde 8-Brom-2-di-n-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (930 mg, 3,0 mmol) mit Dibenzyldisulfid (840 mg, 3,3 mmol) umgesetzt, was die rohe Titelverbindung als hellgelbes Öl ergab. Die Reinigung mit Blitzchromatographie (3% Methanol in Dichlormethan plus eine Spur NH&sub4;OH) ergab das gewunschte Produkt als farbloses Öl (630 mg, 60%). Das Maleatsalz wurde gebildet. Die Umkristallisation (Ethanol/Diethylether) ergab einen farblosen kristallinen Feststoff (Schmelzpunkt = 137-138,5ºC).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub1;NS C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
  • Theorie: C 69,05; H 7,51; N 2,98;
  • Gefunden C 69,28; H 7,47; N 2,86.
  • MS: 353(10), 325(17), 324(63), 262(21), 253(8), 203(10), 161(10), 129(25), 127(19), 91(100).
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,32-6,68 (m, 8H), 4,06 (s, 2H), 3,16-2,62 (m, 4H), 2,62-2,24 (m, 4H), 2,16-1,80 (m, 1H), 1,71-1,18 (m, 6H), 1,08-0,72 (t, J = 7Hz, 6H).
    • Herstellungsbeispiel 5 Herstellung von 2-Di-n-propylamino-8-methylsulfinyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Zu einer Lösung von Wasser (60 ml), das Methansulfonsäure (0,16 ml, 2,33 mmol) enthielt, wurde 2-Di-propylamino-8-methylthio-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (630 mg, 2,33 mmol) zugegeben. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von Natriummetaperiodat (550 mg, 2,57 mmol) in Wasser (10 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde basisch (NH&sub4;OH) gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, was die rohe Titelverbindung als hellgelbes Öl ergab. Die Reinigung mit Blitzchromatographie (3% Methanol in Dichlormethan plus eine Spur NH&sub4;OH) ergab das gewünschte Produkt (580 mg, 85%) als farbloses Öl. Das Fumaratsalz wurde gebildet. Die Umkristallisation (Ethanol/Diethylether) lieferte einen farblosen kristallinen Feststoff von dem gefunden wurde, daß er extrem hygroskopisch war. Das Trocknen in einem Vakuumexsikkator (60ºC, 18 Stunden) ergab ein farbloses Glas (260 mg, Schmelzpunkt = 63ºC).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub7;NOS C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
  • Theorie: C 61,59; H 7,63; N 3,42;
  • Gefunden: C 61,38; H 7,48; N 3,57.
  • MS: 294(3), 293(4), 291(1), 278(10), 277(14), 276(60), 266(12), 265(33), 264(100), 250(7), 249(28), 248(8), 193(46).
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,80-7,76 (m, 1H), 7,36-7,00 (m, 2H), 3,28-2,20 (m, 8H), 2,76-2,62 (d; J = 3 Hz, 3H), 2,20-1,85 (m, 1H), 1,80-1,20 (m, 6H), 1,04-0,72 (t, J = 7 Hz, 6H).
    • Herstellungsbeispiel 6 Herstellung von 2-Di-n-propylamino-8-methylsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Zu einer Lösung von 2-Dipropylamino-8-methylsulfinyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (350 mg, 1,19 mmol) in Trifluoressigsäure (20 ml) wurde eine Lösung von Methachlorperbenzoesäure (80%, 518 mg, 2,38 mmol) in Trifluoressigsäure (5 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt und über Eis gegossen. Die entstehende Mischung wurde basisch (NH&sub4;OH) gemacht und gut mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, was die rohe Titelverbindung als braunes Öl ergab. Die Reinigung mit Blitzchromatographie (3% Methanol in Dichlormethan plus eine Spur NH&sub4;OH) ergab das gewünschte Produkt als helloranges Öl (110 mg, 30%). Das Maleatsalz wurde gebildet. Die Umkristallisation (Ethanol/Diethylether) ergab einen farblosen Feststoff (70 mg, Schmelzpunkt = 113-114ºC).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;-NO&sub2;S C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
  • Theorie: C 59,27; H 7,34; N 3,29;
  • Gefunden: C 59,19; H 7,35; N 3,18.
  • MS: 309(3), 283(1), 282(8), 281(18), 280(100), 209(11), 130(45).
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,88-7,76 (dd, J = 3 Hz, 7 Hz, 1H), 7,36-7,12 (m, 2H), 3,20-2,78 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 2,64-2,38 (m, 4H), 2,20-1,84 (m, 1H), 1,80-1,14 (m, 6H), 1,08-0,86 (t, J = 7 Hz, 6H).
    • Herstellungsbeispiel 7 Herstellung von 2-Dimethylamino-8-thiomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin A. 2-Dimethylamino-8-brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Zu einer Lösung von 8-Brom-2-tetralon (4,5 g, 20 mmol) in Acetonitril (100 ml) wurden Natriumacetat (9,9 g, 120 mmol), Natriumcyanoborhydrid (880 mg, 120 mmol), Dimethylaminhydrochlorid (9,8 g, 120 mmol) und 4A-Siebe (2,0 g) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann durch ein Bett aus Celite filtriert und das Filtrat in eine Aufschlämmung aus Eis und Wasser gegossen. Die Lösung wurde sauer (HCl) gemacht und gut mit Diethylether extrahiert. Die verbleibende wäßrige Phase wurde basisch (NH&sub4;OH) gemacht und gut mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem dunklen Öl eingeengt. Die Reinigung mit Blitzchromatographie (5% Methanol in Dichlormethan plus eine Spur NH&sub4;OH) ergab die Titelverbindung als gelbes Ol (1,5 g, 30%).
  • MS: 257(2), 256(10), 255(42), 254(18), 253(42), 252(8), 240(7), 238(8), 174(13), 130(18), 129(40), 128(24), 115(20), 103(21), 84(43), 71(100), 70(68). NMR (CDCl&sub3;): 7,55-7,18 (m, 1H), 7,16-6,85 (m, 2H), 3,2-2,43 (m, 6H), 2,4 (5, 6H), 2,0-1,8 (m, 1H).
    • B. 2-Dimethylamino-8-Thiomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Zu einer Lösung von 2-Dimethylamino-8-brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (760 mg, 3 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei -78ºC wurde n-Butyllithium in Hexan (1,6 M, 3,0 ml, 4,8 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde bei -78ºC 1 Stunde lang gerührt. Zu der Lösung wurde dann Dimethyldisulfid (0,33 ml, 4,1 mmol) zugegeben und die entstehende Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die hellgelbe Lösung wurde mit Wasser verdünnt, sauer (HCl) gemacht und gut mit Diethylether extrahiert. Die verbleibende wäßrige Phase wurde basisch (NH&sub4;OH) gemacht und gut mit Dichlormethan extrahiert. Diese organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem hellgelben Öl eingeengt. Die Reinigung mit Blitzchromatographie (3% Methanol in Dichlormethan plus eine Spur NH&sub4;OH) ergab die gewunschte Verbindung als hellgelbes Öl (420 mg, 63%). Das Hydrochloridsalz wurde gebildet. Die Umkristallisation (Aceton/Diethylether) ergab einen farblosen kristallinen Feststoff (Schmelzpunkt = 170ºC).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;NS HCl:
  • Theorie C 60,56; H 7,82; N 5,43;
  • Gefunden C 60,87; H 7,94; N 5,43.
  • MS 223(4), 222(10), 221(100), 220(6), 219(1), 206(9), 177(33), 71(52).
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,-6,8 (m, 3H), 3,05-2,48 (m, 5H), 2,45 (2, 3H), 2,40 (s, 6H), 2,15-2,00 (m, 1H), 1,7-1,5 (m, 1H).
    • Herstellungsbeispiel 8 Herstellung von cis-1-Methyl-2-di-n-propylamino-8-thiomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin A. 1-Methyl-8-brom-2-tetralon
  • Zu einer Lösung von 8-Brom-2-tetralon (10 g, 44,4 mmol) in Toluol (175 ml) wurde Pyrrolidin (6,6 ml) zugegeben und die Lösung 3 Stunden lang am Rückfluß gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, was 8-Brom-3-pyrrolidino-1,2-dihydronaphthalin als braunes Öl ergab. Zu diesem Öl in p- Dioxan (60 ml) wurde Methyliodid (20 ml, 322 mmol) zugegeben und die entstehende Lösung 18 Stunden lang am Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nut Wasser (60 ml) und Essigsäure (3,2 ml) verdünnt und das Erhitzen weitere 3 Stunden lang fortgesetzt. Nach diesem Zeitraum wurde die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und gut mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; gewaschen, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum zu einem orangen Öl eingeengt. Die Reinigung mit Blitzchromatographie (33% Diethylether in Hexan) ergab die Titelverbindung als helloranges Öl (6,88 g, 65%).
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,48-7,28 (m, 1H), 7,20-6,80 (m, 2H), 4,0-3,67 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,40-2,16 (m, 4H), 1,48-1,28 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
    • B. cis-1-Methyl-2-n-propylamino-8-brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Zu einer Lösung von 8-Brom-1-methyl-2-tetralon (4,05 g, 16,9 mmol) in Dichlormethan (60 ml) wurde Magnesiumsulfat (3,0 g, 25 mmol) und n-Propylamin (2,0 ml, 24,4 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Bett aus Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, was 1-Methyl-2-n-propylimino-8-brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als dunklen Rückstand ergab.
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,56-7,24 (m, 1H), 7,20-6,80 (m, 2H), 4,20-3,88 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,56-2,0 (m, 6H), 1,88-1,52 (Sextett, J = 5,4 Hz, 2H), 1,44-1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,16-0,84 (t, J = 5,4 Hz, 3H).
  • Zu einer Lösung des vorhergehenden dunklen Rückstandes in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde Natriumcyanoborhydrid (1,8 g, 29 mmol) zugegeben und die Lösung mit Chlorwasserstoff gesättigt. Die entstehende Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in kaltes Wasser (200 ml) gegossen, stark basisch (NaOH) gemacht und 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann sauer (HCl) gemacht und gut mit Diethylether extrahiert. Die verbleibende wäßrige Phase wurde basisch (NH&sub4;OH) gemacht und gut mit Dichlormethan extrahiert. Diese organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem hellgelben Öl eingeengt. Die Reinigung mit Blitzchromatographie (20% Hexan in Diethylether plus eine Spur NH&sub4;OH) ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (1,47 g, 31%).
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,4-7,19 (m, 1H), 7,04-6,78 (m, 2H), 3,60-3,08 (m, 1H), 3,00-2,41 (m, 4H), 1,90-1,35 (m, 4H), 1,35-0,70 (m, 8H).
  • (Das trans-Isomer der Titelverbindung wurde auch als farbloses Öl isoliert (680 mg, 14%).)
    • C. cis-1-Methyl2-di-n-propylamino-8-brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Zu einer Lösung von cis-1-Methyl-2-n-propylamino-8-brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (1,47 g, 5,2 mmol) in Acetonitril (30 ml) wurde 1-Iodpropan (0,59 ml, 5,8 mmol) und Protonenschwamm (2,2 g, 10,4 mmol) zugegeben und die Mischung 18 Stunden lang bei 50ºC gerührt. Die farblose Suspension wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, was ein hellgelbes Öl ergab. Die Reinigung mit Blitzchromatographie (20% Diethylether in Hexan plus eine Spur NH,&sub4;OH) ergab die gewünschte Verbindung als farbloses Glas (330 mg, 20%).
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,40-7,15 (dd, J = 3,2 Hz, 7,2 Hz, 1H), 7,0-6,68 (m, 2H), 3,50-3,12 (m, 1H), 3,0-2,40 (m, 6H), 2,0-1,68 (m, 2H), 1,68-1,20 (m, 5H), 1,20-1,04 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,00-0,72 (t, J = 5,4 Hz, 6H).
    • D. cis-1-Methyl-2-di-n-propylamino-8-thiomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Zu einer Lösung von cis-1-Methyl-2-n-dipropylamino-8-brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (330 mg, 1,02 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei -78ºC wurde n-Butyllithium in Hexan (1,6 M, 1,1 ml, 1,8 mmol) zugegeben und die Lösung bei -78ºC 1 Stunde lang gerührt. Zu der gelben Lösung wurde Dimethyldisulfid (0,11 ml, 1,22 mmol) zugegeben und die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die nun farblose Lösung wurde in Wasser gegossen, sauer (HCl) gemacht und gut mit Diethylether extrahiert. Die verbleibende wäßrige Phase wurde basisch (NH&sub4;OH) gemacht und gut mit Dichlormethan extrahiert. Diese organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem farblosen Öl eingeengt. Die Reinigung mit Blitzchromatographie (20% Diethylether in Hexan plus eine Spur NH&sub4;OH) ergab die gewünschte Verbindung als farbloses viskoses Öl (240 mg, 81%). Das Hydrobromidsalz wurde gebildet. Die Umkristallisation (Aceton/Hexan) ergab einen farblosen kristallinen Feststoff (Schmelzpunkt 149-150ºC).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub9;NS HBr:
  • Theorie; C 58,05; H 8,12; N 3,76;
  • Gefunden: C 57,84; H 8,12; N 3,92.
  • MS: 293(1), 292(3), 291(10), 290(2), 266(1), 265(6), 264(20), 262(100), 192(10), 191(65), 151(25), 144(66), 115(28), 72(42).
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,16-6,66 (m, 3H), 3,56-3,12 (m, 1H), 3,00-2,44 (m, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,00-1,68 (m, 2H), 1,68-1,19 (m, 5H), 1,19-1,10 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,00-0,70 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
    • Herstellungsbeispiel 9 Herstellung von (R)-2-Di-n-propylamino-8-thiomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und (S)-2-Di-n-propylamino-8-thiomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin A. N-[1-(4'-Nitrophenyl)ethyl]-N-(8-brom-2-tetralin)-amin
  • Eine Lösung von 50 g Na&sub2;CO&sub3; in 300 ml Wasser wurde verwendet, um 66 g (0,30 mol) des Hydrochloridsalzes von (S)-(-)-α-Methyl-4'-nitrobenzylamin in die freie Base umzuwandeln. Die freie Base wurde in CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Dieses Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand in 700 ml Acetonitril gelöst. Zu dieser Lösung wurden aufeinanderfolgend 4,5 ml (0,08 mol) HOAc, 4,9 g (0,08 mol) NaCNBH&sub3;, 65 g (0,29 mol) 8-Brom-2-tetralon und 20 g 3A-Molekularsiebe zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang gerührt. Weitere 31,4 g (0,50 mol) NaCNBH&sub3; wurden zugegeben und anschließend 13,5 ml (0,24 mol) HOAc. Nach 4 weiteren Stunden erfolgte eine Zugabe von 2 ml HOAc und in 2-Stunden-Intevallen erfolgten zwei weitere solche Zugaben. Nachdem weitere 16 Stunden lang gerührt worden war, wurde die Mischung filtriert und das meiste Acetonitril im Vakuum entfernt. Die restliche Mischung wurde in kalte Na&sub2;CO&sub3;-Lösung gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der Extrakt wurde mit NaCl-Lösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das CH&sub2;Cl&sub2; wurde verdampft, wobei das rohe Produkt als viskoses braunes Öl zurückblieb. Das rohe Produkt wurde in 300 ml Ether aufgenommen und dann in eine Lösung von 50 g Weinsäure in 1,5 l 30% Methanol in Wasser extrahiert. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit frischem Ether gewaschen, dann mit gesättigter Na&sub2;CO&sub3;-Lösung basisch gemacht und in CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Dieser Extrakt wurde mit NaCl-Lösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 84,9 g (78% Ausbeute) des Produktes als bernsteinfarbiges Öl, das nach den NMR-Daten rein zu sein schien.
    • B. N-[1-(4'-Nitrophenyl)ethyl]-N-(8-brom-2-tetralin)-propionamide
  • Die Verbindung von Teil A (84,9 g, 0,23 mol) wurde in 1 l CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Diese Lösung wurde mit 71 ml (0,51 mol) Triethylamin und dann langsam mit 42 ml (0,48 mol) Propionylchlorid versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden lang gerührt. Sie wurde dann mit kalter Na&sub2;CO&sub3;-Lösung versetzt. Nach 3-stündigem heftigem Rühren wurde die CH&sub2;Cl&sub2;-Phase abgetrennt. Diese Lösung wurde mit wäßriger Weinsäurelösung und dann mit Na&sub2;CO&sub3;-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Na&sub2;SO&sub4; wurde das CH&sub2;Cl&sub2; verdampft, wobei 101 g der rohen diastereomeren Mischung der Amide zurückblieben. Die Diastereomeren wurden durch Chromatographie in Durchläufen von jeweils 20 bis 30 g auf einem HPLC-System aufgetrennt, wobei Säulen angewendet wurden, die etwa 400 g Silicagel ("Prep 500") enthielten. Das Lösungsmittelsystem war ein Gradient, der von reinem Toluol zu 20% EtOAc in Toluol ging. Das Gesamtgewicht des ersten Diastereomers (S,R) aus der Säule war 49,6 g. Das zweite Diastereomer (S,S) wog 40,6 g. Beide Diastereomere waren viskose Öle. Beide enthielten etwa 2% Toluol. Eine befriedigende Analyse wurde für das S,S-Diastereomer nach starkem Trocknen einer kleinen Probe erhalten. Ziemlich hohe Prozentanteile an Kohlenstoff und niedrige Prozentanteile an Brom in der Probe des S,R-Diastereomers deuteten darauf hin, daß eine Spur Lösungsmittel sogar nach dem Trocknen zurückgeblieben war. Die Ausbeuten der zwei Diastereomere waren ungefähr 48% bzw. 40%.
  • (S,R)-Diastereomer:
  • OR: [α ²&sup5; +9,4º (C=10, MeOH)
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;BrN&sub2;O&sub3;:
  • Theorie: C 58,48; H 5,38; N 6,49; Br 18,53;
  • Gefunden: C 60,07; H 5,61; N 6,28; Br 17,76.
  • MS: 433(1), 431(1), 361(3), 359(3), 210(100), 208(100), 129(67), 57(54).
  • UV (EtOH): λmax 271 nm (ε 9600)
  • IR (CHCl&sub3;): λmax 1642 cm&supmin;¹
  • (S,S)-Diastereomer:
  • OR: [α ²&sup5; -114º (C=10, MeOH)
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;BrN&sub2;O&sub3;:
  • Theorie: C 58,48; H 5,38; N 6,49; Br 18,53;
  • Gefunden: C 58,66; H 5,43; N 6,37; Br 18,33.
  • MS: 433(1), 431(1), 361(5), 359(5), 210(100), 208(100), 129(99), 57(92).
  • UV (EtOH): λmax 273 nm (ε 9000)
  • IR (CHCl&sub3;): λmax 1642 cm&supmin;¹
    • C. (S,R)-N-[1-(4'-Nitrophenyl)ethyl]-N-(8-brom-2-tetralin)-1-propylamin
  • Eine Lösung von 49 g (0,114 mol) des S,R-Diastereomers von Teil B in 200 ml THF wurde nach und nach zu 230 ml mit Eis gekühltem 1 M Boran in THF zugegeben. Die Lösung wurde dann unter Stickstoff 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nachdem die Lösung abkühlen gelassen worden war, wurde sie vorsichtig mit 100 ml MeOH versetzt. Diese Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft und der Rückstand in einer Mischung von 250 ml DMSO und 30 ml Wasser aufgenommen. Diese Lösung wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde lang erhitzt. Sie wurde dann gekühlt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die Extrakte wurden mit NaCl-Lösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das CH&sub2;Cl&sub2; wurde verdampft und die rohe freie Base wurde in das HCl-Salz umgewandelt, indem sie in 1 l Ether gelöst wurde und 50 ml 2,6 M HCl in Ether zugegeben wurden. Das Salz wurde gesammelt und mit frischem Ether gewaschen. Das getrocknete Salz, das 50,4 g wog (97% Ausbeute), wurde befriedigend analysiert.
  • OR: [α]²&sup5; D +28º (C=10, MeOH)
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;BrN&sub2;O&sub2; HCl:
  • Theorie: C 55,48; H 5,78; N 6,17; Cl 7,81; Br 17,61;
  • Gefunden: C 55,32; H 5,94; N 5,97; Cl 7,61; Br 17,33.
  • MS: 418(14), 416(15), 389(73), 387(71), 240(61), 238(68), 130(100), 104(59).
  • UV (EtOH): λmax 267 nm (ε 10.000)
    • D. (S,S)-N-[1-(4'-Nitrophenyl)ethyl]-N-(8-brom-2-tetralin)-propylamin
  • Das in Teil C beschriebene Reduktionsverfahren wurde verwendet, um 40 g (0,093 mol) des S,S- Diastereomers zu dem analogen Amid zu reduzieren. Die Elementaranalyse zeigte, daß das rohe HCl-Salz, das in 98%-iger Ausbeute erhalten wurde, etwas unrein war.
  • OR: [α]²&sup5; D -94º (C=10, MeOH)
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;BrN&sub2;O&sub2; HCl:
  • Theorie: C 55,58; H 5,78; N 6,17;
  • Gefunden C 55,13; H 5,94; N 5,69.
  • MS: 418(21), 416(20), 389(79), 387(78), 240(54), 238(57), 130(100), 104(74).
  • UV (EtOH): λmax 269 nm (ε 10.000)
    • E. (R)-8-Brom-2-(N-propylamino)-tetralin
  • Eine Lösung von 12,5 g (27,6 mmol) des HCl-Salzes von Teil C (S,R-Diastereomer) in 200 ml MeOH wurde 8 Stunden lang mit 40 psi über 0,5 g sulfidiertem 5% Platin auf Kohlenstoff hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das meiste MeOH im Vakuum ohne Hitze verdampft. Sorgfältiges Waschen der methanolischen Aufschlämmung, die zurückblieb, mit Ether lieferte 6,55 g (78% Ausbeute) des HCl-Salzes der Titelverbindung. Eine befriedigende Analyse wurde erhalten ohne weitere Reinigung.
  • OR: [α]²&sup5; D +54º (C=8, MeOH)
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;BrN HCl:
  • Theorie: C 51,25; H 6,29; N 4,60; Br 26,23; Cl 11,64;
  • Gefunden C 51,48; H 6,41; N 4,47; Br 26,25; Cl 11,63.
  • MS: 269(24), 267(23), 240(63), 238(66), 211(30), 209(34), 130(85), 56(100).
  • NMR (DMSOd&sub6;): δ 0,97 (t, 3H), 1,71 (Sextett, 2H), 1,79 (Sextett, 1H), 2,27 (breites d, 1H), 2,75 (qt, 1H), 2,88 (breites t, 2H), 2,96 (Multiplett, 2H), 3,25 (qt, 1H), 3,48 (breites Multiplett, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 9,19 (breites s, 2H).
    • F. (S)-8-Brom-2-(N-propylamino)-tetralin
  • Die Hydrierung des HCl-Salzes des diastereomeren S,S-Amins von Teil D in analoger Weise, wie oben beschrieben, ergab das HCl-Salz der Titelverbindung in einer Ausbeute von 94%. In diesem Fall zeigte das Rohprodukt geringe Verunreinigungen. Eine kleine Probe wurde aus i-PrOH für die Analyse umkristallisiert.
  • OR: [α]²&sup5; D -54º (C=10, MeOH)
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;BrN HCl:
  • Theorie: C 51,25; H 6,29; N 4,60; Br 26,23, Cl 11,64;
  • Gefunden: C 51,31; H 6,30; N 4,41; Br 26,44; Cl 11,81.
  • MS: 269(24), 267(23), 240(63), 238(66), 211(30), 209(34), 130(85), 56(100).
  • NMR (DMSOd&sub6;): δ 0,97 (t, 3H), 1,71 (Sextett, 2H), 1,79 (Sextett, 1H), 2,27 (breites d, 1H), 2,75 (qt, 1H), 2,88 (breites t, 2H), 2,96 (Multiplett, 2H), 3,25 (qt, 1H), 3,48 (breites Multiplett, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 9,19 (breites s, 2H).
    • G. (S)-8-Brom-N,N-dipropyl-2-aminotetralin
  • Zu einer Lösung von (S)-8-Brom-N-propyl-2-aminotetralin (5,0 g, 18,6 mmol), wie in Teil F hergestellt, in Acetonitril (75 ml) wurde n-Propyliodid (3,0 ml, 31 mmol) und anschließend pulverförmiges Kaliumcarbonat (4,0 g, 29 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung über das Wochenende bei 50ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt. Die Reinigung mit Blitzchromatographie (2:1 Hexan:Diethylether plus eine Spur NH&sub4;OH) ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (3,6 g, 62%).
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 7,39 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 2,53 (m, 5H), 2,02 (m, 1H), 1,50 (m, 5H), 0,91 (t, J = 7,30 Hz, 6H).
    • H. (R)-8-Brom-N,N-dipropyl-2-aminotetralin
  • (R)-8-Brom-N-propyl-2-aminotetralin (10,5 g, 39,2 mmol), wie in Teil E hergestellt, wurde wie in Teil G beschrieben behandelt, was die Titelverbindung als farbloses Öl ergab (9,6 g, 80%). Das NMR-Spektrum, das für diese Verbindung aufgezeichnet wurde, war identisch mit dem Spektrum, das für die Verbindung von Teil G aufgezeichnet wurde.
    • I. (S)-8-Thiomethyl-N,N-dipropyl-2-aminotetralinhydrochlorid
  • Zu einer Lösung von (S)-8-Brom-N,N-dipropyl-2-aminotetralin (16,4 g, 52,9 mmol) aus Teil G in Tetrahydrofuran (400 ml) wurde bei -78ºC eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M, 39,7 ml, 63,5 mmol) zugegeben und die Lösung bei dieser Temperatur 1,5 Stunden lang rühren gelassen. Zu der Lösung wurde dann Dimethyldisulfid (9 ml, 100 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung nach und nach auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser verdünnt und mit 10% Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Mischung wurde dann einmal mit Diethylether extrahiert und die Etherphase verworfen. Die verbleibende wäßrige Phase wurde stark basisch gemacht mit Ammoniumhydroxid und dann gut mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt. Die Reinigung mit Blitzchromatographie (2:1 Hexan:Diethylether plus eine Spur NH&sub4;OH) ergab ein hellgelbes Öl. Dieses Öl in Diethylether wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Die Kristallisation (Ethanol/Diethylether) ergab die Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff (11,7 g, 70%, Schmelzpunkt = 178,5-180ºC).
  • OR: [α]²&sup5; D (H&sub2;O) = -65,14º
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub7;NS HCl:
  • Theorie: C 65,04; H 8,99; N 4,46,
  • Gefunden: C 65,32; H 9,13; H 4,48.
  • MS: 278(6), 277(19), 250(7), 249(20), 248(100), 179(18), 178(23), 177(67), 130(47); 129(39), 128(32).
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 7,13 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,95 (m, 4H), 2,50 (m, 5H), 2,48 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,54 (m, 5H), 0,92 (t, J = 6 Hz, 6H).
    • J. (R)-8-Thiomethyl-N,N-dipropyl-2-aminotetralinhydrochlorid
  • (R)-8-Brom-N,N-propyl-2-aminotetralin (17 g, 54,8 mmol) aus Teil H wurde, wie in Teil I beschrieben behandelt, was die Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff ergab (10,5 g, 61%, Schmelzpunkt = 177,5-178,5ºC). OR: [α]²&sup5; D (H&sub2;O) = +64.85º
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub7;NS HCl:
  • Theorie: C 65,04; H 8,99; N 4,46;
  • Gefunden: C 65,32; H 9,02; H 4,50.
    • Herstellungbeispiel 10 Herstellung von 3-(Di-n-propylamino)-5-methylthio-chromanhydrochlorid A. Allyl-3-bromphenylether
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 91% aus 3-Bromphenol mit dem in Journal of Organic Chenustry, 26, 3631 (1961), beschriebenen Verfahren synthetisiert.
    • B. 2-Allyl-3-bromphenol
  • Die Titelverbindung wurde aus Allyl-3-bromphenylether durch eine ortho-Claisen-Umlagerung in Dimethylanilin, wie in Helvetica Chemica Acta, 56(1), 14 (1973), beschrieben, synthetisiert.
    • C. 2-Allyl-3-(carboxymethoxy)-brombenzol
  • Zu einer Lösung des Produkts von Teil B (15,2 g, 71,4 mmol) in Acetonitril (350 ml) wurde Ethylchlorformiat (9,6 g, 78,5 mmol) und Kaliumcarbonat (19,7 g, 143 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 66 Stunden lang bei 60ºC gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung filtriert und im Vakuum eingeengt zu einem rohen Produkt in Form eines hellgelben Öls. Die Reinigung mit Blitzchromatographie (1:1 Hexan:Diethylether) ergab die gewuchte Verbindung als farbloses Öl (16,6 g, 78%).
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 7,22 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8,12 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,26 Hz, 1H), 6,00 (m, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,64 (5, 2H), 4,27 (q, J = 7,22 Hz, 2H), 3,67 (d, J = 6,25 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,08 Hz, 3H).
    • D. 2-Formylmethyl-3-(carboxymethoxy)-brombenzol
  • Eine Lösung des Produktes von Teil C (16,6 g, 55,5 mmol) in absolutem Ethanol (500 ml) wurde auf -78ºC gekühlt und dann wurde Ozon in die Reaktionsmischung geblasen. Nach 20 Minuten war die Lösung hellblau geworden und das gesamte Ausgangsmaterial war verbraucht (DC 1:1 Hexan:Diethylether). Die Reaktionsmischung wurde nach und nach auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Zu diesem Zeitpunkt wurde ein farbloser Feststoff ausgefällt und die Suspension wurde wiederum auf -78ºC gekühlt. Dimethylsulfid (7,3 ml, 100 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und dann wurde die Reaktionsmischung nach und nach auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, was die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls ergab (18,3 g, 100+%).
  • IR (dünner Film): 1022,5, 1073,1, 1189,7, 1203,7, 1725,4, 1754,7 cm&supmin;¹.
  • MS (FD): 302(100), 300(90).
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 9,70 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,16 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,13 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,22 (q, J = 7,14 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 1,26 (t, J =6,81 Hz, 3H).
    • E. 2-Carboxymethyl-3-(ethoxycarbonylmethoxy)-brombenzol
  • Zu ungefähr 55 mmol des rohen Produktes von Teil D in Aceton (300 ml) wurde Jones'-Reagens zugegeben, bis eine leuchtend orange Farbe in der Lösung bestehen blieb. Ein dunkelgrüner Feststoff bildete sich, als die Temperatur nach und nach zum Rückfluß erhitzt wurde. Isopropanol wurde zugegeben, um überschüssiges Chromtrioxid zu zerstören, und dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und dann gut mit Diethylether extrahiert. Die Etherphasen wurden vereinigt und dann gut mit Wasser gewaschen. Die verbleibende Etherphase wurde dreimal mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (100 ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden dann mit Salzsäure(10%) stark sauer gemacht und gut mit Chloroform:Isopropenol (3:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was die Titelverbindung als gelbes viskoses Öl ergab (12.3 g, 71%).
  • IR (dünner Film): 1191,1, 1205,8, 1278,8, 1449,3, 1465,3, 1574,6, 1171,1, 1739,3, 1754,8 cm&supmin;¹.
  • MS (FD): 318(100), 316(90).
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 7,26 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,17 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,25 (q, J = 6,84 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 1,29 (t, J = 7,22 Hz, 3H).
    • F. 2-Carboxymethyl-3-(carboxymethoxy)-brombenzoldiethylester
  • Eine Lösung des Produktes von Teil E (12,3 g, 38,8 mmol) in absolutem Ethanol (400 ml) wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt und die Lösung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, was ein hellbraunes Öl ergab. Die Reinigung mit Blitzchromatographie (1:1 Hexan:Diethylether) ergab die gewünschte Verbindung als farbloses Öl (12,4 g, 93%).
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 7,24 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,53 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,13 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,21 (m, 4H), 3,97 (s, 2H), 1,27 (m, 6H).
    • G. Mischung von 4-Ethoxycarbonyl-5-brom-3-chromanon und 2-Ethoxycarbonyl-5-brom-3-chromanon
  • Eine Lösung des Diesters aus Teil F (6 g, 17,4 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Kalium-t-butoxid (3,90 g, 34,8 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann sofort über Eis gegossen und die Lösung mit 10% Salzsäure sauer gemacht. Die Mischung wurde dann gut mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natrium-chlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Feststoff eingeengt. Die Reinigung mit Blitzchromatographie (1:1 Hexan:Diethylether) ergab zwei Verbindungen. 2- Ethoxycarbonyl-5-brom-3-chromanon wurde in Form farbloser Kristalle gewonnen (1,3 g).
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 7,25 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,05 (m, 2H), 4,42 (q, J = 6,84 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 1,58 (br s, 1H), 1,42 (t, J = 7,10 Hz, 3H). Das 4-Ethoxycarbonyl-5-brom-3-chromanon wurde als hellgelbes viskoses Öl gewonnen (1,7 g).
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 7,26 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,18 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,75 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,22 (m, 3H), 1,27 (t, J = 7,05 Hz, 3H). Die Gesamtausbeute für das cyclisierte Produkt war 3,0 g (58%).
    • H. 5-Brom-3-chromanon
  • Eine Suspension von 2-Ethoxycarbonyl-5-brom-3-chromanon (300 mg, 1 mmol) in Methanol (5 ml) und 10% Salzsäure (3 ml) wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Es hatte sich nicht aller Feststoff gelöst, daher wurde Trifluoressigsäure (1 ml) zugegeben und das Erwärmen 18 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und gut mit Diethylether extrahiert. Die Etherplassen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Glas eingeengt. Die Reinigung mit Blitzchromatographie (1:1 Hexan:Ether) ergab die Titelverbindung als hellgelbes Glas (120 mg, 53%).
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 7,32 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,12 (t, 8,19 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 441 (s, 2H), 3,69 (5, 1H).
    • I. 5-Brom-3-di-n-propyl-3-aminochroman
  • Zu einer Lösung des Produkts von Teil H (620 mg, 2,73 mmol) in Toluol (20 ml) wurde Dipropylamin (0,7 ml, 6 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (100 mg, 0,52 mmol) zugegeben und die Mischung bei konstanter Entfernung des Wassers (Dean-Stark-Falle) am Rückfluß erhitzt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt, was einen dunkel-rötlichorangen Rückstand ergab. Dieses Material wurde in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst, Natriumcyanoborhydrid (400 mg, 6,4 mmol) wurde zugegeben und die Lösung mit Chlorwasserstoff gesättigt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in 15% Natriumhydroxid (100 ml) gegossen und heftig 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann gut mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 10% Salzsäure suspendiert und die wäßrige Phase einmal mit Diethylether extrahiert. Dieser Etherextrakt wurde verworfen und die verbleibende wäßrige Phase mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und dann gut mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt zu einem hellgelben Öl. Die Reinigung mit Blitzchromatographie (4:1 Hexan:Diethylether und eine Spur NH&sub4;OH) ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (420 mg, 50%).
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 7,16 (d, J = 7,77 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,85 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,78 (t, J = 8,30 Hz, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,53 (t, J = 7,42 Hz, 4H), 1,49 (Sextett, J = 7,32 Hz, 4H), 0,91 (t, J = 7,28 Hz, 6H).
    • J. 3-Di-n-propyl-amino-5-thiomethyl-chromanhydiochlorid
  • Zu einer Lösung des Produkts von Teil I (420 mg, 1,35 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde bei -78ºC eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M, 2 ml, 3,2 mmol) zugegeben und die entstehende Lösung bei -78ºC 1 Stunde lang gerührt. Zu der Mischung wurde dann Dimethyldisulfid (0,25 ml, 2,5 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung nach und nach auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Phase wurde dann gut mit Diethylether extrahiert und die Etherextrakte wurden verworfen. Die verbleibende wäßrige Phase wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und gut mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt zu einem farblosen Öl. Die Reinigung mit Blitzchromatographie (1:1 Hexan:Diethylether plus eine Spur NH&sub4;OH) ergab ein farbloses viskoses Öl (290 mg, 77%). Das Hydrochlondsalz wurde gebildet. Die Umkristallisation (Ethanol/Diethylether) ergab die Titelverbindung als farblose Kristalle (Schmelzpunkt = 181-183ºC).
  • Analyse berechnet fur C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub5;NOS HCl:
  • Theorie: C 60,83; H 8,30; N 4,43;
  • Gefunden: C 61,09; H 8,32; N 4,44.
  • MS: 280(6), 278(28), 252(8), 251(23), 250(100), 179(74), 98(50).
  • NMR (CDCl&sub3;): δ 7,10 (t, J = 8,01 Hz, 1H), 6,75 (d, J =7,89 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,78 (t, J = 8,30 Hz, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,56 (m, 5H), 2,45 (s, 3H), 1,48 (sextett, J = 7,32 Hz, 4H), 0,91 (t, J = 7,31 Hz, 6H).
    • 4-Amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indole
  • Eine zweite Klasse von direkt wirkenden 5-HT1A-Agonisten umfaßt die 4-Amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indole. Beispielhafte Verbindungen innerhalb dieser Klasse schließen solche ein, die in EPA 153 083, veröffentlicht am 28. August 1985, offenbart sind, worin 4-Amino-6-substituierte-1,3,4,S-tetrahydrobenz[c,d]indole mit der Formel
  • beschrieben werden, worin AM NR&sup4;R&sup5; ist, worin R&sup4; und R&sup5; unabhängig Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Allylreste sind und X¹ ein OC&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-, O-Acylrest, OH, ein Halogen, CN, CONH&sub2;, NH&sub2; oder NO&sub2; ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Verbindungen dieser Formel haben ein Asymmetriezentrum an C-4. Daher existieren diese Verbindungen als einzelne d- und l-Stereoisomere ebenso wie als razemische Mischungen dieser Isomere. Somit schließen die erfindungsgemaßen Verbindungen nicht nur die dl-Razemate, sondern auch die einzelnen optisch aktiven d- und l-Isomere ein.
  • EPA Nr. 153 083 beschreibt auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
  • US-PS Nr. 4,745,126 beschreibt zusätzliche Beispiele und Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die im Schutzbereich der obigen Formel II liegen, einschließlich von Stereoisomeren und pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
  • Weitere Beispiele fur 1,3,4,5-Tetrahydrobenz[c,d]indole, einschließlich pharmazeutisch annehmbarer Salze und Stereoisomerer, sind die, die in EPA 0 148 440, veröffentlicht am 17. Juli 1985, offenbart werden. Die Verbindungen, die in EPA 0 148 440 offenbart werden, haben die obige Formel II, worin X ein C&sub1;-C&sub4;Alkoxyrest, OH, SH oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiorest ist und R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff, C&sub1; -C&sub6;-Alkenylreste sind oder zusammen mit dem N-Atom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen substituiert sein kann. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, einschließlich von 6-Mercapto- und 6-Alkylthioderivaten, werden beschrieben.
  • Weitere Beispiele für 1,3,4,5-Tetrahydrobenz[c,d]indole innerhalb dieser zweiten Klasse sind solche mit der Formel
  • worin
  • R&sup6; Wasserstoff ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Allylrest oder - -R&sup9; ist;
  • R&sup7; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Allylrest ist;
  • R&sup8; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy- oder C&sub1;-C&sub3;-Alkylthiorest ist;
  • R&sup9; Wasserstoff, ein Methyl-, Ethyl- oder Vinylrest ist;
  • X² O oder S ist;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In der obigen Formel IIA bedeutet ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typische C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen schließen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butylgruppen und dergleichen ein.
  • C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyreste bedeuten Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy- und Isopropoxyreste.
  • Die C&sub1;-C&sub3;-Alkylthioreste bedeuten Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- und Isopropylthioreste.
  • Bevorzugt ist X² Sauerstoff, R&sup6; und R&sup7; sind beide C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste und insbesondere n-Propylreste und R&sup8; ist ein C&sub1;-C&sub3;-Alkoxytest, insbesondere ein Methoxy- oder Ethoxyrest.
  • Wie oben ausgeführt, schließen die Verbindungen der Formel IIA die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen ein. Da diese Verbindungen Amine sind, sind sie basisch und reagieren daher mit einer Anzahl von anorganischen und organischen Säuren unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, phosphoriger Säure und anderen, und bilden ebenso Salze, die sich von nicht-toxischen organischen Säuren ableiten, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren und Hydroxyalkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze schließen daher Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Tartrate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Butin-1,4-dioate Hexin-1,6- dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, β- Hydroxybutyrate, Glycollate, Malate, Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate und Mesylate ein.
  • Die Verbindungen der Formel IIA haben ein Asymmetriezentrum an dem Kohlenstoffatom an Position 4 des Tetrahydrobenz[c,d]indolrings. Diese Verbindungen können daher entweder als razemische Mischungen oder in Form der einzelnen Stereoisomeren existieren. All diese Arten von Verbindungen werden daher als im Schutzbereich der Erfindung liegend angesehen.
  • Die folgende Liste stellt beispielhafte Verbindungen der Formel IIA dar.
  • (±)-4-(Dimethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-thiocarbonsäure-S-methylester
  • (±)-4-(Di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-thiocarbonsäure-O-ethylester
  • (+)-4-(Methylethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-dithiocarbonsäure-methylester
  • (+)-4-(n-Butylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäureethylester
  • (-)-4-(n-Propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-thiocarbonsäure-S-methylester
  • (±)-4-Amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-dithiocarbonsäure-n-propylester
  • (+)-4-(Allylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-dithiocarbonsäure-ethylester
  • (±)-4-(Di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-thiocarbonsäure-S-methylester
  • (-)-4-(Methylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäure-n-propylester
  • (+)-4-Amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäuremethylester
  • (±)-4-(Dimethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäure-n-propylestermaleat
  • (±)-4-(Dimethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäure-S-methylester
  • (±)-4-(Dimethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-thiocarbonsäuremethylester
  • (-)-4-(Methylisopropylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-thiocarbonsäure-O-methylester
  • (+)-4-(Di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carboxaldehyd
  • (±)-4-(Ethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-thiocarbonsäure-S-methylester
  • (±)-4-(Methylethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäureethylester
  • (+)-4-(Dsek.-Butylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-dithiocarbonsäure-methylester
  • Von den in dieser Klasse enthaltenen 5-HT1A-Agonistverbindungen, wie oben beschrieben, einschließlich der in den Literaturstellen beschriebenen Verbindungen, die durch Bezugnahme eingeschlossen wurden, sind bestimmte Verbindungen bevorzugt. Die bevorzugten Verbindungen sind solche der Formel II, worin R&sup4; und R&sup5; unabhangig ausgewahlt sind aus Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Allylresten; X¹ OH, ein C&sub1;- C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;-Alkylthio-, O-Acylrest, Halogen, CN, CONH&sub2;, NH&sub2;, NO&sub2;, ein COO(C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)-rest, CHO oder ein C(O)S-(C&sub1;-C&sub3;-)-Alkylrest ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  • Die Verbindungen der Formel IIA werden bevorzugt mit dem folgenden Verfahren hergestellt. Ein 4-Amino-6-bromtetrahydrobenz[c,d]indol wird in ein 1-Kalium-6-Lithium-substituiertes Derivat umgewandelt, das mit einem geeigneten Elektrophil versetzt wird. Die so hergestellte Verbindung kann ein Abspalten der Schutzgruppen erforderlich machen, um eine Verbindung der Formel IIA zu liefern. Diese Reaktion kann im folgenden Schema dargestellt werden:
  • worin R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und X² wie oben definiert sind.
  • Gemäß diesem Verfahren wird ein 4-Amino-6-bromtetrahydrobenz[c,d]indol 1 mit einer äquimolaren bis leicht überschüssigen Menge Kaliumhydrid in Diethylether vereinigt. Die Reagenzien werden im allgemeinen bei einer kalten Temperatur, typischerweise im Bereich von etwa -20ºC bis etwa 10ºC, bevorzugt bei etwa 0ºC, vereinigt. Die entstehende Mischung wird dann auf eine Temperatur im Bereich von etwa -100ºC bis etwa -60ºC, bevorzugt etwa -78ºC, gekühlt und mit einem Lithiierungsreagens vereinigt, bevorzugt in mindestens zweimolar überschüssiger Menge. Geeignete Lithiierungsreagenzien werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus sek.-Butyllithium und t-Butyllithium, das bevorzugt ist. Die Reaktion ist im wesentlichen nach etwa 10 Minuten bis etwa 6 Stunden abgeschlossen, wenn sie bei einer Temperatur im Bereich von etwa -100ºC bis etwa -20ºC, bevorzugt etwa -60ºC bis etwa 40ºC, durchgeführt wird.
  • Das so hergestellte 4-Amino-6-lithiumtetrahydrobenz[c,d]indol 2 wird dann in das 1,6-disubstituierte 4-Aminotetrahydrobenz[c,d]indol 3 durch Reaktion mit einem geeigneten Elektrophil, wie R&sup8;C(=X)Y, worin X wie oben definiert ist und Y eine gute Abgangsgruppe, zum Beispiel eine Cyanogruppe, ist, umgewandelt. Typischerweise wird eine Lösung der Verbindung 2 bei einer Temperatur im Bereich von etwa -100ºC bis etwa -60ºC, bevorzugt etwa -80ºC, zu einer Lösung dieses Reagenzes in einem wechselseitigen Lösungsmittel zugegeben. Typischerweise wird ein mindestens vierfach molarer Überschuß des Elektrophils für die Reaktion angewendet. Die Reaktion ist im wesentlichen nach etwa 10 Minuten bis etwa 2 Stunden abgeschlossen, wenn sie bei einer Temperatur im Bereich von etwa 40ºC bis etwa 10ºC durchgeführt wird. Die gewünschte Verbindung wird durch Abschrecken der Reaktionsmischung mit Eiswasser gereinigt. Die Mischung wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel gewaschen. Die organische Phase wird mit Säure extrahiert und die wäßrigen Phasen werden vereinigt, basisch gemacht und die gewünschte Verbindung mit einem mit Wasser nicht mischbaren orga-nischen Lösungsmittel extrahiert. Das organische Lösungsmittel wird dann eingeengt, typischerweise im Vakuum, und die gewünschte Verbindung 3 wird weiter gereinigt, falls notwendig, mit Standardverfahren.
  • Wenn irgendwelche Stickstoffatome bei den vorhergehenden Reaktionen acyliert wurden, werden die Verbindungen der Formel IIA mit Standardbedingungen zur Abspaltung von Schutzgruppen hergestellt. Das Abspalten von Schutzgruppen erfolgt allgemein als Base, zum Beispiel als Ammoniumhydroxid oder anorganische Base, zum Beispiel Kaliumcarbonat, in einem protischen Lösungsmittel, wie Alkohol oder Wasser. Die gewünschte Verbindung wird mit Standardbedingungen isoliert und durch Kristallisation aus üblichen Lösungsmitteln oder Säulenchromatographie über feste Träger, wie Silicagel oder Aluminiumoxid, gereinigt.
  • Thiocarbonsäureester, die in Formel IIA definiert werden, worin X² Schwefel ist, bilden eine weitere wichtige Gruppe von Verbindungen, die eine weitere Ausführungsform dieser Klasse von Verbindungen darstellen. Die Thiocarbonsäureester der Erfindung können hergestellt werden, indem der entsprechende Carbonsäureester oder Thioester thiiert wird. Eine Anzahl von Thiierungsmitteln können in dieser Reaktion angewendet werden, einschließlich zum Beispiel Phosphorpentasulfid. Ein weiteres bevorzugtes Thiierungsmittel ist Lawesson's-Reagens, d.h. 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid. Dieses Thiierungsmittel und seine allgemeine Verwendung werden im Detail in Tetrahedron Letters, 21, 4061 (1980), beschrieben. Die Thiierungsreaktion wird bevorzugt durchgeführt, indem ungefähr äquimolare Mengen des Carbonsäureesters und des Thiierungsmittels in einem wechselseitigen organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Dioxan, vereinigt werden. Die Reaktion ist im allgemeinen innerhalb etwa 1 Stunde bis etwa 10 Stunden abgeschlossen, wenn sie bei einer Temperatur von etwa 50ºC bis etwa 150ºC durchgeführt wird. Die so gebildeten Thiocarbensäureester können mit normalen Methoden, wie Kristallisation und dergleichen, isoliert und gereinigt werden.
  • Die Thiocarbonsäureester der Formel IIA können auch hergestellt werden, indem das 4-Amino-6- lithiumtetrahydrobenz[c,d]indol 2, das wie oben beschrieben hergestellt wurde, mit einem Thiocarbonylreagens, wie Schwefelkohlenstoff oder Thiocarbonyl-1,1'-diimidazol, umgesetzt wird, das dann in eine Verbindung der Formel IIA umgewandelt werden kann durch Reaktion mit dem gewünschten Elektrophil, wie oben beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel IIa, worin die Position 6 eine Carbonsäuregruppe aufweist, können als Zwischenprodukte für bestimmte andere Verbindungen der Formel IIA verwendet werden. Zum Beispiel können 6- Carbon- oder 6-Thiocarbonsäuren mit einem Reagens R&sup8;H (worin R&sup8; etwas anderes als Wasserstoff ist) und einem Kupplungsmittel umgesetzt werden, zum Beispiel einem Kupplungsmittel, wie es allgemein für die Synthese von Peptiden angewendet wird, und der gewünschte Ester oder Thioester kann dann isoliert werden. Beispiele für solche Kupplungsreagenzien schließen Carbodiimide, zum Beispiel N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid oder N,N'-Diethylcarbodiimid, Imidazole, wie Carbonyldiimidazol, ebenso wie Reagenzien wie N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ) ein.
  • Die Verbindungen der Formel IIA, worin R&sup8; Wasserstoff ist, sind Carboxaldehyde und können hergestellt werden, indem ein 4-Amino-6-cyanotetrahydrobenz[c,d]indol mit einem Hydridreduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid, reduziert wird und die gewünschte Verbindung der Formel IIA mit Standardverfahren isoliert wird.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Erfindung werden typischerweise gebildet, indem ein Amin der Formel IIA mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge Säure umgesetzt wird. Die Reaktanten werden im allgemeinen in einem wechselseitigen Lösungsmittel, wie Diethylether oder Benzol, vereinigt und das Salz fällt normalerweise aus der Lösung innerhalb etwa 1 Stunde bis etwa 10 Tagen aus und kann durch Filtration isoliert werden.
  • Das 4-Amino-6-bromtetrahydrobenz[c,d]indol und die 6-Cyano- und 6-Carbonsäure-Ausgangsmaterialien, die verwendet werden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen, sind bekannte Verbindungen, die leicht mit Verfahren des Standes der Technik hergestellt werden können. Die Verbindungen werden im Detail von Flaugh in US-Patent Nr. 4,576,959, das hier durch Bezugnahme vollständig eingeschlossen wird, gelehrt.
  • Die folgenden Beispiele erläutern weiterhin Verbindungen der Formel IIA und Methoden zu ihrer Synthese.
    • Herstellungsbeispiel 11 (±)-4-(Di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäuremethylester A. (±)-1-Methoxycarbonyl-4-(di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von 0,335 g (1 mmol) 4-(Di-n-propylamino)-6-brom-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol in 5 ml Diethylether wurde zu einer Suspension von 0,19 g (1,2 mmol) Kaliumhydrid in einer Mineralöldispersion mit einem Anteil von 25 Gew.-% in 25 ml Diethylether bei etwa 0ºC zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 1 Stunde lang gerührt und auf ungefähr -78ºC mit einem externen Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Eine Lösung von 1,7 M t-Butyllithium (1,5 ml, 2,55 mmol), die auf etwa -78ºC gekühlt war, wurde zu der Reaktionsmischung über eine Kanüle zugegeben. Die entstehende Mischung wurde auf ungefähr 40ºC erwärmen gelassen und bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Die trübe Mischung wurde auf -78ºC gekühlt und eine Lösung von 0,34 g (4 mmol) Methylcyanoformiat in 1 ml Diethylether schnell zugegeben. Die Mischung wurde auf etwa 0ºC erwärmen gelassen und mit Eiswasser abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit 1 M Phosphorsäure extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit einer überschüssigen Menge gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der entstehende Rückstand wurde über 5 g Silicagel chromatographiert, wobei zuerst mit Ethylacetat:Toluol (1:9 V:V) und anschließend mit Ethylacetat:Toluol (1:1 V:V) eluiert wurde. Die Fraktionen, die die Hauptkomponente enthielten, wurden vereinigt und das Lösungsmittel daraus verdampft, was 261 mg (±)-1-Methoxycarbonyl-4-(di- n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäuremethylester lieferte.
    • B.
  • Eine Lösung von 261 mg (0,64 mmol) (±)-1-Methoxycarbonyl4-(di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäuremethylester in 10 ml Methanol wurde zu einer Lösung von 2,0 g Kaliumcärbonat in 10 ml Wasser und 20 ml Methanol zugegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur ungefähr 1 Stunde lang gerührt und eine Dünnschichtchromatographie zeigte, daß nur eine Spur Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung verdünnt und mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt, was einen kristallinen Rückstand lieferte, der aus Toluol/Hexan umkristallisiert wurde, was 154 mg (±)-4-(Di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carbonsäuremethylester lieferte. Schmelzpunkt = 132-132,5ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;:
  • Theorie: C 72,58; H 8,34; N 8,91;
  • Gefunden: C 72,83; H 8,39; N 8,88.
  • NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0,91 (Triplett, 6H), 1,49 (Sextett, 4H), 2,58 (Sextett, 4H), 2,78 (Triplett, 1H), 3,00 (Quartett, 1H), 3,03 (Triplett, 1H), 3,23 (Multiplett, 1H), 3,81 (Quartett, 1H), 3,91 (Singulett, 3H), 6,88 (Singulett, 1H), 7,14 (Dublett, 1H), 7,84 (Dublett, 1H), 8,02 (Singulett, 1H).
    • Herstellungsbeispiel 13 (±)4-(Dimethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carboxaldehyd
  • Zu einer Suspension von 0,9 g (3,96 mmol) (±)4-(Dimethylamino)-6-cyano-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol in 10 ml Benzol, die bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt wurde, wurden 8,1 ml (8,1 mmol) 1 M Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei etwa 50ºC 6 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und eine Lösung von 1,0 ml Methanol in 4,5 ml Toluol wurde zugegeben, um den Niederschlag, der sich gebildet hatte, zu lösen. Als nächstes wurden 1,0 ml Wasser in 4,5 ml Methanol zugegeben und die entstehende Mischung zu eiskalter 0,5 M Salzsäure zugegeben und geschüttelt. Die wäßrige Phase und eine Extraktion mit 0,5 M Salzsäure der abgetrennten organischen Phase wurden vereinigt und mit 2 M Natriumhydroxid basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde chromatographiert unter Anwendung von Ethylacetat:Methanol (19:1, V:V) als Elutionsmittel. Die Fraktionen, die die Hauptkomponente enthielten, wurden vereinigt und das Lösungsmittel daraus verdampft, was 0,5 g der Titelverbindung nach Umkristallisation aus Ethylacetat/Toluol lieferte. Schmelzpunkt = 163ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub2;O:
  • Theorie: C 73,66; H 7,06; N 12,27;
  • Gefunden: C 73,50; H 7,02; N 12,17.
  • NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 2,48 (Singulett, 6H), 2,86 (Quartett, 1H), 3,08 (Multiplett, 2H), 3,19 (Multiplett, 1H), 3,86 (breites Dublett, 1H), 6,95 (Singulett, 1H), 7,25 (Dublett, 1H), 7,66 (Dublett, 1H), 8,31 (Singulett, 1H), 10,28 (Singulett, 1H).
    • Herstellungsbeispiel 14 (±)-4-(Di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carboxaldehyd
  • Ein 100-ml-Dreihalsrundkolben wurde unter Stickstoffatmosphäre mit 0,176 g (1,1 mmol) 25% Kaliumhydrid in Mineralöl beschickt, das mit Heptan gewaschen worden war. Zu dem Kolben wurden 40 ml Diethylether zugegeben und die Mischung auf etwa 0ºC gekühlt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von 0,335 g (1,0 mmol) (±)4-(Di-n-Propylamino)-6-brom-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol in 10 ml Diethylether etwa 5 Minuten lang zugegeben. Die Mischung wurde bei etwa 0ºC 1 Stunde lang gerührt und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde auf etwa -78ºC mit einem externen Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und 1,47 ml 1,7 M t-Butyllithium wurden tropfenweise etwa 10 Minuten lang zugegeben. Die Mischung wurde etwa 2 Stunden lang auf etwa -50ºC erwärmt. Die Mischung wurde wiederum auf etwa -78ºC gekühlt und 0,193 ml trockenes DMF in 10 ml Diethylether wurden zugegeben. Die Mischung wurde bei -78ºC 30 Minuten lang gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Zu der Mischung wurden 50 ml Wasser und 25 ml Diethylether zugegeben. Die Mischung wurde zweimal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, was 0,17 g eines braunen Öls lieferte. Das Öl wurde über Silicagel chromatographiert unter Anwendung von Ethylacetat:Toluol:Triethylamin (42:42:16, V:V:V) als Elutionsmittel. Die Fraktionen, die die Hauptkomponente enthielten, wurden vereinigt und das Lösungsmittel daraus verdampft, was 0,19 g (±)-4-(Di-n-propylamino)-1,3,4,5- tetrahydrobenz[c,d]indol-6-carboxaldehyd als gelbes Öl lieferte.
  • NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0,95 (Tiplett, 6H), 1,50 (Multiplett, 4H), 2,60 (Triplett, 4H), 3,10 (Multiplett, 4H), 3,80 (Dublett, 1H), 7,00 (Multiplett, 3H), 8,3 (Singulett, 1H), 10,3 (Singulett, 1H).
    • Nicht-endogene Indole
  • Eine dritte Klasse direkt wirkender 5-HT1A-Agonisten umfaßt nicht-endogene Indolderivate oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon. Diese Indolderivate schließen verschiedene 3-substituierte Indole, 5-substituierte Indole und 3-substituierte-5-substituierte Indole ein. Beispiele für solche Indole sind in Middlemiss, Annual Reports of Medicinal Chemistry, 21, 41-50 (Academic Press, 1986) beschrieben. Weitere Beispiele dieser Indole werden bei Fuller, Monographs in Neural Sciences, 10, 158-181 (Karger, Basel. Schweiz 1984) beschrieben. Beispiele für solche Verbindungen schließen ein: 5-Methoxytryptamin, 5-Aminocarbonoyltryptamin, 5-Methoxy3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-indol, N,N-Di-n- propyl-5-carbamoyltrytamin, N,N-Dimethyi-5-methoxytryptamin, N,N-Diethyl-5-methoxytryptamin, N.N-Di-n- propyl-5-methoxytryptamin, 5-Methoxy-3-[2-(1-(4-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridyl]ethyl]indol, N,N-Dimethyl-5- hydroxytryptamin, N,N-Dimethyltryptamin und N,N-Dipropyl-5-hydroxytryptamin.
  • Diese Verbindungen werden hergestellt gemäß Glennon et al., J. Med. Chem., 31, 867-870 (1988) oder Taylor et al., Molecular Pharmacology, 343 42 (1988).
  • Mindestens 5-Methoxytryptamin, N,N-Dimethyl-5-methoxytryptamin, N,N-Dimethyl-5-hydroxytryptamin und N,N-Dimethyltryptamin sind im Handel erhaltlich, zum Beispiel von Aldrich Chemical Company, Inc.. 940 West Saint Paul Avenue, Milwaukee. Wisconsin 53233, USA, Sigma Chemical Company, P.O. Box 14508, St. Lonis, Missouri 63178, USA, oder bei beiden. Bezugnahmen auf die Herstellung von N.N- Dimethyltryptamin und 5-Methoxytryptamin sind in The Merck Index, 10. Ausgabe, Merck & Co., Inc. (1983), angegeben.
  • Wie oben erwahnt. schließen geeignete Verbindungen zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der nicht-endogenen Indolderivatverbindungen ein. Da diese Verbindungen Amine sind, sind sie basisch und reagieren daher mit einer Anzahl von anorganischen und organischen Säuren unter Bildung pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze. Säuren, die allgemein zur Bildung solcher Salze angewendet werden. sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure Iodwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher Sulfate, Pyrosuffate, Bisulfate, Suffite, Bisulfite, Phosphate, Monohydrogenphosphate. Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate. Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caproate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate. Fuma- rate. Maleate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate. Methoxybenzoate, Phthalate, Sulfonate. Xylolsulfonate, Phenylacetate. Phenylpropionate Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, γ-Hydroxybutyrate. Glycollate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate. Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate, Mandelate und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind solche, die mit Mineralsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure gebildet werden und solche, die mit organischen Säuren, wie Maleinsäure gebildet werden.
  • Außerdem können einige dieser Salze Solvate mit Wasser oder organischen Lösungsmitteln wie Ethanol bilden. Solche Solvate liegen im Schutzbereich der Erfindung.
  • Von den 5-HT1A-Agonistverbindungen. die in dieser Klasse enthalten sind wie oben beschrieben. einschließlich der in den Literaturstellen beschriebenen Verbindungen, die durch Bezugnahme eingeschlossen wurden, sind bestimmte Verbindungen bevorzugt. Die bevorzugten Verbindungen sind 5-Methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin4-yl)-indol, N,N-Dipropyl-5-methoxytryptaniin und N,N-Dipropyl-5-carboxamidotryptamin.
  • Die als Ausgangsmaterialien für die Synthese der Indolverbindungen dieser Klasse verwendeten Verbindimgen sind wohlbekannt und können leicht mit Standardverfaliren, die üblicherweise vom Fachmann angewendet werden, synthetisiert werden.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden typischerweise gebildet, indem ein 3- substituiertes, 5-substituiertes oder 3-substituiertes-5-substituiertes Indol mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge Säure umgesetzt wird. Die Reatanten werden allgemein in einem wechselseitigen Lösungsmittel, wie Diethylether oder Benzol, vereinigt und das Salz fällt normalerweise aus der Lösung innerhalb etwa 1 Stunde bis 10 Tagen aus und kann durch Filtration isoliert werden.
    • Arloxypropanolamine
  • Eine vierte Klasse von Verbindungen, die als 5-HT1A-Rezeptor dient, umfäßt eine Reihe von Aryloxypropanolaminen. Diese Verbindungen haben die Formel
  • worin Ar ein gegebenenfalls mono- oder disubstituierter Phenyl- oder Naphthalinring ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Allyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, (C&sub1;-C&sub3;-Alkyliden)-O-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-, O-Allyl-, CN, NHCO(C&sub1;-C&sub3;-Atkyl)-, -CH&sub2;CONH&sub2;, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Halogen-, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-S(O)p-resten, worin p 0, 1 oder 2 ist. und einer C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl- oder Bicycloalkylgruppe der Formel
  • worin a und c unabhangig 1 bis 5 sind, b 0 bis 5 ist und (a + c) größer als 2 ist; und G' eine Bindung oder ein C&sub1;- C&sub4;-Alkylidenrest ist, oder wonn Ar die Gruppe
  • ist; Z eine gerade oder verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub4;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl-, C&sub4;-C&sub1;&sub0;-Alkinylgruppe; eine Phenyl-(C&sub2;-C&sub1;&sub0;)- alkylgruppe ist, worin der Phenylrest mit Halogen-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Tritluormethyl-, Hydroxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;- C&sub4;-AlkylS(O)p-resten, worin p 0, 1 oder 2 ist, substituiert sein kann; eine Gruppe G-V, worin G unabhängig eine Bindung oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Phenylrest ist und V ein C&sub4;-C&sub8;-Cycloaikylrest ist, der gegebenenfalls mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Phenylrest substituiert ist; ein -(C&sub1;-C&sub4;-Alkyliden)-T-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-rest, worin T -O-, -S-. -SO- oder -SO&sub2;- ist, oder eine Bicycloalkylgruppe der Formel
  • ist, worin G wie oben definiert ist und a und c unabhängig 1 bis 5 sind, b 0 bis 5 ist und (a+c) größer als 2 ist; R¹&sup0; eine fakultative Methylgruppe ist, die an einem der drei verbindenden Kohlenstoffatome substituiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Bevorzugte Aryloxypropanolamine haben die Formel
  • worin Ar
  • ist, R¹&sup0; eine fakültative Metliylgruppe ist, die an einem der drei verbindenden Kohlenstoffatome substuituiert ist. R¹¹ Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Halogen-, (C&sub1;-C&sub4;-Alklyl)-O-, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-S(O)p- rest ist, worin p 0, 1 oder 2 ist; R¹² eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl- oder Bicycloalkylgruppe der Formel
  • ist, worin a und c unabhangig 1 bis 5 sind, b 0 bis 5 ist und (a+c) größer als 2 ist; Z eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, ein (C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkyl)-G-rest ist, der gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Phenylresten substituiert ist; eine Bicycloalkylgruppe der Formel
  • ist, worin a und c unabhangig 1 bis 5 sind, b 0 bis 5 ist und (a+c) größer als 2 ist; ein gegebenenfalls substituierter Phen-(C&sub2;-C&sub1;&sub0;)-alkylrest ist, worin die Phenylgnippe mit R¹¹, wie vorher definiert, substituiert sein Icnn, oder ein -(C&sub1;-C&sub4;-Alkyliden)-T-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-rest ist, worin T -O-, -S-, -SO- oder -SO&sub2;- ist; worin jeder Rest G unabhängig eine Bindung oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylidenrest ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Obwohl allgemein vorgeschlagen wird, däß diese Verbindungen Zentral-5-HT1A- und 5-HT1B- Rezeptoren antagonisieren, wurde gefimden, däß diese Verbindungen teilweise 5-HT1A-Agonisten sind. Wie unten gezeigt, sind diese Verbindungen wirksame Inhibitoren der Magensäuresekretion.
  • Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest" bezieht sich auf Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.- Butyl-, t-Butyl- und Isobutylreste. Der Ausdruck "C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkylrest" bezieht sich auf Cyclobutyl-, Cyclopentyl-. Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylreste. Fakültative Substituenten an dem C&sub5;-C&sub5;Cycloalkylring können an irgendeiner Position oder in irgendeiner Orientierung an dem Ring, außer an dem Punkt, wo das Stickstoffatom gebunden ist, sein.
  • Der Ausdruck "gerader oder verzweigter C&sub4;-C&sub1;&sub0;-Alkylrest" schließt Aiiiylgruppen mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen entweder in Form geradkettiger Kohlenwasserstoffe oder mit einem oder mehreren Verzweigungspunkten ein. In ähnlicher Weise bezieht sich der Ausdruck "gerade oder verzweigte C&sub4;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl- oder Alkinylgruppe" auf ähnliche gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die eine Doppelbindung bzw Dreifachbindung enthalten. "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Ausdruck "-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyliden)-T-(C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest" bezieht sich auf zwei gerade oder verzweigte C&sub1;-&sub4;-Alkylgruppen, die durch die T-Funktion verbrückt sind. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkylidenrest" bezieht sich auf einen divalenten Rest, der sich von einem C&sub1;-C&sub4;-Alkan ableitet.
  • Die als Teil der Substituenten R¹² und Z definierten Bicycloalkylgnippen schließen bicyclische Ringe mit 4 bis 17 Kohlenstoffatomen ein. Diese Bicycloalkylgrrippen schließen verbruckte und kondensierte Zweiringsysteme ein.
  • Die fakultative Methylgruppe R¹&sup0; ist eine Methylgruppe, bei der eine Drei-Kohlenstoff-Brücke zwischen der Aryloxy- und der Aminfunktion gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert ist. Das bedeutet. daß zusätzlich zu der -CH&sub2;CH(OH)CH&sub2;-Brucke, wie in Formel m gezeigt, solche Verbrückungsgruppen auch -CH(CH&sub3;)CH(OH)CH&sub2;-, -CH&sub2;C(OH)(CH&sub3;)CH&sub2;- und -CH&sub2;CH(OH)CH(CH&sub3;)- einschließen.
  • Es ist anerkannt daß abhängig von dem Rest R¹&sup0;, der Hydroxygruppe und den Substituentengruppen Z ein oder mehrere Stereoisomere und/oder Entantiomere möglich sind. Die Erfindung ist nicht auf irgendein spezielles Isomer begrenzt, sondern schließt alle möglichen einzelnen Isomeren und Kombinationen davon ein.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, die erfindungsgemäß angewendet werden, schließen Salze ein, die sich von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure Iodwasserstoffsäure, phosphorige Säure und dergleichen ableiten, ebenso wie Salze. die sich von organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und -alkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren und dergleichen ableiten.
  • Die am meisten bevorzugten Aryloxypropanolamine werden in Formel IIIB dargestellt
  • worin m 0 bis 3 ist insbesondere 2 ist, und Z ein (C&sub6;-C&sub8;-Cyloalkyl)-G-, C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Alkyl-, Phenyl-(C&sub2;-C&sub1;&sub0;)-alkyl-, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyliden)-T-(C&sub1;-C&sub4;-aikyl)-rest oder
  • ist, worin wenn nicht anders angegeben die Variablen wie vorher definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die für das erfindungsgemäße Verfahren angewendeten Verbindungen sind im Stand der Technik bekannt oder können mit im Stand der Technik bekannten Methoden hergestellt werden. Literaturstellen, die für diese Chemie beispielhaft sind, schließen US-PS 3,551,493 (Penbutolol und Derivate) und EPA 345,056 ein, die ausdrücklich hier durch Bezugnahme insgesamt eingeschlossen werden.
  • Allgemein können die Verbindungen am besten gemaß dem folgenden Schema hergestellt werden: Wasserstoff
  • Gemäß diesem Schema wird das hydroxyaromatische Zwischenprodukt mit Epichlorhydrin oder einem Halogenkongener davon umgesetzt, was das Aryloxyepoxyderivat liefert. Diese Chemie ist im Stand der Technik gut eingeführt und kann auf einer Vielzahl von Wegen durchgeführt werden. im allgemeinen unter Anwendung eines inerten Lösungsmittels und eines nicht-reaktiven Säurefängers. Das Aryloxyepoxid wird dann mit einem primären Amin H&sub2;NZ umge-setzt, was die Verbindungen der Formel III liefert. Wiederum wird die Reaktion gewöhnlich in Gegenwart eines nicht-reaktiven Lösungsmittels und bei erhöhten Temperaturen bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt. Schema list so dargestellt. daß bei den Verbindungen R¹&sup0; Wasserstoff ist. durch Anwendung von in geeigneter Weise substituierten Epihalogenhydrinen können die anderen Verbindungen der Formel III in ähnlicher Weise hergestellt werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel III werden auch mit Standardmethoden, wie sie dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, hergestellt werden.
    • Herstellungsbeispiel 15 1-(2-Cyclopentylphenoxy)-3-cyclohexylamino)-2-propanolethandioat
  • Eine Mischung von 3,17 g 3-(2-Cyclopentylphenoxy)-1,2-epoxypropan und 2,01 g Cyclohexylamin wurde in Methanol über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, im Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat verdünnt und mit einer Lösung von Oxalsäure in Ethylacetat versetzt. Der entstehende Niederschlag wurde durch Futration gewonnen und aus Ethylacetat/Diethylether kristallisiert, was das Titelprodukt in einer Ausbeute von 77% lieferte, Schmelzpunkt = 214-215ºC.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem geeigneten Aryloxyepoxypropan und dem entsprechenden Amin hergestellt:
  • 1-(2-Cyclopentylphenoxy)-3-(cycloheptylamino)-2-propanolethandioat, 47% Ausbeute, Schmelzpunkt = 192- 194ºC;
  • 1-(2-Cyclopentylphenoxy)-3-(cyclooctylamino)-2-propanolethandioat, 10% Ausbeute;
  • 1-(2-Cyclopentylphenoxy)-3-(2,2-dimethyl-3-butylamino)-propanolethandioat, 9% Ausbeute;
  • 1-(2-Cyclopentylphenoxy)-3-(1,1-dimethylbutylamino)-2-propanolethandioat, 21% Ausbeute;
  • 1-(2-Cyclopentylphenoxy)-3-(1,1-myrtanylamino)-2-propanolethandioat;
  • 1-(2-Cyclopentylphenoxy)-3-(cyclopentylamino)-2-propanolethandioat;
  • 1-(2-Cyclohexylphenoxy)-3-(tert.-butylamino)-2-propanolethandioat.
    • Benzodioxane
  • Eine fürnte Klasse von direkt wirkenden 5-Iffla-Agonisten umfäßt die Benzodioxananaloge mit der Formel
  • worin
  • X6 Wasserstoff, ein Hydroxyrest oder ein -O(C&sub1;-C&sub3;)-Alkylrest ist;
  • R¹&sup5; Wasserstoff ist und
  • R¹&sup6; -(CH&sub2;)d-Y²-Z¹ ist, worin d 2 bis 4 ist;
  • Y² eine Bindung, -O- oder -S- ist, und
  • Z¹ ein unsubstituierter, mono- oder disubstituierter Phenylrest ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen-, Trifluormethyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy- oder C&sub1;-C&sub3;-Alkylthioresten; einer C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkylgruppe oder einer 8-Azaspiro[4,5]decan-7,9-diongruppe; oder NR¹&sup5;R¹&sup6; eine 8-1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4,5]decan4-on)-gruppe bildet;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Spezifische Beispiele für Miglieder dieser Klasse schließen 2-(2,6-Dimethoxyphenoxyethyl)-aminomethyl-1,4-benzodioxan, Spiroxatrin; 2-[(3-Cyclohexylpropyl)aminomethyl]-8-hydroxy-1,4-benzodioxan; 2-[2- (3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]aminomethyl-1,4-benzodioxan, 2-[(2-Phenylethyl)aminomethyl]-8-ethoxy-1,4-benzodioxan; 2-[(2-Phenylethyl)aminomethyl]-1,4-benzodioxan; 4-Oxo-1-phenyl-8-(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)- 1,3,8-triazaspiro[(4,5]decan und 8-[4-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethylamino)butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion ein.
  • In der obigen Formel IV bedeutet der Ausdruck "Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Iod. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest" selbst oder als Teil einer Alkoxy- oder Alkylthiogruppe bedeutet Methyl-, Ethyl-, n- Propyl- und Isopropylreste.
  • Wie oben erwähnt. schließen geeignete Verbindungen zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens pharmazeutisch annehmbare Salze der durch die obige Formel IV definierten Verbindungen ein. Da diese Verbindungen Amine sind, sind sie basisch und reagieren daher mit einer Anzahl von anorganischen und organischen Säuren unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen. Da die freien Amine dieser Verbindungen typischerweise bei Raumtemperatur Öle sind, ist es bevorzugt, die freien Amine in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umzuwandeln wegen der leichteren Handhabung und Verabreichung, da letztere üblicherweise bei Raumtemperatur fest sind. Säuren, die allgemein zur Bildung von solchen Salzen angewendet werden, sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, und orgnnische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure. Benzoesäure Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche phaazeutisch annehmbaren Salze sind daher Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride. Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate. Isobutyrate, Caproate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate. Maleate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate. Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Sulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, γ-Hydroxybutyrate, Glycouate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1- sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate, Mandelate und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssälze sind solche, die mit Mineralsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, gebildet werden und solche, die mit organischen Säuren, wie Maleinsäure gebildet werden.
  • Außerdem können einige dieser Salze Solvate mit Wasser oder organischen Lösungsmitteln, wie Ethanol, bilden. Solche Solvate liegen auch im Schutzbereich der Erfindung.
  • Diese Verbindungen werden hergesteut durch Alkylierung des geeigneten Amins mit dem entsprechenden Halogenmethylbenzodioxan gemäß der folgenden Reaktionsgleichung:
  • Nähere Angaben betreffend die Herstellung der Benzodioxane von Formel IV, einschließlich der Herstellung des Halogenmethylbenzodioxanreagenzes, werden in den US-Patenten 2,906,757 und 2,922,744 beschrieben. Wenn X&sup6; Wasserstoff ist, kann 2-Hydroxymethyl-1,4-benzodioxan verwendet werden, um das entsprechende Halogenmethylreagens mit dem Faclnnann bekannten Verfahren herzustellen. Die 2-Hydroxymethyl-1,4-benzodioxanverbindung ist im Handel erhaltlich von Aldrich Chemical Co..
  • Alternativ wird für die Verbindungen, worin X&sup6; Wasserstoff ist, in 3. Med. Chem., 20, 880 (1977), ein Synthese-verfahren für beide 2-Tosyloxymethylenantiomere offenbart. Diese Verbindung wird dann in die pnmäre 2-Aminomethylverbindung umgewandelt unter Verwendung von Bedingungen, die im wesentlichen denen, die in 3. Med. Chem., 8, 446 (1965), für das entsprechende Bromid beschrieben sind, gleichen. Beide J. Med. Chem.-Artikel werden hier durch Bezugnahme insgesamt eingeschlossen.
  • Solche Verbindungen, bei denen R¹&sup6; -(CH&sub2;)d-Y²-Z¹ ist, worin d 2 bis 4 ist, Y² eine Bindung ist und Z¹ eine 8-Azaspiro[4,5]decan-7,9-diongruppe ist, werden mit den in EPA 170,213 und bei Hibert et al. in J. Med. Chem., 31, 1087-1093 (1988), beschriebenen Verfahren hergestellt, die beide hier durch Bezugnahme vollständig eingeschlossen werden.
  • Das Aminoreagens kann, soweit es mcht im Handel erhältlich ist, aus im Handel erhaldichen Materialien unter Verwendung bekannter Verfahren hergestellt werden.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel IV werden hergestellt unter Verwendung von dem Fachmann wohlbekannten Verfahren.
    • Phenylcyclopropylamine
  • Eine sechste Klasse von direkt wirkenden 5-HT1A-Agonisten untfäßt 2-Phenyl-N,N-dialkylcyclopropylamine der Formel
  • worin
  • R¹³ ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest ist;
  • X³ Wasserstoff, OH oder OCH&sub3; ist;
  • Y Wasserstoff, OH oder OCH&sub3; ist;
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, mit dem Vorbehalt, daß einer der Reste X³ und Y Wasserstoff sein
  • Es ist anerkannt, daß diese Verbindungen in Form von zwei enantiomeren Formen existieren. Die Erfindung ist nicht auf ein spezielles Isomer beschränkt, sondern schließt sowohl beide Enantiomere als auch Mischungen davon ein
  • Wie oben erwähnt, schließen geeignete Verbindungen zur Durchfüirung des erfindungsgemäßen Verfahrens pharmazeutisch annehmbare Salze der in der obigen Formel definierten Verbindungen ein. Da diese Amine basisch sind, können sie mit einer Anzahl von anorganischen und organischen Säuren unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen reagieren. Säuren, die allgemein zur Bildung von solchen Salzen angewendet werden, sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate. Formiate, Isobutyrate, Caproate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Miilonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phtlialate, Sulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropioriate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, γ-Hydroxybutyrate, Glycollate, Tartrate, Metliansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate, Mandelate und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind solche, die mit Mineralsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, gebildet werden und solche, die mit organischen Säuren, wie Maleinsäure, gebildet werden.
  • Außerdem können einige dieser Salze Solvate mit Wasser oder organischen Lösungsmitteln wie Ethanol bilden. Solche Solvate liegen im Schutzbereich der Erfindung.
    • Repräsentative Beispiele dieser Verbindungen schließen ein:
  • 2-(2-Hydroxyphenyl)-N,N-di-n-propyl-clopropylamin; 2-(3-Hydroxyphenyl)-N,N-di-n-propyl-cyclopropylamin
  • 2-(2-Methoxyphenyl)-N,N-di-n-propyl-cyclopropylamin; 2-(3-Methoxyphenyl)-N,N-di-n-propyl-cyclopropylamin.
  • 2-(2-Hydroxyphenyl)-N,N-diethyl-cyclopropylamin, 2-(3-Hydroxyphenyl)-N,N-diethyl-cyclopropylamin; 2-(2- Methoxyphenyl)-N,N-diethyl-clopropylamin; 2-(3-Methoxyhenyl)-N,N-diethyl-cyclopropylamin; 2-(2-Hydroxyphenyl)-N,N-dimethyl-cyclopropylamin; und 2-(3-Hydroxyphenyl)-N,N-dimethyl-cyclopropylamin.
  • Die 2-(Phenyl)-N,N-dialkylcyclopropylamine der obigen Formel V werden mit den von Arvidsson et al. in J. Med. Chem., 31, 92-99 (1988), beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Die optisch aktiven Isomere der Razemate der Verbindungen der Formel IV werden auch als im Schutzbereich der Verbindungen. die zur Durchfülirung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignet sind, liegend angesehen. Solche optisch aktiven Isomere werden aus den jeweiligen optisch aktiven Vorläufern hergestellt mit den von Arvidsson et al. in J. Med. Chem., 31, 92-99 (1988), beschriebenen Verfahren oder durch Auftrennung von razemischen Mischungen. Es wird angenommen, däß diese Auftrennung in Gegenwart eines Auftrennungsmittels, durch Chromatographie oder durch wiederholte Kristallisation durchgeführt werden kann. Geeignete Auftrennungsmittel schließen d- und 1-Weinsäuren, d- und l-Ditoluoylweinsäuren und dergleichen ein.
  • Die Verbindungen. die als Ausgangsmaterialien für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen angewendet werden, sind wohlbekannt und im Handel erhältlich oder können leicht mit Standardierfahren. die allgemein vom Fachmann angewendet werden, synthetisiert werden.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden typischerweise gebildet. indem ein 2- (Phenyl)-N,N-dialkyl-cyclopropylamin der Formel V mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge Säure umgesetzt wird. Die Reagenzien werden im allgemeinen in einem wechselseitigen Lösungsmittel, wie Diethylether oder Benzol. vereinigt und das Salz fällt normalerweise aus der Lösung innerhalb von etwa 1 Stunde bis 10 Tagen aus und kann durch Futration isoliert werden.
    • N-Arylpiperazine
  • Eine siebte Klasse von direkt wirkenden 5-HT1A-Agonisten umfäßt N-Arylpiperazinderivate oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Beispiele für Verbindungen innerhalb dieser Klasse schließen solche ein, die in US-Patent Nr.4.818,756 offenbart werden, das substituierte 2-Pyrimidinyl-1-piperazinderivate naher beschreibt und definiert. US-Patent 4,818.756 offenbart auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
  • Weitere Beispiele für Verbindungen innerhalb dieser Klasse schließen solche ein. die in EPA 082,402 offenbart werden, worin Succinimidderivate beschrieben werden, die mit Piperazinylalkylgruppen am Imidostickstoffatom substituiert sind. EPA 082,402. die hier vollständig durch Bezugnahme eingeschlossen wird, offenbart Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
  • Noch weitere Beispiele für 5-HT1A-Agonistverbindungen innerhalb dieser Klasse werden in J. Med. Chem., 15,477 (1972); J. Med. Chem., 26, 194 (1983); und J. Med. Chem., 31, 1382 (1988), offenbart, die hier alle durch Bezugnahme vollständig eingeschlossen werden. Diese drei Literaturstellen beschreiben auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
  • Die N-Arylpiperazine können weiterhin mit einer 8-Azospiro[4,5]decan-7,9-dion-, 4,4-Dimethyl- 2,6-piperidindion-, Benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid-, 3a ,4a,5,6,7α-Hexahydro4,7-methano-1H-isoindol- 1,3(2H)-dion-gruppe. einer Phenylgruppe, einer substituierten Phenylgruppe, worin die Substituenten aus Halogen. C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Amino-, Acetamido-, 2-Halogenacetamido- und Trifluormethylgruppen ausgewählt sind, substituiert sein, wobei der weitere Substituent an dem anderen Stickstoffatom des N-Arylpiperazins über eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylenbrücke gebunden ist.
  • Der Ausdruck "Halogen", wie er für diese Klasse von Verbindungen verwendet wird soll Chlor. Brom, Fluor und Iod umfassen.
  • Die in den obigen Literaturstellen beschriebenen und im Schutzbereich der Erfindung liegenden N- Arylpiperazine sind 5-HT1A-Agonisten der Formel
  • worin
  • Ar¹ eine 2-Pyrimidinyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe ist, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Halogen-,
  • C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und CF&sub3;-Resten;
  • R¹&sup8; Wasserstoff oder (CH&sub2;)q-Ar² ist, worin q 1 bis 4 ist; und
  • Ar² ein Phenylrest, substituierter Phenylrest, worin der Substituent ausgewählt ist aus Halogen-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-. C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyresten, NH2, NHC(O)CH&sub3;, NHC(O)CH&sub2;Cl oder CF&sub3;; oder Ar² eine Gruppe ist ausgewählt aus Gruppen mit der Formel
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Wie oben erwähnt, schließen geeignete Verbindungen zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Arylpiperazinverbindungen ein. Da diese Verbindungen Amine sind, sind sie basisch und reagieren daher mit einer Anzahl von anorganischen und organischen Säuren unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen. Säuren, die allgemein zur Bildung von solchen Salzen angewendet werden. sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure. Benzoesäure Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pytophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caproate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Butin-14-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzo-ate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate. Sulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, γ-Hydroxybutyrate, Glycollate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate. Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate, Mandelate und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind solche, die mit Mineralsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure gebildet werden und solche, die mit organischen Säuren, wie Maleinsäure und Zitronensäure, gebildet werden.
  • Außerdem können einige dieser Salze Solvate mit Wasser oder organischen Lösungsmitteln wie Ethanol bilden. Solche Solvate liegen im Schutzbereich der Erfindung.
  • Repräsentative Beispiele dieser Verbindungen schließen 8-[4-[4-(2-Prrimidiryl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion (Buspirone), 4,4-Dimethyl-1-[4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion (Gepirone). 2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]benzisothiazol-3(2H)-on- 1,1-dioxid (Ipsapirone); 1-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin; 1-(3-Trifluormethylphenyl)4-[2-(4-aminophenyl)ethyl-piperazin (PAPP); 1-(3-Trifluormethylphenyl)-4-[2-[3-(2-bromacetamido)phenyl]ethyl]piperazin; 1- (3-Trifluormethylphenyl)-4-[2-[3-(2-chloracetamido)phenyl]ethyl]piperazin; und (3aα,4α,5,6,7α,7aα)-Hexahydro- 2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-Piperazinyl]butyl]4,7-methano-1H-isoindol-1,3(2H)-dion ein.
  • Die N-Arylpiperazinverbindungen werden hergestellt mit Verfahren, wie sie in US-Patent Nr. 4,518,756 und EPA 082 402 beschrieben werden. die beide hier durch Bezugnahme eingeschlossen sind, oder mit anderen Verfahren, die dem Fachmann wohlbekannt sind.
  • Zum Beispiel wird 8-[4-[4-[2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]decan hergestellt durch Kondensation von 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin mit 3-Chlor-1-cyanopropan mit Hilfe von Na&sub2;CO&sub3; in n-Butanol, was 4-(2-Pyrimidinyl)-1-(3-cyanopropyl)piperazin liefert, das mit LiAlH&sub4; oder mit H&sub2; und Raney-Nickel (RaNi) reduziert wird, was 4-(2-Pyrimidinyl)-1-(4-aminobutyl)piperazin liefert, das schließlich mit 8- Oxaspiro[4,5]decan-7,9-dion-(3,3-tetramethylenglutarsäureanhydrid) in Pyridin kondensiert wird.
  • Die Herstellung von 4,4-Dimethyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion erfolgt, indem das quaternäre Salz von 1-(Pyrimidin-2-yl)piperazin und 1,4-Dibrombutan hergestellt wird, das dann einer Reaktion mit 3,3-Dimethylglutarimid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in rückfließendem Xylol unterzogen wird, was die freie Base liefert, die durch Säureextraktion und Basischmachen des Extraktes isoliert wird. Die Behandlung der freien Base mit HCI in Isopropanol liefert die Verbindung in Form des Monohydrochloridsalzes.
  • Die Verbindung 2-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)piperazinyl]butyl]benzoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid wird hergestellt durch Reaktion von Benzoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid mit 1,4-Dibrombutan mit Hilfe von NaH in DMF, was 2-(4-Brombutyl)benzoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid liefert, das dann mit 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin mit Hilfe von K&sub2;CO&sub3; in rückfließendem Chlorbenzol kondensiert wird.
  • Die Verbindung (3aα,4α,5,6,7α,7aα)-Hexahydro-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-4,7- methano-1H-isoindol-1,3(2H)-dion wird hergestellt durch Kondensation von Norbornan-2,3-diendocarbonsäureanhydrid mit 1-(4-Aminobutyl)4-(2-pyrimidinyl)piperazin in ruckfließendem Pyridin.
  • Ausgangsmaterialien für diese Präparate können, soweit sie nicht im Handel erhältlich sind, mit dem Fachmann wohlbekannten Methoden hergestellt werden.
  • Weitere Informationen zur Herstellung von N-Arylpiperazinen sind in Yevich et al., J. Med. Chem., 26, (2), 194-203 (1983); Wu et al., J. Med. Chem., 15, (5), 477479 (1972); und Wu et al., J. Med. Chem., 12, 876-881(1969), angegeben.
    • Piperidinylmethyltetrahydroisochinoline
  • Eine achte Klasse von direkt wirkenden 5-HT1A-Agonisten urufaßt 2-(4-Piperidinylmethyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinoline der Formel
  • worin R¹&sup7; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, Allyl-, (C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl)methylrest; ein Benzylrest, worin der Ring gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen, CF&sub3;, NO&sub2;, NH&sub2;, N(CH&sub3;)&sub2;, CN, CONH&sub2;, C&sub1;- C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub3;-Alkylthioresten substituiert ist; 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 3-Phenylpropen-2-yl-, Phenylcarbonylmethyl-, Naphthylmethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl-, C&sub2;-C&sub6;- Alkanoyl-, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylcarbonylrest; CF&sub3;CO, ein Phenylcarbonylrest, der gegebenenfalls am Ring mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen, NO&sub2;, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub3;-Alkylresten, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyresten und C&sub1;-C&sub3;- Alkylthioresten substituiert ist, 1-Oxo-3-phenylpropen-2-yl-, Naphthylcarbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Furancarbonyl-, Thienylcarbonyl- oder 2- oder 5-Indolylcarbonylrest ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Diese Klasse von Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung werden in EPA 306 375 offenbart, die hier vollständig durch Bezugnahme eingeschlossen wird.
  • Der Ausdruck "Alkylrest" selbst oder als Teil eines anderen Restes bedeutet, wie er hier für die achte Klasse von Verbindungen verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, eine gerade oder verzweigte Kette mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen. Beispiele schließen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropylreste und höhere Homologe und Isomere ein, falls angegeben. "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Wie oben erwähnt, schließen geeignete Verbindungen zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens pharmazeutisch an-nehmbare Salze der Verbindungen ein. Da diese Verbindungen Amine sind, sind sie basisch und reagieren daher mit einer Anzahl von anorganischen und organischen Säuren unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen. Säuren, die allgemein zur Bildung von solchen Salzen angewendet werden, sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsaure, Phosphorsäure und dergleichen, und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caproate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Sulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, γ- Hydroxybutyrate, Glycollate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2- sulfonate, Mandelate und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind solche, die mit Mineralsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, gebildet werden und solche, die mit organischen Säuren, wie Maleinsäure gebildet werden.
  • Außerdem können einige dieser Salze Solvate mit Wasser oder organischen Lösungsmitteln wie Ethanol bilden. Solche Solvate liegen im Schutzbereich der Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Hemmung der Magensäuresekretion bei Säugetieren, bevorzugt Menschen, das umfaßt, daß man einem Säugetier, das eine Hemmung der Magensäuresekretion benötigt, eine wirksame Dosis eines direkt wirkenden 5-HT1A-Rezeptoragonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon verabreicht.
  • Unter dem Ausdruck "wirksame Dosis" wird eine Menge eines 5-HT1A-Agonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verstanden, die das Volumen der abgesonderten Magensäure um etwa 1 bis etwa 99% hemmt oder die Azidität der Magensäuresekretion um einen pH-Wert von etwa 0,1 bis etwa 5,0 hemmt oder sowohl das Volumen als auch die Azidität der Magensekretion innerhalb dieser Parameterbereiche hemmt. Die Hemmung der Magensäuresekretion, wie sie erfindungsgemäß in Betracht gezogen wird, schließt, je nach dem, eine medizinisch therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung ein. Die spezifische Dosis einer speziellen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die erfindungsgemäß verabreicht wird, wird natürlich von den jeweiligen Umständen des Falles bestimmt, einschließlich zum Beispiel der verabreichten Verbindung, des Verabreichungsweges und des zu behandelnden Zustandes. Eine typische tägliche Dosis wird allgemein etwa 0,01 mg/kg bis etwa 20 mg/kg eines direkt wirkenden 5-HT1A-Agonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthalten. Bevorzugte tägliche Dosen liegen im allgemeinen in einem Bereich von etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg und bevorzugter etwa 0,1 bis etwa 5 mg/kg.
  • Die für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nützlichen Verbindungen werden bevorzugt vor der Verabreichung formuliert. Ein solches pharmazeutisches Präparat umfaßt eine 5-HT1A- Agonistverbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger ein Verdünnungsmittel oder einen Hilfsstoff dafür.
  • Der aktive Inhaltsstoff in solchen Präparaten bildet etwa 0,1 bis etwa 99 Gew.-% des Präparates. Unter "pharmazeutisch annehmbar" wird ein Träger, ein Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff verstanden, der mit den anderen Inhaltsstoffen des Präparates kompatibel ist und für den Empfänger nicht schädlich ist.
  • Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate werden mit bekannten Verfahren unter Anwendung wohlbekannter und leicht er-hältlicher Inhaltsstoffe hergestellt. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der aktive Inhaltsstoff gewöhnlich mit einem Träger vermischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Kissens, von Papier oder einem anderen Behälter sein kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Träger, Hilfsstoff oder Medium für den aktiven Inhaltsstoff dient. Somit können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Kissen, Kacheten, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Syrupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die zum Beispiel bis zu 10 Gew.-% aktive Verbindung enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, steril injizierbaren Lösungen, steril abgepackten Pulvern und dergleichen sein.
  • Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Gummi arabikum, Calciumphosphat, Alginat, Traganth, Gelatine, Calciumsilikat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wassersyrup, Methylcellulose, Methylhydroxybenzoate, Propylhydroxybenzoate, Talk, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Präparate können zusätzlich Gleitmittel, Benetzungsmittel, Emulsionsmittel, Suspensionsmittel, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Aromastoffe und dergleichen enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, daß sie eine schnelle, verlängerte oder verzögerte Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffes nach Verabreichung an den Patienten liefern unter Anwendung von im Stand der Technik wohlbekannten Verfahren.
  • Die Zusammensetzungen werden bevorzugt in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosis allgemein etwa 0,1 bis etwa 500 mg und bevorzugt etwa 1 bis etwa 250 mg aktiven Inhaltsstoff enthalt. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Einheitsdosierungen für Menschen und andere Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge aktives Material enthält, die so berechnet ist, daß sie die gewünschte therapeutische und/oder prophylaktische Wirkung erzeugt, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger.
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele dienen nur der Erläuterung und sollen den Schutzbereich der Erfindung in keiner Weise beschränken. "Aktiver Inhaltsstoff" bedeutet natürlich einen direkt wirkenden 5-HT1A- Agonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wie hier beschrieben. Präparat 1 Hartgelatinekapseln werden hergestellt unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe:
  • Die obigen Inhaltsstoffe werden vermischt und in Hartgelatinekapseln in einer Menge von jeweils 460 mg gefüllt. Präparat 2 Eine Tablette wird hergestellt unter Verwendung der unten angegebenen Inhaltsstoffe:
  • Die Komponenten werden vermischt und gepreßt unter Bildung von Tabletten, die jweils 665 mg wiegen. Präparat 3 Eine Aerosollösung wird hergestellt, die die folgenden Komponenten enthält:
  • Die aktive Verbindung wird mit Ethanol vermischt und die Mischung zu einem Teil des Treibmittels 22, das auf -30ºC gekühlt ist, zugegeben und in eine Füllvorrichtung überführt. Die erforderliche Menge wird dann einem Behälter aus rostfreiem Stahl zugeführt und mit dem Rest des Treibmittels verdünnt. Die Ventileinheit wird dann auf den Behälter aufgesetzt. Präparat 4 Tabletten, die jeweils 60 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt:
  • Der aktive Inhaltsstoff, Stärke und Cellulose werden durch ein 45 mesh U.S. Sieb gesiebt und sorgfältig vermischt. Die wäßrige Lösung, die Polyvinylpyrrolidon enthält, wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und die Mischung dann durch ein 14 mesh U.S. Sieb geleitet. Die so hergestellten Körnchen werden bei 50ºC getrocknet und durch ein 60 mesh U.S. Sieb geleitet. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und Talk, die vorher durch ein 60 mesh U.S. Sieb gesiebt wurden, werden dann zu den Körnchen zugegeben, die nach dem Vermischen auf einer Tablettiermaschine gepreßt werden und Tabletten liefern, die jeweils 150 mg wiegen. Präparat 5 Kapseln, die jweils 80 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt:
  • Der aktive Inhaltsstoff, Cellulose, Stärke und Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein 45 mesh U.S. Sieb gesiebt und in Hartgelatinekapseln gefüllt in einer Menge von jeweils 200 mg. Präparat 6 Zäpfchen, die jweils 225 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt:
  • Der aktive Inhaltsstoff wird durch ein 60 mesh U.S. Sieb gesiebt und in den gesättigten Fettsäureglyceriden, die vorher unter Anwendung der minimal notwendigen Hitze geschmolzen wurden, suspendiert. Die Mischung wird dann in eine Zäpfchenform mit einer Nennkapazität von 2 g gegossen und abkühlen gelassen. Präparat 7 Suspensionen, die jeweils 50 mg aktiven Inhaltsstoff pro 5 ml Dosis enthalten, werden wie folgt hergestellt:
  • Der aktive Inhaltsstoff wird durch ein 45 mesh U.S. Sieb gesiebt und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Syrup vermischt unter Bildung einer glatten Paste. Die Benzoesäurelösung, Aromastoff und Farbstoff werden mit einem Teil des Wassers verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben um das erforderliche Volumen herzustellen. Präparat 8 Ein intravenöses Präparat kann wie folgt hergestellt werden:
  • Die Lösung der obigen Inhaltsstoffe wird allgemein intravenös in einer Rate von 1 ml pro Minute einem Patienten, der eine Hemmung der Magensäuresekretion benötigt, verabreicht.
  • Die Aktivität der Hemmung der Magensäure von direkt wirkenden 5-HT1A-Agonisten wurde festgestellt mit Auswertungen unter Verwendung des Rattenmodells mit ligiertem Pylorus. Bei dem Rattenmodell mit ligiertem Pylorus können Veränderungen der Grundsäuresekretion eine stimulatorische oder hemmende Wirkung widerspiegeln abhängig von der Behandlung mit der zu testenden Verbindungsart. Es wurde mit verschiedenen Rezeptorbindungstests bestätigt, däß die getesteten Verbindungen eine Affinität für den 5-HT1A-Rezeptor haben, vor dem Test an dem Rattenmodell mit ligiertem Pylorus.
  • Das verwendete Rattenmodell mit ligiertem Pylorus ist eine Modifikation des von Shay (H. Shay, A.A. Komarov und M. Greenstein: "Effects of Vagotomy in the Rat", Arch. Surg. 49:210-226 (1949) entwickelten Verfahrens. Männliche Sprague-Dawley-Ratten, die ungefähr 200 g wogen, wurden 24 Stunden vor der Verwendung hungern gelassen, wobei Wasser ad libitum zugelassen wurde. Unter leichter Ethernarkose wurde der Pylorus ligiert und gleichzeitig erhielt die Ratte intraperitoneal (i.p.) oder subkutan (s.c.) eine Dosis und 2 Stunden lang wurde die Magensäure ansammeln gelassen. Nach 2 Stunden wurden die Ratten getötet. Der Mageninhalt wurde gemessen und auf einen pH-Endpunkt von 7,0 titriert. Für jeden Versuch gab es eine eigene Kontrollgruppe zur Bestimmung des Prozentanteils der Säureveränderung im Verlauf von 2 Stunden.
  • Spezifische Verbindungen innerhalb des Bereichs der obigen allgemeinen Klassen von direkt wirkenden 5-HT1A-Agonisten wurden getestet. Für Auswertungszwecke wird die zu testende Verbindung in destilliertem Wasser oder in 10% Dimethylsulfoxid, abhängig von der Löslichkeit, gelöst. Die Ergebnisse dieser Auswertungen sind unten in den Tabellen I bis VI angegeben. Alle Verbindungen wurden intraperitoneal verabreicht, wenn nicht anders angegeben. Tabelle I Auswertung Beispiel Dosis µmol/kg Prozent Hemmung Tabelle II Auswertung Beispiel Dosis µmol/kg Prozent Hemmung Tabelle III Auswertung Beispiel Dosis µmol/kg Prozent Hemmung Tabelle IV Auswertung Beispiel Dosis µmol/kg Prozent Hemmung Tabelle V Auswertung Beispiel Dosis µmol/kg Prozent Hemmung Tabelle VI Auswertung Beispiel Hemmung
  • Als Standard wurde Serotonin (5-HT) auch bei dem Rattenmodell mit ligiertem Pylorus ausgewertet. Bei einer Dosis von 20 µmol/kg zeigte 5-HT eine Hemmung der Magensäuresekretion von 56,1%±9,7%.
  • Die ED&sub5;&sub0;-Werte für bestimmte spezifische Verbindungen wurden abgeschätzt auf Basis von Daten der Auswertungen des Rattenmodells mit ligiertem Pylorus. Diese Ergebnisse sind unten in Tabelle VII angegeben. Die Angabe i.p. unter der Bezeichnung "Dosis" bedeutet intraperitoneal und s.c. bedeutet subkutan. Tabelle VII Auswertung Beispiel Dosis µmol/kg Prozent Hemmung (Buspirone) Standard (5-HT)

Claims (61)

1. Verwendung eines direkt wirkenden 5-HT1A-Agonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Magensäuresekretion bei Säugetieren.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Säugetier ein Mensch ist.
3. Verwendung nach Anspruch 2, worin der 5-HT1A-Agonist ausgewählt wird aus 8-substituierten 2- Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinen und 5-substituierten 3-Aminochromanen; 4-Amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indolen; nichtendogenen Indolen; Aryloxypropanolaminen; Benzodioxanen; Phenylcyclopropylaminen; N-Arylpiperazinen und Piperidinylmethyltetrahydroisochinolinen oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon.
4. Verwendung nach Anspruch 3, worin der 5-HT1A-Agonist ausgewählt ist aus 8-substituierten 2-Amino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalinen und 5-substituierten 3-Aminochromanen oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon.
5. Verwendung nach Anspruch 4, worin der 5-HT1A-Agonist ein 8-substituiertes 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist.
6. Verwendung nach Anspruch 5, worin das 8-substituierte 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin die Formel
hat, worin
R ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- Allyl- oder (C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl)methylrest ist;
R¹ Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Allyl-, (C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl)methyl- oder Aryl(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-rest ist;
R² Wasserstoff oder ein Methylrest ist;
X&sup4; OH, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyrest, Halogen, COOR³ oder S(O)nR³ ist;
R³ ein C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, Aryl-, substituierter Aryl-, Aryl(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-, substituierter Aryl(Ci-C&sub4;-alkyl)- oder C&sub5;- C&sub7;-Cycloalkylrest ist; oder R und R¹ zusammen mit dem Stickstoffatom eine Gruppe
bilden, worin
A ein 3-Trifluormethylphenyl-, 3-Halogenphenyl-, 2-Pyrimidinyl-, Halogenpyrimidin-2-yl-, 2-Pyrazinyl- oder Halogen-2-pyrazinylrest ist;
n 0,1 oder 2 ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
7. Verwendung nach Anspruch 6, worin R² H ist.
8. Verwendung nach Anspruch 7, worin X&sup4; OH, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyrest oder S(O)nR³ ist und n 0 ist.
9. Verwendung nach Anspruch 8, worin X&sup4; OH, OCH&sub3; oder SCH&sub3; ist.
10. Verwendung nach Anspruch 9, worin R und R¹ beide C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste oder Cyclopropylmethylreste sind.
11. Verwendung nach Anspruch 10, worin R und R¹ beide n-Propylreste sind.
12. Verwendung nach Anspruch 10, worin R und R¹ beide Cyclopropylmethylreste sind.
13. Verwendung nach Anspruch 3, worin der 5-HT1A-Agonist ein 4-Amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist.
14. Verwendung nach Anspruch 13, worin das 4-Amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol die Formel
hat, worin
R&sup4; und R&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Allylresten;
X¹ OH, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub3;-Alkylthio-, O-Acyl-, Halogenrest, CN, CONH&sub2;, NH&sub2;, NO&sub2;, COO(C&sub1;-C&sub3;- Alkyl)rest, CHO oder C(O)S-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkylrest ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
15. Verwendung nach Anspruch 14, worin X¹ OH. ein C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyrest, ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylthiorest, CONH&sub2; oder ein COO(C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)rest ist.
16. Verwendung nach Anspruch 15, worin R&sup4;und R&sup5; beide n-Propylreste sind.
17. Verwendung nach Anspruch 16, worin X¹ OH OCH&sub3;, SCH&sub3;, CONH&sub2; oder COOCH&sub3; ist.
18. Verwendung nach Anspruch 17, worin X¹ OCH&sub3; ist.
19. Verwendung nach Anspruch 17, worin X¹ SCH&sub3; ist.
20. Verwendung nach Anspruch 17, worin X¹ CONH&sub2; ist.
21. Verwendung nach Anspruch 3, worin der 5-HT1A-Agonist ein nichtendogenes Indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist.
22. Verwendung nach Anspruch 21, worin das nichtendogene Indol ausgewählt ist aus 5-Methoxy-3-(1,2,3,6- tetrahydropyridin4-yl)-indol; N,N-Dipropyl-5-methoxytryptamin und N,N-Dipropyl-5-carboxamidotryptamin.
23. Verwendung nach Anspruch 22, worin das nichtendogene Indol 5-Methoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin- 4-yl)-indol ist.
24. Verwendung nach Anspruch 22, worin das nichtendogene Indol N,N-Dipropyl-5-methoxytryptamin ist.
25. Verwendung nach Anspruch 22, worin das nichtendogene Indol N,N-Dipropyl-5-carboxamidotryptamin ist.
26. Verwendung nach Anspruch 3, worin der 5-HT1A-Agonist ein Aryloxypropanolamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist.
27. Verwendung nach Anspruch 26, worin das Aryloxypropanolamin die Formel
hat, worin
Ar ein gegebenenfalls mono- oder disubstituierter Phenyl- oder Naphthalinring ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Allyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -(C&sub1;-C&sub3;-Alkyliden)-O-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-, O-Allyl-, CN, NHCO(C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)-, -CH&sub2;CONH&sub2;, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Halogen-, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-S(O)p-resten, worin p 0, 1 oder 2 ist, und einer C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl- oder Bicycloalkylgruppe der Formel
worin a und c unabhängig 1 bis 5 sind, b 0 bis 5 ist und (a + c) größer als 2 ist; und G' eine Bindung oder ein C&sub1;- C&sub4;-Alkylidenrest ist; oder worin Ar die Gruppe
ist; Z eine gerade oder verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub4;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl-, C&sub4;-C&sub1;&sub0;-Alkinylgruppe; eine Phenyl-(C&sub2;-C&sub1;&sub0;)- alkylgruppe ist, worin der Phenylrest mit einem Halogen-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-S(O)p-rest, worin p 0, 1 oder 2 ist, substituiert sein kann; eine Gruppe G-V, worin G unabhängig eine Bindung oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Phenylrest ist und V ein C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkylrest ist, der gegebenenfalls mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder Phenylrest substituiert ist; ein (C&sub1;-C&sub4;-Alkyliden)-T-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-rest ist, worin T -O-, -S-, -SO- oder -SO&sub2;- ist; oder eine Bicycloalkylgruppe der Formel
ist, worin G wie oben definiert ist und a und c unabhängig 1 bis 5 sind, b 0 bis 5 ist und (a+c) größer als 2 ist.
28. Verfahren nach Anspruch 27, worin Z eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkan-, Alken- oder Alkingruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-(C&sub2;-C&sub1;&sub0;)-alkylgruppe ist, worin der Phenylring mit einem C&sub1;- C&sub4;-Alkylrest, CF&sub3;, OH, einem C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest, Halogen oder S(O)p-C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest substituiert sein kann, worin p 0, 1 oder 2 ist.
29. Verfahren nach Anspruch 28, worin Ar
ist, worin
R¹¹ Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-O-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-S(O)p- oder Halogenrest ist und p 0, 1 oder 2 ist; und
R¹² ein C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylrest ist.
30. Verwendung nach Anspruch 29, worin R¹² ein Cyclopentylrest ist.
31. Verwendung nach Anspruch 3, worin der 5-HT1A-Agonist ein Benzodioxan oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist.
32. Verwendung nach Anspruch 31, worin das Benzodioxan die Formel
hat, worin
X&sup6; Wasserstoff, ein Hydroxy- oder ein -O(C&sub1;-C&sub3;)-Alkylrest ist;
R¹&sup5; Wasserstoff ist und
R¹&sup6; -(CH&sub2;)d-Y²-Z¹ ist, worin d 2 bis 4 ist;
Y² eine Bindung, -O- oder -S- ist, und
Z¹ ein unsubstituierter, mono- oder disubstituierter Phenylrest ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen-, Trifluormethyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy- oder C&sub1;-C&sub3;-Alkylthioresten; oder einer C&sub3;- C&sub6;-Cycloalkylgruppe oder einer 8-Azaspiro[4,5]decan-7,9-diongruppe; oder NR¹&sup5;R¹&sup6; eine 8-(1-Phenyl- 1,3,8-triazaspiro[4,5]decan4-on)-gruppe bildet;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
33. Verwendung nach Anspruch 32, worin -NR¹&sup5;R¹&sup6; zusammen eine 8-(1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on)-gruppe bilden.
34. Verwendung nach Anspruch 32, worin Y² eine Bindung ist.
35. Verwendung nach Anspruch 34, worin X&sup6; OH ist.
36. Verwendung nach Anspruch 35, worin Z¹ eine Cyclohexylgruppe ist.
37. Verwendung nach Anspruch 32, worin X&sup6; Wasserstoff ist, R¹&sup5; Wasserstoff ist, Y² eine Bindung ist und Z¹ eine 8-Azaspiro(4,5]decan-7,9-diongruppe ist.
38. Verwendung nach Anspruch 3, worin der 5-HT1A-Agonist trans-2-Phenylcyclopropylamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist.
39. Verwendung nach Anspruch 38, worin das 2-Phenylcyclopropylamin die Formel
hat, worin
R¹³ ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest ist;
X³ Wasserstoff, OH oder OCH&sub3; ist;
Y Wasserstoff, OH oder OCH&sub3; ist;
mit dem Vorbehalt, däß einer der Reste X³ und Y Wasserstoff sein muß, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
40. Verwendung nach Anspruch 39, worin R¹³ ein n-Propylrest ist.
41. Verwendung nach Anspruch 40, worin X³ H ist und Y OH ist.
42. Verwendung nach Anspruch 40, worin X³ OH ist und Y H ist.
43. Verwendung nach Anspruch 3, worin der 5-HT1A-Agonist ein N-Arylpiperazin ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
44. Verwendung nach Anspruch 43, worin das N-Arylpiperazin die Formel
hat, worin
Ar¹ eine 2-Pyrimidinyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe ist, worin der Substituent ausgewählt ist aus Halogen-,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-. C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und CF&sub3;-Resten;
R¹&sup8; Wasserstoff oder -(CH&sub2;)q-Ar² ist, worin q 1 bis 4 ist; und
Ar² ein Phenylrest, substituierter Phenylrest, worin der Substituent ausgewählt ist aus Halogen-, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyresten, NH&sub2;, NHC(O)CH&sub3;, NHC(O)CH&sub2;Cl oder CF&sub3;; oder Ar² eine Gruppe ist ausgewählt aus Gruppen mit der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
45. Verwendung nach Anspruch 44, worin Ar¹ ein Phenylrest oder substituierter Phenylrest ist, worin der Substituent ein Methoxy-, Halogenrest oder CF&sub3; ist.
46. Verwendung nach Anspruch 45, worin Ar¹ ein Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl- oder 2- Methoxyphenylrest ist.
47. Verwendung nach Anspruch 46, worin R¹&sup8; -(CH&sub2;)qAr² ist, worin q 2 ist und Ar² ein 4-Aminophenylrest ist.
48. Verwendung nach Anspruch 44, worin Ar¹ ein 2-Pyrimidinylrest ist.
49. Verwendung nach Anspruch 48 worin R¹&sup8; -(CH&sub2;)qAr² ist, worin q 1 bis 4 ist und Ar² eine Gruppe ist ausgewahlt aus Gruppen nut den Formeln
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
50. Verwendung nach Anspruch 49, worin q 4 ist.
51. Verwendung nach Anspruch 50, worin das N-Arylpiperazin Buspirone ist.
52. Verwendung nach Anspruch 50, worin das N-Arylpiperazin Gepirone ist.
53. Verwendung nach Anspruch 50, worin das N-Arylpiperazin Ipsapirone ist.
54. Verwendung nach Anspruch 50, worin das N-Arylpiperazin (3aα,4α,5,6,7α,7aα)-Hexahydro-2-[4-[4-(2- pyrimidinyl)1-piperazinyl]butyl]-4,7-methano-1H-isoindol-1,3(2H)-dion ist.
55. Verwendung nach Anspruch 50, worin Ar²
ist.
56. Verwendung nach Anspruch 50, worin Ar²
ist.
57. Verwendung nach Anspruch 50, worin Ar²
ist.
58. Verwendung nach Anspruch 50, worin Ar²
ist.
59. Verwendung nach Anspruch 3, worin der 5-HT1A-Agonist ein Piperidinylmethyltetrahydroisochinolin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist.
60. Verwendung nach Anspruch 59, worin das Piperidinylmethyltetrahydroisochinolin die Formel
hat, worin R¹&sup7; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, Allyl-, (C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl)methyl-, Benzylrest, worin der Ring gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen, CF&sub3;, NO&sub2;, NH&sub2;, N(CH&sub3;)&sub2;, CN, CONH&sub2;, C&sub1;-C&sub3;- Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub3;-Alkylthioresten substituiert ist; ein 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 3-Phenylprop-2-enyl-, Phenylcarbonylmethyl-, Naphthylmethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl-, C&sub2;-C&sub6;- Alkanoyl-, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylcarbonyl-, CF&sub3;CO-, Phenylcarbonyl-, wobei der Ring gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen, NO&sub2;, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub3;-Alkylthioresten substituiert sein kann; 1-Oxo-3-phenylprop-2-enyl-, Naphthylcarbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Furancarbonyl-, Thienylcarbonyl- oder 2- oder 5-Indolylcarbonylrest ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
61. Verwendung nach Anspruch 60, worin R¹&sup7; ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, Allyl-, (C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl)methyl-, Benzyl-, wobei der Ring gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen, CF&sub3;, NO&sub2;, NH&sub2;, N(CH&sub3;)&sub2;, CN, CONH&sub2;, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub3;-Alkylthioresten substituiert sein kann; 2-Phenylethyl-, 3- Phenylpropyl-, 3-Phenylprop-2-enyl-, Phenylcarbonylmethyl-, Naphthylmethyl-, Pyridylmethyl-, Furanylmethyl- oder Thienylmethylrest ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5229410A (en) * 1990-08-15 1993-07-20 Eli Lilly And Company 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles
US5229409A (en) * 1990-08-15 1993-07-20 Eli Lilly And Company 6-substituted-tetrahydrobenz[cd]indoles
US5244911A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5824680A (en) * 1991-08-31 1998-10-20 Bayer Aktiengesellschaft Ipsapirone for the treatment of alzheimer's disease by improving memory
DK0543584T3 (da) * 1991-11-18 1996-07-01 Lilly Industries Ltd Benzo(b)thiophen-2-carboxamider til behandling af forstyrrelser i centralnervesystemet
US5330762A (en) * 1992-02-27 1994-07-19 Alza Corporation Tandospiaine antidepressive therapy
US5434174A (en) * 1992-07-17 1995-07-18 Eli Lilly And Company Isoxazole derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome
GB9218113D0 (en) * 1992-08-26 1992-10-14 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5484788A (en) * 1993-03-26 1996-01-16 Beth Israel Hospital Association Buspirone as a systemic immunosuppressant
US5631017A (en) * 1993-03-26 1997-05-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Topical application of buspirone for treatment of pathological conditions associated with immune responses
NZ260667A (en) * 1993-06-10 1997-05-26 Lilly Co Eli Preventing emesis or treating sexual dysfunction using tetrahydrobenz[cd]indole 6-carboxamides
IT1271404B (it) * 1993-08-09 1997-05-28 Hi Chem S P A Derivati ossimici dell'acido formilfenilacetamido-cefalosporanico
FR2712808B1 (fr) * 1993-11-25 1996-02-16 Esteve Labor Dr Utilisation des dérivés de 1-{4-[4-aryl(ou hétéroaryl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1-H-azole pour la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles de la sécrétion gastrique .
US5478572A (en) * 1994-09-06 1995-12-26 Bristol-Myers Squibb Co. Gepirone dosage form
UA55374C2 (uk) 1994-10-21 2003-04-15 Нпс Фармасьютікалз, Інк Сполуки, що мають активність по відношенню до рецепторів кальцію
US5637314A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treating atopic dermatitis
ES2280460T3 (es) 1996-05-01 2007-09-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compuestos activos frente a receptores de iones inorganicos.
EP1100794A1 (de) 1998-07-17 2001-05-23 Synaptic Pharmaceutical Corporation Verbindungen, die für den humanen $g(a) 1d? andrenergenen rezeptor und anwendungen
WO2002044160A1 (fr) * 2000-11-30 2002-06-06 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments pour lutter contre la pancreatite et produits medicinaux pour prevenir et traiter l'oesophagite peptique
FR2817257B1 (fr) * 2000-11-30 2009-03-20 Sanofi Synthelabo Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
DE10358004A1 (de) * 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
WO2010021149A1 (ja) * 2008-08-21 2010-02-25 武田薬品工業株式会社 酸分泌抑制スピロ化合物
EP2338873A1 (de) * 2009-12-22 2011-06-29 Gmeiner, Peter Neue Aminotetralinderivate
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2906757A (en) * 1959-09-29 Their preparation
US2922744A (en) * 1957-06-26 1960-01-26 Lilly Co Eli Therapeutic processes employing aminobenzodioxane medicaments
DE1668055B2 (de) * 1967-03-10 1973-09-06 Farbwerke Hoechst AG, vormals Mei ster Lucius & Bruning, 6000 Frankfurt Basisch substituierte cyclopentylphenolaether, deren salze mit physiologisch vertraeglichen saeuren und verfahren zu deren herstellung
US4507303A (en) * 1981-12-22 1985-03-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Succinimide derivatives, compositions and method of use
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3346573A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
IL74222A (en) * 1984-02-06 1988-07-31 Lilly Co Eli 6-substituted-4-dialkylamino tetrahydrobenz(c,d)indoles,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4576959A (en) * 1984-02-06 1986-03-18 Eli Lilly And Company 6-Substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles
CA1244418A (en) * 1984-07-30 1988-11-08 Marcel Hibert Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
US4745126A (en) * 1987-03-12 1988-05-17 Eli Lilly And Company Method of treating anxiety with tetrahydrobenz[c,d]indole-6-carboxamides
EP0306375A1 (de) * 1987-08-07 1989-03-08 Synthelabo 2-[(4-Piperidinyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-Derivate, ihre Herstellung und ihre therapeutische Verwendung
CA1331191C (en) * 1988-03-25 1994-08-02 Bengt Ronny Andersson Therapeutically useful tetralin derivatives
US4845221A (en) * 1988-04-15 1989-07-04 American Home Products Corporation Serotonergic substituted piperazinyl tetralins
ES2067541T3 (es) * 1988-06-03 1995-04-01 Lilly Co Eli Mejoras en antagonistas de la serotonina y relacionadas con ellos.

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