DE69915113T2 - 5ht1 rezeptor antagonisten und ihre verwendung für die behandlung von depression - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Heteroarylaminethyl/Benzisoxazol-substituierte Azabicyclusverbindungen, Zwischenprodukte für deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren medizinische Verwendung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen selektive Agonisten und Antagonisten von Serotonin-1 (5-HT1)-Rezeptoren, insbesondere von einem oder beiden der 5-HT1A- und 5-HT1D-Rezeptoren. Sie sind zur Behandlung oder Prävention von Migräne, Depression und anderen Erkrankungen, für die ein 5-HT1-Agonist oder -Antagonist indiziert ist, verwendbar.
  • Die europäische Patentveröffentlichung 434 561, veröffentlicht am 26. Juni 1991, betrifft 7-alkyl-, -alkoxy- und -hydroxysubstituierte 1-(4-substituiertes-1-Piperazinyl)-naphthaline. Die Verbindungen werden als 5-HT1-Agonisten und -antagonisten, die zur Behandlung von Migräne, Depression, Angst, Schizophrenie, Stress und Schmerz verwendbar sind, bezeichnet.
  • Die europäische Patentveröffentlichung 343 050, veröffentlicht am 23. November 1989, betrifft 7-unsubstituierte, -halogenierte und -methoxysubstituierte 1-(4-substituiertes-1-Piperazinyl)-naphthaline, die als 5-HT1A-Liganden-Therapeutika verwendbar sind.
  • Die PCT-Veröffentlichung WO 94/21619, veröffentlicht am 29. September 1994, betrifft Naphthalinderivate als 5-HT1-Agonisten und -Antagonisten.
  • Die PCT-Veröffentlichung WO 96/00720, veröffentlicht am 11. Januar 1996, betrifft Naphthylether, die als 5-HT1-Agonisten und -Antagonisten verwendbar sind.
  • Die europäische Patentveröffentlichung 701 819, veröffentlicht am 20. März 1996, betrifft die Verwendung von 5- HT1-Agonisten und -Antagonisten in Kombination mit einem 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitor.
  • Glennon et al. betrifft 7-Methoxy-1-(1-piperazinyl)-naphthalin als verwendbarer 5-HT1-Ligand in ihrem Artikel "5-HT1D Serotonin Receptors", Clinical Drug Res. Dev., 22, 25–36 (1991).
  • Der Artikel von Glennon, "Serotonin Receptors: Clinical Inplications", Neuroscience and Behavioral Reviews, 14, 35–47 (1990) betrifft die mit Serotoninrezeptoren in Verbindung stehenden pharmakologischen Wirkungen, die Appetitzügelung, Thermoregulation, kardiovaskuläre/ Hypotoniewirkungen, Schlaf, Psychose, Angst, Depression, Übelkeit, Erbrechen, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Chorea Huntington umfassen.
  • Die Weltpatentanmeldung WO 95/31988, veröffentlicht am 30. November 1995, betrifft die Verwendung eines 5-HT1D-Antagonisten in Kombination mit einem 5HT1A-Antagonisten zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen, wie Depression, generalisierte Angststörungen, Panikstörungen, Agoraphobie, soziale Phobien, obsessive Zwangsstörungen, posttraumatische Stresserkrankungen, Gedächtnisstörungen, Anorexia nervosa und Bulimia nervosa, Parkinson-Krankheit, tardive Dyskinesie, endokrine Störungen, wie Hyperprolaktinämie, Gefäßspasmen (insbesondere im Hirngefäßsystem) und Hypertonie, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, an denen Änderungen der Motilität und Sekretion beteiligt sind, sowie sexuelle Dysfunktion.
  • G. Maura et al., J. Neurochem. 66 (1), 203–209 (1996) stellten fest, dass die Verabreichung von für 5-HT1A-Rezeptoren oder für sowohl 5-HT1A- als auch 5-HT1D-Rezeptoren selektiven Agonisten eine große Verbesserung für humane Ataxien des Kleinhirns, ein Syndrom von vielen Facetten, für das keine etablierte Therapie zur Verfügung steht, darstellen würde.
  • Die europäische Patentveröffentlichung Nr. 666 261, veröffentlicht am 9. August 1995 betrifft Thiazin- und Thiomorpholinderivate, die als zur Behandlung von Katarakten verwendbar beansprucht werden.
  • Die WO-A-9215580 beschreibt 3-(Pyrido[1,2-a]pyrazinyl)-benzisoxazole, die zur Behandlung von psychotischen Erkrankungen verwendbar sind.
  • Die WO-A-9850358 beschreibt 6-Piperazinyl-1-arylaminocarbonyl-indole als 5HT1A-Rezepterantagonisten, die zur Behandlung von Depression verwendbar sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
    Figure 00030001
    worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen (beispielsweise Chlor, Fluor, Brom oder Iod), (C1-C4)Alkyl, das optional mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, (C1-C4)Alkoxy, das optional mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, und (C1-C4)Alkoxy-(C1-C4)alkyl, wobei jede der Alkyleinheiten optional mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann; und
    X CH oder N bedeutet;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  • Beispiel für bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, die die als 7R,9aS-trans oder 7S,9aS-cis definierte absolute stereochemische Konfiguration aufweisen.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, worin R3 und R4 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Fluor, Chlor und Methyl ausgewählt sind.
  • Beispiele für spezielle Verbindungen dieser Erfindung sind die folgenden Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze:
    (7R,9aS)-trans-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido-[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin;
    (7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido-[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin;
    (7R,9aS)-trans-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl-octahydro-pyrido-[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-chlor-pyrimidin-2-yl)-amin;
    (7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl-octahydro-pyrido-[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-chlor-pyrimidin-2-yl)-amin;
    (7R,9aS)-trans-(5-Chlor-pyrimidin-2-yl)-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-amin;
    (7S,9aS)-cis-(5-Chlor-pyrimidin-2-yl)-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-amin;
    (7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin;
    (7S,9aS)-cis-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin;
    (7R,9aS)-trans-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl-octahydro-pyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-pyridin-2-yl)-amin;
    (7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl-octahydro-pyrido [1,2-a)pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-pyridin-2-yl)-amin;
    (7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-fluor-pyridin-2-yl)-amin;
    (7S,9aS)-cis-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-fluor-pyridin-2-yl)-amin;
    (7R,9aS)-trans-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl-octahydro-pyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-3-methyl-pyridin-2-yl)-amin;
    (7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl-octahydro-pyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-3-methyl-pyridin-2-yl)-amin;
    (7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-fluor-3-methyl-pyridin-2-yl)-amin;
    (7S,9aS)-cis-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-fluor-3-methyl-pyridin-2-yl)-amin und
    (7R,9aS)-trans-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl-octahydro-pyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die ausgewählt ist aus Hypertonie, Depression (beispielsweise Depression bei Krebspatienten, Depression bei Parkinson-Patienten, Postmyokardinfarktdepression, subsyndromale symptomatische Depression, Depression bei unfruchtbaren Frauen, pädiatrische Depression, schwere Depression, Einzelschubdepression, wiederkehrende Depression, durch Kindsmißbrauch induzierte Depression und Depression nach der Geburt), generalisierter Angststörung, Phobien (beispielsweise Agoraphobie, soziale Phobie und einfache Phobien), posttraumatischem Stresssyndrom, Vermeidungspersönlichkeitsstörung, vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen (beispielsweise Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten (beispielsweise Sucht nach Alkohol, Kokain, Heroin, Phenobarbital, Nikotin und Benzodiazepinen), Clusterkopfschmerzen, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiven Zwangsstörungen, Panikstörungen, Gedächtnisstörungen (beispielsweise Demenz, Amnesieerkrankungen und altersabhängige kognitive Schwäche (ARCD)), Parkinson-Krankheiten (beispielsweise Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induzierter Parkinsonismus und tardive Dyskinesien), endokrinen Störungen (beispielsweise Hyperprolaktinämie), Gefäßspasmen (insbesondere im Hirngefäßsystem), Kleinhirnataxie, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (die Änderungen der Motilität und Sekretion umfassen), negativen Symptomen von Schizophrenie, prämenstruellem Syndrom, Fibromyalgiesyndrom, Stressinkontinenz, Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männlicher Impotenz, Krebs (beispielsweise kleinzelliges Lungenkarzinom), chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerzen (in Verbindung mit Gefäßerkrankungen), bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die zur Behandlung einer derar tigen Erkrankung oder Störung wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die durch Modulation der serotonergen Neurotransmission behandelt werden kann, bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die zur Behandlung einer derartigen Erkrankung oder Störung wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst. Beispiele für derartige Erkrankungen und Störungen sind die im vorhergehenden Absatz aufgezählten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die ausgewählt ist aus Hypertonie, Depression (beispielsweise Depression bei Krebspatienten, Depression bei Parkinson-Patienten, Postmyokardinfarktdepression, subsyndromale symptomatische Depression, Depression bei unfruchtbaren Frauen, pädiatrische Depression, schwere Depression, Einzelschubdepression, wiederkehrende Depression, durch Kindsmißbrauch induzierte Depression und Depression nach der Geburt), generalisierter Angststörung, Phobien (beispielsweise Agoraphobie, soziale Phobie und einfache Phobien), posttraumatischem Stresssyndrom, Vermeidungspersönlichkeitsstörung, vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen (beispielsweise Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten (beispielsweise Sucht nach Alkohol, Kokain, Heroin, Phenobarbital, Nikotin und Benzodiazepinen), Clusterkopfschmerzen, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiven Zwangsstörungen, Panikstörungen, Gedächtnisstörungen (beispielsweise Demenz, Amnesieerkrankungen und altersabhängige kognitive Schwäche (ARCD)), Parkinson-Krankheiten (beispielsweise Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induzierter Parkinsonismus und tardive Dyskinesien), endokrinen Störungen (beispielsweise Hyperprolaktinämie), Gefäßspasmen (insbesondere im Hirngefäßsystem), Kleinhirnataxie, Erkrankungen des Ga strointestinaltrakts (die Änderungen der Motilität und Sekretion umfassen), negativen Symptomen von Schizophrenie, prämenstruellem Syndrom, Fibromyalgiesyndrom, Stressinkontinenz, -Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männlicher Impotenz, Krebs (beispielsweise kleinzelliges Lungenkarzinom), chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerzen (in Verbindung mit Gefäßerkrankungen), bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die durch Modulation der serotonergen Neurotransmission bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen behandelt werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die ausgewählt ist aus Hypertonie, Depression (beispielsweise Depression bei Krebspatienten, Depression bei Parkinson-Patienten, Postmyokardinfarktdepression, subsyndromale symptomatische Depression, Depression bei unfruchtbaren Frauen, pädiatrische Depression, schwere Depression, Einzelschubdepression, wiederkehrende Depression, durch Kindsmißbrauch induzierte Depression und Depression nach der Geburt), generalisierter Angststörung, Phobien (beispielsweise Agoraphobie, soziale Phobie und einfache Phobien), posttraumatischem Stresssyndrom, Vermeidungspersönlichkeitsstörung, vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen (beispielsweise Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten (beispielsweise Sucht nach Alkohol, Kokain, Heroin, Phenobarbital, Nikotin und Benzodiazepinen), Clusterkopfschmerzen, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiven Zwangsstörungen, Panikstörungen, Gedächtnisstörungen (beispielsweise Demenz, Amnesieerkrankungen und altersabhängige kognitive Schwäche (ARCD)), Parkinson-Krankheiten (beispielsweise Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induzierter Parkinsonismus und tardive Dyskinesien), endokrinen Störungen (beispielsweise Hyperprolaktinämie), Gefäßspasmen (insbesondere im Hirngefäßsystem), Kleinhirnataxie, Erkrankungen des Ga strointestinaltrakts (die Änderungen der Motilität und Sekretion umfassen), negativen Symptomen von Schizophrenie, prämenstruellem Syndrom, Fibromyalgiesyndrom, Stressinkontinenz, Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männlicher Impotenz, Krebs (beispielsweise kleinzelliges Lungenkarzinom), chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerzen (in Verbindung mit Gefäßerkrankungen), bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, die eine gegenüber einem Serotonin-1A-Rezeptor antagonistisch oder agonistisch wirkende Menge oder eine gegenüber einem Serotonin-1D-Rezeptor antagonistisch wirkende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die durch Modulation der serotonergen Neurotransmission bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen behandelt werden kann, die eine gegenüber einem Serotonin-1A-Rezeptor antagonistisch oder agonistisch wirkende Menge oder gegenüber einem Serotonin-1D-Rezeptor antagonistisch wirkende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer gegenüber einem Serotonin-1A-Rezeptor antagonistisch oder agonistisch wirkenden Menge oder gegenüber einem Serotonin-1D-Rezeptor antagonistisch wirkenden Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die ausgewählt ist aus Hypertonie, Depression (beispielsweise Depression bei Krebspatienten, Depression bei Parkinson-Patienten, Postmyokardinfarktdepression, subsyndromale symptomatische Depression, Depression bei unfruchtbaren Frauen, pädiatrische Depression, schwere Depression, Einzelschubdepression, wiederkehrende Depression, durch Kindsmißbrauch induzierte Depression und Depression nach der Geburt), generalisierter Angststörung, Phobien (beispielsweise Agoraphobie, soziale Phobie und einfache Phobien), post traumatischem Stresssyndrom, Vermeidungspersönlichkeitsstörung, vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen (beispielsweise Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten (beispielsweise Sucht nach Alkohol, Kokain, Heroin, Phenobarbital, Nikotin und Benzodiazepinen), Clusterkopfschmerzen, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiven Zwangsstörungen, Panikstörungen, Gedächtnisstörungen (beispielsweise Demenz, Amnesieerkrankungen und altersabhängige kognitive Schwäche (ARCD)), Parkinson-Krankheiten (beispielsweise Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induzierter Parkinsonismus und tardive Dyskinesien), endokrinen Störungen (beispielsweise Hyperprolaktinämie), Gefäßspasmen (insbesondere im Hirngefäßsystem), Kleinhirnataxie, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (die Änderungen der Motilität und Sekretion umfassen), negativen Symptomen von Schizophrenie, prämenstruellem Syndrom, Fibromyalgiesyndrom, Stressinkontinenz, Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männlicher Impotenz, Krebs (beispielsweise kleinzelliges Lungenkarzinom), chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerzen (in Verbindung mit Gefäßerkrankungen), bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer gegenüber einem Serotonin-1A-Rezeptor antagonistisch oder agonistisch wirkenden Menge oder gegenüber einem Serotonin-1D-Rezeptor antagonistisch wirkenden Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die durch Modulation der serotonergen Neurotransmission bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen behandelt werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die durch Modulation der serotonergen Neurotransmission bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen behandelt werden kann, die umfasst:
    • a) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger;
    • b) eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben; und
    • c) einen 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitor, vorzugsweise Sertralin, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben;

    wobei die Menge der aktiven Verbindungen (d. h. Verbindung der Formel I und des 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitors) derart sind, dass die Kombination zur Behandlung einer derartigen Erkrankung oder Störung wirksam ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Kombination von:
    • a) einer Verbindung der Formel I, die im vorhergehenden definiert ist, oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz derselben; und
    • b) einem 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitor, vorzugsweise Sertralin, oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz desselben;

    zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die durch Modulation der serotonergen Neurotransmission bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen behandelt werden kann, wobei die Mengen der aktiven Verbindung (d. h. die Verbindung der Formel I und des 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitors) derart sind, dass die Kombination zur Behandlung einer derartigen Erkrankung oder Störung wirksam ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Kombination von:
    • a) einem 5-HT1A-Agonisten oder -Antagonisten oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz desselben und
    • b) einem 5-HT1D-Antagonisten der Formel I oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz desselben

    zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die durch Modulation der serotonergen Transmission bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen behandelt werden kann, wobei die Mengen der einzelnen aktiven Verbindungen (d. h. des 5-HT1A-Agonisten oder -Antagonisten und des 5-HT1D-Antagonisten) derart sind, dass die Kombination zur Behandlung dieser Erkrankung oder Störung wirksam ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die durch Modulation der serotonergen Neu rotransmission behandelt werden kann, bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, die umfasst:
    • a) einen 5-HT1A-Agonisten oder -Antagonisten oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben und
    • b) einen 5-HT1D-Antagonisten der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben,

    wobei die Mengen jeder aktiven Verbindung (d. h. des 5-HT1A-Agonisten oder -Antagonisten und des 5-HT1D-Antagonisten) derart sind, dass die Kombination zur Behandlung dieser Erkrankung oder Störung wirksam ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind die Salze von Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Malat, Di-p-toluoyl-weinsäure und Mandelsäure.
  • Falls nicht anders angegeben, umfasst der hier verwendete Ausdruck "Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Falls nicht anders angegeben, kann der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" ein gerades, verzweigtes oder cyclisches Alkyl sein und gerade und cyclische Einheiten sowie verzweigte und cyclische Einheiten umfassen.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Behandlung" bezeichnet das Aufheben, Mildern, Hemmen des Fortschreitens der Erkrankung oder Störung oder die Prävention der Erkrankung oder Störung, für die dieser Ausdruck gilt, oder von einer oder mehreren Symptomen dieser Erkrankung oder Störung. Der hier verwendete Ausdruck "Behandlung" bezeichnet den Akt des Behandelns, wobei "Behandeln" im unmittelbar vorhergehenden definiert ist.
  • Die Verbindungen der Formel I können optische Zentren aufweisen und daher in unterschiedlichen enantiomeren Konfigurationen auftreten. Die Erfindung umfasst alle Enantiomere, Diastereomere und anderen Stereoiosmere dieser Verbindungen der Formel I sowie racemische und andere Gemische derselben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner alle radioaktiv markierten Formen der Verbindungen der Formel I. Bevorzugte radioaktiv markierte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, in denen die radioaktiven Markierungen aus 3H, 11C, 14C, 18F, 123I und 125I ausgewählt sind. Diese radioaktiv markierten Verbindungen sind als Forschungs- und Diagnosewerkzeuge in pharmakokinetischen Stoffwechseluntersuchungen und in Bindungstests bei sowohl Tieren als auch Menschen verwendbar.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Modulation der serotonergen Neurotransmission" bezeichnet das Verstärken oder Verbessern oder Vermindern oder Verzögern des neuronalen Prozesses, bei dem Serotonin von einer präsynaptischen Zelle bei Erregung freigesetzt wird und die Synapse durchquert, wobei die post-synaptische Zelle stimuliert oder gehemmt wird.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Chemikalienabhängigkeit" bedeutet ein anomales Verlangen oder einen anomalen Wunsch nach oder die Sucht nach einem Arzneimittel. Diese Arzneimittel werden im allgemeinen an das betroffene Individium über eines einer Vielzahl von Mitteln zur Verabreichung, die eine orale, parenterale, nasale Verabreichung oder Inhalation umfassen, verabreicht. Beispiele für Chemikalienabhängigkeiten, die durch die Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelbar sind, sind Abhängigkeiten von Alkohol, Nikotin, Kokain, Heroin, Phenobarbital und Benzodiazepinen (beispielsweise Valium (Marke)). Der hier verwendete Ausdruck "Behandeln einer Chemikalienabhängigkeit" bedeutet das Verringern oder Mildern einer derartigen Abhängigkeit.
  • Das hier verwendete Sertralin, (1S,cis)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthalinamin, besitzt die chemische Formel C17H17NCl2 und die folgende Strukturformel
  • Figure 00130001
  • Dessen Synthese ist in dem US-Patent 4 536 518, das Pfizer Inc. übertragen wurde, beschrieben. Sertralinhydrochlorid ist als Antidepressivum und Anorektikum verwendbar und auch bei der Behandlung von Depression, Chemikalienabhängigkeiten, Angst, obsessiven Zwangserkrankungen, Phobien, Panikstörungen, posttraumatischen Stresserkrankungen und vorzeitiger Ejakulation verwendbar.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Verbindungen der Formel I können gemäß den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion hergestellt werden. Falls nicht anders angegeben, sind Het, R1 und R2, R3 und R4 und die Strukturformel I in den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion wie im vorhergehenden definiert.
  • REAKTIONSSCHEMA 1
    Figure 00140001
  • REAKTIONSSCHEMA 1 (Fortsetzung)
    Figure 00150001
  • Das Reaktionsschema 1 erläutert ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit (7R,9aS)-trans-, (7S,9aS)-cis- oder racemischer Stereochemie. Diese sind in Reaktionsschema 1 als Verbindungen der Formel IA bezeichnet. Das gleiche Verfahren kann zur Herstellung aller Verbindungen der Formel I ungeachtet von deren Stereochemie durch Verwendung eines Ausgangsmaterials der Formel II mit der gleichen Stereochemie an den chiralen Zentren 7 und 9a wie das gewünschte Produkt verwendet werden. Bezugnehmend auf Reaktionsschema 1 wird die Verbindung der Formel II entschützt, wobei das Chlorwasserstoffsäure-Additionssalz der Formel III gebildet wird. Dies kann unter Verwendung von wasserfreiem Chlorwasserstoff (HCl) in Diethylether, einem anderen Dialkylether oder einem Kohlenwasserstofflösemittel bei etwa Raumtemperatur erreicht werden. Diese Reaktion kann auch ohne ein Lösemittel unter Verwendung von Trifluoressigsäure durchgeführt werden, wobei in diesem Fall das Trifluoressigsäure-Additionssalz gebildet wird. Diese Reaktion wird im allgemeinen etwa 2 bis etwa 18 h lang durchgeführt.
  • Die entsprechende Verbindung der Formel IV kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel III aus der im vorhergehenden genannten Reaktion mit der entsprechenden Verbindung der Formel X, worin R1 und R2 wie im vorhergehenden bei der Definition der Verbindungen der Formel I definiert sind, und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en (DBU) gebildet werden. Diese Reaktion wird typischerweise in Pyridin bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 110°C während eines Zeitraums von etwa 1 bis etwa 48 h durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel IV kann dann in die Verbindung der Formel V durch Umsetzung derselben mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie Triethylamin (TEA), in Methylenchlorid oder einem anderen Halogenkohlenstofflösemittel, bei einer Temperatur von etwa –5°C bis etwa Raumtemperatur während einer Zeitspanne von etwa 10 min bis etwa 2 h umgewandelt werden.
  • Die Umsetzung der Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel Na+N3 oder allgemeiner M+N– 3, worin M+ ein geeignetes Alkalimetallkation, wie Li+ oder K+, ist oder M+ ein Tetra-(C1-C4)alkylammoniumkation, wie Tetra butylammonium ist, ergibt die entsprechende Verbindung der Formel VI. Hydrieren der gebildeten Verbindung der Formel VI unter Verwendung von gasförmigem Wasserstoff bei einem Druck von etwa 1–5 Atmosphären in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle (Pd-C) in einem Lösemittel, wie Ethanol oder Methanol, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 60°C, vorzugsweise bei etwa 20°C ergibt das entsprechende Amin der Formel VII.
  • Die Verbindung der Formel VII kann in das Endprodukt der Formel IA durch Umsetzung derselben mit einer Verbindung der Formel Het-X2, worin Het
    Figure 00170001
    bedeutet und X2 Chlor oder Brom bedeutet, wenn Het optional substituiertes 2-Pyrimidinyl ist, und X Brom bedeutet, wenn Het optional substituiertes 2-Pyridinyl ist, umgewandelt werden. Diese Reaktion wird typischerweise in einem hochsiedenden Lösemittel, wie N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Isoamylalkohol in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat (Na2CO3) oder Kaliumcarbonat (K2CO3), vorzugsweise Natriumcarbonat bei einer Temperatur von etwa 80°C bis etwa der Rückflusstemperatur des Lösemittels, vorzugsweise bei etwa 100°C durchgeführt.
  • Falls nicht anders angegeben, ist der Druck von jeder der obigen Reaktionen unkritisch. Im allgemeinen werden die Reaktionen bei einem Druck von etwa 1 bis 3 Atmosphären, vorzugsweise bei Umgebungsdruck (etwa 1 Atmosphäre) durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel I, die basischer Natur sind, können eine breite Vielzahl unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren bilden. Obwohl diese Salze zur Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es in der Praxis häufig günstig, eine Verbindung der Formel I zuerst aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nicht-akzeptables Salz zu isolieren und dann das letztere einfach in die Verbin dung der freien Base durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens umzuwandeln und anschließend die freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Baseverbindungen dieser Erfindung werden ohne weiteres durch Behandeln der Baseverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten anorganischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösemittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Bei vorsichtigem Abdampfen des Lösemittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
  • Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Baseverbindungen dieser Erfindung verwendet werden, sind diejenigen, die nicht-toxische Säureadditionssalze, d. h. Salze, die pharmakologisch akzeptabel Anionen enthalten, beispielsweise Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Parmoat [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze, bilden.
  • Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze (die im folgenden auch kollektiv als "die aktiven Verbindungen" bezeichnet werden) sind verwendbare Psychotherapeutika und wirksame Agonisten und/oder Antagonisten der Serotonin-1A (5-HT1A)- und/oder Serotonin-1D (5-HT1D)-Rezeptoren. Die aktiven Verbindungen sind zur Behandlung von Hypertonie, Depression (beispielsweise Depression bei Krebspatienten, Depression bei Parkinson-Patienten, Postmyokardinfarktdepression, subsyndromale symptomatische Depression, Depression bei unfruchtbaren Frauen, pädiatrische Depression, schwere Depression, Einzelschubdepression, wiederkehrende Depression, durch Kindsmißbrauch induzierte Depression und Depression nach der Geburt), generalisierter Angststörung, Phobien (beispielsweise Agoraphobie, soziale Phobie und einfache Phobien), posttraumatischem Stresssyndrom, Vermeidungspersönlichkeitsstörung, vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen (beispielsweise Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten (beispielsweise Sucht nach Alkohol, Kokain, Heroin, Phenobarbital, Nikotin und Benzodiazepinen), Clusterkopfschmerzen, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiven Zwangsstörungen, Panikstörungen, Gedächtnisstörungen (beispielsweise Demenz, Amnesieerkrankungen und altersabhängige kognitive Schwäche (ARCD)), Parkinson-Krankheiten (beispielsweise Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induzierter Parkinsonismus und tardive Dyskinesien), endokrinen Störungen (beispielsweise Hyperprolaktinämie), Gefäßspasmen (insbesondere im Hirngefäßsystem), Kleinhirnataxie, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (die Änderungen der Motilität und Sekretion umfassen), negativen Symptomen von Schizophrenie, prämenstruellem Syndrom, Fibromyalgiesyndrom, Stressinkontinenz, Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männlicher Impotenz, Krebs (beispielsweise kleinzelliges Lungenkarzinom), chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerzen (in Verbindung mit Gefäßerkrankungen), verwendbar.
  • Die Affinitäten der Verbindungen dieser Erfindung für die verschiedenen Serotonin-1-Rezeptoren können unter Verwendung von Standardradioligandenbindungstests gemäß der Beschreibung in der Literatur bestimmt werden. Die 5-HT1A-Affinität kann unter Verwendung des Verfahrens von Hoyer et al. (Brain Res., 376, 85 (1986)) ermittelt werden. Die 5-HT1D-Affinität kann unter Verwendung des Verfahrens von Heuring und Peroutka (J. Neurosci., 7, 894 (1987)) ermittelt werden.
  • Die In-vitro-Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung an der 5-HT1D-Bindungsstelle kann gemäß dem folgenden Verfahren bestimmt werden. Rinderschwanzgewebe wird homogenisiert und in 20 Volumina eines Puffers, der 50 mM Tris-hydrochlorid (Tris[hydroxymethyl]aminomethanhydrochlorid) bei einem pH-Wert von 7,7 enthält, suspendiert. Das Homogenat wird dann mit 45000 G 10 min lang zentrifugiert. Der Überstand wird dann verworfen und das gebildete Pellet wird in etwa 20 Volumina von 50 mM Tris-hydrochloridpuffer bei einem pH-Wert von 7,7 resuspendiert. Diese Suspension wird dann 15 min lang bei 37°C vorinkubiert und danach wird die Suspension erneut mit 45000 G 10 min lang zentrifugiert und der Überstand wird verworfen. Das gebildete Pellet (etwa 1 g) wird in 150 ml eines Puffers von 15 mM Tris-hydrochlorid, der 0,01% Ascorbinsäure enthält, mit einem End-pH-Wert von 7,7 und der auch 10 mM Pargyline und 4 mM Calciumchlorid (CaCl2) enthält, resuspendiert. Die Suspension wird mindestens 30 min lang vor der Verwendung auf Eis gehalten.
  • Der Inhibitor, die Kontrolle oder das Vehikel werden dann gemäß dem folgenden Verfahren inkubiert. Zu 50 ml einer Lösung von 20% Dimethylsulfoxid (DMSO)/80% destilliertes Wasser werden 200 ml von tritiiertem 5-Hydroxytryptamin (2 nM) in einem Puffer von 50 mM Trishydrochlorid, der 0,01% Ascorbinsäure bei einem pH-Wert von 7,7 enthält und auch 10 mM Pargyline und 4 mM Calciumchlorid plus 100 nM 8-Hydroxy-DPAT (Dipropylaminotetralin) und 100 nM Mesulergine enthält, gegeben. Zu diesem Gemisch werden 750 ml Rinderschwanzgewebe gegeben und die gebildete Suspension wird verwirbelt, um eine homogene Suspension sicherzustellen. Die Suspension wird dann in einem Schüttelwasserbad 30 min lang bei 25°C inkubiert. Nach der Beendigung der Inkubation wird die Suspension unter Verwendung von Glasfaserfiltern (beispielsweise Whatman GF/B-Filtern) filtriert. Das Pellet wird dann dreimal mit 4 ml eines Puffers von 50 mM Tris-hydrochlorid bei einem pH-Wert von 7,7 gewaschen. Das Pellet wird dann in einer Szintillationsampulle mit 5 ml Szintillationsflüssigkeit (Aquasol 2) gegeben und über Nacht absitzen gelassen. Die prozentuale Hemmung kann für jede Dosis der Verbindung berechnet werden. Ein IC50-Wert kann dann aus den Werten der prozentualen Hemmung berechnet werden.
  • Die Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung hinsichtlich der 5-HT1A-Bindungsfähigkeit kann gemäß dem folgenden Verfahren bestimmt werden. Rattenhirnkortexgewebe wird homogenisiert und in Proben von Chargen von 1 g geteilt und mit 10 Volumina einer 0,32 M Saccharoselösung verdünnt. Die Suspension wird dann 10 min lang mit 9000 zentrifugiert und der Überstand wird abgetrennt und mit 70000 G 15 min lang erneut zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet wird in 10 Volumina von 15 mM Tris-hydrochlorid mit einem pH-Wert von 7,5 resuspendiert. Die Suspension wird 15 min lang bei 37°C inkubiert. Nach der Beendigung der Vorinkubation wird die Suspension mit 70000 G 15 min lang zentrifugiert und der Überstand verworfen. Das gebildete Gewebepellet wird in einem Puffer von 50 mM Tris-hydrochlorid mit einem pH-Wert von 7,7, der 4 mM Calciumchlorid und 0,01% Ascorbinsäure enthält, resuspendiert. Das Gewebe wird bei –70°C gelagert, bis das Experiment vorbereitet ist. Das Gewebe kann unmittelbar vor der Verwendung aufgetaut, mit 10 mM Pargyline verdünnt und auf Eis gehalten werden.
  • Das Gewebe wird dann gemäß dem folgenden Verfahren inkubiert. 50 μl der Kontrolle, des Inhibitors oder des Vehikels (Endkonzentration von 1% DMSO) werden mit verschiedenen Dosierungen hergestellt. Zu dieser Lösung werden 200 ml tritiiertes DPAT mit einer Konzentration von 1,5 nM in einem Puffer von 50 mM Tris-hydrochlorid mit einem pH-Wert von 7,7, der 4 mM Calciumchlorid, 0,01% Ascorbinsäure und Pargyline enthält, gegeben. Zu dieser Lösung werden dann 750 ml Gewebe gegeben und die gebildete Suspension wird verwirbelt, um Homogenität sicherzustellen. Die Suspension wird dann in einem Schüttelwasserbad 30 min lang bei 37°C inkubiert. Die Lösung wird dann filtriert, zweimal mit 4 ml 10 mM Tris-hydrochlorid mit einem pH-Wert von 7,5, das 154 mM Natriumchlorid enthält, gewaschen. Die prozentuale Hemmung wird für jede Dosis der Verbindung, der Kontrolle oder des Vehikels berechnet. IC50-Werte werden aus den Werten der prozentualen Hemmung berechnet.
  • Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung, die in den folgenden Beispielen beschrieben sind, wurden auf die 5-HT1A- und 5-HT1D-Affinität unter Verwendung der im vorhergehenden genannten Verfahren getestet. Alle derartigen Verbindungen der Erfindung, die getestet wurden, zeigten IC50-Werte von weniger als 0,60 mM für die 5-HT1D-Affinität und IC50-Werte von weniger als 1,0 mM für die 5-HT1A-Affinität.
  • Die Agonisten- und Antagonistenaktivitäten der Verbindungen der Erfindung an 5-HT1A- und 5-HT1D-Rezeptoren können unter Verwendung einer einzigen Sättigungskonzentration gemäß der folgenden Verfahren bestimmt werden. Männlichen Hartley-Meerschweinchen werden der Kopf abgetrennt und 5-HT1A-Rezeptoren werden aus dem Hippokampus herausseziert, während 5-HT1D-Rezeptoren durch Schnittbildung mit 350 mM auf einer McIlwain-Gewebeschneidevorrichtung und Heraussezieren der Substantia nigra aus den entsprechenden Schnitten erhalten werden. Die individuellen Gewebe werden in 5 mM HEPES-Puffer, der 1 mM EGTA enthält (pH-Wert 7,5) unter Verwendung eines Hand-Glas-Teflon®-Homogenisators homogenisiert und mit 35000 × g 10 min lang bei 4°C zentrifugiert. Die Pellets werden in 100 mM HEPES-Puffer, der 1 mM EDTA enthält (pH-Wert 7,5) zu einer Endproteinkonzentration von 20 mg (Hippocampus) oder 5 mg (Substantia nigra) Protein pro Röhrchen resuspendiert. Die folgenden Mittel werden derart zugegeben, dass das Reaktionsgemisch in jedem Röhrchen 2,0 mM MgCl2, 0,5 mM ATP, 1,0 mM cAMP, 0,5 mM IBMX, 10 mM Phosphocreatin, 0,31 mg/ml Creatinphosphokinase, 100 mM GTP und 0,5–1 Mikrocurie [32P]-ATP (30 Ci/mmol: NEG-003 – New England Nuclear) enthält. Die Inkubation wird durch die Zugabe von Gewebe zu siliconisierten Mikrozentrifugenröhrchen (in dreifacher Ausführung) bei 30°C während 15 min initiiert. Jedes Röhrchen erhält 20 ml Gewebe, 10 ml Arzneimittel oder Puffer (mit der 10fachen Endkonzentration), 10 ml von 32 nM Agonist oder Puffer (mit der 10fachen Endkonzentration), 20 ml Forskolin (3 mM Endkonzentration) und 40 ml des im vorhergehenden genannten Reaktionsgemischs. Die Inkubation wird durch die Zugabe von 100 ml von 2% SDS, 1,3 mM cAMP, 45 mM ATP-Lösung, die 40000 dpm [3H]-CAMP (30 Ci/mmol: NET-275 – New England Nuclear) zur Überwachung der Rückgewinnung von cAMP von den Säulen enthält, beendet. Die Trennung von [32P]-ATP und [32P]-CAMP wird unter Verwendung des Verfahrens von Salomon et al., Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541–548, erreicht. Die Radioaktivität wird durch Flüssigszintillationszählung quantitativ bestimmt. Die maximale Hemmung wird durch 10 mM (R)-8-OH-DPAT für 5-HT1A-Rezeptoren und 320 nM 5-HT für 5-HT1D-Rezeptoren definiert. Die prozentuale Hemmung durch die Testverbindungen wird dann in Bezug auf die Hemmwirkung von (R)-8-OH-DPAT für 5-HT1A-Rezeptoren oder 5-HT für 5-HT1D-Rezeptoren berechnet. Die Aufhebung einer durch einen Agonisten induzierten Hemmung der Forskolin-stimulierten Adenylatcyclaseaktivität wird in Bezug auf die Wirkung von 32 nM Agonist berechnet.
  • Die Verbindungen der Erfindung können hinsichtlich der In-vivo-Aktivität der antagonistischen Wirkung auf eine durch einen 5-HT1D-Agonisten induzierte Hypothermie bei Meerschweinchen gemäß dem folgenden Verfahren getestet werden.
  • Männliche Hartley-Meerschweinchen von Charles River mit einem Gewicht von 250–275 g bei der Ankunft und 300– 600 g beim Test dienen als Objekte im Experiment. Die Meerschweinchen werden unter Standardlaborbedingungen mit einem Beleuchtungsprogramm von 7 Uhr bis 19 Uhr während mindestens 7 Tagen vor den Experimenten im Käfig gehalten. Nahrung und Wasser stehen bis zum Testzeitpunkt beliebig zur Verfügung.
  • Die Verbindungen der Erfindung können als Lösungen in einem Volumen von 1 ml/kg verabreicht werden. Das verwendete Vehikel wird in Abhängigkeit von der Löslichkeit der Verbindung variiert. Testverbindungen werden typischerweise entweder oral (p.o.) 60 min oder 0 min subkutan (s.c.) vor einem 5-HT1D-Agonisten, wie [3-(1-Methylpyrrolidin-2-yl-methyl)-1H-indol-5-yl]-(3-nitropyridin-3-yl)-amin, das gemäß der Beschreibung in der PCT-Veröffentlichung WO 93/111 06, veröffentlicht am 10. Juni 1993, hergestellt werden kann, das mit einer Dosis von 5,6 mg/kg s.c. verabreicht wird, verabreicht. Bevor eine erste Temperaturablesung gemacht wird, wird jedes Meerschweinchen in einen durchsichtigen Kunststoffschuhkarton, der Holzspäne und einen Metallgitterboden enthält, gesetzt und sich 30 min lang an die Umgebung akklimatisieren gelassen. Die Tiere werden dann nach jeder Temperaturablesung in den gleichen Schuhkarton zurückgegeben. Vor jeder Temperaturmessung wird jedes Tier über einen Zeitraum von 30 s fest mit einer Hand gehalten. Ein digitales Thermometer mit einer kleinen Tiersonde wird für die Temperaturmessung verwendet. Die Sonde besteht aus halbflexiblem Nylon mit einer Epoxyspitze. Die Temperatursonde wird 6 cm in das Rektum eingeführt und dort 30 s lang, oder bis eine stabile Ablesung erhalten wird, gehalten. Die Temperaturen werden dann aufgezeichnet.
  • Bei p.o.-Screeningexperimenten wird eine "Vor-Arzneimittel"-Grundtemperaturablesung bei –90 min gemacht, die Testverbindung bei –60 min gegeben und eine weitere Able sung bei –30 min gemacht. Der 5-HT1D-Agonist wird dann bei 0 min verabreicht und die Temperaturen werden 30, 60, 120 und 240 min später bestimmt.
  • Bei subkutanen Screeningexperimenten wird eine Vor-Arzneimittel-Grundtemperaturablesung bei –30 min gemacht. Die Testverbindung und die 5-HT1D-Agonisten werden gleichzeitig gegeben und die Temperaturen werden 30, 60, 120 und 240 min später bestimmt.
  • Die Daten werden mit zweiseitiger Analyse der Variablen mit wiederholten Messungen mit Newman-Keuls-Post-Hoc-Analysis analysiert.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können als Antimigränemittel durch Testen des Ausmaßes, mit dem sie Sumatriptan hinsichtlich der Kontraktion von isolierten Wadenstreifen von Hunden nachahmen, bewertet werden [P. P. A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Diese Wirkung kann durch Methiothepin, einen bekannten Serotoninantagonisten, blockiert werden. Es ist bekannt, dass Sumatriptan bei der Behandlung von Migräne verwendbar ist und eine selektive Erhöhung des Karotidgefäßwiderstands beim anästhesierten Hund ergibt. Die pharmakologische Basis der Wirksamkeit von Sumatriptan wurde bei W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989), diskutiert.
  • Die Serotonin-5-HT1-Agonistenaktivität kann durch die In-vitro-Rezeptorbindungstests gemäß der Beschreibung für den 5-HT1A-Rezeptor unter Verwendung von Rattenkortex als Rezeptorquelle und [3H]-8-OH-DPAT als Radioligand bestimmt werden [D. Hoyer et al., Eur. J. Pharm., 118, 13 (1985)] und gemäß der Beschreibung für den 5-HT1D-Rezeptor unter Verwendung von Rinderschwanz als Rezeptorquelle und [3H]-Serotonin als Radioligand bestimmt werden [R. E. Heuring und S. J. Peroutka, J. Neuroscience, 7, 894 (1987)]. Von den getesteten aktiven Verbindungen zeigten alle einen ICso-Wert in jedem der beiden Tests von 1 mM oder weniger.
  • Die Verbindungen der Formel I können vorteilhafterweise in Verbindung mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln, beispielsweise verschiedenen Antidepressiva, wie tricyclischen Antidepressiva (beispielsweise Amitriptylin, Dothiepin, Doxepin, Trimipramin, Butripylin, Clomipramin, Desipramin, Imipramin, Iprindol, Iofepramin, Nortriptylin oder Protriptylin), Monoaminoxidaseinhibitoren (beispielsweise Isocarboxazid, Phenelzin oder Tranylcyclopramin) oder 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitoren (beispielsweise Fluvoxamin, Sertralin, Fluoxetin oder Paroxetin) und/oder mit Antiparkinsonmitteln, wie dopaminergen Antiparkinsonmitteln (beispielsweise Levodopa, vorzugsweise in Kombination mit einem peripheren Decarboxylaseinhibitor, beispielsweise Benserazid oder Carbidopa, oder mit einem Dopaminagonisten, beispielsweise Bromocriptin, Lysurid oder Pergolid) verwendet werden. Es ist klar, dass die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines physiologisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben in Kombination mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln umfasst.
  • Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben sind in Kombination mit einem 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitor (beispielsweise Fluvoxamin, Sertralin, Fluoxetin oder Paroxetin), vorzugsweise Sertralin, oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz oder Polymorph desselben (die Kombination einer Verbindung der Formel 2 mit einem 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitor wird hier als "die aktive Kombination" bezeichnet) verwendbare Psychotherapeutika und sie können bei der Behandlung oder Prävention von Erkrankungen, deren Behandlung oder Prävention durch Modulation der serotonergen Neurotransmission ermöglicht wird, wie Hypertonie, Depression (beispielsweise Depression bei Krebspatienten, Depression bei Parkinson-Patienten, Postmyokardinfarktdepression, subsyndromale symptomatische Depression, Depression bei unfruchtbaren Frauen, pädiatrische Depression, schwere Depression, Einzelschubdepression, wiederkehrende Depression, durch Kindsmißbrauch induzierte Depression und Depression nach der Geburt), generalisierter Angststörung, Phobien (beispielsweise Agoraphobie, soziale Phobie und einfache Phobien), posttraumatischem Stresssyndrom, Vermeidungspersönlichkeitsstörung, vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen (beispielsweise Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten (beispielsweise Sucht nach Alkohol, Kokain, Heroin, Phenobarbital, Nikotin und Benzodiazepinen), Clusterkopfschmerzen, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiven Zwangsstörungen, Panikstörungen, Gedächtnisstörungen (beispielsweise Demenz, Amnesieerkrankungen und altersabhängige kognitive Schwäche (ARCD)), Parkinson-Krankheiten (beispielsweise Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induzierter Parkinsonismus und tardive Dyskinesien), endokrinen Störungen (beispielsweise Hyperprolaktinämie), Gefäßspasmen (insbesondere im Hirngefäßsystem), Kleinhirnataxie, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (die Änderungen der Motilität und Sekretion umfassen), negativen Symptomen von Schizophrenie, prämenstruellem Syndrom, Fibromyalgiesyndrom, Stressinkontinenz, Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männlicher Impotenz, Krebs (beispielsweise kleinzelliges Lungenkarzinom), chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerzen (in Verbindung mit Gefäßerkrankungen) verwendet werden.
  • Serotonin (5-HT)-Wiederaufnahmeinhibitoren, vorzugsweise Sertralin, zeigen eine positive Aktivität gegenüber Depression; Chemikalienabhängigkeiten; Angsterkrankungen, die eine Panikerkrankung, generalisierte Angsterkrankung, Agoraphobie, einfache Phobien, soziale Phobie und eine posttraumatische Stresserkrankung umfassen; einer obsessiven Zwangserkrankung; Vermeidungspersönlichkeitsstörung und vorzeitiger Ejakulation bei Säugern einschließlich Menschen teilweise aufgrund ihrer Fähigkeit zur Blockierung der synaptosomalen Aufnahme von Serotonin.
  • Das US-Patent 4 536 518 beschreibt die Synthese, pharmazeutische Zusammensetzung und Verwendung von Sertralin bei Depression und ist hierdurch in seiner Gesamtheit als Bezug aufgenommen.
  • Die Aktivität der aktiven Kombination als Antidepressiva und verwandte pharmakologische Eigenschaften können durch die folgenden Verfahren (1)–(4) bestimmt werden, die bei B. Koe at al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226 (3), 686–700 (1983), beschrieben sind. Genauer gesagt, kann die Aktivität durch Untersuchen von
    • (1) deren Fähigkeit zum Beeinflussen der Anstrengungen von Mäusen, aus einem Schwimmtank zu entkommen (Maus-"Verzweiflungsverhalten"-Test von Porsolt),
    • (2) deren Fähigkeit zum Verstärken von 5-Hydroxytryptophan-induzierten Verhaltenssymptomen bei Mäusen in vivo,
    • (3) deren Fähigkeit zur antagonistischen Wirkung auf die Serotonin-abreichernde Aktivität von p-Chloramphetamin-hydrochlorid in Rattenhirn in vivo und
    • (4) deren Fähigkeit zum Blockieren der Aufnahme von Serotonin, Norepinephrin und Dopamin durch synaptosomale Rattenhirnzellen in vitro bestimmt werden.
  • Die Fähigkeit der aktiven Kombination, einer Reserpin-Hypothermie bei Mäusen in vivo entgegenzuwirken, kann gemäß den in US-Patent Nr. 4 029 731 beschriebenen Verfahren bestimmt werden.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auf herkömmliche Weise unter Verwendung von ein oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern formuliert werden. Daher können die aktiven Verbindungen der Erfindung zur oralen, bukkalen, intranasalen, parenteralen (beispielsweise intravenösen, intramuskulären oder subkutanen) oder rektalen Verabreichung oder in einer zur Verabreichung durch Inhalation oder Aufziehen geeigneten Form formuliert werden.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln erhalten, die durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Streckmitteln, wie Bindemitteln (beispielsweise vorgelatinisierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffen (beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat), Gleitmitteln (beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder Silica), den Zerfall fördernden Mitteln (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Feuchthaltemitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können nach einschlägig bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen erhalten oder sie können als Trockenprodukt zur Wiederherstellung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung präsentiert werden. Diese flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Mittel mit pharmazeu tisch akzeptablen Zusatzstoffen, wie Suspendiermitteln (beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierte essbare Fette), Emulgatoren (beispielsweise Lecithin oder Akaziengummi), nichtwässrigen Vehikeln (beispielsweise Mandelöl, Ölester oder Ethylalkohol) und Konservierungsmitteln (beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure), hergestellt werden.
  • Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden, erhalten.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, das die Verwendung herkömmlicher Katheterisierungstechniken oder eine Infusion umfasst, formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosisform, beispielsweise in Ampullen oder Mehrfachdosisbehältern, mit einem zugesetzten Konservierungsmittel präsentiert werden. Die Zusammensetzungen können diese Formen als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in Öl oder wässrigen Vehikeln erhalten, und sie können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisierungsmittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Wiederherstellung mit einem geeigneten Vehikel, beispielsweise sterilem apyrogenem Wasser, vor der Verwendung sein.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können auch in rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten, formuliert werden.
  • Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die aktiven Verbindungen der Erfindung herkömmlicherweise in der Form einer Lösung oder Suspension von einem Pumpsprühbehälter, der von dem Patienten gedrückt oder gepumpt wird, oder als Aerosolspraydarreichung von einem Druckbehälter oder einer Vernebelungsvorrichtung unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, zugeführt. Im Falle eines druckbeaufschlagten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der Druckbehälter oder die Vernebelungsvorrichtung kann eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln und Patronen (die beispielsweise aus Gelatine bestehen) zur Verwendung in einer Inhalationsvorrichtung oder Aufziehvorrichtung können so formuliert werden, dass sie ein Pulvergemisch aus einer Verbindung der Erfindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Eine vorgeschlagene Dosis der aktiven Verbindungen der Erfindung zur oralen, parenteralen oder bukkalen Verabreichung an den durchschnittlichen erwachsenen Menschen zur Behandlung der im vorhergehenden angegebenen Erkrankungen (beispielsweise Depression) beträgt 0,1–200 mg des Wirkstoffs pro Einheitsdosis, die beispielsweise 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden kann.
  • Aerosolformulierungen zur Behandlung der im vorhergehenden angegebenen Erkrankungen (beispielsweise Migräne) beim durchschnittlichen erwachsenen Menschen sind vorzugsweise so angeordnet, dass jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß" des Aerosols 20 μg bis 1000 μg der Verbindung der Erfindung enthält. Die Gesamttagesdosis bei einem Aerosol liegt im Bereich von 100 μg bis 10 mg. Die Verabreichung kann mehrere Male pro Tag, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 8-mal erfolgen, wobei beispielsweise jedes Mal 1, 2 oder 3 Dosen gegeben werden.
  • In Verbindung mit der Verwendung einer aktiven Verbindung dieser Erfindung mit einem 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitor, vorzugsweise Sertralin, zur Behandlung von Subjekten, die eine der obigen Erkrankungen aufweisen, ist anzumerken, dass die Verbindungen entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern auf einem der im vorhergehenden angegebenen Wege verabreicht werden können, und dass diese Verabreichung in sowohl einer Einzeldosisgabe als auch Mehrfachdosisgaben durchgeführt werden kann. Insbesondere kann die aktive Kombination in einer breiten Vielzahl unterschiedlicher Dosierungsformen verabreicht werden, d. h. sie kann mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägern in der Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Lutschtabletten, harten Bonbons, Pulvern, Sprays, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Diese Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösemittel und dergleichen. Außerdem können diese oralen pharmazeutischen Formulierungen mittels verschiedener Mittel einer üblicherweise für diese Zwecke verwendeten Art in geeigneter Weise gesüßt und/oder aromatisiert werden. Im allgemeinen sind die Verbindungen der Formel I in diesen Dosierungsformen mit Konzentrationsmengen im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorhanden, d. h. in Mengen, die zur Bereitstellung der gewünschten Einheitsdosis ausreichend sind, und ein 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitor, vorzugsweise Sertralin, ist in diesen Dosierungsformen mit Konzentrationsmengen im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorhanden, d. h. in Mengen, die zur Bereitstellung der gewünschten Einheitsdosis ausreichend sind.
  • Eine vorgeschlagene Tagesdosis einer aktiven Verbindung dieser Erfindung in der Kombinationsformulierung (eine Formulierung, die eine aktive Verbindung dieser Erfindung und einen 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitor enthält) zur oralen, parenteralen, rektalen oder bukkalen Verabreichung an den durchschnittlichen erwachsenen Menschen zur Behandlung der im vorhergehenden angegebenen Erkrankungen beträgt etwa 0,01 mg bis etwa 2000 mg, vorzugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 200 mg des Wirkstoffs der Formel I pro Einheitsdosis, die beispielsweise 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden kann.
  • Eine vorgeschlagene Tagesdosis eines 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitors, vorzugsweise von Sertralin, in der Kombinationsformulierung zur oralen, parenteralen oder bukkalen Verabreichung an den durchschnittlichen erwachsenen Menschen zur Behandlung der im vorhergehenden angegebenen Erkrankungen beträgt von etwa 0,1 mg bis etwa 2000 mg, vorzugsweise von etwa 1 mg bis etwa 200 mg des 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitors pro Einheitsdosis, die beispielsweise 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden kann.
  • Ein bevorzugtes Dosisverhältnis von Sertralin zu einer aktiven Verbindung dieser Erfindung in der Kombinationsfor mulierung zur oralen, parenteralen oder bukkalen Verabreichung an den durchschnittlichen erwachsenen Menschen zur Behandlung der im vorhergehenden angegebenen Erkrankungen beträgt etwa 0,00005 bis etwa 20 000, vorzugsweise etwa 0,25 bis etwa 2000.
  • Aerosolkombinationsformulierungen zur Behandlung der im vorhergehenden angegebenen Erkrankungen beim durchschnittlichen erwachsenen Menschen sind vorzugsweise derart angeordnet, dass jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß" des Aerosols etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg der aktiven Verbindung dieser Erfindung, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 10 mg dieser Verbindung enthält. Eine Verabreichung kann mehrere Male pro Tag, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 8-mal erfolgen, wobei beispielsweise jedes Mal 1, 2 oder 3 Dosen abgegeben werden.
  • Aerosolformulierungen zur Behandlung der im vorhergehenden angegebenen Erkrankungen beim durchschnittlichen erwachsenen Menschen sind vorzugsweise so angeordnet, dass jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß" des Aerosols etwa 0,01 mg bis etwa 2000 mg eines 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitors, vorzugsweise Sertralin, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 200 mg Sertralin enthält. Eine Verabreichung kann mehrere Male pro Tag, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 8-mal erfolgen, wobei beispielsweise jedes Mal 1, 2 oder 3 Dosen abgegeben werden.
  • Wie im vorhergehenden angegeben wird ein 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitor, vorzugsweise Sertralin, in Kombination mit Verbindungen der Formel I ohne weiteres der therapeutischen Verwendung als Antidepressiva angepasst. Im allgemeinen werden diese Antidepressivazusammensetzungen, die einen 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitor, vorzugsweise Sertralin, und eine Verbindung der Formel I enthalten, normalerweise in Dosismengen im Bereich von etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag für den 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitor, vorzugsweise Sertralin, vorzugsweise von etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag für Sertralin; mit etwa 0,001 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag einer Verbindung der Formel I, vorzugsweise von etwa 0,01 mg bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag einer Verbindung der Formel I verabreicht, obwohl Variationen zwangsläufig in Abhängigkeit von den Erkrankungen des zu behandelnden Subjekts und dem speziellen gewählten Verabreichungsweg erfolgen.
  • Die folgenden Beispiel erläutern die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. NMR-Daten sind in parts per million angegeben und auf das Deuterium-Locksignal des Probenlösemittels (Deuteriochloroform, falls nicht anders angegeben) bezogen. Die spezifische Drehung wurde bei Raumtemperatur unter Verwendung der Natrium-D-Linie (589 nm) ermittelt. Handelsübliche Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. THF bezeichnet Tetrahydrofuran. DMF bezeichnet N,N-Dimethylformamid. Chromatographie bezeichnet Säulenchromatographie, die unter Verwendung von 47-61-Mikron-mesh-Silicagel durchgeführt und unter Stickstoffdruck (Flashchromatographie)bedingungen ausgeführt wurde. Raum- oder Umgebungstemperatur bezeichnet 20–25°C. Alle nichtwässrigen Reaktionen wurden der Einfachheit halber und zur Maximierung der Ausbeute unter Stickstoff durchgeführt. Einengen unter vermindertem Druck bedeutet, dass ein Rotationsverdampfer verwendet wurde.
  • Beispiel 1
  • (7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin
  • Stufe 1
  • (7R,9aS)-trans-7-Azidomethyl-2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin
  • Ein Gemisch, das aus (7R,9aS)-trans-Methansulfonsäure-2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]-pyrazin-7-yl-ester (3,74 g, 9,8 mmol) und Natriumazid (1,27 g, 19,6 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) bestand, wurde gerührt und 18 h lang auf 75°C erhitzt. Wasser (150 ml) wurde zugegeben und die gebildete Lösung wurde dann mit drei 20-ml-Portionen von Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden wiederum mit Wasser (50 ml) extrahiert, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum eingeengt, wobei ein klebriger Feststoff erhalten wurde. Verreiben mit Hexanen (50 ml) ergab einen körnigen Feststoff, der abfiltriert wurde. Der Filterkuchen wurde mit Hexanen (20 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung als farbloser amorpher Feststoff erhalten wurde (2,81 g, 87% Ausbeute). DC Rf (Silicagelplatten); Elution mit Methanol/Methylenchlorid = 4,96, bezogen auf das Volumen; UV-Detektion): 0,48.
    MS m/z 331 (M + 1).
  • Stufe 2
  • (7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]-methylamin
  • Die Titelverbindung von der vorherigen Stufe (2,81 g, 9,24 mmol), die in einem Ethanol/Methanol-Gemisch (70 ml bzw. 20 ml) gelöst war, wurde 2,5 h lang hydriert (40 psi; 700 mg eines 5% Palladium-auf-Kohle-Katalysators). Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt. Einengen des Filtrats unter Vakuum ergab die Titelverbindung (2,42 g, 94% Ausbeute) als farblosen amorphen Feststoff.
    MS m/z 305 (M + 1).
  • Stufe 3
  • (7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]-methyl]-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin
  • Zu einer Teillösung der Titelverbindung von der vorherigen Stufe (300 mg, 1,0 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurden Natriumcarbonat (210 mg, 2,0 mmol) und 2-Chlor-5-fluor-pyrimidin [131 mg, 1,0 mmol; Acta Chem. Scand., 39, 691–696 (1985); J. Fluorine Chem., 45, 417–430 (1989)] gegeben und das gut gerührte Gemisch wurde 18 h lang auf 100°C erwärmt. Methylenchlorid (20 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugegeben, und das heterogene Gemisch wurde kräftig gerührt, bevor es mit einer frischen Portion von 20 ml Methylenchlorid extrahiert wurde. Der abgetrennte organische Extrakt wurde wiederum mit Wasser (30 ml) extrahiert, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum eingeengt, wobei ein klebriger Feststoff (354 mg) erhalten wurde. Flashchromatographie der gesamten Probe (Silicagel, 47–61 Mikron mesh); Elution mit Methanol/ Methylenchlorid = 3 : 97, bezogen auf das Volumen) ergab das Titelprodukt (freie Base) als farblosen amorphen Feststoff (201 mg, 51% Ausbeute).
    MS m/z 401 (M + 1).
  • Monohydrochloridsalz der Titelverbindung
  • Die freie Base der Titelverbindung (200 mg, 0,5 mmol) wurde in Methylenchlorid (3 ml) gelöst. Eine Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Diethylether (1,0 M; 600 μl, 0,6 mmol) wurde zugegeben, und die gebildete Lösung wurde gut gerührt. Entfernen des Lösemittels unter Vakuumergab das Monohydrochloridsalz der Titelverbindung als amorphen Feststoff (179 mg, 82% Ausbeute).
    Monohydrochlorid: 13C-NMR (125 MHz, CD3ODF) δ 161,1, 160,6 (2), 160,0, 158,1, 156,4, 152,2, 150,3, 146,0, 119,0, 118,8, 116,1, 116,0, 111,6, 111,5, 107,5, 107,3, 61,9, 57,1, 52,9, 51,0, 45,8, 44,5, 34,9, 26,3, 26,0 ppm.
  • Beispiel 2
  • (7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-pyrimidin-2-yl)-amin
  • Zu einer Teillösung der Titelverbindung von Stufe 2, Beispiel 1 (300 mg, 1,0 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurden Natriumcarbonat (210 mg, 2,0 mmol) und 2-Chlor-pyrimidin (113 mg, 2,0 mmol) gegeben, und das gut gerührte Gemisch wurde 18 h lang auf 120°C erhitzt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde dann mit drei Portionen von 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden wiederum mit einem gleichen Volumen Wasser extrahiert, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum eingeengt, wobei ein Schaum (480 mg) erhalten wurde. Flashchromatographie der gesamten Probe (Silicagel, Elution mit Methanol/Methylenchlorid = 4 : 96, bezogen auf das Volumen) ergab die Titelverbindung (176 mg, 46% Ausbeute) als farblosen amorphen Feststoff. DC Rf (Silicagelplatten, Elution mit Methanol/Methylenchlorid = 4 : 96, bezogen auf das Volumen (UV-Detektion)): 0,27.
    MS m/z 383 (M + 1).
  • Monohydrochloridsalz der Titelverbindung
  • Gemäß dem Verfahren des vorhergehenden Beispiels wurde das Monohydrochloridsalz der Titelverbindung als farbloser amopher Feststoff hergestellt.
    Monohydrochlorid: 13C-NMR (125 MHz, CD3OD) δ 161,1, 160,6 (2), 160,0, 158,1, 155,1, 119,0, 118,8, 116,1, 111,6, 111,5, 110,5, 107,6, 107,4, 100,0, 61,9, 56,9, 53,0, 51,0, 45,8, 44,1, 34,6, 26,2, 26,0 ppm.
  • Beispiel 3
  • (7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octa-hydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-pyridin-2-yl)-amin
  • Zu einer Teillösung der Titelverbindung von Stufe 2, Beispiel 1 (300 mg, 1,0 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurden Natriumcarbonat (210 mg, 2,0 mmol) und 2-Brompyridin (94 μl, 2,0 mmol) gegeben, und das gut gerührte Gemisch wurde 18 h lang auf 100°C erhitzt. Eine weitere Portion von 2-Brompyridin (94 μl, 2,0 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 6 Tage lang auf 120°C erhitzt. Wasser (40 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde dann mit drei 20-ml-Portionen von Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden wiederum mit Wasser (40 ml) extrahiert, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum eingeengt, wobei ein bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde (690 mg). Flashchromatographie der gesamten Probe (Silicagel, 47–61 Mikron mesh; Elution mit Methanol/Methylenchlorid = 4 : 96, bezogen auf das Volumen) ergab die Titelverbindung (94 mg, 25% Ausbeute) als farblosen amorphen Feststoff.
  • DC Rf (Silicagelplatten, Elution mit Methanol/Methylenhlorid = 4 : 96, bezogen auf das Volumen (UV-Detektion)): 0,34.
    MS m/z 382 (M + 1).
  • Monohydrochloridsalz der Titelverbindung
  • Gemäß dem Verfahren des vorhergehenden Beispiels wurde das Monohydrochloridsalz der Titelverbindung als farbloser amopher Feststoff hergestellt.
    Monohydrochlorid: 13C-NMR (125 MHz, CD3OD) δ 161,1, 160,6, 160,0, 158,1, 153,4, 144,0, 135,5, 119,0, 118,8, 116,0, 114,0, 113,1, 111,6, 111,5, 107,5, 107,4, 107,3, 61,9, 56,5, 53,0, 51,0, 45,8, 44,6, 34,0, 26,1, 26,0 ppm.
  • Beispiel 4
  • (7S,9aS)-cis-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin
  • Stufe 1
  • (7S,9aS)-cis-Methansulfonsäure-2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido(1,2-a]pyrazin-7-yl-ester
  • Zu einer eisbadgekühlten Lösung von (7S,9aS)-cis-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]-pyrazin-7-yl]methanol (3,0 g, 9,8 mmol) und Triethylamin (1,71 ml, 12,0 mmol) in Methylenchlorid (40 ml) wurde Methansulfonylchlorid (836 μl, 11,0 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min lang gerührt, bevor es mit 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung (60 ml) gequencht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit drei 30-ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden wiederum mit einem gleichen Volumen Wasser extrahiert, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung (3,73 g, 99% Ausbeute) als gelber Gummi erhalten wurde. DC Rf (Silicagelplatten; Elution mit Methylenchlorid/ Methanol = 95,5, bezogen auf das Volumen; UV-Detektion): 0,52.
    MS m/z 384 (M + 1).
  • Stufe 2
  • (7S,9aS)-cis-7-Azidomethyl-2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin
  • Ein Reaktionsgemisch, das aus (7S,9aS)-cis-Methansulfonsäure-2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylester (3,73 g, 9,7 mmol) und Natriumazid (1,23 g, 19,0 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) bestand, wurde gerührt und 18 h lang auf 75°C erhitzt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben und die gebildete Lösung wurde dann mit drei 50-ml-Portionen von Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden wie derum mit Wasser (50 ml) extrahiert, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum eingeengt, wobei ein bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde (3,65 g). Flashchromatographie der gesamten Probe (Silicagel, 47–61 Mikron mesh, Elution mit Methylenchlorid/Methanol = 99 : 1, bezogen auf das Volumen) ergab die Titelverbindung (614 mg, 19% Ausbeute) als farblosen amorphen Feststoff. DC Rf (Silicagelplatten; Elution mit Methylenchlorid/Methanol = 95,5, bezogen auf das Volumen; UV-Detektion): 0,54.
    MS m/z 331 (M + 1).
  • Stufe 3
  • (7S,9aS)-cis-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]-methylamin
  • Die Titelverbindung von der vorherigen Stufe (614 mg, 1,86 mmol), die in einem Methanol/Ethanol-Gemisch (10 ml bzw. 20 ml) gelöst war, wurde 2 h lang hydriert (40 psi; 154 mg eines 5% Palladium-auf-Kohle-Katalysators). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung (421 mg, 74% Ausbeute) als farbloser Gummi erhalten wurde. DC Rf (Silicagelplatten; Elution mit Methylenchlorid/Methanol = 8 : 2, bezogen auf das Volumen; UV-Detektion): 0,38.
    MS m/z 305 (M + 1).
  • Stufe 4
  • (7S,9aS)-cis-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]-methyl]-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von der vorherigen Stufe (421 mg, 1,4 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurden Natriumcarbonat (293 mg, 2,8 mmol) und 2-Chlor-5-fluor-pyrimidin (183 mg, 1,4 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h lang auf 100°C erwärmt. Methylenchlorid (30 ml) und Wasser (35 ml) wurden zugegeben, und die gebildete Lösung wurde mit drei 30-ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden wiederum mit Wasser (30 ml) extrahiert, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum eingeengt, wobei (618 mg) erhalten wurden. Flashchromatographie der gesamten Probe (Silicagel, 47–61 Mikron mesh; Elution mit Methanol/ Methylenchlorid = 2,5 : 97,5, bezogen auf das Volumen) ergab das Titelprodukt (71 mg, 13% Ausbeute) als weißen amorphen Feststoff. DC Rf (Silicagelplatten; Elution mit Methanol/ Methylenchlorid = 2,5 : 97,5, bezogen auf das Volumen; UV-Detektion): 0,30.
    MS m/z 401 (M + 1).
    Freie Base: 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 161,7, 160,9, 160,1, 159,5, 157,6, 153,4, 151,4, 146,0, 145,9, 118,6, 118,3, 116,9 (2), 111,8, 111,7, 107,9, 107,7, 60,8, 57,7, 54,7, 54,1, 48,7, 44,3, 33,3, 26,1, 25,4 ppm.
  • Beispiel 5
  • (7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-pyrimidin-2-yl)-amin
  • Stufe 1
  • (7S,9aS)-cis-Methansulfonsäure-2-(2,3-dihydro-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl-methylester
  • Zu einer eisbadgekühlten Lösung von (7S,9aS)-cis-3-yl-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl)-methanol (1,0 g, 3,5 mmol) und Triethylamin (610 μl, 4,4 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde Methansulfonylchlorid (296 μl, 3,8 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min lang gerührt, bevor es mit 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung (40 ml) gequencht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid (20 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde wiederum mit Wasser (zwei 30-ml-Portionen) extrahiert, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung (quantitative Ausbeute) als bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde.
    MS m/z 366 (M + 1).
  • Stufe 2
  • (7S,9aS)-cis-7-Azidomethyl-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin
  • Ein Gemisch, das aus dem Mesylatprodukt der vorhergehenden Stufe (1,28 g, 3,5 mmol) und Natriumazid (455 mg, 7,0 mmol) in N,N-Dimethylformamid (7,5 ml) bestand, wurde gerührt und 18 h lang auf 75°C erhitzt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben und die gebildete Lösung wurde dann mit drei 40-ml-Portionen von Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (40 ml) extrahiert, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum eingeengt, wobei ein amorpher Feststoff (1,35 g) erhalten wurde. Flashchromatographie der gesamten Probe (Silicagel, 47–61 Mikron mesh, Elution mit Methylenchlorid/ Methanol = 95,5 : 0,5, bezogen auf das Volumen) ergab die Titelverbindung (680 mg, 62% Ausbeute) als farbloses Öl. DC Rf (Silicagelplatten); Elution mit Methanol/Methylenchlorid = 1 : 99, bezogen auf das Volumen; UV-Detektion): 0,55.
    MS m/z 313 (M + 1).
  • Stufe 3
  • (7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido-[1,2-a]pyrazin-7-yl)-methylamin
  • Die Titelverbindung von der vorherigen Stufe (680 mg, 2,18 mmol), die in einem Methanol/Ethanol-Gemisch (4,85 ml bzw. 17 ml) gelöst war, wurde 2 h lang hydriert (170 mg eines 5 % Palladium-auf-Kohle-Katalysators). Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt. Einengen des Filtrats unter Vakuum ergab die Titelverbindung (410 mg, 66% Ausbeute) als farblosen amorphen Feststoff.
    MS m/z 287 (M + 1).
  • Stufe 4
  • (7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-pyrimidin-2-yl)-amin
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von der vorherigen Stufe (200 mg, 0,7 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden Natriumcarbonat (148 mg, 1,4 mmol) und 2-Chlorpyrimidin (80 mg, 0,7 mmol) gegeben. Da gut gerührte Reaktionsgemisch wurde dann 18 h lang auf 120°C erhitzt. Wasser (140 ml) wurde zugegeben, und die gebildete Lösung wurde mit drei 20-ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden wiederum mit Wasser (40 ml) extrahiert, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum eingeengt, wobei ein Öl (248 mg) erhalten wurden. Flashchromatographie der gesamten Probe (Silicagel, 47–61 Mikron mesh; Elution mit Methylenchlorid/Methanol = 97 : 3, bezogen auf das Volumen) ergab die Titelverbindung als farblosen amorphen Feststff (56 mg, 25% Ausbeute). DC Rf (Silicagelplatten); Elution mit Methanol/Methylenchlorid = 3 : 97, bezogen auf das Volumen; UV-Detektion): 0,72.
    MS m/z 365 (M + 1).
    Freie Base: 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164,4, 163,0, 161,6, 158,5, 129,9, 122,7, 122,6, 116,6, 110,9, 110,8, 60,9, 57,7, 54,7, 54,1, 48,7, 43,6, 33,4, 26,2, 25,4 ppm.
  • Beispiel 6
  • (7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von Stufe 3, Beispiel 5 (200 mg, 0,7 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden Natriumcarbonat (148 g, 1,4 mmol) und 2-Chlor-5-fluorpyrimidin (93 mg, 0,7 mmol) gegeben. Das gut gerührte Reaktionsgemisch wurde dann 18 h lang auf 120°C erhitzt. Wasser (40 ml) wurde zugegeben, und die gebildete Lösung wurde mit drei 20-ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden wiederum mit einer 40-ml-Portion Wasser extrahiert, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde. Flashchromatographie der gesamten Probe (Silicagel, 47–61 Micron mesh; Elution mit Methylenchlorid/ Methanol = 97,5 : 2,5, bezogen auf das Volumen) ergab die Titelverbindung als farblosen amorphen Feststoff (56 mg, 21 Ausbeute). DC Rf (Silicagelplatten); Elution mit Methanol/Methylenchlorid = 2,5 : 97,5, bezogen auf das Volumen; UV-Detektion): 0,74.
    MS m/z 383 (M + 1).
    Freie Base: 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164,4, 161,6, 160,1, 153,4, 151,4, 146,0, 145,9, 143,4, 129,9, 122,7, 122,6, 116,6, 110,9, 60,9, 57,7, 54,7, 54,1, 48,8, 44,3 33,3, 26,2, 25,4 ppm.
  • Beispiel 7
  • (7R,9aS)-trans-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin
  • Stufe 1
  • (7R,9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-yl-7-methansulfonyl-methyl-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin
  • Zu einer eisbadgekühlten gut gerührten Lösung von (7R,9aS)-trans-7-Hydroxymethyl-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin (F. J. Urban, US-Patent 5 719 286, erteilt 2/17/98; 3,22 g, 11 mmol) in Methylenchlorid (60 ml) wurden nacheinander Triethylamin (1,91 ml, 14 mmol) und Methansulfonylchlorid (954 μl, 12 mmol) gegeben. Nach 10 min wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch sich während einer Zeitspanne von 15 min erwärmen gelassen. DC-Inspektion (Silicagelplatten; Elution mit Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5, bezogen auf das Volumen; UV-Detektion) zeigte eine vollständige Reaktion. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe einer 10%igen verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (75 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit drei 50-ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Entfernen des Lösemittels unter Vakuum ergab die Titelverbindung als viskoses Öl (quantitative Ausbeute), das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Stufe 2
  • (7R,9aS)-trans-7-Azidomethyl-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von der vorherigen Stufe (4,02 g, 11 mmol) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurde Natriumazid (1,43 g, 22 mmol) gegeben und das gebildete Reaktionsgemisch wurde 60 h lang gerührt und auf 70°C erhitzt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde dann mit drei 70-ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden wiederum mit Wasser extrahiert. Der abgetrennte organische Extrakt wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum eingeengt, wobei ein lohfarbener Feststoff (4,25 g) erhalten wurde. Flashchromatographie der gesamten Probe (Silicagel, 47–61 Mikron mesh; Elution mit Methylenchlorid/ Methanol = 99,25 : 0,75, bezogen auf das Volumen) ergab die Titelverbindung (1,80 g, 52% Ausbeute) als farblosen amorphen Feststoff.
    MS m/z 313 (M + 1).
  • Stufe 3
  • (7R,9aS)-trans-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl)-methylamin
  • Eine Ethanol/Methanol (50 ml bzw. 15 ml)-Lösung der Titelverbindung von der vorherigen Stufe (1,80 g, 5,75 mmol) wurde mit 50 psi unter Verwendung eines 5% Palladium-auf-Kohle-Katalysators (450 mg) 1,5 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung (quantitative Ausbeute) als farbloser amorpher Feststoff erhalten wurde.
    MS m/z 287 (M + 1).
  • Stufe 4
  • (7R,9aS)-trans-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl-octahydro-pyrido-[1,2-a]pyrazin-7-yl-methyl)-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung von der vorherigen Stufe (1,65 g, 5,7 mmol) in N,N-Dimethylformamid (12 ml) wurden Natriumcarbonat (1,22 g, 12 mmol) und 2-Chlor-5-fluorpyrimidin (764 mg, 5,7 mmol) gegeben. Das gut gerührte Reaktionsgemisch wurde dann 18 h lang auf 110°C erhitzt. Wasser (75 ml) wurde zugegeben, und die gebildete Lösung wurde mit drei 50-ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter Vakuum zu einem Öl (2,8 g) eingeengt. Flashchromatographie der gesamten Probe (Silicagel, 47–61 Mikron mesh; Elution mit Methylenchlorid/ Methanol = 97 : 3, bezogen auf das Volumen) ergab die Titelverbindung (663 mg, 30% Ausbeute) als amorphen farblosen Feststoff. DC Rf (Silicagelplatten; Elution mit Methylenchlorid/Methanol = 97 : 3, bezogen auf das Volumen; UV-Detektion). 0,30.
    MS m/z 383 (M + 1).
    Freie Base: 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164,2, 161,2, 159,7, 153,5, 151,0, 145,8, 145,6, 129,8, 122,5, 122,3, 116,3, 110,7, 60,4, 59,7, 54,4, 53,8, 48,4, 46,2 36,6, 29,2, 28,4 ppm.

Claims (21)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00440001
    worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)Alkyl, das optional mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, (C1-C4)Alkoxy, das optional mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, und (C1-C9)Alkoxy-(C1-C4)alkyl, wobei jede der Alkyleinheiten optional mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann; und X CH oder N bedeutet; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, die die absolute Stereochemie (7R,9aS)-trans oder (7S,9aS)-cis aufweist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus: (7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin; (7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-pyrimidin-2-yl)-amin; (7S,9aS)-cis-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-fluor-pyridin-2-yl)-amin; (7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido-[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-pyrimidin-2-yl-amin; (7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl-octahydro-pyrido-[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin; (7R,9aS)-trans-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido-[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin; (7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido-[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin; (7R,9aS)-trans-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl-octahydro-pyrido-[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-chlor-pyrimidin-2-yl)-amin; (7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl-octahydro-pyrido-[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-chlor-pyrimidin-2-yl)-amin; (7R,9aS)-trans-(5-Chlor-pyrimidin-2-yl)-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-amin; (7S,9aS)-cis-(5-Chlor-pyrimidin-2-yl)-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-amin; (7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin; (7S,9aS)-cis-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin; (7R,9aS)-trans-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl-octahydro-pyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-pyridin-2-yl)-amin; (7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl-octahydro-pyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-pyridin-2-yl)-amin; (7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-fluor-pyridin-2-yl)-amin; (75,9aS)-cis-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-fluor-pyridin-2-yl)-amin; (7R,9aS)-trans-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl-octahydro-pyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-3-methyl-pyridin-2-yl)-amin; (7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl-octahydro-pyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-3-methyl-pyridin-2-yl)-amin; (7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-pyridin-2-yl)-amin; (7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-fluor-3-methyl-pyridin-2-yl)-amin; (7S,9aS)-cis-[2-(5-Fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-fluor-3-methyl-pyridin-2-yl)-amin und (7R,9aS)-trans-(2-Benzo[d]isoxazol-3-yl-octahydro-pyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung als Medikament.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die ausgewählt ist aus Hypertonie, Depression, generalisierter Angststörung, Phobien, posttraumatischem Stresssyndrom, Vermeidungspersönlichkeitsstörung, vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen, Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten, Clusterkopfschmerzen, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiven Zwangsstörungen, Panikstörungen, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheit, endokrinen Störungen, Gefäßspasmen, Kleinhirnataxie, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, negativen Symptomen von Schizophrenie, prämenstruellem Syndrom, Fibromyalgiesyndrom, Stressin kontinenz, Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männlicher Impotenz, Krebs, chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerzen, bei einem Säuger, die eine Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die zur Behandlung einer derartigen Erkrankung oder Störung wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die durch Modulation der serotonergen Neurotransmission bei einem Säuger behandelt werden kann, die eine Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die zur Behandlung einer derartigen Erkrankung oder Störung wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung bei einem Säuger, die ausgewählt ist aus Hypertonie, Depression, generalisierter Angststörung, Phobien, posttraumatischem Stresssyndrom, Vermeidungspersönlichkeitsstörung, vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen, Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten, Clusterkopfschmerzen, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiven Zwangsstörungen, Panikstörungen, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheit, endokrinen Störungen, Gefäßspasmen, Kleinhirnataxie, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, negativen Symptomen von Schizophrenie, prämenstruellem Syndrom, Fibromyalgiesyndrom, Stressinkontinenz, Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männlicher Impotenz, Krebs, chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerzen.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die durch Modulation der serotonergen Neurotransmission behandelt oder verhindert werden kann, bei einem Säuger.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die ausgewählt ist aus Hypertonie, Depression, generalisierter Angststörung, Phobien, posttraumatischem Stresssyndrom, Vermeidungspersönlichkeitsstörung, vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen, Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten, Clusterkopfschmerzen, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiven Zwangsstörungen, Panikstörungen, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheit, endokrinen Störungen, Gefäßspasmen, Kleinhirnataxie, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, negativen Symptomen von Schizophrenie, prämenstruellem Syndrom, Fibromyalgiesyndrom, Stressinkontinenz, Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männlicher Impotenz, Krebs, chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerzen bei einem Säuger, die eine gegenüber einem Serotoninrezeptor antagonistisch oder agonistisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die durch Modulation der serotonergen Neurotransmission behandelt werden kann, bei einem Säuger, die eine gegenüber einem Serotoninrezeptor antagonistisch oder agonistisch wirkende Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  11. Verwendung einer gegenüber einem Serotonin-1A-Rezeptor antagonistisch oder agonistisch wirkenden Menge oder einer gegenüber einem Serotonin-1D-Rezeptor antagonistisch wirkenden Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die ausgewählt ist aus Hypertonie, Depression, generalisierter Angststörung, Phobien, posttrau matischem Stresssyndrom, Vermeidungspersönlichkeitsstörung, einer sexuellen Dysfunktion, Essstörungen, Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten, Clusterkopfschmerzen, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiven Zwangsstörungen, Panikstörungen, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheit, endokrinen Störungen, Gefäßspasmen, Kleinhirnataxie, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, negativen Symptomen von Schizophrenie, prämenstruellem Syndrom, Fibromyalgiesyndrom, Stressinkontinenz, Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männlicher Impotenz, Krebs, chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerzen bei einem Säuger.
  12. Verwendung einer gegenüber einem Serotonin-1A-Rezeptor antagonistisch oder agonistisch wirksamen Menge oder einer gegenüber einem Serotonin-1D-Rezeptor antagonistisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die durch Modulation der serotonergen Neurotransmission behandelt werden kann, bei einem Säuger.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die durch Modulation der serotonergen Neurotransmission behandelt oder verhindert werden kann, bei einem Säuger, die umfasst: a) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, b) eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, und c) einen 5-HT-Wiederaufnahme-Inhibitor oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben; wobei die Menge der aktiven Verbindungen derart ist, dass die Kombination zur Behandlung einer derartigen Erkrankung oder Störung wirksam ist.
  14. Verwendung einer Kombination von: a) einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, und b) einem 5-HT-Wiederaufnahme-Inhibitor oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz desselben; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die durch Modulation der serotonergen Neurotransmission behandelt werden kann, bei einem Säuger, wobei die Mengen der aktiven Verbindungen derart sind, dass die Kombination zur Behandlung einer derartigen Erkrankung oder Störung wirksam ist.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei der 5-HT-Wiederaufnahme-Inhibitor Sertralin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 14, wobei der 5-HT-Wiederaufnahme-Inhibitor Sertralin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben ist.
  17. Verwendung einer Kombination von: a) einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, und b) einem 5-HT-Wiederaufnahme-Inhibitor oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz desselben; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die ausgewählt ist aus Hypertonie, Depression, generalisierter Angststörung, Phobien, posttraumatischem Stresssyndrom, Vermeidungspersönlichkeitsstörung, einer secuellen Dysfunktion, Essstörungen, Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten, Clusterkopfschmerzen, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiven Zwangsstörungen, Panikstörungen, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheit, endokrinen Störungen, Gefäßspasmen, Kleinhirnataxie, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, negativen Symptomen von Schizophrenie, prämenstruellem Syndrom, Fibromyalgiesyndrom, Stressinkontinenz, Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männlicher Impotenz, Krebs, chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerzen, bei einem Säuger, wobei die Mengen der aktiven Verbindungen derart sind, dass die Kombination zur Behandlung einer derartigen Erkrankung oder Störung wirksam ist.
  18. Verwendung einer Kombination von: a) einem 5-HT-1A-Antagonisten oder -Agonisten oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz desselben und b) einer gegenüber 5-HT-1D antagonistisch wirkenden Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3; bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die durch Modulation der serotonergen Neutransmission bei einem Säuger behandelt oder verhindert werden kann, wobei die Mengen der aktiven Verbindungen derart sind, dass die Kombination zur Behandlung einer derartigen Erkrankung oder Störung wirksam ist.
  19. Verwendung einer Kombination von: a) einem 5-HT-1A-Antagonisten oder -Agonisten oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz desselben und b) einer gegenüber 5-HT-1D antagonistisch wirkenden Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die ausgewählt ist aus Hypertonie, Depression, generalisierter Angststörung, Phobien, posttraumatischem Stresssyndrom, Vermeidungspersönlichkeitsstörung, einer sexuellen Disfunktion, Essstörungen, Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten, Clusterkopfschmerzen, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiven Zwangsstörungen, Panikstörungen, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheit, endokrinen Störungen, Gefäßspasmen, Kleinhirnataxie, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, negativen Symptomen von Schizophrenie, prämenstruellem Syndrom, Fibromyalgiesyndrom, Stressinkontinenz, Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männlicher Impotenz, Krebs, chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerzen, bei einem Säuger, wobei die Mengen der aktiven Verbindungen derart sind, dass die Kombination zur Behandlung oder Prophylaxe einer derartigen Erkrankung oder Störung wirksam ist.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die durch Modulation der serotonergen Neurotransmission behandelt werden kann, bei einem Säuger, die umfasst: a) einen 5-HT-1A-Antagonisten oder -Agonisten oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben und b) eine gegenüber 5-HT-1D antagonistisch wirkende Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3; wobei die Mengen der aktiven Verbindungen derart sind, dass die Kombination zur Behandlung einer derartigen Erkrankung oder Störung wirksam ist.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die ausgewählt ist aus Hypertonie, Depression, generalisierter Angststörung, Phobien, posttraumatischem Stresssyndrom, Vermeidungspersönlichkeitsstörung, einer sexuellen Dysfunktion, Essstörungen, Fettsucht, Chemikalienabhängigkeiten, Clusterkopfschmerzen, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiven Zwangsstörungen, Panikstörungen, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheit, endokrinen Störungen, Gefäßspasmen, Kleinhirnataxie, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, negativen Symptomen von Schizophrenie, prämenstruellem Syndrom, Fibromyalgiesyndrom, Stressinkontinenz, Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männlicher Impotenz, Krebs, chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerzen, bei einem Säuger, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung umfasst: a) einen 5-HT-1A-Antagonisten oder -Agonisten oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben und b) eine gegenüber 5-HT-1D antagonistisch wirkende Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3; wobei die Mengen der aktiven Verbindungen derart sind, dass die Kombination zur Behandlung einer derartigen Erkrankung oder Störung wirksam ist.
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