CS266313B2 - Způsob výroby benzamidových derivátů - Google Patents
Způsob výroby benzamidových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS266313B2 CS266313B2 CS83927A CS92783A CS266313B2 CS 266313 B2 CS266313 B2 CS 266313B2 CS 83927 A CS83927 A CS 83927A CS 92783 A CS92783 A CS 92783A CS 266313 B2 CS266313 B2 CS 266313B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- fla
- halogen
- compounds
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 14
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 10
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 8
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- GUJRSXAPGDDABA-NSHDSACASA-N 3-bromo-N-[[(2S)-1-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-2,6-dimethoxybenzamide Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(OC)C=CC(Br)=C1OC GUJRSXAPGDDABA-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MVWKVVFFVMXULU-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(O)C=CC=C1OC MVWKVVFFVMXULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- WAOQONBSWFLFPE-VIFPVBQESA-N 3,5-dichloro-N-[[(2S)-1-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1OC WAOQONBSWFLFPE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- SPFVHFBNXPARTR-IDMXKUIJSA-N 3-bromo-n-[[(2s)-1-ethylpyrrolidin-2-yl]methyl]-2,6-dimethoxybenzamide;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(OC)C=CC(Br)=C1OC SPFVHFBNXPARTR-IDMXKUIJSA-N 0.000 description 2
- PWEZBNRZEHPIIQ-JTQLQIEISA-N 3-bromo-n-[[(2s)-1-ethylpyrrolidin-2-yl]methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(O)C(Br)=CC=C1OC PWEZBNRZEHPIIQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- QRMZHEDLUQMLGK-JTQLQIEISA-N 3-bromo-n-[[(2s)-1-ethylpyrrolidin-2-yl]methyl]-6-hydroxy-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(O)C=CC(Br)=C1OC QRMZHEDLUQMLGK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035755 Psychosomatic disease Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- PWEZBNRZEHPIIQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(O)C(Br)=CC=C1OC PWEZBNRZEHPIIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRMZHEDLUQMLGK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-6-hydroxy-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(O)C=CC(Br)=C1OC QRMZHEDLUQMLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSZLZSGMAGEPRS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,5-dimethoxycyclohexa-1,3-diene Chemical compound COC1=CCC(Br)(OC)C=C1 QSZLZSGMAGEPRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003354 anti-apomorphinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- -1 dihydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N hypobromous acid Chemical compound BrO CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešeni se týká způsobu výroby benzamidových
derivátů obecného vzorce I, kde
Rl a/nebo R2 znamenají atom vodíku nebo
atom halogenu, přičemž alespoň jeden z nich
znamená atom halogenu, R2 znamená alkyl
o 1 až 5 atomech uhlíku nebo benzyl, A2 a
A2 stejné nebo různé, znamenají atom vodíku,
alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo
acyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i solí
těchto látek a jejich optických isomerů,
tak, že se uvede v reakci s halogenem nebo
komplexem halogenu a dioxanu sloučenina
obecného vzorce II, kde R2, A2 a A2 mají
shora uvedený význam, s následnou izolací
produktu ve volné formě solí nebo optického
isomeru.
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů benzamidu, které mají farmakologický účinek a je možno je zpracovat běžným způsobem na farmaceutické prostředky.
Benzamidové deriváty, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno použít k léčbě zvracení, psychosomatických onemocnění a psychiatrických poruch.
V US patentu č. 3 342 826 je popsán sulpirid jako sloučenina vzorce h2nso2
Tato látka je v současné době na trhu jako antipsychotický prostředek. Tato sloučenina má velmi slabé extrapyramidové vedlejší účinky u lidí a působí slabou katalepsii U pokusných zvířat.
V US patentu č. 4 232 037 jsou popsány antipsychotické látky obecného vzorce
kde znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom chloru nebo bromu.
Mezi těmito látkami je uvedena také sloučenina vzorce
s označením FLA 731. Sloučeniny podle US patentu č. 4 232 037 mají menší antipsychotické účinky než sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu.
Předmětem vynálezu je způsob výroby benzamidových derivátů obecného vzorce I
kde .
a , stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo atom halogenu, prícemz . alespoň jeden z nich znamená atom halogenu.
CS 266 313 B2 znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, nebo benzyl,
Ax a stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo acyl o 1 až 6 atomech uhlíku.
Vynález no rovněž týká způsobu výroby solí, přijatelných z fyziologického hlediska nebo optických Isomerů svrchu uvedených látek.
Bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I mají cenné terapeutické vlastnosti.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin a jejich solí, přijatelných z fyziologického hlediska, přičemž všechny tyto látky je možno užít k léčbě zvracení, psychosomatických onemocnění, například žaludečního a dvanáctníkového vředu a k léčbě psychiatrických onemocnění, například deprese, úzkosti a zvláště k léčbě psydhóz, například schizofrénie.
Atomy halogenu v obecném vzorci I mohou být atomy chloru, bromu, jodu nebo fluoru.
Alkylovou skupinou v obecném vzorci I může být alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, isobutyl, terč.butyl, pentyl, 2-methylbutyl a 2,2-dimethylpropyl..
Acylové skupiny v obecném vzorci I je možno vyjádřit vzorcem alkyl-CO-, v němž alkylová skupina má svrchu uvedený význam.
. . 12 .
První výhodnou podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou látky, v nichž R a R jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo atom halogenů, přičemž alespoň jeden z nich 312 znamená atom halogenu, R znamená alkyl nebo benzyl a jeden ze substituentů A a A znamená alkyl a druhý atom vodíku.
Z této první podskupiny sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné ty látky, v nichž 1 23
R znamená atom bromu nebo atom chloru, R znamená atom vodíku nebo atom bromu, R znamená i 2 ethylovou skupinu a jeden ze substituentů A a A znamená methyl nebo ethyl a druhý atom vodíku.
Druhou výhodnou podskupinou sloučenin, které je možno získat způsobem podle vynálezu, ' 12 jsou látky obecného vzorce I, v nichž R a R jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo atom halogenu, přičemž alespoň jeden z nich znamená atom halogenu,R3 znamená 19 alkyl nebo benzyl a jeden ze substituentů A a A znamená alkyl a druhý z těchto substituentů znamená acyl, ve svrchu uvedeném významu.
Z této druhé podskupiny sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž R3 znamená atom bromu, R2 znamená atom vodíku, R3 znamená ethyl, A1 znamená methyl a A znamená acetyl.
Třetí výhodnou podskupinou sloučenin obecného vzorce.I, které je možno získat způsobem 12' podle vynálezu, jsou látky, v nichž R a R jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku 1 2.
nebo atom halogenu, přičemž alespoň jeden z nich znamená atom halogenu,A a A jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, alkyl nebo acyl, a R3 znamená alkylovou skupinu, odlišnou od ethylové skupiny, nebo benzyl.
V této třetí podskupině sloučenin obecného vzorce I jsou výhodnými sloučeninami ty 1 21 látky, v nichž R znamená atom chloru nebo bromu, R znamená atom vodíku, A znamená methyl, 93
A znamená methyl a R znamená methyl, n-propyl, allyl nebo benzyl.
Nové sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno užít k léčbě svrchu uvedených onemocnění ve formě racemických směsí forem (+) a (-), které se obvykle získají při
CS 266 313 B2 syntéze. Tyto směsi je rovněž možno rozdělit na odpovídající enanciomery, které mohou být užity jako takové. Jednotlivé formy je také možno získat reakcí odpovídajících enanciomerů 2-(aminomethyl)-l-alkyl/alkenylpyrrolidinu se zbytkem kyseliny benzoové.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno podávat ve volné formě nebo vo formě solí H notoxickými kyselinami. Typickým příkladem těchto solí josu hydrobromidy, hydíochlorldy, lonláty, sírany, sulíonáty, soli kyseliny citrónové, mléčné, jablečné nebo vinné.
Sloučeniny, vyrobené podle vynálezu je možno podávat perorálně, rektálně nebo injekčně ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují účinnou látku bud ve volné forměznebo ve formě netoxické, z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinou, jako je například hydrochlorid, hydrobromid, laktát, acetát, sulfát, sulfamát, a podobně spolu s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska. Pod pojmem sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu se tedy vždy rozumí volné látky i adiční soli těchto látek .s kyselinami v případě, že není uvedeno jinak.
Nosičem může být pevné, polotuhé nebo kapalné ředidlo nebo kapsle. Farmaceutické přípravky obsahují obvykle 0,1 až 99 hmotnostních % účinné látky, s výhodou 0,5 až 20 hmotnostních í pro injekční podání a 2 až 50 hmotnostních % pro perorální podání.
Farmaceutické přípravky s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu pro perorální podání je možno vyrobit tak, že se zvolená sloučenina smísí s pevným práškovitým nosičem, například laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škrobem, například bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem, derivátem celulózy nebo -želatinou a kluznou látkou, například stearanem horečnatým, stearanem vápenatým, polyethylenglykolovým voskem a podobně, načež se výsledná směs lisuje na tablety. V případě, že jsou požadovány potahované tablety, je možno povlékat jádro, získané svrchu uvedeným způsobem koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, kysličník titariičitý a podobně. Tabletu je možno také potahovat lakem, rozpuštěným vé snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel. Do povlaků je možno přidat barvivo, zejména k odlišení tablet, které obsahují různé účinné látky nebo různé množství téže účinné látky.
Při výrobě kapslí z měkké želatiny, sestávající z želatiny a například glycerolu v uzavřené formě se účinná látka smísí například s rostlinným olejem. Kapsle z tvrdé želatiny mohou obsahovat granulát účinné látky ve směsi s pevným práškovitým nosičem, jako je například laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, například bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy nebo želatinu.
Jednotkové dávky pro rektální použití je možno připravit jako čípky, které obsahují účinnou látku ve směsi s neutrálním tukovitým základem, může také jít o želatinové rektální kapsle, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem nebo s parafinovým olejem.
Kapalné přípravky properorální podání mohou mít formu sirupu nebo suspenze, může například jít o roztoky, které obsahují 0,2 až 20 hmotnostních % účinné látky, zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu' a propylenglykolu. Tyto kapalné přípravky mohou také obsahovat barevné látky, chutové látky, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahušřovadla.
Roztoky pro parenterální injekční podání je možno získat jako vodné roztoky ve vodě rozpustné z farmaceutického hlediska přijatelné soli účinné látky s výhodou v koncentraci 0,5 až 10 hmotnostních S. Tyto roztoky mohou rovněž obsahovat stabilizátory a/nebo pufry a je možno je připravit v různých jednotlivých dávkách.
Vhodnou dávkou sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu v případě perorálního podání je 100 až 500 mg, s výhodou 200 až 300 mg.
CS 266 313 B2
Předmětem vynálezu je způsob výroby benzamidových derivátů obecného vzorce I
(I) kde
12.
R a/nebo R znamenají atom vodíku nebo atom halogenu, přičemž alespoň jeden z nich znamená atom halogenu,
3v
R znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo benzyl,
A a Λ stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, nebo acyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i solí těchto látek a jejich optických isomerů, vyznačující se tím, že se uvede v reakci s halogenem nebo komplexem halogenu a dioxanu sloučenina obecného vzorce II
kde >
1 2
R , A a A mají svrchu uvedený význam, s následnou izolací produktu ve volné formě, ve formě solí nebo optického isomeru.
Chlorace se provádí tak, že se výchozí látka zahřívá s chlorem za případné přítomnosti Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru nebo s N-chloramidy kyseliny chlorné za přítomnosti kyselého katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle, například chloroformu nebo nitrobenzenu.
Bromace se provádí bromem za případné přítomnosti Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru nebo bromací v kyselině octové za přítomnosti zásady, například octanu sodného nebo při použití komplexu bromu a dioxanu. Je také možno použít další reakční činidla, například HOBr a N-bromamidy, zvláště N-bromsukcinimid při použití kyseliny jako katalyzátoru.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady. *
Příklad 1
Následující příklady osvětlují způsob výroby farmaceutických prostředků s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu. Pod pojmem účinná látka, se rozumí sloučenina, vyrobená způsobem podle vynálezu nebo její sůl, s výhodou N-ethyl-2-(3-brom-2-hydroxy-6~ -methoxybenzamidomethyl)pyrrolidin nebo jeho 3-brom-6-hydroxy-2-methoxysubstituovaný isomer.
Forma A - Kapsle z měkké želatiny
500 g účinné látky se smísí s 500 g kukuřičného oleje a směs se plní do kapslí z měkké želatiny, každá kapsle obsahuje 100 mg směsi, to jest 50 mg účinné látky.
CS 266 313 B2
Forma B - Kapsle z měkké želatiny
500 g účinné látky se smísí se 750 g arašídového oleje a výsledná směs se plní do kapslí, z měkké želatiny, každá kapsle obsahuje 125 mg směsi, to jest 50 mg účinná látky.
Foi inu C · Tul»Ιυ(γ kg účinné látky se smísí s 20 kg kysličníku křemičitého (Aerosil). 45 kg bramborového škrobu a 50 kg laktózy se smísí s předem uvedenou směsí a směs se zvlhčí škrobovou patou, připravenou z 5 kg bramborového škrobu a destilované vody, načež se směs granuluje tak, že se protlačí sítem. Vzniklý granulát se suší a protlačí sítem, načež se ke granulátu přidají 2 kg stearanu hořečnatého. Takto získaná výsledná směs se lisuje na tablety, z nichž každá má hmotnost 172 mg.
Forma D - Šumivé tablety
100 g účinné látky, 140 g jemně rozptýlené kyseliny citrónové, 100 g jemně rozptýleného hydrogenuhličitanu sodného, 3,5 g stearanu hořečnatého a potřebné množství chutových látek se smísí a výsledná směs se lisuje na tablety, z nichž každá obsahuje 100 mg účinné látky.
Forma E - Tablety se zpomaleným uvolňováním účinné látky
200 g účinné látky se roztaví spolu s 50 g kyseliny stearové a 5.0 g karnaubového vosku. Získaná směs se zchladí a mele se na částice s průměrem nejvýš 1 mm. Takto získaná směs se smísí s 5 g stearanu hořečnatého a lisuje se na tablety o hmotnosti 305 mg. Každá z těchto tablet obsahuje 200 mg účinné látky.
Forma F - Injekční roztok
Injekční roztok je možno připravit z následujících složek:
| Složka | Množství |
| účinná látka | 3,000 mg |
| pyrosiřičitan sodný | 0,500 mg |
| edetát sodný | 0,100 mg |
| chlorid sodný . | 8,500 mg |
| sterilní voda pro injekční použití do | 1,00 ml |
Farmakologické údaje
Celá řada prací se zmiňuje o tom, že antipsychotické působení neuroleptických látek je nějakým způsobem ve vztahu ke snížení přenosu katecholaminu v mozku, které je způsobeno těmito látkami a ještě specifičtěji je spojeno s centrální blokádou receptorů dopaminu, a to v kůře a v podkorových oblastech. Mozku. Většina látek s antipsychotickým účinkem ovlivňuje několik dopaminových systémů v mozku. Je možno prokázat, že antipsychotický účinek může být spojen s blokádou receptorů dopaminu v podkorových a korových limbických strukturách, jak bylo popsáno v J. Pharm. Pharmacol. 25, 346, 1973 a Lancet, 6. listopadu 1976, str. 1 027, kdežto dobře známé extrapyramidové vedlejší účinky, vyvolané neuroleptickými látkami jsou způsobeny blokádou receptorů dopaminu v nitroneostriatálním dopaminovém systému, jak bylo popsáno v publikaci Intern. J. Neurol. 6, 27 až 45, 1967
Je zřejmé, že existuje několik způsobů jak studovat blokádu receptorů dopaminu v mozku in vivo. Jedna z těchto metod je založena na schopnosti antipsychotických látek blokovat chování, které je vyvolané apomorfinem u krys. Je totiž známo, že apomorfin do určité
CS 266 313 B2 .
I míry působí stejně jako dopamin. Několik prací ukazuje dobrý soulad mezi blokádou receptorů dopaminu in vivo při apomorfinovém textu a mezi léčebným účinkem různých antipsychotických látek. Apomorfin vyvolává u krys a jiných zvířat typický syndrom, který spočívá v opakovaných stereotypních pohybech a v hyporaktivitě, která je pravděpodobně způsobena aktivací postsynaptických receptorů dopaminu v mozku, jak bylo popsáno v publikacích J. Pharm. Pharmacol.
19, 627, 1967, J. Ncurol. Trannm. 40, 97 až 113, 1977. Stereotypní pohyby, například žvýkání, kousáni nebo lízání jsou patrně vyvolány aktivací těch receptorů dopaminu, které jsou ‘ spojeny s neostriatálním dopaminovým systémem, jak bylo popsáno v publikaci J. Psychist.
Res., 11, 1, 1974, kdežto zvýšené množství pohybů a hyperaktivita je patrně způsobena aktivací receptorů dopaminu v mesolimbických strukturách, například v nucleus olfactorium, nucleus acumbons, to jest v mesolimbickém dopaminovém systému, jak bylo popsáno v publikaci
J. Pharm. Pharmacol. 25, 1 003, 1973.
V řadě prací bylo prokázáno, že neuroleptické látky různé struktury blokují stereotypní pohyby po apomorfinu u krys a tato blokáda je ve vztahu k blokádě přenosu dopaminu, kterou je možno měřit biochemicky nebo neurofyziologickým způsobem. To znamená, že antiapomorfinovy účinek je ve vztahu ke změnám metabolismu dopaminu, které jsou vyvolány neuroleptickými látkami, jak bylo popsáno v publikaci Eur. J. Pharmacol., 11, 303, 1970.
Práce, týkající se vazby dopaminu na receptorech podle publikace Life Science. 17, 993 až 1 002, 1976 a rovněž práce, týkající se antipsychotického účinku, jako Nature, 263> 338 341, 1976, dospívají k týmž výsledkům. ,
Metody
Krysy Sprague-Dawley, a to samci o hmotnosti 225 až 275 g byli pozorováni v klecích o délce 40 cm, šířce 25 a výšce 30 cm a jejich chování bylo zaznamenáváno 5, 20, 40 a 60 minut po podání apomorfinu. Očinné látky byly podány 60 minut před podáním 1 mg/kg apomorfinhydrochloridu, který byl podán podkožně do krku zvířat. Tato dávka a forma podání vyvolává dobrou odpověd a malou variaci v odpovědi. Mimoto apomorfin při podkožním podání rovněž vyvolává rcprodukovatelnou hyperaktivitu.
Těsně po injekčním podání byla zvířata uložena do klecí po jednom a stereotypní pohyby byly hodnoceny dvěma způsoby. Prvním způsobem byl modifikovaný způsob podle Costalla a Naylora (1973) . Intenzita stereotypních pohybů byla hodnocena podle stupnice se stupni .
až 3 následujícím způsobem:
Žádná změna v chování ve srovnání s kontrolními pokusy při použití chloridu sodného
Cas od času se dostaví stereotypní pohyby, zejména kýchání ‘ 2 Kýchání je kontinuální
Kýchání je kontinuální, mimoto se dostavuje žvýkání, kousání a lízání. - *
Podle druhého systému počet zvířat s hyperaktivitou je rozhodujícím hodnocením. Každá skupina obsahuje 6 až 8 zvířat. Kontrolní pokusy jsou prováděny s chloridem sodným. ED5Q je v prvním systému hodnocení dávka, která sníží stereotypní pohyby na 50 % po dobu 60 minut. Při druhém způsobu hodnocení je ED5Q dávka, která snižuje na 50 % počet zvířat s hyperaktivitou po dobu 60 minut. Hodnoty ED50 se vypočítávají z křivek dávek a odpovědí metodou nejmenších čtverců ze čtyř až šesti užitých dávek při použití šesti až osmi zvířat na jednu dávku.
Výsledky
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu byly srovnávány s dříve známými látkami, jako jsou sulpirid (Life Science, 17, 1 551 až 1 556, 1975) a N-ethyl-2-(3-brom-3,6-dimethoxybenz8
CS 266 313 B2 amidomethyl)pyrrolidin, (racemický i levotočivý), označený FLA 731 a FLA 731 (-)
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu jsou velmi účinnými inhibitory receptorů dopaminu v mozku.
Vzhledem k jejich schopnosti antagonizovat jak stereotypní pohyby, tak hyperaktivitu po apomorfinu je možno soudit, že tyto látky pravděpodobně blokují receptory dopaminu jak ve striatální, tak v limbické oblasti, jak bylo popsáno v úvodu k farmakologickým zkouškám. Sloučeniny, vyiobon,'· podle vynálezu Jnou ζ1ο)η><* úč i nně ) ň í než dříve známé sloučeniny FLA 731 a FLA 731 (-) při inhibici apomorflnových účinků. Mimoto jsou daleko účinnější než antipsychotická látka sulpirid. Protože existuje vysoká statisticky významná korelace mezi blokádou účinku apomorfinu a klinickým antipsychotickým účinkem, jak bylo popsáno Nature, 263, 338 až 341, 1976, je velmi pravděpodobné, že sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu budou mít vysoký antipsychotický účinek i u lidí.
Příklad 2 .
5-brom-N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2-hydroxy-6~methoxybenzamidu (FLA 908)
K roztoku 2,4 g 0,008 6 molu N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-methoxysalicylamidu v 50 ml kyseliny octové se přidá po kapkách při teplotě 20 °C celkem 0,46 ml (0,008 6 molu) bromu v 5 ml kyseliny octové. Po 15 hodinách se rozpouštědlo odpaří, plynová chromatografie odparku o hmotnosti 3 g prokazuje směs 80 % 3-bromisomeru a 20 % požadovaného isomeru. Po dělení vysokotlakou kapalinovou chromatografií v reversní fázi (Waters LC 500 Gg-sloupec 30x5 cm) při použití směsi methanolu, 0,5 M NH^OAc a 14 M amoniaku v poměru 60:40:1 se získá 0,6 g čistého produktu o teplotě tání 62 až 63 °C po překrystalování z hexanu.
13C NMR (CDClg) ďppm 169,08 CONH; 163,22 COH (posun-14,9 Hz po přidání D20); 156,03 COCH3 (posun + 1,5 Hz); 136,95 p-CH; 116,31 m-CH; 109,68, 105,16 CBr,’ 62,03 CH3O.
Analýza: pro C13H2jBrN2O3 vypočteno 7,84, % N;
nalezeno 7,41 % N.,
Obdobným způsobem jako v příkladu 2 je možno získat také sloučeniny, uvedené v tabulkách I a IA.
Některé ze solí, které jsou v tabulce označeny 11, byly hygroskopické a jejich čistota byla proto ověřena plynovou chromatografií. NMR těchto látek bylo v souladu s předpokládanou strukturou. . ·
Tabulka I
RZ OA1
Teplota
| Sloučenina č. | R1 | R2 | R3 | A1 | A2 | X | tání °C |
| 1 rac | Br | H | C2«5 | H | H | - | 166-68 |
| 2 rac | Br | H | C2H5 | CH3 | H | - | 68-69 |
| 3 (-) | Br | H | C2H5 | CH3 | H | HC1 | sínterujeA |
| 4 (-) | Cl | H | C2H5 | CH3 | H | HCl | sinteruje3 |
| 5 rac | Br | H | C2H5 | C2H5 | H | - | 83-84 |
| 6 (-) | Br | H | C2H5 | C2H5 | H | - | 74-76 |
20° D
-45,5° (volná base)
-51,4° (volná base)
-66,7°
CS 266 313 B2
Tabulka I pokračování
| Sloučenina č. | R1 | R2 | R3 | A1 | A2 | X | Teplota tání °C | |
| 7 (-) | Br | Br | C25 | CH3 | H | JÍCÍ | sinteruje | -8,6° |
| 8 rac | Br | II | c2n5 | CH3 | cn3co- | HC1 | 156 (rozklad) | |
| 9 rac | Br | H | ^2^5 | H | CH3 | - | 62-63 | |
| 10 (-) | Br | H | CHJCH,) | '2- CH3 | CH3 | - | 103-104 | -85,4° (volná base) |
| 11 (-) | Cl | Cl | c2h5 | H | ch3 | - | 48-49 | -64° |
| 12 (-) | Br | H | CH, (CH,) | 2' CH3 | H | HC1 | 140-141 | -78° |
| 13 (-) | Br | H | Ph-CH2 | CH3 | H | HCl | 207-209 | |
| 14 (-) | Br | H | ch3(ch2) | 2’ H | CH3 | HC1 | 137-138 | -68° |
| Tabulka | I pokračování | ||||||
| B. | |||||||
| Vypočteno | Analýza v | % | |||||
| nalezeno | |||||||
| c | H | Br | Cl | N | 0 · | ||
| 48,99 | 5,58 | 8,16 | 13,89 | ||||
| 48,0 | 5,53 | 7,68 | 14,1 | ||||
| 50,43 | 5,92 | 22,37 | 7,84 | 13,44 | |||
| 50,4 | 5,99 | 22,4 | 7,87 | 13,6 | |||
| 45,76 | 5,63 | 7,12 | 12,19 | ||||
| 45,76 | 5,63 | 7,12 | 12,19 | ||||
| 10,15 | 8,02 | ||||||
| 10,1 | 7,70 | ||||||
| 51,76 | 6,24 | 21,52 | 7,55 | 12,93 | |||
| 51,7 | 6,09 | 21,4 | 7,36 | 13,0 | |||
| 51,76 | 6,24 | 21,52 | 7,55 | 12,93 | |||
| 51,7 | 6,02 | 21,9 | 7,31 | 13,1 | |||
| 38,12 | 4,48 | 5,93 | 10,16 | ||||
| 37,9 | 4,51 | 6,13 | 9,96 | ||||
| 46,86 | 5,55 | 18,34 | 8,13 | 6,43 | |||
| 47,1 | 5,70 | 18,3 | 8,12 | 6,23 | |||
| 51,73 | 6,08 | 20,36 | 8,04 | ||||
| 50,1 | 6,07 | 22,3 | 7,44 | ||||
| 52,99 | 6,54 | 20,74 | 7,27 | ||||
| 53,2 | 6,67 | 21,3 | 7,18 | ||||
| 51,88 | 5,80 | 20,42 | 8,07 | 13,82 | |||
| 51,74 | 5,70 | 20,50 | 8,07 | 13,99 | |||
CS 266 313 B2
Tabulka I pokračování
Β.
Vypočteno Analýza v % na 1 r>7.rmn
| c | H | Hr | CJ | N | O |
| 4 7 J11 | 5,88 | 19,63 | 8,71 | 6,87 | |
| 47,11 | 5,97 | 19,42 | 8,68 | 6,89 | |
| 53,62 | 5,27 | 17,56 | 7,79 | 6,15 | |
| 53,65 | 5,14 | 17,43 | 7,70 | 6,06 | |
| 47,11 | 5,88 | 19,63 | 8,71 | 6,87 | |
| 47,09 | 6,02 | 19,50 | 8,65 | 6,89 | |
| T a b π | 1 k a | ΙΑ |
R2 OA1
Označení
| sloučeniny | R1 | R2 | R3 | A1 | A2 | Teplota tání °C | |
| FLA 925 | Br | ' H | Ph-CH2- | CH3 | ch3 | ||
| FLA 981 (-) | H | H | C2H5 | H | CH3 | 141-142 | |
| FLA 954 (-) | H | F | C2H5 | H | ch3 | 154-155 , | |
| FLA 961 (-) | n | I | ^2^5 | H | CH3 | olej | |
| FLA 968 (-) | Br | Cl | C2H5 | H | CH3 | 249-250 | -52° |
| FLA 967 (-) | Cl | Br | C2H5 | H | ch3 | 61-63 | -55° |
| FLA 950 (-) | F | Br | c2h5 | H | Ch 3 | 136-137 | |
| Tabulka IA | pokračování | ||||||
| B. | |||||||
| Vypočteno^ nalezeno | Analýza | 7 % | |||||
| název sloučeniny | c | H Br | Cl | N O F | |||
| FLA 981 (-) | 55,64 | 7,74 | *10,95 | 8,65 | |||
| 55,92 | 7,24 | 10,93 | 8,60 | ||||
| FLA 954 (-) | 52,71 | 6,78 | 10,37 | 8,20 | |||
| 52,16 | 6,54 | 10,14 | 8,06 |
CS 266 313 B2
Tabulka II
Schopnost blokovat stereotypy a hyperaktivitu indukovanou apomorfinem
| Sloučenina č. | Označení π 1oučnniηγ | Struktura | Blokáda účinku apomorfinu ^imol/kq i.p. ni <·» *u>t ypy hypoi /tkl Ivll./t | |||
| Sulpirid | och3 | 203 50 | ||||
| .3 | FLA 797 | y—CONHCH2— | 1,1 0,22 | |||
| Br | OH | | c2h5 | ||||
| FLA 797 (-) | och3 | 0,38 0,035 | ||||
| 4 | FLA 814 | —conhch2— | rr | - - | ||
| Cl | OH | c2h5 |
FLA 814 (-)
FLA 659
FLA 659 (-) rac FLA-901
1,1 0,14
2,3 0,40 rac FLA 908
FLA 870
3,4
1,1
| FLA | 870 | (- |
| FLA | 903 |
2,4 0,11
0,53 0,28
CS 266 313 B2
Tabulka II pokračování
Sloučenina Č.
Označení sloučeniny
Struktura
Blokáda účinku apomorfinu EDro, /imol/kg í.p. stereotypy hyperaktivita
FLA 889
FLA 889 (-) 0,75 0,27
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu byly rovněž srovnávány se sulpiridem při stejných restech po perorálním podání. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
Schopnost blokovat účinky apomorfinu po perorálním podání u krysy
Sloučenina číslo ΕΒ^θ, /imol/kg p.o. sterotypie hyperaktivita
| 797 (-) | 22 | 3 |
| 814 (-) | 25 | 4,4 |
| 90). (-) | 34 | 3,0 |
| 659 (-) | 12 | 3,2 |
| Supirid | > 586 | >586 |
3e zřejmé, že sulpirid při perorálním podání ztrácí veškerou účinnost na rozdíl od sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, které jsou i po perorálním podání u krysy vysoce účinné.
Claims (1)
- P Ř E D Μ £ T VYNÁLEZUZpůsob výroby benzamidových derivátů obecného vzorce IkdeR1 a/nebo R2 znamenají atom vodíku nebo atom halogenu, přičemž alespoň jeden z nich znamená atom halogenu, ' r3 znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo benzyl,Λ1 n a2 stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo acyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i Solí těchto látek a jejich optických isomerů, vyznačující se tím, že se uvedeCS 266 313 B2 v reakci s halogenem nebo komplexem halogenu a dioxanu sloučenina obecného vzorce IIOA1(II) kde mají svrchu uvedený význam, s následnou izolací produktu ve volné formě, ve formě solí nebo optického isom^ru.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8101536A SE8101536L (sv) | 1981-03-11 | 1981-03-11 | Bensamid-derivat |
| CS821568A CS266310B2 (en) | 1981-03-11 | 1982-03-08 | Process for preparing derivatives of benzmide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS92783A2 CS92783A2 (en) | 1989-02-10 |
| CS266313B2 true CS266313B2 (cs) | 1989-12-13 |
Family
ID=25745464
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS83927A CS266313B2 (cs) | 1981-03-11 | 1983-02-10 | Způsob výroby benzamidových derivátů |
| CS83928A CS266314B2 (cs) | 1981-03-11 | 1983-02-10 | Způsob výroby benzamidových derivátů |
| CS83926A CS266312B2 (cs) | 1981-03-11 | 1983-02-10 | Způsob výroby benzamidových derivátů |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS83928A CS266314B2 (cs) | 1981-03-11 | 1983-02-10 | Způsob výroby benzamidových derivátů |
| CS83926A CS266312B2 (cs) | 1981-03-11 | 1983-02-10 | Způsob výroby benzamidových derivátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS266313B2 (cs) |
-
1983
- 1983-02-10 CS CS83927A patent/CS266313B2/cs unknown
- 1983-02-10 CS CS83928A patent/CS266314B2/cs unknown
- 1983-02-10 CS CS83926A patent/CS266312B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS266314B2 (cs) | 1989-12-13 |
| CS92683A2 (en) | 1989-02-10 |
| CS266312B2 (cs) | 1989-12-13 |
| CS92783A2 (en) | 1989-02-10 |
| CS92883A2 (en) | 1989-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8735454B2 (en) | Deuterium-enriched bupropion | |
| CS227019B2 (en) | Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine | |
| US20090082471A1 (en) | Deuterium-enriched fingolimod | |
| JPH07223953A (ja) | 中枢神経系疾患治療用薬剤組成物 | |
| CS196290B2 (en) | Process for preparing new compounds | |
| US20090069388A1 (en) | Deuterium-enriched sorafenib | |
| SU1261561A3 (ru) | Способ получени производных бензамида,их солей или их оптических изомеров | |
| DE69408078T2 (de) | Phenylalkanolamin Derivate mit NMDA Rezeptor antagonistischer Wirkung | |
| EP0739892B1 (de) | Chromon-Derivate | |
| RU2290924C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая кристаллический полугидрат метансульфоната сибутрамина | |
| CS226183B2 (en) | Method of preparing n-ethyl-2-(2,6-dialkoxybenzamidomethyl)-pyrrolidine derivatives | |
| US20050215561A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms and compositions | |
| DE68905171T2 (de) | Benzol-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten. | |
| DE60013751T2 (de) | Optisch aktive 3-((2-piperazinyl-phenyl)methyl)-1-(4-(trifluoromethyl)-phenyl)-2-pyrrolidinone als selektive 5-HT1D Rezeptor Antagonisten | |
| HU179631B (en) | Process for resolving two optically active isomeres of 1-bracket-o-methoxy-phenoxy-bracket closed-3-isopropyl-amino-propan-2-ol | |
| CS266313B2 (cs) | Způsob výroby benzamidových derivátů | |
| DE69811520T2 (de) | 5,11-DIHYDROBENZ[b,e][1,4]OXAZEPIN-DERIVATE UND DIESE ENTHALTENDE MEDIZINISCHE ZUBEREITUNGEN | |
| US4567181A (en) | Bicyclo (4.2.0) 1,3,5-octatriene compounds and use as α-adrenergics | |
| EP0115714A1 (fr) | Composition pharmaceutique à action psychotrope dopanimergique | |
| US4331684A (en) | Compounds having antidepressive activity | |
| US20090069431A1 (en) | Deuterium-enriched milnacipran | |
| EP0085893B1 (de) | Pyridobenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US4177291A (en) | Compounds having antidepressive activity | |
| US2974148A (en) | Anorexigenic preparation and method of curbing the appetite | |
| US20110201690A1 (en) | Deuterium-enriched dapoxetine |