CS266312B2 - Způsob výroby benzamidových derivátů - Google Patents

Abstract

Způsob výroby benzamidových derivátů obecného vzorce I, kde R3 a R2, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, halogenu nebo Cy-5 alkyl, R3 znamená Cj_5 alkyl nebo benzyl, popřípadě substituovaný atomy fluoru, A3 a A2, stejné nebo různé znamenají vodík, Ci_5 alkyl nebo Cj-6 acyl, a solí těchto sloučenin, spočívá v tom, že se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce II, kde R3, R2, A1 a A2 mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XII, kde R3 má shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se popřípadě převede na svou sůl. Deriváty je možné používat k léčbě zvracení, psychosomatických onemocnění a psychiatrických poruch.

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů benzamidu účinek a je možno je zpracovat běžným způsobem na farmaceutické které mají prostředky.

farmakologický

Benzamidovó deriváty, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno použít k léčbě zvrace ní, psychosomatických onemocnění a psychiatrických poruch.

V US patentu č. 3 342 1126 jo popsán sulpirid jako sloučenina vzorce h₂nso

och₃

c₂h₅

Tato látka je v současné době na trhu jako antipsychotický prostředek. Tato sloučenina má velmi slabé extrapyramidové vedlejší účinky u lidí a působí slabou katalepsii u pokusných zvířat.

V US patentu č. 4 232 037 jsou popsány antipsychotické látky obecného vzorce

kde

R^ znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

3

R a R , stejne nebo různé znamenají atom vodíku, atom chloru nebo bromu.

Mezi těmito látkami je uvedena také sloučenina vzorce

s označením FLA 731. Sloučeniny podle US patentu č. 4 232 037 mají menší antipsychotické účinky než sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu.

Předmětem vynálezu je způsob výroby benzamidových derivátu obecného vzorce I

(I)

CS 266 312 B2 3 kde

2 .

^{R a R} stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až atomech uhlíku, z iianioiiá alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo benzyl, popřípadě subsituovaný atomy fluoru,

2

A a A stejné nebo různé znamenají atom vodíku alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo acyl o 1 až 6 atomech uhlíku, * v _v v 1 2 za předpokladu, že v případě, že A a A znamenají současně alkyl ve svrchu uvedeném významu a znamená ethyl, volí se nebo R^ nebo oba tyto substituenty z alkylových zbytků ve svrchu uvedeném váznamu. Vynález se rovněž týká způsobu výroby solí, přijatelných z fyziologického hlediska nebo optických isomerů svrchu uvedených látek.

Bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I mají cenné terapeutické vlastnosti.

Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin a jejich solí, přijatelných z fyziologického hlediska, přičemž všechny tyto látky je možno užít k léčbě zvracení, psychosomatických onemocnění, například žaludečního a dvanáctníkového vředu a k léčbě psychiatrických onemocnění, například deprese, úzkosti a zvláště k léčbě psychóz, například schizofrénie.

Atomy halogenu v obecném vzorci I mohou být atomy chloru, bromu, jodu nebo fluoru.

Alkylovou skupinou v obecném vzorci I může být alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, isobutyl, terč.butyl, péntyl, 2-methylbutyl a 2,2-dimethylpropyl.

Acylové skupiny v obecném vzorci I je možno vyjádřit vzorcem alkyl-CO-, v němž alkylová skupina má svrchu uvedený význam.

První výhodnou podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou látky, v nichž R a R jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl, R znamená alkyl 12 nebo benzyl, popřípadě substituovaný atomy fluoru a jeden ze substituentu A a A znamená alkyl a druhý atom vodíku.

Z této první podskupiny sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné ty látky, v nichž 123

R znamená atom bromu nebo atom chloru, R znamená atom, vodíku nebo atom bromu, R znamená 12 ethylovou skupinu a jeden ze substituentů A a A znamená methyl nebo ethyl a druhý atom vodíku.

Druhou výhodnou podskupinou sloučenin, které je možno získat způsobem podle vynálezu, 12 jsou látky obecného vzorce I, v nichž R a R jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu, R znamená alkyl, nebo benzyl, popřípadě ^w 12 v.

subsituovaný a jeden ze substituentů A a A znamená alkyl a druhy z těchto substituentu znamená acyl..

¹ Z této druhé podskupiny sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž

2 312

R znamená atom bromu, R znamená atom vodíku, R znamená ethyl, A znamená methyl a A znamená acetyl.

Třetí výhodnou podskupinou sloučenin obecného vzorce I, které je možno získat způsobem 12 podle vynálezu, jsou látky, v nichž R a R jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, ’i 2 atom halogenu nebo alkyl, Λ a Λ jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo acyl a R³ znamená alkylovou skupinu odlišnou od ethylové skupiny nebo benzyl, případně substituovaný.

CS 266 312 B2

V této třetí podskupině sloučenin obecného vzorce I jsou výhodnými sloučeninami ty 2 2 1 látky, v nichž R znamená atom chloru nebo bromu, R znamená atom vodíku, a znamená methyl, 2 3

A znamená methyl a R znamená methyl, n-propyl nebo benzyl.

Nové sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno užít k léčbě svrchu uvedených onemocnění, ve lni mě rneemlckyeli umění lorem (I) a (-), kí.eri' ne obvyklo získají při syntéze. Tyto směsi je rovněž možno rozdělit na odpovídající enantiomery, které mohou být užity jako takové. Jednotlivé formy je také možno získat reakcí odpovídajících enantiomerů 2-(amínomethyl)-1-alkyl/alkenylpyrrolidinu se zbytkem kyseliny benzoové.

Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno podávat ve volné formě nebo ve formě solí s netoxickými kyselinami. Typickým příkladem těchto solí jsou hydrobromidy, hydrochloridy, fosfáty, sírany, sulfonáty, soli kyseliny citrónové, mléčné, jablečné nebo vinné.

Sloučeniny, vyrobené podle vynálezu je možno podávat perorálně, rektálně nebo injekčně ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují účinnou látku bučí ve volné formě nebo ve formě netoxické, z farmaceutického hlediska přijatelné ediční soli s kyselinou, jako je například hydrochlorid, hydrobromid, laktát, acetát, sulfát, sulfamát a podobně spolu s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska. Pod pojmem sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu se tedy vždy rozumí volné látky i adiční soli těchto látek s kyselinami v případě, že není uvedeno jinak.

Nosičem může být pevné, polotuhé nebo kapalné ředidlo nebo kapsle. Farmaciietické přípravky obsahují obvykle 0,1 až 99 hmotnostních % účinné látky, s výhodou 0,5 až 20 hmotnostních % pro injekční podání a 2 až 50 hmotnostních % pro perorální podání.

Farmaceutické přípravky s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu pro perorální podání je možno vyrobit tak, že se zvolená sloučenina smísí s pevným práškovitým nosičem, například laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škrobem, například bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem, derivátem celulózy nebo želatinou s kluznou látkou, například stearanem hořečnatým, stearanem vápenatým, polyethylenglykolovým voskem a podobně, načež se výsledná směs lisuje na tablety. V případě, že jsou požadovány potahované tablety, je možno povlékat jádro, získané svrchu uvedeným způsobem koncentrovaným roztokem cukru,který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, kysličník titaničitý a podobně. Tabletu je možno také potahovat lakem, rozpuštěným ve snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel. Do povlaků je možno přidat barvivo, zejména k odlišení tablet, které obsahují různé účinné látky nebo různé množství téže účinné látky.

Při výrobě kapslí z měkké želatiny, sestávající z želatiny a například glycerolu v uzavřené formě se účinná látka smísí například s rostlinným olejem. Kapsle z tvrdé želatiny mohou obsahovat granulát účinné látky ve směsi s pevným práškovitým nosičem, jako je například laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, například bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy nebo želatinu.

Jednotkové dávky pro rektální použití je možno připravit jako čípky, které obsahují účinnou látku ve směsi s neutrálním tukovitým základem, může také jít o želatinové rektální kapsle, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem nebo s parafinovým olejem.

Kapalné přípravy pro perorální podání mohou mít formu sirupu nebo suspenze, může například jít o roztoky, které obsahují 0,2 až 20 hmotnostních % účinné látky, zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Tyto kapalné přípravky mohou také obsahovat barevné látky, chutové látky, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahuštovadlo. ·

CS 266 312 B2

Roztoky pro parenterální injekční podání je možno získat jako vodné roztoky ve vodě rozpustné z farmaceutického hlediska přijatelné soli účinné látky s výhodou v koncentraci 0,5 až 10 hmotnostních ». Tyto roztoky mohou rovněž obsahovat stabilizátory a/nebo pufry a jo možno jo připravit v různých jednotlivých dávkách.

Vhodnou dávkou sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu v případě perorálního podání je 100 až 500 mg, s výhodou 200 až 300 mg.

Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby benzamidových derivátů obecného vzorce I

(I) kde

R^ a R², stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až atomech uhlíku,

R^ znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo benzyl, popřípadě substituovaný atomy fluoru,

A¹ a A² stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo acyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

2 za předpokladu, že v případě, že A a A znamenají současně alkyl ve svrchu uvedených významech a R znamená ethyl, volí se R nebo R nebo oba tyto substituenty z alkylových zbytků ve svrchu uvedeném významu, jakož i solí těchto sloučenin, přijatelných z fyziologického hlediska, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II

(II) kde

R¹, R², A^ a A² mají svrchu uvedený vznam, se sloučeninou obecného vzorce III

(III) kde má svrchu uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

CS 266 312 B2

Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, například v diethyletheru, acetonu, methylethylketonu, chloroformu nebo toluenu při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi. Výsledný hydrochlorid aminu se snadno izoluje například filtrací. Je také možno postupovat tak, že se získaná sůl rozpustí ve vodě a převede se na volnou látku běžným způsobem, ηπρΓ (klad přidáním r nz l/íkn hydroxidu sodného.

Při provádění způsobu podle vynálezu je možno užít jako reaktivní deriváty aminu obecného vzorce III následující sloučeniny: Reakční produkty aminu s chloridem fosforečným, s oxychloridem fosforečným, s dialkylchlorfosfity, diaryichlorfosfity nebo alfa-fenylenchlorfosfity nebo alkyidichlorfosfity nebo aryldichlorfosfity nebo isothiokyanáty aminu. Svrchu uvedené reaktivní deriváty je možno užít v reakci s kyselinou přímo v reakční směsi nebo po předchozí izolaci.

Je také možno postupovat tak, že se uvede v reakci volná kyselina a volný amin za za přítomnosti kondenzačního činidla, například tetrachloridu křemíku, difosfopentoxidu nebo karbodiimidu jako dicyklohexylkarbodiimidu, N,N'~karbonyldiimidazolu, Ν,Ν'-thionyldiimidazolu nebo diethyldiazodikarboxylátu.

Meziprodukty

Cennými meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce

R² 0A¹ v y—cooh

R¹ OA² kde r¹ a R² stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom halogenu, nebo alkyl o 1 až atomech uhlíku,

A¹ a A² stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo acyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

1212.

za předpokladu, že v případě, že A i A znamenají alkyl, volí se R a R ze. skupiny alkylových zbytků a za předpokladu, že R /R znamená atom vodíku, atom chloru nebo bromu a A /A znamená atom vodíku nebo methyl, je substituent R¹ odlišný od substituentu R² a současně je substituent A odlišný od substituentu A .

Meziprodukty, odvozené od kyseliny benzoové je možno získat tak, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce

následujícím způsobem:

a) v případě, že R a/nebo R znamená atom chloru nebo bromu, provádí se chlorace nebo bromace, i;

b) v případě, že R a/nebo R‘ znamená atom fluoru, provádí se fluorace, případě, že R¹ a/nebo R² znamená alkyl, provádí se reakce s alkylhalogenidem.

CS 266 312 B2 7

Jakoukoli volnou kyselinu je možno převést na sloučeninu vzorce II esterifikací například acylhalogenidem, anhydridem kyseliny, esterem kyseliny halogenmravenčí nebo dialkylkarbamoylhalogenidem.

Zvláště výhodnými meziprodukty jsou následující dvě sloučeniny

Vynález bude osvětlen následujícími příklady.

Přikladl

N-ethyl-2-(2-acetoxy-3-brom-6-methoxybenzamidomethyl)pyrrolidin

K suspenzi 80 g (0,44 molu) kyseliny 2,6-dimethoxybenzoové v 1,5 litrech bezvodého chloroformu se po kapkách přidá za stálého míchání roztok 70,4 g bromu ve 100 ml bezvodého chloroformu v průběhu 3 hodin při teplotě 0 °C. Roztok se nechá zteplat na teplotu místnosti pomalu v průběhu 20 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a výsledná krystalická hmota se nechá překrystalovat z methanolu, čímž se ve výtěžku 76 % získá 82 g kyseliny 3-brom-2-hydroxy-6-methoxybenzoové o teplotě tání 143 až 144 °C.

24,6 g (0,1 molu) 3-brom-2-hydroxy-6-methoxybenzoové kyseliny se rozpustí v 50 ml anhydridu kyseliny octové. Přidá se několik kapek koncentrované kyseliny sírové a směs se 20 hodin zahřívá na teplotu 60 °C. Po zchlazení se přidá 100 mg hydrogenuhličitanu sodného a pak směs vody a ledové drti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se nechá krystalizovat z diisopropyletheru, čímž se ve výtěžku 85 % získá 34,5 g požadova-. né acetoxykyseliny o teplotě tání 146 až 147 °C.

5,8 g (20 mmolů) této acetoxykyseliny se rozpustí ve 30 ml thionylchloridu. Roztok se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se dvakrát smísí s bezvodým toluenem, který se oddestiluje. 6 g výsledného chloridu se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

Surový chlorid kyseliny se rozpustí v 50 ml bezvodého toluenu a k roztoku se přidá 2,6 g (20 mmolů) l-ethyl-2-.(aminomethyl) pyrrolidinu v 10 ml bezvodého toluenu při teplotě místnosti. Směs se míchá přes noc, vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se bezvodým toluenem a vysuší. Surový aminhydrochlorid se nechá překrystalovat z acetonu, čímž se ve výtěžku 83 % získá 7_# 2 g požadované soli aminu ve formě bílých krystalů. Teplota tání je 156 °C za rozkladu.

Příklad 2 , (-)-N-n-propy1-2-(3-brom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidin. V

Výsledná látka se připravuje z kyseliny 3-brom-2,6-dimethoxybenzoové přes chlorid kyseliny a (-)-l-n-propyl-2-(aminomethyl)pyrrolidin. Tímto způsobem se ve výtěžku 79 % získá výsleáná látka o teplotě tání 103 až 104 °C. Optická btáčivost [a]²⁰ = -85,4 °C (c = 0,5, chloroform). '

Příklad3 g_(-)-5-brom-3-ethyl-N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-hydroxy-6-methoxybenzamid (FLA 966)

CS 266 312 B2

K roztoku 12,8 g (0,065 molu) kyseliny 3-ethyl-2-hydroxy-6-methoxybenzoové, připravené demethylací odpovídající kyseliny 2,6-dimethoxybenzoové působením bromovodíku způsobem podle publikace Robinson a další, J. Chem. Soc. 1934, 1 491), v 60 ml kyseliny octové se přidá roztok 6,4 g (0,078 molu) octanu sodného a roztok 10,5 g (0,065 molu) bromu ve 40 ml kyne I I n'y· octové. Teplot,ί stoupne na 10 °C. Po 15 minutách se přidá voda a vzniklá směs se extrahuje dvakrát 100 ml chloroformu. Po usušení a odpaření se získá 16 g odparku. Po krystalizaci z 50 ml 808 methanolu se ve výtěžku 92 % získá 12,3 g kyseliny 5-brom-3~ethy.1 -2-hydroxy-6-methoxybenzoové o teplotě tání 109 až 111 °C.

g (0,036 molu) této kyseliny se rozpustí ve 300 ml toluenu. Přidá se 8 ml (0,10 molu) thionylchloridu a 0,3 ml dimethylformamidu. Směs se zahřeje hodinu na teplotu 70 °C. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí ve 200 ml chloroformu. Pak se pomalu přidá při teplotě 25 °C roztok 6,1 g (0,047 molu) S-(-)-aminomethyl-N-ethylpyrrolidinu ve 100 ml chloroformu. Po 30 minutách stání se rozpouštědlo odpaří a odparek se extrahuje dvakrát 100 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N a pak se promyje dvakrát 75 ml etheru. Po neutralizaci koncentrovaným hydroxidem amonným a extrakci methylenchloridem se získá 14 g olejovitého výsledného produktu.

Vinnan se získá tak, že se volná látka rozpustí ve 100 ml ethanolu a přidá se roztok kyseliny (+)-vinné, 5 g ve 150 ml 96% ethanolu. Po vysrážení se ve výtěžku 72 % získá 14 g soli o teplotě tání 143 až 154 °C. .

Analýza pro c₂₁H₃₂NrN₂O_{g 5} y vypočteno: C: 46,33, H: 5,92, Br: 14,68, N: 5,14, 0: 27,92 %, nalezeno: C: 46,15, H: 5,91, Br: 14,76, N: 5,02, O: 27,72 %.

Příklad 4

Následující příklady osvětlují způsob výroby farmaceutických prostředků s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu. Pod pojmem účinná látka, se rozumí sloučenina, vyrobená způsobem podle vynálezu nebo její sůl, s výhodou N-ethyl-2-(3-brom-2~hydroxy-6-methoxybenzamidomethyl)pyrrolidin nebo jeho 3-brom-6-hydroxy-2-methoxysubstituovaný isomer.

Forma A - Kapsle z měkké želatiny

500 g účinné látky se smísí s 500 g kukuřičného oleje a směs se plní do kapslí z měkké želatiny, každá kapsle obsahuje 100 mg směsi, to jest 50 mg účinné látky.

Forma B - Kapsle z měkké želatiny

500 g účinné látky se smísí se 750 g arašídového oleje a výsledná směs se plní do kapslí z měkké želatiny, každá kapsle obsahuje 125 mg směsi, to jest 50 mg účinně látky.

Forma G - tablety kg účinné látky se smísí s 20 kg kysličníku křemičitého (Aerosil). 45 kg bramborového škrobu a 50 kg laktózy se smísí s předem uvedenou směsí a směs se zvlhčí škrobovou pastou, připravenou z 5 kg bramborového škrobu a destilované vody, načež se směs granuluje tak, že se protlačí sítem. Vzniklý granulát se suší a protlačí sítem, načež se ke granulátu přidají 2 kg stearanu hořečnatého. Takto získaná výsledná směs se lisuje na tablety, z nichž každá má hmotnost 172 mg.

Forma D - Šumivé tablety

100 g účinné látky, 140 g jemně rozptýlené kyseliny citrónové, 100 g jemně rozptýleného hydrogenuhličitanu sodného, 3,5 g stearanu hořečnatého a potřebné množství chutových

CS 266 312 B2 látek se smísí a výsledná směs se lisuje na tablety, z nichž každá obsahuje 100 mg účinné látky.

Forma E - Tablety se zpomaleným uvolňováním účinné látky

200 g účinné látky se roztaví spolu s 50 g kyseliny stearové a 50 g karnaubového venku. Z l iiknná hihčii no zchlad í a mele ne na částice b průměrem nejvýš 1 mm. Takto zinkaná směs se smísí s 5 g stearanu hořečnatého a lisuje se na tablety o hmotnosti 305 mg. Každá z těchto tablet obsahuje 200 mg účinné látky.

Forma - Injekční roztok

Injekční roztok je možno připravit z následujících složek:

Složka	množství
účinná látka	3,000 mg
pyrosiřičitan sodný	0,500 mg
edetát sodný	0,100 mg
chlorid sodný	8,500 mg
sterilní voda pro injekční
použití do	1,00 ml

Farmakologické údaje . .

Celá řada prací se zmiňuje o tom, že antipsychotické působení neuroleptických látek je nějakým způsobem ve vztahu ke snížení přenosu katecholaminu v mozku, které je způsobeno těmito látkami a ještě specifičtěji je spojeno s centrální blokádou receptorů dopaminu, a to v kůře a v podkorových oblastech mozku. Většina látek s antipsychotickým účinkem ovlivňuje několik dopaminových systémů v mozku. Je možno prokázat, že antipsychotický účinek může být spojen s blokádou receptorů dopaminu v podkorových a korových limbických strukturách, jak bylo popsáno v J. Pharm. Pharmacol, 25, 346, 1973 a Lancet, 6. listopadu 1976, str. 1 027, kdežto dobře známé extrapyramidové vedlejší účinky, vyvolané neuroleptickými látkami jsou způsobeny blokádou receptorů dopaminu v nigroneostriatálním dopaminovém systému, jak bylo popsáno v publikaci Intern. J. Neurol. 6, 27 až 45, 1967).

Je zřejmé, že existuje několik způsobů jak studovat blokádu receptorů dopaminu v mozku in vivo. Jedna z těchto metod je založena na schopnosti antipsychotických látek blokovat chování, ktferé je vyvolané apomorfinem u krys. Je totiž známo, že apomorfin do určité míry působí stejně jako dopamin. Několik prací ukazuje dobrý soulad mezi blokádou receptorů dopaminu in vivo při apomorflnovém testu a mezi léčebným účinkem různých antipsychotických látek. Apomorfin vyvolává u krys a jiných zvířat typický syndrom, který spočívá v opakovaných stereotypních pohybech a v hyperaktivitě, která je pravděpodobně způsobena aktivací ' postsynaptických receptorů dopaminu v mozku, jak bylo popsáno v publikacích J. Pharm. Pharmacol, 19, 627 , 1967, J. Neurol. Transm. 40, 97 až 113, 1977. Stereotypní pohyby, například žvýkání, kousání nebo lízání jsou patrně vyvolány aktivací těch receptorů dopaminu, které jsou spojeny s neostriatálním dopaminovým systémem, jak bylo popsáno v publikaci J. Psyschist. Res., 11, 1, 1974, kdežto zvýšené množství pohybů a hyperaktivita je patrně způsobena aktivací receptorů dopaminu v mesolimbických strukturách, například v nucleus olfactorium, nucleus accumbens, to jest v mesolimbickém dopaminovém systému, jak bylo popsáno v publikaci J. Pharm. Pharmacol. 25, 1 003, 1973.

V řadě prací bylo prokázáno, že neuroleptické látky různé struktury blokují stereotypní pohyby po apomorfinu u krys a tato blokáda je ve vztahu k blokádě přenosu dopaminu, kterou je možno měřit biochemicky nebo neurofyziologickým způsobem. To znamená, že antiapomorfinový účinek je ve vztahu ke změnám metabolismu dopaminu, které jsou vyvolány neuroleptickým látkami, jak bylo popsáno v publikaci Eur. J. Pharmacol., 11, 303, 1970.

CS 266 312 B2

Práce, týkající se vazby dopaminu na receptorech podle publikace Life Science, 17, 993 až 1 002, 1976 a rovněž práce, týkající se antipsychotického účinku, jako Nature, 263, 338 až 341, 1976, dospívají k týmž výsledkům.

Metody

Krysy Sprague-Dawley, a to samci o hmotnosti 225 až 275 g byli pozorováni v klecích o délce 40 cm, šířce 25 a výšce 30 cm a jejich chování bylo zaznamenáváno 5, 20, 40 a 60 minut po podání apomorfinu. Očinné látky byly podány 60 minut přvd podáním 1 mg/kg apomorfinhydrochloridu, který byl podán podkožně do krku zvířat. Tato dávka a forma podání vyvolává dobrou odpověS a malou variaci v odpovědi. Mimoto apomorfin při podkožním podání rovněž vyvolává reprodukovatelnou hyperaktivitu.

Těsně po injekčním podání byla zvířata uložena do klecí po jednom a stereotypní pohyby byly hodnoceny dvěma způsoby. Prvním způsobem byl modifikovaný způsob podle Costalla a Naylora (1973). Intenzita stereotypních pohybů byla hodnocena podle stupnice se stupni 0 až 3 následujícím zpilsobem:

žádná změna v chování ve srovnání s kontrolními pokusy při použití chloridu sodného 1 Cas od času se dostaví stereotypní pohyby, zejména kýchání

Kýchání je kontinuální

Kýchání je kontinuální, mimoto se dostavuje žvýkání, kousání a lízání.

Podle druhého systému počet zvířat s hyperaktivitou je rozhodujícím hodnocením. Každá skupina obsahuje 6 až 8 zvířat. Kontrolní pokusy jsou prováděny s chloridem sodným. ED₅₀ je v prvním systému hodnocení dávka, která sníží stereotypní pohyby na 50 % po dobu 60 minut. Při druhém způsobu hodnocení je ΕΟ^θ dávka, která snižuje na 50 % počet zvířat s hyperaktivitou po dobu 60 minut. Hodnoty ED_5n se vypočítávají z křivek dávek a odpovědí metodou nejmenších čtverců ze čtyř až šesti užitých dávek při použití šesti až osmi zvířat na jednu dávku.

Výsledky

Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu byly srovnávány s dříve známými látkami, jako jsou sulpirid (Life Science, 17, 1 551 až 1 556, 1975) a N~ethyl-2-(3-brom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl) pyrrolidin,' (racemický i levotočivý), označený FLA 731 a FLA 731 (-) . Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu jsou velmi účinnými inhibitory receptorů dopaminu v mozku. Vzhledem k jejich schopnosti antagonizovat jak stereotypní pohyby, tak hyperaktivitu po epomorfinu je možno soudit, že tyto látky pravděpodobně blokují receptory dopaminu jak ve striatální, tak v limbické oblasti, jak bylo popsáno v úvodu k farmakologickým zkouškám. Sloučeniny, vyrobené podle vynálezu jsou zřejmě účinnější než dříve známé sloučeniny FLA 731 a FLA 731 (-) při inhibici apomorflnových účinků. Mimoto jsou daleko účinnější než antipsychotická látka sulpirid. Protože existuje vysoká statisticky významná korelace mezi blokádou účinku apomorfinu a klinickým antipsychotickým účinkem, jak bylo popsáno v Nature, 263, 338 až 341, 1976, je velmi pravděpodobné, že sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu budou mít vysoký antipsychotický účinek i u lidí.

Tabulka I

Schopnost blokovat apomorfinem indukované stereotypy a hyperaktivitu

Sloučenina Struktura Blokáda účinku apomorfinu ^ED50' A“»°l/kg i.p. stereotypy hyperaktivita

Sulpirid ^{203 50}

CS 266 312 B2

Tabulka

I pokračování

Schopnost blokovat apomorfinem indukované stereotypy a hyperaktivitu

Sloučenina

Struktura

Blokáda účinku apomorfinu EDg₀, ^imol/kg i.p.

nt v> fOtypy hyporakll vil

FLA

731 ,och₃

FLA

FLA

731

797

conhch₂

Br OCH₃ ,och₃

Br OH c₂h₅

5,6

0,83

0,22

c₂h₅

FLA	797	(-
FLA	814

0,38 ' 0,035

FLA 814 (-)

1,1 0,14

FLA 659

FLA 659 (-)

FLA 901

2,3 0,40

3,4 1,1

CS 266 312 B2

Tabulka I pokračování

Schopnost blokovat apomorfinem indukované stereotypy a hyperaktivitu

Blokáda xlčinku apomorfinu

Kl>₅y , /urno 1 / kg i . p. stereotypy hyperaktivita

FLA 908

FLA 870

FLA 870 (-)

FLA 903

2,4 0,11

0,53 0,28

FLA 889

FLA 889 (-)

0,75 0,27

Sloučeniny vyrobené způsobem podle tohoto vynálezu byly také srovnávány se sulpiridem při stejných testech po perorálním podání. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II dále.

T a. b u 1 k a II

Schopnost blokovat účinky apomorfinu po perorálním podání u krysy

Sloučenina č. ED_5Q,/imol/kg p.o.' stereotypy hyperaktivita

797 (-) 223

814 (-) 25 4,4

CS 266 312 B2

Tabulka II pokračování

Schopnost blokovat účinky apomorfinu po perorálním podání u krysy

Sloučenina č.	EDj-θ, /imol/kg nlcreotypy	p.o. hyporaktlvita
901 (-)	34	3,0
659 (-)	12	3,2
Sulpirid	>586	>586

Jak je z tabulky II zřejmé, sulpirid ztrácí veškerý účinek. To je v protikladu s testovanými sloučeninami vyrobenými způsobem podle tohoto vynálezu, které jsou stále vysoce účinné i po orálním podání u krysy.

Příklad 5

Způsob výroby R ( + )-3-brom-N-[(1-(4~fluorfenyl)methyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamidu (FI,B 481)

0,67 g 0,002 7 molu kyseliny 3-brom-6-methoxysalicylové se rozpustí ve 25 ml toluenu spolu s 0,2 ml dimethylformamidu a pak se přidá 0,96 g 0,008 1 molu thionyIchloridu a směs se míchá 45 minut při teplotě 65 °C. Odpařením rozpouštědla ve vakuu při teplotě 50 °C se získá příslušný chlorid kyseliny jako olejovitá kapalina, která se rozpustí v 10 ml chloroformu a roztok se po kapkách přidá k roztoku R(+)-1-(4-fluorbenzy1)-2-aminomethylpyrrolidinu v 15 ml chloroformu. Směs se hodinu míchá při teplotě 45 °C, pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se smísí s 50 ml 0,2 M amoniaku a produkt se extrahuje dvakrát 100 ml etheru. Po vysušení extraktu síranem sodným a odpaření rozpouštědla se získá 1,23 g surového benzamidu ve formě oleje. Hydrochlorid se vysráží z etheru a nechá se překrystalovat z ethanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 77 % získá 0,80 g výsledného produktu o teplotě tání 219 °C za rozkladu.

Optická otáčivost: 1^(ϊ]θθ - “93 °C (c = 0,59, CHCl^)

Analýza: pro C2QH23BrClFN20j vypočteno 50,7 % C, 4,85 % H, 16,86 % Br, 7,48 % Cl, 5,91 % N;

nalezeno 50,59 % C, 4,91 % H, 16,82 S Br, 7,41 % Cl, 5,89 % N.

Obdobným způsobem jako v příkladech je možno získat také sloučeniny, uvedené v tabulkách I a I A.

Některé ze solí, které jsou v tabulce označeny ¹⁾, byly hygroskopické a jejich čistota byla proto'ověřena plynovou chromatografií. NMR těchto látek bylo v souladu s předpokládanou strukturou.

Tabulka I

CS 266 312 B2

Tabulka pokračování

Sloučenina č.	R1	R2	R3	A1	A2	X	Teplota tání °C
1 rac	Hr	II	c2h5	11	II	-	166 ní. 68
2 rac	Br	II	C2H5	CIÍ3	H	-	68 až 69
3 (-)	Br	H	C2H5	CH3	H	HC1	sintruje3	-45,5°
							(volná	base)
4 (-)	Cl	H		CH3	H	HC1	. . .1 sxntruje	-51,4°
								(volná	base)
5 rac	Br	H	^2^5	C2H5	H	-	83 až 84
6 (-) 7 (-)	Br Br	H Br	C2H5 C2H5	C2H5 CH3	H H	HC1	74 až 76 , . .1 sintruje	-66,7° -8,6°
8 rac	Br	H	C2H5	ch3	CH3CO-	HC1	156 (rozklad)
9 rac	Br	H	C2H5	H	ch3	-	62 až 63
10 (-)	Br	H	CH3(CH2)	CH3	čh3	-	103 až 104	-85,4°	(volná base)
11 (-)	Cl	Cl	C2H5	H	cH3	-	48 až 49	-64°
12 (-)	Br	II	CH,(CH,)	CH3	H	HC1	140 až 141	-78°
13 (-)	Br	H	Ph-CH2-	- ch3	H	HC1	207 až 209
14 (-)	Br	H	ch3(ch2)2-	H	CH3	HC1	137 až 138	-68°
B.
Vypočteno nalezeno			analýza v	%
c	H		Br	Cl		N	0
48,99	5,58					8,16	13,89
48,0	5,53					7,68	14,1
50,43	5,92		22,37			7,84	13,44
50,4	5,99		22,4			7,87	13,6
45,76	5,63					7,12	12,19
45,76 .	5,63					7,12	12,19
				10,15		8,02
				10,1		7,70
51,76	6,24		21,52			7,55	12,93
51,7	6,09		21,4			7,36	13,0
51,76	6,24		21,52			7,55	12,93
51,7	6,02		21,9			7,31	13,1
38,12	4,48					5,93	10,16
37,9	4,51					6,13	9,96
46,86	5,55		18,34	8,13		6,43		*

CS 266 312 B2

Tabulka I pokračování

B.

Vypočteno	analýza Br	V %
na 1rzrno C	II
Cl	N	0
47,1	5,70	18,3	8,12	6,23
51,73	6,08	20,36		8,04
50,1	6,07	22,3		7,44
52,99	6,54	20,74		7,27
53,2	6,67	21,3		7,18
51,88	5,80		20,42	8,07	13,82
51,74	5,70		20,50	8,07	13,99
47,11 .	5,88	19,63	8,71	6,87
47,11	5,97	19,42	8,68	6,89
53,62	5,27	17,56	7,79	6,15
53,65	5,14	17,43	7,70	6,06
47,11	5,88	19,63	8,71	6,87
47,09	6,02	19,50	8,65	6,89

Tabulka IA

R2 OA1

V V--CONHCH,-\ / * N

/ 11 4 \ 2 r3 R1 OAZ

A.

Označení R1 R2 R3 A1 A2 Teplota [r(]20

sloučeniny tání °C

FLA

925

Br

H

Ph-CH2“

ch 3

CH3

FLA

957

(-)

C2H5

H

C2H5

CH3

CH3 φ

99

až

100

-72°

FLA

985

(-)

ch3(ch2)

2

H

C2H5

ch 3

CH3

105

až

6

FLB

130

(-)

Cl

C2 H5

C2H5

ch 3

CH3

104

až

105

FLA

964

(-)

Br

C2H5

C2»5

CH3

ch3

115

až

116

FLA

987

(-)

C2H5

C2H5

C2H5

ch 3

ch3

83

až

84

FLB

189

(-)

CH3CO

H

C2H5

CH3

CH3

olej

FLB

194

(-)

ch3 (ch2)

2

ch 3

C2H5

CH3

Ch 3

olej

FLB

167

(-)

ch3(ch2)

2

Cl

C2H5 .

CH3

ch3

olej

CS 266 312 B2

Tabulka ΙΆ pokračování

OZlHlCMt) 1 sloučeniny	u>	R7	R3	A1	A2	Teplota tání °c	w20 n
FLA 981 (-)	H	H	C2H5	H	CH3	141 až	142
FIA 954 (-)	H	F	c2h5	H	CH3	154 až	155
FLA 961 (-)	H	I ’	C2H5	H	CH3	olej
FLA 965 (-)	' H	C2H5	C2H5	H	ch 3	101 až (HC1)	102 -72°
FLA 986 (-)	H	CHJCH,)	C2H5	H	CH3	170 až	171 -73°
FLA 968 (-)	Br	Cl	C2H5	H	CH3	249 až	250 -52°
FLA 967 (-)	Cl	• Br .	C2H5	H	CH3	61 až	63 -55°
FLA 950 (-)	F	Br	C2H5	H	™3	136 až	137
FLA 988 (-)	C2H5	C2H5	C2H5	H	CH3	145 až	146 -65°
FLA 966 (-)	Br	c2h5	C2H5	H	CH3	14 3 až	145
FLA 974 (-)	C2H5	Br	C2«5	H	ch3	59 až	60
FLB 110 (-)	C2H5	H	C2H5	H	CH3	olej
FLB 131 (-)	Cl	c2h5	c2h5	H	CH3	144 až	146
FLB'132 (-)	C2H5	Cl	C2H5	H	ch3	170 až	171

Tabulka ΙΑ pokračování

Β. Vypočteno analýza v í nalezeno

název sloučeniny	C	H	Br	Cl	N	0	F
FLA 925
FLA 957 (-)	67,47	8,81			8,74	14,90
	67,63	8,85			8,70	15,22
FLA 985 (-)	68,23	9,04			8,38
	68,12	8,87			8,27
FLB 130 (-)	60,92	7,67		9,99	7,89
	60,74	7,54		9,86	8,02
FLA 964 (-)
FLA 987 (-)	68,96	9,19			8,04
	69,04	9,12			7,92
FLB 189 (-)
FLB 194 (-)
FLB 167 (-)
FLA 981 (-)	55,64	7,74		10,95	8,65
	55,92	7,24		10,93	8,60
FLA 954 (-)	52,71	6,78		10,37	8,20
	52,16	6,54		10,14	8,06 .
FLA 961 (-)
FLA 965 (-)	59,55	7,94		10,34	8,17	14,00
	59,47	7,93		10,28	8,06	14,02
FLA 986 (-)	60,58	8,19		9,93	7,85
	60,56	8,21		9,74	7,77
FLA 968 (-)
FLA 967 (-)
FLA 950 (-)	43,74	5,10	19,44	8,62	6,80		4,61
	43,82	5,20	19,53	8,63	6,78		4,70
FLA 988 (-)	59,43	7,55			6,60
	59,27	7,55			6,53

CS 266 312 B2

Tabulka ΙΑ pokračování

Vypočteno	Analýza v %
11.1 l· n á ?. í	' 11 < *	Br	Cl	N	0	F
3V sloučeniny	c	II
FLA	966 (-)	46,33	5,92	14,68		5,14	14,68
		46,15	5,91	14,76		5,02	14,76
FLA	974 (-)	48,41	6,21	18,94	8,41	6,64	11,38	HC1
		48,31	6,21	19,09	8,45	6,54	11,52
FLB	110 (-)
FLB	131 (-)	54,12	6,94		18,79	7,42
		54,20	7,04		18,75	7,36
FLB	132 (-)	54,12	6,94		18,79	7,42
		54,35	6,94		18,85	7,30

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob výroby benzamidových derivátů obecného vzorce I

   (I) kde R a R , stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 az

   5 atomech uhlíku, R³ znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo benzyl, popřípadě substituova12 * ný atomy fluoru, A a A , stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 az 5 atomech

   12· uhlíku nebo acyl o 1 až 6 atomech uhlíku, za předpokladu, že v případě že A a A znamenají 3 1 2' současně alkyl ve svrchu uvedeném významu a R znamená ethyl, volí se R nebo R nebo oba tyto substituenty z alkylových zbytků ve svrchu uvedeném významu, jakož i solí těchto sloučenin, přijatelných z fyziologického hlediska, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II

   (II) kde R¹, R², A³ a A² mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

   (III) kde R³ má svrchu uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce.