FI80674C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt (r)-alfa-etyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt (r)-alfa-etyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80674C FI80674C FI851876A FI851876A FI80674C FI 80674 C FI80674 C FI 80674C FI 851876 A FI851876 A FI 851876A FI 851876 A FI851876 A FI 851876A FI 80674 C FI80674 C FI 80674C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- radical
- oxo
- ethyl
- alpha
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- HNNJFUDLLWOVKZ-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-aminobutanamide Chemical compound CC[C@@H](N)C(N)=O HNNJFUDLLWOVKZ-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- -1 C1-C4 alkyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- IODGAONBTQRGGG-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanoic acid Chemical compound CC[C@H](C(O)=O)N1CCCC1=O IODGAONBTQRGGG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IODGAONBTQRGGG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)N1CCCC1=O IODGAONBTQRGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPHUVLMMVZITSG-UHFFFAOYSA-N Etiracetam Chemical compound CCC(C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QBJNYRYTZPBHFT-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-(4-chlorobutanoylamino)butanamide Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)CCCCl QBJNYRYTZPBHFT-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- HDBMIDJFXOYCGK-AENDTGMFSA-N (2r)-2-aminobutanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@@H](N)C(N)=O HDBMIDJFXOYCGK-AENDTGMFSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 3
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 3
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048909 Boredom Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003446 memory effect Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNNJFUDLLWOVKZ-VKHMYHEASA-N (2s)-2-aminobutanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(N)=O HNNJFUDLLWOVKZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- XYOXIERJKILWCG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanamide Chemical compound NC(=O)CCCCl XYOXIERJKILWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLKXLRFDTRFXJV-NBFIYYEBSA-N C[C@@H](C1=CC=CC=C1)N.C(C)[C@H](C(=O)O)N1C(CCC1)=O Chemical compound C[C@@H](C1=CC=CC=C1)N.C(C)[C@H](C(=O)O)N1C(CCC1)=O ZLKXLRFDTRFXJV-NBFIYYEBSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 244000303040 Glycyrrhiza glabra Species 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N L-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000037175 Travel-Related Illness Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003923 mental ability Effects 0.000 description 1
- 230000036649 mental concentration Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 80674
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista (R)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktivt (R)-ai fa-etyl-2-oxo- 1-pyrrolidinacetamid
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista (R)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiini-asetamidia.
Brittiläisessä patentissa 1.309.692 on kuvattu ai fa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidi (sulamispiste 122°C). Patentissa on todettu, että tämän typpisiä yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisiin tarkoituksiin, esimerkiksi matkustuspahoin-voinnin, hyperkinesian, hypertonian ja epilepsian hoitoon.
Patentissa on lisäksi mainittu, että näitä yhdisteitä voidaan soveltaa muistihäiriöissä normaalissa ja patologisessa tilassa.
Jatkaessamme tutkimuksia tällä alalla olemme valmistaneet ja eristäneet ai fa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidin oikealle kääntävän enantiomeerin ja havainneet, että tämä yhdiste eroaa täysin odottamattomalla tavalla tunnetusta raseemisesta muodosta, sillä (1) sillä on noin 10 kertaa suurempi muistiaktiivisuus ja (2) sillä on 3 kertaa alhaisempi toksisuus.
Tämän odottamattoman ominaisuuksien yhdistelmän seurauksena ai fa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidin oikealle kääntävä enantiomeeri sopii paljon paremmin aivojen toimintavajavuuk-sien, muistihäiriöiden ja henkisen keskittymisvaikeuden, muistivaikeuksien ja opiskeluvaikeuksien hoitoon.
2 80674 (R)-Alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia ei voida saada suoraan raseemisesta muodosta erottamalla molemmat enantio-meerit, vaan se voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti seuraavasti : (a) (R)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahappo saatetaan reagoimaan peräkkäin (1) kaavan HalCOOZ mukaisen alkyyli-halogeeniformaatin kanssa, jossa Hai on haiogeeniatomi ja 7 on 1 - 4 hiiliatominen alkyyliradikaali, ja (2) ammoniakin kanssa. Alkyylihalogeeniformaatti on parhaiten etyylikiooriformaatti.
Tämä reaktio suoritetaan yleensä dikloorimetaanissa lämpötilassa välillä -10 ja -60°C.
Tässä reaktiossa käytetty (R)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrro-1idiinietikkahappo voidaan saada raseemisesta (l)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahaposta erottamalla kemiallisesti sinänsä tunnetuilla menetelmillää, esimer*· kiksi muodostamalla tämän hapon suola optisesti aktiivisen emäksen kanssa ja eristämällä (R)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahapon kanssa muodostettu suola kiteyttämällä peräkkäin sopivasta liuottimesta, (esimerkiksi bentseenistä).
Optisesti aktiivisista emäksistä, joita voidaan käyttää tässä erotuksessa, mainittakoon esimerkkeinä alkaloidit, kuten brusiini, kiniini, strykiini, kinidiini ja kinko-diini ja amiinit, kuten alfa-metyylibentsyyliamiini ja dehydroabietyyliamiini (vrt. S.H. Wilen et ai., Tetrahedron, 33., (1977), 2725 - 2736). Erityisen hyviä tuloksia saadaan käyttämällä ai fa-metyyli-bentsyyliamiinia ja dehydroabietyyliamiinia.
Lähtöaineena käytetty raseeminen (±)-alfa-etyyli-2-okso- 1-pyrrolidiinietikkahappo voidaan antaa saippuoimalla vastaavat alkyyliesterit, joiden synteesi on kuvattu brittiläisessä patentissa 1.309.692.
3 80674 (b) Syklisoidaan kaavan (A) mukainen (S)-2-amino-butaaniamidi X-CH2CH2-Y-NHCH(C2H5)C0NH2 (A) jossa X on Z00C- tai HalCH2-radikaali, jolloin Z on 1-4-hii-liatominen alkyyliradikaali ja Hai on halogeeniatomi, parhaiten kloori tai bromi, ja Y on -CH2- tai -CO-radikaali, edellyttäen, että Y on -CH2-radikaali, kun X on Z00C-radikaali ja Y on -CO-radikaali, kun X on HalCH2-radikaali, Kaavan A mukaisen (R)-2-amino-butaaniamidin syklisointi suoritetaan inertissä liuottimessa, kuten tolueenissa tai dikloorimetaanissa, lämpötilassa, joka on Q°C ja liuottimen kiehumispisteen välillä. Tämä syklisointi suoritetaan edullisesti käyttämällä mukana katalyyttinä emäksistä ainetta. Tämä katalyytti on parhaiten 2-hyd-roksipyridiini, kun kaavan A mukainen yhdiste on esteri (X = Z00C-), ja tetrabutyyliammoniumbromidi, kun kaavan A mukainen yhdiste on halogenidi (X = HalCH^).
Kun X on ZOOC-radikaali ja Y on -CH^radikaali, kaavan A mukainen yhdiste on kaavan ZOOCCH2CH2CH2NHCH(C2H^)C0NH2 mukainen alkyyli (R)-4-//l-(aminokarbonyyli)propyyli/-amino/-butyraatti, jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä. Jälkimmäinen voidaan valmistaa kondensoimalla (R)-2-amino-butaaniamidi kaavan Z00CCH2CH2CH2Hal mukaisen alkyyli 4-halogeenibutyraatin kanssa, jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai on halogeeniatomi.
Kun X on HalCH2«radikaali ja Y on siten -CO-radikaali, kaavan A mukainen yhdiste on kaavan
HalCH2CH2CH2CONHCH(C2H5)CONH2 mukainen (R)-N-/l-(amino-karbonyyli)propyyli/-4-halogeenibutaaniamidi, jossa Hai tarkoittaa samaa kuin edellä. Tämä jälkimmäinen yhdiste voidaan valmistaa kondensoimalla (R)-2-amino-butaaniamidi kaavan HalCH CH CGHal mukaisen 4-halogeeni- L· 6 butyryy1ihalogenidin kanssa, jossa Hai on halogeeniatomi. (R)-2-amino-butaaniamidin ja alkyyli 4-halogeenibutyraatin 4 80674 tai toisaalta 4-halogeenibutyryylihalogenidin kanssa suoritetaan yleensä inertissä liuottimessa, kuten bentsee-nissä, tolueenissa, dikloorimetaanissa tai asetonitrii-lissä, lämpötilassa -5 - -100°C ja happoakseptorin, kuten tertiäärisen orgaanisen emäksen (esimerkiksi trietyyliamiini) tai epäorgaanisen emäksen (esimerkiksi kaliumkarbonaatti tai -hydroksidi tai natrumkarbonaatti-tai hydroksidi) läsnäollessa.
Kun X on HalCH^-radikaali ja Y on -CO-radikaali, ei ole ehdottoman välttämätöntä eristää kaavan A mukaista yhdistettä, joka on saatu edellä mainituista lähtöaineista. Itse asiassa in situ saatu kaavan A mukainen yhdiste voidaan syklisoida suoraan esillä olevan keksinnön mukaiseksi (R)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidiksi (kts. esimerkki 4 jäljempänä).
Lähtöaineena käytetty (R)-2-amino-butaaniamidi voidaan saada (S)-2-amino-voihaposta ammonolysoimalla vastaava metyyliesteri K. FOLKERS'in et ai. kuvaamalla menetelmällä, J.Med.Chem *14,, (6), (1971) ,484-487.
Seuraavat esimerkit on annettu vain keksinnön havainnollistamiseksi .
Näissä esimerkeissä varmistettiin saatujen yhdisteiden optinen puhtaus määrittämällä kalorimetrisesti differentiaalientalpiat (C. FOUQUEY ja J. JACQUES, Tetrahedron ,2.3, (1967 ), 4009-19 ) .
Esimerkki 1. (a) (R)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiini- etikkahapon (S)-alfa-metyyli-bentsyyli-amiinisuolan valmistaminen 513 g (3 moolia) raseemista (-)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrroli-diinietikkahappoa suspendoidaan 1,26 litraan vedetöntä bent-seeniä 4 litran pullossa. Tähän suspensioon lisätään liuos, joka sisältää 181,5 g (1,5 moolia) (S)-(-)-ai fa-metyy1i-bentsyyliamiinia ja 151,8 g (1,5 moolia) trietyyliamiinia
II
5 80674 2 litrassa vedetöntä bentseeniä. Seosta kuumennetaan sen jälkeen refluksointilämpötliassa, kunnes liukeneminen on täydellistä. Sen jälkeen se jäähdytetään ja annetaan kiteytyä muutaman tunnin ajan. Kiteet erotetaan suodattamalla ja pestään kaksi kertaa käyttämällä 400 ml bentseeniä. Näin saadaan 337 g (R )-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahapon (S)-alfa-metyyli-bentsyyliarniinisuolaa.
Sulamispiste: 145-149°C. Saanto: 76,9 %.
Tämä suola voidaan puhdistaa kuumentamalla refluksoiden 4 tuntia 3 litrassa bentseeniä. Jäähdyttämisen ja suodattamisen jälkeen saadaan näin 297,7 g haluttua suolaa.
Sulamispiste: 149-132°C. Saanto: 68 %.
(b ) (R)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahapon valmistaminen 297,7 g edellä kohdassa (a) saatua suolaa liuotetaan 0,6 litraan vettä. Lisätään hitaasti 147,3 g 30-prosenttista natriumhydroksidiliuosta siten, että liuoksen pH nousee arvoon 12,6 ja lämpötila ei ylitä 23°C. Liuosta sekoitetaan vielä sen jälkeen 20 minuuttia ja näin vapautunut alfa-metyyli-bentsyyliamiini uutetaan 7 kertaa 150 ml:lla bentseeniä.
Vesifaasi tehdään sen jälkeen happameksi pH-arvoon 1,1 lisää-mällä 188 ml 6N suolahappoa.
Seosta sekoitetaan 45 minuuttia ja vapautunut happo uutetaan 5 kertaa 200 ml:lla dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetään ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 170,5 g (R)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahappoa.
Sulamispiste: 126°C. /alfa/j"^ : + 27,3° (c = 1, asetoni).
Saanto 98 %.
6 80674 (c ) (R)-alfa-etyyli-2-okso-1-pyrrolidiiniasetamidin valmistaminen 17,1 g (0,1 moolia) (R)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiini-etikkahappoa suspendoidaan -13°C:een jäähdytettyyn dikloori-metaanin (100 ml). Sen jälkeen lisätään tipottain 13,9 ml trietyyliamiinia. Näin saatuun liuokseen lisätään 9,56 ml etyyliklooriformaattia sellaisella nopeudella, että lämpötila ei ylitä -13°C. Reaktioseosta sekoitetaan puoli tuntia ja sen läpi johdetaan noin 2 1/2 tunnin ajan ammoniakkivirta.
Reaktioseoksen annetaan sen jälkeen palautua ympäristön lämpötilaan ja muodostuneet ammoniumsuolat poistetaan suodattamalla ja pestään dikloorimetaanilla. Liuotin tislataan pois ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, kun mukana on 10 g molekyyliseulaa (0,3 - 0,4 nm) jauhemuodossa.
Saadaan 11,2 g (R )-a 1 fa-etyy1i-2-okso-1-pyrrolidiiniasetamidia.
Sulamispiste: 115-117°C. /alfa/^ : + 90,7° (c = 1, asetoni). Saanto : 66 %.
Analyysi, %
Lask.: C 56,45 H 8,29 N 16,46
Saatu: 56,38 8,36 16,43
Yhdisteen (a) synteesissä käytetty raseeminen (i)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahappo on valmistettu jäljempänä kuvatulla tavalla.
Liuos, joka sisältää 788 g (19,7 moolia) natriumhydroksidia 4,35 litrassa vettä, lisätään 2 tunnin aikana 20 litran pulloon, jossa on 3,65 kg (18,34 moolia) etyyli (i)-alfa-etyyli-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetaattia, ylittämättä 60°C lämpötilaa. Kun tämä lisäys on suoritettu, nostetaan seoksen lämpötila 80°C:een ja muodostunut alkoholi tislataan pois, kunnes reaktioseoksen lämpötila nousee 100°C:een.
Il 7 80674
Reaktioseos jäähdytetään 0°C:een ja lisätään 2 1/2 tunnin aikana 1,66 litraa (19,80 moolia) 12 N suolahappoa. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään 2 litralla tolueenia ja kiteytetään uudelleen isopropyylialkoholista. Näin saadaan 2,447 kg raseemista (i)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiini-etikkahappoa, sulamispiste 155-156°C.
Saanto: 78 %.
Analyysi, c8h13N0.j, %
Lask. : C 56,12 H 7,65 N 8,18
Saatu: 55,82 8,10 7,97
Esimerkki 2. (a) Etyyli (R)-4-//l-(aminokarbonyyli)propyyli/- amino/butyraatin valmistaminen 143,6 ml (1,035 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, jossa on 47,75 g (0,345 moolia) (R)-2-amino-butaaniamidi-hydrokloridia /alfa/p ; -26,1°; c = 1, metanoli) 400 ml:ssa tolueenia. Seos kuumennetaan 80°C:een ja lisätään tipottain 67,2 g (0,345 moolia) etyyli 4-bromibutyraattia.
Reaktioseos pidetään 10 tunnin ajan 80°C:ssa ja sen jälkeen trietyyliamiinisuolat poistetaan suodattamalla kuumana.
Suodos haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan 59 g öljy-mäistä jäännöstä, joka muodostuu pääasiassa monoalkyloin-tituotteesta, mutta joka sisältää myös pienen määrän dialky-loitua johdosta.
Puhdistamattomassa tilassa saatua tuotetta on käytetty sellaisenaan enempää puhdistamatta, kun valmistetaan (R)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia syki isoamalla.
(b) (R)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidin valmistaminen 54 g edellä kohdassa (a) saatua puhdistamatonta tuotetta liuotetaan 125 ml:aan tolueenia, kun mukana on 2 g 2- 8 80674 hydroksipyridiiniä. Seos pidetään 12 tuntia 110°C?ssa.
Pieni määrä liukenematonta ainesta erotetaan suodattamalla kuumana ja suodos haihdutetaan sen jälkeen alipaineessa.
Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti pylväässä, jossa on 1,1 kg silikaa (pylvään halkaisija: 5 cm; eluentti: etyyliasetaatin, metanolin ja väkevän ammoniakkiliuoksen seos tilavuussuhteessa 85:12:3).
Eristetty tuote kiteytetään uudelleen 50 ml:sta etyyliasetaattia, jolloin saadaan 17,5 g (R)-alfa-etyyli-2-okso-1-pyrrolidiiniasetamidia.
Sulamispiste: 117°C. /alfa/j·5: + 90,0° (c = 1, asetoni).
Saanto: 41,2
Esimerkki 3. (a) (R)-N-/l-(-aminokarbonyyli)propyyli/-4- klooributaaniamidin valmistaminen 31,1 g (0,225 moolia) jauhettua kaliumkarbonaattia ja 12,47 g (0,09 moolia) (R)-2-aminobutaaniamidi-hydrokloridia sekoitetaan 160 ml:ssa asetonia. Reaktioseos jäähdytetään 0°C:een ja lisätään tipottain liuos, joka sisältää 15,23 g (0,108 moolia) 4-klooributyryy1ikloridia 25 ml:ssa asetonia. Lisäyksen jälkeen reaktioseoksen annetaan palautua ympäristön lämpötilaan; liukenematon aines erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan alipaineessa. Saatua puhdistamatonta jäännöstä sekoitetaan 15 minuuttia 100 ml:ssa vedetöntä eetteriä lämpötilassa välillä 5 ja 10°C. 5akka suodatetaan, pestään kaksi kertaa 30 ml:lla eetteriä ja kuivataan tyhjiössä, jolloin saadaan 16 g (R)-N-/l-(aminokarbonyyli)propyyli/-4-klooributaaniamidia.
Sulamispiste: 127-129°C. /alfa/jp : .· 22,2° (c = 1, metanoli). Saanto: 86 %.
(b) (R)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidin valmistaminen s 80674 6.2 g (0,03 moolia) (R)-N-/l-(aminokarbonyyli)propyyli/- 4-klooributaaniamidia ja 0,484 g (0,0015 moolia) tetrabutyyli-ammoniumbromidia sekoitetaan 42 ml:ssa dikloorimetaania 0°C:ssa typpikaasukehän alla. 30 minuutin aikana lisätään 2.02 g (0,036 moolia) kaliumhydroksidijauhetta sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila ei ylitä +2°C.
Seosta sekoitetaan 15 minuuttia ja annetaan sen jälkeen lämmetä huoneen lämpötilaan. Liukenematon aines erotetaan suodattamalla ja suodos väkevöidään alipaineessa. Saatua jäännöstä sekoitetaan 30 minuuttia 25 ml:ssa hiilitetra-kloridia ja sen jälkeen suodatetaan ja kuivataan. Tuote kiteyetään uudelleen 45 ml:sta etyyliasetaattia, kun mukana on 1,7 g 0,4 nm molekyyliseulaa. Jälkimmäinen poistetaan suodattamalla kuumana, jolloin saadaan 3,85 g (R)-alfa-etyyli-l-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia.
Sulamispiste: 116-118°C. /alfa/” . + 89)8° (c , ^ aBetonl). Saanto: 75,4 %.
Esimerkki 4. (R)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidin valmistaminen Tämä esimerkki kuvaa esimerkin 3 menetelmän muunnosta, jossa in situ saatua 4-klooributaaniamidi-välituotetta ei eristetä.
23 g kaliumhydroksidijauhetta ja 9 g Hyflo-cel apuainetta lisätään suspensioon, jossa on 13,86 g (0,1 moolia) (R)-2-amino-butaaniamidi-hydrokioridia 60 ml:ssa dikloorimetaania, ympäristön lämpötilassa typpikaasukehän alla ja voimakkaasti sekoittaen.
Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti ja lämpötila lasketaan sen jälkeen noin 5°C:een. Sen jälkeen lisätään 6,52 g (0,02 moolia) tetrabutyyliammoniumbromidia ja 3 tunnin aikana liuos, jossa on 12,46 ml 4-klooributyryylikloridia 10 80674 25 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 5°C:ssa vielä tunti ja sen jälkeen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan. Sekoittamista jatketaan 23 tuntia.
Reaktioseos suodatetaan ja orgaaninen faasi haihdutetaan alipaineessa.
Jäännös otetaan kuumaan tolueeniin (400 % tilavuus/paino) ja seos suodatetaan. Näin saatu kiinteä aine liuotetaan kuumaan etyyliasetaattiin (400 % tilavuus/paino), johon lisätään 0,4 nm molekyyliseulaa jauhemuodossa (32 % paino/ paino). Tämä seos kuumennetaan refluksointilämpötilaan ja suodatetaan kuumana. Suodoksen jäähdyttämisen jälkeen haluttu tuote kiteytyy, jolloin saadaan 9,18 g (R)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia.
Sulamispiste: 117°C /alfa/**5 : + 89,7° (c = 1, asetoni). Saanto: 54 %.
Farmakologiset testit
Raseeminen alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidi (yhdiste A) ja esillä olevan keksinnön mukainen (R)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidi (yhdiste B) tutkittiin farmakologisissa testeissä.
I. Muistiaktiivisuus
Muistitapahtumiin kohdistuva aktiivisuus osoitetaan testillä, jossa käytetään sähköshokin aiheuttaman muistinmenetyksen antagonismia (5.J. SARA ja M. DAVID, Psychopharmacologia, 36, (1974), 59-66).
Testin periaate on seuraava:
Tarkkaillaan rotan käpälän vetämisreaktiota, kun siihen
II
11 80674 kohdistetaan kasvava mitattu paine. Painetta, jossa vetämis-reaktio tapahtuu, kutsutaan "reaktiokynnykseksi". Tämä kynnys ilmoitetaan lukemien määränä, jotka luetaan suoraan käytetyn laitteen (analgesia-mittari UGG BASILE Hilan) asteikolta. Se vastaa siten minimipainetta, joka eläinten käpälään kohdistettuna aiheuttaa käpälän vetämisen (opet-tamisvaihe). 30 minuutin välein suoritetaan kolme mittausta.
Kun kontrollieläimet testataan 24 tunnin kuluttua opettamis-vaiheen lopettamisen jälkeen, niillä esiintyy aikaisemmasta testistä luonnollinen jälkireaktio, joka vastaa suuruusluokaltaan 8-11 lukeman kynnystä.
Muistinmenetyksen aiheuttama vaikutus saadaan aikaan kohdistamalla trans-temporaalinen supramaksimaalinen sähköshokki (100 mA, 120 volttia, 0,2 sekuntia) rottiin 15 minuutin kuluttua opettamisvaiheen lopun jälkeen. Tämä sähköshokista johtuva muistinmenetysvaikutus, kun jälkireaktio mitataan 24 tuntia myöhemmin, nostaa välttämiskynnystä, joka nyt vastaa kokemattomien eläinten (jotka eivät ole olleet opetustapahtumassa) kynnystä, so. kynnys on välillä 14 ja 19 lukemaa.
Jokaiselle testattavalle yhdisteelle määritetään pienin aktiivinen annos (mg/kg), joka palauttaa normaalin, 8 -11 lukeman välillä olevan kynnyksen 24 tunnin kuluttua opetusvaiheesta eläimissä, joihin on kohdistettu sähköshokki.
Testattavat yhdisteet annetaan subkutaanisti 10-prosenttisena liuoksena tai suspensiona 10 rotan (Wistar-naarasrotat, joiden painosta 150 g) ryhmille 5 minuuttia opetusvaiheen loppumisen jälkeen. Samanaikaisesti annetaan 10 rotan kontrolliryhmälle vain 0,9-prosenttista natriumkloridin vesiliuosta.
Keksinnön mukainen oikealle kääntävä enantiomeeri (yhdiste B) suojaa tässä testissä 10 kertaa aktiivisemmin kuin 12 80674 rasemaatti (yhdiste A) eläimet sähköshokin muistinmenetyksen aiheuttavalta vaikutukselta.
Testattu yhdiste Aktiivinen annos (mq/kg) A 1,70 B 0,17 II. Toksisuus
Seuraajassa taulukossa on annettu yhdisteille A ja B LD^-arvot mg/kg:na määritettynä uroshiirellä ja urosrotalla intravenöösin antamisen jälkeen:
Testattu yhdiste LP 40. mq/kq hiiri rotta A 1790 1500 B 5603 5000 Tästä taulukosta voidaan havaita, että keksinnön mukainen oikealle kääntävä enantiomeeri (yhdiste B) on kolme kertaa vähemmän toksinen kuin rasemaatti (tuote A).
Esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste voidaan antaa joko oraalisesti kiinteinä tai nestemäisinä seoksina, esimerkiksi tabletteina, pillereinä, lääkerakeina, gela-tiinikapseleina, liuoksina tai siirappeina, tai parente-raalisesti injisoitavina liuoksina tai suspensioina.
Farmaseuttiset muodot, kuten liuokset tai tabletit valmistetaan tavanomaisilla farmaseuttisilla menetelmillä. Keksinnön mukainen yhdiste voidaan sekoittaa kiinteän tai nestemäisen, toksittoman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan ja valinnaisesti dispergointiaineen, stabilointiaineen ja tarvittaessa väriaineiden, makeuttimien jne. kanssa.
Samoin näissä seoksissa käytetyt kiinteät ja nestemäiset
II
15 80674 farmaseuttiset kantajat ovat yleisesti tunnettuja. Tablettien tai kapseleiden valmistamiseen tarkoitettuja kiinteitä farmaseuttisia apuaineita ovat esimerkiksi tärkkelys, talkki, kalsiumkarbonaatti, laktoosi, sakkaroosi, magnesium-stearaatti jne. Aktiivisen tuotteen prosentuaalinen määrä farmaseuttisissa seoksissa voi vaihdella hyvin laajoissa rajoissa riippuen antamistavasta ja potilaan tilasta.
Ihmiselle annostus voi vaihdella välillä 250 mg ja 4 g päivässä. Seuraavassa on annettu ei-rajoittavia esimerkkejä seoksista, jotka sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä, so. juotava liuos ja n:o 0 gelatiinikapseli, joka voidaan antaa oraalisesti:
Ampulli, jossa juotava liuos
Yhdiste B 2,5 g
Sorbitoli (70¾ vedessä) 3,0g -
Glyseroli 2,5 g
Glysamiili 0,025 g
Metyyliparabeeni 0,0015 g
Propyyliparabeeni 0,0015 g
Natriumsakkarinaatti 0,06 g
Lakritsiesanssi 0,05 g
Puhdistettu vesi 10 ml:aan
Gelatiinikapseli n:o 0, paino 500 mg
Yhdiste B 500 mg
Avicel 50 mg
Magnesiumstearaatti 5 mg (x) 4 mikrokiteinen selluloosa.
Vanhenemiseen liittyvien muistin puutteiden hoitamiseen ihmisillä on äskettäin ehdotettu, että käytetään yhdistel-mäterapiaa, joka muodostuu siitä, että annetaan lääkettä, w 80674 joka parantaa aivojen metaboliaa, esimerkiksi pirasetamia (2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidi), ja koliiniprekursoria, kuten lesitiiniä tai koliinin suolaa.
US-patenttijulkaisun 4,385,053 mukaisesti nämä kaksi ainetta (pirasetami ja koliiniprekursori) toimivat yhdessä synergis-tisesti niin, että vanhohkojen henkilöiden, jotka kärsivät muistin vajavuudesta ja erityisesti Alzheimer'in tyyppisestä vanhuuden tylsistymisestä, muistikyky merkittävästi paranee.
Olemme nyttemmin havainneet samanlaisen synergistisen vaikutuksen esillä olevan keksinnön mukaisen oikealle kääntävän enantiomeerin ja koliiniprekursorin välillä.
Esillä olevan keksinnön mukaista oikealle kääntävää enantio-meeriä voidaan siten käyttää myös edullisesti yhdistelmänä keskushermostojärjestelmän kolinergisen prekursorin kanssa hoidettaessa muistin huononemista, joka liittyy vanhenemiseen, Alzheimer'in tyyppiseen vanhuuden tylsistymiseen ja vastaavaan. Tällä hoidolla saadaan edullinen kliininen vaikutus oppimiskykyyn ja muistin säilyttämiskykyyn ja henkisiin kykyihin yleensä.
Koiinergisellä prekursorilla ymmärretään koliinin ja sen suolan lisäksi myös mitä tahansa ainetta, joka vapauttaa organismissa koliinia, esimerkiksi lesitiini tai fosfati-dyylikoliini. Halutun vaikutuksen aikaaansaamiseksi on oleellista, että mainittu prekursori kykenee nostamaan koliinipitoisuutta veressä ja että koliini on samanaikaisesti käytettävissä aivoissa asetyylikoliinin synteesiin.
Kun esillä olevan keksinnön mukaista oikealle kääntävää enantiomeeriä käytetään yhdessä kolinergisen prekursorin kanssa, se voidaan antaa edullisesti ennen mainitun prekursorin antamista tai sen jälkeen. Nämä kaksi tuotetta voidaan siten antaa samanaikaisesti, erikseen tai pidemmän ajan kuluessa. Näistä pidetään parhaana samanaikaista 15 80674 antamista.
Esillä olevan keksinnön mukaista oikealle kääntävää enan-tiomeeriä voidaan lisäksi antaa samaa tietä tai eri tietä kuin mitä käytetään kolinergisen prekursorin antamiseen. Erityisen tehokkaaksi on osoittautunut kummankin yhdisteen oraalinen antaminen tällä hetkellä käytetyissä farmaseuttisissa muodoissa (tableteissa, gelatiinikapseleissa, liuoksissa). Esillä olevan keksinnön mukainen oikealle kääntävä enantiomeeri ja kolinerginen prekursori voidaan myös antaa yhdessä yhtenä ainoana annostusyksikkönä.
Tässä nimenomaisessa sovellutuksessa annetaan esillä olevan keksinnön mukaista oikealle kääntävää enantiomeeriä parhaiten oraalisesti 100 mg - 4 g annostuksena päivässä, kun taas kolinergista prekursoria annetaan parhaiten oraalisesti niin, että potilaan koliinin päiväannostus on 1 - 10 g. Voidaan antaa esimerkiksi 2 - 25 g fosfati-dyylikoliinia päivässä tai 1 - 30 g köliinisuolaa päivässä. Terveillä vapaaehtoisilla on havaittu synergistinen vaikutus, kun on kvantitatiivisesti analysoitu elektroenkefalogrammi sen jälkeen, kun on samanaikaisesti annettu yksi ainoa oraalinen annos, joka on sisältänyt 1,5 g esillä olevan keksinnön mukaista oikealle kääntävää enantiomeeriä ja 25 g lesitiiniä (18 g fosfatidyylikoliinia).
Claims (3)
1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista (R)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia, tunnettu siitä, että (R)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahappo saatetaan reagoimaan peräkkäin (1) kaavan HalCOOZ mukaisen alkyylihalogeeniformaatin kanssa, jossa Hai on haiogeeniatomi ja Z on 1 - 4 hiiliatominen alkyyliradikaali ja (2) ammoniakin kanssa, tai kaavan A mukainen (R)-2-amino-butaaniamidi X-CH2-CH2-Y-NHCH(C2H5)CONH2 (A) jossa Z on ZOOC- tai HalCH2~radikaali, Z on 1 - 4 hiiliatominen alkyyliradikaali ja Hai on haiogeeniatomi, ja Y on -CH2“ tai -CO-radikaali, edellyttäen, että Y on -CH2~radikaali, kun X on ZOOC-radikaali, ja Y on -CO-radikaali, kun X on HalCH2-radi-kaali, syklisoidaan inertissä liuottimessa ja emäksisen aineen 1äsnäol1essa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan A mukainen yhdiste on kaavan ZOOCCH2CH2CH2-NHCH(C2H5)CONH2 mukainen alkyyli (R)-4-[[1-(amino-karbonyyli)propyyli]amino]butyraatti, ja että se on saatu kondensoimalla (R)-(2-amino-butaaniamidi ) kaavan ZOOCCH2CH2CH2Hal mukaisen alkyyii-4-halogeenibutyraatin kanssa, jossa Z tarkoittaa samaa kuin vaatimuksessa 1 ja Hai on halogeeniatomi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan A mukainen yhdiste on kaavan HalCH2CH2CH2C0NHCH(C2H5)C0NH2 mukainen (R)-N-[l-(aminokarbo-nyyli)propyyli]-4-halogeenibutaaniamidi, ja että se on saatu kondensoimalla (R)-2-amino-butaaniamidi kaavan HaiCH2CH2CH2C0Hal,mukaisen 4-halogeenibutyryylihalogenidin kanssa, jossa Hai on halogeeniatomi. It 17 80674
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8412358 | 1984-05-15 | ||
| GB848412358A GB8412358D0 (en) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Pharmaceutical composition |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851876A0 FI851876A0 (fi) | 1985-05-13 |
| FI851876L FI851876L (fi) | 1985-11-16 |
| FI80674B FI80674B (fi) | 1990-03-30 |
| FI80674C true FI80674C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=10560975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851876A FI80674C (fi) | 1984-05-15 | 1985-05-13 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt (r)-alfa-etyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4696942A (fi) |
| EP (1) | EP0165919B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60255764A (fi) |
| AT (1) | ATE45348T1 (fi) |
| AU (1) | AU574175B2 (fi) |
| BG (2) | BG60030B2 (fi) |
| CA (1) | CA1237138A (fi) |
| CY (1) | CY1568A (fi) |
| DE (1) | DE3572168D1 (fi) |
| DK (1) | DK163500C (fi) |
| ES (2) | ES8703419A1 (fi) |
| FI (1) | FI80674C (fi) |
| GB (1) | GB8412358D0 (fi) |
| GR (1) | GR851156B (fi) |
| HK (1) | HK62692A (fi) |
| IE (1) | IE58393B1 (fi) |
| IL (1) | IL75180A (fi) |
| NO (1) | NO164535C (fi) |
| PL (2) | PL144345B1 (fi) |
| PT (1) | PT80461B (fi) |
| SG (1) | SG80190G (fi) |
| SU (3) | SU1417799A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA853636B (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8412357D0 (en) * | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
| DE3420193A1 (de) * | 1984-05-30 | 1985-12-05 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| GB8827389D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
| US6124473A (en) * | 1998-05-08 | 2000-09-26 | Ucb, S.A. | Process for preparing (s)- and (R)-α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
| GB0004297D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Ucb Sa | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
| ATE397584T1 (de) * | 2000-11-21 | 2008-06-15 | Ucb Pharma Sa | N-alkylierte gaba verbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| WO2002076451A1 (en) * | 2001-03-22 | 2002-10-03 | Ucb, S.A. | Use of certain substituted pyrrolidones such as piracetam in the treatment of viral and other diseases |
| CA2455155C (en) | 2001-08-10 | 2012-04-10 | Ucb, S.A. | Oxopyrrolidine compounds, preparation of said compounds and their use in the manufacturing of levetiracetam and analogues |
| KR20060110349A (ko) | 2003-12-02 | 2006-10-24 | 유씨비 소시에떼아노님 | 이미다졸 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들의 용도 |
| CA2488325C (en) * | 2004-11-22 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
| EP2308867A3 (en) | 2005-06-01 | 2011-10-19 | UCB Pharma S.A. | 2-oxo-1-pyrrolidine deriatives, processes for preparing them and their uses |
| JP5917148B2 (ja) | 2008-10-16 | 2016-05-11 | ザ ジョーンズ ホプキンズ ユニバーシティＴｈｅ Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ | 認知機能を改善するための方法および組成物 |
| PL2491045T3 (pl) | 2009-10-23 | 2016-06-30 | Ucb Biopharma Sprl | Pochodne 2-okso-1-pirolidynyloimidazotiadiazolu |
| CN109662964A (zh) * | 2010-02-09 | 2019-04-23 | 约翰斯.霍普金斯大学 | 用于改善认知功能的方法和组合物 |
| CA2831830C (en) | 2011-04-18 | 2017-12-12 | Ucb Pharma, S.A. | 2-oxo-1-imidazolidinyl imidazothiadiazole derivatives |
| CN102633675A (zh) * | 2012-04-10 | 2012-08-15 | 南京大学 | 一种dl-2-氨基丁酰胺制备方法 |
| CA2891122C (en) | 2012-11-14 | 2021-07-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| AU2014228512A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-10-01 | Agenebio, Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| CN109999025A (zh) | 2014-01-21 | 2019-07-12 | 詹森药业有限公司 | 包括代谢型谷氨酸能受体亚型2的正别构调节物或正位激动剂的组合及其用途 |
| NZ722385A (en) | 2014-01-21 | 2019-11-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
| CN112843005B (zh) | 2015-05-22 | 2023-02-21 | 艾吉因生物股份有限公司 | 左乙拉西坦的延时释放药物组合物 |
| SG11202105863PA (en) | 2018-12-04 | 2021-07-29 | Metys Pharmaceuticals AG | Synergistic compositions comprising (r)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide and (s)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide in a non-racemic ratio |
| US11384050B1 (en) | 2021-02-03 | 2022-07-12 | Vitaworks Ip, Llc | Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1309692A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-14 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
| GB1583871A (en) * | 1976-10-19 | 1981-02-04 | Ucb Sa | Anti-aggregants |
| FR2418790A1 (fr) * | 1978-03-02 | 1979-09-28 | Philagro Sa | Nouveaux derives de pyrrolidinone-2 et compositions herbicides les contenant |
| AU579863B2 (en) * | 1984-05-16 | 1988-12-15 | Williams, David Andrew | A parking control apparatus |
-
1984
- 1984-05-15 GB GB848412358A patent/GB8412358D0/en active Pending
-
1985
- 1985-05-13 IL IL75180A patent/IL75180A/xx unknown
- 1985-05-13 FI FI851876A patent/FI80674C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-13 GR GR851156A patent/GR851156B/el unknown
- 1985-05-14 PL PL1985253373A patent/PL144345B1/pl unknown
- 1985-05-14 CA CA000481511A patent/CA1237138A/en not_active Expired
- 1985-05-14 EP EP85870068A patent/EP0165919B1/fr not_active Expired
- 1985-05-14 DK DK212885A patent/DK163500C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 ZA ZA853636A patent/ZA853636B/xx unknown
- 1985-05-14 NO NO851934A patent/NO164535C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 SU SU3892951A patent/SU1417799A3/ru active
- 1985-05-14 ES ES543125A patent/ES8703419A1/es not_active Expired
- 1985-05-14 JP JP60102530A patent/JPS60255764A/ja active Pending
- 1985-05-14 IE IE119285A patent/IE58393B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 PT PT80461A patent/PT80461B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 DE DE8585870068T patent/DE3572168D1/de not_active Expired
- 1985-05-14 AU AU42529/85A patent/AU574175B2/en not_active Ceased
- 1985-05-14 BG BG094053A patent/BG60030B2/bg unknown
- 1985-05-14 BG BG070237A patent/BG50272A3/xx unknown
- 1985-05-14 US US06/733,791 patent/US4696942A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-14 AT AT85870068T patent/ATE45348T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 PL PL1985257386A patent/PL147387B1/pl unknown
- 1985-10-25 SU SU853968801A patent/SU1320207A1/ru active
-
1986
- 1986-01-29 ES ES551366A patent/ES8706114A1/es not_active Expired
- 1986-08-13 SU SU4027936A patent/SU1428194A3/ru active
-
1987
- 1987-03-12 US US07/025,278 patent/US4837224A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-02 SG SG801/90A patent/SG80190G/en unknown
-
1991
- 1991-12-20 CY CY1568A patent/CY1568A/xx unknown
-
1992
- 1992-08-20 HK HK626/92A patent/HK62692A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80674C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt (r)-alfa-etyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid. | |
| FI80673B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt (s)-alfa-etyl-oxo-1-pyrrolidinacetamid. | |
| FI91401C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| US4916146A (en) | Amino acid imide derivatives, usage thereof, and medicinal composition containing the same | |
| DD201782A5 (de) | Verfahren zur herstellung von octahydro-1-(omega-mercaptoalkanoyl)-1h-indol 2-carbonsaeure-verbindungen | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| DE69521125T2 (de) | IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZIN-4-ONDERIVATE UND DIESE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN | |
| DE2747369C2 (fi) | ||
| EP0174858B1 (en) | Isoindolinone derivatives, production and use thereof | |
| AU624978B2 (en) | N,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides, preparation and their use | |
| US4940789A (en) | 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents | |
| DE69420345T2 (de) | Benzothiazolsulfonamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendungen | |
| EP0093805B1 (en) | Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
| US4547519A (en) | Tetrahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizine-7a(5H)-carboxylic acid and benzyl esters and amides thereof and their use in reversing amnesia | |
| FI90871B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3a,4,5,6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino/4,5,6-k,l/akridiinien valmistamiseksi | |
| KR920003818B1 (ko) | (r)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조방법 | |
| SI9210325A (en) | Condensed diazepinones, process for their preparation and compositions containing them for the treatment of the central nervous system and to enhance cerebral perfusion | |
| DE3222779C2 (fi) | ||
| CA2111031A1 (en) | Crystal forms of optically active isoindolines and their use | |
| US5508401A (en) | Substituted dibenzo[a,d]cycloheptene NMDA antagonists | |
| JPH0776211B2 (ja) | ピログルタミン酸誘導体 | |
| AU619977B2 (en) | Tetrahydroisoquino (2,1-c)(1,3)benzodiazepines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| FI88039C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon | |
| US4963685A (en) | Intermediates for the preparation of tetrahydroisoquino[2,1-c][1,3]benzodiazepines | |
| CS266312B2 (cs) | Způsob výroby benzamidových derivátů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: UCB S.A. |