CS266312B2 - Process for preparing derivatives of benzamide - Google Patents
Process for preparing derivatives of benzamide Download PDFInfo
- Publication number
- CS266312B2 CS266312B2 CS83926A CS92683A CS266312B2 CS 266312 B2 CS266312 B2 CS 266312B2 CS 83926 A CS83926 A CS 83926A CS 92683 A CS92683 A CS 92683A CS 266312 B2 CS266312 B2 CS 266312B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- fla
- formula
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 7
- 208000035755 Psychosomatic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 16
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 16
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 12
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 10
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 for example Substances 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- MBIZFBDREVRUHY-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(O)=O MBIZFBDREVRUHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KIQLVTCIPNEQQN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-hydroxy-6-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(O)=C1C(O)=O KIQLVTCIPNEQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUJRSXAPGDDABA-NSHDSACASA-N 3-bromo-N-[[(2S)-1-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-2,6-dimethoxybenzamide Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(OC)C=CC(Br)=C1OC GUJRSXAPGDDABA-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- WAOQONBSWFLFPE-VIFPVBQESA-N 3,5-dichloro-N-[[(2S)-1-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1OC WAOQONBSWFLFPE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- SPFVHFBNXPARTR-IDMXKUIJSA-N 3-bromo-n-[[(2s)-1-ethylpyrrolidin-2-yl]methyl]-2,6-dimethoxybenzamide;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(OC)C=CC(Br)=C1OC SPFVHFBNXPARTR-IDMXKUIJSA-N 0.000 description 2
- HFJFXXDHVWLIKX-YDALLXLXSA-N 5-chloro-3-ethyl-n-[[(2s)-1-ethylpyrrolidin-1-ium-2-yl]methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamide;chloride Chemical compound [Cl-].CC[NH+]1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(O)C(CC)=CC(Cl)=C1OC HFJFXXDHVWLIKX-YDALLXLXSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- MVWKVVFFVMXULU-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(O)C=CC=C1OC MVWKVVFFVMXULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZFATUOLQKYADA-UHFFFAOYSA-N (1-propylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCCN1CCCC1CN TZFATUOLQKYADA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YUJYEGDMJZHLMY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2-benzodioxaphosphole Chemical class C1=CC=C2OP(Cl)OC2=C1 YUJYEGDMJZHLMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- PPAUVJZNYKISEQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,6-dimethoxy-n-[(1-propylpyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide Chemical compound CCCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(OC)C=CC(Br)=C1OC PPAUVJZNYKISEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQANLQRQJHIQE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,6-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(OC)=C1C(O)=O CUQANLQRQJHIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJRSXAPGDDABA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2,6-dimethoxybenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(OC)C=CC(Br)=C1OC GUJRSXAPGDDABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWEZBNRZEHPIIQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(O)C(Br)=CC=C1OC PWEZBNRZEHPIIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWEZBNRZEHPIIQ-JTQLQIEISA-N 3-bromo-n-[[(2s)-1-ethylpyrrolidin-2-yl]methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(O)C(Br)=CC=C1OC PWEZBNRZEHPIIQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QRMZHEDLUQMLGK-JTQLQIEISA-N 3-bromo-n-[[(2s)-1-ethylpyrrolidin-2-yl]methyl]-6-hydroxy-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(O)C=CC(Br)=C1OC QRMZHEDLUQMLGK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- VDKMYMZHYZZKPE-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-hydroxy-6-methoxybenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(OC)C(C(O)=O)=C1O VDKMYMZHYZZKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical class NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GILZUKIZGNTUBZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-ethyl-2-hydroxy-6-methoxybenzoic acid Chemical compound CCC1=CC(Br)=C(OC)C(C(O)=O)=C1O GILZUKIZGNTUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKRGOSHQVJQEJE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-ethyl-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(O)C(CC)=CC(Br)=C1OC YKRGOSHQVJQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- PQAIFVHATFSBMU-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(Br)C(O)=C1C(=O)NCC1N(CC=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(O)=C1C(=O)NCC1N(CC=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 PQAIFVHATFSBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- BUGAJERDTXSWQA-UHFFFAOYSA-N N-(4-aminobutyl)-2-naphthalenesulfonamide Chemical group C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)NCCCCN)=CC=C21 BUGAJERDTXSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- BOKXGTOMUFSZQX-UHFFFAOYSA-N [1-[(4-fluorophenyl)methyl]pyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical compound NCC1CCCN1CC1=CC=C(F)C=C1 BOKXGTOMUFSZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHILJNVWNUBBMS-UHFFFAOYSA-N [6-bromo-2-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methylcarbamoyl]-3-methoxyphenyl] acetate Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(OC)C=CC(Br)=C1OC(C)=O JHILJNVWNUBBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Chemical class OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003354 anti-apomorphinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- NBLAIKHFQBOVPV-UHFFFAOYSA-N bis(ethoxycarbonyl)azaniumylideneazanide Chemical compound CCOC(=O)[N+](=[N-])C(=O)OCC NBLAIKHFQBOVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- DQTRYXANLKJLPK-UHFFFAOYSA-N chlorophosphonous acid Chemical class OP(O)Cl DQTRYXANLKJLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby benzamidových derivátů obecného vzorce I, kde R3 a R2, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, halogenu nebo Cy-5 alkyl, R3 znamená Cj_5 alkyl nebo benzyl, popřípadě substituovaný atomy fluoru, A3 a A2, stejné nebo různé znamenají vodík, Ci_5 alkyl nebo Cj-6 acyl, a solí těchto sloučenin, spočívá v tom, že se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce II, kde R3, R2, A1 a A2 mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XII, kde R3 má shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se popřípadě převede na svou sůl. Deriváty je možné používat k léčbě zvracení, psychosomatických onemocnění a psychiatrických poruch.Process for producing benzamide derivatives of formula I wherein R 3 and R 2 are the same or different, are hydrogen, halogen or C 1-5 alkyl, R 3 is C 1-5 alkyl or C 1-5 alkyl; benzyl, optionally substituted with atoms fluorine, A3 and A2, the same or different mean hydrogen, C 1-5 alkyl or C 1-6 acyl, and the salts of these compounds is that they are reacts a compound of the formula II, wherein R3, R2, A1 and A2 are as defined above with the compound of formula XII, wherein R 3 is as defined above to form a compound of formula I which is optionally converting it to its salt. Derivatives is can be used to treat vomiting, psychosomatic diseases and psychiatric disorders failures.
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů benzamidu účinek a je možno je zpracovat běžným způsobem na farmaceutické které mají prostředky.The present invention relates to a process for the preparation of novel benzamide derivatives and can be processed in a conventional manner into pharmaceuticals having compositions.
farmakologickýpharmacological
Benzamidovó deriváty, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno použít k léčbě zvrace ní, psychosomatických onemocnění a psychiatrických poruch.The benzamide derivatives produced by the process of the invention can be used to treat emesis, psychosomatic diseases and psychiatric disorders.
V US patentu č. 3 342 1126 jo popsán sulpirid jako sloučenina vzorce h2nsoU.S. Patent No. 3,342,126 discloses sulpiride as a compound of formula h 2 nso
och3 and 3
c2h5 c 2 h 5
Tato látka je v současné době na trhu jako antipsychotický prostředek. Tato sloučenina má velmi slabé extrapyramidové vedlejší účinky u lidí a působí slabou katalepsii u pokusných zvířat.This substance is currently on the market as an antipsychotic. This compound has very weak extrapyramidal side effects in humans and causes weak catalepsy in experimental animals.
V US patentu č. 4 232 037 jsou popsány antipsychotické látky obecného vzorceU.S. Patent No. 4,232,037 discloses antipsychotic agents of the general formula
kdewhere
R^ znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,R 1 represents alkyl of 1 to 3 carbon atoms,
33
R a R , stejne nebo různé znamenají atom vodíku, atom chloru nebo bromu.R 1 and R 2, the same or different, denote a hydrogen atom, a chlorine atom or a bromine atom.
Mezi těmito látkami je uvedena také sloučenina vzorceA compound of the formula is also mentioned among these substances
s označením FLA 731. Sloučeniny podle US patentu č. 4 232 037 mají menší antipsychotické účinky než sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu.designated FLA 731. The compounds of U.S. Patent No. 4,232,037 have less antipsychotic effects than the compounds of the invention.
Předmětem vynálezu je způsob výroby benzamidových derivátu obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of benzamide derivatives of the general formula I
(I)(AND)
CS 266 312 B2 3 kdeCS 266 312 B2 3 where
2 .2.
R a R stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až atomech uhlíku, z iianioiiá alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo benzyl, popřípadě subsituovaný atomy fluoru, R 1 and R 2, the same or different, denote a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl atom having 1 to 5 carbon atoms or benzyl, optionally substituted by fluorine atoms,
22
A a A stejné nebo různé znamenají atom vodíku alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo acyl o 1 až 6 atomech uhlíku, * v v v 1 2 za předpokladu, že v případě, že A a A znamenají současně alkyl ve svrchu uvedeném významu a znamená ethyl, volí se nebo R^ nebo oba tyto substituenty z alkylových zbytků ve svrchu uvedeném váznamu. Vynález se rovněž týká způsobu výroby solí, přijatelných z fyziologického hlediska nebo optických isomerů svrchu uvedených látek.A and A, the same or different, are hydrogen or alkyl of 1 to 5 carbon atoms or acyl of 1 to 6 carbon atoms, * v v v v 2 2 provided that when A and A are both alkyl as defined above and represents ethyl, or R 1 or both of these substituents are selected from the alkyl radicals in the above entry. The invention also relates to a process for the preparation of physiologically acceptable salts or optical isomers of the above substances.
Bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I mají cenné terapeutické vlastnosti.The compounds of formula I have been shown to have valuable therapeutic properties.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin a jejich solí, přijatelných z fyziologického hlediska, přičemž všechny tyto látky je možno užít k léčbě zvracení, psychosomatických onemocnění, například žaludečního a dvanáctníkového vředu a k léčbě psychiatrických onemocnění, například deprese, úzkosti a zvláště k léčbě psychóz, například schizofrénie.The invention therefore relates to a process for the preparation of physiologically acceptable compounds and their salts, all of which can be used for the treatment of vomiting, psychosomatic diseases, for example gastric and duodenal ulcers, and for the treatment of psychiatric diseases, for example depression, anxiety and in particular psychosis. for example schizophrenia.
Atomy halogenu v obecném vzorci I mohou být atomy chloru, bromu, jodu nebo fluoru.The halogen atoms in formula I may be chlorine, bromine, iodine or fluorine.
Alkylovou skupinou v obecném vzorci I může být alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, isobutyl, terč.butyl, péntyl, 2-methylbutyl a 2,2-dimethylpropyl.The alkyl group in formula I may be a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, 2 -methylbutyl and 2,2-dimethylpropyl.
Acylové skupiny v obecném vzorci I je možno vyjádřit vzorcem alkyl-CO-, v němž alkylová skupina má svrchu uvedený význam.The acyl groups in formula I may be represented by the formula alkyl-CO-, wherein alkyl group is as defined above.
První výhodnou podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou látky, v nichž R a R jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl, R znamená alkyl 12 nebo benzyl, popřípadě substituovaný atomy fluoru a jeden ze substituentu A a A znamená alkyl a druhý atom vodíku.A first preferred subgroup of compounds of formula I are those in which R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl, R represents alkyl 12 or benzyl, optionally substituted by fluorine atoms and one of A and A represents alkyl and the second hydrogen atom.
Z této první podskupiny sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné ty látky, v nichž 123Of this first subgroup of compounds of formula I, those compounds are preferred in which 123
R znamená atom bromu nebo atom chloru, R znamená atom, vodíku nebo atom bromu, R znamená 12 ethylovou skupinu a jeden ze substituentů A a A znamená methyl nebo ethyl a druhý atom vodíku.R represents a bromine atom or a chlorine atom, R represents a hydrogen atom or a bromine atom, R represents an ethyl group and one of the substituents A and A represents methyl or ethyl and the other a hydrogen atom.
Druhou výhodnou podskupinou sloučenin, které je možno získat způsobem podle vynálezu, 12 jsou látky obecného vzorce I, v nichž R a R jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu, R znamená alkyl, nebo benzyl, popřípadě w 12 v.A second preferred subgroup of compounds obtainable according to the invention 12 are those of formula I wherein R and R are identical or different and are hydrogen, halogen or alkyl, R is alkyl or benzyl, or W 12 in.
subsituovaný a jeden ze substituentů A a A znamená alkyl a druhy z těchto substituentu znamená acyl..substituted and one of the substituents A and A is alkyl and the species of these substituents are acyl.
1 Z této druhé podskupiny sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž 1 this second subgroup of compounds of formula I are those preferred compounds wherein
2 3122 312
R znamená atom bromu, R znamená atom vodíku, R znamená ethyl, A znamená methyl a A znamená acetyl.R is bromine, R is hydrogen, R is ethyl, A is methyl and A is acetyl.
Třetí výhodnou podskupinou sloučenin obecného vzorce I, které je možno získat způsobem 12 podle vynálezu, jsou látky, v nichž R a R jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, ’i 2 atom halogenu nebo alkyl, Λ a Λ jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo acyl a R3 znamená alkylovou skupinu odlišnou od ethylové skupiny nebo benzyl, případně substituovaný.A third preferred subgroup of compounds of formula I obtainable by process 12 according to the invention are those in which R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl atom, Λ and Λ being the same or different and represent a hydrogen atom or an acyl and R 3 represents an alkyl group other than an ethyl group or benzyl, optionally substituted.
CS 266 312 B2CS 266 312 B2
V této třetí podskupině sloučenin obecného vzorce I jsou výhodnými sloučeninami ty 2 2 1 látky, v nichž R znamená atom chloru nebo bromu, R znamená atom vodíku, a znamená methyl, 2 3In this third subgroup of compounds of formula I, the preferred compounds are those 2 2 1 substances in which R represents a chlorine or bromine atom, R represents a hydrogen atom, and represents methyl,
A znamená methyl a R znamená methyl, n-propyl nebo benzyl.A is methyl and R is methyl, n-propyl or benzyl.
Nové sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno užít k léčbě svrchu uvedených onemocnění, ve lni mě rneemlckyeli umění lorem (I) a (-), kí.eri' ne obvyklo získají při syntéze. Tyto směsi je rovněž možno rozdělit na odpovídající enantiomery, které mohou být užity jako takové. Jednotlivé formy je také možno získat reakcí odpovídajících enantiomerů 2-(amínomethyl)-1-alkyl/alkenylpyrrolidinu se zbytkem kyseliny benzoové.The novel compounds prepared by the process of the present invention can be used for the treatment of the above-mentioned diseases, including the art (lo) (I) and (-), which are usually obtained by synthesis. These mixtures can also be separated into the corresponding enantiomers, which can be used as such. The individual forms can also be obtained by reacting the corresponding enantiomers of 2- (aminomethyl) -1-alkyl / alkenylpyrrolidine with a benzoic acid residue.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno podávat ve volné formě nebo ve formě solí s netoxickými kyselinami. Typickým příkladem těchto solí jsou hydrobromidy, hydrochloridy, fosfáty, sírany, sulfonáty, soli kyseliny citrónové, mléčné, jablečné nebo vinné.The compounds prepared by the process of the invention may be administered in free form or in the form of salts with non-toxic acids. Typical examples of these salts are hydrobromides, hydrochlorides, phosphates, sulfates, sulfonates, salts of citric, lactic, malic or tartaric acid.
Sloučeniny, vyrobené podle vynálezu je možno podávat perorálně, rektálně nebo injekčně ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují účinnou látku bučí ve volné formě nebo ve formě netoxické, z farmaceutického hlediska přijatelné ediční soli s kyselinou, jako je například hydrochlorid, hydrobromid, laktát, acetát, sulfát, sulfamát a podobně spolu s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska. Pod pojmem sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu se tedy vždy rozumí volné látky i adiční soli těchto látek s kyselinami v případě, že není uvedeno jinak.The compounds according to the invention can be administered orally, rectally or by injection in the form of pharmaceutical preparations which contain the active ingredient in free form or in the form of a non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salt, such as hydrochloride, hydrobromide, lactate, acetate. , sulfate, sulfamate and the like together with a pharmaceutically acceptable carrier. Thus, the term compound produced by the process of the invention always refers to the free substances as well as the acid addition salts of these substances, unless stated otherwise.
Nosičem může být pevné, polotuhé nebo kapalné ředidlo nebo kapsle. Farmaciietické přípravky obsahují obvykle 0,1 až 99 hmotnostních % účinné látky, s výhodou 0,5 až 20 hmotnostních % pro injekční podání a 2 až 50 hmotnostních % pro perorální podání.The carrier may be a solid, semi-solid or liquid diluent or capsule. The pharmaceutical preparations usually contain 0.1 to 99% by weight of active ingredient, preferably 0.5 to 20% by weight for injection and 2 to 50% by weight for oral administration.
Farmaceutické přípravky s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu pro perorální podání je možno vyrobit tak, že se zvolená sloučenina smísí s pevným práškovitým nosičem, například laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škrobem, například bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem, derivátem celulózy nebo želatinou s kluznou látkou, například stearanem hořečnatým, stearanem vápenatým, polyethylenglykolovým voskem a podobně, načež se výsledná směs lisuje na tablety. V případě, že jsou požadovány potahované tablety, je možno povlékat jádro, získané svrchu uvedeným způsobem koncentrovaným roztokem cukru,který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, kysličník titaničitý a podobně. Tabletu je možno také potahovat lakem, rozpuštěným ve snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel. Do povlaků je možno přidat barvivo, zejména k odlišení tablet, které obsahují různé účinné látky nebo různé množství téže účinné látky.Pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention for oral administration may be prepared by admixing the selected compound with a solid powdered carrier, for example lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, for example potato starch, maize starch or amylopectin, a cellulose derivative. or gelatin with a glidant such as magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol wax and the like, after which the resulting mixture is compressed into tablets. If coated tablets are desired, the core obtained in the above-mentioned manner can be coated with a concentrated sugar solution which may contain, for example, gum arabic, gelatin, talc, titanium dioxide and the like. The tablet may also be coated with a lacquer dissolved in a volatile organic solvent or mixture of organic solvents. A colorant can be added to the coatings, in particular to distinguish tablets which contain different active ingredients or different amounts of the same active ingredient.
Při výrobě kapslí z měkké želatiny, sestávající z želatiny a například glycerolu v uzavřené formě se účinná látka smísí například s rostlinným olejem. Kapsle z tvrdé želatiny mohou obsahovat granulát účinné látky ve směsi s pevným práškovitým nosičem, jako je například laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, například bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy nebo želatinu.In the manufacture of soft gelatine capsules consisting of gelatin and, for example, glycerol in closed form, the active ingredient is mixed with, for example, vegetable oil. Hard gelatin capsules may contain the granulate of the active ingredient in admixture with a solid powdered carrier such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches such as potato starch, corn starch or amylopectin, cellulose derivatives or gelatin.
Jednotkové dávky pro rektální použití je možno připravit jako čípky, které obsahují účinnou látku ve směsi s neutrálním tukovitým základem, může také jít o želatinové rektální kapsle, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem nebo s parafinovým olejem.Unit doses for rectal use may be presented as suppositories which contain the active ingredient in admixture with a neutral fatty base, or may be in the form of gelatin rectal capsules containing the active ingredient in admixture with vegetable oil or paraffin oil.
Kapalné přípravy pro perorální podání mohou mít formu sirupu nebo suspenze, může například jít o roztoky, které obsahují 0,2 až 20 hmotnostních % účinné látky, zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Tyto kapalné přípravky mohou také obsahovat barevné látky, chutové látky, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahuštovadlo. ·Liquid preparations for oral administration may take the form of syrups or suspensions, for example, solutions containing 0.2 to 20% by weight of active ingredient, the remainder being sugar and a mixture of ethanol, water, glycerol and propylene glycol. These liquid preparations may also contain coloring agents, flavoring agents, saccharin and carboxymethylcellulose as a thickening agent. ·
CS 266 312 B2CS 266 312 B2
Roztoky pro parenterální injekční podání je možno získat jako vodné roztoky ve vodě rozpustné z farmaceutického hlediska přijatelné soli účinné látky s výhodou v koncentraci 0,5 až 10 hmotnostních ». Tyto roztoky mohou rovněž obsahovat stabilizátory a/nebo pufry a jo možno jo připravit v různých jednotlivých dávkách.Solutions for parenteral injection can be obtained as aqueous solutions in water soluble from a pharmaceutically acceptable salt of the active ingredient, preferably in a concentration of 0.5 to 10% by weight. These solutions may also contain stabilizers and / or buffers and may be prepared in various unit doses.
Vhodnou dávkou sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu v případě perorálního podání je 100 až 500 mg, s výhodou 200 až 300 mg.A suitable dose of the compounds produced by the process of the invention for oral administration is 100 to 500 mg, preferably 200 to 300 mg.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby benzamidových derivátů obecného vzorce IThe present invention therefore relates to a process for the preparation of benzamide derivatives of the general formula I
(I) kde(I) where
R^ a R2, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až atomech uhlíku,R 1 and R 2 , the same or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl of 1 to 1 carbon atoms,
R^ znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo benzyl, popřípadě substituovaný atomy fluoru,R 1 represents alkyl of 1 to 5 carbon atoms or benzyl, optionally substituted by fluorine atoms,
A1 a A2 stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo acyl o 1 až 6 atomech uhlíku,A 1 and A 2, the same or different, denote a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 5 carbon atoms or an acyl having 1 to 6 carbon atoms,
2 za předpokladu, že v případě, že A a A znamenají současně alkyl ve svrchu uvedených významech a R znamená ethyl, volí se R nebo R nebo oba tyto substituenty z alkylových zbytků ve svrchu uvedeném významu, jakož i solí těchto sloučenin, přijatelných z fyziologického hlediska, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II2, provided that when A and A are both alkyl as defined above and R is ethyl, R or R or both are selected from alkyl moieties as defined above, as well as salts of these physiologically acceptable compounds. in that a compound of formula II is reacted
(II) kde(II) where
R1, R2, A^ a A2 mají svrchu uvedený vznam, se sloučeninou obecného vzorce IIIR 1 , R 2 , A 1 and A 2 are as defined above, with a compound of formula III
(III) kde má svrchu uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.(III) wherein is as defined above, to give a compound of formula I.
CS 266 312 B2CS 266 312 B2
Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, například v diethyletheru, acetonu, methylethylketonu, chloroformu nebo toluenu při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi. Výsledný hydrochlorid aminu se snadno izoluje například filtrací. Je také možno postupovat tak, že se získaná sůl rozpustí ve vodě a převede se na volnou látku běžným způsobem, ηπρΓ (klad přidáním r nz l/íkn hydroxidu sodného.The reaction is carried out in a suitable solvent, for example diethyl ether, acetone, methyl ethyl ketone, chloroform or toluene at a temperature of 0 ° C to the boiling point of the reaction mixture. The resulting amine hydrochloride is easily isolated, for example, by filtration. It is also possible to proceed by dissolving the salt obtained in water and converting it to the free substance in the customary manner, ηπρΓ (by adding r nz l / ikn sodium hydroxide).
Při provádění způsobu podle vynálezu je možno užít jako reaktivní deriváty aminu obecného vzorce III následující sloučeniny: Reakční produkty aminu s chloridem fosforečným, s oxychloridem fosforečným, s dialkylchlorfosfity, diaryichlorfosfity nebo alfa-fenylenchlorfosfity nebo alkyidichlorfosfity nebo aryldichlorfosfity nebo isothiokyanáty aminu. Svrchu uvedené reaktivní deriváty je možno užít v reakci s kyselinou přímo v reakční směsi nebo po předchozí izolaci.The following compounds can be used as reactive amine derivatives of the formula III in carrying out the process according to the invention: Reaction products of amine with phosphorus trichloride, with phosphorus oxychloride, with dialkyl chlorophosphites, diaryichlorophosphites or alpha-phenylene chlorophosphites or alkylidichlorophosphites or aryldichlorophosphites or aryldichlorophosphates or isothiocyanates. The above-mentioned reactive derivatives can be used in the reaction with an acid directly in the reaction mixture or after prior isolation.
Je také možno postupovat tak, že se uvede v reakci volná kyselina a volný amin za za přítomnosti kondenzačního činidla, například tetrachloridu křemíku, difosfopentoxidu nebo karbodiimidu jako dicyklohexylkarbodiimidu, N,N'~karbonyldiimidazolu, Ν,Ν'-thionyldiimidazolu nebo diethyldiazodikarboxylátu.It is also possible to react the free acid and the free amine in the presence of a condensing agent, for example silicon tetrachloride, diphosphopentoxide or a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-carbonyldiimidazole, N, N'-thionyldiimidazole or diethyldiazodicarboxylate.
MeziproduktyIntermediates
Cennými meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorceValuable intermediates for the preparation of compounds of formula I are compounds of formula
R2 0A1 v y—coohR 2 0A 1 vy — cooh
R1 OA2 kde r1 a R2 stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom halogenu, nebo alkyl o 1 až atomech uhlíku,R 1 OA 2 wherein r 1 and R 2, the same or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl having 1 to carbon atoms,
A1 a A2 stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo acyl o 1 až 6 atomech uhlíku,A 1 and A 2, the same or different, denote a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 5 carbon atoms or an acyl having 1 to 6 carbon atoms,
1212.1212
za předpokladu, že v případě, že A i A znamenají alkyl, volí se R a R ze. skupiny alkylových zbytků a za předpokladu, že R /R znamená atom vodíku, atom chloru nebo bromu a A /A znamená atom vodíku nebo methyl, je substituent R1 odlišný od substituentu R2 a současně je substituent A odlišný od substituentu A .provided that when both A and A are alkyl, R and R 2 are selected from. alkyl radicals and provided that R / R is hydrogen, chlorine or bromine and A / A is hydrogen or methyl, R 1 is different from R 2 and at the same time A is different from A.
Meziprodukty, odvozené od kyseliny benzoové je možno získat tak, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorceIntermediates derived from benzoic acid can be obtained by reacting a compound of formula
následujícím způsobem:as follows:
a) v případě, že R a/nebo R znamená atom chloru nebo bromu, provádí se chlorace nebo bromace, i;a) in the case where R and / or R represents a chlorine or bromine atom, chlorination or bromination is carried out, i;
b) v případě, že R a/nebo R‘ znamená atom fluoru, provádí se fluorace, případě, že R1 a/nebo R2 znamená alkyl, provádí se reakce s alkylhalogenidem.b) in case R and / or R 'represents a fluorine atom, fluorination is carried out, in case R 1 and / or R 2 represents alkyl, the reaction is carried out with an alkyl halide.
CS 266 312 B2 7CS 266 312 B2 7
Jakoukoli volnou kyselinu je možno převést na sloučeninu vzorce II esterifikací například acylhalogenidem, anhydridem kyseliny, esterem kyseliny halogenmravenčí nebo dialkylkarbamoylhalogenidem.Any free acid can be converted to a compound of formula II by esterification with, for example, an acyl halide, an acid anhydride, a haloformate or a dialkylcarbamoyl halide.
Zvláště výhodnými meziprodukty jsou následující dvě sloučeninyParticularly preferred intermediates are the following two compounds
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.The invention will be illustrated by the following examples.
PřikladlHe added
N-ethyl-2-(2-acetoxy-3-brom-6-methoxybenzamidomethyl)pyrrolidinN-ethyl-2- (2-acetoxy-3-bromo-6-methoxybenzamidomethyl) pyrrolidine
K suspenzi 80 g (0,44 molu) kyseliny 2,6-dimethoxybenzoové v 1,5 litrech bezvodého chloroformu se po kapkách přidá za stálého míchání roztok 70,4 g bromu ve 100 ml bezvodého chloroformu v průběhu 3 hodin při teplotě 0 °C. Roztok se nechá zteplat na teplotu místnosti pomalu v průběhu 20 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a výsledná krystalická hmota se nechá překrystalovat z methanolu, čímž se ve výtěžku 76 % získá 82 g kyseliny 3-brom-2-hydroxy-6-methoxybenzoové o teplotě tání 143 až 144 °C.To a suspension of 80 g (0.44 mol) of 2,6-dimethoxybenzoic acid in 1.5 liters of anhydrous chloroform was added dropwise with stirring a solution of 70.4 g of bromine in 100 ml of anhydrous chloroform over 3 hours at 0 ° C. . The solution was allowed to warm to room temperature slowly over 20 hours. The solvent was evaporated in vacuo and the resulting crystalline mass was recrystallized from methanol to give 82 g (76%) of 3-bromo-2-hydroxy-6-methoxybenzoic acid, m.p. 143-144 ° C.
24,6 g (0,1 molu) 3-brom-2-hydroxy-6-methoxybenzoové kyseliny se rozpustí v 50 ml anhydridu kyseliny octové. Přidá se několik kapek koncentrované kyseliny sírové a směs se 20 hodin zahřívá na teplotu 60 °C. Po zchlazení se přidá 100 mg hydrogenuhličitanu sodného a pak směs vody a ledové drti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se nechá krystalizovat z diisopropyletheru, čímž se ve výtěžku 85 % získá 34,5 g požadova-. né acetoxykyseliny o teplotě tání 146 až 147 °C.24.6 g (0.1 mol) of 3-bromo-2-hydroxy-6-methoxybenzoic acid are dissolved in 50 ml of acetic anhydride. A few drops of concentrated sulfuric acid were added and the mixture was heated to 60 ° C for 20 hours. After cooling, 100 mg of sodium bicarbonate are added, followed by a mixture of water and crushed ice. The solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was crystallized from diisopropyl ether to give 34.5 g (85%) of the title compound. acetoxy acids, m.p. 146-147 ° C.
5,8 g (20 mmolů) této acetoxykyseliny se rozpustí ve 30 ml thionylchloridu. Roztok se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se dvakrát smísí s bezvodým toluenem, který se oddestiluje. 6 g výsledného chloridu se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.5.8 g (20 mmol) of this acetoxy acid are dissolved in 30 ml of thionyl chloride. The solution was stirred at room temperature for 20 hours. The solvent was evaporated, and the residue was mixed twice with anhydrous toluene, which was distilled off. 6 g of the resulting chloride are used in the next step without further purification.
Surový chlorid kyseliny se rozpustí v 50 ml bezvodého toluenu a k roztoku se přidá 2,6 g (20 mmolů) l-ethyl-2-.(aminomethyl) pyrrolidinu v 10 ml bezvodého toluenu při teplotě místnosti. Směs se míchá přes noc, vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se bezvodým toluenem a vysuší. Surový aminhydrochlorid se nechá překrystalovat z acetonu, čímž se ve výtěžku 83 % získá 7# 2 g požadované soli aminu ve formě bílých krystalů. Teplota tání je 156 °C za rozkladu.The crude acid chloride is dissolved in 50 ml of anhydrous toluene and 2.6 g (20 mmol) of 1-ethyl-2- (aminomethyl) pyrrolidine in 10 ml of anhydrous toluene are added to the solution at room temperature. The mixture was stirred overnight, the resulting precipitate was filtered off and washed with anhydrous toluene and dried. The crude amine hydrochloride was recrystallized from acetone to give 7 # 2 g of the desired amine salt as white crystals in 83% yield. Melting point 156 ° C with decomposition.
Příklad 2 , (-)-N-n-propy1-2-(3-brom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidin. VExample 2, (-) - N-n-propyl-2- (3-bromo-2,6-dimethoxybenzamidomethyl) pyrrolidine. IN
Výsledná látka se připravuje z kyseliny 3-brom-2,6-dimethoxybenzoové přes chlorid kyseliny a (-)-l-n-propyl-2-(aminomethyl)pyrrolidin. Tímto způsobem se ve výtěžku 79 % získá výsleáná látka o teplotě tání 103 až 104 °C. Optická btáčivost [a]20 = -85,4 °C (c = 0,5, chloroform). 'The resulting material is prepared from 3-bromo-2,6-dimethoxybenzoic acid via acid chloride and (-) - 1n-propyl-2- (aminomethyl) pyrrolidine. In this way, the precipitate is obtained in a yield of 79%, m.p. 103-104 ° C. Optical rot [α] 20 = -85.4 ° C (c = 0.5, chloroform). '
Příklad3 g_(-)-5-brom-3-ethyl-N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-hydroxy-6-methoxybenzamid (FLA 966)Example 3 g (-) - 5-bromo-3-ethyl-N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2-hydroxy-6-methoxybenzamide (FLA 966)
CS 266 312 B2CS 266 312 B2
K roztoku 12,8 g (0,065 molu) kyseliny 3-ethyl-2-hydroxy-6-methoxybenzoové, připravené demethylací odpovídající kyseliny 2,6-dimethoxybenzoové působením bromovodíku způsobem podle publikace Robinson a další, J. Chem. Soc. 1934, 1 491), v 60 ml kyseliny octové se přidá roztok 6,4 g (0,078 molu) octanu sodného a roztok 10,5 g (0,065 molu) bromu ve 40 ml kyne I I n'y· octové. Teplot,ί stoupne na 10 °C. Po 15 minutách se přidá voda a vzniklá směs se extrahuje dvakrát 100 ml chloroformu. Po usušení a odpaření se získá 16 g odparku. Po krystalizaci z 50 ml 808 methanolu se ve výtěžku 92 % získá 12,3 g kyseliny 5-brom-3~ethy.1 -2-hydroxy-6-methoxybenzoové o teplotě tání 109 až 111 °C.To a solution of 12.8 g (0.065 mol) of 3-ethyl-2-hydroxy-6-methoxybenzoic acid, prepared by demethylation of the corresponding 2,6-dimethoxybenzoic acid with hydrogen bromide according to Robinson et al., J. Chem. Soc. 1934, 1 491), a solution of 6.4 g (0.078 mol) of sodium acetate and a solution of 10.5 g (0.065 mol) of bromine in 40 ml of acetic acid are added in 60 ml of acetic acid. The temperature rises to 10 ° C. After 15 minutes, water was added, and the resulting mixture was extracted twice with 100 ml of chloroform. After drying and evaporation, 16 g of residue are obtained. After crystallization from 50 ml of 808 methanol, 12.3 g of 5-bromo-3-ethyl-2-hydroxy-6-methoxybenzoic acid with a melting point of 109 DEG-111 DEG C. are obtained in a yield of 92%.
g (0,036 molu) této kyseliny se rozpustí ve 300 ml toluenu. Přidá se 8 ml (0,10 molu) thionylchloridu a 0,3 ml dimethylformamidu. Směs se zahřeje hodinu na teplotu 70 °C. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí ve 200 ml chloroformu. Pak se pomalu přidá při teplotě 25 °C roztok 6,1 g (0,047 molu) S-(-)-aminomethyl-N-ethylpyrrolidinu ve 100 ml chloroformu. Po 30 minutách stání se rozpouštědlo odpaří a odparek se extrahuje dvakrát 100 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N a pak se promyje dvakrát 75 ml etheru. Po neutralizaci koncentrovaným hydroxidem amonným a extrakci methylenchloridem se získá 14 g olejovitého výsledného produktu.g (0.036 mol) of this acid are dissolved in 300 ml of toluene. 8 ml (0.10 mol) of thionyl chloride and 0.3 ml of dimethylformamide are added. The mixture was heated to 70 ° C for one hour. The solvent was evaporated, and the residue was dissolved in 200 ml of chloroform. A solution of 6.1 g (0.047 mol) of S - (-) - aminomethyl-N-ethylpyrrolidine in 100 ml of chloroform is then slowly added at 25 ° C. After standing for 30 minutes, the solvent is evaporated off and the residue is extracted twice with 100 ml of 1N hydrochloric acid and then washed twice with 75 ml of ether. After neutralization with concentrated ammonium hydroxide and extraction with methylene chloride, 14 g of an oily final product are obtained.
Vinnan se získá tak, že se volná látka rozpustí ve 100 ml ethanolu a přidá se roztok kyseliny (+)-vinné, 5 g ve 150 ml 96% ethanolu. Po vysrážení se ve výtěžku 72 % získá 14 g soli o teplotě tání 143 až 154 °C. .The tartrate is obtained by dissolving the free substance in 100 ml of ethanol and adding a solution of (+) - tartaric acid, 5 g in 150 ml of 96% ethanol. After precipitation, 14 g of salt with a melting point of 143 DEG-154 DEG C. are obtained in a yield of 72%. .
Analýza pro c21H32NrN2Og 5 y vypočteno: C: 46,33, H: 5,92, Br: 14,68, N: 5,14, 0: 27,92 %, nalezeno: C: 46,15, H: 5,91, Br: 14,76, N: 5,02, O: 27,72 %.Analysis for C 21 H 32 NrN 2 O g 5 y calculated: C: 46.33, H: 5.92, Br: 14.68, N: 5.14, 0: 27.92%, found: C: 46 , 15, H: 5.91, Br: 14.76, N: 5.02, O: 27.72%.
Příklad 4Example 4
Následující příklady osvětlují způsob výroby farmaceutických prostředků s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu. Pod pojmem účinná látka, se rozumí sloučenina, vyrobená způsobem podle vynálezu nebo její sůl, s výhodou N-ethyl-2-(3-brom-2~hydroxy-6-methoxybenzamidomethyl)pyrrolidin nebo jeho 3-brom-6-hydroxy-2-methoxysubstituovaný isomer.The following examples illustrate the process for the preparation of pharmaceutical compositions containing the compounds produced by the process of the invention. The term active ingredient means a compound prepared by the process of the invention or a salt thereof, preferably N-ethyl-2- (3-bromo-2-hydroxy-6-methoxybenzamidomethyl) pyrrolidine or its 3-bromo-6-hydroxy-2 -methoxy-substituted isomer.
Forma A - Kapsle z měkké želatinyForm A - Soft gelatin capsules
500 g účinné látky se smísí s 500 g kukuřičného oleje a směs se plní do kapslí z měkké želatiny, každá kapsle obsahuje 100 mg směsi, to jest 50 mg účinné látky.500 g of active ingredient are mixed with 500 g of corn oil and the mixture is filled into soft gelatin capsules, each capsule containing 100 mg of mixture, i.e. 50 mg of active ingredient.
Forma B - Kapsle z měkké želatinyForm B - Soft gelatin capsules
500 g účinné látky se smísí se 750 g arašídového oleje a výsledná směs se plní do kapslí z měkké želatiny, každá kapsle obsahuje 125 mg směsi, to jest 50 mg účinně látky.500 g of active ingredient are mixed with 750 g of peanut oil and the resulting mixture is filled into soft gelatin capsules, each capsule containing 125 mg of mixture, i.e. 50 mg of active ingredient.
Forma G - tablety kg účinné látky se smísí s 20 kg kysličníku křemičitého (Aerosil). 45 kg bramborového škrobu a 50 kg laktózy se smísí s předem uvedenou směsí a směs se zvlhčí škrobovou pastou, připravenou z 5 kg bramborového škrobu a destilované vody, načež se směs granuluje tak, že se protlačí sítem. Vzniklý granulát se suší a protlačí sítem, načež se ke granulátu přidají 2 kg stearanu hořečnatého. Takto získaná výsledná směs se lisuje na tablety, z nichž každá má hmotnost 172 mg.Form G - tablets kg of active substance are mixed with 20 kg of silica (Aerosil). 45 kg of potato starch and 50 kg of lactose are mixed with the aforementioned mixture, and the mixture is moistened with a starch paste prepared from 5 kg of potato starch and distilled water, after which the mixture is granulated by sieving. The resulting granulate is dried and passed through a sieve, after which 2 kg of magnesium stearate are added to the granulate. The resulting mixture thus obtained was compressed into tablets, each weighing 172 mg.
Forma D - Šumivé tabletyForm D - Effervescent tablets
100 g účinné látky, 140 g jemně rozptýlené kyseliny citrónové, 100 g jemně rozptýleného hydrogenuhličitanu sodného, 3,5 g stearanu hořečnatého a potřebné množství chutových100 g of active substance, 140 g of finely divided citric acid, 100 g of finely divided sodium bicarbonate, 3.5 g of magnesium stearate and the required amount of flavoring
CS 266 312 B2 látek se smísí a výsledná směs se lisuje na tablety, z nichž každá obsahuje 100 mg účinné látky.CS 266 312 B2 substances are mixed and the resulting mixture is compressed into tablets, each containing 100 mg of active substance.
Forma E - Tablety se zpomaleným uvolňováním účinné látkyForm E - Sustained-release tablets
200 g účinné látky se roztaví spolu s 50 g kyseliny stearové a 50 g karnaubového venku. Z l iiknná hihčii no zchlad í a mele ne na částice b průměrem nejvýš 1 mm. Takto zinkaná směs se smísí s 5 g stearanu hořečnatého a lisuje se na tablety o hmotnosti 305 mg. Každá z těchto tablet obsahuje 200 mg účinné látky.200 g of active ingredient are melted together with 50 g of stearic acid and 50 g of carnauba acid. The fiber is cooled and ground to particles b with a maximum diameter of 1 mm. The mixture thus zinc-mixed is mixed with 5 g of magnesium stearate and compressed into tablets weighing 305 mg. Each of these tablets contains 200 mg of active substance.
Forma - Injekční roztokForm - Solution for injection
Injekční roztok je možno připravit z následujících složek:The solution for injection can be prepared from the following ingredients:
Farmakologické údaje . .Pharmacological data. .
Celá řada prací se zmiňuje o tom, že antipsychotické působení neuroleptických látek je nějakým způsobem ve vztahu ke snížení přenosu katecholaminu v mozku, které je způsobeno těmito látkami a ještě specifičtěji je spojeno s centrální blokádou receptorů dopaminu, a to v kůře a v podkorových oblastech mozku. Většina látek s antipsychotickým účinkem ovlivňuje několik dopaminových systémů v mozku. Je možno prokázat, že antipsychotický účinek může být spojen s blokádou receptorů dopaminu v podkorových a korových limbických strukturách, jak bylo popsáno v J. Pharm. Pharmacol, 25, 346, 1973 a Lancet, 6. listopadu 1976, str. 1 027, kdežto dobře známé extrapyramidové vedlejší účinky, vyvolané neuroleptickými látkami jsou způsobeny blokádou receptorů dopaminu v nigroneostriatálním dopaminovém systému, jak bylo popsáno v publikaci Intern. J. Neurol. 6, 27 až 45, 1967).Many studies mention that the antipsychotic action of neuroleptics is in some way related to the reduction in catecholamine transmission in the brain caused by these substances and is more specifically associated with central blockade of dopamine receptors in the cortex and subcortical areas of the brain. . Most antipsychotic agents affect several dopamine systems in the brain. It can be shown that the antipsychotic effect can be associated with the blockade of dopamine receptors in subcortical and cortical limbic structures, as described in J. Pharm. Pharmacol, 25, 346, 1973 and Lancet, November 6, 1976, p. 1,027, whereas the well-known extrapyramidal side effects induced by neuroleptics are caused by blockade of dopamine receptors in the nigroneostriatal dopamine system, as described in Intern. J. Neurol. 6, 27-45, 1967).
Je zřejmé, že existuje několik způsobů jak studovat blokádu receptorů dopaminu v mozku in vivo. Jedna z těchto metod je založena na schopnosti antipsychotických látek blokovat chování, ktferé je vyvolané apomorfinem u krys. Je totiž známo, že apomorfin do určité míry působí stejně jako dopamin. Několik prací ukazuje dobrý soulad mezi blokádou receptorů dopaminu in vivo při apomorflnovém testu a mezi léčebným účinkem různých antipsychotických látek. Apomorfin vyvolává u krys a jiných zvířat typický syndrom, který spočívá v opakovaných stereotypních pohybech a v hyperaktivitě, která je pravděpodobně způsobena aktivací ' postsynaptických receptorů dopaminu v mozku, jak bylo popsáno v publikacích J. Pharm. Pharmacol, 19, 627 , 1967, J. Neurol. Transm. 40, 97 až 113, 1977. Stereotypní pohyby, například žvýkání, kousání nebo lízání jsou patrně vyvolány aktivací těch receptorů dopaminu, které jsou spojeny s neostriatálním dopaminovým systémem, jak bylo popsáno v publikaci J. Psyschist. Res., 11, 1, 1974, kdežto zvýšené množství pohybů a hyperaktivita je patrně způsobena aktivací receptorů dopaminu v mesolimbických strukturách, například v nucleus olfactorium, nucleus accumbens, to jest v mesolimbickém dopaminovém systému, jak bylo popsáno v publikaci J. Pharm. Pharmacol. 25, 1 003, 1973.Clearly, there are several ways to study dopamine receptor blockade in the brain in vivo. One of these methods is based on the ability of antipsychotics to block apomorphine-induced behavior in rats. It is known that apomorphine acts to some extent in the same way as dopamine. Several studies show a good agreement between the blockade of dopamine receptors in vivo in the apomorphine test and the therapeutic effect of various antipsychotics. Apomorphine causes a typical syndrome in rats and other animals, consisting of repeated stereotyped movements and hyperactivity, which is probably due to activation of postsynaptic dopamine receptors in the brain, as described in J. Pharm. Pharmacol, 19, 627, 1967, J. Neurol. Transm. 40, 97-113, 1977. Stereotypic movements, such as chewing, biting or licking, appear to be induced by activation of those dopamine receptors that are associated with the neostriatal dopamine system, as described in J. Psyschist. Res., 11, 1, 1974, whereas the increased amount of movement and hyperactivity is probably due to the activation of dopamine receptors in mesolimbic structures, for example in the nucleus olfactorium, nucleus accumbens, i.e. in the mesolimbic dopamine system, as described in J. Pharm. Pharmacol. 25, 1 003, 1973.
V řadě prací bylo prokázáno, že neuroleptické látky různé struktury blokují stereotypní pohyby po apomorfinu u krys a tato blokáda je ve vztahu k blokádě přenosu dopaminu, kterou je možno měřit biochemicky nebo neurofyziologickým způsobem. To znamená, že antiapomorfinový účinek je ve vztahu ke změnám metabolismu dopaminu, které jsou vyvolány neuroleptickým látkami, jak bylo popsáno v publikaci Eur. J. Pharmacol., 11, 303, 1970.A number of studies have shown that neuroleptics of various structures block stereotyped movements after apomorphine in rats, and this blockade is related to the blockade of dopamine transmission, which can be measured biochemically or neurophysiologically. That is, the antiapomorphine effect is related to the changes in dopamine metabolism that are induced by neuroleptics, as described in Eur. J. Pharmacol., 11, 303, 1970.
CS 266 312 B2CS 266 312 B2
Práce, týkající se vazby dopaminu na receptorech podle publikace Life Science, 17, 993 až 1 002, 1976 a rovněž práce, týkající se antipsychotického účinku, jako Nature, 263, 338 až 341, 1976, dospívají k týmž výsledkům.The work on dopamine binding to receptors according to Life Science, 17, 993-1002, 1976, as well as the work on antipsychotic activity, such as Nature, 263, 338-341, 1976, arrive at the same results.
MetodyMethods
Krysy Sprague-Dawley, a to samci o hmotnosti 225 až 275 g byli pozorováni v klecích o délce 40 cm, šířce 25 a výšce 30 cm a jejich chování bylo zaznamenáváno 5, 20, 40 a 60 minut po podání apomorfinu. Očinné látky byly podány 60 minut přvd podáním 1 mg/kg apomorfinhydrochloridu, který byl podán podkožně do krku zvířat. Tato dávka a forma podání vyvolává dobrou odpověS a malou variaci v odpovědi. Mimoto apomorfin při podkožním podání rovněž vyvolává reprodukovatelnou hyperaktivitu.Sprague-Dawley rats, male 225-275 g, were observed in cages 40 cm long, 25 cm high and 30 cm high, and their behavior was recorded 5, 20, 40 and 60 minutes after apomorphine administration. The active substances were administered 60 minutes before the administration of 1 mg / kg of apomorphine hydrochloride, which was administered subcutaneously into the neck of the animals. This dose and form of administration elicit a good response and little variation in response. In addition, apomorphine also induces reproducible hyperactivity when administered subcutaneously.
Těsně po injekčním podání byla zvířata uložena do klecí po jednom a stereotypní pohyby byly hodnoceny dvěma způsoby. Prvním způsobem byl modifikovaný způsob podle Costalla a Naylora (1973). Intenzita stereotypních pohybů byla hodnocena podle stupnice se stupni 0 až 3 následujícím zpilsobem:Immediately after injection, the animals were caged one at a time and stereotyped movements were evaluated in two ways. The first method was a modified method according to Costall and Naylor (1973). The intensity of stereotypical movements was evaluated according to a scale with degrees 0 to 3 as follows:
žádná změna v chování ve srovnání s kontrolními pokusy při použití chloridu sodného 1 Cas od času se dostaví stereotypní pohyby, zejména kýcháníno change in behavior compared to control trials with sodium chloride 1 Stereotypical movements, especially sneezing, occur from time to time
Kýchání je kontinuálníSneezing is continuous
Kýchání je kontinuální, mimoto se dostavuje žvýkání, kousání a lízání.Sneezing is continuous, in addition to chewing, biting and licking.
Podle druhého systému počet zvířat s hyperaktivitou je rozhodujícím hodnocením. Každá skupina obsahuje 6 až 8 zvířat. Kontrolní pokusy jsou prováděny s chloridem sodným. ED50 je v prvním systému hodnocení dávka, která sníží stereotypní pohyby na 50 % po dobu 60 minut. Při druhém způsobu hodnocení je ΕΟ^θ dávka, která snižuje na 50 % počet zvířat s hyperaktivitou po dobu 60 minut. Hodnoty ED5n se vypočítávají z křivek dávek a odpovědí metodou nejmenších čtverců ze čtyř až šesti užitých dávek při použití šesti až osmi zvířat na jednu dávku.According to the second system, the number of animals with hyperactivity is a decisive assessment. Each group contains 6 to 8 animals. Control experiments are performed with sodium chloride. In the first scoring system, ED 50 is the dose that reduces stereotyped movements to 50% for 60 minutes. In the second method of evaluation, ΕΟ ^ θ is the dose that reduces to 50% the number of animals with hyperactivity for 60 minutes. ED 5n values are calculated from dose-response curves using the least squares method of four to six doses used using six to eight animals per dose.
VýsledkyResults
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu byly srovnávány s dříve známými látkami, jako jsou sulpirid (Life Science, 17, 1 551 až 1 556, 1975) a N~ethyl-2-(3-brom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl) pyrrolidin,' (racemický i levotočivý), označený FLA 731 a FLA 731 (-) . Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu jsou velmi účinnými inhibitory receptorů dopaminu v mozku. Vzhledem k jejich schopnosti antagonizovat jak stereotypní pohyby, tak hyperaktivitu po epomorfinu je možno soudit, že tyto látky pravděpodobně blokují receptory dopaminu jak ve striatální, tak v limbické oblasti, jak bylo popsáno v úvodu k farmakologickým zkouškám. Sloučeniny, vyrobené podle vynálezu jsou zřejmě účinnější než dříve známé sloučeniny FLA 731 a FLA 731 (-) při inhibici apomorflnových účinků. Mimoto jsou daleko účinnější než antipsychotická látka sulpirid. Protože existuje vysoká statisticky významná korelace mezi blokádou účinku apomorfinu a klinickým antipsychotickým účinkem, jak bylo popsáno v Nature, 263, 338 až 341, 1976, je velmi pravděpodobné, že sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu budou mít vysoký antipsychotický účinek i u lidí.The compounds prepared by the process of the invention were compared with previously known substances such as sulpiride (Life Science, 17, 1551-1556, 1975) and N-ethyl-2- (3-bromo-2,6-dimethoxybenzamidomethyl) pyrrolidine. '(racemic and levorotatory), designated FLA 731 and FLA 731 (-). The compounds produced by the process of the invention are very potent inhibitors of dopamine receptors in the brain. Due to their ability to antagonize both stereotypic movements and hyperactivity after epomorphine, it can be concluded that these substances are likely to block dopamine receptors in both the striatal and limbic regions, as described in the introduction to pharmacological tests. The compounds made according to the invention appear to be more effective than the previously known compounds FLA 731 and FLA 731 (-) in inhibiting apomorphine effects. In addition, they are far more effective than the antipsychotic sulpiride. Because there is a high statistically significant correlation between blockade of apomorphine and clinical antipsychotic activity, as described in Nature, 263, 338-341, 1976, it is very likely that the compounds of the invention will have high antipsychotic activity in humans.
Tabulka ITable I
Schopnost blokovat apomorfinem indukované stereotypy a hyperaktivituAbility to block apomorphine-induced stereotypes and hyperactivity
Sloučenina Struktura Blokáda účinku apomorfinu ED50' A“»°l/kg i.p. stereotypy hyperaktivitaCompound Structure Blockade of action of apomorphine ED 50 'A' »° 1 / kg ip stereotypes hyperactivity
Sulpirid 203 50 Sulpiride 203 50
CS 266 312 B2CS 266 312 B2
TabulkaTable
I pokračováníI continued
Schopnost blokovat apomorfinem indukované stereotypy a hyperaktivituAbility to block apomorphine-induced stereotypes and hyperactivity
SloučeninaCompound
StrukturaStructure
Blokáda účinku apomorfinu EDg0, ^imol/kg i.p.Blockade of the effect of apomorphine EDg 0.1 imol / kg ip
nt v> fOtypy hyporakll vilnt v> fOtypes hyporakll vil
FLAFLA
731 ,och3 731, and 3
FLAFLA
FLAFLA
731731
797797
conhch2 conhch 2
Br OCH3 ,och3 Br AND 3 and 3
Br OH c2h5 Br OH c 2 h 5
5,65.6
0,830.83
0,220.22
c2h5 c 2 h 5
0,38 ' 0,0350.38 '0.035
FLA 814 (-)FLA 814 (-)
1,1 0,141.1 0.14
FLA 659FLA 659
FLA 659 (-)FLA 659 (-)
FLA 901FLA 901
2,3 0,402.3 0.40
3,4 1,13.4 1.1
CS 266 312 B2CS 266 312 B2
Tabulka I pokračováníTable I continued
Schopnost blokovat apomorfinem indukované stereotypy a hyperaktivituAbility to block apomorphine-induced stereotypes and hyperactivity
Blokáda xlčinku apomorfinuBlockade of xmorphine xlcin
Kl>5y , /urno 1 / kg i . p. stereotypy hyperaktivitaKl> 5 y, / urn 1 / kg i. p. stereotypes hyperactivity
FLA 908FLA 908
FLA 870FLA 870
FLA 870 (-)FLA 870 (-)
FLA 903FLA 903
2,4 0,112.4 0.11
0,53 0,280.53 0.28
FLA 889FLA 889
FLA 889 (-)FLA 889 (-)
0,75 0,270.75 0.27
Sloučeniny vyrobené způsobem podle tohoto vynálezu byly také srovnávány se sulpiridem při stejných testech po perorálním podání. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II dále.The compounds of the invention were also compared to sulpiride in the same tests after oral administration. The results are shown in Table II below.
T a. b u 1 k a IIT a. B u 1 k a II
Schopnost blokovat účinky apomorfinu po perorálním podání u krysyAbility to block the effects of apomorphine after oral administration in rats
Sloučenina č. ED5Q,/imol/kg p.o.' stereotypy hyperaktivitaCompound No. ED 50 , imol / kg after stereotypes of hyperactivity
797 (-) 223797 (-) 223
814 (-) 25 4,4814 (-) 25 4.4
CS 266 312 B2CS 266 312 B2
Tabulka II pokračováníTable II continued
Schopnost blokovat účinky apomorfinu po perorálním podání u krysyAbility to block the effects of apomorphine after oral administration in rats
Jak je z tabulky II zřejmé, sulpirid ztrácí veškerý účinek. To je v protikladu s testovanými sloučeninami vyrobenými způsobem podle tohoto vynálezu, které jsou stále vysoce účinné i po orálním podání u krysy.As can be seen from Table II, sulpiride loses all effect. This is in contrast to the test compounds produced by the method of the present invention, which are still highly effective even after oral administration to rats.
Příklad 5Example 5
Způsob výroby R ( + )-3-brom-N-[(1-(4~fluorfenyl)methyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamidu (FI,B 481)Process for the preparation of R (+) - 3-bromo-N - [(1- (4-fluorophenyl) methyl-2-pyrrolidinyl) methyl] -2-hydroxy-6-methoxybenzamide (FI, B 481)
0,67 g 0,002 7 molu kyseliny 3-brom-6-methoxysalicylové se rozpustí ve 25 ml toluenu spolu s 0,2 ml dimethylformamidu a pak se přidá 0,96 g 0,008 1 molu thionyIchloridu a směs se míchá 45 minut při teplotě 65 °C. Odpařením rozpouštědla ve vakuu při teplotě 50 °C se získá příslušný chlorid kyseliny jako olejovitá kapalina, která se rozpustí v 10 ml chloroformu a roztok se po kapkách přidá k roztoku R(+)-1-(4-fluorbenzy1)-2-aminomethylpyrrolidinu v 15 ml chloroformu. Směs se hodinu míchá při teplotě 45 °C, pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se smísí s 50 ml 0,2 M amoniaku a produkt se extrahuje dvakrát 100 ml etheru. Po vysušení extraktu síranem sodným a odpaření rozpouštědla se získá 1,23 g surového benzamidu ve formě oleje. Hydrochlorid se vysráží z etheru a nechá se překrystalovat z ethanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 77 % získá 0,80 g výsledného produktu o teplotě tání 219 °C za rozkladu.0.67 g (0.002 mol) of 3-bromo-6-methoxysalicylic acid was dissolved in 25 ml of toluene together with 0.2 ml of dimethylformamide, and then 0.96 g (0.008 mol) of thionyl chloride was added and the mixture was stirred at 65 ° C for 45 minutes. C. Evaporation of the solvent in vacuo at 50 ° C gave the corresponding acid chloride as an oil which was dissolved in 10 ml of chloroform and added dropwise to a solution of R (+) - 1- (4-fluorobenzyl) -2-aminomethylpyrrolidine in 15 ml of chloroform. The mixture is stirred at 45 DEG C. for 1 hour, then the solvent is evaporated off and the residue is taken up in 50 ml of 0.2 M ammonia and the product is extracted twice with 100 ml of ether. After drying the extract over sodium sulfate and evaporating the solvent, 1.23 g of crude benzamide is obtained in the form of an oil. The hydrochloride is precipitated from ether and recrystallized from ethanol. In this way, 0.80 g of the final product with a melting point of 219 DEG C. is obtained in a yield of 77% with decomposition.
Optická otáčivost: 1(ϊ]θθ - “93 °C (c = 0,59, CHCl^)Optical rotation: 1 (ϊ ] θθ - “93 ° C (c = 0.59, CHCl 3)
Analýza: pro C2QH23BrClFN20j vypočteno 50,7 % C, 4,85 % H, 16,86 % Br, 7,48 % Cl, 5,91 % N;Analysis: for C 20 H 23 BrClFN 2 O calculated 50.7% C, 4.85% H, 16.86% Br, 7.48% Cl, 5.91% N;
nalezeno 50,59 % C, 4,91 % H, 16,82 S Br, 7,41 % Cl, 5,89 % N.found 50.59% C, 4.91% H, 16.82 S Br, 7.41% Cl, 5.89% N.
Obdobným způsobem jako v příkladech je možno získat také sloučeniny, uvedené v tabulkách I a I A.In a similar manner to the examples, the compounds listed in Tables I and I A can also be obtained.
Některé ze solí, které jsou v tabulce označeny 1), byly hygroskopické a jejich čistota byla proto'ověřena plynovou chromatografií. NMR těchto látek bylo v souladu s předpokládanou strukturou.Some of the salts indicated in the table 1) were hygroscopic and their purity was therefore verified by gas chromatography. The NMR of these substances was consistent with the expected structure.
Tabulka ITable I
CS 266 312 B2CS 266 312 B2
Tabulka pokračováníTable continued
CS 266 312 B2CS 266 312 B2
Tabulka I pokračováníTable I continued
B.B.
Tabulka IATable IA
CS 266 312 B2CS 266 312 B2
Tabulka ΙΆ pokračováníTable ΙΆ continued
Tabulka ΙΑ pokračováníTable pokračováníΑ continued
Β. Vypočteno analýza v í nalezenoΒ. Calculated analysis found
CS 266 312 B2CS 266 312 B2
Tabulka ΙΑ pokračováníTable pokračováníΑ continued
PŘEDMĚT VYNÁLEZUOBJECT OF THE INVENTION
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8101536A SE8101536L (en) | 1981-03-11 | 1981-03-11 | Benzamide derivative |
| CS821568A CS266310B2 (en) | 1981-03-11 | 1982-03-08 | Process for preparing derivatives of benzmide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS92683A2 CS92683A2 (en) | 1989-02-10 |
| CS266312B2 true CS266312B2 (en) | 1989-12-13 |
Family
ID=25745464
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS83927A CS266313B2 (en) | 1981-03-11 | 1983-02-10 | Process for preparing derivatives of benzamide |
| CS83928A CS266314B2 (en) | 1981-03-11 | 1983-02-10 | Process for preparing derivatives of benzamide |
| CS83926A CS266312B2 (en) | 1981-03-11 | 1983-02-10 | Process for preparing derivatives of benzamide |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS83927A CS266313B2 (en) | 1981-03-11 | 1983-02-10 | Process for preparing derivatives of benzamide |
| CS83928A CS266314B2 (en) | 1981-03-11 | 1983-02-10 | Process for preparing derivatives of benzamide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS266313B2 (en) |
-
1983
- 1983-02-10 CS CS83927A patent/CS266313B2/en unknown
- 1983-02-10 CS CS83928A patent/CS266314B2/en unknown
- 1983-02-10 CS CS83926A patent/CS266312B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS266314B2 (en) | 1989-12-13 |
| CS266313B2 (en) | 1989-12-13 |
| CS92683A2 (en) | 1989-02-10 |
| CS92783A2 (en) | 1989-02-10 |
| CS92883A2 (en) | 1989-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80674C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT AKTIVT (R) -ALFA-ETYL-2-OXO-1-PYRROLIDINACETAMID. | |
| JPS6049192B2 (en) | New substituted benzamides, their production methods, and psychotropic drugs containing them as active ingredients | |
| CS227019B2 (en) | Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine | |
| NO341013B1 (en) | Process for the preparation of atazanavirbisulfate, and forms thereof | |
| KR890001375B1 (en) | Process for preparation of benzamido-derivatives | |
| EP0004831B1 (en) | 2,6-dialkoxybenzamides, process for their preparation, compositions and these compounds for use in the treatment of psychotic disordes | |
| DE69408078T2 (en) | Phenylalkanolamine derivatives with NMDA receptor antagonistic effects | |
| CH649995A5 (en) | PIPERAZINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS. | |
| JPH0471066B2 (en) | ||
| JPS62198672A (en) | Novel tricyclic thiazepine derivative, manufacture and medicinal composition | |
| HU198454B (en) | Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds | |
| JPH05500958A (en) | Iminomethanodibenzo(a,d)cycloheptene derivatives for neuroprotective agents | |
| CS266312B2 (en) | Process for preparing derivatives of benzamide | |
| JPH0681754B2 (en) | Process for producing enantiomers having absolute configuration S or R of 3-aminoquinuclidine | |
| FI61182B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FARMACEUTISKT AKTIVA BUTYLAMINDERIVAT | |
| US5266599A (en) | Use of (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamine to increase gastric discharge in a subject | |
| EP0085893B1 (en) | Pyridobenzodiazepinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU614851B2 (en) | (+) 1-((3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl)-1-phenyl-n,n- dimethyl-n-propylamine, its process of preparation and its therapeutic use | |
| CA1109484A (en) | 2,6-dialkoxybenzamides, intermediates, pharmaceutical compositions and methods for treatment of psychotic disorders | |
| CS209944B2 (en) | Method of making the cyclododecan derivatives | |
| PL165125B1 (en) | Method for manufacturing new heterocyclic compounds containing nitrogen and sulphur | |
| JPH01160955A (en) | Enantiometric iodobenamides | |
| JPH07103097B2 (en) | Oxysalicylamide derivative | |
| NO863924L (en) | INTERMEDIATES FOR USE IN THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY EFFECTIVE BENZAMIDE DERIVATIVES. |