CS266314B2 - Process for preparing derivatives of benzamide - Google Patents
Process for preparing derivatives of benzamide Download PDFInfo
- Publication number
- CS266314B2 CS266314B2 CS83928A CS92883A CS266314B2 CS 266314 B2 CS266314 B2 CS 266314B2 CS 83928 A CS83928 A CS 83928A CS 92883 A CS92883 A CS 92883A CS 266314 B2 CS266314 B2 CS 266314B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- compounds
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000035755 Psychosomatic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 13
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 13
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 10
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 8
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 8
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- -1 for example Chemical group 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- GUJRSXAPGDDABA-NSHDSACASA-N 3-bromo-N-[[(2S)-1-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-2,6-dimethoxybenzamide Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(OC)C=CC(Br)=C1OC GUJRSXAPGDDABA-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SPFVHFBNXPARTR-IDMXKUIJSA-N 3-bromo-n-[[(2s)-1-ethylpyrrolidin-2-yl]methyl]-2,6-dimethoxybenzamide;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(OC)C=CC(Br)=C1OC SPFVHFBNXPARTR-IDMXKUIJSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- PWEZBNRZEHPIIQ-JTQLQIEISA-N 3-bromo-n-[[(2s)-1-ethylpyrrolidin-2-yl]methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(O)C(Br)=CC=C1OC PWEZBNRZEHPIIQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- WAOQONBSWFLFPE-VIFPVBQESA-N 3,5-dichloro-N-[[(2S)-1-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1OC WAOQONBSWFLFPE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GNBHRXWLMANHOS-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethyl-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(O)C(CC)=CC(CC)=C1OC GNBHRXWLMANHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJRSXAPGDDABA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2,6-dimethoxybenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(OC)C=CC(Br)=C1OC GUJRSXAPGDDABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWEZBNRZEHPIIQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=C(O)C(Br)=CC=C1OC PWEZBNRZEHPIIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRMZHEDLUQMLGK-JTQLQIEISA-N 3-bromo-n-[[(2s)-1-ethylpyrrolidin-2-yl]methyl]-6-hydroxy-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(O)C=CC(Br)=C1OC QRMZHEDLUQMLGK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003354 anti-apomorphinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby benzamidových derivátů obecného vzorce I, kde R2 a R2, stejné nebo různé, znamenají vodík, halogen nebo alkyl Ci_5, R2 znamená alkyl nebo benzyl, popřípadě substituovaný atomy fluoru, A2 a/nebo A2 znamená Cj_g acyl a druhý značí Ci_5 alkyl nebo Cj-g acyl, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce II, kde jj2, R2 a R2 mají shora uvedený význam a A2 a/nebo A2 znamená atom vodíku a druhý značí Cj_s alkyl, se sloučeninou obecného vzorce R-CO-C1, kde R znamená C1-5 alkyl, a vý sledná sloučenina se izoluje ve volné formě, popřípadě převede na svou sůl nebo izoluje ve formě stereoisomeíu. Produkty je možno používat k léčbě zvraceni, psychosomatických onemocnění a psychiatrických poruch.Process for producing benzamide derivatives of formula I wherein R2 and R2 are the same or different, are hydrogen, halogen or C 1-5 alkyl, R 2 is alkyl or benzyl, optionally substituted with atoms fluorine, A2 and / or A2 is C 1-8 acyl and the other is C 1-5 alkyl or C 1-8 acyl, characterized in that it is reacted a compound of formula II, wherein j2, R2 and R 2 is as defined above and A 2 and / or A 2 is hydrogen and the other is C 1-8 alkyl, with a compound of the formula R-CO-C1, wherein R is C1-5 alkyl, and R is CO-C1; the resulting compound is isolated in the free form or optionally converting it to its salt or isolated in the form of a stereoisome. Products it can be used to treat vomiting, psychosomatic diseases and psychiatric disorders failures.
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů benzamidu, které mají farmakologický účinek a je možno je zpracovat běžným způsobem na farmaceutické prostředky.The invention relates to a process for the preparation of novel benzamide derivatives which have a pharmacological effect and which can be processed in a conventional manner into pharmaceutical compositions.
Benzamidové deriváty, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno použít k léčbě zvracení, pnychoHomnI1rkých onemocnění n psychiatrických poruch.The benzamide derivatives produced by the process of the invention can be used to treat emesis, acute psychiatric disorders.
V US patentu č. 3 342 826 je popsán sulpirid jako sloučenina vzorceU.S. Patent No. 3,342,826 discloses sulpiride as a compound of the formula
Tato látka je v současné době na trhu jako antipsychotický prostředek. Tato sloučenina má velmi slabé extrapyramidové vedlejší účinky u lidí a působí slabou katalepsii u pokusných zvířat.This substance is currently on the market as an antipsychotic. This compound has very weak extrapyramidal side effects in humans and causes weak catalepsy in experimental animals.
V US patentu č. 4 232 037 jsou popsány antipsychotické látky obecného vzorce kdeU.S. Patent No. 4,232,037 discloses antipsychotic agents of the general formula wherein
R3 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku.R 3 represents alkyl of 1 to 3 carbon atoms.
r2 a R3, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom chloru nebo bromu.r 2 and R 3 , the same or different, denote a hydrogen atom, a chlorine atom or a bromine atom.
Mezi těmito látkami je uvedena také sloučenina vzorceA compound of the formula is also mentioned among these substances
s označením FLA 731. Sloučeniny podle US patentu č. 4 232 037 mají menší antipsychotické účinky než sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu.designated FLA 731. The compounds of U.S. Patent No. 4,232,037 have less antipsychotic effects than the compounds of the invention.
Předmětem vynálezu je způsob výroby benzamidových derivátů obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of benzamide derivatives of the general formula I
kde r3 a R2, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až atomech uhlíku,wherein R 3 and R 2 , the same or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl having 1 to carbon atoms,
CS 266 314 B2 .CS 266 314 B2.
B znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo benzyl, popřípadě substituovaný atomy fluoru,B represents alkyl of 1 to 5 carbon atoms or benzyl, optionally substituted by fluorine atoms,
22
A a/nebo A , znamená acyl o 1 až 6 atomech uhlíku, druhý z těchto substituentů popřípadě znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku.A and / or A, represents acyl of 1 to 6 carbon atoms, the latter of these substituents optionally represents alkyl of 1 to 5 carbon atoms.
Vynález se rovněž týká způsobu výroby solí, přijatelných z fyziologického hlediska nebo optických isomerů svrchu uvedených látek.The invention also relates to a process for the preparation of physiologically acceptable salts or optical isomers of the above substances.
Bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I mají cenné terapeutické vlastnosti.The compounds of formula I have been shown to have valuable therapeutic properties.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin a jejich solí, přijatelných z fyziologického hlediska, přičemž všechny tyto látky je možno užít k léčbě zvracení, psychosomatických onemocnění, například žaludečního a dvanáctníkového vředu a k léčbě psychiatrických onemocnění, například deprese, úzkosti a zvláště k léčbě psychóz, například schizofrénie. .The invention therefore relates to a process for the preparation of physiologically acceptable compounds and their salts, all of which can be used for the treatment of vomiting, psychosomatic diseases, for example gastric and duodenal ulcers, and for the treatment of psychiatric diseases, for example depression, anxiety and in particular psychosis. for example schizophrenia. .
Atomy halogenu v obecném vzorci I mohou být atomy chloru, bromu, jodu nebo fluoru.The halogen atoms in formula I may be chlorine, bromine, iodine or fluorine.
Nižší alkylovou skupinu v obecném vzorci I může být alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, isobutyl, terč.butyl, pentyl, 2-methylbutyl a 2,2-dimethylpropyl.The lower alkyl group in the general formula (I) may be a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, 2-methylbutyl and 2,2-dimethylpropyl.
Acylové skupiny v obecném vzorci I je možno vyjádřit vzorcem alkyl-CO-, v němž alkylová skupina má svrchu uvedený význam.The acyl groups in formula I may be represented by the formula alkyl-CO-, wherein alkyl group is as defined above.
* 12* 12
První výhodnou podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou látky, v nichž R a R jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu, nebo alkyl, R3 znamená alkyl 12 nebo benzyl, popřípadě substituovaný a jeden ze substituentů A a A znamená alkyl ve svrchu uvedeném významu.A first preferred subgroup of compounds of formula I are those in which R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl atom, R 3 represents alkyl 12 or benzyl, optionally substituted and one of the substituents A and A represents alkyl in of the above meaning.
Z této první podskupiny sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné ty látky, v nichž j 23Of this first subgroup of compounds of formula I, those substances are preferred in which 23
R znamená atom bromu nebo atom chloru, R znamená atom vodíku nebo atom bromu, R znamená 12 ethylovou skupinu a jeden ze substituentů A a A znamená methyl nebo ethyl.R represents a bromine atom or a chlorine atom, R represents a hydrogen atom or a bromine atom, R represents a 12-ethyl group and one of the substituents A and A represents methyl or ethyl.
Druhou výhodnou podskupinou sloučenin, které je možno získat způsobem podle vynálezu 12 jsou látky obecného vzorce I, v nichž R a R jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu, R3 znamená alkyl nebo benzyl, popřípadě 12 substituovaný a jeden ze substituentů A a A znamená alkyl a druhý z těchto substituentů znamená acyl.A second preferred subgroup of compounds obtainable by the process of invention 12 are those compounds of formula I in which R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group, R 3 represents alkyl or benzyl, optionally 12 substituted and one of A and A is alkyl and the other of these substituents is acyl.
Z této druhé podskupiny sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž 1 2 3 12Of this second subgroup of compounds of formula I, those compounds are preferred in which 1 2 3 12
R znamená atom bromu, R znamená atom vodíku, R znamená ethyl, A znamená methyl a A znamená acetyl.R is bromine, R is hydrogen, R is ethyl, A is methyl and A is acetyl.
Třetí výhodnou podskupinou sloučenin obecného vzorce I, které je možno získat způsobem 12 podle vynálezu jsou látky, v nichž R a R jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, 12 atom halogenu nebo alkyl, A a A jsou stejhé nebo různé a znamenají alkyl nebo acyl aA third preferred subgroup of compounds of formula I obtainable by process 12 according to the invention are those in which R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, 12 a halogen atom or an alkyl, A and A are the same or different and represent alkyl or acyl a
R3 znamená alkylovou skupinu, odlišnou od ethylové skupiny, nebo benzyl popřípadě substituovaný.R 3 represents an alkyl group other than ethyl, or benzyl optionally substituted.
V této třetí podskupině sloučenin obecného vzorce I jsou výhodnými sloučeninami ty 1 21 látky, v nichž R znamená atom chloru nebo bromu, R znamená atom vodíku, A znamená methyl, 23In this third subgroup of compounds of formula I, the preferred compounds are those in which R is chlorine or bromine, R is hydrogen, A is methyl,
A znamená methyl a R znamená methyl, n-propyl nebo benzyl.A is methyl and R is methyl, n-propyl or benzyl.
Nové sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno užít k léčbě svrchu uvedených onemocnění ve formě racemických směsí forem (+) a (-), které se obvykle získají při syntéze. Tyto směsi je možno rozdělit na odpovídající enantiomery, které mohou být UŽ tyThe novel compounds prepared by the process of the invention can be used to treat the above diseases in the form of racemic mixtures of the (+) and (-) forms which are usually obtained by synthesis. These mixtures can be separated into the corresponding enantiomers, which may already be those
CS 266 314 B2 jako takové. Jednotlivé formy je také možno získat reakcí odpovídajících enantiomerů 2-(aminomethyl)-1-alkyl/alkenylpyrroliinu se zbytkem kyseliny benzoové.CS 266 314 B2 as such. The individual forms can also be obtained by reacting the corresponding enantiomers of 2- (aminomethyl) -1-alkyl / alkenylpyrroline with a benzoic acid residue.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno podávat ve volné formě nebo vo formě solí s notox.ickými kyselinami. Typickým příkladem těchto solí josu hydrobormidy, hydrochlorldy, loslály, sírany, sul Ionáty, soli kynollny citrónové, mléčné, jablečné nebo vinné.The compounds of the invention may be administered in free form or in the form of salts with non-toxic acids. Typical examples of these salts are hydrobormides, hydrochlorides, loslals, sulphates, sul ionates, citrate, milk, apple or wine salts.
Sloučeniny, vyrobené podle vynálezu je možno podávat perorálně, rektálně nebo injekčně ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují účinnou látku bud ve volné formě, nebo ve formě netoxické, z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinou, jako je například hydrochlorid, hydrobromid, laktát, acetát, sulfát, sulfamát a podobně spolu s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska. Pod pojmem sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu se tedy vždy rozumí volné látky i adiční soli těchto látek s kyselinami v případě, že není uvedeno jinak.The compounds according to the invention can be administered orally, rectally or by injection in the form of pharmaceutical preparations which contain the active ingredient either in free form or in the form of a non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salt, such as hydrochloride, hydrobromide, lactate, acetate, sulfate, sulfamate and the like together with a pharmaceutically acceptable carrier. Thus, the term compound produced by the process of the invention always refers to the free substances as well as the acid addition salts of these substances, unless stated otherwise.
Nosičem může být pevné, polotuhé nebo kapalné ředidlo nebo kapsle. Farmaceutické přípravky obsahují obvykle 0,1 až 99 hmotnostních % účinné látky, s výhodou 0,5 až 20 hmotnostních % pro injekční podání a 2 až 50 hmotnostních % pro perorální podání.The carrier may be a solid, semi-solid or liquid diluent or capsule. The pharmaceutical preparations usually contain 0.1 to 99% by weight of active ingredient, preferably 0.5 to 20% by weight for injection and 2 to 50% by weight for oral administration.
Farmaceutické přípravky s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu pro perorální podání je možno vyrobit tak, že se zvolená sloučenina smísí s pevným práškovitým nosičem, například laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škrobem, například bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem, derivátem celulózy nebo želatinou s kluznou látkou, například stearanem hořečnatým, stearanem vápenatým, polyethylenglykolovým voskem a podobně, načež se výsledná směs lisuje na tablety. V případě, že jsou požadovány potahované tablety, je možno povlékat jádro, získané svrchu uvedeným způsobem koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, kysličník titaničitý a podobně. Tabletu je možno také potahovat lakem, rozpuštěným ve snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel. Do povlaků je možno přidat barvivo, zejména k odlišení tablet, které obsahují různé účinné látky nebo různé množství téže účinné látky.Pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention for oral administration may be prepared by admixing the selected compound with a solid powdered carrier, for example lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, for example potato starch, maize starch or amylopectin, a cellulose derivative. or gelatin with a glidant such as magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol wax and the like, after which the resulting mixture is compressed into tablets. If coated tablets are desired, the core obtained in the above manner can be coated with a concentrated sugar solution which may contain, for example, gum arabic, gelatin, talc, titanium dioxide and the like. The tablet may also be coated with a lacquer dissolved in a volatile organic solvent or mixture of organic solvents. A colorant can be added to the coatings, in particular to distinguish tablets which contain different active ingredients or different amounts of the same active ingredient.
Při výrobě kapslí z měkké želatiny, sestávající z želatiny a například glycerolu v uzavřené formě se účinná látka smísí například s rostlinným olejem. Kapsle z tvrdé želatiny mohou obsahovat granulát účinné látky ve směsi s pevným práškovitým nosičem, jako je například laktóža, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, například bramborový ' škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy nebo želatinu.In the manufacture of soft gelatine capsules consisting of gelatin and, for example, glycerol in closed form, the active ingredient is mixed with, for example, vegetable oil. Hard gelatine capsules may contain a granulate of the active ingredient in admixture with a solid powdered carrier such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches, for example potato starch, corn starch or amylopectin, cellulose derivatives or gelatin.
Jednotkové dávky pro rektální použití je možno připravit jako čípky, které obsahují účinnou látku ve směsi s neutrálním tukovitým základem, může také jít o želatinové rektální kapsle, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem nebo s parafinovým olejem.Unit doses for rectal use may be presented as suppositories which contain the active ingredient in admixture with a neutral fatty base, or may be in the form of gelatin rectal capsules containing the active ingredient in admixture with vegetable oil or paraffin oil.
Kapalné přípravky pro perorální podání mohou mít formu sirupu nebo suspenze, může například jít o roztoky, které obsahují 0,2 až 20 hmotnostních % účinné látky, zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Tyto kapalné přípravky mohou také obsahovat barevné látky, chuEové látky, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahušEovadla.Liquid preparations for oral administration may take the form of syrups or suspensions, for example, solutions containing 0.2 to 20% by weight of active ingredient, the remainder being sugar and a mixture of ethanol, water, glycerol and propylene glycol. These liquid preparations may also contain coloring agents, flavoring agents, saccharin and carboxymethylcellulose as thickeners.
Roztoky pro parenterální injekční podání je možno získat jako vodné roztoky ve vodě rozpustné z farmaceutického hlediska přijatelné soli účinné látky s výhodou v koncentraci 0,5 až 10 hmotnostních %. Tyto roztoky mohou rovněž obsahovat stabilizátory a/nebo pufry a je možno je připravit v různých jednotlivých dávkách.Solutions for parenteral injection can be obtained as aqueous solutions in water soluble from a pharmaceutically acceptable salt of the active ingredient, preferably in a concentration of 0.5 to 10% by weight. These solutions may also contain stabilizers and / or buffers and may be prepared in various unit doses.
Vhodnou dávkou sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu v případě perorálního me»™A suitable dose of the compounds prepared by the process of the invention in the case of oral me
CS 266 314 B2 podání je 100 až 500 mg, s výhodou 200 až 300 mg. ·CS 266 314 B2 administration is 100 to 500 mg, preferably 200 to 300 mg. ·
Předmětem vynálezu je způsob výroby benzamidových derivátů obecného vzorceThe present invention relates to a process for the preparation of benzamide derivatives of the general formula
kdewhere
R a R , stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl o 1 až atomech uhlíku,R 1 and R 2, the same or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl having 1 to carbon atoms,
R znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo benzyl, popřípadě substituovaný atomy fluoru, *R represents alkyl of 1 to 5 carbon atoms or benzyl, optionally substituted by fluorine atoms, *
A a/nebo A , znamená acyl o 1 az 6 atomech uhlíku, druhý z těchto substituentů popřípadě znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, nebo solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorceA and / or A, represents an acyl of 1 to 6 carbon atoms, the latter of which substituents optionally represents an alkyl of 1 to 5 carbon atoms, or salts of these compounds, characterized in that a compound of the general formula is reacted
R2 OA1'R 2 OA 1 '
--CONHCH ’--LJ / \ 2< Ř3 --CONHCH '--LJ / \ 2 <Ø 3
R1 OAZ kdeR 1 OA Z where
193193
R , R', R mají svrchu uvedený význam, ·R, R ', R are as defined above,
2 z 2 z
A a/nebo A znamená atom vodíku, druhý z těchto substituentů popřípadě znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, se sloučeninou obecného vzorceA and / or A represents a hydrogen atom, the second of these substituents optionally representing alkyl of 1 to 5 carbon atoms, with a compound of general formula
R-CO-C1 kdeR-CO-C1 where
R znamená alkylový zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku, s následnou izolací výsledného produktu ve volné formě, ve formě solí nebo ve formě stereoisomeru.R represents an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, followed by isolation of the final product in free form, in the form of salts or in the form of a stereoisomer.
Sloučeniny, v nichž A1 a/nebo A2 znamenají acylový zbytek je možno získat reakcí s příslušným anhydridem kyseliny bez rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, například benzenu nebo chloroformu, za přítomnosti kyselého katalyzátoru nebo při použití terciárního aminu jako rozpouštědla a/nebo katalyzátoru.Compounds in which A 1 and / or A 2 represent an acyl radical can be obtained by reaction with the appropriate acid anhydride without solvent or in a suitable solvent, for example benzene or chloroform, in the presence of an acid catalyst or using a tertiary amine as solvent and / or catalyst.
MeziproduktyIntermediates
Cennými meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorceValuable intermediates for the preparation of compounds of formula I are compounds of formula
CS 266 314 B2 kdeCS 266 314 B2 where
R a R stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkyl ve svrchu uvedeném významu aR 1 and R 2, the same or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl as defined above and
A a A stejné nebo různé znamenají alkyl nebo acyl ve svrchu uvedeném významu, za předpokladu, že v případě, že A 1 A znamenají alkyl, volí se 1 2 alkylových zbytků a za předpokladu, že R /R znamená atom vodíku, 121 a A /A znamená methyl, je substituent R odlišný od substituentu 12A and A, the same or different, are alkyl or acyl as defined above, provided that when A 1 A is alkyl, 1 2 alkyl radicals are selected and provided that R / R is hydrogen, 121 and A / A represents methyl, the substituent R is different from the substituent 12
A odlišný od substituentu A .A different from the substituent A.
22
R a R ze skupiny kyanoatom chloru nebo bromuR and R are from the group of chlorine or bromine cyanoates
R a současně je substituentR and at the same time is a substituent
Meziprodukty, odvozené od kyseliny benzoové, je možno získat tak, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorceIntermediates derived from benzoic acid can be obtained by reacting a compound of formula
následujícím způsobem:as follows:
a) v případě, že R a/nebo R znamená atom chloru nebo bromu, provádí se chlorace nebo bromace,a) in the case where R and / or R represents a chlorine or bromine atom, chlorination or bromination is carried out,
b) v případě, že R a/nebo R znamená atom fluoru, provádí se fluorace,b) in case R and / or R represents a fluorine atom, fluorination is performed,
c) v případě, že R a/nebo R znamená alkyl, provádí se reakce s alkylhalogenidem.c) in case R and / or R represents alkyl, the reaction is carried out with an alkyl halide.
Jakoukoli volnou kyselinu je možno převést na sloučeninu vzorce II esterifikací napříklač acylhalogenidem, anhydridem kyseliny, esterem kyseliny halogenmravenčí nebo dialkylkarbamylhalogenidem.Any free acid can be converted to a compound of formula II by esterification, for example, with an acyl halide, an acid anhydride, a haloformate or a dialkylcarbamyl halide.
Zvláště výhodnými meziprodukty jsou následující dvě sloučeninyParticularly preferred intermediates are the following two compounds
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.The invention will be illustrated by the following examples.
PřikladlHe added
S-(_)-3,5-diethyl-N-(l-ethyl-2-pyrrolídinylmethyl)-6-methoxy-2~pivaloátbenzamid (FLB 428)S - (_) - 3,5-diethyl-N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6-methoxy-2-pivaloate benzamide (FLB 428)
2,0 g (0,016 molu) chloridu kyseliny pivalové se přidá k roztoku 1,85 g (0,005 molu)2.0 g (0.016 mol) of pivalic acid chloride are added to a solution of 1.85 g (0.005 mol)
3,5-diethyl-N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-hydroxy~6~methoxybenzamidhydrochloridu v 10 ml kyseliny trifluoroctové při 20 °C. Po 16 hodinách míchání se rozpouštědlo odpaří a odparek se smísí s 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu draselného. Extrakcí etherem se získá 3,0 g surového esteru amidu, po krýstalizaci z hexanu se získá 2,1 g produktu o teplotě tání 99 až 100 °C.3,5-diethyl-N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -2-hydroxy-6-methoxybenzamide hydrochloride in 10 ml of trifluoroacetic acid at 20 ° C. After stirring for 16 hours, the solvent is evaporated off and the residue is taken up in 10 ml of saturated potassium bicarbonate solution. Extraction with ether gave 3.0 g of crude amide ester, crystallization from hexane gave 2.1 g of product, m.p. 99-100 ° C.
CS 266 314 B2CS 266 314 B2
Analýza pro C24H38N2°4 vypočteno: C: 68,87, H: nalezeno: C: 69,13, H:Analysis for C 24 H 38 N 2 O 4 calculated: C: 68.87, H: found: C: 69.13, H:
Příklad 2Example 2
9,15, N: 6,69, O: 15,29 »9.15, N: 6.69, O: 15.29 »
8,76, N: 6,63, O: 15,46 %8.76, N: 6.63, O: 15.46%
Následující příklady osvětlují způsob výroby farmaceutických prostředků β obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu. Pod pojmem účinná látka“, se rozumí sloučenina vyrobená způsobem podle vynálezu nebo její sůl, s výhodou N-ethyl-2-(3-brom-2-hydroxy-6-methoxybenzamidomethyl)pyrrolidin nebo jeho 3-brom-6-hydroxy-2-methoxysubstituovaný isomer.The following examples illustrate the process for the preparation of pharmaceutical compositions β containing the compounds produced by the process according to the invention. The term "active ingredient" means a compound prepared by the process of the invention or a salt thereof, preferably N-ethyl-2- (3-bromo-2-hydroxy-6-methoxybenzamidomethyl) pyrrolidine or its 3-bromo-6-hydroxy-2 -methoxy-substituted isomer.
Forma A - Kapsle z měkké želatinyForm A - Soft gelatin capsules
500 g účinné látky se smísí s 500 g kukuřičného oleje a směs se plní do kapslí z měkké želatiny, každá kapsle obsahuje 100 mg směsi, to jest 50 mg účinné látky.500 g of active ingredient are mixed with 500 g of corn oil and the mixture is filled into soft gelatin capsules, each capsule containing 100 mg of mixture, i.e. 50 mg of active ingredient.
Forma B - Kapsle z měkké želatinyForm B - Soft gelatin capsules
500 g účinné látky se smísí se 750 g arašídového oleje a výsledná směs se plní do kapslí z měkké želatiny, každá kapsle obsahuje 125 mg směsi, to jest 50 mg účinné látky.500 g of active ingredient are mixed with 750 g of peanut oil and the resulting mixture is filled into soft gelatin capsules, each capsule containing 125 mg of mixture, i.e. 50 mg of active ingredient.
Forma G - Tablety kg účinné látky se smísí s 20 kg kysličníku křemičitého (Aerosil). 45 kg bramborového škrobu a 50 kg laktózy se smísí s předem uvedenou směsí a směs se zvlhčí škrobovou pastou, připravenou z 5 kg bramborového škrobu a destilované vody, načež se směs granuluje tak, že se protlačí sítem. Vzniklý granulát se suší a protlačí sítem, nače;ž se ke granulátu přidají 2 kg stearanu hořečnatého. Takto získaná výsledná směs se lisuje na tablety, z nichž každá má hmotnost 172 mg.Form G - Tablets kg of active substance are mixed with 20 kg of silica (Aerosil). 45 kg of potato starch and 50 kg of lactose are mixed with the aforementioned mixture, and the mixture is moistened with a starch paste prepared from 5 kg of potato starch and distilled water, after which the mixture is granulated by sieving. The resulting granulate is dried and passed through a sieve, after which 2 kg of magnesium stearate are added to the granulate. The resulting mixture thus obtained was compressed into tablets, each weighing 172 mg.
Forma D - šumivé tabletyForm D - effervescent tablets
100 g účinné látky, 140 g jemně rozptýlené kyseliny citrónové, 100 g jemně rozptýleného hydrogenuhličitanu sodného, 3,5 g stearanu hořečnatého a potřebné množství chuřových látek se smísí a výsledná směs se lisuje na tablety, z nichž každá obsahuje 100 mg účinné látky.100 g of active ingredient, 140 g of finely divided citric acid, 100 g of finely divided sodium bicarbonate, 3.5 g of magnesium stearate and the required amount of flavorings are mixed and the resulting mixture is compressed into tablets, each containing 100 mg of active ingredient.
Forma E - Tablety se zpomaleným uvolňováním účinné látkyForm E - Sustained-release tablets
200 g účinné látky se roztaví spolu s 50 g kyseliny stearové a 50 g karnaubového vosku. Získaná směs se zchladí a mele se na částice s průměrem nejvýš 1 mm. Takto získaná směs se smísí s 5 g stearanu hořečnatého a lisuje se na tablety o hmotnosti 305 mg. Každá z těchto tablet obsahuje 200 mg účinné látky.200 g of active ingredient are melted together with 50 g of stearic acid and 50 g of carnauba wax. The mixture obtained is cooled and ground into particles with a diameter of at most 1 mm. The mixture thus obtained is mixed with 5 g of magnesium stearate and compressed into tablets weighing 305 mg. Each of these tablets contains 200 mg of active substance.
Forma F - Injekční roztokForm F - Solution for injection
Injekční roztok je možno připravit z následujících složek:The solution for injection can be prepared from the following ingredients:
CS 266 314 B2 *CS 266 314 B2 *
Farmakologické údajePharmacological data
Celá řada prací se zmiňuje o tom, že antipsychotické působení neuroleptických látek jo nějakým způsobem ve vztahu ke snížení přenosu katecholaminu v mozku, které je způsobeno těmito látkami a jeňlě specifičtěji Jo spojeno n centrální blokádou receptorú dopaminu, a to v kůře a v podkorových oblastech mozku. Většina látek s antipsychotickým účinkem ovlivňuje několik dopaminových systémů v mozku. Je možno prokázat, že antipsychotický účinek může být spojen s blokádou receptorú dopaminu v podkorových a korových limbických strukturách, jak bylo popsáno v J. Pharm. Pharmacol. 25, 346, 1973 a Lancet, 6. listopadu 1976, str. 1 027, kdežto dobře známé extrapyramidové vedlejší účinky, vyvolané neuroleptickými látkami jsou způsobeny blokádou receptorú dopaminu v nitroneostriatálním dopaminovém systému, jak bylo popsáno v publikaci Intern. J. Neurol. 6_, 27 až 45, 1967.Many studies mention that the antipsychotic action of neuroleptics is in some way related to the reduction in catecholamine transmission in the brain caused by these substances and is more specifically associated with central blockade of dopamine receptors in the cortex and subcortical areas of the brain. . Most antipsychotic agents affect several dopamine systems in the brain. It can be shown that the antipsychotic effect can be associated with the blockade of dopamine receptors in subcortical and cortical limbic structures, as described in J. Pharm. Pharmacol. 25, 346, 1973 and Lancet, November 6, 1976, p. 1,027, whereas the well-known extrapyramidal side effects induced by neuroleptics are caused by blockade of dopamine receptors in the nitroneostriatal dopamine system, as described in Intern. J. Neurol. 6, 27-45, 1967.
Je zřejmé, že existuje několik způsobů jak studovat blokádu receptorú dopaminu v mozku in vivo. Jedna z těchto metod je založena na schopnosti antipsychotických látek blokovat chování, které je vyvolané apomorfinem u krys. Je totiž známo, že apomorfin do určité míry působí stejně jako dopamin. Několik prací ukazuje dobrý soulad mezi blokádou receptorú dopaminu in vivo při apomorfinovém testu a mezi léčebným účinkem různých antipsychotických látek. Apomorfin vyvolává u krys a jiných zvířat typický syndrom, který spočívá v opakovaných stereotypních pohybech a v hyperaktivitě, která je pravděpodobně způsobena aktivací postsynaptických receptorú dopaminu v mozku, jak bylo popsáno v publikacích J. Pharm. Pharmacol. 19, 627, 1967, J. Neurol. Transm. 40, 97 až 113, 1977. Stereotypní pohyby, například žvýkání, kousání nebo lízání jsou patrně vyvolány aktivací těch receptorú dopaminu, které jsou spojeny s neostriatálním dopaminovým systémem, jak bylo popsáno v publikaci J. Psychist. Res., 11, 1, 1974, kdežto zvýšené množství pohybů a hyperaktivita je patrně způsobena aktivací receptorú dopaminu, v mesolimbických strukturách, například v nucleus olfactorium, nucleus accumbens, to jest v mesolimbickém dopaminovém systému, jak bylo popsáno v publikaci J. Pharm. Pharmacol. 25, 1 003, 1973.Clearly, there are several ways to study dopamine receptor blockade in the brain in vivo. One of these methods is based on the ability of antipsychotics to block apomorphine-induced behavior in rats. It is known that apomorphine acts to some extent in the same way as dopamine. Several studies show a good agreement between the blockade of dopamine receptors in vivo in the apomorphine test and the therapeutic effect of various antipsychotics. Apomorphine induces a typical syndrome in rats and other animals, consisting of repeated stereotyped movements and hyperactivity, which is probably due to activation of postsynaptic dopamine receptors in the brain, as described in J. Pharm. Pharmacol. 19, 627, 1967, J. Neurol. Transm. 40, 97-113, 1977. Stereotypic movements, such as chewing, biting or licking, appear to be induced by activation of those dopamine receptors that are associated with the neostriatal dopamine system, as described in J. Psychist. Res., 11, 1, 1974, whereas the increased amount of movement and hyperactivity is probably due to the activation of dopamine receptors in mesolimbic structures, for example in the nucleus olfactorium, nucleus accumbens, i.e. in the mesolimbic dopamine system, as described in J. Pharm. Pharmacol. 25, 1 003, 1973.
V řadě prací bylo prokázáno, že neuroleptické látky různé struktury blokují stereotypní pohyby po apomorfinu u krys a tato blokáda je ve vztahu k blokádě přenosu dopaminu, kterou je možno měřit biochemicky nebo neurofyziologickým způsobem. To znamená, že antiapomorfinový účinek je ve vztahu ke změnám metabolismu dopaminu, které jsou vyvolány neuroleptickými látkami, jak bylo popsáno v publikaci Eur. J. Pharmacol., 11, 303, 1970.A number of studies have shown that neuroleptics of various structures block stereotyped movements after apomorphine in rats, and this blockade is related to the blockade of dopamine transmission, which can be measured biochemically or neurophysiologically. That is, the antiapomorphine effect is related to the changes in dopamine metabolism that are induced by neuroleptics, as described in Eur. J. Pharmacol., 11, 303, 1970.
Práce, týkající se vazby dopaminu na receptorech podle publikace Life Science, 17, 993 až 1 002, 1976 a rovněž práce, týkající se antipsychotického účinku, jako Nature, 263, 338 až 341, 1976, dospívají k týmž výsledkům.The work on dopamine binding to receptors according to Life Science, 17, 993-1002, 1976, as well as the work on antipsychotic activity, such as Nature, 263, 338-341, 1976, arrive at the same results.
MetodyMethods
Krysy Sprague-Dawley, a to samci o hmotnosti 225 až 275 g byli pozorováni v klecích o délce 40 cm, šířce 25 a výšce 30 cm a jejich chování bylo zaznamenáváno 5, 20, 40 a 60 minut po podání apomorfinu. Očinné látky byly podány 60 minut před podáním 1 mg/kg apomorfinhydrochloridu, který byl podán podkožně do krku zvířat. Tato dávka a forma podání vyvolává dobrou odpověd a malou variaci v odpovědi. Mimoto apomorfin pri podkožním podání rovněž vyvolává reprodukovatelnou hyperaktivitu.Sprague-Dawley rats, male 225-275 g, were observed in cages 40 cm long, 25 cm high and 30 cm high, and their behavior was recorded 5, 20, 40 and 60 minutes after apomorphine administration. The active substances were administered 60 minutes before the administration of 1 mg / kg of apomorphine hydrochloride, which was administered subcutaneously into the neck of the animals. This dose and form of administration elicit a good response and little variation in response. In addition, apomorphine also induces reproducible hyperactivity when administered subcutaneously.
Těsně po injekčním podání byla zvířata uložena do klecí po jednom a stereotypní pohyby byly hodnoceny dvěma způsoby. Prvním způsobem byl modifikovaný způsob podle Costalla a Naylora (1973). Intenzita stereotypních pohybů byla hodnocena podle stupnice se stupni 0 až 3 následujícím způsobem:Immediately after injection, the animals were caged one at a time and stereotyped movements were evaluated in two ways. The first method was a modified method according to Costall and Naylor (1973). The intensity of stereotypical movements was evaluated according to a scale with grades 0 to 3 as follows:
žádná změna v chování ve srovnání s kontrolními pokusy při použití chloridu sodnéhono change in behavior compared to control experiments using sodium chloride
CS 266 314 B2CS 266 314 B2
Cas od času se dostaví stereotypní pohyby, zejména kýcháníFrom time to time, stereotypical movements appear, especially sneezing
Kýchání je kontinuálníSneezing is continuous
Kýchání je kontinuální, mimoto se dostavuje žvýkání, kousání a lízání.Sneezing is continuous, in addition to chewing, biting and licking.
I’odl·· diuli/'ho nyntěmn μοΓτΗ zvířat a hyporak I i ví tou je rozhodu jícím hodnocením. Každá skupina obsahuje 6 až 8 zvířat. Kontrolní pokusy jsou prováděny s chloridem sodným. ΚΟ,-θ jo v prvním systému hodnocení dávka, která sníží stereotypní pohyby na 50 % po dobu 60 minut. Při druhém způsobu hodnocení je ΕΟ^θ dávka, která snižuje na 50 % počet zvířat s hyperaktivitou po dobu 60 minut, flodnoty ΕΟ^θ se vypočítávají z křivek dávek a odpovědí metodou nejmenších čtverců ze čtyř až šesti užitých dávek při použití šesti až osmi zvířat na jednu dávku.I’odl · · diuli / 'ho nyntemmn μοΓτΗ animals and hyporak I i knows this is a decisive evaluation. Each group contains 6 to 8 animals. Control experiments are performed with sodium chloride. ΚΟ, -θ jo in the first dose rating system, which reduces stereotyped movements to 50% for 60 minutes. In the second method of evaluation, ΕΟ ^ θ is the dose that reduces to 50% the number of animals with hyperactivity for 60 minutes, ΕΟ ^ θ values are calculated from dose and least-squares response curves from four to six doses used using six to eight animals. for one dose.
VýsledkyResults
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu byly srovnávány S dříve známými látkami, jako jsou sulpirid (Life Science, 17, 1 551 až 1 556, 1975) a N-ethyl-2-(3-brom-2,6-dimethoxybenzamidomethyl)pyrrolidin, (racemický i levotočivý), označený FLA 731 a FLA 731 (-). Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu jsou velmi účinnými inhibitory receptorů dopaminu v mozku. Vzhledem k jejich schopnosti antagonizovat jak stereotypní pohyby, tak hyperaktivitu po apomorfinu je možno soudit, že tyto látky pravděpodobně blokují receptory dopaminu jak ve sterilní, tak v limbické oblasti, jak bylo popsáno v úvodu k farmakologickým zkouškám. Sloučeniny, vyrobené podle vynálezu jsou zřejmé účinnější než dříve známé sloučeniny FLA 731 a FLA 731 (-) při inhibici apomorfinových účinků. Mimoto jsou daleko účinnější než antipsychotická látka sulpirid. Protože existuje vysoká statisticky významná korelace mezi blokádou účinku apomorfinu a klinickým antipsychotickým účinkem, jak bylo popsáno v Nature, 263, 338 až 341, 1976, je velmi pravděpodobné, že sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu budou mít vysoký antipsychotický účinek i u lidí.The compounds prepared by the process of the invention were compared with previously known substances such as sulpiride (Life Science, 17, 1551-1556, 1975) and N-ethyl-2- (3-bromo-2,6-dimethoxybenzamidomethyl) pyrrolidine. (racemic and levorotatory), designated FLA 731 and FLA 731 (-). The compounds produced by the process of the invention are very potent inhibitors of dopamine receptors in the brain. Given their ability to antagonize both stereotypic movements and hyperactivity after apomorphine, it is thought that these agents are likely to block dopamine receptors in both the sterile and limbic regions, as described in the introduction to the pharmacological tests. The compounds made according to the invention are clearly more effective than the previously known compounds FLA 731 and FLA 731 (-) in inhibiting apomorphine effects. In addition, they are far more effective than the antipsychotic sulpiride. Because there is a high statistically significant correlation between blockade of apomorphine and clinical antipsychotic activity, as described in Nature, 263, 338-341, 1976, it is very likely that the compounds of the invention will have high antipsychotic activity in humans.
Tabulka ITable I
Schopnost blokovat apomorfinem indukovanou hyperaktivitu a stereotypyAbility to block apomorphine-induced hyperactivity and stereotypes
Sloučenina Struktura Blokáda účinku apomorfinu ED5Q, /imol/kg i.p. . stereotypy hyperaktivita .Compound Structure Blockade of the action of apomorphine ED 50 , / imol / kg ip. stereotypes hyperactivity.
Sulpirid 203 50Sulpiride 203 50
FLA 731FLA 731
FLA 731 (-)FLA 731 (-)
FLA 797FLA 797
FLA 797 (-)FLA 797 (-)
5,60,835,60,83
1,10,221,10,22
0,380,0350,380,035 th most common
CS 266 314 B2CS 266 314 B2
Tabulka I pokračováníTable I continued
Sloučenina Struktura Blokáda účinku apomorfinu ED5(), /unol/kg i.p.Compound Structure Blockade of the effect of apomorphine ED 5 () , / unol / kg ip
- Sloučeniny vyrobené způsobem podle tohoto vynálezu byly také srovnávány se sulpiridem při stejných testech po perorálním podání. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II dále.The compounds produced by the method of the invention were also compared with sulpiride in the same tests after oral administration. The results are shown in Table II below.
CS 266 314 B2CS 266 314 B2
Tabulka IITable II
Schopnost blokovat účinky apomotfinu po perorálním podání u krysyAbility to block the effects of apomotin after oral administration in rats
Sloučenina č. Εϋ^θ, /imol/kg p.o.Compound No. Εϋ ^ θ, / imol / kg p.o.
stereotypy hyperaktivitastereotypes hyperactivity
Jak je z tabulky II zřejmé, sulpirid ztrácí veškerou aktivitu. To je v protikladu s testovanými sloučeninami vyrobenými způsobem podle tohoto vynálezu, které jsou stále vysoce účinné i po orálním podání u krys.As can be seen from Table II, sulpiride loses all activity. This is in contrast to the test compounds produced by the method of the present invention, which are still highly effective even after oral administration to rats.
Způsobem podle předchozích příkladů je možno ještě vyrobit následující sloučeninu:The following compound can also be prepared by the process of the previous examples:
při teplotě tání 156 °C za rozkladu.at melting point 156 ° C with decomposition.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8101536A SE8101536L (en) | 1981-03-11 | 1981-03-11 | Benzamide derivative |
| CS821568A CS266310B2 (en) | 1981-03-11 | 1982-03-08 | Process for preparing derivatives of benzmide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS92883A2 CS92883A2 (en) | 1989-02-10 |
| CS266314B2 true CS266314B2 (en) | 1989-12-13 |
Family
ID=25745464
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS83927A CS266313B2 (en) | 1981-03-11 | 1983-02-10 | Process for preparing derivatives of benzamide |
| CS83928A CS266314B2 (en) | 1981-03-11 | 1983-02-10 | Process for preparing derivatives of benzamide |
| CS83926A CS266312B2 (en) | 1981-03-11 | 1983-02-10 | Process for preparing derivatives of benzamide |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS83927A CS266313B2 (en) | 1981-03-11 | 1983-02-10 | Process for preparing derivatives of benzamide |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS83926A CS266312B2 (en) | 1981-03-11 | 1983-02-10 | Process for preparing derivatives of benzamide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS266313B2 (en) |
-
1983
- 1983-02-10 CS CS83927A patent/CS266313B2/en unknown
- 1983-02-10 CS CS83928A patent/CS266314B2/en unknown
- 1983-02-10 CS CS83926A patent/CS266312B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS266313B2 (en) | 1989-12-13 |
| CS92683A2 (en) | 1989-02-10 |
| CS266312B2 (en) | 1989-12-13 |
| CS92783A2 (en) | 1989-02-10 |
| CS92883A2 (en) | 1989-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0052492B1 (en) | 3-aryloxy-3-phenylpropylamines | |
| DE69332718T2 (en) | ENANTIOMERS OF CARBAZOLE DERIVATIVES AS 5-HT1-LIKE AGONISTS | |
| EP0004831B1 (en) | 2,6-dialkoxybenzamides, process for their preparation, compositions and these compounds for use in the treatment of psychotic disordes | |
| CS266310B2 (en) | Process for preparing derivatives of benzmide | |
| DE68911699T2 (en) | Diamine compounds. | |
| FR2534921A1 (en) | HETEROCYCLIC AMINO COMPOUNDS AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION | |
| CS239943B2 (en) | Processing of benzoamide derivatives | |
| DE69803445T2 (en) | 5-HYDROXYMETHYL-2-AMINOTETRALINE AS A CARDIOVASCULAR AGENT | |
| JPH04503819A (en) | Novel bicyclic amino-substituted compounds | |
| JP3495708B2 (en) | Optically active 3-[(2-piperazinylphenyl) methyl] -1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -2-pyrrolidinone compound as a selective antagonist for 5-HT1D receptor | |
| CS266314B2 (en) | Process for preparing derivatives of benzamide | |
| US4331684A (en) | Compounds having antidepressive activity | |
| US4177291A (en) | Compounds having antidepressive activity | |
| DE3879402T2 (en) | SELECTIVE SERTONIN INHIBITORS. | |
| AU617353B2 (en) | Pyridylethanolamines | |
| CS208734B2 (en) | Method of making the new amines | |
| US4990534A (en) | Aralkyl esters and processes for their preparation | |
| CA1109484A (en) | 2,6-dialkoxybenzamides, intermediates, pharmaceutical compositions and methods for treatment of psychotic disorders | |
| JPH07103097B2 (en) | Oxysalicylamide derivative | |
| EP0011608A1 (en) | Novel allenic amine and acid addition salts thereof, a process for their preparation, pharmaceutical preparations comprising them and the use of these compounds in the preparation of pharmaceutical compositions | |
| JPS637538B2 (en) |