FI61182B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI61182B FI61182B FI751468A FI751468A FI61182B FI 61182 B FI61182 B FI 61182B FI 751468 A FI751468 A FI 751468A FI 751468 A FI751468 A FI 751468A FI 61182 B FI61182 B FI 61182B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- propyl
- compound
- formula
- ethyl
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
- C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
- C07C209/08—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
- C07C209/70—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by reduction of unsaturated amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C211/03—Monoamines
- C07C211/08—Monoamines containing alkyl groups having a different number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
- C07C53/128—Acids containing more than four carbon atoms the carboxylic group being bound to a carbon atom bound to at least two other carbon atoms, e.g. neo-acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Psychology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
RSF1 [B] (11)^UU«.UTUSjULKAISU
flUA lJ 1 ' UTLÄGGN I NGSSKMFT O I loZ
C Patentti nyörin·.'I ty 10 06 1932 (^5) Patent rcedJelat ^ ^ (51) Kv.lk?/Int.CI.3 C 07 C 87/06 SUOMI—FINLAND (21) ’«•"«ι*"*·'"»-p«*nt»n*efcntni 751^68 (22) H»k«ml«ftlvl —AiNttkiUngad·· 20.06.75 (23) Alkuptlvi — GUtlgh«tadag 20.05.75 (41) Tullut JulkiMkti — Bllvlt offmtllg 21.11.75
Patentti- ja rckictarlhallitu· .... , , . ,,,,.
_ . (44) NlhtivUulpanon |i kuuL|ulk»bun pvm. —
Patent- och regictaratyralMn Aniöktn utlmjd och utljkriften pubUcvrad 26.02.82 (32)(33)(31) Pyydetty vtuolkwii—B«(ird prtorttrt 20.05.71»
Belgia-Belgien(BE) 815273 (71) Sanofi, 40, avenue George V, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Charles Pigerol, Saint-Ouen, Pierre Eymard, Fontaine, Jean-Claude Vernieres, La Tronche, Jean-Pierre Werbenec, Seyssinet, Ranska-Frankrike(FR) (7*0 Oy Borenius & Co Ah (5*0 Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten bjityyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat
Keksintö kohdistuu menetelmään uusien farmaseuttisesti aktiivisten n-butyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat n-butyyliamiini-johdannaisten farmaseuttisesti aktiivisia happoadditiosuoloja, joita n-butyyliamiinijohdannaisia voidaan kuvata yleisellä kaavalla ch3-ch2-ch2
R,-C-NH0 I
O
jossa tarkoittaa etyyli- tai n-propyyliryhmää ja R2 tarkoittaa i) etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, isobutyyli- tai tert.butyyli-ryhmää, kun R^ tarkoittaa n-propyyliä, tai ii) n-butyyli- tai iso-butyyliryhmää, kun R^ tarkoittaa etyyliä.
Keksintö kohdistuu menetelmään kaavan I esittämien yhdisteiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Tällaisia ovat happoadditiosuolat, joita saadaan epäorgaanisten 2 61182 happojen, esim. suolahapon, tai orgaanisten happojen avulla, joissa vapaa karboksyyli liittyy tyydytettyyn tai tyydyttämättömään ali-faattiseen ryhmään taikka aromaattiseen tai aralkyyliryhmään, joka happo voi valinnaisesti sisältää toisenkin karboksyyliryhmän, kuten esim. fumaarihappo.
Sperber et ai. ovat selostaneet yhdistettä tri-n-propyylimetyyli-amiini eli 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiini vapaan emäksen muodossa julkaisussa J. Amer-Chem. Soc., 71_, 3 3 52 (1 949), jossa sen mainitaan olevan "vähemmän kouristusta laukaisevia ja myrkyllisempiä kuin vastaavat trialkyylietyyliamiinit". Tässä on pikemminkin kysymyksessä muskulotrooppinen kouristusta vastustava vaikutus, niin kuin mainitussa julkaisussa tähdennetään.
Riippumatta siitä, että edellä mainitussa, tätä yhdistettä käsittelevässä julkaisussa ei tietoja ole täsmennetty, siinä ei ole esitetty mitään sellaista, mikä osoittaisi vaikutusta, joka tämän keksinnön valossa voitaisiin katsoa kaavan I mukaisten yhdisteiden ominaisuudeksi, eikä sellaista mikä osoittaisi erityisesti tri-n-propyyli-metyyli-amiinien farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ominaisuuksia .
Julkaisu, jossa käsitellään tämän metyyliamiinijohdannaisen kouristusta laukaisevaa vaikutusta, ei sisällä mitään yksityiskohtia vaiku-tusasteesta eikä viittaa lainkaan menetelmään, jolla kouristusta laukaiseva vaikutus olisi osoitettu. Myöskään ei esitetä tietoja myrkyllisyydestä, Sperberin ym. julkaisema farmakologinen tieto on siksi liian epämäärästä, jotta voitaisiin päätellä tri-n-propyyli-metyyliamiineilla olevan riittävä kouristusta laukaiseva vaikutus annettaessa määriä, jotka eivät ole myrkyllisiä niin, että niitä voitaisiin pitää käyttökelpoisina lääkeaineiksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä suoritetuissa farmakologisissa kokeissa tutkittiin myös tri-n-propyylimetyyliamiinin eli 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinin kouristusta laukaisevaa vaikutusta "in vitro". Täysin yhdenmukaisesti Sperberin ym. havaintojen kanssa todettiin, että tämän yhdisteen kouristusta laukaiseva (spasmolyytti-nen) vaikutus on hyvin heikko, oikeastaan olematon, sillä se on 20.000...
25.000 kertaa heikompi kuin atropiinin vaikutus. Tästä voitaisiin 3 61182 päätellä, että tri-n-propyylimetyyliamiinin spasmolyyttinen vaikutus voitaisiin saada esiin "in vivo" annoksina, jotka ovat erittäin myrkyllisiä.
"In vivo" suoritetut farmakologiset kokeet ovat itse asiassa osoittaneet, että tri-n-propyylimetyyliamiinin emäsmuodolla kuten myös keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on aktiivisuutta Parkinsonin taudin hoidossa ja jännitystä laukaisevien aineiden aiheuttamien ekstrapyramidaalisten häiriöiden korjaamiseen. Todettiin kuitenkin, että niillä annoksilla, joilla tri-n-propyylimetyyliamiinilla on tällainen aktiivisuus, toisin sanoen paljon myrkyllisiä annoksia pienempinä annoksina, tämän yhdisteen spasmolyyttinen vaikutus on olematon.
Näin ollen voidaan todeta, ettei tri-n-propyylimetyyliamiinin käyttöä terapeuttisena aineena ole aikaisemmin tunnetussa kirjallisuudessa osoitettu.
Nyt on yllätyksellisesti todettu, että tri-n-propyylimetyyliamiinin farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on hyvin spesifinen vaikutus Parkinsonin taudin hoidossa ja jännitystä laukaisevien aineiden aiheuttamien ekstrapyramidaalisten häiriöiden korjaamisessa, joka vaikutus on parempi kuin tri-n-propyylimetyyliamiinin emäsmuodon vastaava vaikutus, varsinkin silloin kun käytetään yhdisteiden hydro-kloridia tai hapanta fumaraattia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat voidaan valmistaa joko a) saattamalla yleisen kaavan ch3- ch2 - ch2
R1 - C - N = C = 0 II
mukainen isosyanaatti, jossa kaavassa ja tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan sopivassa väliaineessa ja lämpötilan ollessa välillä 15...100 °C, edullisesti välillä 50...90 °C, vahvan hapon, kuten esimerkiksi suolahapon tai rikkihapon kanssa, joka happo pystyy '.V ‘ 4 61182 muodostamaan farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan, halutun kaavan I mukaisen yhdisteen vastaavan happoadditiosuolan muodostamiseksi, tai b) saattamalla yleisen kaavan CH3 " CH2 ” Cij2 0
R1 -C-NH-C-H III
Rf mukainen N-formyyliamiini, jossa kaavassa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan sopivassa väliaineessa ja lämpötilan ollessa 15°C ja 100 °C:n välillä, edullisesti 50 °C:n ja 90 °C:n välillä, vahvan hapon, kuten esimerkiksi suolahapon tai rikkihapon kanssa, joka happo pystyy muodostamaan farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan, halutun kaavan I mukaisen yhdisteen vastaavan happoadditiosuolan muodostamiseksi, jonka jälkeen näin saatu happoadditiosuola haluttaessa saatetaan reagoimaan alkalimetallihydroksidin, kuten esimerkiksi natriumhydrok-sidin, kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi vapaan emäksen muodossa, joka emäs sitten saatetaan reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa toisen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodostamiseksi.
Kaavojen II jalll mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa useilla tavoilla, esimerkiksi a) saattamalla yleisen kaavan CH3 - CH2 - CH^ o
R. - C - C - NH, IV
1 / 2 R2 mukainen asetamidijohdannainen, jossa kaavassa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kloorin tai bromin kanssa alkalisessa väliaineessa, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksidin vesi-liuoksessa, kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi, tai 5 61182 b) lämmittämällä yleisen kaavan ch3 - ch2 - ch2
R. - C - OH V
1 / R2 mukainen tertiäärinen alkoholi, jossa kaavassa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, alkalisyanidin, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumsyanidin, kanssa hapon, kuten esimerkiksi rikkihapon, läsnäollessa kaavan lii mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan saada saattamalla vedetön ammoniakki reagoimaan vastaavien happojen kanssa tai edullisesti näiden happojen halogenidien kanssa. Hapot voidaan valmistaa vastaavista alkoholeista ja muurahaishaposta rikkihappoisessa liuoksessa.
Kaavan V mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, esim. saattamalla orgaaninen litiumyhdiste reagoimaan tarkoitukseen sopivan ketonin kanssa vedettömässä eetteriväliaineessa, kuten esim. tetrahydrofuraanissa.
On havaittu, että kaavan I mukaisten n-butyyliamiinijohdannaisten farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne käyttökelpoisiksi lääkkeinä ihmisille sekä eläinlääketieteessä.
Erityisesti on havaittu, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on keskeisiä noradrenergisiä ja keskeisiä dopaminergisiä ominaisuuksia. Viimeksi mainitut ominaisuudet ilmenevät reserpiinin ja jännitystä laukaisevien aineiden aiheuttamaa katatoniaa ja kata-lepsiaa estävänä vaikutuksena.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä suoritetut farmakologiset kokeet ovat osoittaneet, että tri-n-propyylimetyyliamiinihydroklori-dilla eli 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinihydrokloridilla on huomattava vaikutusaste, joka on voimakkaampi kuin vastaavan vapaan emäksen vaikutus. Kuitenkin havaittiin aivan yllättäen ja odottamatta, että 1,1-di- 6 61182 n-propyyli-n-butyyliamiinin happamalla fumaraatilla on vaikutus, joka on vielä huomattavasti voimakkaampi kuin vastaavan hydrokloridin. Havaittiin, että 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinihappofumaraatti oli 20...40% tehokkaampaa kuin vastaava hydrokloridi reserpiinillä ja jännitystä laukaisevilla aineilla aikaansaatua katatoniaa tutkittaessa suoritetuissa kokeissa.
Edelleen annoksina, jotka täysin estävät jännitystä laukaisevien aineiden aiheuttaman katatonian ja katalepsian, keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden havaittiin olevan vailla vaikutusta jännitystä laukaisevien aineiden anti-amfetamiinivaikutuksiin rotilla ja niiden anti-apomorfiinivaikutuksiin koirilla. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ei myöskään ole oksetusvaikutusta koirilla minkään suuruisina annoksina eivätkä ne ole kolinolyyttisiä aineita.
Nämä farmakologiset ominaisuudet kokonaisuutena tekevät keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet käyttökelpoisiksi Parkinsonin taudin hoidossa sekä myös jännitystä laukaisevien aineiden aiheuttamien ekstra-pyramidaalisten häiriöiden korjaamisessa.
Parkinsonin tauti on krooninen ja etenevä sairaus, jossa ilmenee erityisesti dopamiinin puutetta thalamuksessa ja häntä- ja mykiötumakkeis-sa, sekä liikuntakyvyttömyyttä, jäykkyyttä ja vapinaa näkyvinä oireina.
Monia tehokkaita lääkkeitä on jo ehdotettu käytettäväksi Parkinsonin taudin hoitoon. Useimmat näistä tuotteista ovat anti-kolinergisiä aineita, joilla on periferaalinen anti-kolinerginen vaikutus. Nämä yhdisteet ovat luonnontuotteita, kuten esim. atropiini, tai niitä saadaan synteettisesti, kuten esim. dietatsiinia, bentsatropiinia tai triheksyylifenidyyliä.
Näillä lääkkeillä voi kuitenkin olla haitallisia sivuvaikutuksia, mikä useimmissa tapauksissa johtuu niiden periferaalisista anti-kolinergi-sistä ominaisuuksista, jolloin sivuvaikutukset ilmenevät esim. suun kuivumisena, optisen akkomodaation vaikeutena, sydämen tiheälyönti-syytenä, ummetuksena ja virtsaumpena. Näitä tuotteita ei siten voida käyttää viherkaihin ja prostatan liikakasvun yhteydessä.
7 61182 L-dopaa eli levodopaa, dopamiinin esituotetta, on myös kokeiltu käytettäväksi Parkinsonin taudin hoitoon. Koska L-dopa kuitenkin osittain hajoaa ruuansulatuskanavassa, sitä on annettava hyvin suurina annoksina, joista usein aiheutuu haitallisia sivuvaikutuksia. Vakavimmat näistä sivuvaikutuksista ovat luonteeltaan sydän-verisuoni-vaikutuksia ja erityisesti ne ilmenevät sydämen rytmihäiriöinä ja matalana verenpaineena pystyasennossa. Potilailla, joita lääkitään L-dopalla, ei siksi saa olla sydänoireita.
Viime aikoina on Parkinsonin tautiin kokeiltu lääkkeeksi amantadiinia, ts. 1-amino-adamantiinia. Tämä tuote, joka edistää dopamiinin vapautumista, on hyvin tehokas, mutta aiheuttaa useita haitallisia sivuvaikutuksia ja sen teho alenee myös ajan mittaan.
Mainituista syistä on hyvin vaikeaa valita kulloisessakin tapauksessa tehokas ja sopiva lääke Parkinsonin taudin hoitoon. Jokainen potilas on otettava huomioon erillisenä tapauksena. Kaikki tunnetut menetelmät Parkinsoin taudin hoidossa ovat oireesta riippuvia, ja huolimatta käytetystä lääkinnästä tauti jatkaa etenemistään. Parkinsonin taudin hoito vaatii yhden tai useampien lääkeaineiden jatkuvaa käyttöä ja usein on tarpeen järjestää hoitokierto. Usein täytyy antaa samanaikaisesti kahta lääkettä Parkinsoin tautia vastaan, jolloin ensimmäistä lääkettä pidetään peruslääkkeenä ja toinen on apu- tai lisä-lääke. Käsittelyn pitkäaikaisuuden tähden on edelleen tarpeen käyttää vaihdellen eri tuotteita.
Uusien lääkkeiden löytäminen Parkinsonin taudin hoitoon on siksi erittäin tärkeää. Tässä mielessä keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat arvokkaita lisäaineita Parkinsonin taudin hoidossa, koska tällä hetkellä ei ole olemassa mitään ihanneainetta tätä sairautta vastaan, niin kuin edellä olevasta ilmenee.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat siten arvokkaana lisänä käytettäviin lääkkeisiin ja niillä voidaan korvata eri lääkkeitä, jotka ovat käyneet tehottomiksi jostakin syystä, kuten esim. potilaan tilan muutoksen tai lääkkeeseen tottumisen takia.
Vaikkakin keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien yhdisteiden farmakologinen vaikutusalue on hyvin samankaltainen kuin amantadiinin, kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happo- Λ r‘ 8 61182 additiosuoloilla suoritetut farmakologiset kokeet ovat osoittaneet niissä huomattavia eroja amantadiiniin verrattuna. Esimerkiksi verrattaessa keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ja amanta-diinin tietyn vaikutuksen aiheuttavia annoksia, huomataan, että uusilla yhdisteillä aina on kysymyksessä olevan vaikuttavan annoksen suuruus suhteellisesti kauempana myrkyllisestä annoksesta kuin amantadiinilla. Toisin sanoen käyttövarmuus keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on parempi kuin amantadiinilla. Muitakin eroja on havaittu ja ne ovat erityisen ilmeisiä keksinnön mukaisesti valmistetulla edullisella yhdisteellä 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinin farmaseuttisesti käyttökelpoisella happoadditiosuolalla, kuten hydrokloridilla tai happofumaraatilla.
Esimerkiksi sydän-verisuonialueella on huomattu, että yllä mainittu edullinen yhdiste ei aiheuta haitallisia vaikutuksia, jotka näkyisivät elektrokardiogrammissa, kun taas 5 mg/kg amantadiinia koiraan ruiskutettuna aiheuttaa sydämen rytmihäiriöitä kammion ekstrasystoleina.
On myös havaittu, että keksinnön mukaisesti valmistettu edullinen yhdiste ei lisää norepinefriinin periferaalisia vaikutuksia eikä se ole gangliopleginen aine, kun taas amantadiinilla suoritetut kokeet ovat osoittaneet, että tämä yhdiste lisää periferaalisia adrenergisiä vaikutuksia ja lisäksi sillä on gangliopleginen vaikutus.
Keksinnön mukaisesti valmistettu edullinen yhdiste, jolla ei ole näitä haitallisia amantadiinilla havaittuja sivuvaikutuksia, ei siten aiheuta sydänhäiriöitä tai verenpainehäiriöitä.
Niin kuin edellä mainittiin, tietyt Parkinsonin taudissa käytettävät aineet, kuten dietatsiini, bentsotropiini jne., usein aikaansaavat haitallisia anti-kolinergisiä sivuvaikutuksia (suun kuivumista, optisen akkomodaation vaikeutta jne.).
Keksinnön mukaisesti valmistetulla edullisella yhdisteellä, jolla ei ole anti-kolinergistä vaikutusta, ei ole näitä haittoja.
Samaten keksinnön mukaisesti valmistettu edullinen yhdiste, koska sillä ei ole oksettavia ominaisuuksia eikä haitallisia sivuvaikutuksia, jotka näkyisivät elektrokardiogrammissa, ei aiheuta oksetusta eikä sydämen rytmihäiriöitä, jotka ovat L-dopan tavallisimmat sivuvaikutukset .
9 61182
On tehty farmakologisia kokeita sen tutkimiseksi, mitkä ovat ne keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden eri ominaisuudet, jotka yhdessä tekevät yhdisteen käyttökelpoiseksi Parkinsonin taudin hoidossa ja jännitystä laukaisevien aineiden aiheuttamien ekstrapyrami-daalisten häiriöiden korjaamisessa.
I. Reserpiinin aiheuttaman ja jännitystä laukaisevien aineiden aiheuttaman katatonian estäminen (dopaminergiset ominaisuudet) 1. Reserpiinin aikaansaaman katatonian estäminen
Kun rotille on annettu riittäviä reserpiiniannoksia, ilmenee joukko oireita, tarkemmin sanottuna riippuluomia, katatoniaa ja lämpötilan alenemista. Nämä oireet aiheuttavat biogeneettisten amiinien intra-granulaaristen varastojen loppumista hermosolujen päätteissä.
Trisykliini-tyyppiset antidepressiiviset aineet samoin kuin mono-amiinioksidaasin estoaineet (I.M.A.O.) toimivat erityisesti riippu-luomisuutta sekä lämpötilan alenemista vastaan. Katatoniaan näillä yhdisteillä on jonkin verran vaikutusta, mutta tämä on huomattavasti vähäisempi.
Sitä vastoin synteettiset Parkinsonin tautiin käytettävät lääkkeet aiheuttavat pääasiassa katatoniaa, mutta niiden vaikutus riippuluomi-suuteen ja lämpötilan alenemiseen on olematon tai vähäisempi.
Tutkittavaa ainetta annettiin suun kautta vesiliuoksessa 10 rotan ryhmille, jotka ovat OFA-kantaa ja painoivat noin 150...200 g. 30 minuuttia myöhemmin annettiin 5 mg/kg annos reserpiiniä vatsaontelon sisäisesti. Kolme tuntia reserpiiniruiskeen jälkeen eläimet ripustettiin neljästä käpälästään vaakasuoraan, jännitettyyn teräslankaan, joka oli niinnitetty 15 cm:n korkeudelle. Katatoniset eläimet jäivät tähän asentoon ainakin 30 sekunniksi. Jokainen tähän asentoon jäänyt eläin sai merkinnän 1 ja ne, jotka eivät jääneet, saivat merkinnän 0. Maksimimerkintä ryhmää kohti oli siten 10. Sama koe suoritettiin vertailueläimille, jotka saivat reserpiiniä, mutta joiden suhteen ei tutkittu yhtäkään yhdistettä.
Seuraavia kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja tutkittiin vertaamalla amantadiiniin edellä 10 61182 selostetulla menetelmällä. Yhdisteitä tutkittiin farmaseuttisesti käyttökelpoisten happoadditiosuolojen, kuten hydrokloridin tai fuma-raatin muodossa.
Kokeilun tulokset on esitetty jäljempänä taulukossa I. Nämä tulokset on osoitettu seuraavasti: 0: tarkoittaa 0-prosenttista katatonian estoa verrattuna vertailu- eläimiin (merkintä 10 tutkitulle ryhmälle).
1: tarkoittaa 20- tai 30-prosenttista katatonian estoa vertailu- eläimiin verrattuna (merkintä 7 tai 8 tutkitulle ryhmälle).
2: tarkoitaa 50-prosenttista katatonian estoa vertailueläimiin verrattuna (merkintä 5 tutkitulle ryhmälle).
3: tarkoittaa 70- tai 80-prosenttista katatonian estoa vertailu- eläimiin verrattuna (merkintä 2 tai 3 tutkitulle ryhmälle).
4: tarkoittaa 100-prosenttista katatonian estoa vertailueläimiin verrattuna (merkintä 0 tutkitulle ryhmälle).
Taulukko I
Yhdiste, Annoksen Reserpiinin aiheut-
No jonka suola suuruus tämän katatonian _tutkittiin_mg/kg_esto_ 1 1 ,1 -di-n-propyyli-n-butyyliamiini 5 4 2 1-etyyli-1-n-propyyli-n-butyyliamiini 5 1 3 1-etyyli-1-isobutyyli-n-butyyliamiini 20 3 4 1 -etyyli-1-n-butyyli-n-butyyliamiini 20 3 5 1 -n-propyyli-1-isobutyyli-n-butyyliamiini 20 2 6 1-n-propyyli-1-isopropyyli-n-butyyli- amiini 6 3 7 1-n-propyyli-1-tert-butyyli-n-butyyliamiini 6 2
Amantadiini 100 4 Nämä tulokset osoittavat, että yhdiste 1, joka on edullisin keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste, on yhtä tehokas kuin amantadiini, mutta annoksena, joka on kahdeskymmenesosa amantadiini-annoksesta.
\ 1 11 61182 2. Jännitystä laukaisevien aineiden aiheuttaman katatonian estäminen
Dopaminergisten reseptorien salpaaminen jännitystä laukaisevilla aineilla ekstrapyramidaalisessa järjestelmässä aiheuttaa rotissa katatonian. Katatonia erotetaan rauhoittavista ominaisuuksista edellä reserpiinin aiheuttamaan katatoniaa tutkittaessa selostetun kokeen avulla. Samaa merkitsemistapaa käytettiin tässäkin tapauksessa.
Tutkittavaa yhdistettä annettiin suun kautta vesiliuoksessa OFA-kantaisille urosrotille, joita oli ryhmässä 10 ja joiden paino oli 150...200 g. 30 minuutin kuluttua annettiin 12,5 mg/kg annos pro-klooriperatsiinia vatsaontelon sisäisesti. Kolmen tunnin kuluttua viimeksi mainitun aineen ruiskeesta mitattiin katatonia. Sama koe suoritettiin myös vertailueläimillä, jotka saivat proklooriperatsiinia, mutta eivät mitään tutkittavista yhdisteistä.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä saadut tulokset verrattuina amantadiinilla saatuihin tuloksiin on esitetty taulukossa II. Käytetyt merkinnät ovat samat kuin taulukossa I.
Taulukko II
Yhdiste, jonka Annoksen suuruus Jännitystä lau-
No suola tutkittiin mg/kg kaisevien ainei den aiheuttaman _katatonian esto 1 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiini 5 4 2 1-etyyli-1-n-propyyli-n-butyyli- amiini 5 1 3 1-etyyli-1-isobutyyli-n-butyyliamiini 20 3 4 1-etyyli-1-n-butyyli-n-butyyliamiini 20 3 5 1 -n-propyyli-1 -isobutyyli-n-.butyyli- amiini 20 4
Amantadiini 100 4 Nämä tulokset osoittavat, että yhdiste 1 on tässäkin 20 kertaa tehokkaampi kuin amantadiini ja että yhdiste 5 on viisi kertaa tehokkaampi kuin amantadiini.
Lisäksi yhdiste 1 niinkin pienenä annoksena kuin 1 mg/kg estää 70-prosenttisesti jännitystä laukaisevien aineiden aiheuttaman katatonian.
12 61182
Taulukoiden I ja II tulokset yhdisteen 1 osalta saatiin 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinilla sen hydrokloridin muodossa. Happamana fumaraattina 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiini on 20...40% tehokkaampaa kuin edellä mainitussa muodossa. Esimerkiksi merkintä 4 saatiin reserpiinin aiheuttamassa ja jännitystä laukaisevan aineen aiheuttamassa katatoniassa edellä mainitulla tavalla käyttäen vain 3 mg/kg 1 ,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinihappofumaraattia.
II. Akuuttinen myrkyllisyys
Akuuttinen myrkyllisyys määrättiin hiirillä LD50~kokeella antamalla yhdisteitä suun kautta Lichfieldin ja Wilcoxonin menetelmällä (J. Pharmacol. 1938), 2, 192...216). Yhdisteet annettiin vesiliuoksina ja havaintoaika kesti 10 päivää tutkittavan yhdisteen antamisen jälkeen.
Saatiin seuraavat tulokset amantadiiniin verrattaessa.
No Yhdiste) jonka suola tutkittiin_^50 mg/kg 1 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiini 100 2 1-etyyli-1-n-propyyli-n-butyyliamiini 150
Amantadiini 1050 Nämä tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat yleensä myrkyllisempiä kuin amantadiini. Verrattaessa kuitenkin edellä olevia LDgQ-arvoja sekä vaikuttavia annoksia reserpiinin tai jännitystä lieventävien aineiden aiheuttaman katatonian estoon, havaitaan, että tällaiset vertailut aina ovat keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille edullisempia kuin amantadiinille.
LD50 Määritettiin indeksi —w«- yhdisteen No 2, 1-etyyli-1-n- U20-30 propyyli-n-butyyliamiini, suolalle.
Tässä indeksissä ED20 — 30 annosta, joka estää 20-30-prosentti- sesti katatonian, ja tätä arvoa tarkoittaa luku 1 taulukoissa I ja II.
Tuloksena yhdisteelle no 2 saatiin indeksi 30.
13 61182
Vastaava indeksi amantadiinille on 1 = 21, mikä osoittaa, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat amantadiinia edullisempia.
. 5 o
Samaten määritettiin indeksi ττττ- , jossa ED1nn tarkoittaa annosta, joka 1OO-prosenttisesti estää katatonian.
Tätä arvoa esittää taulukoissa I ja II numero 4.
Saatiin seuraavat tulokset:
No Yhdiste, jonka suola tutkittiin_Indeksi 1 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiini 20
Amantadiini 10 Nämä luvut osoittavat, että yhdisteellä 1 on täydellinen estovaikutus reserpiinin ja jännitystä lieventävien aineiden aiheuttamaan katato-niaan annoksella, joka on suhteellisesti kaksinkertaisen matkan päässä myrkyllisestä annoksesta amantadiiniin verrattuna. Yhdisteellä 1 on siten suurempi varmuusvara kuin amantadiinilla.
Käytettäessä 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinifumaraattia tehokas annos on vieläkin kauempana myrkyllisestä annoksesta kuin yhdistettä 1 käytettäessä, kun vastaava indeksi on tällöin —~ 33.
Muitakin kokeita suoritettiin rotilla käyttäen yhdistettä 1 ja amantadiinia. Näillä kokeilla tutkittiin katalepsiaa, joka ilmeni kun sidottiin yhteen eläinten samanpuoleiset käpälät. Havaittiin, että näissä kokeissa 5 mg/kg yhdistettä 1, annettuna suun kautta 30 minuuttia ennen proklooriperatsiinin vatsakalvonsiäistä ruisketta, aikaansai täydellisen katalepsian estymisen 3 tuntia viimeksi mainitun aineen ruiskeen jälkeen.
Amantadiinia käytettäessä tarvittiin 80 mg/kg annos katalepsian täydellisesti estämiseksi.
Tutkittiin myös yhdisteen 1 vaikutusta hoitokäsittelyssä.
i ^ 14 61182 a) Reserpiinin aiheuttaman katatonian pysäyttäminen
Ryhmille, jotka käsittivät 5 OFA-kantaa olevaa urosrottaa, joiden paino oli 150...200 g, annettiin 5 mg/kg reserpiiniä vatsaontelon sisäisesti. Tunnin ja 45 minuutin kuluttua eli eläinten ollessa kata-tonisessa tilassa, annettiin tutkittavaa yhdistettä vesiliuoksessa suun kautta kaikille eläimille paitsi vertailuryhmälle.
Katatonian etenemistä seurattiin käytetyn asteikon mukaisesti samoin kuin edellä selostetuissa kokeissa.
Maksimimerkintä oli tällöin 5 ryhmää kohti, mikä tarkoittaa, että kaikkien ryhmän eläinten katsottiin olevan vielä katatonisessa tilassa .
Seuraavat tulokset saatiin yhdisteellä 1 verrattaessa sitä amantadii-niin:
Taulukko III
Reserpiinin antamisesta kulunut aika 2h 2h15 2h30 3h 3h30 4h 5h Vertailueläimet 5 5 5 3 3 1 2
Yhdiste 1, 2,5 mg/kg 4320000
Yhdiste 1, 5 mg/kg 51 00000
Amantadiini, 80 mg/kg 54321 00 Nämä tulokset osoittavat, että annettaessa yhdistettä 1 suun kautta annoksina 2,5 mg/kg ja 5 mg/kg, reserpiinin aiheuttama katatonia pysähtyy nopeammin kuin annettaessa samoissa olosuhteissa 80 mg/kg:n annos amantadiinia.
Yhdiste 1 on siten ainakin 32 kertaa tehokkaampaa kuin amantadiini reserpiinin aiheuttaman katatonian hoidossa.
b) Jännitystä laukaisevien aineiden aiheuttaman katatonian pysäyttäminen OFA-kantaa oleville, 5 urosrottaa käsittäville ryhmille annettiin vatsaontelon sisäisesti 12,5 mg/kg proklooriperatsiinia. 25 minuutin kuluttua kaikille eläimille annettiin suun kautta tutkittavaa yhdistettä is 61182 vesiliuoksena, lukuunottamatta vertailuryhmää. Katatonian etenemistä tutkittiin samalla tavalla kuin edellä selostetuissa kokeissa.
Saatiin seuraavat tulokset yhdisteellä 1 ja amantadiinilla:
Taulukko IV
Proklooriperatsiinin antamisesta _kulunut aika_ _1h3Q 2h30 3h 3h30 Uh 5h_
Vertailueläimet_4_4_4_3_1_1_
Yhdiste 1 5 mg/kg_3_0_0_0_0_0__
Amantadiini 80 mg/kg_5_2_1_0_0 0_
Tulokset osoittavat, että hoidon aikana 50 mg/kg annos yhdistettä 1 vaikuttaa jännitystä laukaisevien aineiden aiheuttamaan katatoniaan nopeammin kuin 80 mg/kg annos amantadiinia samoissa olosuhteissa.
Tässä kokeessa yhdiste 1 on siis ainakin 16 kertaa tehokkaampi kuin amantadiini.
LD50
Toksiko-farmakologinen indeksi, ^-, on tässäkin edullisempi yhdis- teelle 1 kuin amantadiinille, tark^in sanottuna yhdisteelle 1 se on 20 ja amantadiinille vain 13.
Suoritettiin koe myös sen seikan määräämiseksi, onko yhdisteellä 1 kolinolyyttisiä ominaisuuksia.
Tätä tarkoitusta varten käytettiin Magnus-koetta (Arch. gen. Physio.
1904, 102). Tässä kokeessa määritetään se asetyylikoliiniannos, joka lisättynä hauteeseen aiheuttaa kouristuksen rotan eristettyyn pohju-kaissuoleen. Seuraava vaihe käsittää tutkittavan yhdisteen sellaisen annoksen määrittämisen, joka lisättynä hauteeseen 30 sekuntia ennen asetyylikoliinia, vähentää kouristusta.
Seuraavat tulokset saatiin yhdisteellä 1 verrattuna atropiiniin: 16 61182
Taulukko V
Annoksen suuruus Kouristuksen _hauteessa g/ml_esto %_
Asetyylikoliini 0,5 x 10~3
Atropiini 0,1 x 10~6 45 0,2 x 10-6 100
Yhdiste 1 0,2 x 1 0~6 0 0,1 x 10"5 0 0,1 x 10-1* 0 0,1 x 10"3 0 0,2 x 10-2 36 0,5 x 10-2 60
Kokeet osoittavat, että yhdiste 1 on 20.000...25.000 kertaa tehottomampaa kuin atrcpiini.
Yhdisteen 1 kolinolyyttistä vaikutusta "in vitro" on siten pidettävä käytännöllisesti katsoen olemattomana atropiiniin verrattuna.
Yhdisteen 1 erittäin heikko kolinolyyttinen vaikutus ilmenee vain myrkyllisissä annoksissa.
Yhdisteen 1 kolinolyyttisten ominaisuukisen puuttuminen näytettiin toteen "in vivo" terapeuttisilla annoksilla.
Tässä tarkoituksissa suoritettiin seuraava koe yhdisteen 1 tremorii-nin vaikutusta estävien ominaisuuksien määräämiseksi.
Hiiriin ruiskutettuna tremoriini aiheuttaa ääreisvaikutuksia, kuten nyyhkytystä, hikoilua, syljeneritystä ja ripulia sekä keskushermostollisia vaikutuksia, kuten vapinaa ja liikuntakyvyttömyyttä. Tällaiset vaikutukset johtuvat asetyylikoliinin ja serotoniinin määrän lisääntymisestä aivoissa.
OF^-kantaa olevat uroshiiret, joiden paino oli noin 22 g, jaettiin 10 yksilön ryhmiksi. Jokaiselle ryhmälle annettiin suun kautta 50 mg/ kg tutkittavaa yhdistettä vesiliuoksessa. 30 minuutin kuluttua ruiskutettiin tremoriinia annos 10 mg/kg vatsaontelonsisäisesti, sekä erilaisina aikoina tämän ruiskeen jälkeen havaittiin kussakin eläimessä r · 17 61182 kolinergiset vaikutukset, jolloin käytettiin seuraavaa asteikkoa: 0: ei vaikutusta 1: vähäinen vaikutus 2: keskinkertainen vaikutus 3: voimakas vaikutus 4: erittäin voimakas vaikutus
Kun käytettiin yhdistettä 1 annoksena 5 mg/kg sekä amantadiinia annoksena 40 mg/kg, saatiin seuraavat tulokset:
Kun otettiin huomioon periferaaliset kolinergiset vaikutukset, toisin sanoen syljenmuodostus, hikoilu ja nyyhkytys, saatiin merkintä 4 vertailueläimille 20, 30 ja 40 minuutin kuluttua tremoriiniruiskeesta sekä 5 mg/kg:n annoksella yhdistettä 1 että 40 mg/kg:n annoksella amantadiinia. Samanlaiset tulokset saatiin tutkittaessa kolinergisiä keskushermosto-vaikutuksia, ts. normaalia ja keinotekoisesti aikaansaatua vapinaa.
Nämä tulokset osoittavat, että yhdisteellä 1 ja amantadiinilla ei ole tremoriinia vastustavia ominaisuuksia, mikä vahvistaa kolinolyyttis-ten ominaisuuksien puuttumisen yhdisteeltä 1, kun sitä annetaan terapeuttisina annoksina.
Yhdisteellä 1 suoritettiin myös kokeita tämän yhdisteen vaikutuksen tutkimiseksi perifeerisiin noradrenergisiin ilmiöihin.
Seuraava koe suoritettiin tässä tarkoituksessa:
Pentobromitaalilla nukutetulle kissalle annettiin niin suuri annos norepinefriiniä, että sen verenpaine kohosi, mutta annos ei ollut niin suuri, että se olisi aiheuttanut vilkkukalvon supistumista. Verenpaine mitattiin yhteisessä päänvaltimossa heti norepinefriinin antamisen jälkeen. Tämän jälkeen annettiin yhä suurempia annoksia yhdistettä 1 vesiliuoksina laskimonruiskeina joka 30. minuutti.
Jokaisen yhdisteen 1 antokerran jälkeen annettiin vielä norepinefrii-niannos ja havaittiin seuraavat seikat: valtimonpaineen kohoaminen, vilkkukalvon supistumisreaktio, joka aiheutui annetusta norepinefrii-nistä, sekä tämän kalvon supistumisreaktio, jonka aiheutti norepinef- ie 61182 riinin vapautuminen kaulan sympaattisen hermon maksimia pienemmän sähköärsytyksen vaikutuksesta.
Taulukko VI
Kasaantuvat Valtimopaineen annokset kohoaminen Vilkkukalvon^supistumis- mg/kg nm Hg norepinef- reaktio (nm *)_ riiniruiskeen Ei sähkö- Sähköärsytyk- jälkeen ärsytystä sen vaikutuk- _sesta_
Yhdiste 10 26 0 17 0,1 18 0 15 1 25 0 16 3 29 0 17 5 25 0 16 10 22 0 12
Amantadiini 0 28 0 20 0,1 29 0 20 1 35 3 20 3 35 4,4 16 5 59 5,9 10 10 57 7,5 4 *mm tarkoittaa piirroksessa esitettyä supistumisen lisääntymistä.
Nämä tulokset osoittavat, että yhdiste 1 ei tehosta ulkoisesti annetun eikä sisäisesti syntyneen norepinefriinin vaikutuksia.
Toisaalta amantadiini tehostaa ulkoisesti annetun norepinefriinin vaikutusta annoksesta 1 mg/kg alkaen, koska se lisää tämän amiinin verenpainetta kohottavan vaikutuksen voimakkuutta ja kestoaikaa sekä, sen jälkeen kun sitä on annettu, norepinefriiniannos, joka muuten ei vaikuttaisi kalvoon, aiheuttaa päinvastoin tässä osittaisen supistu-misreaktion.
Edelleen itse amantadiini toimii ärsykkeenä vilkkukalvon supistumis-reaktiolle, mutta ei tehosta sähköärsytyksen vaikutuksia. Amanta-diinilla on päinvastoin ganglioplegisiä ominaisuuksia annoksesta 5 mg/kg lähtien.
19 61182
On huomattava, että keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden terapeuttinen käyttö tapahtuu normaalisti annostusmuodossa, joka on tarkoituksenmukainen käytetyssä antotavassa, farmaseuttisena tai eläinlääketieteessä käytettävänä aineseoksena, jolloin aineseoksessa on tehoaineena keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä, joka on yhdistetty kantaja- tai täyteaineeseen. Suun kautta annettaessa aine seos voi olla esimerkiksi päällystetty tai päällystämätön tabletti, kova- tai pehmeägelatiinikapseli, suspensio tai siirappi. Aineseos voi myös olla suppositoriona peräsuoleen antamista varten taikka liuoksena tai suspensiona ruuansulatuskanavan ulkopuolista antoa varten.
Annostusyksikkö voi sisältää tehoainetta 5...50 mg, edullisesti 5...10 mg suun kautta annettaessa ja 5...50 mg peräsuoleen annettaessa tai 1...10 mg ruiskeena annettaessa.
Terapeuttisia aineseoksia valmistetaan yhdistämällä ainakin yhtä kaavan 1 mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti käyttökelpoista happoaddiosuolaa ainakin yhden tarkoitukseen sopivan kantaja- tai täyteaineen kanssa. Esimerkkejä sopivista kantaja-aineista ovat talkki, magnesiumstearaatti, maitosokeri, sakkaroosi, karboksimetyyliselluloosa, tärkkelykset, kaoliini, leviliitti ja kaakaovoi.
Seuraavat esimerkit kuvaavat kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistusta.
Esimerkki 1 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinin farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistus a) 1,1-di-n-propyyli-n-butyyli-isosyanaatti 2 litran kolmikaulakolviin, johon oli liitetty veden kondensaattori, mekaaninen sekoitin, lämpömittari ja tiputussuppilo, kaadettiin 1·ι4 g natriumhydroksidia tablettimuodossa sekä 1200 ml vettä. Liuos jäähdytettiin 5 °C:een ja siihen lisättiin samalla sekoittaen hitaasti 48 ml bromia. Bromin lisääminen kesti kaksi tuntia, ja sitten 0 °C:ssa lisättiin 111 g 2,2-di-n-propyylivaleramidia saatuun kellanvihreään liuokseen. Sekoitusta jatkettiin 4 tunnin ajan lämpötilassa noin 0 °C. Sitten öljymäinen faasi uutettiin kolmella eetterifraktiolla, 20 61 1 82 joista jokainen oli 300 ml, ja eetterifaasi pestiin kahdesti 100 ml: 11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatin yläpuolella ja haihdutettiin tyhjiössä. Näin saatu vaaleankeltainen öljy tislattiin alennetussa paineessa (5 mm Hg).
Täten saatiin 105 g väritöntä 1,1-di-n-propyyli-n-butyyli-isosyanaat-tia.
Kiehumispiste 78...79 °C paineessa 5 mm Hg.
Saanto 95%.
Edellä selostetulla menetelmällä, mutta käyttämällä tarkoitukseen sopivaa lähtöainetta, valmistettiin seuraavaa yhdistettä:
Kiehumipiste °C
1-n-propyyli-1-isopropyyli-n-butyyli-isosyanaatti 97 (15 mm Hg) b) 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinihydrokloridi
Kolmikaulakolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimellä, tiputussuppilolla, lämpömittarilla ja jäähdyttimellä, kaadettiin 200 ml vettä ja 90 ml väkevää suolahappoa (d= 1,19). Hapan liuos kuumennettiin lämpötilaan 90 °C ja sitten siihen lisättiin, samalla voimakkaasti sekoittaen, 105 g 1,1-di-n-propyyli-n-butyyli-isosyanaat-tia, joka oli valmistettu edellä selostetulla tavalla. Lisäys kesti tunnin, minkä jälkeen reaktioseosta pidettiin vielä 4 tuntia lämpötilas-sa95...100 °C. Sitten seos jäähdytettiin noin 0 °C:een ja näin saadut värittömät kiteet erotettiin suodattamalla ja kuivattiin ensin antamalla ilman vaikuttaa ja sitten eksikaattorissa kaliumhydroksidin avulla. Näin eristettiin 99 g 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinihydrokloridia valkeana kiteisenä jauheena.
Tuote ei sula, mutta sublimoituu lämpötilassa 220 °C lähtien.
Edellä selostetulla menetelmällä, mutta käyttäen lähtöaineina kulloinkin tarkoitukseen sopivia yhdisteitä, valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 21 61182
Sp. 0
1 -etyyli-1 -propyyli-n-butyyliamiinihydrokloridi 180 C
(Saanto: 64%) (sublimoituu)
1-etyyli-1-isobutyyli-n-butyyliamiinihydrokloridi 230 °C
(Saanto: 55%) (sublimoituu)
1-n-propyyli-1-isobutyyli-n-butyyliamiinihydrokloridi 260 °C
(Saanto: 60%)
1-etyyli-1-n-butyyli-n-butyyliamiinihydrokloridi 230 °C
(Saanto: 59%) (hajoaa) 1-n-propyyli-1-isopropyyli-n-butyyliamiinihydrokloridi 260 °C (Saanto: 75%) (hajoaa)
Muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja valmistettiin saattamalla yllämainittu hydrokloridi reagoimaan alkalihydroksidin kanssa ja sen jälkeen halutun hapon kanssa.
A. 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinihappofumaraatti
Liuokseen, joka sisälsi 1,16 g (0,01 moolia) fumaarihappoa 20 ml:ssa asetonia, lisättiin hitaasti 1,57 g (0,01 moolia) 1,1-di-n-propyyli- 21 n-butyyliamiinia ( n^ =1,4349) liuotettuna 10 ml:aan asetonia, joka amiini oli valmistettu edellä esitetyllä tavalla saadusta hydroklori-distaan ja 30-prosenttisesta natriumhydroksidin vesiliuoksesta. Sekoitettiin tunnin ajan ja sitten muodostuneet kiteet imusuodatettiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin tyhjiössä.
Näin saatiin 1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinihappofumaraattia valkeana jauheena. Sp. 216 °C, jolloin sublimoituu.
Saanto 100%.
Samalla tavalla kuin edellä on selitetty, mutta sekoittamalla reaktio-seosta 3 tunnin ajan saatiin 1-n-propyyli-1-tert.-butyyli-n-butyyli-amiinihappofumaraattia, jonka sulamispiste oli 180 °C (sublimoituu). Saanto 98%.
B. 1 -etyyli-1 -n-butyyli-n-butyyliamiinitartraatti 1-etyyli-1-n-butyyli-n-butyyliamiinihydrokloridi saatettiin reagoimaan asetonissa natriumhydroksidin 30%:n vesiliuoksen kanssa 1-etyyli-1-n-butyyli-n-butyyliamiinin saamiseksi vapaan emäksen muodossa. Näin saatu amiini uutettiin eeterillä.
22 61 1 82
Liuokseen, joka sisälsi 1 moolin L-(+)-viinihappoa isopropanolissa, lisättiin 1 mooli 1-etyyli-1-n-butyyli-n-butyyliamiiniemästä. Reaktio-seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 5 minuuttia, jäähdytettiin, jonka jälkeen muodostuneet kiteet suodatettiin.
Tällä tavalla saatiin 1-etyyli-1-n-butyyli-n-butyyliamiinin ja L-(+)-viinihapon suola värittöminä kiteinä, jotka uudelleenkiteytettyinä isopropanolista sulivat 180 °C:ssa sublimoituen.
Vastaavalla tavalla kuin edellä saatiin 1-etyyli-1-n-butyyli-n-butyyliamiinin ja D-(-)-viinihapon suola. S.p. 87,7 °C uudelleenkiteytettynä vedestä.
Esimerkki 2 1 -n-propyyli-1-isobutyyli-n-butyyliamiinihydrokloridin valmistus a) 1-n-propyyli-1-isobutyyli-n-butanoli 250 ml:n kolmikaulakolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoitti-mella, typpijohdolla, tiputussuppilolla ja lämpömittarilla, kaadettiin typpikehässä 2,8 g (0,2 moolia) litiumia pieninä annoksina sekä 100 ml vedetöntä ja puhdistettua tetrahydrofuraania. Litiumin suspensio tetrahydrofuraanissa jäähdytettiin -20 °C:een ja sitten lisättiin hitaasti, samalla sekoittaen, seos, joka sisälsi 22,8 g (0,2 moolia) di-n-propyyliketonia ja 30 g (0,2 moolia sekä 10%:n ylimäärän) iso-butyylibromidia. Lisäys kesti noin 3 tuntia, jona aikana lämpötila pidettiin noin -20 °C:na. Liuoksen annettiin seistä noin 12 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten se väkevöitiin. Näin saatu öljy liuotettiin veteen, uutettiin eetterillä sekä tislattiin alennetussa paineessa .
Näin saatiin 21 g 1-n-propyyli-1-isobutyyli-n-butanolia kirkkaana nesteenä, joka oli hieman kellertävä.
Kp. 74...76 °C paineessa 5 mm Hg.
Saanto noin 60%.
Edellä selostetulla menetelmällä valmistettiin, käyttäen tarkoitukseen sopivia lähtöaineita, seuraavia yhdisteitä: 23 61 1 82
Yhdiste Kiehumispiste °C
1-etyyli-1-isobutyyli-n-butanoli 78,..79 (saanto 40%) (15 mm Hg) 1-etyyli-1-n-propyyli-n-butanoli 17 8 ... 17 9 (saanto 35%) (760 mm Hg) 1,1-di-n-propyyli-n-butanoli 78...80 (saanto 60%) (0,15 mm Hg) 1-n-propyyli-1-isopropyyli-n-butanoli 81 (15 mm Hg) 1-n-propyyli-1-tert.-butyyli-n-butanoli 90...92 (14 mm Hg) 1-etyyli-1-n-propyyli-n-pentanoli 87 (saanto 35%) (11 mm Hg) b) 1-n-propyyli-1-isobutyyli-n-butyyliamiinihydrokloridi 250 ml:n kolmikaulakolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoitti-mella, tiputussuppilolla, jäähdyttimellä ja lämpömittarilla, kaadettiin 6,5 g (0,1 moolia) kuivaa kaliumsyanidia jauhemaisena, 14,4 g (0,083 moolia) 1-n-propyyli-1-isobutyyli-n-butanolia ja 12 ml etikka-happoa. Lisättiin hitaasti, samalla sekoittaen, seos, joka sisälsi 25 g väkevää rikkihappoa (d = 1,83) ja 12 ml etikkahappoa. Lisäys kesti noin 2 tuntia, jona aikana lämpötila pidettiin noin 50 °C:ssa. Reaktioseos kuumennettiin 70 °C:een kahden tunnin ajaksi ja sitten se kaadettiin hitaasti 100 ml:aan jäävettä. Tämän jälkeen se neutraloitiin 20-prosenttisella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Eetteri haihdutettiin pois ja öljy, joka oli N-muodossa olevaa 1-n-propyyli-1-isobutyyli-n-butyyliamiinia, kerättiin talteen.
Näin saatua N-muotoista amiinia keitettiin palauttaen kahden tunnin ajan, kun läsnä oli 20 ml väkevää suolahappoa. Jäähdytettäessä kiteytyi tämän amiinin hydrokloridi. Se erotettiin suodattamalla ja pestiin asetonilla.
Näin saatiin 11 g 1-n-propyyli-1-isobutyyli-n-butyyliamiinihydroklori-dia valkeana jauheena.
Sp. > 260 °C ja se hajoaa sulamatta noin 280 °C:ssa.
Saanto: 64%.
2,1 61182
Piigeelilevyillä suoritettu (Merck HF 254) ohutkerroskromatografia, kun käytettiin liuottimia, jotka sisälsivät 79 bentseeniä, 14 osaa netanoiia ja 7 osaa etikkahappoa sekä jodia ilmaisuaineena, antoi Rf-arvon 0,6.
Samalla menetelmällä kuin edellä, mutta käyttäen tarkoitukseen kulloinkin sopivia lähtöaineita, valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä. Näille yhdisteille ilmoitetut Rf-arvot määritettiin ohutkerroskromatograf iällä samaa alustaa ja liuotinsysteemiä käyttäen kuin edellä.
Yhdiste
1,1-di-n-propyyli-n-butyyliamiinihydrokloridi 220 °C
(sublimoituu)
1-etyyli-1-n-propyyli-n-butyyliamiinihydrokloridi 180 °C
(saanto 25%); Rf = 0,64 (sublimoituu)
1-etyyli-1-isobutyyli-n-butyyliamiinihydrokloridi 230 °C
(saanto 30%); Rf = 0,60 (sublimoituu)
1-n-propyyli-1-isopropyyli-n-butyyliamiinihydrokloridi Sp. 260 °C
(hajoaa)
1-etyyli-1-n-propyyli-n-pentyyliamiinihydrokloridi Sp. 230 °C
(saanto 30%); Rf = 0,60 (hajoaa)
Claims (1)
- 25 61 1 82 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi yleisen kaavan ch3 - ch2 - ch2 R- - NH0 (I) 1 / 2 R2 mukaisista n-butyyliamiinijohdannaisista, jossa kaavassa tarkoittaa etyyli- tai n-propyyliryhmää ja Rj tarkoittaa i) etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, isobutyyli- tai tert.butyyli-ryhmää kun R^ on n-propyyli, tai ii) n-butyyli- tai isobutyyliryhmää, kun R2 on etyyli, tunnettu siitä, että a) saatetaan yleisen kaavan CH, - CH„ - CH0 o 1 vz R„ - C - N = C = 0 (II) V R2 mukainen isosyanaatti, jossa kaavassa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan sopivassa väliaineessa ja lämpötilan ollessa 15 °C ja 100 °C välillä, edullisesti 50 °C ja 90 °C välillä, vahvan hapon, kuten esimerkiksi suolahapon tai rikkihapon kanssa, joka happo pystyy muodostamaan farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan, kaavan I mukaisen yhdisteen vastaavan halutun happoadditiosuolan muodostamiseksi, tai b) saatetaan yleisen kaavan CH3 - CH2 - CHj o R. - C-NH-C-H (III) mukainen N-formyyliamiini, jossa kaavassa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan sopivassa väliaineessa ja lämpötilan ollessa 15 °C:n ja 100 °C:n välillä, edullisesti 50 °C:n ja 90 °C:n välillä, vahvan hapon, kuten esimerkiksi suolahapon tai rikkihapon 26 61 1 82 kanssa, joka happo pystyy muodostamaan farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan, kaavan I mukaisen yhdisteen vastaavan halutun happoadditiosuolan muodostamiseksi, jonka jälkeen näin saatu happoadditiosuola haluttaessa saatetaan reagoimaan alkalimetallihydroksidin, kuten esimerkiksi natriumhydroksidin, kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi vapaan emäksen muodossa, joka emäs sitten saatetaan reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa toisen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodostamiseksi. Analogiförfarande för framställning av farmaceutiskt acceptabla syra-additionssalter av n-butylaminderivat med den allmänna formeln ch3 - ch2 - ch2 R- '-‘C - NH9 (I) V R2 där betecknar en etyl- eller n-propylgrupp ooh R2 betecknar i) en etyl-, n-propyl-, isopropyl-, isobutyl eller tert.-butylgrupp, da R^ betecknar n-propyl, eller ii) en n-butyl- eller isobutylgrupp, da R^ betecknar etyl, kännetecknat av att a) man bringar en isocyanat med den allmänna formeln CH„ - CH0 - CH0 3 2 R1 -*C - N = C = 0 (II) R2 där R^ och R2 betecknar samma som ovan, att reagera i ett lämpligt medium i en temperatur mellan 15 och 100 °C, lämpligen mellan 50 och 90 °C, med en stark syra, säsom t.ex. saltsyra eller svavel-syra, som förmär bilda ett farmaceutiskt acceptabelt syraadditions-salt, för att framställa det önskade syraadditionsaltet av mot-svarande förening med formeln I, eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE144519A BE815273A (fr) | 1974-05-20 | 1974-05-20 | Derives actifs de methylamine |
| BE144519 | 1974-05-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI751468A FI751468A (fi) | 1975-11-21 |
| FI61182B true FI61182B (fi) | 1982-02-26 |
| FI61182C FI61182C (fi) | 1982-06-10 |
Family
ID=3842664
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI751468A FI61182C (fi) | 1974-05-20 | 1975-05-20 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS569498B2 (fi) |
| AR (1) | AR208548A1 (fi) |
| AT (1) | AT341488B (fi) |
| BE (1) | BE815273A (fi) |
| CA (1) | CA1048549A (fi) |
| CH (1) | CH605606A5 (fi) |
| DE (1) | DE2522218C3 (fi) |
| DK (1) | DK145779C (fi) |
| ES (1) | ES437790A1 (fi) |
| FI (1) | FI61182C (fi) |
| FR (1) | FR2271811B1 (fi) |
| GB (2) | GB1467740A (fi) |
| HU (1) | HU173890B (fi) |
| IE (1) | IE41032B1 (fi) |
| IT (1) | IT1049427B (fi) |
| NL (1) | NL172120C (fi) |
| NO (1) | NO139733C (fi) |
| OA (1) | OA05004A (fi) |
| SE (1) | SE434262B (fi) |
| SU (1) | SU1292666A3 (fi) |
| YU (1) | YU39318B (fi) |
| ZA (1) | ZA752863B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4201725A (en) * | 1974-05-20 | 1980-05-06 | Labaz | Secondary amines |
| GR61148B (en) * | 1976-06-03 | 1978-09-27 | Labaz | Preparation process of active methylamine derivatives |
| JPS5427369A (en) * | 1977-08-01 | 1979-03-01 | Hitachi Ltd | Pattern formation method |
| FR2470758A1 (fr) | 1979-12-07 | 1981-06-12 | Sanofi Sa | Procede pour la fixation de groupes alkyles sur une chaine carbonee portant un groupe fonctionnel |
| WO2001008685A1 (en) * | 1999-07-30 | 2001-02-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Acyclic and cyclic amine derivatives |
| CN114235991A (zh) * | 2021-11-27 | 2022-03-25 | 山东省烟台市农业科学研究院 | 一种测定仲丁胺含量的高效液相色谱法 |
-
1974
- 1974-05-20 ES ES437790A patent/ES437790A1/es not_active Expired
- 1974-05-20 BE BE144519A patent/BE815273A/xx not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-04-30 IE IE974/75A patent/IE41032B1/xx unknown
- 1975-05-02 ZA ZA00752863A patent/ZA752863B/xx unknown
- 1975-05-09 HU HU75LA865A patent/HU173890B/hu unknown
- 1975-05-14 YU YU1226/75A patent/YU39318B/xx unknown
- 1975-05-15 GB GB2833676A patent/GB1467740A/en not_active Expired
- 1975-05-15 CA CA75227044A patent/CA1048549A/en not_active Expired
- 1975-05-15 SE SE7505606A patent/SE434262B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-15 GB GB2073875A patent/GB1467739A/en not_active Expired
- 1975-05-15 AT AT371575A patent/AT341488B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-05-15 FR FR7515118A patent/FR2271811B1/fr not_active Expired
- 1975-05-16 DK DK216575A patent/DK145779C/da active
- 1975-05-16 NL NLAANVRAGE7505853,A patent/NL172120C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-16 NO NO75751771A patent/NO139733C/no unknown
- 1975-05-17 OA OA55502A patent/OA05004A/xx unknown
- 1975-05-19 AR AR258840A patent/AR208548A1/es active
- 1975-05-20 FI FI751468A patent/FI61182C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-05-20 IT IT23511/75A patent/IT1049427B/it active
- 1975-05-20 CH CH643975A patent/CH605606A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1975-05-20 JP JP6086675A patent/JPS569498B2/ja not_active Expired
- 1975-05-20 DE DE2522218A patent/DE2522218C3/de not_active Expired
-
1983
- 1983-03-25 SU SU833567049A patent/SU1292666A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5245080A (en) | (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-N-propylamine, process for preparing it and its therapeutical use | |
| EP0284621B1 (en) | New psychostimulant agent | |
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| PL100614B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych,eterowych pochodnych oksymu | |
| JPH037251A (ja) | （―）―ｎ―メチル―３―（２―メチルフェノキシ）―３―フェニルプロピルアミンの製造法 | |
| AT394552B (de) | Verfahren zur herstellung des neuen n-(2-(4-fluor-phenyl)-1-methyl)-aethyl-n-methyl- propinylamin und isomeren und salzen desselben | |
| FI61182B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat | |
| CS214700B2 (en) | Method of making the 9-aminoalcylfluorenes | |
| JPS62198672A (ja) | 新規三環式チアゼピン誘導体、その製造法および医薬組成物 | |
| DK164551B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexylthienyleddikesyreamider eller fysiologisk taalelige syreadditionssalte deraf | |
| US4026925A (en) | Active derivatives of methylamine, therapeutic compositions containing the same and processes for preparing the said derivatives and compositions | |
| US5266599A (en) | Use of (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamine to increase gastric discharge in a subject | |
| US4201725A (en) | Secondary amines | |
| US3271248A (en) | Pharmaceutical compositions containing amine mercapto-succinates | |
| FI57252C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-amino-4-fenyltetralinfoereningar i vilka aer anvaendbara saosom antidepresentanter och psykomotoriska stimulantia | |
| KR20170071431A (ko) | 오로트산 l-카르니틴의 결정질 다형체, 이의 제조방법 또는 용도 | |
| IE50228B1 (en) | Nitrosourea derivatives,process for preparing them,and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4822778A (en) | Membrane stabilizing phenoxy-piperidine compounds and pharmaceutical compositions employing such compounds | |
| FI94860B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (+)-1-/(3,4,5-trimetoksi)bentsyylioksimetyyli/-1-fenyyli-N,N-dimetyyli-n-propyyliamiinin valmistamiseksi | |
| CH645357A5 (fr) | Imino-2-imidazolidines 4-substituees utiles en therapie et des medicaments les contenant. | |
| US3810986A (en) | Novel method and composition | |
| JPH02237928A (ja) | 置換ベンズアミドより成る胃の自動運動性増進用薬剤 | |
| CH658786A5 (fr) | Medicaments qui contiennent d'alpha-(n-pyrrolyl)-acides ou de leurs sels ou esters. | |
| SU1447283A3 (ru) | Способ получени конденсированных производных @ S-триазина | |
| US4057644A (en) | Active derivatives of methylamine in therapeutic compositions and methods of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |