FI57252C - Foerfarande foer framstaellning av 1-amino-4-fenyltetralinfoereningar i vilka aer anvaendbara saosom antidepresentanter och psykomotoriska stimulantia - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1-amino-4-fenyltetralinfoereningar i vilka aer anvaendbara saosom antidepresentanter och psykomotoriska stimulantia Download PDFInfo
- Publication number
- FI57252C FI57252C FI2967/73A FI296773A FI57252C FI 57252 C FI57252 C FI 57252C FI 2967/73 A FI2967/73 A FI 2967/73A FI 296773 A FI296773 A FI 296773A FI 57252 C FI57252 C FI 57252C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trans
- phenyl
- tetrahydro
- methyl
- naphthylamine
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 10
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 9
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 ketimine compound Chemical class 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 230000021542 voluntary musculoskeletal movement Effects 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CAHKINHBCWCHCF-JTQLQIEISA-N N-acetyl-L-tyrosine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CAHKINHBCWCHCF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXRNQIKIVWWFBH-UHFFFAOYSA-N n-(1-phenylethenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC(=C)C1=CC=CC=C1 IXRNQIKIVWWFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001682 n-acetyltyrosine Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 2
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- WBJBTFNQTJXHDL-UHFFFAOYSA-N 2h-naphthalen-1-imine Chemical compound C1=CC=C2C(=N)CC=CC2=C1 WBJBTFNQTJXHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- KAKOSJKZQFWHRT-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-ynyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(NCC#C)CCCC2=C1 KAKOSJKZQFWHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOKKJVHTXPJHEN-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylazanium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 FOKKJVHTXPJHEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940053544 other antidepressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
- C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
I-1 irn r., ââ KUULUTUSJULKAISU r«70CO
VgSK W (11)UTLĂGGNINe$SKIl,PT 572 5 2
' (51) Kv.lk.3/lrrt.CI.3 C 07 C 87 AO
SUOMI âFINLAND (21) PK*nttlk«k«mu* â PatMtanaBknlng 2967/73 (22) Htkmnltpllvl â Ameknlnpdif 21.09.73 0 (23) AlkupUvtâGlltlgh«ttdag 21.09 · 7 3 (41) Tullut fulklMksI â Bllvk offmtllg 28.03-7^
Patentti- ja reklrterihallltu* (44) Nthtivikslpuon ja kuuLjutkalaun pvm. â Q
Patent- och ragistaretjrralMn ' Aiwekan uuagd och utUkrHUn publlcand 31.03.0O
(32)(33)(31) Pyr>««y *tu«ik«n-B^M pdoriut 27.09-72 USA(US) 292526 (71) Pfizer Inc., 235 East U2nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Reinhard Sarges, New London, Connecticut, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 MenetelmÀ antidepressiiveinÀ ja psykomotorisina stimulantteina kÀytettÀvien 1-amino-U-fenyylitetraliiniyhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framstÀllning av 1-amino-U-fenyltetralin-föreningar i vilka Àr anvÀndbara s&som antidepresentanter och psykomotoriska stimulantia
Keksinnön kohteena on menetelmÀ antidepressiiveinÀ ja psykomotorisina - stimulantteina kÀyttökelpoisten 1-amino-U-fenyylitetraliiniyhdisteiden valmi 8- tamiseksi, joiden kaava on
NR R
jossa on vety tai metyyli ja R^ on 1-3 hiiliatomia sisÀltÀvÀ alkyyli tai syklopropyyli, sillÀ edellytyksellÀ, ettÀ R^:n ollessa metyyli R^ on metyyli, 2 57252 ja niiden farmaseuttisesti hyvÀksyttÀvien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Lukuisat tutkijat ovat yrittÀneet kehittÀÀ uusia ja parempia lÀÀkkeitÀ, joilla voitaisiin hoitaa mielenmasennusta ja apatiaa. ErÀissÀ tapauksissa on syntetisointi ja kokeet kohdistettu yhdisteisiin, jotka ovat rakenteeltaan bentsosykloalkaanityyppiÀ. Esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 3 201 ^70 on esitetty erÀitÀ 1-propargyyliaminotetraliinejÀ, jotka monoamiinioksidaasia inhiboivan kykynsÀ vuoksi ovat hyödyllisiÀ stimulantteja ja henkistÀ tarmoa lisÀÀviÀ aineita. Muita 1-aminobentsosykloalkaaneja ei ole tÀhÀn asti ollut saatavissa, joten niiden vaikutuksesta tÀllÀ alueella, ja erityisesti niiden vaikutuksesta esimerkiksi mielenterveyteen, tiedetÀÀn vain vÀhÀn.
SE-patenttijulkaisusta 367182 tunnetaan substituoituja l,2,3,^"tetra-hydro-l-naftyyliamiineja, jotka eroavat keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistÀ siinÀ, ettÀ niillÀ ei ole lt-asemassa fenyyliryhmÀÀ. LisÀksi niiden tÀytyy olla substituoituja fuusioituneessa renkaassa, jotta niillÀ olisi merkittÀvÀ terapeuttinen aktiviteetti. SekÀ SE-patenttijulkaisusta 367182 tunnetut ettÀ uudet yhdisteet ovat antidepressiivejÀ. Tunnetut yhdisteet ovat kuitenkin tuskaisuutta vastustavia aineita, kun taas keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat yllÀttÀen psykomotorisia stimulantteja. US-patenttijulkaisusta 3 53b 055 tunnetaan uusille yhdisteille rakenteeltaan lÀheisiÀ saman tyyppisiÀ yhdisteitÀ kuin SE-patenttijulkaisussaJ67182 esitetyt yhdisteet, mutta ne eivÀt ole antidepressiivejÀ, vaan niillÀ on elÀinten verenpainetta alentava vaikutus. GB-patenttijulkaisusta 1 0it6 23^ tunnetaan uusille yhdisteille rakenteeltaan lÀheisiÀ yhdisteitÀ, joissa kuitenkin aminosubstituentti on 2-asemassa eikÀ 1-asemassa. NÀillÀ tunnetuilla yhdisteillÀ ei ole antidepressiivistÀ vaikutusta.
Nyt on yllÀttÀen havaittu, ettÀ erÀÀt uudet 1-amino-U-fenyylitetraliinit ovat erittÀin hyödyllisiÀ tÀllÀ lÀÀkehoidon alueella psykotrooppisina aineina kÀytettyinÀ, vaikkakaan ne eivÀt toimi monoamiinioksidaasi-inhibiittoreina. NÀiden uusien yhdisteiden trans-isomeerit ovat kaikki masennukseen kohdistuvan lÀÀkevaikutuksensa sekÀ tahdonalaisia liikkeitÀ stimuloivan vaikutuksensa vuoksi hyödyllisiÀ lÀÀkkeitÀ masennustiloja hoidettaessa.
ErittĂ€in tĂ€rkeitĂ€ ovat tĂ€ssĂ€ yhteydessĂ€ seuraavat tyypilliset keksinnön mukaiset yhdisteet: trans-dl-N-metyyli-U-fenyyli-1,2,3,l+-tetrahydro-l-naftyyli-amiini, trans-d-N-metyyli-U-fenyyli-1,2,3,^~tetrahydro-l-naftyyliamiini, trans-dl-N-etyyli-U-fenyyli-1,2,3,U-tetrahydro-l-naftyyliamiini, trans-dl-N-isopro-pyyli-U-fenyyli-l,2,3,^-tetrahydro-l-naftyyliamiini, trans-dl-N-syklopropyyli- 3 57252 U-fenyyli-1,2,3 ,Ă€-tetrahydro-l-naftyyliamiini, trans-dl-N,Î-dimetyyli-^-fenyyli-1,2,3,^rtetrahydro-l- naftyyliamiini ja nĂ€iden hydrokloridiadditiosuolat. Kaikilla nĂ€illĂ€ yhdisteillĂ€ on erittĂ€in korkea-asteinen masennukseen kohdistuva lÀÀkevaikutus yllĂ€ mainitun kĂ€yttĂ€ytymistĂ€ sekĂ€ tahdonalaisia liikkeitĂ€ stimuloivan vaikutuksen lisĂ€ksi.
Uusia yhdisteitÀ valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, ettÀ l+-fenyyli-tetraloni _titaanitetr akloridin lÀsnÀollessa saatetaan reaktioon sopivan primÀÀrisen tai sekundÀÀrisen amiinin kanssa, jonka kaava on R^RgNH, jossa R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellÀ, jolloin vÀlituotteena syntyy Schiffin emÀs (ketimiini) tai enamiini, joka sitten pelkistetÀÀn katalyyttisesti hydraamalla
S
tai kÀyttÀmÀllÀ metallihydridikompleksia, ja saadaan haluttu lopputuote. Suositeltavat reaktio-olosuhteet, erityisesti ketimiiniyhdisteen (so. vÀlituotteena olevan primÀÀrisestÀ amiinista syntyneen Schiffin emÀksen) yhteydessÀ, sisÀltÀvÀt "" litiumalumiinihydridin tai diboraanin kÀytön eetterityyppisessÀ orgaanisessa liuottimessa, tai natrium- tai kaliumboorihydridin kÀytön alemmassa alkanolissa kuten metanolissa tai etanolissa ja lÀmpötilassa, jonka vaihtelurajat ovat huoneenlÀmpötila ja reaktioseoksen palautuslÀmpötila. TÀllÀ tavalla U-fenyyli-tetraloni muutetaan N-metyyli-k-fenyyli-3,U-dihydro-l-naftyyliamiinin kautta dl-N-metyyli-4-fenyyli-l,2,3,U-tetrahydro-l-naftyyliamiiniksi.
TÀllÀ menetelmÀllÀ valmistetut yhdisteet ovat cis- ja trans-isomeereja. Suoraan synteesin tuloksina saaduilla cis/trans-isomeeriseoksilla on samanlaisia hoidollisia ominaisuuksia kuin erillisillÀ yhdisteillÀ, mutta kuitenkin on selvÀsti pidettÀvÀ mielessÀ, ettÀ trans-muoto on varsinaisesti biologisesti aktiivinen. Puhdas trans-muoto saadaan emÀksen suolan muodossa, kun fraktiokiteyte-tÀÀn cis/trans-isomeeriseoksen liuoksesta kÀyttÀmÀllÀ edullisesti DL-manteli-happoa ja alkoholi-eetteriliuotinta. Kun reaktiossa kÀytetÀÀn DL-mantelihapon asemesta D-(-)-mntelihappoa, saadaan lopuksi trans-yhdi st e en vastaavat optiset d- ja 1-isomeerit.
Tarkemmin sanottuna raseemisten l-amino-i*-fenyylitetraliiniyhdisteiden erottaminen tapahtuu keksinnön mukaisesti siten, ettÀ kÀytetÀÀn D-(-)-manteli-happoa erotusreagenssina alemmassa alkanoliliuottimessa (esim. metanolissa), ja heikommin liukeneva diastereoisomeerinen suola otetaan talteen kiteisenÀ sakkana. Kun jÀljelle jÀÀnyttÀ alkoholipitoista emÀliuosta kÀsitellÀÀn N-asetyyli-L-tyrosiinilla, saadaan toisen optisen isomeerin vastaava diastereoisomeerinen suola. NÀin siis voidaan esim. trans-dl-N-metyyli-^-fenyyli-1,2,3,k-tetrahydro-l-naftyyliamiini erottaa vastaaviksi optisiksi d- ja 1-antipodeiksi.
«· 57252 1-amino-U-fenyylitetraliiniemÀsten farmaseuttisesti hyvÀksyttÀvÀt happo-additiosuolat valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, ettÀ kÀsitellÀÀn nÀitÀ orgaanisia emÀksiÀ epÀorgaanisilla tai orgaanisilla, myrkky vaikutuksettomia happoadditiosuoloja muodostavilla hapoilla, joiden anionit ovat farmakologisesti hyvÀksyttÀviÀ kuten hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, sulfaatti tai bisul-faatti, fosfaatti tai hapan fosfaatti, asetaatti, laktaatti, maleaatti, fuma-raatti, sitraatti tai hapan sitraatti, tartraatti tai bitartraatti, sukkinaatti, glukonaatti, sakkaraatti, metaanisulfonaatti, etaanisulfonaatti, bentseenisul-fonaatti ja p-tolueenisulfonaatti. Suolanmuodostus voidaan suorittaa esim. kÀyttÀmÀllÀ suurin piirtein ekvimolaarista mÀÀrÀÀ happoa vesiliuoksessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten metanolissa tai etanolissa. Kun liuotin haihdutetaan varovaisesti, saadaan tuotteeksi kiinteÀ suola.
Kuten edellÀ mainittiin ovat kaikki keksinnön mukaisesti valmistetut 1-amino-U-fenyylitetraliiniyhdisteet (trans-isomeereinaan) kÀyttökelpoisia psykotrooppisia hoitoaineita voimakkaan masennuslÀÀke- ja tahdonalaisia liikkeitÀ stimuloivan vaikutuksensa vuoksi. Esim. trans-d-N-metyyli-^-fenyyli-l,2,3,U-tetra-hydro-l-naftyyliamiinihydrokloridilla, joka on tyypillinen ja suositeltava tÀmÀn keksinnön mukainen yhdiste, on havaittu olevan selvÀÀ masennusta poistavaa ja tahdonalaisia liikkeitÀ stimuloivaa vaikutusta rotissa, kun sitÀ annetaan 3,2 - 32 mg/kg vatsanontelonsisÀisesti, eikÀ tÀllöin ole ilmennyt mitÀÀn oleellisia merkkejÀ myrkkyvaikutuksista. Muut keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet antavat samanlaisia tuloksia. Edelleen, kaikkia tÀssÀ kuvattuja trans-isomeereja voidaan kÀyttÀÀ psykotrooppisina aineina joko oraalisesti tai parente-raalisesti annettuina ilman, ettÀ lÀÀkityksen kohteessa esiintyy mitÀÀn merkittÀviÀ farmakologi siÀ haittavaikutuksia. NÀitÀ psykotrooppisia yhdisteitÀ annetaan yleensÀ annoksina, joiden suuruus on noin 0,3 ~ 10 mg ruumiinpainon kiloa kohti vuorokaudessa, mutta mÀÀrÀ saattaa vaihdella hoidon kohteena olevan ruumiinpainon, tilan sekÀ lÀÀkkeen antotavan mukaan.
Masennustiloja hoidettaessa voidaan 1-amino-^-fenyylitetraliiniyhdisteitÀ kÀyttÀÀ joko yksin tai farmaseuttisesti hyvÀksyttÀvien kantimien yhteydessÀ, ja anto voi tapahtua jommalla kummalla edellÀ mainituista tavoista ja yhtenÀ annoksena tai useina annoksina. Tarkemmin sanottuna voidaan tÀmÀn keksinnön mukaiset uudet yhdisteet antaa useissa eri annosmuodoissa esim. yhdistettyinÀ farmaseuttisesti hyvÀksyttÀviin inertteihin kantimiin tableteiksi, kapseleiksi, pastilleiksi, lÀÀ- 5 57£52 kenapeiksi, koviksi karamelleiksi, pulvereiksi, suihkeiksi, vesisuspensioiksi, ruiskeina annettaviksi liuoksiksi, eliksiireiksi, siirapeiksi jne. Kantimia ovat mm. kiinteÀt laimentunet tai tÀyteaineet, steriilit vesiliuokset ja erilaiset orgaaniset liuottimet. Oraalisesti annettavat farmaseuttiset seokset voidaan sopivasti makeuttaa ja/tai maustaa tarkoitukseen yleisesti kÀytetyillÀ aineilla. YleensÀ tÀmÀn keksinnön mukaisia hoidollisesti hyödyllisiÀ yhdisteitÀ on annoksissa noin 0,5 - 90 paino-^ kokonaispainosta, so. mÀÀrÀ joka tarvitaan haluttuun yksittÀisannokseen.
Oraalisesti annettaviin tabletteihin voidaan sisÀllyttÀÀ erilaisia laimentimia kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja kalsiumfosfaattia ja hajoitusaineita kuten tÀrkkelystÀ, sopivammin peruna- tai tapiokatÀrkkelystÀ, algiinihappoa ja erÀitÀ kompleksisilikaatteja sekÀ sidonta-aineita kuten poly-" vinyylipyrrolidonia, sakkaroosia, gelatiinia ja akaasiaa. TÀbletoinnissa ovat lisÀksi liukuaineet kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja talkki usein hyödyllisiÀ. SamantyyppisiÀ kiinteitÀ seoksia voidaan myös kÀyttÀÀ tÀytteinÀ pehmeÀ- ja kovatÀytteleissÀ gelatiinikapseleissa, ja sopivia aineita tÀssÀ yhteydessÀ ovat myös laktoosi eli maitosokeri sekÀ suurimolekyyliset polyetyleeniglykolit. Kun oraaliseen kÀyttöön halutaan vesisuspensioita ja/tai eliksiirejÀ voidaan aktiivinen aine yhdistÀÀ erilaisiin makeutusaineisiin tai mausteisiin, vÀriaineisiin sekÀ haluttaessa myös emulgointi ja/tai suependointi-aineisiin sekÀ laimentimiin kutoa veteen, etanoliin, propyleeniglykoliin, glyse-riiniin tai nÀiden yhdistelmiin.
Parenteraaliseen kÀyttöön sopivat nÀmÀ 1-amino-U-fenyylitetrallinit liuotettuina sesam- tai maapÀhkinÀöljyyn tai propyleeniglykolin tai N,N-dimetyy-liformamidin vesiseokseen sekÀ edellÀ lueteltujen vesiliukoisten rayrkkyvaikutuk-settornien mineraali- tai orgaanisten happojen additiosuolojen steriilit vesiliuokset. NÀmÀ vesiliuokset pitÀisi tarvittaessa puskuroida sopivasti ja tehdÀ iso-toonisiksi suolaliuoksella tai glukoosilla. Juuri nÀmÀ vesiliuokset ovat erittÀin sopivia kÀytettÀviksi laskimonsisÀisinÀ, lihaksensisÀisinÀ, ihonalaisina tai vatsanontelonsisÀisinÀ ruiskeina. Steriilit vesiliuokset ovat kaikki helposti valmistettavissa tunnetuilla menetelmillÀ.
NÀiden yhdisteiden masennusta poistava vaikutus mÀÀritetÀÀn tutkimalla niiden kykyÀ vÀhentÀÀ norepinefriinin siirtymistÀ sekÀ rotan sydÀmeen ettÀ aivoihin (in vivo) ja mÀÀrittÀmÀllÀ niiden kyky aiheuttaa reserpiinillÀ hiirille indusoidun vajaalÀmpöisyyden kÀÀnteisvaikutus. NÀissÀ kokeissa havaittiin trans-d-N-metyyli-U-fenyyli-1,2,3 ,U-tetrahydro-l-naftyyliamiinihydrokloridi lÀÀke vai- 6 57252 kutukseltaan suunnilleen ekvivalentiksi sekÀ impramiinin ettÀ desmetyyliirapramii-nin kanssa.
Toisaalta tÀmÀn keksinnön yhdisteiden aktiivisuus tahtoliikkeitÀ stimuloivina aineina perustetaan useihin testeihin, joita ovat mm. (l) tutkimus niiden vaikutuksesta hiirien liikunnalliseen aktiivisuuteen ja (2) mittaus, niiden kyvystÀ saada aikaan vÀlttÀmiskÀyttÀytymisen menetys rotissa, jotka on harjoitettu valikoimattoman (Sidman) vÀlttÀmisohjelman mukaan. NÀin havaittiin trans-d-N-metyyli-U-fenyyli-1,2,3,U-tetrahydro-l-naftyyliemiini (hydrokloridimuodossa) teholtaan metyylifenidaattiin verrattavaksi tahtoliikestimulantiksi, jonka vaikutus siikaa nopeasti ja kestÀÀ kauan.
Esimerkki 1
Kuivaan 5 litran kolmikaulaiseen pyörökolviin, johon on asetettu tiputus-suppilo, sekoittaja ja lĂ€mpömittari, pantiin 133 g (0,6 moolia) l»-fenyylitetralo-nia (valmistettu hentsofenonista menetelmillĂ€, joita on kuvattu julkaisuissa Journal of the American Chemical Society, Voi. 69, s. 77 (19^7), ibid., Voi. 70, s. 1071 (19^8), ibid., Voi. 72, s. 501 (1950), ibid., Voi. 76, s. 161+2 (1951*)), joka on liuotettu 2 litraan bentseeniĂ€. Aloitettiin sekoittaminen ja liuos jÀÀhdytettiin 50°C:een, jolloin lisĂ€ttiin ensin hitaasti 111,6 g (3*6 moolia) nestemĂ€istĂ€ metyyliamiinia ja sitten tipottain 33 ml (0,3 moolia) titaanitetrakloridia 500 ml:ssa bentseeniĂ€ 0-5°C:ssa. JĂ€lkimmĂ€inen lisĂ€ys suoritettiin 30 minuutin aikana sitoi, ettĂ€ lĂ€mpötila ei pÀÀssyt ylittĂ€mÀÀn 5°C. Syntyneen seoksen annettiin sitten lĂ€mmetĂ€ hitaasti huoneenlĂ€mpötilaan (n. 25°C), jonka jĂ€lkeen seosta sekoitettiin U tuntia ja annettiin sitten seisoa yön yli (n. 16 tuntia) sekoittamatta ympĂ€ristön lĂ€mpötilassa. Reaktioseos suodatettiin kuivassa typpiatmosfÀÀrissĂ€ ja kertynyt sakka pestiin bentseenillĂ€. Kun yhdistetty bentseenisuodoe ja pe-suliuos haihdutettiin alipaineessa lĂ€hes kuiviin, saatiin 135*1 6 (95 %) öljy-mĂ€istĂ€ ketimiiniĂ€, so. lĂ€hes kvantitatiivinen mÀÀrĂ€ II-metyyli-U-fenyyli-3,1*-dihydro-l(2H)-naftaleeni-imiiniĂ€ (s.p. 69â70°C kun kiteytettiin n-heksaanista). ĂljymĂ€inen tuote kĂ€ytettiin sellaisenaan seuraavassa reaktiovaiheessa.
JÀÀhauteessa jÀÀhdytettyyn liuokseen, jossa oli 135*1 g (0,75 moolia) edellÀ valmistettua ketimiiniÀ 300 ml:ssa jÀÀhdytettyÀ metanolia, lisÀttiin pienissÀ erissÀ 30 minuutin kuluessa 21,7 g (0,75 moolia) natriumboorihydridiÀ niin, ettÀ lÀmpötila pysyi alle 60°C:ssa. TÀmÀn jÀlkeen sekoitettiin reaktioseosta huoneenlÀmpötilassa noin 20 minuuttia (kunnes kaasun kehittyminen lakkasi) ja seos haihdutettiin vakuumissa kiinteÀksi jÀÀnnökseksi, joka hierrettiin 500 ml:lla vettÀ. Syntynyt suspensio uutettiin dietyylieetterillÀ (3 x 500 ml) ja yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin vedettömÀllÀ magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin.
T 57252
Kun suodos haihdutettiin alipaineessa, saatiin 135»1 g (99 %) dl-N-metyyli-H-fenyyli-1,2,3,k-tetrahydro-l-naftyyliamiinia öljymÀisenÀ cis/trans-iscmeeriseok-sena.
Esimerkki 2
Kun esimerkin I cis/trans-isomeeriseoksen eetteriliuos (so. cis/trans-dl-N-metyyli-l*-fenyyli-l,2,3,U-tetrahydro-l-naftyyliamiinin eetteriliuos, joka oli valmistettu 5,0 g erĂ€stĂ€ ketimiiniĂ€) kĂ€siteltiin ylimÀÀrĂ€llĂ€ kuivaa kloori-vetyĂ€, syntyi vastaavien hydrokloridien kiteinen sakka. TĂ€mĂ€ kiteinen isomeeris-â ten suolojen seos otettiin talteen imusuodatuksella, pestiin pienellĂ€ mÀÀrĂ€llĂ€ dietyylieetteriĂ€ ja liuotettiin kuumaan veteen. Kun liuos jÀÀhdytettiin huoneenlĂ€mpötilaan (n. 25°C), saatiin kiteistĂ€ dl-N-raetyyli-U-fenyyli-1,2,3,U-tetrahydro-1-naftyylihydrokloridin cis-isomeeria, joka oli heikommin liukenevaa, ja nĂ€mĂ€ kiteet puhdistettiin uudelleenkiteyttĂ€mĂ€llĂ€ etanoli-dietyylieetteriseoksesta.
NĂ€in saatiin 2,3 g (Âœ %) puhdasta kiteistĂ€ cis-dl-N-metyyli-U-fenyyli-1,2,3,U-tetrahydro-l-naftyyliamiinihydrokloridia, sp. 2Ul-2U2°C.
Analyysi: *HC1 laskettu: C 7^,56 H 7,36 N 5,11 löydetty: C 7œœ H 7,Âœ N 5,11
Kun jÀljelle jÀÀnyt emÀliuos jÀÀhdytettiin jÀÀhauteessa, saatiin trans-dl-N-metyyli-U-fenyyli-1,2,3,U-tetrahydro-l-naftyyliamiini. UudelleenkiteyttÀmÀllÀ metanoli-dietyylieetteriseoksesta saatiin 1,9 g (33 %) puhdasta trans-dl-N-metyyli -U-f enyyli -1,2,3, ^-tetrahy dro-l-n aftyyliami inihydroklori di a, sp. 22U-225°C.
Analyys i: c17Hi9N-HC1 laskettu: C 7^,56 H 7,36 N 5,11 - löydetty: C lbtk2 H 7,30 N U,99.
Esimerkki 3
Liuos, jossa oli 135,1 g (0,57 moolia) dl-N-metyyli-U-fenyyli-1,2.3,1»-tetrĂ€hydro-l-naftyyliamiinin cis/trans-isaneeriseosta (valmistettu kuten esimerkissĂ€ l) liuotettuna 250 ml:aan metanolia, kĂ€siteltiin 1»3,3 g:lla (0,285 moolia) D-(-)-mantelihappoa (so. 1-mantelihappo), ja syntynyttĂ€ seosta kuumennettiin höyryhauteessa kunnes syntyi kirkas liuos. Seos jÀÀhdytettiin huoneenlĂ€mpötilaan (n. 25°C) ja lisĂ€ttiin 500 ml dietyylieetteriĂ€, jonka jĂ€lkeen seoksen annettiin seisoa huoneenlĂ€mpötilassa 1 tunti. Kun nĂ€in syntynyt sakka kerĂ€ttiin talteen imusuodatuksella, pestiin hyvin dietyylieetterillĂ€ ja uudelleenkiteytettiin kahdesti metanolista, saatiin 38 g puhdasta trans-d-N-metyyli-U-fenyyli-1,2 »3,1*- 8 57252 te trahydro-l-naftyy liemiini-1-man telaattia, ÎČÏ. 129-130°C. TĂ€mĂ€ diastereoisomeeri muutettiin sitten vapaaksi orgaaniseksi emĂ€ksiseksi kĂ€sittelemĂ€llĂ€ 250 ml:11a 1H natriumhydroksidin vesiliuosta ja lopuksi hydrokloridiksi (sp. 22h-226°C) tavanomaisella menetelmĂ€llĂ€. Kun uudelleenkiteytettiin metanoli-dietyylieetteriseok-sesta (1:1), saatiin 21,8 g (15 %) trans-d-N-metyyli-U-fenyyli-1,2,3,^-tetrahydro- 1-naftyyliamiinia hydrokloridimuodossa, sp. 229-230°C, fci+ Ul° (c = 1 metano-lissa). TĂ€mĂ€n isomeerin konfiguraatio on muotoa 1R,US.
Analyysi: C^H^N.HCl laskettu: C Jk,36 H 7,36 N 5,11 löydetty: C 7^,73 H 7,36 N 5,09.
JÀljelle jÀÀneen emÀliuoksen sisÀltÀmÀ yhdiste muutettiin ensin vapaaksi emÀkseksi ja kÀsiteltiin sitten 0,33 ekvivalentilla (dl-amiinilÀhtöaineen alkuperÀisen mÀÀrÀn mukaan) metanoli-dietyylieetteriseokseen (1:1) liuotettua N-ase-tyyli-L-tyrosiinia. TÀllöin saostui trans-l-N-metyyli-U-fenyyli-l,2,3,U-tetrahyd-ro-l-naftyyliamiini-N-asetyyli-L-tyrosinaatti, sp. 228-230°C). Kun suoritettiin muuttaminen hydrokloridiksi edellÀ kuvatulla tavalla, saatiin puhdasta trans-1-N-metyyli-U-fenyyli-1,2,3 »^-tetrahydro-l-naftyyliamiinihydrokloridia, sp. 229-230°C, -Ul° (c = 1 metanolissa). TÀmÀn isomeerin konfiguraatio on muotoa 1S,1«.
Analyysi: ^^H^ii.HCl laskettu: C 7 *+,56 H 7,36 N 5,11 löydetty: C 7^,73 H 7,31 N k,99.
Esimerkki H
Meneteltiin samoin kuin esimerkissÀ 3 paitsi, ettÀ dl-N-metyyli-U-fenyyli- 1,2,3,^-tetrahydro-l-naftyyliemiini kÀsiteltiin ekvivalentilla mÀÀrÀllÀ DL-manteli-happoa (0,5 D-(-)-mantelihappoekvivalentin sijaan) metanoli-dietyylieetteri-liuottimessa (1:10, tilavuuden mukaan). TÀssÀ tapauksessa kiteytyi vastaavan Dl-mantelaatin trans-isomeeri ensin ja saatiin puhdasta kiteistÀ trans-dl-N-metyyli-U-fenyyli-1,2,3,H-1etrahydro-l-naftyyliamiini-DL-mautelaattia, sp. 10U-108°C.
Kun tÀmÀ yhdiste muutettiin hydrokloridiksi edellÀ kuvatulla tavalla (so. kÀyttÀmÀllÀ vapaata orgaanista emÀstÀ vÀlituotteena), saatiin puhdasta trans-dl-N-metyyli-U-fenyyli-l,2,3»1+-tetrahydro-l-naftyyliamiinihydrokloridia 31 % saannolla, sp. 22^4-225°C. Tuote oli joka suhteessa identtinen esimerkissÀ 2 saadun trana-isomeerin kansaa.
Samalla tavoin saatiin cis-mantelaattipitoisesta emaliuokaesta hydrokloridiksi muuttamisen jÀlkeen puhdasta dl-N-metyyli-U-fenyyli-1,2,3,U-tetrahydro-l- 9 57252 naftyyliamiinihydrokloridin cis-isomeeria (sp. 2Ul-2U2°c) 28 % saannolla.
Esimerkki 5
EsimerkissÀ 1 kÀytetty menettely toistettiin paitsi, ettÀ lÀhtöaineena kÀytettiin etyyliamiinia metyylianviinin sijalla. KÀyttÀmÀllÀ edellÀ kuvatun kanssa yhtÀ pitÀviÀ molaarisia mÀÀriÀ U-fenyylitetraloni (so. U-fenyyli-3,U-di-hydro-l(2H)-naftalenoni) muutettiin N-etyyli-U-fenyyli-3 ,U-dihydro-l (2H)-nafta-lenoni-imiinin kautta dl-N-etyyli-U-fenyyli-l,2,3,U-tetrahydro-l-naftyyliamiinin cis/trans-isomeeriseokseksi. Kun suoritettiin muuttaminen hydrokloridisuo-_ loiksi edellisessÀ esimerkissÀ kuvatulla tavalla, settiin puhdasta cis-dl-N-etyyli- U-fenyyli-l,2,3,U-tetrahydro-l-naftyyliamiinihydrokloridia ja trans-dl-N-etyyli-U-fenyyli-1,2,3,U-tetrÀhydro-l-naftyyliamiinihydrokloridia, tÀssÀ jÀrjestyksessÀ. Cis-isomeerin sulamispiste oli 26l-263°C ja trans-isomeerin 22U-225°C.
Analyysi: C^^H^N.HCl laskettu: C 75,12 H 7,71 N U,86 löydetty cis C 7M8 H 7,63 N U,85 1 trans C 75,00 H 7,78 N 5,H.
Esimerkki 6
EsimerkissÀ 1 kÀytetty menettely toistettiin paitsi, ettÀ lÀhtöaineena kÀytettiin isopropyyliamiinia metyyliamiinin tileillÀ. KÀyttÀmÀllÀ edellÀ kuvatun kanssa yhtÀ pitÀviÀ molaarisia mÀÀriÀ U-fenyylitetredoni muutettiin N-iso-propyyli-U-fenyyli-3,U-dihydro-l(2H)-naftalenoni-imiinin kautta dl-N-isopropyyli-U-fenyyli-1,2,3,U-tetrÀhydro-l-naftyyliamiinin cis/trans-isomeeriseokseksi.
Kun suoritettiin muuttaminen hydrokloridisuoloiksi kuten esimerkissÀ 2 ja sen jÀlkeen isomeerien fraktiokiteytys, saatiin puhdasta cis-dl-N-isopropyyli-U-fe-nyyli-1,2,3,U-tetrahydro-l-naftyyliamiinihydrokloridia ja puhdasta trans-dl-N-isopropyyli-U-fenyyli-1,2,3,U-tetrahydro-l-naftyyliamiinihydrokloridia, tÀssÀ jÀrjestyksessÀ. Cis-isomeerin sulamispiste oli 228-229°C ja trans-isomeerin 283-28U°C.
Anedyysi: HC1
laskettu: C 75,61 H 8,01 N U,6U
löydetty: cis C 75,U3 H 7,97 N U,6U
trans C 75,39 H 7,96 N U,53.
Esimerkki 7
EsimerkissÀ 1 kÀytetty menettely toistettiin paitsi, ettÀ lÀhtöaineena kÀytettiin syklopropyyliamiinia metyyliamiinin tilalla. KÀyttÀmÀllÀ edellÀ kuvatun 1° 57252 kanssa yhtÀ pitÀviÀ molaarisia mÀÀriÀ U-fenyylitetraloni muutettiin N-eyklopro-pyyli-U-fenyyli-3»l*-dihydro-l(2H)-naftalenoni-imiinin kautta dl-N-syklopropyyli-U-fenyyli-1,2, 3,)»-tetrahydro-l-naftyy li amiinin cis/trans-isomeeriseokseksi.
Kun suoritettiin muuttaminen hydrokloridisuoloiksi esimerkissÀ U kuvatulla tavalla, saatiin puhdasta cis-dl-N-syklopropyyli-)4-fenyyli-l,2 ,3,^-tetrahydro-l-naftyyliamiinihydrokloridia ja puhdasta trans-dl-H-syklopropyyli-)4-fenyyli-l>2,3,U-tetrahydro-l-naftyyliamiinihydrokloridia, tÀssÀ jÀrjestyksessÀ. Cis-iso-meerin sulamispiste oli 223~22b°C ja trans-isomeerin 2l8-220°C.
Analyysi: C^H^N.HCl laskettu: C 76,10 H 7,39 N L,67 löydetty: cis C 75 »85 H 7,36 N )4,68 trans C 75,8U H 7,31 N U,67.
Esimerkki 6
Liuos, jossa oli 390 mg (0,0016)4 moolia) trans-dl-N-metyyli-U-fenyyli-l*2»3,)4-tetrahydro-l-naftyyliamiinia (saatu kĂ€sittelemĂ€llĂ€ vastaava esimerkin h hydrokloridi 10 % natriumbikarbonaatin vesiliuoksella) liuotettuna 5 ml:aan muurahaishappoa, sekoitettiin 5 ml:aan formaldehydin 37 % vesiliuosta ja syntynyttĂ€ seosta kuumennettiin vesihauteella 1 tunti. Kun reaktioseos haihdutettiin vakuu-missa, jĂ€ljelle jÀÀnyt vapaa emĂ€s muutettiin tavalliseen tapaan hydrokloridik-si ja uudelleenkiteytettiin metanoli-dietyylieetteriseoksesta (l:U, tilavuuden mukaan), saatiin 0,5 g (ĂU %) puhdasta trans-dl-N,N-diraetyyli-U-fenyyli-l,2,3,)+-tetrahydro-l-naftyyliamiinihydrokloridia, sp. 229-230°C.
Analyysi: CiQH2in*HC1 laskettu: C 75,12 H 7,71 N U,86 löydetty: C 7^,87 H 7,80 N U,71
Vastaavalla tavalla cis-dl-N-metyyli-U-fenyyli-l ,2,3,)+-tetrahydro-l-naftyyliamiinista (saatu kÀsittelemÀllÀ esimerkin U vastaavaa hydrokloridia natriumbikarbonaatin 10 % vesiliuoksella) saatiin puhdasta cis-dl-N,N-dimetyyli-U-fenyyli-1,2,3,1+-tetrahydro-l-naftyyliamiinihydrokloridia) sp. 192-19^°C. Analyysi: Cl8H21N.HCl laskettu: C 75,12 H 7,71 S k, 86 löydetty: C 75,18 H 7,66 N U,7U.
11 57252
Esimerkki 9 10 paino-osaa trans-d-N-metyyli-i+-fenyyli-l,2, 3,1* "tetrahydro-l-naf tyyli-amiinihydrokloridia 50 tilavuusosassa vettÀ neutraloidaan 10N natriumhydroksi-din vesiliuoksella. Kun vesiliuos uutetaan usealla erÀllÀ metyleenikloridia ja orgaaninen kerros erotetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa, saadaan puhdasta trans-d-N-metyyli-l*-fenyyli-l,2,3,l*-tetrahydro-l-naftyyliamiinia vapaana orgaanisena emÀksenÀ.
Kun mikÀ tahansa tÀmÀn keksinnön mukainen 1-amino-l*-fenyylitetraliini-suola, kuten esimerkiksi trans-dl-N,N-dimetyyli-l+-fenyyli-1,2,3,U-tetrahydro-1-naftyyliamiinihydrokloridi esimerkistÀ 8, saatetaan tÀhÀn samaan reaktioon, saadaan aina lopputuotteeksi vastaava vapaa orgaaninen emÀs.
Esimerkki 10
Kunkin aikaisemmin mainitun tÀmÀn keksinnön mukaisen 1-amino-U-fenyyli-tetraliiniemÀksen myrkkyvaikutukseton happoadditiosuola, kuten vastaava uusi hydrokloridi, hydrobromidi tai hydrojodidi, valmistetaan liuottamalla kyseinen orgaaninen emÀs absoluuttiseen eetteriin ja laskemalla reaktioliuokseen tarvittavaa halogeenivetykaasua kunnes liuos on kaasun suhteen kyllÀstetty, jonka jÀlkeen happoadditiosuola saostuu lyhyen ajan kuluessa. TÀllÀ tavalla muutetaan esimerkissÀ 10 saatu vapaa trans-d-N-metyyli-U-fenyyli-l,2,3,^-tetrahydro-l-naftyyliamiiniemÀs bromivetykaasulia vastaavaksi happoadditiosuolakseen kÀytÀnnöllisesti katsoen kvantitatiivisella saannolla.
Esimerkki 11
EdellÀ mainittujen 1-amino-lt-fenyylitetraliiniemÀsten nitraatit, sulfaatit tai bisulfaatit, fosfaatit tai happamat fosfaatit, asetaatit, laktaatit, male-aatit, fumaraatit, sitraatit tai happamat sitraatit, tartraatit tai happamat ^ tartraatit, sukkinaatit, glukonaatit, sakkaraatit, mataanisulfonaatit, etaanisul- fonaatit, bentseenisulfonaatit ja p-tolueenisulfonaatit valmistetaan liuottamalla tarvittava mÀÀrÀ vastaavaa happoa ja emÀstÀ erikseen etanoliin, yhdistÀmÀllÀ nÀmÀ kaksi liuosta ja lisÀÀmÀllÀ syntyneeseen seokseen dietyylieetteriÀ saostumisen helpottamiseksi. TÀllÀ tavalla ekvimolaariset mÀÀrÀt trans-dl-N,N-dimetyyli-l+-fenyyli-l,2,3,1+-tetrahydro-l-naftyyliamiinia ja vÀkevÀÀ rikkihappoa reagoivat keskenÀÀn ja syntyy vastaava rikkihapon additiosuola, NÀin valmistetaan muutkin suolat.
12 57252
Esimerkki 14 KÀytettiin seitsemÀÀ pyöreÀtÀ valomittaria, joiden halkaisija oli 39 cm, ja joista kukin sisÀlsi kuusi valokennoa, tutkittaessa erikseen seuraavien yhdisteiden vaikutusta hiirien spontaaniin liikunnalliseen aktiivisuuteen: t rans- dl-N -metyyli -U- fenyyli -1,2,3>^-tetrahydro-l-naftyyliamiinihydrokloridi, trans-d-N-metyyli-U-fenyyli-l,2,3,^-l-naftyyliamiinihydrokloridi ja vastaava vasemmalle kiertÀvÀ isomeeri, d-amfetamiinisulfaatti, metyylifenidaatti, desmetyyli-imipramiini ja protriptyliini. Jokaisella annostuksella (so. 0,32, 1,0, 3,2, 10 ja 32 mg/kg, vatsaontelonsisÀisesti) testattiin kaikkiaan seitsemÀn hiirtÀ, ja nÀmÀ hiiret pantiin yksi kuhunkin liikuntahÀkkiin. ElÀimiÀ toteutettiin ensin hÀkkiin puolen tunnin ajan, ja sitten annettiin lÀÀkeannos vatsaontelonsisÀisesti, palautettiin vÀlittömÀsti hÀkkiin ja aloitettiin puolen tunnin vÀlein toistuva aktiivisuuslukeman rekisteröinti.
NÀissÀ olosuhteissa havaittiin, ettÀ trans-d-N-raetyyli-U-fenyyli-1,2,3,U-tetrahydro-l-naftyyliamiinihydrokloridi (10 mg/kg, vatsaontelonsisÀisesti) nosti huomattavasti aktiivisuuslukemia 30-60 minuuttia kÀsittelyn jÀlkeen, ja vaikutus oli voimakkaampi kuin d-amfetamiinin vaikutus (3,2 mg/kg) ja ylitti jopa metyylifenidaatin vaikutuksen (10 mg/kg). Toisaalta trans-dl-N-metyyli-U-fenyyli- 1,2,3,^-tetrahydro-l-naftyyliamiinihydrokloridi oli hieman tehottomampi kuin edellÀ mainittu oikealle kiertÀvÀ isomeeri, ja vasemmalle kiertÀvÀ muoto osoitti vain vÀhÀn stimuloivaa vaikutusta, vaikka annos oli jopa 32 mg/kg (vatsaontelonsisÀisesti) . Desmetyyli-impramiini ja protriptyliini eivÀt kumpikaan saaneet aikaan mitÀÀn erittÀin aktiivista vaikutusta, kun niitÀ testattiin nÀissÀ olosuhteissa.
Tutkittaessa lÀÀkevaikutuksen kestoa havaittiin selvÀsti, ettÀ trans-dl-N-metyyli -1*- fenyyli -1,2,3, ^ -tetrahydro-l-naftyyli ami i ni hydroklori di oli eri ttÀin pitkÀikÀinen annostuksella 32 mg/kg, ja vastaava oikealle kiertÀvÀ isomeeri vaikutti annostuksella 10 mg/kg vielÀ pitkÀvaikutteisemmalta kuin d-amfetamiini-sulfaatti annostuksella 3,2 mg/kg.
Esimerkki 15
Kahdeksan tĂ€ysikasvuista urosrottaa opetettiin automaattisessa Liegh Valley-kerrannaisohjatussa valmennuskammiossa vĂ€lttĂ€mÀÀn 2,0 aA sĂ€hköisku, joka kesti 0,75 sekuntia ja lakkasi nopeammin, jos rottavipua painettiin iskun aikana. NĂ€issĂ€ kokeissa vivun painaminen siirsi iskun alkamista 30 sekunnilla, kun taas iskujen vĂ€lillĂ€ oli vain 10 sekuntia, jos vĂ€liin tulevaa reaktiota ei tapahtunut. Ennen lÀÀkkeen antamista rottia harjoitettiin *»0 minuutin kontrolliaika % 57252 13 ja sitten noin 2,5 tuntia lÀÀkityksen jĂ€lkeen. Trans-d-N-metyyli-U-fenyyli- l,2,3,^_tetrahydro-l-naftyyliamiinihydrokloridia annettiin vatsaontelonsisĂ€isesti sekĂ€ 5 mg/kg ettĂ€ 10 mg/kg. NeljĂ€ssĂ€ nĂ€istĂ€ kahdeksasta ns. erottelemattomasta (Sidman) vĂ€ittelijĂ€rotasta trans-d-N-metyyli-U-fenyyli-1,2,3,U-tetrahydro-l-naftyyliamiinihydrokloridin havaittiin aiheuttavan kohtalaisesta huomattavaan vaihtelevaa lisĂ€ystĂ€ reaktionopeuksissa. NĂ€illĂ€ elĂ€imillĂ€ nopeudet kasvoivat 2-6 kertaisiksi ennen lÀÀkitystĂ€ havaittuihin normaalitasoihin verrattuna. Toisaalta kahdella jĂ€ljelle jÀÀneellĂ€ rotalla vastaavat lisĂ€ykset olivat noin 1,5 kertaiset. LÀÀkkeen vaikutus alkoi 20 minuutin kuluessa ja jatkui noin puoli- âąf toista tuntia antamisen jĂ€lkeen.
Esimerkki 16
EsimerkeissÀ 3-8 saatujen 1-amino-U-fenyyli-tetraliinilopputuotteiden masennuslÀÀkevaikutus testattiin mittaamalla niiden kyky saada aikaan hiirille reserpiini-indusoidun vajaalÀmpöisyyden kÀÀnteisvaikutus menetelmÀllÀ, joka on esitetty julkaisussa B.M. Askew, Life Science, Voi. 2, s. 725 (1963). TÀssÀ kokeessa elÀimet pidettiin jokainen omassa muovikopissaan, jossa oli pahvipohja. Hiiriin ruiskutettiin ihonalaisesti reserpiiniÀ 2 mg/kg ja niitÀ pidettiin ympÀristön lÀmpötilassa (20°C) 18 tuntia. TÀssÀ vaiheessa kontrolloitiin perÀsuoli-lÀmpötilat ja elÀimet jaettiin 5~20 yksilön ryhmiin. Hyhmille annettiin sitten vatsaontelonsisÀisesti joko suolaliuosta (kontrolli) tai testattavaa yhdistettÀ 32 mg/kg, ja perÀsuolilÀmpötilat mitattiin kahden tunnin kuluttua. Alla olevassa taulukossa on jokaisen yhdisteen kohdalla esitetty kahden tunnin kuluttua mitattu keskimÀÀrÀinen perÀsuolilÀmpötila sekÀ ryhmÀn sisÀltÀmien elÀinten lukumÀÀrÀ. Kahdenkymmenen reserpinisoidun kontrollihiiren perÀsuolilÀmpötilojen keskiarvo oli 25,1 + 3,2°C.
1,1 S7252 l-amino-U-fenyylitetraliiniyhdiste PerÀsuolilÀmpöt^lojen Rottien keskiarvo (°C) - stan- lukumÀÀrÀ dardipoikkeama trans-d-isomeeri, esimerkki 3 3^,1-0,7 5 trans-1-isomeeri, esimerkki 3 27,5-2,9 5 trans-isomeeri, esimerkki 1+ 33,5-1,5 20 cis-isomeeri, esimerkki 1+ 27,0-3,1+ 5 trans-isomeeri, esimerkki 5 33,5-0,9 5 cis-iscaneeri, esimerkki 5 28,0 - 2,3 5 trans-isomeeri, esimerkki 6 32,6-0,7 5 cis-isomeeri, esimerkki 6 27,3-3,6 5 trans-isomeeri, esimerkki 7 32,6-0,7 5 cis-isomeeri, esimerkki 7 25,3 -1+,1+ 5 trans-isomeeri, esimerkki 8 33,5 ~ 1,1+ 5 cis-isomeeri, esimerkki 8 31,1+ + 2,1+ 5
Esimerkki 17
EsimerkeissÀ 1+, 5 <3a 8 valmistettujen l-amino-U-fenyylitetraliinien masennuslÀÀkevaikutus testattiin mittaamalla niiden kyky katkaista tritiumilla
O
merkityn norepinefriinin (H NE) siirtyminen rotan sydÀmeen in vivo. NÀissÀ kokeissa viiden rotan ryhmÀt kÀsiteltiin ensin kontrolliyhdisteellÀ tai lÀÀkkeellÀ vatsaontelonsisÀisellÀ annoksella 32 pnoolia/kg (8,8 mg/kg) ja 20 minuuttia myöhemmin ruiskutettiin suonensisÀisesti 5 /ig/kg dl-H NE, jonka spesifinen aktii-
O
visuus oli 9,5 c/mmoolia. Rotat tapettiin tunnin kuluttua H NE:n antamisen jÀlkeen ja sydÀmestÀ uutettiin norepinefriini (NE) alumiinioksidilla ja alumiini- oksidiuutteet eluoitiin useaan kertaan 0,05N suolahapon vesiliuoksella. NÀistÀ ... . . 3 . .
vesieluaateista mÀÀritettiin sitten sydÀmen sisÀltÀmÀn H NE:n spesifinen aktiivisuus (cpm/jig) mittaamalla radioaktiivisuuden mÀÀrÀ tuikelaskurilla ja NE-pitoi-suus fluorimetrisesti (kÀyttÀmÀllÀ Technicon Instruments Corporation of Chauncey, N.Y. valmistamaa autoanalysaattoria). Saadut tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa, jossa kukin lukema on erillisestÀ kokeesta saatu ja tarkoittaa kontrollin suhteen laskettua keskimÀÀrÀistÀ suhteellista spesifistÀ aktiivisuutta prosentteina.
15 57252 1-amino-U-fenyylitetraliiniyhdiste SydÀmen spesifinen aktiivisuus h3ne {% kontrollista) trans-isomeeri, esimerkki U lU, 19, 21, 25
cis-isomeeri, esimerkki U 87,10U
trans-isomeeri, esimerkki 5 71,75
cis-isomeeri, esimerkki 5 lM
trans-isomeeri, esimerkki 8 1+9,U9 ' cis-isomeeri, esimerkki 8 120
Claims (1)
16 . . 57252 Patenttivaatimus: MenetelmÀ antidepressiiveinÀ ja psykomotorisina stimulantteina kÀyttökelpoisten 1-amino-k-fenyylitetraliiniyhdisteiden vakni stand seksi, joiden kaava on Yi jossa R1 on vety tai metyyli ja Rg on 1-3 hiiliatomia sisÀltÀvÀ alkyyli tai syklopropyyli, sillÀ edellytyksellÀ, ettÀ R^n ollessa metyyli Rg on metyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyvÀksyttÀvien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitÀ, ettÀ h-fenyylitetraloni saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R^gNH jossa R.| ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellÀ, saatu reaktiotuote pelkistetÀÀn ja haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyvÀksyttÀvÀksi happoaddituosuolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29252672A | 1972-09-27 | 1972-09-27 | |
| US29252672 | 1972-09-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57252B FI57252B (fi) | 1980-03-31 |
| FI57252C true FI57252C (fi) | 1980-07-10 |
Family
ID=23125032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2967/73A FI57252C (fi) | 1972-09-27 | 1973-09-21 | Foerfarande foer framstaellning av 1-amino-4-fenyltetralinfoereningar i vilka aer anvaendbara saosom antidepresentanter och psykomotoriska stimulantia |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5416492B2 (fi) |
| AR (2) | AR197831A1 (fi) |
| AU (1) | AU476277B2 (fi) |
| BE (1) | BE805311A (fi) |
| CA (1) | CA1012555A (fi) |
| CH (2) | CH605611A5 (fi) |
| DE (1) | DE2348577C2 (fi) |
| ES (1) | ES419097A1 (fi) |
| FI (1) | FI57252C (fi) |
| FR (1) | FR2200015B1 (fi) |
| GB (1) | GB1420472A (fi) |
| NL (1) | NL167413C (fi) |
| SE (1) | SE409029B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4556676A (en) * | 1979-11-01 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| FR2623802B1 (fr) * | 1987-11-26 | 1990-05-04 | Lucien Laboratoires | Derives d'amino-4 trifluoromethyl-1 tetralines. leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4981870A (en) * | 1989-03-07 | 1991-01-01 | Pfizer Inc. | Use of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives in the treatment of psychosis, inflammation and as immunosuppressants |
| CA2346900A1 (en) * | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Method of producing ketimines |
| EP2816024B8 (en) * | 2006-03-31 | 2018-04-04 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Chiral amines |
| US10125830B2 (en) * | 2017-04-06 | 2018-11-13 | FEV Europe GmbH | Wedge actuated drum-in-hat parking brake |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3663608A (en) * | 1969-12-10 | 1972-05-16 | Bristol Myers Co | 1-phenyl-3-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and the salts thereof |
-
1973
- 1973-01-22 GB GB326573A patent/GB1420472A/en not_active Expired
- 1973-09-20 CA CA181,502A patent/CA1012555A/en not_active Expired
- 1973-09-21 FI FI2967/73A patent/FI57252C/fi active
- 1973-09-25 AU AU60658/73A patent/AU476277B2/en not_active Expired
- 1973-09-26 ES ES419097A patent/ES419097A1/es not_active Expired
- 1973-09-26 BE BE1005386A patent/BE805311A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-09-26 FR FR7334518A patent/FR2200015B1/fr not_active Expired
- 1973-09-26 SE SE7313133A patent/SE409029B/xx unknown
- 1973-09-26 NL NL7313257.A patent/NL167413C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-09-27 JP JP10808073A patent/JPS5416492B2/ja not_active Expired
- 1973-09-27 DE DE2348577A patent/DE2348577C2/de not_active Expired
- 1973-09-27 AR AR250261A patent/AR197831A1/es active
- 1973-09-27 CH CH1385773A patent/CH605611A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-09-27 CH CH1329477A patent/CH605607A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-03-29 AR AR253045A patent/AR200772A1/es active
-
1978
- 1978-11-02 JP JP13565778A patent/JPS5484560A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL167413C (nl) | 1981-12-16 |
| SE409029B (sv) | 1979-07-23 |
| NL7313257A (fi) | 1974-03-29 |
| FR2200015A1 (fi) | 1974-04-19 |
| AU6065873A (en) | 1975-03-27 |
| JPS5416492B2 (fi) | 1979-06-22 |
| CH605607A5 (fi) | 1978-09-29 |
| DE2348577C2 (de) | 1982-06-03 |
| JPS569500B2 (fi) | 1981-03-02 |
| CH605611A5 (fi) | 1978-09-29 |
| FI57252B (fi) | 1980-03-31 |
| BE805311A (fr) | 1974-03-26 |
| JPS4969646A (fi) | 1974-07-05 |
| GB1420472A (en) | 1976-01-07 |
| DE2348577A1 (de) | 1974-04-11 |
| CA1012555A (en) | 1977-06-21 |
| AU476277B2 (en) | 1976-09-16 |
| FR2200015B1 (fi) | 1977-01-28 |
| SE7313133L (fi) | 1974-03-28 |
| AR200772A1 (es) | 1974-12-13 |
| ES419097A1 (es) | 1976-03-01 |
| NL167413B (nl) | 1981-07-16 |
| JPS5484560A (en) | 1979-07-05 |
| AR197831A1 (es) | 1974-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77018C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
| US4148923A (en) | 1-(3'-Trifluoromethylthiophenyl)-2-ethylaminopropane pharmaceutical composition and method for treating obesity | |
| PL100614B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych,eterowych pochodnych oksymu | |
| US3991207A (en) | Combination therapy for Parkinson's disease | |
| US4960797A (en) | N-2[(4-fluoro-phenyl)-1-methyl]-2-ethyl-N-methyl-N-propynyl amine and the method of use thereof | |
| US4029731A (en) | Aminophenyltetralin compounds | |
| US10888542B2 (en) | Aminocarbonylcarbamate compounds | |
| US4045488A (en) | Aminophenyltetralin compounds | |
| FI57252C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-amino-4-fenyltetralinfoereningar i vilka aer anvaendbara saosom antidepresentanter och psykomotoriska stimulantia | |
| FR2496102A1 (fr) | Benzopyranes 7-substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
| US3205136A (en) | Antidepressant phenyloxyalkylamines | |
| EP0174242B1 (fr) | Dérivés de 1-(aminophényl)-2-amino-propanone, leur utilisation en thérapeutique et leur procédé de préparation | |
| JPS6314702B2 (fi) | ||
| FI61182B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat | |
| FR2460294A1 (fr) | Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4201725A (en) | Secondary amines | |
| JPH0522704B2 (fi) | ||
| FI67075C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav | |
| EP0143711B1 (fr) | Dérivés de N-(méthoxyphénacyl)-amine, utilisation notamment en thérapeutique et procédé de préparation | |
| HU178147B (en) | Process for producing hexahydro-1,4-oxazepines | |
| PL103979B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych amin | |
| US4026925A (en) | Active derivatives of methylamine, therapeutic compositions containing the same and processes for preparing the said derivatives and compositions | |
| HU194847B (en) | Process for producing 1-/acetyl-amino-phenyl/-2-amino-propanone derivatives and salts and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| JPH0730047B2 (ja) | ăă§ăă«ăăă©ăžăłèȘć°äœăăăźä»ć 楩ăăăăăć«ăäžæąç„ç”çł»ăźææèŁœć€ăć ç«èȘżçŻć€äžŠăłă«ăăźèŁœé æčæł | |
| US4057644A (en) | Active derivatives of methylamine in therapeutic compositions and methods of use |