Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych amin z grupy pochodnych 2-fenylo- dwucyklooktanu i oktenu, odznaczajacych sie ko¬ rzystnym oddzialywaniem na centralny uklad ner¬ wowy.Wynalazek przedstawia sposób wytwarzania tej nowej grupy zwiazków oraz produktów przejscio¬ wych stosowanych w ich syntezie, opisuje ich for¬ my farmaceutyczne i sposoby ich stosowania w le¬ czeniu zaburzen centralnego ukladu nerwowego.W opisie patentowym RFN DOS nr 2 354 93l opi¬ sano i zastrzezono grupe pochodnych trans, które posiadaja równiez czlon 2-fenylodwucyklooktanu i wykazujaca oddzialywanie na centralny uklad nerwowy. Opisy patentowe Stanów Zjedn. Ame¬ ryki nr 3 308 160 i 3 362 878 równiez opisuja dwu- cyklooktany, dzialajace na centralny uklad nerwo¬ wy.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ami¬ ny o wzorze 1 lub ich sole addycyjne z kwasami, gdzie R1 oznacza alkil Cj-4, R2 oznacza alkil Cx-4 lub atom wodoru, a R jest grupa 2-fenylodwucy- klo o wzorze 2, w którym R* i R4 oznaczaja atomy wodoru, znajdujace isie w konfiguracji cis lub R* i R4 polaczone razem tworza proste wiazanie che¬ miczne, a Ar oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenylpwa o wzorze 3, w którym R5 i R6 sa takie same lub rózne i oznaczaja kazdy niezalez¬ nie atom wodoru, chlorowca, grupe trójfluorome- tylowa, nitrowa lub C1-A alkilowa, albo polaczone razem tworza grupe 1-3 alkilenodwuoksy. Gdy R* i R4 sa wodorami w konfiguracji cis, to grupy Ar oraz —CH«—NR1R2 znajduja sie równiez w konfi¬ guracji^ cis. Tego rodzaju cis-2-fenylodwucyklo- oktany o wzorze 1 moga byc przedstawione wzo¬ rem 4.Jest oczywiste, iz zwiazki o wzorze 4 moga wy¬ stepowac w dwóch formach enancjomerycznych i tym samym wynalazek obejmuje wytwarzanie obu form, prawoskretna (+) i lewoskretna (—), jak równiez ich mieszaniny racemicznej.Gdy R* i R4 polaczone razem tworza proste wia¬ zanie chemiczne to 2-fenylodwucyklookteny-2 o wzorze 1 moga byc przedstawione wzorem 5.Korzystne zwiazki o wzorze 1 zawieraja jeden lub kilka nastepujacych elementów: Ri oznacza Cx-3 alkil, a R2 atom wodoru, metyl lub etyl, albo R1 i R2 oznaczaja jednakowe lub rózne grupy C^-s alkilowe, albo R1 i R2 oznaczaja metyl, albo R8 i R4 oznaczaja atomy wodoru w pozycji cis, albo Ar oznacza fenyl podstawiony atomami chlorowca w pozycjach 2,6; 2,5; 2,4; 2,3; 3,5; lub 3,4 albo Ar oznacza fenyl pojedynczo lub podwójnie podstawiony atomami chlorowca, Ar oznacza p-chloro lub p-bromofenyl, albo Ar ozna¬ cza 3,4-dwuchlorofenyl, albo R* i R4 oznaczaja ato¬ my wodoru w pozycji cis, a zwiazek o wzorze 1 jest (+) — enancjomerem.Najkorzystniejsze sa, zwiazki o wzorze 1 w któ¬ rych: — B1 oznacza Ci-s alkil, a R2 oznacza atom 103 9793 103 979 4 wodoru, metyl lub etyl, R8 i R4 kazdy oznaczaja atomy wodoru w pozycji cis, a Ar oznacza fenyl pojedynczo lub podwójnie podstawiony atomami chlorowca, albo — R1 oznacza Ci-a alkil, a R2 ozna¬ cza atom wodoru, metyl lub etyl, a Ar oznacza fe¬ nyl podstawiony atomami chlorowca w pozycjach 2,6; 2,5; 2,4; fi,3; 3,5; lub 3,4, albo — R1 i Rl kazdy oznaczaja grupe'metylowa, Ar oznacza fenyl poje¬ dynczo lub podwójnie podstawiony atomami chlo¬ rowca, R1 i R4 kazdy oznaczaja atomy wodoru w pozycji cis, a zwiazek o wzorze 1 jest (+) — enan- cjomerem, albo — R1 i Rl kazdy .oznacza grupe metylowa, a Ar oznacza p-chlorofenyl lub p-bro- mofenyl, albo — R1 i R1 kazdy oznacza grupe me¬ tylowa, Ar oznacza 3,4-dwuchlorofenyl, R* i R* kazdy oznaczaja atomy wodoru w pozycji cis, a zwiazek o wzorze 1 jest (+) — enancjomerem.W celu unikniecia watpliwosci, stosowane tutaj wyrazenie „Ci-4alkil" oznacza grupe alkilowa po¬ siadajaca od 1 do 4 atomów wegla w prostym lub rozgalezionym lancuchu. Tak wiec R1 i/lub Rl mo¬ ze oznaczac metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-bu- tyl, izobutyl, IIrz-butyl lub Illrz-butyl.Podobnie wyrazenie atom chlorowca odnosi sie do atomu fluoru, chloru, bromu lub jodu.Szczególnie sposobem wedlug wynalazku wytwa¬ rza sie nastepujace wybrane zwiazki: cis-3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-(p-chlorofeny- lo)-dwucyklo[2,2,2]oktan; cis-3-N-metyloaminometylo-2-(p-chlorofenylo)- -dwucyklo[2,2,2]oktan; cis-3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-(3,4-dwuchlo- rofenyloj-dwucyklo[2,2,2]oktan; cis-3-N^metyloaminometylo-2-(3,4-dwuchlorofeny- lo)-dwucyklo[2,2,2]oktan; cis-3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-(p-bromofe- nylo)-dwucyklo[2,2,2]oktan; cis-3-N-metyloaminometylo-2-(p-bromofenylo)- -dwucyklo[2,2,2]oktan i ich (+) — enancjomery; 3-N-metyloaminometylo-2-(3,4-dwuclhlorofenylo)- -dwucyklo[2,2,2]okten-2; 3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-(3,4-dwuchloro- fenylo)-dwucyklo[2,2,2]okten-2.Zgodnie z zalozeniem wynalazku jego przedmio¬ tem jest przedstawiony sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, lub ich soli addycyjnych z kwa¬ sami, obejmujacy: alkilowanie zwiazku o wzorze R—CHi—NH—R", w którym R i R* maja wyzej podane znaczenie, a gdy R1 i R4 oznaczaja atomy wodoru w pozycji cis, równiez rozdzial utworzo¬ nych produktów o wzorze 1, na ich (-f) lub (—) enancjomery.Do wytworzenia substancji wyjsciowej korzyst¬ nie stosuje sie zwiazki o wzorze R—CHt—Z, w którym Z oznacza —CHO, —CN, —COC1, —CONH,, —CH«NCO lub —COOR* gdzie R* jest Ci-4 alkilem, który ulega reakcji, ewentualnie w tym srodowis¬ ku reakcyjnym, w którym powstaje.Jesli R oznacza rodnik dwucyklooktanowy, ko¬ rzystniejsze jest zastosowanie nitrylu jako zwiaz¬ ku przejsciowego, poniewaz cis-nitryl jest trwaly termicznie, a grupa nitrylowa jest dobra grupa aktywujaca w reakcji Dielsa-Aldera, w której otrzymuje sie tego rodzaju produkty.Jesli R jest rodnikiem dwucyklooktenowym ko¬ rzystniejsze jest zastosowanie aldehydu jako pro¬ duktu przejsciowego.Alkilowanie przeprowadza sie w zwykly sposób stosujac np. redukcyjne alkilowanie, reakcje z siarczanem lub halogenkiem alkilowym, reakcje z chloromrówczanem alkilowym i nastepna reduk¬ cje powstalego uretanu lub w przypadku metylo- wania przeprowadza sie reakcje z kwasem mrów¬ kowym i formaldehydem. Podobnie jednoalkilowa- ne zwiazki o wzorze 1, w którym Rl oznacza wo¬ dór, mozna alkidowac do pochodnych dwualkilo- wych o wzorze 1, w którym R1 oznacza Ci-« alkil.W przypadku gdzie Z oznacza —CN, zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór, a R1 jest Ci-4 alkilem, mozna otrzymywac w reakcji z odpo¬ wiednia sola oksoniowa i nastepnej addycji odpo¬ wiedniego alkoholu i redukcji borowodorkiem so¬ dowym (patrz J. Org. Chem., 34, 627 (1969).Powyzej opisane zwiazki przejsciowe o wzorze R—CHi—Z z wyjatkiem zwiazku, w którym R oznacza rodnik dwucyklooktanowy, Z oznacza —CN, a Ar oznacza p-chlorofenyl, sa zwiazkami nowymi i ich wytwarzanie stanowi integralna czesc wyna¬ lazku. Mozna je otrzymywac z nitrylu o wzorze 6.Gdy R1 i R4 oznaczaja atomy wodoru w pozycji cis, odpowiedni cis-6-fenylo-dwucyklo[2,2,2]okteno- -2-kairbonitryl-5 o wzorze 6 otrzymuje sie w reak¬ cji Dielsa-Aldera z odpowiedniego nitrylu kwasu cis-cynamonowego i cykloheksadienu-1,3. Nitryl kwasu cis-cynamonowego i cykloheksadienu -1,3.Nitryl kwasu cis-cynamonowego otrzymuje sie we¬ dlug sposobu opisanego w J. Pharm.Sci., 54 1110 (1965) lub w reakcji dekarboksylacji odpowiedniego kwasu benzylidenocyjanooctowego.Gdy R* i R4 oznaczaja pojedyncze wiazanie che¬ miczne, nitryl o wzorze 6 mozna otrzymac z odpo¬ wiedniego aldehydu o wzorze 7, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie w reakcji z hydroksyloa¬ mina i przez odwodnienie otrzymanego oksymu za pomoca odpowiedniego srodka odwodniajacego, np. pieciotlenku fosforu lub chlorku cyjanurowego.Korzystniejszym sposobem jest bezposrednie przeprowadzenie aldehydu o wzorze 7 w kwas o wzorze RCOOH w drodze selektywnego uwodor¬ niania i reakcji czesciowo zredukowanego aldehy¬ du z odczynnikiem Jonesa (NajCnC^HiSO*).Aldehyd o wzorze 7 otrzymuje sie w reakcji Dielsa-Aldera z odpowiedniego aldehydu fenylo- propargilowego i cykloheksadienu-1,3.Zwiazki o wzorze 1 wytworzone wedlug wyna¬ lazku moga byc wyodrebniane jako zasady lub jako sole addycyjne z kwasami.Najkorzystniej jesli addcyjne sole sa nietoksycz¬ ne, farmaceutycznie tolerowane takie jak np. z kwasami nieorganicznymi takimi jak np. chlorowodorowy, bromowodorowy, azotowy, siar¬ kowy, fosforowy lub z ogranicznymi kwasami kar- boksylowymi jak np. glikolowy, maleinowy, liy- droksymaleinowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, salicylowy, o-acetoksybenzoesowy, nikotynowy, izonikotynowy lub organicznymi kwasami sulfono¬ wymi jak np. metylosulfonowy, etylósulfonowy, 2-hydroksyetylosulfonowy, p-toluenosulfonowy, na- ftaleno-2-sulfonowy.Oprócz nietoksycznych soli addycyjnych akcep-103 979 6 towanych farmaceutycznie mozna wytworzyc inne sole addycyjne jak np. z kwasem pikrynowym lub szczawiowym, które moga miec zastosowanie jako produkty przejsciowe w procesie oczyszczania zwiazków, w syntezie innych soli posiadajacych korzystna forme farmaceutyczna lub moga sluzyc do indentyfikacji, charakterystyki lub oczyszczania wyjsciowych zasad.Wytworzone sole addycyjne moga byc przeksztal¬ cone w wolne zasady znanymi sposobami np. w re¬ akcji z innymi zasadami takimi jak wodorotlenki lub alkoholany np. wodorotlenki metali alkalicz¬ nych lub ziem alkalicznych takich jak lit, sod, po¬ tas, wapn; z weglanami metali alkalicznych jak np. z weglanem lub kwasnym weglanem sodu, po¬ tasu, wapnia; z amoniakiem, w reakcji z odpo¬ wiednim wymieniaczem jonowym lub przez dzia¬ lanie jakiegokolwiek innego odpowiedniego od¬ czynnika.Wytworzona sól addycyjna mozna przeksztalcac w inna sól addycyjna ogólnie znanymi sposobami np., sól kwasu nieorganicznego traktuje sie sola¬ mi sodu, baru lub sirebra innych kwasów w odpo^ wiednim rozpuszczalniku, w którym powstajace nieorganiczne sole jako nierozpuszczalne sa usu¬ wane ze srodowiska reakcji.Sole addycyjne moga byc przeksztalcane w sole addycyjne innych kwasów za pomoca wymienia¬ czy jonowych.Jak stwierdzono wczesniej, gdy R" i R4 oznacza¬ ja atomy wodoru w pozycji cis, zwiazek o wzorze 1 moze wystepowac w dwóch formach enancjome- rycznych. Chociaz racemat posiada aktywnosc an¬ tydepresyjna, to niekiedy pozadany jest rozdzial racematu na farmy prawoskretna i lewoskretna.Rozdzial mozna osiagnac kazdym znanym sposo¬ bem, stosowanym do rozdzialu optycznie czynnych zasad, jak np. przez utworzenie soli z optycznie czynnymi kwasami o znanej konfiguracji i frakcjo¬ nowana krystalizacja utworzonych soli. Odpowied¬ nie optycznie czynne kwasy prawoskretne i lewo- skretne- to kwasy winowy, jablkowy, migdalowy, kamforosulfonowy; ten ostatni stosowany jest naj¬ czesciej.Stwierdzono, ze enancjomery prawoskretne zwiazków o wzorze 1 posiadaja szczególnie specy¬ ficzne dzialanie na centralny uklad nerwowy.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne dopusz¬ czalne w praktyce farmaceutycznej posiadaja wlas¬ ciwosci antydepresyjne i stad stosowane sa w le¬ czeniu stanów depresyjnych u ssaków. Ich uzy¬ tecznosc wykazana w znanych próbach sprawdza¬ jacych takich jak dzialanie antagonistyczne w hi- poterii rozerpinowej u myszy i hamowanie groma¬ dzenia sie noradrenaliny (NA) i 5-hydroksytrypta- miny (5 HT) w mózgowych pecherzykach synap¬ tycznych u myszy.Zwiazki te odznaczaja sie niska toksycznoscia Jak stwierdzono powyzej, zarówno zwiazki przedstawione w opisie wynalazku jak ich sole stosowane w praktyce farmaceutycznej sa uzytecz¬ ne w ?;wyzej wspomnianych zastosowaniach. Opi¬ sane zwiazki i ich formy farmaceutyczne sa ak¬ tywne w szerokim zakresie stosowanych dawek.Rzeczywiscie stosowane dawki zaleza od takich czynników jak rodzaj aktywnego zwiazku, stan le¬ czonego ssaka oraz jego typ i wielkosc. Wymaga¬ na dawka dzienna zawarta jest w zakresie od 0,1 do 20 mg/kg, np. w leczeniu doroslego czlowieka pojedyncza dawka wynosi od 0,1 do 5 mg/kg, pod¬ czas gdy dla zwierzat doswiadczalnych takich jak myszy i szczury stosuje sie pojedyncze dawki wy¬ noszace od 1 do 50 mg/kg.Opisane zwiazki i ich sole normalnie mozna sto¬ sowac doustnie lub w postaci iniekcji i do tego celu sa przygotowywane w postaci mieszanek sto¬ sowanych w praktyce farmaceutycznej. Mieszanki takie sa przygotowywane wedlug znanych sposo¬ bów stosowanych w farmaceutyce i zwykle skla¬ daja sie co najmniej z jednego aktywnego zwiaz¬ ku lub jego soli w polaczeniu z odpowiednim sto¬ sowanym w farmaceutyce nosnikiem. Wedlug spo¬ sobów opisanych w niniejszym wynalazku sklad¬ nik aktywny zwykle miesza sie z nosnikiem, roz¬ ciencza lub otacza nosnikiem, który moze wyste¬ powac w postaci kapsulki, saszetki, torebki papie¬ rowej lub innego pojemnika.Gdy nosnik spelnia role rozcienczalnika moze byc on cialem stalym, pólplynnym lub ciecza ba- dac jednoczesnie wypelniaczem lub osrodkiem nos¬ nym dla skladnika aktywnego.Jako przyklady odpowiednich nosników nalezy wymienic laktoze, dekstroze, sacharoze, sorbit, mannit, skrobie, gume arabska, fosforan wapniowy, alginiany, zywice tragantowa, zelatyne, syrop, mety- loceluloze, hydroksybenzoesany metylu i propylu, talk,-stearynian magnezowy hub olej parafinowy.Mieszanki zawierajace zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku, jak to jest dobrze zna¬ ne w farmacji, moga byc tak dobrane, ze po przy¬ jeciu przez pacjenta wykazuja dzialanie natych¬ miastowe, podtrzymujace lub opóznione.W zaleznosci od sposobu dawkowania mieszanki moga byc przygotowywane jako tabletki, kapsulki lub zawiesiny przy stosowaniu doustnym lub jako roztwory do injekcji przy stosowaniu parenteral- nym. Najodpowiedniejsza forma przygotowania mieszanki jest dawka jednostkowa, zawierajaca od 1 do 500 mg, zazwyczaj od 5 do 250 mg aktyw¬ nego skladnika. Zgodnie z tym, zwiazki o wzorze 1 lub ich sole stosowalne w farmacji zdyspergo^ wane w odpowiednim stosowanym w farmacji nosniku wchodza w sklad preparatów farmaceu¬ tycznych.Leczenie stanów depresyjnych u ssaków, szcze¬ gólnie u ludzi, polega na stosowaniu odpowiedniej dawki leczniczej zwiazku o wzorze 1 lub jego soli.Powinno byc wyraznie zrozumiane, ze przedsta¬ wione powyzej wybrane zwiazki o wzorze 1 moga byc uzyte z róznymi zmianami we wszystkich in¬ nych zastosowaniach.Niektóre zwiazki o wzorze 1 (planarowe lub o konfiguracji cis), wytworzone sposobem, wedlug wynalazku porównano pod wzgledem dzialania an¬ tydepresyjnego ze zwiazkami klasy transdwucy- klooktyloamin ujawnionych w opisie patentowym RFN DOS nr 2 354 931.Jako test oceniajacy aktywnosc antydepresyjna stosowano zanik hipotermii u szczurów wywola¬ nej podaniem rezerpiny. Badania prowadzono na 45 40 45 50 55 607 103 979 8 szczurach Wista* plci. zenskiej, pochodzacych z ho¬ dowli Lilly Research Center Laboratories, w gru¬ pach po cztery sztuki. Zwierzetom wstrzyknieto podskórnie jto 5 mg/kg rezerpiny i po 17 godzi¬ nach zmierzono w odbytnicy ich temperature, po ezym natychmiast podano doustnie lek. Odczytu temperatury dokonywano po 30 minutach, a potem co godzine az do 6,5 godzin. Dla uproszczenia oce¬ ny zaniku hi£otermii, wywolanej przez podanie rezerpiny zastosowano metode indeksu tempera¬ turowego (IT). Przyjmujac jako baze temperature przed podaniem leku kazdej grupy, zmiany od tej wartosci po 0,5; 1,5; 2,5; 3,5; 4,5; 5,5; i 6,5 godzi¬ nach zsumowano i okreslono jako „indeks tempe¬ raturowy" (IT). Leki uznano jako aktywne jezeli indeks temperaturowy byl wiekszy niz 5 jednostek hipertermii od wyników kontrolnych.W ponizszej tablicy 0 oznacza brak efektu, (IT mniejszy niz 5); + oznacza wartosc 5 < IT <10; + + oznacza 10 < IT < 15; +++ oznacza IT 15.Metoda ta dobrze przedstawia wartosc leku jako srodka antydepresyjnego.Tablica Wyniki porównawcze badan zwiazków o wzorze 5 w dzialaniu antydepresyjnym R1 1 CHa 1 CH, CH, CH, CH, R1 CH, CH.CH, CH, H Podstawnik w grupie Ar 1 H p-chloro 3,4rdwu- chloro p-btroma p-bromo Typ zwiazku trans planar cis trans planar cis trans planar cis trans cis trans cis Zanik hipotermii (dawka) 0(20 mg/kg); 0(40 mg/kg) +(20 mg/kg); +(40 mg/kg) + ++(10 mg/kg); + ++(20 mg/kg) 0(20 mg/kg); +<40 mg/kg) ++(5 mg/kg); ++{20 mg/kg) ++(20 mg/kg) +(20 mg/kg); +¦(40 mg/kg) + + (5 mg/kg); +++(20 mg/kg) ++ +(2.5 mg/kg); + + +{20 mg/kg) | 0(10 mg/kg); ++{40 mg/kg) ++(5 mg/kg); + ++{10 mg/kg) | 0(20 mg/kg); 1 0(40 mg/kg) +(5 mg/kg); + ++(10 mg/kg) | Wynalazek ilustruja nizej przedstawione przy¬ klady.Przyklad I. Chlorowodorek cis-3-N,N-dwu- njetyloaminometylo-2-{o-chlorofenylo)-dwucyklo [2t2^)oktanu, (ai) Nitryl kwasu cis-o-chlorocynamonowego.Kwas o-chlorobenzylidenocyjanooctowy (40 g; 0,193 mola) miesza sie dokladnie ze sproszkowana miedzia (3 g), tlenkiem miedziawym (1 g) i ogrze¬ wa pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 340°C z jednoczesnym burzliwym wydzielaniem dwutlenku wegla. Otrzymany destylat jest jasno zóltym olejeni wykazujacym zawartosc 719/» cis- -nitrylu ca podstawie widma magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego. Przeprowadza sie destylacje frakcyjna mieszaniny zbierajac pierwsze frakcje zawierajace czysty ds-izomer o temperaturze wrzenia 90—02°C przy 1,2 mm/Hg. 50 (b) cis-5-(o-chlorofenylo)-6-cyjano-dwucyklo [2,2,2]okten-2.Nitryl kwasu cis-o-chlorocynamonowego (13 g, 80 mmola) i cykloheksadien-1,3 (11,43 ml, 120 mmo- la) umieszcza sie w zamknietej rurze z niewielka iloscia hydrochinonu i 1,2-dwuchlorobenzenu. Mie¬ szanine ogrzewa sie w temperaturze 150—160°C w S5 ciagu 2 tygodni. Otrzymany olej przemywa sie kilkakrotnie zimnym eterem naftowym {frakcja 40—60°C). Po usunieciu tym sposobem wyzej wrza¬ cych rozpuszczalników przemywa sie ponownie goracym eterem naftowym (frakcja 60—80°C). Te M ostatnie ekstrakty zageszcza sie otrzymujac lepki olej (15 g produktu surowego; 77*/# wydajnosci) Krystalizuje sie niewielka czesc, otrzymujac bialy krystaliczny produkt o temperaturze ' topnienia 105—106°C. Pozostalosc uzywa sie w nastepnej re- ¦b akcji.9 103 979 (c) cis-2-(o-chlorofenylo)-3-cyjano-dwucyklo[2,2,2] oktan.Surowy cis-5-(o-chlorofenylo)-6-cyjano-dwucy- klo[2,2,2]okten-2 (5,9 g; 243 mmola) rozpuszcza sie w absolutnym etanolu (40 ml) i poddaje redukcji pod cisnieniem atmosferycznym naci krystalizato- rem 5f/o palladowym osadzonym na weglu (0,6 g; % wagowych). Po zuzyciu teoretycznej ilosci wo¬ doru odsacza sie katalizator, a roztwór zageszcza otrzymujac olej (4,72 g; 80°/o).Krystalizacja z etanolu daje bialy krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 96—98°C. (d) Chlorowodorek cis-3-aminometylo-2-(o-chlo- rofenylo)-dwucyklo[2,2,2]oktanu. cis-2-(o-chlorofenylo)-3-cyjano-dwucyklo[2,2,2] oktan (4,0 g; 16,4 mmola), w suchym tetrahydro- furanie (10 ml) wkraplane podczas mieszania do ochlodzonego roztworu wodorku litowo-glinowego (0,87 g; 23,2 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (20 ml).Po wkropleniu roztwór doprowadza sie do tem¬ peratury pokojowej i kontynuuje mieszanie przez noc. Po dodaniu wody dekantuje sie znad osadu, który przemywa sie eterem. Polaczone roztwory przemywa sie 2N HC1. Oddziela sie warstwe wod¬ na, alkalizuje 2N roztworem NaOH i ekstrahuje sie amine octanem etylu.Polaczone ekstrakty suszy sie siarczanem ma¬ gnezowym, odsacza i po usunieciu rozpuszczalnika otrzymany olej rozpuszcza sie w etanolowym roz¬ tworze chlorowodoru. Dodajac powoli eter wytra¬ ca sie chlorowodorek (2,8 g) o temperaturze top¬ nienia 220—223°C. (e) Chlorowodorek cis-3-N,N-dwumetyloamino- metylo-2-(o-chlorofenylo)-dwucyklo[2,2,2]oktanu.Do cis-3-aminometylo-2-(o-chlorofenylo)-dwu- cyklo[2,2,2]oktanu (2,3 g; 8,1 mmola) dodaje sie kwasny weglan sodowy (1,55 g; 18,5 mmola) i dwu- metyloformamid (50 ml). Kolbe reakcyjna chlodzi sie w lodzie i powoli dodaje mieszanine 90% kwa¬ su mrówkowego (2,03 ml; 45 mmola) i formaldehy¬ du (3,87 ml; 45 mmola).Po dodaniu roztwór powoli ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Po 4 godzinach roztwór chlodzi sie, wylewa do wody <50 ml), alkalizuje do pH-8 stalym wodorotlenkiem potasowym i ekstra¬ huje octanem etylu. Polaczone ekstrakty octano¬ we przemywa sie woda, suszy nad siarczanem ma¬ gnezowym, przesacza i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymujac ciemny olej (2,2 g).Chlorowodorek tworzy sie w etanolowym roz¬ tworze chlorowodoru i przekrystalizowuje z mie¬ szaniny etanolu i eteru. Otrzymuje sie 1,7 g o temperaturze topnienia 215—217°C.Przyklad II i III. W podobny sposób wytwo¬ rzono nastepujace dwucyklo[2,2,2]oktyloaminy: Chlorowodorek cis-3-N,N-dwumetyloaminometylo- -2-(m< peraturze topnienia 206—7°C.Chlorowodorek cis-3-N,N-dwumetyloaminometylo- -2-fenylodwucyklo[2,2,2]oktanu o temperaturze top¬ nienia 220—3QC.Przyklad IV. Chlorowodorek cis-3-N,N-dwu- metyloaminometylo-2-(p-fluo(rofenylo)-dwucyklo [2,2,2]oktanu; cis-3-aminometylo-2-(p-fluorofenylo)-dwucyklo [2,2,2]oktan (3 g; 0,0128 mola) (wytworzony jak w przykladzie I (d), (z taka równica, ze nitryl kwasu p-fluorocynamonowego otrzymuje sie z aldehydu p-fluorobenzoesowego i kwasu cyjanooctowego we¬ dlug sposobu opisanego w Organie Reactions 15, 374—381), w roztworze kwasu octowego (30 ml) i etanolu (30 ml) w obecnosci 40°/o roztworu for¬ maldehydu w wodzie (10 ml; 0,051 mola) (redukuje sie wodorem w aparacie Parra przy cisnieniu 4,3 jako katalizator 5% pallad osadzony na weglu (1 g). Po 4 godzinach odsacza sie katalizator a prze¬ sacz odparowuje. Otrzymany olej rozpuszcza sie w rozcienczonym kwasie solnym i ekstrahuje ete- rem. Ekstrahowany kwasny roztwór alkalizuje sie 5N NaOH i ponownie ekstrahuje eterem. Ekstrak¬ ty eterowe przemywa sie woda, suszy siarczanem magnezowym i odparowuje otrzymujac olej (2,6 g; wydajnosc 80,4%), który po rozpuszczeniu w eta- 2Q nolowym roztworze chlorowodoru i wytraceniu eterem tworzy chlorowodorek. Wydajnosc 1,9 g (50°/»). Temperatura topnienia 232—4°C.Przyklad V. Chlorowodorek cis-3-N-mety- loaminometylo-2-(p-fluorofenylo)-dwucyklo[2,2,2] jp oktanu. j Do mieszaniny cis^3-aminometylo-2-(p-fluorofe- nylo)-dwucyklo[2,2,2]oktanu (1,34 g; 0,006 mola) wytworzonego w podobny sposób jak w przykla¬ dzie I (d) i weglanu sodowego (7,92 g; 0,078 mola) so w eterze (25 ml) w temperaturze 0°C wkrapla sie bezwodnik kwasu trójfluorooctowego (12,0 g; 0,06 mola). Po dwóch godzinach mieszania w tempera¬ turze pokojowej wylewa sie mieszanine do wody z lodem i ekstrahuje chloroformem.S5 Ekstrakt chloroformowy przemywa sie woda, su¬ szy siarczanem magnezowym i odparowuje otrzy¬ mujac olej (2 g). Otrzymany olej rozpuszcza sie w acetonie (50 ml), dodaje jodek metylu (4,6 g; 0,03 mola), nastepnie wodorotlenek potasowy (1,4 g; M 0,03 mola) i ogrzewa pod chlodnica zwrotna do wrzenia w ciagu 1 godziny. Po odparowaniu do po¬ zostalosci dodaje sie wody (50 ml) i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna 20 minut. Z- kolei ekstrahuje sie eterem, ekstrakty eterowe przemy- tó wa woda, suszy i odparowuje otrzymujac olej, któ¬ ry po rozpuszczeniu w etanolowym roztworze chlo¬ rowodoru i wytraceniu eterem tworzy biale krysz¬ taly.Wydajnosc 0,4 g (24,6i/o). Temperatura topnienia 59 236—8°C.Przyklad VI. Chlorowodorek cis-S-N,tf-dwu- metyloaminometylo-2-(3,4-dwuchlorofenylo)-dwucy- klo[2,2,2]oktanu.Chlorowodorek cis-3-aminometylo-2-(3,4-dwu- u chlorofenylo)-dwucyklo[2,2,2]oktanu (4 g; 0,012 mola) w kwasie octowym (30 ml) etanolu (30 ml) i 40*/o formaldehydzie w wodzie (20 ml; 0,1 mola) poddaje sie uwodornieniu w aparacie Parra pod cisnieniem 4,3 kg/cm* stosujac jako katalizator 5^/« 60 pallad osadzony na weglu (1 g). Po 5 godzinach od¬ sacza sie katalizator a przesacz odparowuje. Otrzy¬ many olej rozpuszcza sie w rozcienczonym kwasie solnym i ekstrahuje eterem. Warstwe wodna alka¬ lizuje sie 5N wodorotlenkiem sodowym i ekstra- w huje eterem. Ekstrakty eterowe przymywa sie wo-103 979 11 12 da, suszy siarczanem magnezowym i odparowuje otrzymujac olej, który po rozpuszczeniu w etano- lowym roztworze chlorowodoru i wytraceniu ete¬ rem tworzy tytulowy zwiazek.Wydajnosc 3,2 g (74%). Temperatura topnienia 223—225°C.Przyklad VII. Chlorowodorki (+) i (—) cis- -3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-(3,4-dwuchloro- fenylo)-dwucyklo[2,2,2]oktanu.Chlorowodorek aminy wytworzony wedlug przy¬ kladu VI rozpuszcza sie w goracej wodzie zawie¬ rajacej dostateczna ilosc etanolu w celu calkowi¬ tego rozpuszczenia. Podczas mieszania dodaje sie nadmiar roztworu weglanu potasowego. Uwolniona zasade ekstrahuje sie eterem, ekstrakty eterowe suszy siarczanem magnezowym, przesacza i odpa¬ rowuje otrzymujac olej, który krystalizuje po kil¬ ku dniach.Krystaliczna wolna zasade rozpuszcza sie w zim¬ nym octanie etylu (2,63 g w 25 ml) zawierajacym etanol (2,5 ml).Do tego roztworu dodaje sie roztwór kwasu D-(+)-kamforosulfonowego (1,95 g) w goracym oc¬ tanie etylu (25 ml);. Polaczone roztwory miesza sie powoli dopóki nie zaczna wypadac z roztworu bia¬ le krysztaly soli kwasu i aminy. Mieszanine re¬ akcyjna pozostawia sie na 24 godziny, po czym od¬ sacza sie otrzymujac sól, która krystalizuje sie po¬ nownie z octanu etylu i etanolu do stalych war¬ tosci temperatury topnienia (219°C) i skrecalnosci wlasciwej [a]2£ = + 81a (C = 0,5%, etanol).Otrzymana sól kwasu kamforosulfonowego i ami¬ ny rozpuszcza sie w goracej wodzie i dodaje nad¬ miar roztworu weglanu potasowego w celu otrzy¬ mania wolnej zasady, która ekstrahuje sie eterem.Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie, przesa¬ cza i odparowuje otrzymujac olej, który rozpusz¬ cza sie w etanolu. Roztwór ten nasyca sie chloro¬ wodorem i dodaje dostateczna ilosc eteru. Miesza¬ nine pozostawia sie na noc do krystalizacji.Otrzymuje sie biala sól chlorowodorku (+)-cis- -3-N,N-dwumetyloaminoetylo-2-(3,4-dwudhlorofe- nylo)-dwucyklo[2,2,2]oktanu. Skrecalnosc wlasciwa W'd= + "° 4°/o, etanol). Temperatura topnienia 224—6°C. Podobnie, stosujac modyfika¬ cje powyzszego sposobu rozdzialu, otrzymuje sie chlorowodorek (—)-cis-3-N,N-dwumetyloaminome- tylo-2-(3,4-dwuchlorofenylo)-dwucyklo[2,2,2]oktanu..Skrecalnosc wlasciwa [a] g = — 99° (C = 0,4%, etanol).Przyklad VIII. Chlorowodorek 3-N,N-dwu- metyloaminometylo-2-(3,4-dwuchlorofenylo)-dwu- cyk!o[2,2,2]oktenu-2. (a) tran«-3-formylo-2-(3,4-dwuchlorofenylo)-dwu- cyklo[2,2,2]okten-5.Aldehyd trans- 3,4- dwuchlorocynamonowy (J. Med. Chem. 14, 797(1971) (71,9 g; 0,36 mola), cykloheksadien-1,3 (56 ml, 70°/© roztworu, 0,45 mo¬ la) i benzen (25 ml) ogrzewa sie w zamknietej ru¬ rze w temperaturze 180°C z dodatkiem kilku krysz¬ talów hydrochinonu. Po 4 dniach odparowuje sie roztwór a pozostalosc oczyszcza sie za pomoca krótkodroznej destylacji otrzymujac tytulowy zwia¬ zek w postaci zóltego oleju. Wydajnosc 62 g. Tem¬ peratura wrzenia 200°C przy 0,1 mm Hg. (b) trans-3-formylo-2-(3,4-dwuchlorofenylo)-dwu- cyklo[2,2,2]oktan. trans-3-formylo-2-(3,4-dwuchlorofenylo)-dwucy- klo[2,2,2] okten-5 (62 g; 0,218 mola) poddaje sie uwo¬ dornieniu w octanie etylu (400 ml) przy cisnieniu atmosferycznym, stosujac jako katalizator 5% pal¬ lad osadzony na weglu (6,2 g). Po 3 godzinach od- sacza sie katalizator a przesacz odparowuje otrzy¬ mujac tytulowy zwiazek jako olej, który krystali¬ zuje sie z eteru naftowego (frakcja 60—80°C).Wydajnosc 51,3 g (81%). Temperatura topnienia 73—74°C. (c) 3-formylo-2-(3,4-dwuchlorofenylo)-dwucyklo [2,2,2]okten-2.Do roztworu trans-3-formylo-2-<3,4-dwuchloro- -fenylo)-dwucyklo[2,2,2]oktanu (29 g; 0,102 mola) w chloroformie (355 ml) i octanie etylu (355 ml) do- daje sie bromku miedziowego (45,7 g; 0,205 mola).Calosc ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym roztwór prze¬ sacza sie i odparowuje otrzymujac 3-bromo-3-for- mylo-2-(3,4-dwuchlorofenylo)-dwucyklo[2,2,2]oktan w postaci ciemnego oleju. Olej ten rozpuszcza sie w dwumetyloformamidzie (350 ml) i po dodaniu bromku litowego (17,8 g; 0,204 mola) i weglanu li¬ towego (15,2 g; 0,204 mola) ogrzewa sie mieszanine do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 go- so dzin. Nastepnie roztwór wylewa sie do wody (3 litry) i ekstrahuje chlorkiem metylenu, ekstrakty organiczne przemywa sie woda, suszy siarczanem magnezowym i odparowuje otrzymujac olej (31 g), który oczyszcza sie za pomoca krótkodroznej de- stylacji. Wydajnosc 25,3 g (88°/o). Temperatura wrzenia 190°C przy 0,1 mm slupa Hg. Temperatu¬ ra topnienia 71—71,5°C (po krystalizacji z eteru naftowego (60—80°C). (d) N-{2-(3,4-dwuchlorofenylo)-dwucyklo[2,2,2] 40 okt-2-en-3-ylo}-metylideno-metyloamina. 33% roztwór metyloaminy w etanolu (250 ml) do¬ daje sie w jednej porcji do roztworu 3-formylo-2- -(3,4-dwuchlorofenylo)-dwucyklo[2,2,2]oktenu-2 (25 g; 0,089 mola) w chlorku metylenu (50 ml) w 45 temperaturze 0°C. Po jednej godzinie odparowuje sie roztwór otrzymujac olej. Wydajnosc 26 g (100%) Widmo w podczerwieni wykazuje calkowity zanik grupy karbonylowej. Pasmo przy 1630cm_1 wskazu¬ je na obecnosc iminy (grupa —CHS—N—Me). JVI+ 50 293/295. (e) Chlorowodorek 3-N-metyloaminometylo-2-(3,4- -dwuchlorofenylo)-dwucyklo[2,2,2]oktenu-2.Do N-{2-(3,4-dwuchlorofenylo)-dwucyklo[2,2,2]okt- -2-en-3-ylo}-metylideno-metyloaminy (26 g: 0,089 55 mola) w metanolu (250 ml) dodaje sie w temperatu¬ rze 0°C borowodorek sodowy (6 g; 0,162 mola) w ciagu 45 minut. Mieszanine pozostawia sie na noc w temperaturze pokojowej przy ciaglym mieszaniu.MetanoL odparowuje sie a pozostalosc po irozpusz- 6I czeniu w rozcienczonym kwasie solnym ekstrahuje eterem. Warstwe wodna alkalizuje sie 5N NaOH i ponownie ekstrahuje eterem. Ekstrakty eterowe przemywa sie woda, suszy siarczanem magnezowym i odparowuje otrzymujac bezbarwny olej (21,4 g). 65 Wydajnosc 81,3%. Próbka produktu irozpuszczona w103 979 13 14 etanolowym roztworze chlorowodorku i wytracona eterem tworzy tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 247—249°C. (f) Chlorowodorek 3-N,N-dwumetyloaminometylo- -2-(3,4-dwuchlorofenylo)-dwucyklo[2,2,2]oktenu-2.Mieszanine 90% kwasu mrówkowego (18,5 ml, 0,036 mola) i 37% formaldehydu (29,3 ml; 0,036 mo¬ la) dodaje sie do roztworu 3-N-metyloaminomety- lo-2-(3,4-dwuchlorofenylo)-dwucyklo[2,2,2]oktenu-2 (0,072 mola, 21,4 g) w dwumetyloformamidzie (36 ml).Ogrzewa sie 5 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna nastepnie odparowuje otrzymujac bezbar¬ wna pozostalosc, do której dodaje sie wode (1 litr) i 5N kwas solny. Po ekstrakcji eterem warstwe wo¬ dna alkalizuje sie 5N NaOH i ponownie ekstrahuje eterem. Ekstrakty eterowe przemywa sie woda, su¬ szy siarczanem magnezowym i odparowuje otrzy¬ mujac bezbarwny olej, który po rozpuszczeniu w etanolowym roztworze chlorowodorku i wytraceniu eterem tworzy tytulowy zwiazek, który krystalizuje sie z mieszaniny alkoholu izopropylowego i heksa¬ nu. Wydajnosc 15,8 g (63%). Temperatura topnienia 204—7°C.Przyklady IX do XXXII. Stosujac przepisy podobne do opisanych powyzej wytworzono naste¬ pujace zwiazki: Chlorowodorek cis-3-N-metyloaminometylo-2-(p- Illtrz-butylofenylo)-dwucyklo[2,2,2]oktanu, (tempera¬ tura topnienia 273—27<6°C), cis-3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-(2,4-dwuchlo- rofenylo)-dwucyklo[2,2,2]oktan, Chlorowodorek cis-3-N-metyloaminometylo-2-(2,4- dwuchlorofenylo)-dwucyklo[2,2,2] oktanu, (tempera¬ tura topnienia 265—7°C).Chlorowodorek cis-3-N,N-dwumetyloaminomety- lo-2-(p-bromofenylo)-dwucyklo[2,2,2]oktanu, (tem¬ peratura topnienia 238°C).Chlorowodorek cis-3-N-metyloaminometylo-2-(p- bromofenylo)-dwucyklo[2,2,2]oktanu, (temperatura topnienia 241°C).Chlorowodorek cis-3-N-metyloaminometylo-2-(4- -chloro-3-trójfluorometylofenylo)-dwucyklo[2,2,2] oktanu, (temperatura topnienia 223°C). cis-3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-(2,3-dwuchlo- rofenylo)-dwucyklo[2,2,2]oktan. cis-3-N-metyloaminometylo-2-(2,3-dwuchlorofeny- lo)-dwucyklo[2,2,2]oktan. cis-3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-(2,5-dwuchlo- rofenylo)-dwucyklo[2,2,2]oktan. cis-3-N-metyloaminometylo-2-(2,5-dwuchlorofeny- lo)-dwucyklo[2,2,2]oktan. cis-3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-(3,5-dwuchlo- rofenylo)-dwucyklo[2,2,2]oktan. cis-3-N-metyloaminometylo-2-(3,5-dwuchlorofeny- lo)-dwucykio[2,2,2]oktan.Maleinian cis-3-N,N-dwumetyloaminometylo-2- -(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-dwucyklo[2,2,2]okta- nu, (temperatura topnienia 124—5°C.Chlorowodorek 3-N-metyloaminometylo-2- (4-ni- trofenylo)-dwucyklo[2,2,2]oktenu-2, (temperatura topnienia 246—7°C).Chlorowodorek 3-N-metyloaminometylo-2-(4-chlo- rofenylo)-dwucyklo[2,2,2]oktenu-2, (temperatura topnienia 251—3°C).Chlorowodorek 3-N,N-dwumetyloaminometylo-2- -(4-chlorofenylo)-dwucyklo[2,2,2]oktenu-2, (tempe¬ ratura topnienia 195°C). 3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-fenylo-dwucy- klo[2,2,2]okten-2 (olej).Chlorowodorek 3-N,N-dwumetyloaminometylo-2- fenylo-dwucyklo[2,2,2]oktenu-2, (temperatura top¬ nienia 236—237°C). cis-3-N-metyloaminometylo-2-fenylo-dwucyklo [2,2,2]oktan (olej).Chlorowodorek cis-3-N-metyloaminometylo-2-fe- nylo-dwucyklo[2,2,2]oktanu, (temperatura topnienia 213—215°C). cis-3-N-metyloaminometylo-2-(3,4-dwuchlorofe- nylo)-dwucyklo[2,2,2]oktan, (olej).Chlorowodorek cis-3-N-metyloaminometylo-2- (3,4-dwuchlorofenylo)-dwucyklo[2,2,2]oktanu, (tem¬ peratura topnienia 247—248°C). 3-N-metyloaminometylo-2-(3,4-dwuchlorofenylo)- -dwucyklo[2,2,2] okten-2, (olej).Chlorowodorek 3-N-metyloaminometylo-2-(3,4- -dwuchlorofenylo)-dwucyklo[2,2,2]oktenu-2, (tempe¬ ratura topnienia 247—249°C). PL PL PL PL PL PL