FI61868B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenylbicyklooktan- och oktenderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenylbicyklooktan- och oktenderivat Download PDF

Info

Publication number
FI61868B
FI61868B FI761292A FI761292A FI61868B FI 61868 B FI61868 B FI 61868B FI 761292 A FI761292 A FI 761292A FI 761292 A FI761292 A FI 761292A FI 61868 B FI61868 B FI 61868B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
cis
compound
defined above
alkyl
Prior art date
Application number
FI761292A
Other languages
English (en)
Other versions
FI61868C (fi
FI761292A7 (fi
Inventor
David Christopher Horwell
Graham Henry Timms
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Priority to FI813816A priority Critical patent/FI813816A7/fi
Publication of FI761292A7 publication Critical patent/FI761292A7/fi
Publication of FI61868B publication Critical patent/FI61868B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI61868C publication Critical patent/FI61868C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

1-,.w-T| rRl rt1. KUULUTUSJULKAISU , . Q , Q
LJ ( 1) UTLÄGGN I NGSSKRI FT 61868 c (45) Patentti myönnetty 11 10 10:32 Patent ii.eddel.at
v ^ (51) Kv.iw? /Ii»t.ci3 C 07 C 87AO
SUOMI — FINLAND (21) P»Unttlh»k«mu· — Pttmttnittknlni 761292 (22) H»k«ml»pilv» —Aniöknlnftd»! 07.05.76 (23) AlkupUvt—Giltlghttidag 07.05.76 (41) Tullut fulklMktl — Bllvit offmtllg O9.ll.76
Patentti· ja rekisterihallittu .... .... . ... . . .....
• (44) Nihtivikslpsnon Ja kuuLJulkataun pvm. —
Patent- och regiateratyralaan ' AmOkan utl»fd och utUkrlften publleend 30.06.82 (32)(33)(31) Pyydetty etuolkeua— Begird prlorltet 08.05.75
Englanti-England(GB) 193^8/75 Toteennäytetty-Styrkt (71) Lilly Industries Limited, Henrietta House, Henrietta Place, London W.I., Englanti-England(GB) (72) David Christopher Horwell, Farnborough, Hampshire, Graham Henry Timms, Pfytchett, Nr. Camberley, Surrey, Englanti-England(GB) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-fenyylihisyklo-oktaani- ja okteenijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av tera-peutiskt användbara 2-fenylbicyklooktan- och oktenderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien 2-fenyylibisyklo-oktaani- ja okteeni-johdannaisten sekä niiden optisesti aktiivisten isomeerien ja happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi. Uusien yhdisteiden kaava on I
CH^-NR1!*2 ©s Ί p 3 . U , jossa R on C ,-alkyyli, R on vety tai 0,^-alkyyli, R ja R ovat vetyatomeja, jotka ovat cis-asemassa toisiinsa nähden, tai R ja R muodostavat yhdessä yksinkertaisen kemiallisen sidoksen ja Ar on kaavan R5
-OL
2 61868 mukainen fenyyliryhmä, jossa kaavassa ja R^ merkitsevät vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, nitroa tai C^_4~alkyyliä tai R ja R muodostavat yhdessä Cj_^-alkyleenidioksiryhmän. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia keskushermostoon vaikuttavina aineina.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden optisesti aktiivisia isomeerejä sekä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa
a) pelkistämällä yhdiste, jonka kaava on II
OS
3 1* 12 1 jossa R , R ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä ja Z on -CONR R , -CH = NR tai -CiOR’) = NR , jolla R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai
b) alkyloimella yhdiste, jonka kaava on III
_ CHp-NHR2 2 3 U .
jossa R , R , R ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä tai
1 P
c) kondensoimalla amiini, jonka kaava on: HNR R' IV
1.2... . .
jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, yhdisteen kanssa, jonka kaava on V
3 U
jossa R , R ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä ja Q on halogeeni, . . . . 3*1» ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R ja R ovat cis-vetyatomeja, hajotetaan optisesti aktiivisiksi isomeereiksi, tai muutetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen optisesti aktiivinen isomeeri happoadditiosuolaksi.
3 61868
Saksalaisessa hakemusjulkaisussa DE 2 354 931 on kuvattu läheistä rakennetta olevia trans-johdannaisia, joissa on 2-fenyylibisyklo-oktaani-ydin ja jotka vaikuttavat keskushermostoon. Myös US-patenttijulkaisuissa 3 308 160 ja 3 362 878 on esitetty keskushermostoon vaikuttavia bisyklo-oktaaneja.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R* on 2 C -alkyyli, kuten metyyli, R on vety, metyyli tai etyyli, edullisesti metyyli, 3 4 R ja R ovat cis-vetyatomeja ja Ar on halogeenilla substituoitu fenyyli, kuten 3,4-dikloorifenyyli.
Kaavan I mukainen yhdiste on edullisesti (+)-enentiomeeri. Menetelmävaihtoehdossa a) voidaan lähtöaineena käytettävä, kaavan II mukainen yhdiste saattaa reagoimaan in situ reaktioväliaineessa, jossa se muodostuu.
Kaavan II mukaiset yhdisteet muutetaan helposti kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi tai niiden primaarisiksi amino-analogeiksi pelkistämällä, vaikkakin, 3 4 kun R ja R tarkoittavat yksinkertaista sidosta, on huolehdittava ettei olefiini-osa pelkisty. Pelkistys suoritetaan edullisesti käyttämällä kompleksista hydridi-pelkistintä, kuten litiumalumiinihydridiä tai natriumboorihydridiä.
Menetelmävaihtoehdon b) mukainen alkylointi voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi pelkistävän alkyloinnilla reaktiolla alkyylihali-din tai -sulfaatin kanssa, reaktiolla alkyylikloroformaatin kanssa ja pelkistämällä saatu uretaani tai, jos suoritetaan metylointi, reaktiolla muurahaishapon/-formaldehydin kanssa.
Menetelmävaihtoehdon c) mukainen kondensointireaktio on sinänsä tunnettu. Voidaan kuitenkin mainita, että koska reaktiossa poistuu ryhmä HQ, on edullista, että protoniakseptori, kuten emäs on läsnä. Reaktio voidaan haluttaessa suorittaa sopivassa liuottimessa kuten metyleenidikloridissa tai dimetyylisulfoksidissa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää sellaisinaan tai happoadditio- suoloina.
Happoadditiosuolat ovat edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä, myrkyttömiä additiosuoloja sopivien happojen kuten suolahapon, bromivetyhapon, typpihapon, rikkihapon tai fosforihapon kanssa tai suolat orgaanisten happojen kuten orgaanisten karboksyylihappojen, esimerkiksi glykolihapon, maleiinihapon, hydroksi-maleiinihapon, omenahapon, viinihapon, sitruunahapon, salisyylihapon, o-asetoksi-bentsoehapon, nikotiinihapon tai isonikotiinihapon tai orgaanisten , 61868 sulfonihappojen, esimerkiksi metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, 2-hydroksi-etaanisulfonihapon, tolueeni-p-sulfonihapon tai naftaleeni-2-sulfonihapon kanssa.
Saatu happoadditiosuola voidaan muuttaa vapaaksi yhdisteeksi tunnetuin menetelmin, esimerkiksi käsittelemällä sitä emäksellä, kuten metallihydroksidilla tai -alkoksidilla, esimerkiksi alkalimetallin tai maa-alkalimetallin hydroksidilla, esimerkiksi litiumhydroksidilla, natriumhydroksidilla, kaliumhydroksidilla ja kalsiumhydroksidilla, metallikarbonaatilla, esimerkiksi natrium-, kalium- tai kaisiumkarbonaatilla tai hiilihapolla, ammoniakilla tai hydroksyyli-ioninvaihto-käsittelyn tai jonkin muun sopivan reagenssin avulla.
Saatu happoadditiosuola voidaan muuttaa myös toiseksi happoadditiosuolak-si tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi epäorgaanisen hapon suolaa voidaan käsitellä metallisuolalla, esimerkiksi hapon natrium-, barium- tai hopea-suolalla sopivassa laimentimessa, johon saatu epäorgaaninen suola ei liukene ja poistetaan sitten reaktioväliaineesta. Happoadditiosuola voidaan myös muuttaa toiseksi happoadditiosuoläksi käsittelemällä anioninvaihtomenettelyn mukaan.
. . . . . . . 3 . U
Kuten edellä on mainittu, voi kaavan I mukainen yhdiste, jossa R ja R
tarkoittavat cis-vetyatomeja, esiintyä kahdessa enantiomeerisessa muodossa. Vaikkakin itse rasemaatilla on antidepressiivinen vaikutus voi määrätyissä olosuhteissa olla edullista jakaa rasemaatti oikealle kiertävään (+) ja vasemmalle kiertävään (-) muotoon. Jakaminen voidaan suorittaa jollakin tunnetulla tavallisesti käytetyllä menetelmällä optisesti aktiivisten emästen jakamiseksi, kuten reaktiolla stereokemiallisesti tunnettujen optisesti aktiivisten happojen kanssa, minkä jälkeen suoritetaan muodostuneiden suolojen fraktioiva kiteytys. Sopivina optisesti aktiivisina happoina mainittakoon (+)- ja (-)-viinihappo, -omenahappo, -manteli-happo tai -kamferisulfonihappo, jälkimmäisen hapon käytön ollessa suositeltavan.
On havaittu, että kaavan I mukaisen yhdisteen (+)-enantiomeerillä erikoisen spesifinen keskushermostovaikutus.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on antidepressiivinen vaikutus ja niitä voidaan siten käyttää imettäväisten erilaisten depressiivisten tilojen hoitoon. Hiiden käyttökelpoisuus on osoitettu tunnettujen farmakologisten kokeiden avulla, kuten vaikutuksena reserpiini-hypotermiaa vastaan hiirellä ja noradrenaliinin (NA) ja 5-hydroksi-tryptamiinin kerääntymisen estämisessä hiiren aivo-synaptosoomeissa. Niiden myrkyllisyys on pieni.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat tehokkaita laajalla annostusalueella, annoksen riippuessa sellaisista tekijöistä kuin kulloisestakin käytetystä yhdisteestä, hoidettavan tilasta ja hoidettavan imettäväisen tyypistä ja koosta. Tarvittava päivittäinen annosmäärä on kuitenkin tavallisesti 0,1-20 mg/kg, esimerkiksi aikuisia ihmisiä hoidettaessa voidaan käyttää 0,1-5 mg/kg olevia yksittäisiä annoksia, kun taas koe-elaimilie 5 61868 kuten hiirille ja rotille voidaan käyttää 1-50 mg/kg olevia yksittäisannoksia.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja suoloja annostellaan yleensä oraalisesti tai injektoimalla ja tätä varten mainittuja yhdisteitä ja suoloja käytetään tavallisesti farmaseuttisina koostumuksina. Nämä koostumukset valmistetaan farmasiassa hyvin tunnetulla tavalla ja ne sisältävät tavallisesti vähintään yhtä keksinnön mukaista aktiivista yhdistettä tai suolaa yhdessä tähän sopivan farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa. Koostumuksia valmistettaessa sekoitetaan aktiivinen aineosa tavallisesti kantajan kanssa tai laimennetaan kantajalla tai suljetaan kantajaan, joka voi olla kapseli, pussi, paperi- tai muu kotelo. Kantajan toimiessa laimentimena voi se olla kiinteää, puolikiinteää tai nestemäistä materiaalia, joka toimii aktiivisen aineosan tukiaineena, lisäaineena tai ympäröivänä aineena. Eräitä esimerkkejä sopivista kantajista ovat laktoosi, dekstroosi, sukroosi, sorbitoli, mannitoli, tärkkelykset, akaasiakumi , kalsiumfosfaatti, alginaatit, tragakantti, gelatiini, siirappi, metyyliselluloosa, metyyli- ja propyylihydroksibentsoaatti, talkki, magnesiumstearaatti ja mineraaliöljy. Koostumukset voidaan, kuten alalla hyvin tunnetaan, valmistaa siten, että saadaan nopea, hidastettu tai viivästetty aktiivisen aineosan vapautuminen annostuksen jälkeen potilaalle.
Annostustavasta riippuen edelläesitetyt koostumukset voidaan valmistaa tableteiksi, kapseleiksi tai suspensioiksi oraalista käyttöä varten ja injektio-liuoksiksi parenteraalista käyttöä varten. Koostumukset valmistetaan edullisesti yksikköannoksiksi, jokaisen annoksen sisältäessä 1-500 mg, tavallisemmin 5-250 aktiivista aineosaa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä
Esimerkki 1 cis-3-N,N-dimetyyliarainometyyli-2-(o-kloorifenyyli)-bisyklo £2,2,2]-oktaanihydrokloridi a) cis-o-kloorikinnamonitriili
Sekoitettiin keskenään huolellisesti o-klooribentsaalisyanoetikkahappoa (U0 g, 0,193 m), kuparijauhetta (3 g) ja kupro-oksidia (l g) ja kuumennettiin tyhiössä 2l+0°C:n lämpötilassa, jolloin kehittyi voimakkaasti hiilidioksidia.
Tisle oli vaaleankeltaista öljyä, jonka todettiin sisältävän 71 % cis-nitriiliä NMR-analyysin avulla. Seokselle suoritettiin jakotislaus ja ensimmäiset jakeet, jotka sisälsivät puhdasta cis-isomeeriä otettiin talteen, kp. 90-92°C, 1,2 mm/-Hg-paineessa.
b) ci s-5-(o-kloorifenyyli )-6-syanobisyklo/2 ,2,2_7“Okt-2-eeni
Cis-o-kloorikinnamonitriiliä (13 g, 80 mmoolia) ja 1,3-sykloheksadieeniä (11,1+3 ml, 120 mmoolia) pantiin suljettavaan putkeen yhdessä pienen määrän kanssa hydrokinonia ja 1,2-diklooribentseeniä ja seosta kuumennettiin 150-l60°C:n 6 61868 lämpötilassa 2 viikkoa. Saatua öljyä pestiin useita kertoja kylmällä, Uo-6o°C:n lämpötilassa olevalla petrolilla, josta oli ensin korkeassa lämpötilassa kiehuvat liuottimet poistettu ja sitten toistuvasti pestiin 60-80°C:n lämpötilassa olevalla petrolilla. Nämä jälkimmäiset pesuliuokset otettiin talteen ja niiden tilavuutta vähennettiin, kunnes saatiin viskoosi öljy (15 g raakatuotetta, 77 %). Kiteytettäessä pieni osa tästä öljystä saatiin valkoista, kiteistä kiinteää ainetta (sp. 105~ 106°C). Jäännös käytettiin seuraavassa reaktiossa.
c) cis-2-(o-kloorifenyyli)-3~syanobisyklo/2,2,27~oktaani
Raakaa cis-5~(o-kloorifenyyli)-6-syano-bisyklo^2,2,27~okt-2-eeniä (5,9 g, 2h3 mrnoolia) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (Uo ml) ja pelkistettiin normaa-li-ilmakehänpaineessa katalyytin yllä (5 % palladiumia hiilellä, 0,6 g, 10 % painosta). Teoreettisen vetymäärän kuluttua suodatettiin katalyytti erilleen ja liuoksen tilavuus alennettiin öljyksi (k,72 g, 80 %). Kiteyttäessä uudestaan etanolista saatiin valkoista, kiteistä kiinteää ainetta (sp. 96-9Ö°C).
d) cis-3~aminometyyli-2-(o-kloorifenyyli)-bisyklo/2,2»^oktaani-hydroklo- ridi
Cis-2-(o-kloorifenyyli)-3-syanobisyklo/2,2,27oktaania (U,0 g, l6,U mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml) lisättiin tipoittain jäähdytettyyn ja sekoitettuun litiumalumiinihydridin (0,87 g» 23,2 mmoolia) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml). Lisäämisen jälkeen liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin yön ylitse. Vesilisäyksen jälkeen liuos erotettiin dekantoimalla kiinteästä materiaalista, joka pestiin eetterillä. Liuokset yhdistettiin ja pestiin sitten 2N HCl-liuoksella. Vesikerros erotettiin, tehtiin emäksiseksi 2N NaOH-liuoksella ja amiini erotettiin uuttamalla etyyliasetaattia käyttäen. Yhdistettyjen uutosten kuivaamisen jälkeen magnesiumsulfaatin yllä suodatettiin ja poistettiin liuotin, jolloin saatiin öljyä, joka liuotettaessa etanolipitoiseen suolahappoon ja lisättäessä hitaasti eetteriä antoi otsikossa mainitun yhdisteen (2,8 g, sp. 220-223°C).
e) cis-3-N ,N-dimetyyliaminometyyli-2-(o-kloorifenyyli )-bisyklo^2,2,2~J-oktaanihydrokloridi
Cis-3-aminometyyli-2-(o-kloorifenyyli)-bisyklo/2,2,2/oktaaniin (2,3 g, 8,1 mmoolia) lisättiin natriumvetykärbonaattia (1,55 g, 18,5 mmoolia) ja dime-tyyliformamidia (50 ml). Keittoastia jäähdytettiin jäillä ja lisättiin hitaasti 90 prosenttisen muurahaishapon (2,03 ml, U5 mmoolia) ja formaldehydin (3,87 ml, i»5 mmoolia) seos. Lisäyksen jälkeen liuos kuumennettiin hitaasti palautuslämpötilaan. Liuos jäähdytettiin U tunnin kuluttua, lisättiin veteen (50 ml), tehtiin alkaliseksi (pH = 8) kiinteällä kaliumhydroksidilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetty etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin yllä, suodatettiin ja altistettiin alennettuun paineeseen, jolloin saatiin ruskeaa öljyä (2,2 g). Suola muodostettiin etanolipitoisesta suolahaposta ja γ 6 Ί Ö Ö ö kiteytettiin uudestaan etanoli/eetteri-seoksesta (1,7 g, sp. 215-217°C).
Esimerkit 2 ja 3
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat bisyklo</2,2,27oktyyliamiinit: cis-3-N »N-dimetyyliaminometyyli-2-(m-kloori fenyyli)-bi syklo/2,2,27oktaanihydro-kloridi, sp. 206~7°C.
cis-3-N,N-dimetyyliaminometyyli-2-fenyylibisyklo/2 ,2,^oktaani, hydro-kloridi, sp. 220-223°C.
Esimerkki ^ cis-3~N,N-dimetyyliaminometyyli-2-(p-fluorifenyyli)-bisyklo/2,2,2?-oktaanihydrokloridi
Cis-3“&minometyyli-2-(p-fluorifenyyli)-bisyklo/2,2,27oktaania (3 g, 0,0128 moolia) (valmistettuna esimerkin 1 (d) mukaan paitsi, että p-fluorikinnamonitriili valmistettiin p-fluoribentsaldehydistä ja syanoetikkahaposta julkaisussa Orcanis Reactions, 15 37**“38l esitetyn menettelyn mukaan), etikkahappoa (30 ml), etanolia (30 ml, Uo prosenttista formaldehydiä vedessä (10 ml, 0,051 moolia) ja 5 % palla-diumia hiilellä (l g) hydrogenoitiin Parrlaitteessa (h,2 kp/cm ). Neljän tunnin kuluttua katalyytti suodatettiin erilleen ja suodos. haihdutettiin kuiviin. Öljy liuotettiin laimeaan suolahappoon ja uutettiin eetterillä. Happamet uutokset tehtiin emäksisiksi (5N, NaOH) ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutos pestiin (H^O), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin öljyksi, 2,6 g (80,U %). Liuottamalla etanoli-pitoiseen kloorivetyyn ja lisäämällä eetteriä saatiin hydrokloridisuola. Saanto 1,9 g (50 %), sp. 232-23^°C.
Esimerkki 5
Cis-2-(p-fluorifenyyli)-3-N-metyyliaminometyyli-bisyklo,/2,2,2/oktaani, hydrokloridi
Seokseen, joka sisälsi cis-3-aminometyyli-2-(p-fluorifenyyli)-bisyklo-(2,2,27oktaania (1,3** g, 0,006 moolia) valmistettuna esimerkissä 1 (d) esitetyllä tavalla ja natriumkarbonaattia (7,92 g, 0,078 moolia) eetterissä (25 ml) 0°C:ssa, lisättiin trifluorietikkahapon anhydridiä (12,0 g, 0,06 moolia) tipottain. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen kaadettiin seos jää/vesi-seokseen ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute pestiin (vedellä), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä (2 g). Öljy liuotettiin asetoniin (50 ml) ja sitten lisättiin metyylijodidia (U,6 g, 0,03 moolia) ja senjälkeen kaliumhydroksi dia (1,1* g, 0,03 moolia) ja seosta kuumennettiin palauttaen yksi tunti. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin veteen (50 ml) ja liuosta kuumennettiin palauttaen 20 minuuttia. Uuttamisen jälkeen eetterillä pestiin eetteriuute, kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi , jolloin liuotettaessa etanolipitoiseen kloorivetyyn ja eetteriä lisäämällä saatiin valkoisia kiteitä. Saanto 0,1» g (2^,6 %), sp. 236-238°C.
Esimerkki 6 a) cis-3,k~dikloorikinnamonitriili 3,^-diklooribentsaldehydiä (175 g, 1 mooli), syanoetikkahappoa 618 6 8 8 (100 g, 1,15 moolia) ja pyridiiniä kuumennettiin palauttaen yksi vuorokausi. Haihdutettaessa saatiin öljyä, jolle suoritettiin jakotislaus lasikierukoilla täytetyssä kolonnissa (pituus 30 cm, läpimitta 1,25 cm). Kokonaissaanto 88,9 g (45 5 30 io cis/70 io trans).
Eristetyn, puhtaan cis-isomeerin saanto oli 17 g (9 i°), sp. 60-60,5°C, kp. 110°C, 0,15 mm:n paineessa.
Seuraavassa vaiheessa (b) käytettiin vain puhdasta cis-isomeeriä.
b) Cis-6-syano-5-(3,4-d.ikloorif enyyli )-bisyklo[2,2,2 Jokt-2-eeni
Suljetussa putkessa kuumennettiin 1,3-sykloheksadieeniä (60 prosenttinen liuos, 13,8 g, 0,17 moolia), cis-3,4-dikloorikinnamonitriiliä (17 g, 0,005 moolia) ja bentseeniä (10 ml) muutamien hydrokinonikiteiden läsnäollessa l60°C:ssa. Liuos haihdutettiin 17 vuorokauden kuluttua ja jäännöstä uutettiin kuumalla petrolilla (60-80°C). Petroli haihdutettiin pois, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka kiteytettiin uudestaan etanolista otsikkoyhdis-teen suurten valkeiden kiteiden saamiseksi. Saanto 12,3 g (51,5 fi) sp. 115-116°C.
c) Cis-3-syano-2-(3,4-dikloorifenyyli)-bisyklo[2,2,2]oktaani
Cis-6-syano-5-(3,4-dikloorifenyyli)-bisyklo[2,2,2]okt-2-eeniä (12 g, 0,043 moolia) etanolia (50 ml) ja kloroformia (30 ml) hydrogenoitiin 4,2 kp/ cm:n paineessa katalyytin läsnäollessa (5 palladiumia hiilellä (l,2 g)). Katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä kiinteänä aineena (12 g), joka kiteytettiin uudestaan etanolista. Saanto 0,4 g (70 $>), sp. 02-03°C.
d) Cis-3-aminometyyli-2-(5,4-dikloorifenyyli)-bisyklo[2,2,2]oktaani, hydrokloridi
Litiumalumiinihydridiin (0,8 g, 0,021 moolia) eetterissä (50 ml) lisättiin cis-3-eyano-2-(3»4-dikloorifenyyli)-bisyklo[2,2,2Joktaania (4 g, 0,014 moolia) tetrahydrofuraanissa (30 ml) tipoittain 0°C:ssa. Neljän tunnin kuluttua lisättiin varovasti 5N NaOH-liuosta (l ml) ja sitten vettä (4 ml), jolloin saatiin hienojakoinen valkoinen sakka, joka poistettiin suodattamalla. Suodos kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi. Lisättäessä etanoli-pitoista kloorivetyä saatiin hydrokloridisuolaa valkoisina kiteinä. Saanto 3 g (65,6 #) sp. 274-277°C.
e) Cis-2-(3,4-dikloorifenyyli)-3-N-metyyliaminometyyli-bisyklo[2,2,2 J-okt aani-hydrokloridi
Cis-3-syano-2-(3»4-dikloorifenyyli)-bieyklo[2,2,2]oktaania (0,9 g, 0,0032 moolia), dimetoksikarboniumfluoboraattia (0,8 g, 0,0120 moolia) ja dikloorimetaania (25 ml) kuumennettiin sekoittaen ja palauttaen yksi päivä.
9 61868
Seos jäähdytettiin 0°C:een ja lisättiin etanolia (4 ml) sekä haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metanoliin (15 ml) ja 0°C:n lämpötilassa lisättiin varovasti natriumborohydridiä (0,75 g» Of02 moolia). Yhden tunnin jälkeen 0°C:ssa tehtiin seos happameksi lisäämällä 5N HCl-liuosta ja haihdutettiin. Jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi (5N NaOH) ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka liuotettaessa etanolipi-toiseen kloorivetyyn antoi otsikossa mainittua tuotetta valkoisina kiteinä. Saanto 0,72 g (67 <ji), sp. 247-248°C.
Esimerkki 7
Cis-3-N-metyyliaminometyyli-2-fenyylibisyklo[2,2,2]oktaani, hydroklo- ridi
Cis-3-syano-2-fenyylibisyklo[2,2,2]oktaania (2,1 g, 0,01 moolia) valmistettuna esimerkin 1 (c) mukaisesti, dimetoksikarboniumfluoboraattia (5,2 g, 0,02 moolia) ja dikloorimetaania (25 ml) kuumennettiin palauttaen ja sekoittaen yksi päivä. Seos jäähdytettiin 0°Cseen ja etanolia (5 ml) lisättiin ja senjälkeen haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metanoliin (25 ml) ja 0°C:ssa, lisättiin varovasti natriumborohydridiä (2 g, 0,05 moolia). Yhden tunnin jälkeen 0°C:ssa seos tehtiin happamaksi 5N HCl-liuoksella ja haihdutettiin. Jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi (5N NaOH) ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi pestiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin öljyksi, josta liuotettaessa etanolipi-toiseen kloorivetyyn saatiin valkoisia neulasia. Saanto 1 g (58 i°)* sp. 215-215°C.
Esimerkki 8 5-N,N-dimetyyliaminometyyli-2-f enyylibisyklo[2,2,2 ]okt-2-een.i , hydro- kloridi a) 5-formyyli-2-fenyylibisyklo[2,2,2 Jokt-2,5-dieeni 1,5-sykloheksadieeniä (70 prosenttinen liuos, 10 ml, 0,09 moolia) ja fenyylipropargyylialdehydiä (4 g, 0,05 moolia) kuumennettiin palautteen muutamien hydrokinonikiteiden läsnäollessa 5 päivää. Liuos haihdutettiin ja jäännös tislattiin. Saanto 5*8 g (62 $) kp. 110-120°C 0,1 mmsn paineessa. NMH-analyysi osoitti seoksen sisältävän 75 $ haluttua tuotetta.
b) 5-formyyli-2-fenyylibisyklo[2,2,2]okt-2-eeni 5-formyyli-2-fenyylibisyklo[2,2,2Jokta-2,5-dieeniä (5*7 g, 0,018 moolia) katalyytillä (5 palladiumia hiilellä, 0,5 g) ja etyyliasetaattia (lOO ml) hydrogenoitiin 1 viikko. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin ja jäännös tislattiin kahdesti. Saanto 1,9 g (51 $>) * kp.
160°C, 0,2 mm/llg-paineessa.
10 61868 c) 3-formyyli-2-fenyylibisyklo[2,2,2]okt-2-eeni (vaihtoehtoinen menetelmä)
Trans-3-formyyli-2-fenyylibisyklo[2,2,2]oktaania (10,7 g* 0,05 moolia) kloroformissa (50 ml) lisättiin kupribromidiin (22,3 g* 0,1 moolia) etyyliasetaatissa (50 ml), Seosta kuumennettiin palauttaen neljä tuntia, sen annettiin seistä yön ylitse huoneenlämpötilassa, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3-bromo-3-formyyli-2-fenyylibisyk-lo[2,2,2]oktaania ruskeana öljynä. (Sp. 65-66°C kiteyttämisen jälkeen eta-nolis ta). Öljy liuotettiin dimetyyliformamidiin (50 ml) ja sitten lisättiin litiumbromidia (5 g, 0,057 moolia) ja litiumkarbonaattia (5 g» 079 moolia) ja seosta kuumennettiin palauttaen 2 tuntia. Seos kaadettiin veteen (600 ml) ja uutettiin eetterillä, eetterifaasi pestiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin öljyksi, joka tislattiin. Saanto 8,3 g (76 ia), kp. 160°C, 0,2 mm/Hg-paineessa.
d) 3-hydroksimetyyli-2-fenyylibisyklo[2,2,2]okt-2-eeni
Litiumalumiinihydridiin (l g, 0,03 moolia) eetterissä (50 ml) lisättiin 3“i>ormyyli-2-fenyylibisyklo[2,2,2]oktaania (4»2 g, 0,02 moolia) eetterissä (40 ml) tipottain 0°C:ssa. Yhden tunnin kuluttua lisättiin varovasti 5N natriumhydroksidia (l ml) ja sitten vettä (5 ml). Suodatuksen jälkeen suo-dos haihdutettiin öljyksi, jota käytettiin suoraan vaiheessa (e) seuraavassa.
e) 3-N,N-dimetyyliaminometyyli-2-fenyylibisyklo[2,2,2]okt-2-eeni, hydrokloridi 3-hydroksimetyyli-2-fenyylibisyklo[2,2,2]okt-2-eeniin (1,4 g» 0,08 moolia dikloorimetaanissa (20 ml) ja trietyyliamiinissa (5 ml) 0°C:ssa lisättiin tipottain metaanisulfonyylikloridia (2,4 ml, 20 i>tn ylimäärä). Vuorokauden kuluttua 0°C:ssa kaadettiin seos jäille ja uutettiin dikloori-metaanilla. Dikloorimetaanifaasi kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin öljyksi (1,7 g). Öljy liuotettiin dikloorimfctaaniin (20 ml) ja lisättiin dimetyyli-amiiniin (15 ml, 30 prosenttinen liuos etanolissa) 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin 3 päivää huoneenlämpötilassa, liuos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 5N HCl-liuokseen ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin öljyksi (0,5 g), joka liuotettaessa etanolipitoiseen kloori-vetyyn antoi valkoisia neulasia. Saanto 0,48 g (26 ia), sp. 236-237°C.
Esimerkki 9
Cis-2-(3,4-dikloorifenyyli)-3-N,M'-dimetyyliamiinimetyyli-bi8yklo- [2,2,2Joktaani, hydrokloridi
Cis-3-aminometyyli-2-(3,4-dikloorifenyyli)-bisyklo[2,2,2]oktaani-hydrokloridia (4 g, 0,012 moolia), etikkahappoa (30 ml), etanolia (30 ml), 11 61 868 40-prosenttista formaldehydiä vedessä (20 ml, 0,1 mooli) ja 5 palladiumia
O
hiilellä (l g) hydrogenoitiin Parr-laitteessa (4,2 kp/cm^). Viiden tunnin kuluttua katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Öljy liuotettiin laimeaan suolahappoon ja uutettiin eetterillä. Vesipitoinen faasi tehtiin emäksiseksi (5N NaOH) ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi pestiin (H^O), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin öljyksi, josta liuotettaessa etanolipitoiseen kloorivetyyn ja lisättäessä eetteriä saatiin otsikossa mainittua yhdistettä. Saanto 3*2 g (7*4 $), sp. 223-225°C.
Esimerkki 10 (+)- ja (~)-cis-2-(3,4-dikloorifenyyli)-3-N,H-dimetyyliaminometyyli- bisyklo[2,2,2]oktaani, hydrokloridi
Esimerkin 9 mukainen amiini-hydrokloridituote liuotettiin kuumaan veteen, joka sisälsi riittävästi etanolia liukenemista varten. Tämän jälkeen lisättiin ylimäärä kaliumkarbonaattiliuosta ja seosta sekoitettiin. Täten vapautunut vapaa emäs uutettiin sitten eetterillä, eetterifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytyi seisoessaan muutamia päiviä.
Kiteinen vapaa emäs liuotettiin sitten kylmään etyyliasetaattiin (2,63 g* 25 ml:ssa), joka sisälsi etanolia (2,5 ml). Tähän liuokseen lisättiin D-(+)-kamferisulfonihappoa (1,95 g) liuotettuna kuumaan etyyliasetaattiin (25 ml). Yhdistettyä liuosta sekoitettiin hitaasti, kunnes happo/amidi-suola erottui valkoisina kiteinä liuoksesta. Reaktioseoksen annettiin seistä sitten 24 tuntia ja suola otettiin talteen suodattamalla. Tämä suola kiteytettiin yhä uudestaan etyyliasetaatista ja etanolista, kunnes saatiin vakiona pysyvät sulamispiste ja ominaiskierto.
[a]£5 = +81° (C - 0,5 EtOH); sp. 219°C.
Puhdas kamforisulfonihappo/amiini-suola liuotettiin sitten kuumaan veteen ja lisättiin ylimäärä kaliumkarbonaattia vapaan emäksen vapauttamiseksi, joka uutettiin sitten eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi. Tämä öljy liuotettiin etanoliin. Liuokseen lisättiin suolahappoa ja sitten riittävästi eetteriä hydro-kloridisuolan kiteyttämiseksi yön aikana. Muodostunut valkoinen HCl-suola oli (+)-cis-2-(3,4-dikloorifenyyli)-3-N,N-dimetyyliaminometyylibisyklo[2,2,2 ]-oktaani*hydrokloridia.
[ «]p2 = +99°, (c - 0,4 1° EtOH), sp. 224-226°C.
12 61868
Samalla tavalla käyttäen edellä esitetyn rasoluutiomenetelmän muunnosta saatiin: (-)-cis-2-(3*4-dikloorifenyyli)-3-N,N-dimetyyliaminometyylibi-syklo[2,2,2]oktaani*hydrokloridia.
[ or]p2 = -99°, (C = 0,4 #, Et OH)
Esimerkki 11 3-N-metyyliaminometyyli-2-(3,4-dikloorif enyyli)-bisyklo[2,2,2]okt- 2-eeni, hydrokloridi a) Trans-3-formyyli-2-(3,4-dikloorifenyyli)-bisyklo[2,2,2 ]okt-5-eeni Trans-3,4-dikloorikinnamaldehydiä (J.Chem. 14* 767 (1971)) (71*9 g, 0,36 moolia), 1,3-eykloheksadieeniä (56 ml 70 prosenttista liuosta, 0,45 moolia) ja bentseeniä (25 ml) kuumennettiin suljetussa putkessa muutamien hydro-kinonikiteiden läsnäollessa 180°C;ssa. Neljän päivän kuluttua liuos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin tislaamalla pullosta pulloon, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä keltaisena öljynä, saanto 62 g, kp.
200°C, 0,1 mm/Hg-paineessa.
b) Trans-3-f ormyyli-2-(3·4-dikloorif enyyli)-bisyklo[2,2,2 Joktaani
Trans-3-f ormyyli-2-(3,4-dikloorif enyyli)-bieyklo[2,2,2 Jokt-5-eeniä (62 g, 0,218 moolia) hydrogenoitiin etyyliasetaatissa (400 ml) normaali-ilmakehän paineessa katalyytin läsnäollessa (5 i° Pd/C, 6,2 g). Kolmen tunnin kuluttua katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä öljynä, joka kiteytettiin petroolieette-ristä (60-80°C), saanto 51*5 g» (81 $), sp. 75-74°C.
c) 3-formyyli-2-(3,4-dikloorifenyyli)-bisyklo[2,2,2]okt-2-eeni
Kupribromidia (45*7 g* 0,205 moolia) lisättiin trans-3-formyyli-2- (3,4-dikloorifenyyli)-bisyklo[2,2,2]oktaaniin (29 g, 0,102 moolia) liuotettuna kloroformin (355 ml) ja etyyliasetaatin (355 ml) seokseen. Liuosta kuumennettiin palauttaen 2 tuntia, jonka jälkeen liuos suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 3-bromi-2-(3,4-dikloorifenyyli)-3-formyyli-bisyklo[2,2,2]oktaania ruskeana öljynä. Tämä öljy liuotettiin dimetyyliform-aldehydiin (350 ml) ja lisättiin litiumbromidia (17*8 g, 0,204 moolia) sekä litiumkarbonaattia (15*2 g, 0,204 moolia) ja seosta kuumennettiin palauttaen 2 tuntia. Liuos kaadettiin sitten veteen (3 litraa) ja uutettiin dikloori-metaanilla, dikloorimetaaniuute pestiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin öljyksi (31 g), joka puhdistettiin tislaamalla pullosta pulloon. Saanto 25*3 g (Θ8 io), kp. 190°C, 0,1 mm/Hg-paineessa, sp. 71-71»5°C (kiteyttämisen jälkeen petroolieetteristä (60-80°C)).
13 61868 d) N- 2-(3,^“dikloorifenyyli)-bisyklo/2,2,27okt-2-eeni-3-yyli -metylideeni-nnetyyliamiini
Yhdellä kertaa lisättiin metyyliamiinin 33 prosenttinen liuos etanolissa (250 ml) 3~formyyli-2-(3,1+-dikloorifenyyli)-bisyklo/2,2,27okt-2-eeniin (25 g, 0,089 moolia) dikloorimetaanissa (50 ml) 0°C:ssa. Yhden tunnin kuluttua liuos haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä. Saanto 26 g (lOO %). Infrapunaspektri osoitti karbonyyliryhmän puuttuvan täydellisesti. Huippu kohdassa 1 630 cm ^ osoitti imiiniryhmän (-CH = N-Me-ryhmä) läsnäolon. M+ 293/295· e) 3-N-metyyliaminometyyli-2-( 3 ,^-dikloorifenyyli)-bisyklo_/2,2_i/okt-2-eenihydrokloridi
Natriumborohydridiä (6 g, 0,162 moolia) lisättiin N- 2-(3,^-dikloori-fenyylibisyklo/2,2,27okt-2-eeni-3-yyli -metylideeni-metyyliamiiniin (26 g, 0,089 moolia) metanolissa (250 ml) 0°C:ssa minuutin aikana ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön ylitse. Metanoli haihdutettiin pois, jäännös liuotettiin laimeaan suolahappoon ja seos uutettiin eetterillä. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi (5N NaOH) ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi pestiin (H^O), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin väritöntä öljyä 21,14 g (8l,3 %). Näyte tuotteesta liuotettiin etanolipitoiseen kloorivetyyn ja lisättiin eetteriä otsikossa mainitun yhdisteen saamiseksi, sp. 2kj ,0-2^9°C.
f) 3-N ,N-dimetyyliaminometyyli-2-(3 ,l+-dikloorifenyyli )-bisyklo^2,2 ,2/-okt-2-eenihydrokloridi
Seosta, joka sisälsi 90 prosenttista muurahaishappoa (l8,5 ml, 0,36 moolia) ja 37 prosenttista formaldehydiä (29,3 ml, 0,036 moolia), lisättiin 0°C:ssa 3~N-metyyliaminometyyli-2-(3 ,^-dikloorifenyyli)-bisyklo^2,2 ,^-okt-2-eeniin (21 ,U g, 0,072 moolia) dimetyyliformamidissa (36 ml). Seosta kuumennettiin 5 tuntia ja haihdutettiin sitten, jolloin saatiin väritön jäännnös, johon lisättiin ensin vettä (l litra) ja sitten 5N HCl-liuosta. Uuttamisen jälkeen eetterillä tehtiin vesifaasi emäksiseksi (5N NaOH) ja uutettiin uudestaan eetterillä. Eetterifaasi pestiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin väritöntä öljyä, josta liuottamalla etanolipitoiseen kloorivetyyn ja lisäämällä eetteriä saatiin otsikossa mainittua tuotetta, joka kiteytettiin IPA/heksaani-seoksesta. Saanto 15,8 g (63 %) sp. 20l+-207°C.
Esimerkki 12
Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: cis-3-N-metyyliaminometyyli-2-(p-tert.-butyylifenyyli)-bisyklo/£,2 ,2J-oktaanihydrokloridi (sp. 273-276°C)·, cis-3-N-metyyliaminometyyli-2-(2,4-dikloorifenyyli)-bisyklo/2,2,27oktaanihydroklo-ridi (sp. 265-267°C); u 61868 cis-3-N,N-dimetyyliaminometyyli-2-(p-broinifenyyli )-bisyklo/2 ,2,27oktaanihydroklo-ridi (sp. 238°C); cis-3-metyyliaminometyyli-2-(p-bromifenyyli)-bisyklo/2,2,27oktaani-hydrokloridi (sp. 2ltl°C); cis-3-N-metyyliaminometyyli-2-(U-kloori-3~trifluorimetyylifenyyli)-bisyklo/2>2,2/-oktaani, hydrokloridi (sp. 223°C); cis-3-N,N-dimetyyliaminometyyli-2-( 3 ,lt-metyleenidioksifenyyli )-bisyklo/2,2 ,2/oktaa-ni, maleaatti (sp. 12l*-125°C) i 3-N-metyyliaminometyyli-2-(l+-nitrofenyyli)-bisyklo/2,2,27okt-2-eeni, hydrokloridi , (sp. 2l+6-2U7°C); 3-N-metyyliaminometyyli-2-(^-kloorifenyyli )-bisyklo/2’,2,27okt-2-eeni , hydrokloridi (sp. 251-253°C); 3-N,N-dimetyyliaminometyyli-2-( -kloorifenyyli)-bisyklo/2,2,27okt-2-eeni , hydrokloridi (sp. 195°C).

Claims (1)

15 61868 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 2-fenyyli-bisyklo-oktaani- ja -okteenijohdannaisten sekä niiden optisesti aktiivisten isomeerien ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi, CH0-NR1B2 ($% 1 2 3 . k jossa kaavassa R on C .-alkyyli, R on vety taa C, . -alkyyli, R ja R ovat 1-4 .. 1-4 3 . h vetyatomeja, jotka ovat cis-asemassa toisiinsa nähden, tai R' ja R muodostavat yhdessä yksinkertaisen kemiallisen sidoksen ja Ar on kaavan mukainen fenyyliryhmä, jossa kaavassa R^ ja R° merkitsevät vetyä, halogeenia, 5 6 trifluorimetyyliä, nitroa tai C^_4~alkyyliä tai R ja R muodostavat yhdessä C^-alkyleenidioksiryhmän, tunnettu siitä, että a) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on II n 3 . 12 1 jossa R , R ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä ja 7 on -CONR R , -CH = NR tai IX 1 2 -C(0R ) = NR , jolloin R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) alkyloidaan yhdiste, jonka kaava on III i6 618 6 8 2 3^. jossa R , R , R ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) kondensoidaan amiini, jonka kaava on: HNR^R^ IV 1.2. jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, yhdisteen kanssa, jonka kaava on V MX.". 3 k . jossa R , R ja Ar merkitsevät samaa kuin edellä ja Q on halogeeni, 3 ii ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R ja R ovat cis-vetyatomeja, hajotetaan optisesti aktiivisiksi isomeereiksi, tai muutetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen optisesti aktiivinen isomeeri happoadditiosuolaksi. 61868 IT Förfarande för framställningaav terapeutiskt användbara 2-fenylbicyklo-oktan- och -oktenderivat med formeln I samt optiskt aktiva isomerer och syra-additionssalter därav, . . 1 2 3 U .. l vilken formeln R är Calkyl, R är väte eller Cj__^-alkyl, R ooh R ar väteatomer, vilka är i cis-ställning i förh&llande tili varandra, eller och U R bildar tillsammans en enkel kennsk bindning och Ar är en fenylgrupp med formeln <x 5 ^ där R? och R° betecknar väte, halogen, trifluormetyl, nitro eller C^.^-alkyl eller R? och R° bildar tillsammans en C^.^-alkylendioxigrupp, känneteck-n a t därav, att man a) reducerar en förening med formeln II 3. i p i där R , R och Ar betecknar det samma som ovan och Z är -CONR R , -CH = NR eller 11 12 -C(OR ) = NR , varvid R"*- och R betecknar det samma som ovan eller b) alkylerar en förening med formeln III ^ ch2-nhr2 v 1tr3 III 0¾
FI761292A 1975-05-08 1976-05-07 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-enylbicyklooktan- och oktenderivat FI61868C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI813816A FI813816A7 (fi) 1975-05-08 1976-05-07 Välituotteina 2-fenyylibisyklo-oktaani- ja okteenijohdannaisten valmistuksessa käyttökelpoisia aminoalkyyli bibisuklo-oktaani- ja okteenijohdannaisia.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1934875 1975-05-08
GB19348/75A GB1549174A (en) 1975-05-08 1975-05-08 Amine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI761292A7 FI761292A7 (fi) 1976-11-09
FI61868B true FI61868B (fi) 1982-06-30
FI61868C FI61868C (fi) 1982-10-11

Family

ID=10127854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI761292A FI61868C (fi) 1975-05-08 1976-05-07 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-enylbicyklooktan- och oktenderivat

Country Status (38)

Country Link
US (1) US4705807A (fi)
JP (1) JPS6039069B2 (fi)
AR (2) AR211926A1 (fi)
AT (1) AT346825B (fi)
AU (1) AU503324B2 (fi)
BE (1) BE841634A (fi)
BG (1) BG28043A3 (fi)
CA (1) CA1077500A (fi)
CH (1) CH609672A5 (fi)
CS (1) CS196406B2 (fi)
CY (1) CY1151A (fi)
DD (1) DD123988A5 (fi)
DE (1) DE2619617A1 (fi)
DK (1) DK147577C (fi)
ES (1) ES447715A1 (fi)
FI (1) FI61868C (fi)
FR (1) FR2310126A1 (fi)
GB (1) GB1549174A (fi)
GR (1) GR59904B (fi)
HK (1) HK25682A (fi)
HU (1) HU176277B (fi)
IE (1) IE43132B1 (fi)
IL (1) IL49438A (fi)
LU (1) LU74896A1 (fi)
MX (1) MX3454E (fi)
MY (1) MY8300054A (fi)
NL (1) NL7604882A (fi)
NO (1) NO142218C (fi)
NZ (1) NZ180657A (fi)
OA (1) OA05206A (fi)
PH (1) PH13678A (fi)
PL (2) PL103979B1 (fi)
PT (1) PT65074B (fi)
RO (1) RO70770A (fi)
SE (2) SE426585B (fi)
SU (2) SU602112A3 (fi)
YU (1) YU113576A (fi)
ZA (1) ZA762378B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4215074A (en) * 1978-07-15 1980-07-29 Lilly Industries Limited Process for preparing cis-bicyclooctylamines
CA1130318A (en) * 1978-10-11 1982-08-24 Peter M. Muller Cyclohexadiene derivatives
US5098916A (en) * 1990-03-29 1992-03-24 G. D. Searle & Co. Propanobicyclic amine derivatives for cns disorders
DE4019782A1 (de) * 1990-06-21 1992-01-02 Basf Ag 9-amino-2-phenylbicyclo (3.3.1.) und 9-amino-2-phenylbicyclo (3.3.1.) non-2-ene und diese enthaltende therapeutische mittel
GB9908021D0 (en) * 1999-04-08 1999-06-02 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
GB2367554A (en) * 2000-10-04 2002-04-10 Lilly Co Eli Pharmacologically active amines

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB873018A (en) * 1958-09-22 1961-07-19 Smith Kline French Lab Substituted phenylcyclopropylamines
US3133901A (en) * 1960-08-11 1964-05-19 Mcneilab Inc Aminonorbornanes and their preparation
GB992734A (en) * 1961-11-10 1965-05-19 Smith Kline French Lab Improvements in or relating to novel trans-3-phenylcyclobutylamines
US3308160A (en) * 1963-06-26 1967-03-07 Du Pont 4-phenylbicyclo[2.2.2]octane-1-amines and salts thereof
US3413348A (en) * 1965-06-28 1968-11-26 Du Pont 4-phenylbicyclo[2.2.2.]oct-2-ene-1-amine and salts thereof
US3362878A (en) * 1966-08-01 1968-01-09 Du Pont Pharmaceutical compositions and methods utilizing substituted bicyclo[2.2.2]-octanes
US3742055A (en) * 1969-07-31 1973-06-26 Colgate Palmolive Co 3-amino-bicyclo{8 2.2.2{9 octan-2-ols
GB1444717A (en) * 1972-11-04 1976-08-04 Lilly Industries Ltd Bicycloalkyl derivatives
US3980785A (en) * 1972-11-04 1976-09-14 Lilly Industries, Ltd. Secondary and tertiary-2-phenylbicyclo[2,2,2]oct-3-yl alkylamines and composition thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HU176277B (en) 1981-01-28
FR2310126A1 (fr) 1976-12-03
IL49438A (en) 1980-01-31
GB1549174A (en) 1979-08-01
PH13678A (en) 1980-08-29
DK147577C (da) 1985-03-18
MY8300054A (en) 1983-12-31
GR59904B (en) 1978-03-16
JPS6039069B2 (ja) 1985-09-04
AU503324B2 (en) 1979-08-30
DE2619617A1 (de) 1976-11-18
ES447715A1 (es) 1977-06-01
US4705807A (en) 1987-11-10
OA05206A (fr) 1981-02-28
JPS51138661A (en) 1976-11-30
RO70770A (ro) 1981-11-04
NO142218C (no) 1980-07-16
AT346825B (de) 1978-11-27
AR211926A1 (es) 1978-04-14
NL7604882A (nl) 1976-11-10
IE43132B1 (en) 1980-12-31
CS196406B2 (en) 1980-03-31
SE431641B (sv) 1984-02-20
PT65074B (en) 1978-05-08
NO142218B (no) 1980-04-08
SE426585B (sv) 1983-01-31
FI61868C (fi) 1982-10-11
AR218619A1 (es) 1980-06-30
NZ180657A (en) 1978-06-20
BG28043A3 (bg) 1980-02-25
MX3454E (es) 1980-12-03
SU602112A3 (ru) 1978-04-05
YU113576A (en) 1983-01-21
CA1077500A (en) 1980-05-13
SU680642A3 (ru) 1979-08-15
AU1375576A (en) 1977-11-10
DK147577B (da) 1984-10-08
ZA762378B (en) 1977-04-27
FI761292A7 (fi) 1976-11-09
DD123988A5 (fi) 1977-01-26
HK25682A (en) 1982-06-18
PT65074A (en) 1976-06-01
NO761550L (fi) 1976-11-09
IL49438A0 (en) 1976-06-30
PL106888B1 (pl) 1980-01-31
FR2310126B1 (fi) 1980-07-04
BE841634A (fr) 1976-11-08
SE8000363L (sv) 1980-01-16
CY1151A (en) 1982-09-10
CH609672A5 (fi) 1979-03-15
DE2619617C2 (fi) 1987-10-01
SE7605146L (sv) 1976-11-09
DK202876A (da) 1976-11-09
PL103979B1 (pl) 1979-07-31
LU74896A1 (fi) 1977-12-13
ATA328376A (de) 1978-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2664503B2 (ja) 新規アミン、その使用及び製法
FI63571B (fi) Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande racemiska eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfuryl-(1r/s 5r/s 9r/s)-2&#39;-hydroxi-5,9-dimetyl-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter
US4081447A (en) 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
JPS6012350B2 (ja) 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法
HU186760B (en) Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives
CZ284256B6 (cs) Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin
FI67686C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenetanolaminderivat
MAY et al. Structures related to morphine. III. Synthesis of an analog of N-methylmorphinan
NZ197582A (en) Dextrorotatory trans-4a,9b-5phenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b) indoles
CA1301174C (en) Substituted 1h-imidazoles
FI61868B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-fenylbicyklooktan- och oktenderivat
JPS6330894B2 (fi)
US4395559A (en) 2,3-Indoledione derivatives
RU2086537C1 (ru) S-энантиомер замещенного 2-аминотетралина, способы его получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойством антагониста 5-нт*001*00а-рецептора
EP0074903B1 (fr) Dérivés d&#39;amino-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique
SU812174A3 (ru) Способ получени производныхциС-4A-фЕНилОКТАгидРО-1H-2-пиРиН-диНА или иХ СОлЕй
JPS58116434A (ja) 置換されたフエノキシアルカノ−ルアミン類及びフエノキシアルカノ−ル−シクロアルキルアミン類
SE450704B (sv) 3,7-diazabicyklo /3,3,1/ nonaner, forfarande for framstellning och farmaceutisk beredning derav
US3997608A (en) N-substituted-dihydroxyphenethylamines
US3943173A (en) 3-Alkylamino- alpha-aminomethyl-4-hydroxybenzyl alcohols
HU203106B (en) Process for producing new 2,3,4,5,6,7-hexahydro-2,7-methano-1,5-benzoxazonine or -1,4-benzoxazonine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US3322778A (en) Novel ether derivatives of benzmorphans
US4868315A (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
US4360680A (en) Therapeutically active 3-amino-1-phenyl and substituted phenyl-2-pyrazolines
US4522946A (en) Dioxy hexahydrobenzo[6,7]cyclohepta[1,2,3-de]isoquinoline derivatives useful as neuroleptic agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: LILLY INDUSTRIES LIMITED