SU812174A3 - Способ получени производныхциС-4A-фЕНилОКТАгидРО-1H-2-пиРиН-диНА или иХ СОлЕй - Google Patents

Способ получени производныхциС-4A-фЕНилОКТАгидРО-1H-2-пиРиН-диНА или иХ СОлЕй Download PDF

Info

Publication number
SU812174A3
SU812174A3 SU772539649A SU2539649A SU812174A3 SU 812174 A3 SU812174 A3 SU 812174A3 SU 772539649 A SU772539649 A SU 772539649A SU 2539649 A SU2539649 A SU 2539649A SU 812174 A3 SU812174 A3 SU 812174A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
phenyl
solution
octahydro
reaction mixture
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
SU772539649A
Other languages
English (en)
Inventor
Майкл Зиммерман Деннис
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани (Фирма) filed Critical Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU812174A3 publication Critical patent/SU812174A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Полученные таким образом производные 2-метил- и 2-бенэилпириндино могут бить легко превращены в соот . ветствующие незамещенные во 2 положении пириндины. Алкилирование исходного 2-пиринд на реагентом R Z дл  получени  целе выхсоединений (I) провод т обычно в среде органического растворител  инертного в услови х данной реакции таких как простые эфйры, в частност диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидр фуран, или таких как бензол, зспорис тый метилен, диметилформамид, диметилсульфоксид , нитрометан и гексаметилфосфортриамид . Алкилируюсдий агент обычно исполь зуют в избыточном количестве, напри мер в количестве 1,5-3,0 моль на 1 моль соединени  (11). Процесс провод т в присутствии акцептора кислоты такого как, напри мер бикарбонат натри , карбонат кали , гидроокись натри , тризтиламин и пиридин. Обычно используют эквимо л рное количество акцептора, однако можно использовать и избыток его. Реакцию алкилировани  обычно про вод т при повышенной температуре, н ход щейс  в интервале 50-200 0, при чем в этом температурном интервале реакци  практически полностью завер шаетс  в течение 1-10 ч. Продукт Обычно выдел ют добавлением воды в реакционную смесь и последующей экс тракцией из нее продукта несмешиваю щимс  с водой органическим растворителем , в частности, бензолом, этилацетатом , хлористым метиленом, диэти ловым эфиром,, хлороформом или аналогичными растворител ми. При удалении растворител  из таких экстрактов например, упариванием в .вакууме, ос .таетс  продукт - 4а-арил-2-замещенный 2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндин , который при комнатной температуре представл ет собой либо маслоподобную, либо твердую массу. Полученный таким образом продукт мож но подвергнуть дальнейшей очистке обычными методами, такими как хроматографи , кристашлизаци , дистилл ци , или превратить в его кислый аддукт реакцией с неорганической или органической кислотой. Такие соли обычно представл ют обой кристаллические твердые вещестра, которые лег ко кристаллизуютс  с образованием твердой соли высокой степени чистоты При желании такую соль можно затем обработать основанием, в частности гидратом окиси натри  или карбонатом кали  с отделением неорганической со ли и получением очищенного 4а-арил-2-замещенного-2 ,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина в виде свободного основани . Соли соединени  (I), как указывалось , получают реакцией 4а-арил-2-замещенного октагидро-1Н-2-пириндина формулы (I) с органической или неорганической кислотой. Класс кислот , которые обычно используют, дл  получени  фармацевтически приемлемых кислот аддуктов формулы (Л), включает в себ  галоидводородные кислоты, в частности хлористый бромистый и йодистый водород, а также такие кислоты , как серна , фосфорна , азотна , хлорна , фосфориста , азотиста  и аналогичные кислоты. Класс органических кислот,которые обычно используют дл  получени  фармацевтических приемлемых аддуктов пириндинов формулы (I), включает уксусную, пропионовую кислоты, п-толуолсульфокислоту, хлоруксусную, малеиновую, винную,  нтарную, щавелевую, лимонную, молочную , пальмитиновую, стеариновую, бензойную и аналогичные кислоты. Фармацевтически приемлемые кислые аддукты формулы (I) могут быть получены простым растворением 4а-арил-2-замещённых октагидро--1Н-2-пириндинов в соответствующем растворителе, в частности в диэтиловом эфире, этилацетате , ацетоне или этаноле и добавлением в такой раствор либо эквивалентного количества, либо избытка подход щей кислоты. Полученна  таким образом соль, обычно кристаллизуетс  из раствора, и ее можно выделить фильтрованием и, если это необходи .мо, очистить перекристаллизацией из обычных растворителей, в частности из ацетона и метанола. Следует отметить., что соединени  форму.г1Ы ( I ) характеризуютс  наличием двух асимметричных центров, а именно, в положении 4а и в положении 7а. Однако дл  целей анальгезии пригодными  вл ютс  только цис-изомеры формулы (i), а именно такие, в которых 4а-арильные группы сориентированы в ту же сторону плоскости молекулы, что и водород 7а-углеродного атома. Способ предусматривает получение индивидуальных оптически активных цйсг -изомеров, помимо рацемических смесей этих цис-изомеров. Такую рацемическую пару цис-октагидропириндинов можно разделить на ее компоненты, стереоизомеры, по методам, хорошо известным в технике. В случае, когда все полезные свойства фармакологической активности определ ютс  одним стереоизомером, DL-рацемат все-таки сохран ет полезность вследствие того, что он в качестве составной части содержитфармакологически активный изомер. Исходные продукты дл  синтеза 4а-арилоктагидропиридинов общей форулы (I) в р де случаев  вл ютс  руднодоступными, другие же -неиз- . вестны. Дл  получени  пиридинов форулы (I) в качестве исходных продуков используют 4а-арилтетрагидро-2 ,6-диоксоциклопента/с/пираны. Последние , в свою очередь, получают из 2-арилциклогексанонов, в частности из 2-фенилциклогексанона и 2-(3-метоксифенил )-циклогексанона. Дл  получени  диоксоциклопентапирановых производных 2-арилциклогексан алкилируют алкилгалоидацетатом, например этилхлорацетатом, в присутствии основани , такого как гидрид натри , в результате чего получают 2-арил-2-сшкоксикарбонилметилциклогёксанон . Подобным же образом поступают и при синтезе 2-арил-2-алкенил-1-аминометилциклопентанов .
4а-Арил-2-замещенные октагидро-lH-2-пириндины формулы (1) обладают ансшьгетическими свойствами и могут найти применение в медицинской практике дл  сн ти  болевых ощущений. Кроме того, пиридиновые производные формулы (I) обладают, как это было установлено, свойствами как анальгетического агониста, так и анальгетического антагониста, поэтому они способны вызывать анальгезию у млекопитающих , и вследствие анальгетической антагонистической активности одновременно с зтим они способны вызвать наркоманию, хот  это свойство про вл етс  незначительно.
Некоторые из таких соединений оказываютс  полезными также в борьбе с нежелательными эффектами, которые уж вызваны употреблением таких наркотиков , как морфин.
Анальгетическую активность, которой обладают соединени  формулы (1), определ ют с использованием по методике , обычной дл  определени  анальгетической активности соединений подобного типа. Такие испытани  включают в себ  опыты с болевьичи судорогами у мышей и опыты по подрагиванию хвостов у крыс.
При осуществлении такой методики болевые судороги.у мышей вызывали внутрибрюшинной инъекцией уксусной кислоты. Степень анальгетической активности , которой обладает лекарственное вещество, определ ли эффективностью подавлени  болевых судорог при введении этого лекарственного вещества перед инъекцией уксусной кислоты . При подкожном введении гидрохлорида 4а-(3-метоксифенил)-2-меТил-2 ,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2 .-пириндина (20 мг/кг) наблюдалось 100%-ное подавление таких болевых судорог . При подкожном введении и дозировке 10 мг/кг наблюдалось 96%-ное подавление болевых судорог, подобным же образом при введении через рот вышеуказанного соединени  100%-ноё
подавление болевых судорог обеспечивалось дозой 20 мг/кг и 98%-ное подавление болевых судорог обеспечивалось дозой 10 мг/кг. Кроме того, было установлено, что налоксон полностью предотвращает ингибирукхцее действие такого соединени  при подкожной инъекции в дозировке 5 мг/кг, указыва таким образом-на то, что это соединение  вл етс  анальгетиком наркотического типа.
0
При испытани х на крысах по вздрагивани м хвоста вышеуказанное соединение вызывало значительное увеличение времени реакции при дозировке 80 мг/кг,- как при подкожной инъекs ции, так и при введении через рот, и демонстрировало тот же эффект.при пероральном введении в дозе 20 мг/кг, причем все свойства про вл лись по истечении 1/2 и 2 ч после введени  веще0 ства. .
При подкожном введении 4а-(3-оксифенил )-2-метил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина в дозе 0,5 мг/кг наблюдаетс  75%-ное подавление боле5 вых судорог у подопытных животных. При пероральном введении в дозе 10 мг/кг этого соединени  98%-ное подавление болевых судорог наблюдали по истечении 0., 5 ч после введени  этого вещества. Нешоксон полностью
0 предотвращал подавл нлцее действие вышеуказанного соединени  при подкожной инъекции в дозировке 0,5 мг/кг. Испытани  на крысах по подергиванию хвоста показали, что это соединение
5 вызывало значительное увеличение времени реакции при подкожной инъекции и введении через рот в дозе 20 мг/кг.
4а-Фенил-2-метил-2,3,4,4а,5,6,7, 7а-октагидро-1П-2-пириндинийбромид
0 про вл л 70%-ную способность подавл ть болевые судороги в группе подопытных животных в дозе 100 мг/кг по истечении 0,5 ч после введени  соединени . При дозе 20 мг/кг указанное вещество вызывало 58%-ное
5 подавление по истечении 1,5 ч после введени , причем этот эффект полностью предотвращалс  налоксоном. Испытани  на крысах показали, что данное соединение обеспечивает толь0 ко умеренное увеличение времени реакции при дозе 80 мг/кг.
В ходе проведени  испытаний на мышах с болевыми судорогами, на крысах по подрагиванию хвоста дл  соеди5 нений формулы {I) были получены следующие результаты ЕОс (дозировка, при которой число наблюдаемых болевых судорог снижаетс  на 50% по сравнению с контрольными опытами) при0 веденные в таблице. Ниже приведено получение исходны продуктов. Пример А. Раствор 130 г 2-фенил-2-этоксикарбонилметилциклогексанона в 2000 мл диэтилового эфи ра, содержащего 56 г этилформиата и. 11,5 г металлического натри , перемешивают при температуре в течение 48 ч. Затем реакционную смесь выливают в 1000 мл смеси воды со льдом и отдел ют эфирный слой. Водный слой подкисл ют до рН 6,5 добавлением нормального раствора со л ной кислоты и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты объедин ют, промывают водой и су шат. Упариванием растворител  в вакууме получают 98 г 2-фенил-2-этокс карбонилметил-б-формилциклогексанона в виде масла с т.кип. 158 -. 175°С/0,5 мм рт.ст. Найдено,%: G 70,85; Н 6,77. вычислено,%: С 70,81;Н 6,99. Пример В. Аналогично примеру А, использу  1-(3-метоксифенил -2-этоксикарбоннлмбтилциклогексанон этилформиат и металлический натрий, получают 2-(3-метоксифенил)-2-этокс карбонилметил-6-формилциклогексанон Пример ,С. Раствор 87,0 г 2-фенилциклогексанона в 100 мл бензола по капл м добавл ют в течение 1 ч при кип чении к перемешиваемому раствору 28,0 г амида натри  в 400 бензола. Эту реакционную смесь вьвде живают при кип чении в течение еще 2,5 ч, а затем охлаждают до 0°С в дел ной бане. В холодную реакционну смесь внос т 1 порцию раствора 83,5 аллилиодида в 100 мл бензола. Реакционную смесь вьщерживают далее при кип чении с обратным холодильником в течение 0,5 ч, а затем охлаждают до температуры 25°С и выливают на 400 г льда. Органический бензольный слой отдел ют, промывают водой и сушат. В результате упаривани  растворител  получают 50 г 2-фенил-2- (2-пропенил)-циклогексанона с т.кип. 114-120 С/0,1 мм рт.ст. Пример Д. Раствор 30 г 2-фенил-2-{2-пропенил )-циклогексанона в 600 мл диэтилового эфира, содержащего 3,4 г металлического натри  и 11,8 г этилформиата, перемешивают в течение 48 ч при температуре . Затем в реакционную смесь добавл ют воду и органический слой отдел ют и отбрасывают. Водньай слой подкисл ют до рН 2,5 добавлением, сол ной кислоты . Кислый водный слой экстрагируют диэтиловьш эфиром, эфирные экстракты объедин ют, промывают водой, сушат, упаривают в вакууме, получают масло, которое перегон ют, получают 14,6 г 2-феннл-2-(2-пропенил)-6-формИлциклогексанона с т. кип. 125 - 130°С/0,1 мм рт.ст. . Пример В.. К раствору 50,0 г 2-фенил-2-этоксикарбонилметил-5-формилциклогексанона в 500 мл диэтилового эфира при 25С при перемешивании добавл ют раствор 24,8 г дйэтил-амина в 100 мл диэтилового эфира по капл м в течение 30 мин. После перемешивани  реакционной смеси в течение 2 ч при - раствор охлаждают до и затем в него по капл м в течение 15 мин добавл ют раствор 33,5 г п-толуолсульфонилазида -в . 50 мл диэтилового эфира. Реакционной смеси далее позвол ют нагретьс  до комнатной температуры и ее перемешивают еще в течение 5 ч. После этого реакционную смесь промывают одой и сушат. В результате упаривани  растворител  в вакууме получают 43,0 г 2-фенил-2-этоксикарбонилметил-6-диазоциклогекранона в виде мас ла. ПримерыР-G. Аналогично примеру Е, исход  из 2-(3-метоксифенил )-2-этоксикарбонилметил-6-формилциклогексанона получают 2-(3-метоксифенил )-2-этоксикарбонилметил-5-диазоциклогексанон и из 2-фенил-2- (2-пропенил)-б-формилциклогексано на-2-фенил-2-(2-пропенил)-б-диазоциклогексанон . Пример Н. В раствор 57 г . 2-фенил-2-этоксикарбонилметил-б-диазоциклогексайона в 50 мл безводного метанола при перемешивании при 25° пропускают газообразный азот. Затем раствор подвергают облучению в течениё 40 ч кварцевой лампой (- 300oS) . Затем растворитель удал ют в вакууме и получают продукт в виде масла, которое раствор ют в 500 мл диэтилового эфира. Этот эфирный раствор промы вают водным раствором бикарбоната на ри , водой и сушат. В результате упа ривани  растворител  в вакууме получают 27,4 г 2-фенил-2-этоксикарбонилметил-1-метоксикарбонилциклопентана в виде масла. Это масло перегон ют при 1бО-190 с/0,02 мм рт.ст. Найдено,%: С 70,30; Н 7,36. С 7 Н 20.0 4Вычислено ,%: С 70,32; Н 7-,64. Примеры 1-3. Аналогично указанному в примере Н, исход  из 2 -(З-метоксифенил)-2-этрксикарбонилметил-б-диазоциклогексанона получаю 2- (3-метоксифенил) -2-этоксикарбонил метил-1-мётоксикарбонилциклопентан с т.пл. 190-210°C. Найдено, %: С 67 , 61, Н 7 , 37 . Вычислено,%: С б7,48 Н 7,35. Подобным образом из 2-фенил-2- (2-пропенйл)-б-диазоциклогексанона в метаноле получают 2-фенил-2- (2-пропенил )-1-метрксикарбонилциклопе тан с т.кип. 113-115 С/О, 1 мм рт.ст Найдено,%: С 78,80, Н 7,.99. C sHjoOl Вычислено, %: С 78,65; Н 8,25. Найдено,%: С 68,15; Н 7,57. Cfa aff05 Вычислено,%: С 68,24 Н 7,84 Пример К. Раствор 2-( оксифенил)-2-этоксикарбони.лметил-1-Метоксикарбонилциклопентана в смеси 650 мл 1,4-диоксана и 500 мл 5%-ного водного-раствора гидроокиси кали  перемешивают и выдерживают, пр кип чении с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждени  ре ционной смеси до комнатной температурш в нее добавл ют 500 мл воды. I Эту реакционную смесь подкисл ю 2 сол ной кислотой и водную подкислен ную смесь несколько раз экстрагирую равными объемам дйэтилового эфира. Эфирные экстракты объедин ют, промы вают водой и сушат. В peзyльtaтe уд ивани  растворител  в вакууме полуают 38 г 2-(З-метоксифенил)-2-oкcикapбoнилмeтил-l-oкcикapбoнилциклoентана в виде кристаллического проукта с т.пл. 175-180 0. Пример -L - М. Аналогично описанному в примере К 2-фенил-2-этоксикарбонилметил-1-метоксикарбонилциклопентан гидролизуют в 2-фенил-2-оксикарбонилметил-1-оксикарбонилциклопентан , т.пл. 205-208С. Найдено,%: С 67,70/ Н 6,32 Н 6 О., Вычислено, %: С 67,73,- Н 6,50 2-Фенил-2-(2-пропенил)-1-метоксикарбонилциклопентан гидролизуют водным раствором гидроокиси кали  в 2- -фенил-2-(2-пропенил)-1-оксикарбонилциклопентан . U р и- м е р N. Смесь 25 г 2-фенил-2-оксикарбонилметил-1-оксикарбонилциклопентана и150-мл ацетилхлорида перемешивают и выдерживают при кип чении с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждени  реакционной смеси до комнатной тем- . пературы растворитель упаривают в вакууме и получают 26 г тетрагидро-4-фенил-2 ,б-диоксоциклопента jclпирана 3 виде масла, которое затем пе-, регон ют. Т. кип. 205 - 207°С/0,25 мм рт.ст. Найдено,%: С 73,30; Н 6,37 15 03 Вычислено,%: С 73,03, Н 6,13. Пример О. Аналогично описанному в примере N 2-(З-метоксифенил )-2-оксикарбонил-1-оксикарбонилциклопентан дегидратируют и диклизуют действием ацетилхлорида в теТрагидро-4- (З-метоксифенил)-2,6-диоксоциклопента/с/пиран с т.кип. 200220 С . Пример Р. При перемешивании к раствору 6,2 г 2-фенил-2-(2-пропенил ) -1-оксик.арбонилциклопентана в 100 мл хлороформа по капл м в течение 30 мин добавл ют 30 г тионилхлорида . Затем реакционную смесь вьщерживают .при кип чении с обратным холодильником и перемешивании в течение 15 ч. После охлаждени  реакционной . смеси растворитель упаривают в вакууме и получают 7,4 г 2-фенил-2- (2-пропеийл)-1-хлоркарбонилдиклопентана . П р и м е .р Q. К раствору 10,7 г бензиламина в 100 мл толуола при перемешивании при добавл ют по капл м в течение 1 ч раствор тетрагидро-4- (3-метоксифенил)-2,б-диоксоциклопента /сУ пирана в 300 мл толуола . После завершени  добавлени  пи- . ранового производного реакционную смесь при перемешивании кип т т с обратным холодильником в течение 3 дней в колбе, снабженной насадкой Дин-Старка дл  сбора воды. Затем реакциомную смесь охлс1ждают до комнат ной температуры и растворитель упаривают вакууме, получают масло. Это. масло раствор ют в 400 мл нормал ного раствора гидроокиси натри  и реакционную смесь нагревают при 50 в течение 15 мин. Затем водную щело ную смесь экстрагируют несколькими порци ми диэтилового эфира и эфирные порции объедин ют, промывают во дой, сушат, растворитель упаривают в вакууме, получаиот твердый остаток В результате перекристаллизации из диэтилового эфира получают 4а-(3-метоксифенил )-2-бензил-2,3,4,4а,5, 6,7,7а-октагилро-1,3-диоксо-1Н-2-пириндин с т.пл. 75-77с. Найдено,%: С 75,40; Н 6,58,N 3,7 CizHajNOi Вычислено,%: С 75,62, Н 6,63, N 4,01. Пример R. Аналогично описанному в примере Q, из тетрагидро-4-фенил-2 ,6-диосоциклопента/с/пирана и бензиламина получают 4а-фенил-2-бензил-2 ,3,4,4а,5,б,7,7а-октаГИДРО-1 ,3-ДИОКСО-1Н-2-ПИРИНДИН с т.пл. 11-1Э°С. Найдено,%: С 78,73; Н б,65;Ы 4,2 С2 , NOj . Вычислено,%: С 78,97; Н 6,63; N 4,39. Пример S. К раствору 18 г 4а-фенил-2-бензил-2,3,4,4а,5,6,7,7а -октагидро-1,3-диоксо-1Н-2-пириндин в 200 мл тетрагидрофурана в течение 90 мин при перемешивании по капл м добавл ют 5,8 г литийгшюминийгидрид в 150 мл тетрагидрофурана. После окончани  добавлени  реакционную смесь кип т т с обратным холодильни ком в течение 10 ч. Поддержива  температуру реакционной смеси ниже 50с, в течение 15 мин в нее добавл ют по капл м 50 МП этилацетата с последующим добавлением 100 мл водно го раствора хлорида аммони . Затем в реакционную смесь дл  отделени  органического сло  от водного сло  добавл ют дополнительное количество тетрагидрофурана. Органический слой декантируют и концентрируют в вакууме , получают масло. Это масло далее д аствор ют в 500 мл диэтилового эфира , раствор ; промывают водой, сушат и растворитель упаривают в вакууме, получают 15 г 4а фенил-2-бензил-2 ,3,4,4а,5,б,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина , MVd 291 (максимум массспектра , соответствующий недиссоциир ванным молекулам), 213 (-77, фенил) и 200 (-91, бензил). Пример Т. В соответствии с вышеизложенньм в примере S 4а-(3метоксифенил )-2-бензил-2,3,4,4а,5,б, 7,7а-октагидро-1,3-диоксо-1Н-пирин дин восстанавливают с литийалюминийгидридом в 4а(3-метоксифенил)-2-бензил-2 ,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро- -lH-2-пириндин. Пример и. Раствор 21 г 4а-фенил-2-бензил-2 ,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-пириндина в 172 мл этанола гидрируют при перемешивании в присутствии 7 г 5%-ного паллади ,нанесенного на уголь, при давлении 4, дин/кв. см и температуре 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и растворитель упаривают в вакууме, получают 13,3 г масла, которое перегон ют, получают 4а-фе 4ил-2 ,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро -lH-2-пириндин . Пример V. 4а-(3-мeтoкcифeнил )-2-бeнзил-2, 3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндин гидрируют в соответствии с вышеизложенным в примере и и получают 4а-(3-метоксифенил )-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-lH-2-пириндин с т. кип. 145 - 160с/0,05 мм рт.ст. Пример W. Раствор 8,4 г 4а- (3-метоксифенил)-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина в 60 мл лед ной уксусной кислоты и 60 мл 48%-ного водного раствора бромистого водорода при перемешивании кип т т с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждени  до комнатной температуры реакционную смесь выливают на 100 г льда и довод т до . рН 10,2 концентрированным водным раствором , гидроокиси натри . Затем щелочную реакционную смесь экстрагируют 400 мл смеси н-бутанола и бензола (3:.1). Экстракт отдел ют, промывают несколько раз водой, сушат и растворитель упаривают в вакууме, а затем кристаллизуют из этилацетата и получают 4,2 г 4а-(3-оксифенил)-2,3,4, 4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина , т.пл. 180-181°С. Найдено,%: С 77,56; Н 8,84;N 6,24. C. Вычислено,: С 77,38/ Н 8,81, N 6,45. Ниже даны примеры получени  целевых продуктов. Пример. Раствор 2 г 4а-фенил-2 ,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-lH-2-пириндина и 1,23 г бикарбоната натри  в 30 мл N,М-диметилформамида перемешивгиот при температуре , а затем добавл ют 1,23 г 2-пропенилбромида одной порцией. Реакционную смесь при перемешивании кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждени  до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме до масла. Это масло раствор ют в 300 мл диэтилового эфира. Эфирный раствор промы- . вают водой, сушат и упаривают растворитель в вакууме, получают 4а-фенил-2- (2-пропенил)-2,3,4,4а,5,6,7,7аоктагидро-1Н-2-пириндин в виде маеа . Масло вновь раствор ют в 150 мл вежего диэтилового эфира и в растор барботируют бромистый водород. ыпавшую в Осадок соль отфильтровывают и перекристаллизовывают из иизопропилошэго эфира и изопропаноа , получают 1,3 г 4а-фенил-2-(2-пропенил )-2,3,,5,б,7,7а-октагидo-lH-2-пириндинийбромида с т.пл.185187°С .
Найдено,%: С 63,63; Н 7,24;N 4,24.
Вычислено, %: С 63,36-, Н 7,51, N 4,35.
Примеры 2иЗ. В соответствии с изложенным в примере 1 из 4а-фенил-2 ,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-lH-2-пириндина и соответствующего алкилирующего агента получают нижеследующие 1-алкилпириндиновые производные :
4а-фенил-2-н-пропил-2,3,4,4а,5,6, 7,7а-октагидро-1Н-2-пириндинийбромид с т.пл. 245-247с.
Найдено,%: С 62,74; Н 8,22;N 4,23 C fHieBrN
Вычислено,%: С 62,96; Н 8,08, N 4,32.
4а-Фенил-2-н-пентил-2,3,4,4а,5,6, 7,7а-рктагидро-1Н-2-пириндинийбромид с т.пл. 240-243С.
Найдено,%: С 65,04; Н 8,70;N 3,87 С- Н п в г N
Вычислено,%: С 64,77; Н 8,58; N 3,98,
Пример 4. Раствор 1,5 г 4а- (3-оксйфенил)-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина , 1,0 г бикарбоната натри  и 0,95 г 2-тетрагидрофурилметилбромида в 15 мл N,N-диметилформамида кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч.. После охлаждени  реакционной смеси до температуры 25°С смесь экстрагируют несколько раз диэтиловым эфиром.Эфирные экстракты объедин ют, промывают водой и сушат. Растворитель упаривают в вакууме, получают 4а-(3-оксифенил )-3-(2-тетрагидрофурилметил)-2 ,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндин в виде масла. Масло раствор ют в диэтиловом эфире и добавл ют раствор бромистого водорода в ди этиловом эфире. Выпавший продукт отфильтровывают , кристаллизуют, получают 1,0 г 4а-(3-оксифенил)-2-(2-тетрагидрофурилметил ) -2,3,4,4а,5,6,.7,7а-окт агидро-1Н-2-пириндинийбромида с т.пл. 190-192°С.
Найдено,%: С 59,89; Н 7,40,N 3,78 C gHae Oa-Br
Вычислено,%: С 59,69; И 7,38, N 3,66
Примеры 5-7. В соответствии с вышеизложенным в-примере реакцией 4а-(3-оксифенил -2,3,4,4а,5,6, 7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина с аллилиодидом в присутствии бикарбонатст), натри  получают 4а-(3-оксифенил)-2- (2-пропенил)-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндин с т.пл. -106108 С .
Найдено,%: С 79,29; Н 8,92; 5,44
5
Вычислено,%: С 79,33-, Н 9,01, N 5,44.
Также из 4а-(3-метоксифенил)-2,3, 4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2гпирин дина и 1-иодпропана в присуствии бикарбоната натри  получают 4а-(3-мётоксифенил )-2-н-пропил-2,3,4,4а,5,6,7, 7а-октагидро-1Н-2-пириндин,который пе-. ревод т в гидробромидную соль реакцией с бромистым водородом в диэтиловом эфире, т.пл. 197-199 С.
Найдено,%: С 60,65,- Н 7,52;N 4,07
c gHagNOBr
Вычислено, %: С 61,02, И 7,97,0 N 3,95.
Подобным же образом получают из 4а-(3-метоксифенил)-2,3,4,4а,5,6,7, 7а-октагидро-1Н-2-пириндина и 1-бромпентана в присутствии бикарбоната натри  4а(3-метоксифенил)-2-н-пентил5 -2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндин . Это соединение обработкой бромистым водородом в диэтиловом эфире перевод т в 4а-(3-метоксифенил)-2-н-пентил-2 ,3,4,4а,5,6,7,Та- окта0 гидро-1Н-2-пириндинийбромид, т.пл. 179-181 С.
Найдено,%: С 62,87; Н 7,98/ N 4,02
СаоНз2.МОВг
Вычислено,%: С 62,82) Н 8,44; 5 N 4,18

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    40Способ получени  производных цис-4а-фенилоктагидро-1Н-2-пириндина общей формулы (I)
    Сг
    45
    ,f)
    N-R,
    где R - алкил с 1-5 атомами углерода , пропенил или тетрагидрофурилметил
    R - водород, окси- или алкоксигруппа с 1-3 атома1ми углерода ,
    или их солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы (I I )
    О«1 Й«
    (и).
    где R имеет вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей форму.лы (III)
    (III) 1
    где Rx, имеет вышеуказанные значени , Z- хлор, брюм или иод, с после ую|цим выделением целевого продукта в виде основани  или соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. Хими , М., 1968, с. 413.
SU772539649A 1976-11-02 1977-11-02 Способ получени производныхциС-4A-фЕНилОКТАгидРО-1H-2-пиРиН-диНА или иХ СОлЕй SU812174A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73795876A 1976-11-02 1976-11-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU812174A3 true SU812174A3 (ru) 1981-03-07

Family

ID=24965981

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772539649A SU812174A3 (ru) 1976-11-02 1977-11-02 Способ получени производныхциС-4A-фЕНилОКТАгидРО-1H-2-пиРиН-диНА или иХ СОлЕй
SU782669355A SU913941A3 (en) 1976-11-02 1978-10-03 Process for producing cis-derivatives of pyridine or their pharmaceutically acceptable acid salts
SU782669395A SU845777A3 (ru) 1976-11-02 1978-10-03 Способ получени цис-4а-фенил-2,3,4,4а,5,6,7,7A-ОКТАгидРО-1H-2-пиРиНдиНОВ или иХфАРМАцЕВТичЕСКи пРиЕМлЕМыХ СОлЕй

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782669355A SU913941A3 (en) 1976-11-02 1978-10-03 Process for producing cis-derivatives of pyridine or their pharmaceutically acceptable acid salts
SU782669395A SU845777A3 (ru) 1976-11-02 1978-10-03 Способ получени цис-4а-фенил-2,3,4,4а,5,6,7,7A-ОКТАгидРО-1H-2-пиРиНдиНОВ или иХфАРМАцЕВТичЕСКи пРиЕМлЕМыХ СОлЕй

Country Status (26)

Country Link
JP (1) JPS5356669A (ru)
AR (1) AR223454A1 (ru)
AT (1) ATA782177A (ru)
AU (1) AU513679B2 (ru)
BE (1) BE860314A (ru)
CA (1) CA1100136A (ru)
CS (1) CS211380B2 (ru)
DD (1) DD133795A5 (ru)
DE (1) DE2748466A1 (ru)
DK (1) DK485277A (ru)
ES (3) ES463783A1 (ru)
FR (1) FR2369267A1 (ru)
GB (1) GB1590155A (ru)
GR (1) GR70053B (ru)
HU (1) HU176231B (ru)
IE (1) IE45901B1 (ru)
IL (1) IL53236A0 (ru)
NL (1) NL7712053A (ru)
NZ (1) NZ185539A (ru)
PH (1) PH12590A (ru)
PL (3) PL108466B1 (ru)
PT (1) PT67194B (ru)
RO (3) RO72900A (ru)
SE (3) SE7712218L (ru)
SU (3) SU812174A3 (ru)
ZA (1) ZA776497B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT68934A (en) * 1977-12-27 1979-01-01 Lilly Co Eli Process for preparing 4a-aryl-octahydro-1h-2-pyrindines
US4236009A (en) * 1979-06-21 1980-11-25 Eli Lilly And Company Method of preparing 4A-arylhexahydro-1H-2-pyrindines and 4A-aryloctahydroisoquinolines
US4277608A (en) * 1979-06-21 1981-07-07 Eli Lilly And Company Method of preparing 4a-arylhexahydro-1H-2-pyrindines and 4a-aryloctahydroisoquinolines
ZA9510829B (en) * 1994-12-23 1996-07-03 Smithkline Beecham Corp 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-one monomers and related compounds
EP2595989B1 (en) 2010-05-06 2016-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
US8916565B2 (en) 2011-02-02 2014-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrazine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
EP2675812B1 (en) 2011-02-18 2017-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Chroman - spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
AU2012229187B2 (en) 2011-03-14 2016-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels

Also Published As

Publication number Publication date
AR223454A1 (es) 1981-08-31
CS211380B2 (en) 1982-02-26
IL53236A0 (en) 1977-12-30
SU913941A3 (en) 1982-03-15
SU845777A3 (ru) 1981-07-07
ES463784A1 (es) 1978-06-16
RO78300A (ro) 1982-04-12
NZ185539A (en) 1979-12-11
BE860314A (fr) 1978-04-28
PT67194B (en) 1979-03-23
HU176231B (en) 1981-01-28
PL108466B1 (en) 1980-04-30
GB1590155A (en) 1981-05-28
DD133795A5 (de) 1979-01-24
ATA782177A (de) 1981-10-15
NL7712053A (nl) 1978-05-05
DK485277A (da) 1978-05-03
SE8103107L (sv) 1981-05-18
FR2369267A1 (fr) 1978-05-26
ES472276A1 (es) 1979-10-01
PL109690B1 (en) 1980-06-30
ES463783A1 (es) 1979-07-16
CA1100136A (en) 1981-04-28
JPS5356669A (en) 1978-05-23
IE45901B1 (en) 1982-12-29
SE7712218L (sv) 1978-05-02
DE2748466A1 (de) 1978-05-03
RO72900A (ro) 1981-11-04
PT67194A (en) 1977-11-01
AU513679B2 (en) 1980-12-18
GR70053B (ru) 1982-07-26
RO77935A (ro) 1981-12-25
IE45901L (en) 1978-05-02
FR2369267B1 (ru) 1980-05-16
AU3023577A (en) 1979-05-10
SE8103106L (sv) 1981-05-18
PL108610B1 (en) 1980-04-30
PH12590A (en) 1979-06-27
PL201885A1 (pl) 1978-12-04
ZA776497B (en) 1979-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5708020A (en) Arylalkyl(thio)amides
JPS5989625A (ja) 芳香族置換環状アミジン止瀉剤
JPH0261465B2 (ru)
JP2003515588A (ja) アルフェンタニル、スフェンタニルおよびレミフェンタニルの新合成法
FR2522325A1 (fr) Nouveaux derives aryliques de la piperazine, de l'homopiperazine et de n,n'-dialkyl diamino-1,2 ethane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
SU812174A3 (ru) Способ получени производныхциС-4A-фЕНилОКТАгидРО-1H-2-пиРиН-диНА или иХ СОлЕй
MAY et al. Structures Related to Morphine. XI. 1 Analogs and a Diastereoisomer of 2'-Hydroxy-2, 5, 9-trimethyl-6, 7-benzomorphan
JP2016516814A (ja) コンブレタスタチン類似体
US3997608A (en) N-substituted-dihydroxyphenethylamines
FI61868C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-enylbicyklooktan- och oktenderivat
US4946862A (en) Thiophene derivative and process for preparing the same
US4432991A (en) Therapeutically active 3-amino-1-phenyl(and substituted phenyl)-2-pyrazolines
US3166570A (en) Derivatives of benzo[e] isoindoline and their preparation
EP0157399A2 (en) 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl) piperidine compounds
US4184040A (en) Hydroxymethyl-pyridine esters and a process for the preparation thereof
Sober et al. Selective and potent. beta. 2-adrenoceptor agents within the tetrahydroisoquinoline class: effect of methyl substitution at the benzylic carbon of the 1-(3, 4, 5-trimethoxybenzyl) group of trimetoquinol
FI83213C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1-cyklohexyl-3,4-dihydroisokinolinderivat, vilka foerkortar laengden av alkoholinducerad narkos.
US4360680A (en) Therapeutically active 3-amino-1-phenyl and substituted phenyl-2-pyrazolines
EP0103500B1 (fr) Dérivés de phénéthyl-1alpha-phényl-pipéridine-3-propanenitrile, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4318909A (en) Benzoxazocines
SU736583A1 (ru) 1-(2-Фенэтил)-2,5-диметил-4- @ -пропионил-анилинопиперидин или его соли,обладающ ие анальгетическим действием и способ их получени
KR840000033B1 (ko) 이소퀴놀린 유도체의 제조방법
RU2060252C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ N-(2,4- ИЛИ 2,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО ТЕТРАГИДРОФУРИЛАЛКИЛ)-N-(ФЕНИЛЭТИЛ- β -ОЛ)АМИНА В РАЦЕМИЧЕСКОЙ ИЛИ ЭНАНТИОМЕРНОЙ ФОРМЕ, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
JPH0569832B2 (ru)
US4141893A (en) Decahydrocyclopent[c]azepines