FI83213C - Foerfarande foer framstaellning av 1-cyklohexyl-3,4-dihydroisokinolinderivat, vilka foerkortar laengden av alkoholinducerad narkos. - Google Patents

Description

8321 3

Menetelmä alkoholin aiheuttaman nukutustilan kestoa lyhentävien l-sykloheksyyli-3,4-dihydroisokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä alkoholin aiheuttaman nukutustilan kestoa lyhentävien kaavan (I)

iOO

V

X

mukaisten l-sykloheksyyli-3,4-dihydroisokinoliinijohdannais-ten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta alkoksia, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, X on happi ja z on =CH2~ tai =CH-COOR3-ryhmä, jossa R3 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai X merkitsee =NR4-ryhmää, jossa R4 on vety tai hydroksyyli ja Z on =CH-CN-, =CH2- tai =CH-COOR3-ryhmä, jossa ryhmä R3 merkitsee samaa kuin yllä.

Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä alkyyliryhmät, joko sellaisenaan tai muiden ryhmien osana, ovat suoraketjuisia tai haarautuneita, 1-6 hiiliatomia sisältäviä hlilivetyryhmiä, esim. metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyy-li-, isobutyyli-, tert-butyyli-, n-pentyyli-, isopentyyli-, n-heksyyli- tai isoheksyyliryhmiä.

2 83213

Keksinnön mukaisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R1, R2, X, Z, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin yllä, ja niiden happoadditiosuolat valmistetaan a) syklisoimalla kaavan (II) R2— ^ CH (11) ?H2 "FH2 CH CH.

1 2 3 2 3

COORJ COORJ

mukainen heptaanidikarboksyylihappojohdannainen, jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, alkalimetallin, alkalimetallialkoholaatin tai -amidin läsnäollessa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on happi, Z on =CH-COOR3-ryhmä ja R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, tai b) syklisoimalla kaavan (III) / \ CH. CH, I 2 I 2 CH, CH l 2 \ 2

CX CN

mukainen heptaani-dikarboksyylihappodinitriilijohdannainen, jossa kaavassa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, alkalimetallialkoholaatin tai -amidin läsnäollessa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on =NH-ryhmä, z on =CH-CN-ryhmä ja R* ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, ja 3 83213 haluttaessa alistetaan hydrolyysiin ja/tai dekarboksyloin-tiin menetelmän muunnelmassa a) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa kaavassa X, Z, R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin menetelmän muunnelman a) yhteydessä, ja/tai haluttaessa saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on happi ja Z, R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan hydroksyyliamiinin tai ammoniakin kanssa kaavan (I) mukaisen vastaavan yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on =NR4-ryhmä, jossa R4 merkitsee samaa kuin yllä, ja/tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä ryhmä R1 ja/tai R2 joksikin toiseksi ryhmän R1 ja vastaavasti R2 määritelmän puitteissa olevaksi ryhmäksi, ja/tai muunnetaan haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste sen happoadditiosuolaksi.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat farmaseuttisesti aktiivisia, etenkin niillä on antispasmi, analgeettinen, mahahapon eritystä estävä, sedatiivinen ja hypotoninen aktiivisuus ja ne lyhentävät tehokkaasti alkoholin aiheuttaman nukutusti-lan kestoa.

Tekniikan tasolla tunnetaan lukuisia farmaseuttisesti aktiivisia isokinoliinijohdannaisia (ks. esim. Ehrhart-Rusching, Arzneimittel, S. Ebel: Syntetische Arzneimittel, Verlag Chemie). GB-patenttijulkaisussa n:o 488 423 on esitetty isokinoliinijohdannaisia, jotka on substituoitu 1-asemassaan karbosyklisellä ryhmällä. Mainitun julkaisun selityksen sivulla 1 (rivit 87 - 90) osoitetaan, että 1-sykloheksyyli- 6,7-dimetoksi-isokinoliinillä on kaksi kertaa niin voimakas spasmolyyttinen vaikutus kuin papaveriinilla.

Esillä olevista isokinoliinijohdannaisista nämä tunnetun tekniikan mukaiset yhdisteet eroavat siinä, että niiden sykloheksyyliryhmässä ei ole keksinnön mukaisten yhdisteiden X-substituenttia vastaavia ryhmiä. Ominaisuuksiltaan keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat tekniikan tasosta siinä, että niillä on spasmolyyttisen ja kipua lievittävän vaikutuksen , 83213 4 lisäksi myös merkittävä alkoholinukutuksen kestoa lyhentävä vaikutus.

Julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry 22 (1979), 34Θ on esitetty isokinoliinijohdannaiset, jotka 1-asemassaan sisältävät metyyli-substituenttiryhmän. Nämä yhdisteet ovat anti-allergisesti aktiivisia. Tämän tunnetun tekniikan mukaiset yhdisteet eroavat siten sekä rakenteeltaan että vaikutuksiltaan oleellisesti keksinnön mukaisista yhdisteistä.

Kaavan (II) tai (III) omaavista lähtöaineista, ne, joissa sekä R1 että R2 merkitsevät vetyä, ovat tunnettuja [S.G. Agalyan, L.A.Nersosyun ja Zs. A. Hanamiryan: Arm. Chim. Zsurn. 20, 45 (1967)], ja ne voidaan valmistaa esimerkiksi vastaavista 1-metyyli-isokinoliinijohdannaisista. Muut kaavojen (II) ja (III) mukaiset yhdisteet (joissa R1 ja R2 merkitsevät muuta) voidaan valmistaa tekniikan tasolla tunnetuilla tavanomaisilla reaktioilla.

Lähdettäessä kaavan (II) mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X on happi, Z merkitsee =CH-COOR3-ryhmää ja R3 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, (menetelmä a)) Claisen-kondensaation olosuhteissa. Etenkin kaavan (II) mukaiset diesterit voidaan syklisoida alkalimetallin, alkalimetallialkoholaatin tai -amidin läsnäollessa vastaavien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi lohkaisemalla samalla alkoholi pois. Mieluummin käytetään natriummetylaattia tai -etylaattia es-terikondensaation helpottamiseksi, mutta reaktio voidaan suorittaa myös natriummetallin tai natriumamidin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan reaktio-olosuhteissa inertissä li-uottimessa, mieluummin aromaattisessa orgaanisessa liuotti-messa, kuten bentseenissä tai tolueenissa, korotetussa lämpötilassa, mieluummin palautusjäähdyttäen.

Menetelmän muunnelma b) voidaan suorittaa olennaisesti samoissa reaktio-olosuhteissa kuin menetelmän muunnelma a), so. alkalimetallin, alkalimetallialkoholaatin tai -amidin, mieluummin natriumin, natriummetylaatin tai -metylaatin tai S 83213 natriumamidin, etenkin natriummetylaatin tai -etylaatin läsnäollessa orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktio-olosuhteissa, korotetussa lämpötilassa, etenkin palautusjäähdyttäen. Liuottimena käytetään mieluummin aromaattisia orgaanisia liuottimia, esim. bentseeniä tai tolu-eenia.

Menetelmän muunnelman a) mukaisesti valmistetut ketoesterit (R3 merkitsee 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää) voidaan muuntaa vastaaviksi ketokarboksyylihapoiksi hydro-lyysin avulla, mieluummin aikalisissä olosuhteissa. Ketoesterit ja vastaavat ketokarboksyylihapot voidaan dekarboksy-loida kuumentamalla, tavanomaisissa olosuhteissa, niiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Z on -CH2-ryhmä.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X merkitsee vetyä, voidaan muuntaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa X merkitsee =NR4-ryhmää (R4 on merkitykseltään yllä mainittu), hyvin tunnettujen oksoreagenssien avulla. Esimerkiksi okso-yhdisteet voidaan muuntaa vastaaviksi oksiimiyhdisteiksi hydroksyyliamiinin avulla, kun taas vastaavat imiinit voidaan saada saattamalla reagoimaan ammoniakin kanssa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa niiden happo-additiosuoloiksi saattamalla ne reagoimaan sopivien happojen kanssa.

Suolanmuodostus voidaan suorittaa esimerkiksi inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten Ci_6~alifaattisessa alkoholissa liuottamalla kaavan (I) mukainen yhdiste liuottimeen ja lisäämällä valittua happoa tai sen saman liuottimen kanssa muodostettua liuosta ensimmäiseen liuokseen, kunnes se tulee hieman happameksi. Tämän jälkeen happoadditiosuola eroaa ja se voidaan poistaa reaktioseoksesta esim. suodattamalla.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan haluttaessa alistaa lisäpuhdistukseen, esim. uudelleenkitey- 6 83213 tykseen. Kiteyttämiseen käytetyt liuottimet voidaan valita kiteytettävien yhdisteiden liukenevuus- ja kiteytymisominai-suuksien mukaan.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat voidaan valmistaa terapeuttiseen käyttöön tarkoitettaviksi valmisteiksi. Keksinnön kohteena tästä syystä myös farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät aktiivisena aineosana vähintään yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti sopivaa suolaa yhdessä farmaseuttisten kantoaineiden ja/tai täyteaineiden kanssa. Voidaan käyttää tähän tarkoitukseen tavanomaisia ja parenteraaliseen tai enteraaliseen käyttöön sopivia kantoai-neita samoin kuin muita lisäaineita. Kantoaineina voidaan käyttää kiinteitä tai nestemäisiä yhdisteitä, esimerkiksi vettä, gelatiinia, laktoosia, tärkkelystä, pektiiniä, magne-siumstearaattia, steariinihappoa, talkkia, kasviöljyä, kuten maapähkinäöljyä, oliiviöljyä, arabikumia, polyalkylkeenigly-koleja ja vaseliinia (rekisteröity tavaramerkki). Yhdisteet voidaan valmistaa tavanomaisiksi farmaseuttisiksi valmisteiksi, esimerkiksi kiinteässä (pallomaisina ja kulmikkaina pillereinä, rakeina, kaseleina, esim. kovina gelatiivikapse-leina) tai nestemäisessä (injisoitavina öljyisinä tai vesi- t pitoisina liuoksina tai suspensioina) muodossa. Kiinteän ; kantoaineen määrä voi vaihdella laajalla alalla, mutta mie- luumin se on 25 mg...l g. Koostumukset sisältävät valinnaisesti myös tavanomaisia farmaseuttisia lisäaineita, kuten säilöntäaineita, kostutusaineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi, puskureita, makuaineita ja aromiaineita.

Keksinnön mukaiset koostumukset sisältävät valinnaisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä yhdessä muiden tunnettujen aktiivisten aineosien kanssa. Yksikköannokset valitaan antotavan mukaan. Farmaseuttiset koostumukset valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä, joissa aktiiviset aineosat seulotaan, sekoitetaan, granuloidaan, puristetaan tai liuotetaan. Saadut valmisteet alistetaan sitten tavanomaisiin lisäkäsit-telyihin, kuten sterilointiin.

7 83213

Farmakologisissa testeissä käytettiin CFLP (LATI)-hiiriä, jotka olivat molempaa sukupuolta ja painoivat 18 - 22 g, ja koiraspuolisia Han. Wistar (LATI)-rottia, jotka painoivat 160 - 180 g Testimateriaalit annettiin tuntia ennen testiä oraalisesti 30 mg/kg:n annoksina suspension muodossa, joka sisälsi 5% Tween 80:tä.

Testimenetelmät 1. Metratsolispasmi_(MET), hiiret

Esikäsittelyn jälkeen eläimille annettiin 125 mg/kg penty-leenitetrasolia subkutaanisesti. Eläimien, jotka eivät osoittaneet toonista ekstensorista spasmia ja jotka jäivät eloon kokeessa, katsottiin olevan suojattuja. Tarkkailuaika: yksi tunti (Everett L.M. ja Richards R.K.: J. Pharmacol.

Exp. Ther. £1, 402 (1944)).

2. Analgeettinen aktiivisuus (ANAL), hiiret

Tunnin kuluttua esikäsittelyn jälkeen hiirille annettiin 0,3 ml 0,6%:sta etikkahappoliuosta intraperitoneaallsesti kipustimulantiksi. Writhing-syndrooman toistuvuus rekisteröitiin 30 minuutin ajan. Testiyhdisteillä suoritetun käsittelyn tuloksena havaitut muutokset saatettiin suhteeseen kontrolliryhmän Writhing-syndrooman toistuvuuden keskiarvon suhteen ja erotus ilmaistiin prosentteina (Koster, R. et ai.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74 (1941)).

3. Akuutti alkoholimyrkytys_(ETA), rotat

Tunnin kuluttua esikäsittelyn jälkeen eläimille annettiin 3,5 g/kg etyylialkoholia intraperitoneaallsesti. Huumausaika rekisteröitiin ja yksittäisten testiryhmien keskiajat saatettiin suhteeseen kontrolliryhmien huumausajan suhteen. Erotus ilmaistiin prosentteina.

Farmakologisten testien tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa I.

θ 83213

Testiyhdisteet: yhdiste "A": l-(4'-okso-sykloheksyyli)-3,4-dihydro-6,7-dime-toksi-isokinoliini, yhdiste "B": l-[(3'-metoksikarbonyyli-4'-okso)-1-syklohek-syyli)]-3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinoliini.

Taulukko I

Yhdiste MET ANAL ETA

"A” -30% -48% "B" 40% -55%

Tulokset osoittavat, että molemmat yhdisteet vähentävät olennaisesti alkoholin aiheuttamaa huumausaikaa. Lisäksi yhdisteellä "B" on huomattava antispasmiaktiivisuus, kun taas yhdisteellä "A" on analgeettisiä ominaisuuksia.

Keksintöä havainnollistetaan yksityiskohtaisemmin seuraavien ei-rajoittavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 4-Γ 3,4-dihydro-l(2H)-6,7-dlmetoksl-isoklnollnyyli1- 1,7-heptaanidikarboksyyllhappodimetyyli- tai -di-etyyliesteri (kaavan (II) mukaiset yhdisteet) 82 g (0,4 moolia) l-metyyli-3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isoki-noliiniä liuotetaan 100 ml:aan bentseeniä, lisätään 160 g (noin 1,6 moolia) metyyli- tai etyyliakrylaattia ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen noin 24 tuntia. Lisäysreak-tion edistymistä valvotaan ohutkerroskromatografiällä. Metyyli- tai etyyliakrylaatin ja bentseenin ylimäärä tislataan pois ja jäljelle jäävä ruskea öljy käytetään seuraavas-sa reaktiovaiheessa ilman lisäpuhdistusta.

9 83213 4-[3,4-dihydro-l(2H)-6,7-dietoksi-isokinolinyyli]-1,7-hep-taanidikarboksyylihappodimetyyli- tai dietyyliesteri voidaan valmistaa vastaavalla tavalla.

Esimerkki 2 l-n'-metoksl- tai etokslkarbonyyll-4l-okso)-l-sykloheksyyll1-3,4-dihydro-6,7-dlmetoksi-isokino-lllnl

Esimerkissä l saatu öljyinen tuote liuotetaan 500 ml:aan to-lueenia ja liuos kaadetaan 1 litran pulloon, joka sisältää kuiviin haihdutettua natriummetylaattia. Liukenemista edistetään kuumentamalla kohtuullisesti kiertohaihduttimessa. Samanaikaisesti liukenemisen kanssa tarkastellaan natrium-suolan saostumista. Painetta alennetaan varovasti laitteessa ja osa liuottimesta haihdutetaan alennetussa paineessa (30 mmHg). Tolueenia lisätään ja seosta kuumennetaan palautus-jäähdyttäen öljyhauteella 3 tuntia. Liuottimen osittainen haihduttaminen ja tuoreen liuottimen lisäys toistetaan ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen vielä 6 tuntia.

Suurin osa tolueenista tislataan pois, seos tehdään happa-meksi 25%:sella vesipitoisella vetykloridiliuoksella samalla jäähdyttäen ja reaktiotuotteen liukenemisen jälkeen jäljellä oleva tolueeni erotetaan erotussuppilossa. Vesipitoisesta osasta poistetaan väri hiilellä, se suodatetaan ja tehdään alkaliseksi kyllästetyllä kaliumkarbonaattiliuoksella. Jäähtyessä saostuneet kiteet suodatetaan pois, pestään pienellä määrällä vettä ja tämän jälkeen eetterillä ja kuivataan: saadaan 76 g (91%) aiottua tuotetta.

l-[(3'-metoksi- tai -etoksikarbonyyli-41-okso)-1-syklohek-syyli]-3,4-dihydro-6,7-dietoksi-isokinoliini voidaan valmistaa vastaavalla tavalla.

Saatujen yhdisteiden hydrokloridien valmistamiseksi emäkset liuotetaan absoluuttiseen metanoliin. Liuokseen lisätään absoluuttista etanolia, joka sisältää ^-kertaisen ylimäärän kuivaa vetykloridikaasua. Seos haihdutetaan, liuotetaan pie- 10 8321 3 neen määrään absoluuttista etanolia ja hydrokloridi seostetaan lisäämällä eetteriä.

Esimerkin 2 mukaisesti valmistettujen yhdisteiden fysikaaliset ja analyyttiset arvot on esitetty taulukossa 1.

11 8321 3 0» ο Η rv

4J <T\ I CD I

c rtJ <0 >t ir\Qvö oh men cocor-ι m m

44 CVJHf^i in CO 04 o O C*- CVJ

44 «s «s «k a» m. «. k «k <« Λ o) coc-**· <τ\\ο ησ\ O vo ** *C vo in vo vo — >i •Ό

rH

OI

>, >1 *“-4

TO 3 C 4J

il rt * ΐί to--h-to- son ma m.-i<n e» h

C 5 2 OCTsrH f-HV VON CD O en VO vO

Ml 2 m »«*·· * ^ ^ «h».

S 5? : ojvo^ mvo noN vot^n o vo φ ,3 VO m vo vo >, ij \ / \ / ' osa ox ad osa o x 0 e V —< >—-/ H ·- / \ · 1 *2 \\ ✓/ o -4 -n — O Vl /o .. U u

0 C >N_!] m «S

01 H |-I II O i

Ji ne Ό *> *J m -* *· ή

0 0 ~t ’ tv ^ ^ Oi β Φ O W H *H

tn cf 3 q, m h n at h e w o * I sr\ -n o —« ΙΛ 4t m « 2 i -w — e^cj^o^H ooh*; * -< 01 (OiJHOcvJO H4I m ·

S -i -S <C ,2 S C

3 >i 0 H 3 V fl H >1 (J w rn 4J jj

3 e «I O Q

<0 o E ID Eg E-* J3 -4 >

* "? 2 H H

TO I (0 . rj V

m r* jt J, m m «rvirv

~1 ' _ ^_iOO O O

»» > >, o z z z z

-il" > >, C H o\ -ro- IXV ITV CU VO CO

ö 2 e TO Ji -H CU «n CU CO CU -u- CU ω

a!<nT! id fl> rtj 5C * X * X ·> X

7 Έ ^ h Q* m m σν γη o σν o m

'JT o Hm fH OD CM m CVI CV

x u rv o rn o m o rv «β *ϋ

44 I

• · 1 «.

*n T H H

5 - a , 2 ,2 OI *h ·*· I I »*-

44 I pH

Q) g mm

i m rv XX

- X X C\J CM

mi rn o O O O

wi XII II

I I

* * pH I

cm m m rv m S 5 O 5

rH O O O O

X I I II

i2 8321 3

Esimerkki 3 1-(4'-okso-sykloheksyyli)-3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinoliini 16,7 g (0,05 moolia) 1-[(3'-metoksikarbonyyli-4'-okso)-l-sykloheksyyli]-3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinoliiniä liuotetaan 100 ml:aan 4 N kloorivetyhappoa ja seosta keitetään hieman tunnin ajan kunnes hiilidioksidin kehitys päättyy. Seos haihdutetaan sitten kuiviin, jäännös liuotetaan veteen, liuos tehdään alkaliseksi ammoniumhydroksidillä ja saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla tyhjössä ja kiteyttämällä ne uudelleen eetteristä. Saanto: 74%. Sulamispiste: 103 - 105eC.

Analyysi yhdisteelle C17H21NO3 (287,36): laskettu: C 71,04%, H 7,36%, N 4,87%; löydetty: C 70,82%, H 7,29%, N 4,90%.

Yllä olevasta emäksestä tavanomaisella tavalla vetykloridin ylimäärän sisältävän metanolin avulla valmistettu vetyklori-di metanolia sisältävässä väliaineessa, sulaa 207 -208*C:ssa (metanoli/asetonista suoritetun kiteyttämisen j älkeen).

Analyysi yhdisteelle Ci7H22N03Cl (323,87%): laskettu: C 63,05%, H 6,84%, N 4,32%; löydetty: C 62,67%, H 6,21%, N 4,45%.

Esimerkki 4 4-[3,4-dihydro-l(2H)-6,7-dimetoksi-isokinoli-nyyli]-1,7-heptaanidikarboksyylihappodinitriili (kaavan (III) mukainen yhdiste)

Seosta, jossa on 23,3 g (0,1 moolia) l-metyyli-3,4-dihydro- 6,7-dimetoksi-isokinoliiniä, 100 ml bentseeniä ja 26,5 ml (0,04 moolia) akryylinitriiliä, kuumennetaan palautusjääh-dyttäen noin 50 tuntia. Reaktion edistymistä valvotaan ohut-kerroskromatografiällä. Kun muunto on päättynyt, bentseeni 13 83213 ja akryylinitriili tislataan pois ja jäännös kiteytetään uudelleen metanolista. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen tuote sulaa 106eC:ssa. Vastaava vetykloridi, joka on valmistettu suolahapon etanolia sisältävän liuoksen avulla, sulaa 168 -169eC:ssa (etanolista suoritetun kiteyttämisen jälkeen). Saanto: noin 60%.

Esimerkki 5 1-[(3'-syano-4'-imino)-l-sykloheksyyli]-3,4·-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinoliini 12,4 g (0,04 moolia) esimerkissä 4 valmistettua dinitriiliä liuotetaan 200 ml:aan tolueenia. Liuokseen lisätään 5,4 g (0,1 moolia) natriummetylaattia ja seosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen 50 tuntia. Reaktion edistymistä valvotaan ohutkerroskromatografiällä. Kun reaktio on loppunut, reak-tioseoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan, se tehdään happameksi kylmällä laimealla kloorivetyhapolla ja vesipitoinen faasi erotetaan. Vesipitoinen faasi tehdään sitten alkaliseksi natriumkarbonaatilla ja sitä uutetaan useita kertoja kloroformilla. Yhdistetyt kloroformifaasit kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Saatu öljyinen tuote muunnetaan etanolisella ve-tykloridilla vastaavaksi vetykloridiksi, joka sitten kiteytetään etanolista. Saanto: noin 30%. Vetykloridi sulaa 225eC:ssa (haj.).

Esimerkki 6 1-(4'-sykloheksyylioksiimi)-3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinoliini 0,5 g 1-(4'-okso-sykloheksyyli)-3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinoliiniä [(I), X = O, Z = -CH2-] ja 0/5 9 hydroksyyli-amiinihydrokloridia suspendoidaan 5 ml:aan etanolia, sitten suspensioon lisätään 0,5 ml pyridiiniä. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 60 minuuttia, haihdutetaan ja laimennetaan vedellä. Jäähtymisen jälkeen saostuneet kiteet suodatetaan pois, pestään ja kuivataan. Näin saatu aiottu yhdiste i4 83213 sulaa 192*C:ssa.

Saanto: 51%.

Analyysituotokset: laskettu: C 67,52%, H 7,33%, N 9,26%; löydetty: C 68,49%, H 7,41%, N 10,11%.

Esimerkki 7 1- [3'-(metoksikarbonyyli)-4'-imino]-1-syklo-heksyyli -3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinoliini 6,68 g (0,02 moolia) l- [3'-(metoksikarbonyyli)-4'-okso]- 1-sykloheksyyli -3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinoliiniä liuotetaan 100 ml:aan 28%:sta ammoniakin metanolissa olevaa liuosta kuumentaen kohtuullisesti. Liuoksen annetaan seistä huoneenlämötilassa kaksi päivää, minkä jälkeen se konsentroidaan puoleen sen alkuperäisestä tilavuudesta tyhjössä, joka on tuotettu vesipumpulla (30 mmHg). Jäähtyessä saostuneet kiteet suodatetaan pois. Saadaan 5,5 g (80%) aiottua yhdistettä, joka sulaa 114 - 115*C:ssa.

Analyysi yhdisteelle C19H23N2O4 (343,40): laskettu: C 66,45%, H 6,75%, N 8,50%; löydetty: C 66,15%, H 6,92%, N 8,26%.

Claims (3)

1. Menetelmä alkoholin aiheuttaman nukutustilan kestoa lyhentävien kaavan (I) xo v* X mukaisten 1-sykloheksyyli-3,4-dihydroisokinoliinij ohdannais-ten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta alkoksia, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, X on happi ja Z on =CH2~ tai =CH-COOR^-ryhmä, jossa R3 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai X merkitsee =NR4-ryhmää, jossa R4 on vety tai hydroksyyli ja Z on =CH-CN-, =CH2- tai =CH-COOR3-ryhmä, jossa R3 merkitsee samaa kuin yllä, tunnettu siitä, että a) syklisoidaan kaavan (II) ie 8321 3 ^ CH (II) CK ^ CH_ I 2 I 2 CHp CHD 1^3 * ^ 3 COORJ COORJ mukainen heptaanidikarboksyylihappojohdannainen, jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä/alkalimetallin, alkalimetallialkoholaatin tai -amidin läsnäollessa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on happi, Z on =CH-COOR3-ryhmä ja R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, tai b) syklisoidaan kaavan (III) R1- R2- X (m) CH_ CH9 ,2 ,2 CH2 <?H I 2 j 2 ex ex mukainen heptaanidikarboksyylihappodinitriilijohdannainen, jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, alkalimetallialkoholaatin tai -amidin läsnäollessa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa X on =NH-ryhmä, Z on =CH-CN-ryhmä ja R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, ja haluttaessa alistetaan menetelmän muunnelmassa a) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X, Z, R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin menetelmän muunnelman a) yhteydessä, hydro-lyysiin ja/tai dekarboksylointiin, ja/tai haluttaessa saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on happi, Z, R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin 17 83213 yllä, reagoimaan hydroksyyliamiinin tai ammoniakin kanssa kaavan (I) mukaisen vastaavan yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on *NR4-ryhmä, jossa R4 merkitsee samaa kuin yllä, ja/tai muunnetaan haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste sen happoadditiosuolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, menetelmän muunnelma a) tai b), tunnettu siitä, että sykli-sointi suoritetaan natriummetylaatin tai natriumetylaatin läsnäollessa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan - 1- (4'-okso-sykloheksyyli)-3,4-dihydro-6,7-dimetok-si-isokinoliini tai - 1-[(3'-metoksikarbonyyli-4'-okso)-l-syklohek-syyli)]-3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinoliini. ie 8321 3