CS211380B2

CS211380B2 - Method of making the 4a-aryl-octyhydro-1h-2-pyrindines

Info

Publication number: CS211380B2
Application number: CS777150A
Authority: CS
Inventors: Dennis M Zimmerman
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1976-11-02
Filing date: 1977-11-02
Publication date: 1982-02-26
Also published as: ZA776497B; IE45901B1; SU845777A3; PL201885A1; RO78300A; SE8103107L; PL108610B1; IL53236A0; NL7712053A; SU913941A3; PL109690B1; SE7712218L; AU513679B2; PH12590A; PT67194A; IE45901L; NZ185539A; ES463784A1; GR70053B; FR2369267A1

Description

Vynález popisuje způsob výroby 4a-aryl-oktahydro-lH-2-pyrindinů.

V poslední době bylo· vynaloženo· mnoho úsilí pro syntetickou přípravu léčiv (tj. analgetik) schopných zmírňovat projevy bolesti. Použití některých běžných analgetik je omezeno různými nežádoucími vedlejšími účinky, které často provázejí nepřetržité používání těchto¹ analgetik. Mezi tyto vedlejší účinky náležejí návyk a alergie. К ilustraci nových analgeticky účinných léčiv objevených v poslední době je možno uvést dekahydroisochinoliny, zejména 4a-aryl-trans-dekahydroisochinoliny, které jsou popsány v belgickém patentovém spisu č. 802 557.

Vynález se týká způsobu výroby skupiny cis-4a-aryl-2-subst.-oktahydro-lH-2-pyrindinů. Tyto sloučeniny jsou poněkud strukturně příbuzné se shora zmíněnými isochinolinovými deriváty, látky níže uvedeného obecného vzorce I však nebyly doposud syntetizovány. Z literatury jsou známé pouze jednoduché nesubstituované analogy pyrindinu. Tak například Volodina a spol. připravili určité oktahydro-2-pyrindiny, z nichž žádný není substituován v poloze 4a [Dokl. Akad. Nauk USSR 173(2), 342 — 345 (1967), srov. C. A., sv. 67, 6034 (1967)]. Podobně Procházka a spol. připravili trans-oktahydro-2-pyrindin neobsahující substituent v po loze 4a [Coll. Czech. Chem. Commun., 31.(9), 3824 — 3828 (1966), srov. C. A., sv. 65, 13 651 (1966)].

Vynález popisuje způsob výroby cis-4a-fenyl- a -subst.fenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinů, které nebyly doposud připraveny ani nebyly známé, a meziproduktů používaných k přípravě těchto látek.

Vynález se týká způsobu výroby nových bicyklických sloučenin charakterizovaných jako oktahydro-lH-2-pyrmdiny, které je možno alternativně pojmenovat jako hexahydro-lH-cyklopenta[c]pyridiny. Předmětem vynálezu je konkrétně způsob výroby cis-4a-aryl-2-subst.-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-ΙΗ-2-pyrindinů obecného vzorce I,

ve kterém znamená

Ri alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlí· ku, zbytek vzorce CH2R3 nebo kde n má hodnotu 1 nebo 2 a

Rs představuje alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo· tetrahydrofurylovou skupinu, a

R2 atom· vodíku, hydroxylovou skupinu nebo· alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich netoxických, farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného· vzorce II,

ve kterém

Rz má shora uvedený význam a

Rl* představuje atom vodíku, nechá reagovat s alkylačním činidlem· za vzniku sloučeniny shora uvedeného: obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce CH2R3, kde Rs je alkenylová skupina s 2 až _# 4 atomy uhlíku, nebo s acylačním činidlem s následující redukcí, za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená zbytek vzorce CH2R3, kde R3 představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo · tetrahydrofury lovou skupinu, nebo· Ri znamená zbytek vzorce až 8 atomy uhlíku nebo· zbytek vzorce CH2R3, kde R3 představuje alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku. Ještě výhodnější podskupinu sloučenin spadajících do shora zmíněné výhodné skupiny tvoří látky obecného vzorce I, ve kterém Rz znamená hydroxylovou skupinu nebo· methoxyskupinu.

V popisné části i v definici předmětu vynálezu se výrazem „alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku“ míní alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným· řetězcem, ' obsahujícím 8 nebo· méně atomů uhlíku. Jako příklady typických alkylových skupin s 1 až 8 atomy uhlíku lze uvést skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, isopropylovou, isobutylovou, pentylovou, 3-methylpentylovou, 1,2-dimethylpentylovo-u, 2-methylbutylovou, 3-ethylpentylovou, n-oktylovou, 2-methylheptylovou, isoheptylovou,

3-ethylhexylovou, 1,3,3-trimethylpentylovou a příbuzné skupiny. ,

Výrazem „zbytek vzorce CH2R3, kde R3 znamená alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku“ se míní přímé i rozvětvené alkenylové skupiny obsahující 5 nebo méně atomů uhlíku, jako jsou skupiny allylová, 3-Ьиtenylová, 2-pe.ntenylová, 3-pentenylová· nebo

2-^ethyl-2-butenylová.

Symbol Ri v obecném vzorci I představuje rovněž zbytky vzorce CH2R3, kde Rs znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku. Mezi tyto zbytky náležejí skupiny cyklopropylmethylová, cyklobutylmethylová a cyklopentylmethylová. Symbol Ri může dále znamenat například skupinu 2-tetrahydrofurylmethylovou a 3ttetrahydroifurylmethyiovou.

Symbol Ri v obecném vzorci I může rovněž představovat zbytek vzorce kde n má shora uvedený význam, a získaný produkt, v němž R2 znamená· alkoxyskupinu s 1 až 3 · atomy uhlíku, se popřípadě · deetherifikuje za vzniku sloučeniny obecného· vzorce I, ve kterém R2 znamená hydroxylovou skupinu.

Výhodnou skupinu látek podle· vynálezu tvoří ty sloučeniny obecného: vzorce I, ve kterém Ri znamená alkylovou skupinu s 1 ve kterém n má hodnotu · 1 nebo 2.

Pyrindinové deriváty shora uvedeného · obecného vzorce I se vyrábějí tak, že se nejprve amin, zejména amoniak nebo primární amin, nechá reagovat s cyklickým· anhydridem, konkrétně · s 4a-aryl-tetrahydr·O“2,βt tdioxocykloρenta[c]pyranem, ve smyslu následujícího reakčního· schématu, v němž mají symboly Rl a R2 shora uvedený význam:

Takto- vzniklý cyklický imid, tj. 1,3-dioxo-4a-aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin, se pak redukuje na -oxo-skupinách v polohách. 1 a 3, za vzniku pyrindinového derivátu obecného vzorce II. V praxi se dává přednost použití 4a-aryl-tetrahydro-2,6-dl·oxocyktopenta[c]pyranů obecného vzorce V, v nichž substituentem arylového- zbytku, představovaným symbolem Rz v - obecném vzorci V, je atom vodíku nebo alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku. Z těchto· alkoxyskupin s 1 -až 3 atomy uhlíku je výhodná methoxyskupina, protože se tato skupina v dalších reakčních stupních postupu snadno demethyluje za vzniku hydroxylové skupiny, jak · bude ještě blíže popsáno· v dalším. textu. . Při výše popsané reakci aminu s cyklickým anhydridem se -obdobně dává přednost takovým· aminům, jako jsou amoniak, alkyláminy s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména methylamin, jakož i -arylaminy, zejména benzylamin. Takto vzniklé 2-methyl- a 2-benzylpyridinové - deriváty se totiž snadno· - převádějí na - odpovídající pyrindiny nesubstituované v poloze 2, které je možno snadno modifikovat alkylaci nebo -acylací za vzniku jiných sloučenin -obecného vzorce I, substituovaných v poloze 2. Tyto- modifikace budou popsány níže.

Při přípravě l,3-dioxo-4a-ary--2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinů reakcí ve smyslu shora uvedeného- reakčního· schématu -se výchozí 4-aryl-tetrahydro-2,6-dioxccyklop-enta[cjpyran a amin uvádějí do- styku obvykle v ekvimo-lárních množstvích, i když, je-li to žádoucí, lze použít kteroukoli z reakčních složek v nadbytku. Reakci je- možno uskutečnit v libovolném- z řady obvykle používaných nereaktivních organických rozpouštědel, včetně aromatických rozpouštědel, jako- jsou benzen, toluen, xylen, methoxybenžen -. - a nitrobenzen, jakož i nearomatických rozpouštědel, jako jsou chloroform, dichlormethan, dimethylsulfoxid, nitromethan, aceton, - -tetrahydrofuran, dimethylformamid a dioxan. Reakce se obvykle provádí při zvýšené teplotě, například při teplotě - zhruba od 50 do 200 °C, s výhodou při teplotě okolo· 80 až 150 °C. Jelikož reakce mezi aminem a cyklickým anhydridem, vedoucí k vzniku odpovídajícího- cyklického- imidu, je provázena vznikem, vody, může být žádoucí provádět reakci -takovým způsobem, aby voda byla při svém vzniku okamžitě z reakční směsi odstraňována. K danému účelu je možno- použít kteroukoli z technik - běžně používaných k - udržení reakční směsi v suchém- stavu, včetně použití molekulárních sít nebo· alternativně azeotropického - odstraňování vznikající vody za použití Dean-Starkovy jímky a vhodných rozpouštědel, jako- benzenu - a toluenu. Reakce mezi cyklickým anhydridem a aminem je normálně prakticky ukončena za 24 až 72 hodiny, delší reakční doby však zřejmě nijak škodlivě nepůsobí na vznikající produkt a lze je proto, je-li to žádoucí, rovněž použít. Takto vzniklý cyklický imid, jmenovitě 4a-ai*y]^“2,3,4,4a,5,6,’^,^,7í^-^^í^1^^ahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrindin, se snadno* izoluje -odstraněním- reakčního rozpouštědla, například -odpařením za sníženého tlaku, -a- lze jej dále čistit standardními postupy, jako- extrakcí kyselinou -a bází, krystalizací a chromatografií.

Jak již bylo· uvedeno- výše, je možno 4-aryl-tetra^ydr^^-2,6-dio^^<^<^y^l^ll^]^í^r^tt^[c]pyran podrobit reakci s amoniakem, za vzniku odpovídajícího 4a-aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrindinu, který není substituován v poloze 2, nebo alternativně je -možno pyranový derivát podrobit reakci s primárním -aminem a získat tak přímo 4a-aryl-2-subst.-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrindin. Dále je třeba zdůraznit, že je-li žádoucí provádět -reakci pyranového derivátu s primárním aminem za vzniku 2-substituovanéhoi pyrindinového- derivátu, má tímto primárním aminem být s výhodou methylamin nebo benzylamin. Tyto primární aminy jsou výhodné proto, že -reakcí s- 4-aryl-tetrahydro-2,6-dioxocyklopenta[cjpyranem poskytují 2-substituované 1,3-dioxopyrindinové deriváty, z nichž se redukcí získají 2-substituované pyrindinové deriváty, jejich substituent v poloze 2 je možno snadno odstranit za vzniku pyrindinových derivátů nesubstituovaných v poloze 2. Pyrindinové deriváty nesubstituované v poloze 2 jsou neobyčejně důležitými meziprodukty pro přípravu - všech dalších pyrindinů obecného- vzorce I, jak bude- ještě blíže popsáno v dalším textu. Je třeba nicméně zdůraznit, že i když výhodnými primárními aminy pro- reakci s výše zmíněným derivátem pyranu jsou -methylamm a benzylamin, je - možno s tímto derivátem pyranu uvádět do reakce prakticky všechny primární aminy a získat tak vždy -odpovídající 4a-aryl-2-subst.-2,3,4,4.a,5A7_;7a-oktahydro-l,3-dioxo-ΙΗ-2-pyrindin. Dálo je třeba zdůraznit, že v důsledku toho, že posledně jmenovaná sloučenina je 1,3-dioxopyrindinovým derivátem, musí podléhat redukci na -oxoskupinách v polohách 1 a 3 za vzniku farmakologicky užitečných pyrindinů obecného- vzorce

I. Je proto- výhodné, aby skupinou navázanou v poloze 2 -těchto. 4a-aryl-2-subst.-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-oktahydгo-l,3-dioxo-lH-2-pyrindinů byla skupina prakticky rezistentní vůči redukčním postupům používaných k redukci -oxoskupin v polohách 1 a -3. Ty skupiny, které nejsou tak rezistentní při této, redukci, Je výhodné zavádět alkylaci nebo acylací a následující redukcí pyrindinových derivátů nesubstituovaných v poloze 2.

Jak již bylo- uvedeno výše, převádějí se shora uvedené 4a-aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l_3’dioxo-l^H-2-pyrindiny obecného vzorce III na 4a-aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiny obecného^ vzorce II redukcí 1-oxoskupiny a 3-oxoskupiny. Tuto- redukci je možno· uskutečnit libovolným z řady obvyklých redukčních postupů známých v daném -oboru. Tak například je možno- 1,3-di7 oxo-pyrindinový derivát podrobit reakci s libovolným z velkého počtu redukčních činidel na bázi hydridů alkalických kovů, včetně lithiumaluminiumhydridu, natriumborohydridu, lithium-tri-terc.butoxyaluminiumhydridu a lithium-trimethoxyaluminiumhydridu. Je-li to žádoucí, lze použít 1 jiná redukční činidla, jako zinek a kyselinu octovou nebo katalytickou hydrogenací. Výhodný způsob redukce 4a-aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dicixo'-lH-2-pyrindinu obecného· vzorce III spočívá v použití lithiumaluminiumhydridu jako redukčního činidla. Obvykle se postupuje tak, že se 4a-aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrindin, jako· například 4a-fenyl-2-methyl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-oktahydr o-l, 3-dioxo-lH-2-pyrindin, nechá reagovat s cca dvojnásobným· molárním množstvím lithiumaluminiumhydridu v nereaktivním organickém rozpouštědle. Mezi nereaktivní organická rozpouštědla obvykle používaná při této reakci náležejí tetrahydrofuran, · diethylether, · dioxan, diglym a příbuzná rozpouštědla. Reakce se normálně provádí při teplotě zhruba od 20 do 100 ^CiC a při této· teplotě je obvykle prakticky ukončena zhruba za 4 až 20 hodin. Produkt se normálně izoluje tak, že se nejprve rozloží všechny zbytky nezreagovaného· redukčního činidla, které mohou být v reakční směsi ještě obsaženy. Tento rozklad se například v případě, že redukčním · činidlem je lithiumaluminiumhydrid, provádí tak, že · se k · reakční směsi přidá ester snadno· reagující s redukčním činidlem. K tomuto účelu se jako· ester používá obvykle ethylacetát. Po přídavku esteru se pak k reakční směsi přidá obvykle vodný roztok chloridu amonného k vysrážení všech anorganických solí vzniklých při reakci, načež se produkt extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem nebo tetrahydrofuranem. Organické · extrakty se spojí a zahustí se · odpařením rozpouštědla, čímž se z-íská redukovaný produkt, konkrétně tedy 4a-aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin obecného vzorce II. Tento· produkt obvykle rezultujs ve formě oleje a, je-li to žádoucí, účelně se dále čistí, například destilací nebo chromatografií, nebo jej lze alternativně převést na adiční sůl s kyselinou, kterou pak je možno vyčistit krystalizací.

Deriváty pyrindinu nesubstituované v poloze 2, tj. sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém. Ri znamená· atom, vodíku, je možno snadno alkylovat nebo acylovat v poloze 2 za vzniku farmakologicky účinných oktahydropyrindinů obecného· vzorce I nebo· v případě N-acylovaných derivátů za vzniku meziproduktů, jež lze snadno převést na analgeticky účinné sloučeniny obecného vzorce I. Je tedy často žádoucí připravovat shora popsaným postupem 4a-aryl-2-subst.-2,3,4,4a,5,6,7,77-oktahydro-lH-2-pyrindiny, jejichž substituent v poloze 2 je snadno odštěpitelný za vzniku odpovídajících oktahyd ropyrindinových derivátů nesubstituovaných v poloze 2. Jak již bylo· uvedeno výše, je možno N-methylovou a N-benzylovou skupinu snadno' odštěpit za vzniku odpovídajícího pyrindinového derivátu nesubstituovaného v poloze 2. 2-Methylpyri.ndinové deriváty připravené shora popsaným způsobem je možno podrobit reakci s esterem halogenmravenčí kyseliny, jako s chlormravenčanem fenylnatým nebo chlormravenčanem ethylnatým a získat tak pyrindinové deriváty obsahující v poloze 2 příslušné karbamátové seskupení. Na tyto karbamáty lze pak působit vodnou bází, jako hydroxidem· sodným, čímž se karbamátový zbytek v poloze 2 odštěpí a vznikne odpovídající pyrindinový derivát nesubstituovaný v poloze 2. Tento způsob odštěpování N-methylové skupiny popsali Abel-Mone.n a Poi^.toghese v J. Med. Chem., · 15, 208 (1972).

Obdobně se shora Zmíněné 4a-aryl-2-benzyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l^H-2-pyrindiny snadno převádějí jednoduchou debenzylací na odpovídající pyrindiny nesubstituované v poloze 2. Tuto · debenzylaci je možno uskutečnit katalytickou hydrogenací za použití · například 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru. Takovéto debenzylační reakce se zcela obecně používají k přípravě sekundárních aminů a jsou detailně popsány v publikacích Hartung a Simonoff, Org. Reactions, 7, 277 (1953) a Leonard a Fuji, J. Amer. Chem. Soc., 85, 3719 (1963).

Shora uvedeným způsobem připravené 4a-aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiny nesubstituované v poloze 2 je možno normálním· postupem alkylovat za vzniku farmakologicky účinných 2-substituovaných pyrindinových · derivátů nebo je lze acylovat za vzniku meziproduktů, které je možno snadno převést na analgetický účinné látky. Tak například 4a-aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-kktahy'drk-lH-2-pyrindin je možno alkylovat v poloze 2 reakcí s prakticky kterýmkoli reaktivním derivátem alkylové· skupiny. Takovýmito · alkylačními činidly jsou sloučeniny obecného vzorce

Ri—Z, ve kterém Ri má shora uvedený význam a Z představuje libovolnou z řady skupin obvykle označovaných jako skupiny snadno odštěpitelné. Mezi nejobvyklejší · známé snadno odštěpitelné skupiny náležejí atomy halogenů, zejména chloru, bromu a jodu, p-tkluensulfknylkvá · skupina (skupina tosylová], · fenylsulfonylová skupina, methansulfonylová skupina (skupina mesylová), p-brkmfenylsulfknylkvá · skupina (skupina brosylová) · a azidoskupina. Je třeba zdůraznit, že popisovaná alkylační činidla obecného vzorce Ri—Z mohou být v alkylové části modifikována, například přítomností substituentů obsahujících násobné vazby, arylových substituentů a cykloalkylových sub211380 stituentů. Do rozsahu výrazu „alkylační . činidlo obecného vzorce Ri—Z“ spadají tedy například methylchlorid, ethylbromid, 5-methylheptyltosylát, allylbromid, cyklopropylmethylchlorid, cyklobutylmethyljodid, 3-tetrahydrofurylmethylbromid, 2-fenylethylchlorid a příbuzné sloučeniny.

4a-Aryl-2,3,4.,4a,5,6,7,7a-ootahydrO-lH-2-pyrindin je tedy možno podrobit reakci s alkylačním činidlem za vzniku odpovídajícího 4a-aryl-2-subst.-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu s vhodným alkylačním činidlem, s výhodou v nereaktivním organickém rozpouštědle. Alkylační činidlo . se obvykle používá v nadbytku, například v nadbytku cca 0,5 až 2,0 .mol, vztaženo na derivát pyrindinu. Mezi nereaktivní organická rozpouštědla obvykle používaná .při této reakci náležejí ethery, jako diethylether, dioxan a tetrahydrofuran, jakož i rozpouštědla jiných typů, jako benzen, dichlormethan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, nitromethan a hexamethylfosfortriamid. Alkylační reakce se s výhodou provádí v přítomnosti báze působící jako akceptor kyseliny, protože reakce pyrindinového derivátu .s alkylačním . činidlem je obecně provázena vznikem kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové “nebo p-toluensulfonové, která může vázat hezreagovaný 2-pyrindinový derivát jako šůl. Mezi báze obvykle používané při takovéto reakci jako akceptory kyseliny náležejí kyselý uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, triethylamin a pyridin. Obvykle se používá zhruba 1 ekvivalent báze, i když, je-li to žádoucí, lze použít i Vyšší množství. Alkylační reakce se normálně provádí při zvýšené teplotě zhruba od 50 do 200 °C a při této teplotě je reakce normálně prakticky úplně ukončena během cca 1 až 10 hodin. Delší reakční doby nejsou na Závadu a lze je použít. Produkt se obvykle Izoluje jednoduchým přidáním vody k reakční směsi a extrakcí organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako . benzenem, ethylacetátem, dichlormethanem, difthyletherem, chloroformem nebo příbuzným rozpouštědlem. Odstraněním rozpouštědla z extraktu, například odpařením za (níženého tlaku, se získá žádaný 4a-aryl-2-subst.-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktallydro-lH-2-pyo rindin, který je při teplotě místnosti olejovitý nebo pevný. Je-li to žádoucí, lze takto Získaný produkt dále čistit standardním .postupem, jako chromatografii, krystalizaci hebo destilací, nebo alternativně je možno získaný pyrindin převést reakcí s anorganickou kyselinou na adiční sůl s kyselinou. Tyto soli obvykle představují vysoce krystalické pevné látky a snadno poskytnou překrystalováním vysoce čistou pevnou sůl. Jedí to žádoucí, lze pak tuto sůl rozložit působením zásady, . jako hydroxidu sodného nebo uhličitanu draselného, a získat tak vyčištěný 4a-aryl-Ž-^Lub^t.--^,j^^lálá^5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindm ve formě volné báze.

Jak již bylo uvedeno výše, je možno pyrindinové deriváty nesubstituované v poloze 2, jmenovitě 4a-aryl-oktahydro-l^H^^2-pyrindiny, převádět na pyrindinové .deriváty substituované v poloze 2, kteréžto deriváty buď jsou samy o sobě farmakologicky použitelnými činidly, nebo je lze snadno převést na farmakologicky užitečná činidla. Tak například reakcí 4a-aryl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu s alkylačním činidlem, jako s 2obe.nzoylethyljodidem, se získá odpovídající 4a-aryl-2- (2-benzoylethyl )-2,3,4,4a,5,6,7,77-oktahydro-lH-2opy.rindin, který je analgeticky účinný. Je-li to žádoucí, lze tuto sloučeninu redukovat na karbonylové skupině benzoylového zbytku, například reakcí s redukčním činidlem, jako s lithiumaluminiumhydridem, a získat tak odpovídající 4a-aryl-2-(3-hydroxy-3-fenyl]propy--2,3,4,4a,5,6,7,77-oOtahydro-lH-2-pyrin.din, který je rovněž užitečným analgetickým činidlem. Mimoto je možno pyrindinové deriváty nesubstituované v poloze 2 acylovat libovolným z řady acylačních činidel za vzniku N-acylovanéího pyrindinového derivátu odpovídajícího obecnému vzorci I, ve kterém Ri znamená skupinu —C—alk,

II o

—C—Rs nebo

O -C-(CH_z)_nríQ/ kde alk je alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam. Z takovýchto N-acylovaných pyrindinů se redukcí karbonylové skupiny získají analgeticky aktivní 2-substituované pyrindinové deriváty obecného vzorce I. Tak například 4a-aryl-3-alkyl-2,3,4,4a,5,6,7,77-oktahydro-lH-2-pyrindin je možno acylovat libovolným z běžných acylačních činidel, jako halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny. Jako příklady běžně používaných acylačních činidel je možno uvést acetylchlorid, pentan^c^ylcřlo^rK]., cyklobutylformylbromid, 2- (tetrahydrof uryl Jformylchlorid, benzoylbromid, acetanhydrid a anhydrid kyseliny hexanové. Acylace pyrindinového· derivátu nesubstituovaného v poloze 2 acylačním činidlem, jako některým z činidel uvedených výše, se provádí tak, že se zhruba ekvimolární množství pyrindinového derivátu a acylačního činidla podrobí reakci v nereaktivním organickém rozpouštědle, jako v dlchlonmethanu, ethanolu nebo tetrahydrofuranu. Při reakci se obvykle používá báze, jako kyselý uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo propylenoxid, sloužící jako akceptor kyseliny. Reakce se nejvýhodněji provádí při teplotě zhruba od —20 °C do 30 °C a je obecně ukončena za 1 až 8 hodin. Vzniklý produkt, například 4a-aryl-211

-acyl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin, se snadno izoluje jednoduchým odpařením reakčního rozpouštědla. Takto získaný produkt se obvykle dále nečistí, ale ihned se redukuje na 4a-aryl-2-subst.-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyridin obecného vzorce I. Tuto redukci karbonylové skupiny N-acylového zbytku je možno uskutečnit reakcí acylovaného pyrindinového derivátu s redukčním činidlem, jako· lithiumaluminiumhydridem, nebo katalytickou hydrogenací.

Dále je třeba zdůraznit, že určité 4a-aryl-2-subst.-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiny obecného vzorce I je možno podrobit ještě jiným modifikacím. Tak například, i když 4a-arylpyrindinový derivát, v němž arytovým zbytkem je 3-hydroxyfenylová skupina, je možno připravit za použití

2- (3-hydroxyf enyl )-2-ethoxykarbonylmethylcyklohexanonu jako výchozí látky, kterážto sloučenina se modifikuje různými postupy popsanými výše, může být výhodné připravit 4a- (3-methoxyf enyl) -2-subst.-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin obecthoxyskupinu ve 4a-arylovém substituentu této látky převést na hydroxylovou skupinu. Tato přeměna se snadno uskuteční reakcí 4a- (3-methoxyf enyl) pyrindinového derivátu s kyselinou bromovodíkovou v kyselině octové. Tato reakce se obecně používá к převádění methoxyfenylové skupiny na skupinu hydroxyfenylovou.

Jak již bylo uvedeno výše, je možno 4a-aryl-2-subst.-oktahydro-lH-2-pyrindinové deriváty obecného vzorce I podrobit reakci s organickými nebo anorganickými kyselinami za vzniku krystalických solí, které je možno vyčistit krystalizaci a jež lze převést zpět na volné pyrindinové báze působením vhodné zásady, jako hydroxidu sodného. Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami spadají do rozsahu vynálezu. Konkrétně jde o netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli pyrindinových bází obecného vzorce I s kyselinami. Tyto netoxické, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami se připravují reakcí 4a-aryl-2-subst.-oktahydro-lH-2-pyrindinu obecného vzorce I s organickou nebo anorganickou kyselinou. Mezi kyseliny obvykle používané к přípravě farmaceuticky upotřebitelných adičních solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami náležejí halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodík, bromovodík a jodovodík, jakož i další kyseliny, jako kyselina sírová, fosforečná, dusičná, chloristá, fosforitů, dusitá a příbuzné kyseliny. Mezi organické kyseliny obvykle používané к pří pravě farmaceuticky upotřebitelných adičních solí pyrindinů obecného vzorce I s kyselinami náležejí kyselina octová, propionová, p-toluensulfonová, chloroctová, maleinová, vinná, jantarová, šťavelová, citrónová, mléčná, palmitová, stearová, benzoová a příbuzné kyseliny. Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami je možno účelně připravit tak, že se 4a-aryl-2-subst.-oktahydro-lH-2-pyrindin jednoduše rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako v diethyletheru, ethylacetátu, acetonu nebo· ethanolu, а к roztoku se přidá bud ekvivalentní množství, nebo nadbytek vhodné kyseliny. Takto vzniklá sůl z roztoku normálně vykrystaluje a lze ji izolovat filtrací a buď přímo použít jako farmakologické činidlo, nebo dále čistit překrystalováním z běžných rozpouštědel, jako z acetonu nebo methanolu.

Následující přehled cis-4a-aryl-2-subst.-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinů obsahuje reprezentativní příklady sloučenin obecného vzorce I:

4a-fenyl-2- (3-ethylpentyl ] -2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin,

4a- [ 3-methoxyf enyl) -2- (n-okty 1) -2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiniumbromid,

4a- (3-hydroxyf enyl) -2- (2-propenyl) -2,3,4,4a₎5,6,7,7a-oktahydro-lI-I-2-pyrindin,

4a- (3-hydroxyf eny 1) -2-cyklopentylmethyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-ΙΗ-2-pyrindiniumoxalá.t,

4a- (3-ethoxyf enyl) -2- (2-tetrahydrof urylmethyl )-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin.

Je třeba poznamenat, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují dvě centra asymetrie, konkrétně polohy 4a a 7a. Vynález zahrnuje jak separátní isomery, tak i racemické směsi těchto isomerů, kteréžto látky jsou farmakologicky užitečné jako agonisty a antagonisty analgetik. Vynález však zahrnuje pouze cis-isomery sloučenin obecného vzorce I, tedy ty látky, v nichž je 4a-arylová skupina na téže straně roviny molekuly jako vodíkový atom v poloze 7a. V souhlase s tím zahrnuje vynález farmakologicky aktivní individuální opticky aktivní cis-isomery a racemickou směs těchto cis-isomerů. Tento racemický pár cis-oktahydropyrindinů je možno rozštěpit na individuální stereoisomery známým způsobem. I v případě, že všechna užitečná fanmakologická účinnost je soustředěna jen v jednom stereoisomeru, je racemát (směs d- a 1-isomerů) stále ještě užitečný vzhledem к tomu, že jako svoji složku obsahuje farmakologicky účinný isomer.

Příprava 4a-aryl-oktahydropyrindinů obecného vzorce I vyžaduje použití výchozích látek, z nichž mnohé nebyly dosud známé a dostupné. Při přípravě pyrindinů obecného vzorce I se jako výchozí látky používají 4a-aryl-tetrahydro-2,6-dioxocyklopenta[cjpyrany. Tyto výchozí materiály se připravují z 2-arylcyklohexanonů, jako z 2-fenylcyklohexanonu a 2- (3-methoxyfenyl) cy13 klohexanonu. K přípravě dioxocyklopentapyranových derivátů se 2-arylcyklo.hexanon alkyluje v poloze 2 reakcí s alkyl-halogenacetátem, jako s ethyl-chloracetátem, v · přítomnosti báze, jako natriumhydridu, čímž se získá odpovídající 2-alkyl-2-alkoxykarbonylmethylcyklohexanon. Obdobně .se při přípravě 2-aryl-2-alkenyM-aminomethylcyklopentanů nejprve alkyluje 2-arylcyklohexanon v poloze 2 reakcí s alkenylhalogenidem, jako s allyljodidem nebo 2-butenylbromidem, v přítomnosti báze, jako natriumhydridu, za vzniku odpovídajícího 2-aryl-2-alkenylcyklohexanonu. Jak 2-aryl-2-alkoxykarbonylmethylcyklohexanony, tak 2-aryl-2-alkenylcyklohexanony se pak formylují v · poloze 6 reakcí s mravenčanem alkylnatým, jako s mravenčanem ethylnatým, v přítomnosti kovového sodíku nebo draslíku. Formylcyklohexanonové deriváty se potom podrobí reakci s p-toluensulfonylazidem, čímž dojde k náhradě 6-formylového zbytku diazoskupinou a k vzniku 2-aryl-2-alkoxykarbonylmethyl-6-diazocyklohexanů, resp. 2-aryl-2-alkenyl-6-diazocyklohexanů. Tyto diazocyklohexanové deriváty se pak fotolyzují světlem o vlnové délce cca 300 nm, v alkoholickém rozpouštědle, jako v methanolu, přičemž dojde k zúžení kruhu se současným uvolněním plynného dusíku a k vzniku 2--^:ryl-2-^<^;^\k(^:^^^l^c^i’b(^nⁱ^;L<^(^t^^hyl-l-methoxykarbonylcyklopentanů, resp. 2-aryl-2-alkenyl-l-methoxykarbonylcyklopentanů. Tyto sloučeniny se potom deesterifikují . (tj. hydrolyzují] reakcí s vodným roztokem zásady, za vzniku odpovídající dikyseliny a monokyseliny. Konkrétně hydrolýzou 2-aryl-2-alkoxykarbonylmethyl-l-methoxykarbonylcyklopentanu se získá odpovídající · 2-aryl-2-hydroxykarbonylmethyl-l-hydroxykarbonylcyklopentan a obdobně hydrolýzou

2-aryl-2-alkenyl-l-methoxykarbonylcyklOpentanu se získá odpovídající 2-aryl-2-alkenyl-l-hydroxykarbonylcyklopentan. ' Dikyselina, tedy 2-aryl-2-hydroxykarbonylmethyl-l-hydroxykarbonylcyklopentan, se dále cyklizuje reakcí s halogenidem kyseliny, jako s acetylchloridem, za vzniku odpovídajícího anhydridu, jmenovitě 4a-aryl-tetrahydro-2,6-dioxo-cyklopenta [ c]pyranu. Takovéto· pyrany se používají jako výchozí látky pro přípravu pyrindinů obecného vzorce I.

Bylo· zjištěno, že určité 4a-aryl-2-subst.-oktahydro-lH-2-pyrindiny obecného vzorce I jsou užitečné při léčbě bolestivých stavů a v souhlase s tím je lze tedy použít jako analgetika u pacientů trpících bolestí a potřebujících ošetření. Mimoto bylo zjištěno, že pyrlndinové deriváty obecného vzorce I vykazují vlastnosti jak agonistů, tak antagonistů analgetik a jsou proto schopny · u savců vyvolat analgesii se současně · značně sníženým výskytem náchylnosti k . návyku (v důsledku své účinnosti jako antagonisty analgetik). Popisovaná schopnost sloučenin působit jak jako· agonisty, tak jako antagonisty analgetik má tedy za následek sníže ní schopnosti příslušného léčiva působit fyzickou závislost (návyk), způsobovanou jeho analgeťickým účinkem opiátového typu. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy zvlášť cenné, protože vyvolávají analgesii s pouze minimální schopností vyvolávat fyzickou závislost. Některé z těchto sloučenin jsou dále užitečné při odstraňování nežádoucích účinků vyvolaných opiáty, jako morfinem.

Analgetická účinost sloučenin obecného vzorce I byla zkoumána standardními testy na zvířatech, běžně používanými k stanovení analgetického účinku. Tyto testy zahrnují test na myších v bolestivých křečích a test na krysách, při němž krysy škubnutím odtahují ocas z místa bolestivého podnětu.

jak je uvedeno výše, byla analgetická účinnost sloučenin obecného vzorce I zkoumána na myších v bolestivých křečích. Při tomto testu se u myší vyvolají bolestivé křeče (svíjení) intraperitoneální injekcí kyseliny octové. Výše analgetická účinnosti příslušného léčiva se pak stanoví pozorováním inhibice těchto bolestivých křečí při podání testované sloučeniny před aplikací kyseliny octové. Při podání 4a-(3-iT]ethoxyfenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,l^,,^c^-c^l^t^iahydrc-l^H^-2-pyrindiniumchloridu v dávce 20 mg/kg tělesné hmotnosti (subkutánně) myším, u nichž se vyvolá bolestivé svíjení, byla pozorována 100% inhibice těchto bolestivých křečí. Subkutánně podaná dávka 10 mg/kg této látky inhibuje bolestivé křeče z 96 %. Obdobně pak při orálním podání dávky 20 mg/kg shora popsané sloučeniny dojde k 100% inhibici bolestivých křečí a při orálním podání dávky 10 mg/kg k 98% inhibici. Kromě toho bylo zjištěno·, že naloxon, podaný subkutánně v dávce 5 mg/kg, úplně zabraňuje inhibičnímu účinku testované sloučeniny, což svědčí o· tom, že uvedená sloučenina je analgetikem opiá^ého typu. Při testu na krysách odstraňujících škubnutím ocas z míst bolestivého podnětu působí shora uvedená sloučenina při subkutánním i orálním' podání v dávce 80 mg/kg výrazné zvýšení reakční doby a tentýž účinek vykazuje i při orálním podání v dávce již 20 mg/ /kg (všechna měření byla prováděna po 0,5 a 2 hodinách po podání).

Obdobně testován byl i 4a-(3-hydroxyfenyl^-methyl^^^a^Ay^a-oktahydro-lH-Ž-pyrinidin. V subkutánně podané dávce 0,5 mg/kg působí tato sloučenina 75% inhibioi bolestivých křečí u pokusných zvířat. Při orálním podání dávky 10 · mg/kg této sloučeniny byla za 0,5 hodiny po podání pozorována 93% inhibice bolestivých křečí. Naloxon podaný subkutánně v dávce 0,5 mg/ /kg tomuto inhibičnímu účinku testované sloučeniny úplně zabraňuje. Při výše popsaném testu na krysách působí shora uvedená sloučenina výrazné zvýšení reakční doby při subkutánním a orálním podání v dávce 20 mg/kg.

4a-Fenyl-2-.methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydrc-lH-2-pyridmш·mbrcmid, což je další

Ιβ sloučenina podle vynálezu, způsobuje za 0,5 hodiny po podání v idávce 100 mg/kg 70% inhibici bolestivých «křečí u skupiny pokusných zvířat. Při orální/m podání v dávce 20 mg/kg způsobuje tato sloučenina za 1,5 hodiny po aplikaci 58% inhibici, přičemž tomuto účinku je zcela zabráněno přítomností naloxonu. Z výše popsaného testu na krysách vyplývá, že shora uvedená sloučenina podaná v dávce 80 mg/kg působí pouze průměrné zvýšení reakční doby.

Při testu na myších svíjejících se v bolestivých křečích a při testu na krysách odstraňujících škubnutím ocas z místa bolestivého podnětu byly pro jednotlivé sloučeniny obecného vzorce I a jejich solí zjištěny hodnoty ED50 (dávka snižující výše zmíněné projevy bolesti o 50 % ve srovnání s kontrolní skupinou zvířat) uvedené v následující tabulce:

TABULKA sloučenina z příkladu č.

sůl test na myších (ED50) test na krysách (ED50)

7	hydrochlorid	5	«80
8	—	0.4	0,2
9	hydrobrcmid	1,0	1,0
10	hydrochlorid	>20	>80
11	hydrobrcmid	1,0	0,5
12	—	20	>80
13	hydrobromid	50	>80
14	hydrobromid	20	—
15	hydrobromid	20	>80
16	hydrobromid	1,0	«80

4a-Aryl-2-subst.-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiny obecného vzorce I a jejich soli jsou proto užitečné к vyvolávání analgesie u živočichů, jako u lidí. Tyto sloučeniny je možno savcům podávat buď orálně, nebo· parenterálně. Při orálním podání se obecně s výhodou používá farmaceuticky upotřebitelná sůl pyrindinového derivátu s kyselinou, protože tato sůl se snadno zpracovává na lékové formy vhodné к orálnímu podání. Tak například je možno jednu nebo několik farmakologicky účinných sloučenin obecného vzorce I, ať už ve formě vodných bází, nebo ve formě farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, zpracovávat na lékové formy к orálnímu podání smísením s libovolným z řady běžně používaných ředidel, pomocných látek a nosných látek. Jako příklady těchto- nosných a pomocných látek obvykle používaných při přípravě lékových forem lze uvést práškový škrob, sacharózu, celulózu, stearát hořečnatý, laktózu, síran vápenatý, benzoát sodný a podobná ředidla. Získané směsi je možno buď lisovat na tablety, nebo jimi plnit zasouvací želatinové kapsle. Je-li to žádoucí, lze účinné látky podle vynálezu dále kombinovat s jedním nebo- několika dalšími činidly, o nichž je známo, že působí jako analgetika, jako· jsou kofein, acetamínofen a propoxyfen.

Účinné látky podle vynálezu je dále možno upravovat na sterilní vodné nebo nevodné roztoky, suspenze a emulze, vhodné к parenterálnímu podání. Nevodná nosná prostředí obvykle používaná к přípravě těchto lékových forem zahrnují propylenglykol, rostlinné oleje, jako olivový olej, jakož i různé organické estery, jako ethyl-oleát.

Vhodným vodným roztokem pro orální a parenterální podání je isotonický roztok chloridu sodného.

Přesná dávka účinné složky, tj. množství jednoho nebo několika 4a-aryl-2-subst.-oktahydro-lH-2-pyrindinů obecného vzorce I nebo jejich solí, aplikované savci, jako člověku, se může pohybovat v poměrně širokém rozmezí, přičemž je nutné, aby farmaceutický preparát obsahoval množství jedné nebo několika účinných složek podle vynálezu potřebné к dosažení vhodného dávkování. Tato vhodná dávka závisí na žádaném terapeutického účinku, na použitém způsobu podání, na době působení, jakož i na ošetřovaném stavu. Obvykle se dávkování účinných látek podle vynálezu pohybuje zhruba od 1,0 do 25 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Tuto celkovou denní dávku je možno; podávat v dílčích dávkách jednou až čtyřikrát denně. Výhodné dávkování v případě orálního podání se pohybuje zhruba od 2 do 50 mg/kg.

Přípravu výchozích látek a sloučenin podle vynálezu ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příprava výchozích látek

Příklad A

Roztok 130 g 2-fenyl-2-ethoxykarbonylmethylcyklohexanonu ve 2000 ml diethyletheru, obsahující 56 g mravenčanu ethylnatého a 11,5 g kovového sodíku, se 48 hodin míchá při teplotě 25 °C. Reakční směs se vylije do 1000 ml vody s ledem, etherická vrstva se oddělí, vodná vrstva se přídavkem IN ky17 seliny chlorovodíkové okyselí na pH 6,5 a extrahuje se čerstvým diethyletherem. Etherické extrakty se spojí, promyjí se vodou a po vysušení se rozpouštědlo· odpaří za sníženého tlaku. Získá se 98 g 2-fenyl-2-ethoxykarbonnlmethyl-6-formylcyklohexanonu · ve formě oleje o· teplotě varu 158 až 175 °C/ /67 Pa.

Analýza: pro C17H20O4 vypočteno: 70,81 '% C· 6,99 % Ht;

nalezeno: 70,85 % C · 6,77 % H.

Příklad B

Postupem popsaným· výše v příkladu A se reakcí 2- (3-methoxyfenyl j -2-ethoxykarbonylmethylcyklohexanonu s mravenčanem ethylnatým v přítomnosti kovového sodíku získá

2- (3-methoxyfenyl j^-ethoxykarbonylmethyl-B-formylcyklohexanon.

Příklad C

K roztoku 28,0 g natriumamidu ve 400 ml benzenu se za míchání a varu pod zpětným chladičem přikape během 1 hodiny roztok 87,0 g 2-fenylcyklohexanonu ve 100· ml benzenu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem ještě 2,5 hodiny, pak se ochladí v ledu na 0 °C a v jediné dávce se k ní přidá roztok 83,5 g allyljodidu ve· 100 mililitrech benzenu. Výsledná směs se 0,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na 25 °C a vylije se na 400 g ledu. Benzenová vrstva se oddělí a po promytí vedou se vysuší. Odpařením rozpouštědla se jako zbytek získá 50 g 2-fenyl-2-(2-propenyl)cyklrhexanonu o teplotě va ru 114 až 120 °C/13 Pa.

Příklad D

Roztok 30 g 2-fenyl-2-( 2-propenyl j-cyklohexanonu v -00 ml diethyletheru, obsahující 3,4 g kovového sodíku a 11,8 g mravenčenu ethylnatého, se 48 hodin míchá při teplotě 25 °C. Reakční směs se vylije do vody, organická vrstva se oddělí a odloží se. Vodná vrstva se přídavkem· vodné kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 2,5 a extrahuje se čerstvým diethyletherem. Et-herické extrakty se spojí, promyjí se vodou a po · vysušení se rozpouštědlo odpaří za sníženého· tlaku. Olejovitý zbytek poskytne destilací 14,6 g

2-f enyl-2- (2-propenyl j -6-formylcyklohexanonu o teplotě varu 125 až 13O^QC/13 Pa.

Příklad E

K roztoku 50,0 g 2-fenyl-2-ethoxykarbonylmethyl-6-formylcyklohexanonu v 500 ml diethyletheru se za míchání při teplotě 25°

Celsia přikape během 30· minut roztok 24,8 g diethylaminu ve 100 ml diethyletheru. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C ještě

1:^ос111^1, · pak se ochladí na 5 ⁰C a během. 15 minut se k ní přikape · roztok 33,5 · g p-toluensulfonylazidu v 50 ml diethyletheru. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, dalších 5 hodin se míchá, pak se promyje vodou a vysuší se. Odpařením· rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 43,0 g Ž-fenyl-ž-ethoKykarbonylmethyl-S-diazocyklohexanonu ve formě oleje, jehož IČ spektrum, měřené v substanci, obsahuje pás při 2080 cm^_1 pro diazoskupinu.

Příklady F — G

Postupem popsaným· výše v příkladu E se

2- (3--1^11^7^71) -2-ethoxykarbonylmethyl-6-formylcyklohexanon převede na 2-(3-methoxyf enyl) -2-ethoxykarbonylmethyl-S-i^j^-azocykl^hexanon a 2-fenyl-2-(2-propenylj-6-formylcyklohexanon se převede na2-fenyl-2-(2-propenyl j-6-diazocyklohexanon.

P ř í k 1 a d H

Roztok 57 g 2-.fenyl-2-ethoxykarbonylm.ethyl-6-diazocyklohexanonu v 500 ml bezvodého methanolu se za míchání při teplotě 25 °C a za uvádění proudu dusíku 40· hodin fotolyzuje za použití křemenné lampy · (vlnová délka 300 nmj. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surový olejovitý produkt se rozpustí v 500 ml diethyletheru. Etherický roztok se promyje vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného· a vodou a vysuší se. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 27,4 g 2-fenyl-2-ethoxykarbonylmethyl-l-methoxykarbonylcyklcpentan ve formě oleje, který se dále čistí destilací. Produkt vře při 160 až 190 °C/2,7 Pa,

Analýza: pro C17H22O1 vypočteno: 70,32 % C · 7,64 % H;

nalezeno: 70,30 '% C, 7,3-6 % H.

Příklady I — J

Postupem popsaným· v příkladu H se 2-(3-methoxyf enyl j -2-ethoxykarbonylmethyl-6-diazocyklohexanon fotolyzuje světlem· o· vlnové délce 300 nm za vzniku 2-(3-methoxyfenylj-2-ethoxykarbonylmethyl-l-methoxykarbonylcyklopentanu o teplotě varu 190 až 210 °C.

Analýza: pro C18H24O5 vypočteno: 67,48 % C , 7,55 % H;

nalezeno: 67,1· % C, 7,77 % · H.

Podobně 2-fenyl-2- (2-propenyl j -6-diazocyklohexanon poskytne po ozařování ultrafialovým zářením o vlnové délce 300 nm z křemenné lampy v přítomnosti methanolu 2-fenyl-2- (2-propenyl j -1-methoxykarbonylcyklopentanon o teplotě varu 113 až 115 °C/ /13 Pa.

Analýza: pro C16H20O2 vypočteno': 78,65 ^lO/o C, 8,25 % H;

nalezeno: 78,80 % C, 7,99 % H.

ί13 Я О

Analýza: pro С19Ы25О5 vypočteno: nalezeno:

68,24 % C, 7,84 % H;

68,15 ^<o/o C, 7,57 % H.

P г í к 1 a d O

Postupem popsaným v příkladu N se 2- (3-methoxyf enyl]-2-hydroxykarbonyl-l-hydroxykarbonylcyklopentan dehydratuje a cyklizuje reakcí s acetylchloridem za vzniku tetrahydr 0-4- (3-methoxyf enyl) -2,6-dioxocyklopentafc] pyranu o teplotě varu 200 až 220 ^CC.

Příklad К

Příklad P

Roztok 2-(3-methoxyfenyl)-2-ethOÍxykarbonylmethyl-l-methoxykarbonylcyklopentanu v 650 ml 1,4-dioxanu, obsahující 500 ml 5% vodného hydroxidu draselného, se 12 hodin zahřívá za míchání к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se к reakční směsi přidá 500 ml vody, výsledná směs se okyselí přídavkem 2N kyseliny chlorovodíkové a několikrát se extrahuje stejnými objemy diethyletheru. Etherické extrakty se spojí a po promytí vodou se vysuší. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 38 g 2-(3-methoxyfenyl)-2-hydroxykarbonylmethyl’l-hydroxykarboinylcyklopentanu ve formě krystalické pevné látky o bodu tání 175 až 180 °C.

Příklady L — M :2-F'enyl-2-ethoÍxykarbonylmethyl-l-methoxykarbonylcyklopentan. se hydrolyzuje postupem popsaným v příkladu К za vzniku

2-fⁱenyl-2-hydroxykarbonylmethyl-l-hydroxykarbonylcyklopentanu o> teplotě tání 205 až 208 °C.

Analýza: pro C14H16G4 vypočteno: 67,73 °/o C, 6,50 % H;

nalezeno: 67,70 % C, 6,32 % H.

2-Feny 1-2-(2-propenyl)-l-methoxykarbonylcyklopentan se hydrolyzuje reakcí s vodným hydroxidem draselným za vzniku 2-fenyl-2-(2-propenyl )-l-hydr oxykarbonylcyklopentanu.

Příklad N

Roztok 25 g 2-fenyl-2-hydroixykarbonylmethyl-l-hydroxykarbonylcyklopentanu ve 150 mililitrech aeetylchloridu se. 4 hodiny zahřívá za míchání к varu pod zpětným chladičem; Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 26 g olejovitého· tetrahydro-4-fenyl-2,6-dioxocyklopenta[cjpyranu, který se dále čistí destilací. Produkt vře při 205 až 207 °C/33 Pa.

Analýza: pro C14H15O5 vypočteno: 73,03 % C, 6,13 % H;

nalezeno: 73,30 % C, 6,37 % H.

К roztoku 6,2 g 2-fenyl-2-(2-propenyl)-l-hydroxykarbonylcyklopentanu ve 100 ml chloroformu se během 30 minut přikape 30 g thionylchloridu, reakční směs se 15 hodin zahřívá za míchání к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 7,4 g 2-feny 1-2- (2-propenyl) -l-chlorkarbonylcyklopentanu.

Příklad Q

К roztoku 10,7 g benzylaminu ve 100 ml toluenu se za míchání při teplotě 25 °C přikape během 1 hodiny roztok tetrahydro-4- (3-methoxyf enyl) -2,6-д1охосук1ореп1а [ c ] pyranu ve 300 ml toluenu. Po skončeném přikapávání derivátu pyranu se reakční směs 3 dny zahřívá к varu pod zpětným chladičem opatřeným Dean-Starkovou jímkou к odstraňování vody. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový olejovitý produkt se rozpustí ve 400 ml IN roztoku hydroxidu sodnéhoi a zásaditá reakční směs se 15 minut zahřívá na 50 °C. Zásaditá vodná směs se pak extrahuje diethyletherem, etherické extrakty se spojí, promyjí se vodou a po.vysušení se rozpouštědlO' odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek poskytne po překrystalování z. diQthyletheru 4a- (3-methoxyfenyl) -2-benzyl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrindin o teplotě tání 75 až 77 °C.

Analýza: pro C22H23NO3 vypočteno:

75,62 % C, 6,63 0/0 H, 4,01 % N; ηο1ρ7ΡΠβ·

75,40 .0/0 C, 6,58 % H, 3,78 % N.

Příklad R

Za použití postupu popsaného: v příkladu Q se reakcí tetrahydro-4-fenyl-2,6-dioxocyklopenta[c]pyranu s benzylaminem získá 4a-fenyl-2-benzyl-2,3₎4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-diOxo-lH-2-pyrindin o teplotě tání 77 až 79°C.

Analýza: pro C21H21NO2 vypočteno:

78,97 0/₀ C, 6,63 % H, 4,39 % N;

nalezeno:

78,73 % C, 6,65 ^l% Η, 4,26 % N.

Příprava finálních produktů

Příklad 1

K roztoku 2 g 4a-fe.nyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu ve 30 ml N,N-dimethylformamidu, obsahujícímu 1,23 g hydřegenuhličitanu sodného, se za .míchání při teplotě 25 °C přidá v jediné dávce 1,23 g 2-propenylbromidu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá za míchání pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a zahustí se za sníženého. tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí ve 300· ml diethyletheru, etherický .roztok se promyje vodou, · vysuší se · a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá olejovitý 4a-fenyl-2-(2-propenyl )-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin. Takto vzniklý olej se rozpustí ve 150 ml čerstvého diethyletheru a · do etherického. roztoku se uvádí plynný bromovodík. · Vysrážená sůl se odfiltruje a překrystaluje se z diisopropyletheru a isopropanolu. Získá se 1,3 g 4a-fenyl-2-(2-propenyl ) -2,3,4,4a ,5,6,7,77-ok tahydro-l H-2-pyrindiniumbromidu o teplotě tání 185 až 187° Celsia.

Analýza: pro CinHziBrN vypočteno:

63,36 % C, 7,51 · % H, 3,35 % N, nalezeno:

63,63 o/o C, 7,24 % H, 4,24 % N.

Příklady 2a 3

Analogickým · postupem jako· v .příkladu 1 se reakcí 4a-fenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-ok¹tahyidro-lH-2-pyrin.dinu· s příslušnými · alkylačními činidly získají následující 1-alky.lpyrindiny:

. 4a-fenyl-2-n-propy--2,3,4,4a,5,6,7,7aoktahydro-lH-2-pyrindiniumbromid o teplotě tání 245 až 247 °C.

. Analýza: pro· Ci7H26BrN vypočteno:

62,96 % c, 8,08 % H, 4,32 % N, nalezeno:

62,74 % C, 8,22 % H, 4,23 N.

4a-fenyl-2-n-pentyl-2,3,4,4a,5,6,7,7aoktahydr^o-^^H-^k-pyrindiniumbi^omid o teplotě tání 240 až 243 °C.

Analýza: pro Ci9H3oBrN vypočteno:

64,77 % C, 8,58 % H, 3,98 % N, nalezeno:

65,04 O/₀ C, 8,70 % H, 3,87 % N.

Příklad 4

K roztoku 3,0 g 4a-fenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu v 10 ml 88% kyseliny mravenčí se za .míchání při teplotě 20 °C přikape během 15 minut 10 m.l 38% formaldehydu. Reakční směs se 8 hodin zahřívá na 95 °C, pak se . ochladí . na 25 °C a během 30 minut se k ní přikape 100 ml 4N . kyseliny chlorovodíkové. Kyselá vodná reakční směs se zahustí za sníženého· tlaku na olejovitý zbytek, který se rozpustí ve 100 .ml vody a vodný roztok se zalkalizuje přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu . sodného. Produkt vysrážený z alkalického· vodného roztoku se extrahuje diethyletherem, etherické extrakty se spojí, promyjí se. vodou a po. vysušení se z nich odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Získá . se. olejovitý 4a-fenyI-2-methyl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-oktahydro-ΙΗ-2-pyrindin, který se rozpustí ve 150 ml diethyletheru. K etherickému roztoku se za míchání při 2-5 °C přikape během· 10 minut 10 ml 48% bromovodíkové kyseliny v 10 ml ethanolu. Produkt, který se z roztoku vysráží, se odfiltruje a překrystaluje se z diisopropyletheru a isopropanolu. Získá .se 2,7 gramu 4a-fenyl-2-methy--2,3,4,4a, 5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiniumbromidu o teplotě tání 209 až 210 °C.

Analýza: pro CisHzzBrN vypočteno:

60,81 θ/ο C, . 7,49 . θ/o H, 4,73 θ/ο . N, nalezeno: ·./.·?.;·

60,55 . θ/ο C, . 7,49 % H, 4,57 θ/ο N.

Přiklad 5

K studenému roztoku (0 .až 5 Τ) 3,0· g 4a-fenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7 a-ok tahydro-lH-2-pyrindinu ve 47 ml methanolu, obsahujícímu 14 ml vody a 2,6 g uhličitanu draselného, se v jediné dávce přidá 2,6 g fenylacetylchloridu. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 0 až 5 'C, pak se zahřeje na 25 °C a při této· teplotě se míchá ještě další hodinu. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, olejovitý zbytek se rozpustí v 500 ml diethyletheru a roztok se . promyje zředěným vodným roztokem hyd-rogenuhličitanu sodného a vodou. Po vysušení se . z etherického roztoku odpaří za sníženého. tlaku rozpouštědlo, čímž se získá 4a-fenyl-2-fenylacetyl-2,3,4,43,5,67,77-oOtahydro.-lH-2-pyrmdin, vzniklý shora popsanou acylační reakcí, ve formě oleje.

Shora připravený olejovitý produkt se rozpustí ve 25 ml tetrahydrofuranu a roztok se během 30 minut za . míchání přikape . k suspenzi 3,0 g lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu. Po skončeném přidá23 vání se reakční směs 4 hodiny zahřívá za míchání к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na 30 °C a přidá se к ní nejprve 60 ml ethylacetátu a pak 100 ml nasyceného vodného roztoku vínanu amonného. Organická vrstva se oddekantuje a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Organické fáze se spojí a zahustí se za sníženého tlaku. Surový olejovitý produkt se rozpustí ve 400 ml diethyletheru, roztok se promyje vodou a vysuší se. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá olejovitý 4a-fe.nyl-2-(2-fenylethyl) -2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin. Olejovitý produkt se rozpustí ve 150 ml diethyletheru a přidá se к roztoku 10 ml 48-% kyseliny bromovodíkové v 10 ml ethanolu. Hydrobromid shora uvedeného pyrindinovéhoi derivátu, který se z roztoku vysráží, se překrystaluje z diisopropyletheru a isopropanolu. Získá se 2,4 g 4a-fenyl-2-[2-f enylethyl) -2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiniumbromidu o teplotě tání 269 až 270 °C.

Analýza: pro CžžHžeBrN vypočteno:

68,39 % C, 7,30 % H, 3,63 % N,

ΤΊ Я 1Ρ7·0Π Πι*

68,61 «/o C, 7,57 «/o H, 3,69 % N.

Příklad 6

Za použití postupu popsaného v příkladu 5 se 4a-fenyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin acyluje chloridem cyklopropankarboxylové kyseliny za vzniku 4a-fenyl-2-cyklopropankarbonyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu. Redukcí acylovaného intermediárního pyrindinového derivátu lithiumaluminiumhydridem se získá odpovídající 2-alkylpyrindin, který pak reakcí s kyselinou bromovodíkovou poskytne 4a-fenyl-2-cyklopropylmethyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiniumbromid o- teplotě tání 240 až 241 °C. Výtěžek činí 63 %.

Analýza: pro Ci8H26BrN vypočteno:

64,28 % c, 7,79 % H, 4,16 '% N,

ΤΊλΙρΤΡΤΊιΠ·

64,54 O/o C, 7,51 % H, 4,13 '% N.

Příklad 7

Roztok 1,76 ml kapalného methylaminu v 75 ml toluenu se v chladicí lázni tvořené pevným kysličníkem uhličitým v acetonu ochladí na —70 °C a za míchání se к němu během 30 minut přikape roztok 10,4 g tetrahydro-4- (3-methoxyf enyl) -2,6-dioxocyklopentajcjpyranu ve 125 ml toluenu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a pak se 22 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu místnosti a zahustí se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí ve 152 ml IN roztoku hydroxidu sodného a za míchání se 15 miíiut zahřívá na 50 °C. Produkt se z alkalické vodné reakční směsi extrahuje diethyletherem, etherické extrakty se spojí, promyjí vodou a po vysušení se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Získá se 8,3 g 4a-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrindinu.

К suspenzi 2,5 g lithiumaluminiumhydridu v 75 ml tetrahydrofuranu se za míchání přikape během 90 minut roztok shora připraveného 4a- (3-methoxyfe.nyl) -2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-l,3-dioxo-lH-2-pyrindinu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání se reakční směs 10 hodin vaří pod zpětným chladičem, načež se к ní za udržování teploty pod 50 °C přikape nejprve během 15 minut 25 ml ethylacetátu a potom se к ní přidá 50 ml vodného roztoku chloridu amonného. К oddělení organické vrstvy od vodné vrstvy se к vodné reakční směsi přidá další tetrahydrofuran, organická vrstva se oddekantuje a zahustí se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí ve 250 ml diethyletheru, etherický roztok se promyje vodou a po· vysušení se rozpouštědlo- odpaří za sníženého tlaku. Získá se 4,6 gramu 4a-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu o teplotě varu 133 až 138 ^aC/33 Pa.

Analýza: pro C16H23NO vypočteno:

78,32 % C, 9,45 o/_o H, 5,71 % N, nalezeno:

78,13 % C, 9,30 % H, 5,68 % N.

Do roztoku 4a-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu ve 100 ml diethyletheru se za míchání uvádí plynný chlorovodík. Reakční směs se 30 minut míchá, načež se zfiltruje. Pevný produkt poskytne po překrystalování z diisopropyletheru a isopropanolu 4a- (3-methoxyfenyl )-2-methyl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-oktahydro-ΙΗ-2-pyrindiniumchloridu o teplotě tání 175 až 177 °C.

Analýza: pro C16H24NOCI vypočteno:

68,19 0/0 C, 8,58 % H, 4,97 % N, nalezeno:

68,00 % C, 8,22 % H, 4,68 % N.

Příklad 8

Roztok 1,6 g 4a-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu ve 12 ml kyseliny octové, obsahující

211388 ml 48% vodné kyseliny bromovodíkové, se 15 hodin zahřívá za míchání pod zpětným chladičem. Kyselá reakční směs se ochladí zhruba na 10 °C a její pH se přidáním 50;% vodného roztoku hydroxidu sodného upraví na hodnotu 10,2. Žádaný produkt je v zásaditém vodném roztoku nerozpustný a extrahuje se z něho roztokem 90 ml n-butanolu a 30 ml benzenu. Organický roztok se oddělí’ promyje se vodou a vysuší se. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá demethylovaný produkt ve formě oleje, který po krystalizaci z diethyletheru a ethylacetátu poskytne 4a-(3-hydroxyfenyl)-2-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin o teplotě tání 151 až 153 °C. Výtěžek činí 54 %.

Analýza: pro C15H21NO vypočteno:

77,88 % C, 9,15 % H, 6,05 % N, nalezeno:

77,60 O/o C, 8,88'% H, 5,76 % N.

P ř í к 1 a d 9

К roztoku 2,17 g 4a-(3-hydroxyfenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu, připraveného postupem podle příkladu 5, v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, obsahujícího 3,95 g triethylaminu, se za míchání při teplotě místnosti přikape během 15 minut 3,87 gramu fenylacetylchloridu. Po skončeném přidávání se reakční směs 2 hodiny zahřívá na 70 °C, načež se vylije do· 200 ml vody. Vodná směs se několikrát extrahuje diethyletherem, etherické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vodou a vysuší se. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 4a-,(3-hydroxyfenyl )-2-( 2-f enylacetyl) -2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin.

Tento produkt se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu а к roztoku se během 30 minul za míchání přikape roztok 4,0 g líthiumaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá za míchání к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na cca 25 °C a za míchání se к ní přidá nejprve 25 ml ethylacetátu a pak nasycený vodný roztok vínanu amonného. Výsledná směs se zfiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Takto vzniklý produkt se rozpustí v diethyletheru, roztok se promyje vodou a vysuší se. Odpařením rozpouštědla se získá olejovitý 4a-.(3-hydroxyfenyl )-2-(2-fenylethyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin.

Olejovitý produkt se rozpustí ve 150 ml diethyletheru а к roztoku se za míchání přidá 50% roztok 48% kyseliny bromovodíkové v ethanolu. Vykrystalovaný hydrobromid shora uvedené sloučeniny se odfiltruje a překrystaluje se z ethylacetátu. Získá se 1,3 g 4a (3-hydroxyfenyl) -2- (2-fenylethyl j -2,3,4,4a5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiniumbromidu o teplotě tání 135 až 137 °C.

Analýza: pro C22H23NBrO vypočteno:

65,67 % C, 7,01 % H, 3,47 0/₀ N,

ΤΊ Я1 Р7РПЛ’

65,41 % C, 7,12 % T, 3,66 0/₀ N.

Příklad 10

Postupem popsaným v příkladu 9 se 4a-

- (3-hydroxyfenyl) -2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrlndin nechá reagovat s chloridem cyklopropankarboxylové kyseliny v přítomnosti uhličitanu draselného·, za vzniku 4a-

- (3-hydroxyfenyl) -2-cyklopropylkarbonyl) -2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu. Tato posledně jmenovaná sloučenina se redukuje reakcí s lithiumaluminiumhydridem za vzniku 4a-(3-hydroxyfenyl)-2-cyklopropylmethyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu, který se reakcí s plynným chlorovodíkem v etheru převede na hydrochlorid. Výsledný produkt taje při 256 až 258 ^CC. Výtěžek činí 66 '%.

Analýza: pro CieHžeNOCl vypočteno:

70,22 % C, 8,51 o/_o H, 4,55 % N, 11,52 % Cl, nalezeno:

69,93 % C, 8,25 % H, 4,72 % N, 11,52 0/₀ Cl.

Příklad 11

Roztok 1,5 g 4a-(3-hydroxyfe'nyl )-2,3,4,4a5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu v 15 ml N,N-dimethylform.amidu, obsahující 1,0 g hydrogenuhličitanu sodného a 0,95 g 2-tetrahydrofurylmethylbromidu, se 4 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na cca 25 °C se reakční směs několikrát extrahuje diethyletherem, etherické extrakty se spojí, promyjí se vodou a vysuší se. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá olejovitý 4a-[3-hydroxyfenyl) -2- (2-tetrahydrofurylmethyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin. Tento olejovitý produkt se rozpustí v diethyletheru a přidá se к roztoku plynného bromovodíku v diethyletheru. Produkt, který z roztoku vykrystaluje, se odfiltruje. Získá se 1,0 g 4a-(3-hydroxyfeny 1)-2-(2-tetrahydrofurylmethyl)-2,3,4,4a5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiniumbromidu o teplotě tání 190 až 192 °C.

Analýza: pro C19H28NO2B1’ vypočteno:

59,69 % C, 7,38 % H, 3,66 % N, nalezeno:

59,89 % C, 7,40 % H, 3,78 % N.

Příklady 12 — 14

Za použití postupu popsaného v příkladu 11 se 4a- (3-hydroxyf enyl )-2,3,4,4a,5,6,7,7 a-oktahydro-lH-2-pyrindin nechá reagovat s allyljodidem v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného, za vzniku 4a-(3-hydroxyfeny 1) -2- (2-propeny 1) -2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu o teplotě tání 106 až 108 °C.

Analýza: pro C17H23NO vypočteno:

79,33 θ/o C, 9,01 % H, 5,44 0/0 N,

ΤΊ A 1ΡΎΡ ΓΊ Ω/

79,29 «/o C, 8,92 θ/ο H, 5,44 θ/ο N.

Obdobně se 4a-(3methoxyfenyl )-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindln nechá reagovat s 1-jodpropanem v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného, za vzniku 4a-(3-methoxyfenyl)-2-n-propyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu, který se pak reakcí s plynným bromovodíkem v diethyletheru převede na hydrobromid. Výsledný produkt taje při 197 až 199 °C.

Analýza: pro CisHžsNOBr vypočteno:

61,02 % C, 7,97 0/0 H, 3,95 θ/ο N,

n.3. lezeno *

60,65 θ/ο C, 7,52 % H, 4,07 % N.

Obdobně se 4a-(3-methoxyfeny 1)-2,3,4a,4a5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin nechá reagovat s 1-brompentanem v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného, za vzniku 4a(3-methoxyfenyl)-2-n-pentyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu. Tato sloučenina poskytne reakcí s plynným bromovodíkem v diethyletheru 4a-(3-methoxyfenyl-2-n-pentyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiniumbromid ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 179 až 181 °C.

Analýza: pro CzoItoNOBr vypočteno:

62,82 θ/o C, 8,44 % H, 4,18 % N, nalezeno·:

62,87 % c, 7,98 θ/ο H, 4,02 % N.

Příklad 15

Roztok 2,0 g 4a-(3-methoxyfeny 1)-2-ň-propyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu, připraveného postupem podle příkladu 13, ve 20 ml ledové kyseliny octové a 20 ml 48% vodné kyseliny bromovodíkové se 12 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, vylije se na 100 g ledu a výsledný vodný roztok se zalkalizuje přidáním vodného; roztoku hydroxidu sodného na pH 10,2. Zásaditá vodná směs se extrahuje 200 ml směsi 3 dílů n-butanolu a 1 dílu benzenu. Extrakty se spojí, promyjí se vodou a vysuší se. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 1,3 gramu 4a- (3-hydroxyfenyl)-2-n-propyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu ve formě oleje. Olejovitý produkt se rozpustí v diethyletheru a přidá se к roztoku plynného bromovodíku v diethyletheru, přičemž vykrystaluje hydrobromid shora uvedené sloučeniny, který se odfiltruje. Získá se 1,1 g 4a-(3-hydroxyfenyl)-2-n-propyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindiniumbromidu o teplotě tání 235 až 236 °C.

Analýza: pro CisHžeNOBr vypočteno:

60,00 % C, 7,70 % H, 4,12 % N,

ΤΊ A 1P 7 ΡΠ·Π·’

59,97 θ/ο C, 7,50 θ/ο H, 3,98 % N.

P ř í к 1 a d 16

Za použití postupu popsaného v příkladu 15 se 4a-(3-methoxyfenyl)-2-n-pentyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin nechá reagovat s vodnou kyselinou bromovodíkovou v ledové kyselině octové. Získá se 4a- (3-hydroxyf enyl)-2-n-pentyl-2,3,4,4a,5,6,7,7 a-oktahydro-lH-2-pyrindin, který se pak převede na odpovídající hydrobromid o teplotě tání 171 až 173 °C. Výtěžek činí 42 %.

Analýza: pro CzoHíoNOBr vypočteno:

61,95 θ/ο C, 8,21 θ/ο H, 3,80 θ/ο N, пя1р7рг)л *

61,65 θ/ο С, 7,93 % Η, 3,54 % Ν.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby 4a-aryl-oktahydro-lH-2-pyrindinů obecného vzorce I, (I) ve kterém, znamená

Ri alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zbytek vzorce CH2R3 nebo kde n má hodnotu 1 nebo 2 a

R3 představuje alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo tetrahydrofurylovou skupinu, a

R2 atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich netoxických, farmaceticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém

R2 má shora uvedený význam, a

R? představuje atom vodíku, nechá reagovat s alkylačním činidlem obecného vzorce

Ri—Z , ve kterém

Ri má shora uvedený význam, a

Z představuje odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu, tosylovou, mesylovou, brosylovou, fenylsulfonylov-ou nebo azidoskuPinu, v přítomnosti nereaktivního; organického rozpouštědla a popřípadě v přítomnosti báze, při teplotě 50 až 200 ^CC, za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená alkylovou skupinu s

1 až 8 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce CH2R3, kde R3 představuje alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo s acylačním činidlem, jako s odpovídajícím· halogenidem nebo anhydridem kyseliny, v nereaktivním organickém rozpouštědle v přítomnosti báze, při teplotě od —20 do 4-30 °C, s následující redukcí, za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného^ vzorce I, ve kterém Ri znamená zbytek vzorce CH2R3, kde R3 představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo tetrahydrofurylovou skupinu, nebo kde Ri znamená zbytek vzorce kde n má shora uvedený význam, a získaný produkt obecného vzorce I, v němž Ra znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, se popřípadě deetherifikuje bromovodíkem v kyselině octové, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rz znamená hydroxylovou skupinu.
2. Způsob podle bodu 1 к výrobě 4 a-(3-hydroxyfenyl ) -2-(2-fenylethyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu, vyznačující se tím, že se 4a-(3-hydroxyfenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin acyluje fenylacetylchloridem s následující redukcí lithiumaluminiumhydridem.
3. Způsob podle bodu 1 к výrobě 4a-(3-hydroxyf enyl ] -2-cyklopropylmethyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu, vyznačující se tím, že se 4a-(3-hydroxyfenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-'Oktahydro-lH-2-pyrindin acyluje cyklopropankarboxylovou kyselinou s následující redukcí lithiumaluminiumhydrídem.
4. Způsob podle bodu 1 к výrobě 4a-(3-hydroxyf enyl) -2- (2-tetr ahy drof urylmethyl )-2,3,4,4a,5,6,7,7.a-oktahydro-lH-2-pyrindinu, vyznačující se tím, že se 4a-.(3-hydroxyf enyl )-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-ΙΗ-2-pyrindln alkyluje 2-tetrahydroifurylmethylbromidem.
5. Způsob podle bodu 1 к výrobě 4a-(3-hydr oxyf enyl) -2- (2-propeny 1) -2,3,4,4 a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu, vyznačující se tím, že se 4a-(3-hydroxyfenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin alkyluje allyljodidem.
6. Způsob podle bodu 1 к výrobě 4a-(3-methoxyfenyl )-2-n-propyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin, vyznačující se tím, že se 4a-(3-methoxyfenyl )-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin alkyluje 1-jodpropanem.
7. Způsob podle bodu 1 к výrobě 4a-(3-methoxyfenyl)-2-n-pentyl-2,3,4,4a,5,6,7, 7a-oktahydro-lH-2-pyrindin, vyznačující se

211 tím, že se 4a-(3-methoxyfenyl)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin alkyluje 1-brompentanem.
8. Způsob podle bodu 6 к výrobě 4a-,(3-hydroxyfenyl) -2-n-propyl-2,3,4,4 a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindinu, vyznačující se tím, že se 4a-(3-methoxyfenyl)-2-n-propyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin de-

8 0 etherifikuje vodnou kyselinou bromovodíkovou v ledové kyselině octové.
9. Způsob podle bodu 7 к výrobě 4a-(3-hydroxyf enyl)-2-n-pentyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindlnu, vyznačující se tím, že se 4a-(3-methoxyfenyl)-2-n-pentyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahydro-lH-2-pyrindin deetherlfíkuje vodnou kyselinou bromovodíkovou v ledové kyselině octové.