Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych cis-4a-fenylo-2-podstawionych -2,3,4,4a, 5,6,7,7a-os- miowodoro-lH-2-pirydyn o ogólnym wzorze 1, w którym Hi oznacza grupe o wzorze 2, w której X oznacza grupe CO albo Rx oznacza grupe CH2R3,w której R3 oznaczagrupe alki¬ lowa o 3—6 atomach wegla, a R2 oznacza atom wodoru, gru¬ pe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, jak i nietoksycznych farmaceutycznie dozwolonych soli addycyjnych tych zwiazków.Zwiazki wedlug wynalazku naleza do nowej grupy zwia¬ zków przeciwbólowych.W ciagu ostatnich lat przeprowadzono wiele badan zmierzajacych do zsyntetyzowania nowych leków przeciw¬ bólowych, poniewaz stosowanie szeregu znanych dotychczas srodków przeciwbólowych jest ograniczona ze wzgledu na wywolywane przez nie efekty uboczne, które czesto wys¬ tepuja przy stalym podawaniu tych leków. Takie uboczne efekty sprowadzaja sie do przyzwyczajenia organizmu do leku tj. do nalogu, jak i do uczulenia na lek. Przykladem nowych, ostatnio wynalezionych leków znieczulajacych sa dziesieciowodoroizochinoliny, zwlaszcza 4a-arylo-trans-dzie- sieciowodoroizochinolina opisana w belgijskim opisie pa¬ tentowym nr 802557.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania grupy cis-4a- -arylo-2-podstawionych-osmiowodoro-lH-2-pirydyn. Zwia¬ zki te pod wzgledem budowy sa zblizone do wyzej wspom¬ nianych pochodnych izochinoliny, jednakze zwiazki o wy¬ zej podanym wzorze 1 nie byly dotychczas wytwarzane droga syntezy, a z literatury byly znane jedynie ich proste, niepo4*tawione analogi. W Doki. Akad. Nauk ZSRR 10 20 25 30 173(2), 342-5 (1967); CA. tom 67, 6034 (1967) Volodina i wsp. opisali sposób wytwarzania pewnych osmiowodoro- -2-pirydyn, z których jednak zadna nie jest podstawiona w pozycji 4a. Podobnie Prochazka i wspólprac, opisali wytwarzanie transosmiowodoro-2-pirydyn, ale bez pod- stawnika w pozycji 4a, patrz Coli. Czech. Chem. Commun. 31 (9), 3824^8 (1966), C.F.tom 65,13651 (1966).Wytworzone sposobem wedlug wynalazku cis-4a-fenylo oraz fenylopodstawione-2,3,4,4a,5,6,7,7a -osmiowodoro-lH- pirydyny sa zwiazkami nowymi dotychczas nieopisanymi podobnie jak sposób ich wytwarzania.Jak juz uprzednio podano, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych zwiazków dwucyklicznych, stano¬ wiacych osmiowodoro-lH-2-piryndyny ewentualnie wy¬ wodzacych sie z szesciowodoro-lH-cyklopento [c] -pirydyn, a zwlaszcza wytwarzania cis-4a-fenylo-2-podstawionych- -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-pirydyn o ogólnym wzorze 1.Zwiazki te, sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ze zwiazku o wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane zna¬ czenie, a Ri oznacza atom wodoru. Zwiazek o wzorze 3 poddaje sie acylowaniu i nastepnej redukcji do wytworzenia zwiazku, w którym Rt oznacza grupe o wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie lub w którym Rx oznacza grupe o wzorze CH2R3, w którym R3 oznacza grupe cyklo- alkilowa o 3—6 atomach wegla, przy czym wytworzony zwiazek ewentualnie poddaje sie deeteryfikacji dla prze¬ ksztalcenia oznaczonej symbolem R2 grupy alkoksylowej o 3—6 atomach wegla w grupe hydroksylowa. 108 610108 610 3 Korzystna grupe zwiazków wedlug wynalazku stanowia te zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza ugrupowanie CH2R3, gdzie R3 oznacza grupe cykloalkilowa o 3—6 ato¬ mach wegla. Bardziej korzystna grupe zwiazków sposród tych ostatnio wymienionych stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksylowa lub metoksylowa.Jako grupy cykloalkilowe okreslone symbolem R3 w ugru¬ powaniu CH2R3 umiejscowionym jako podstawnik Rx wymienia sie grupy takie jak cyklopropylometylowa, cyklo- butylometylowa, cyklopentylometylowa i cykloheksylome- tylowa.We wzorze 1, R± moze równiez oznaczac grupe o wzorze 2, w którym X oznacza grupe CO. Typowymi grupami oznaczonymi symbolem Rx we wzorze 1, sa grupy takie jak grupa 2-fenyloetylowa i benzoilometylowa.Uprzednio omówione pochodne pirydyn o wzorze 1 wytwarza sie przez poddanie reakcji cyklicznego bezwodnika o wzorze 4, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, tj. 4a -aryloczterowodoro -2,6-dwuketocyklopenta (c) -piranu, z amina, a zwlaszcza z amoniakiem lub z pierwszorzedowa amina wedlug przedstawionego na rysunku schematu.Otrzymany cykliczny imid poddaje sie nastepnie redukcji w pozycji 1 i 3 do wytworzenia zwiazku wyjsciowego o wzo¬ rze 3.W praktyce korzystne jest stosowanie takich pochod¬ nych 4a-aryloczterowodoro -2,6-dwuketocyklopenta (c)- -piranu o wzorze 5, w którym podstawnik grupy arylowej okreslony wyzej symbolem R2 jest podstawnikiem wybra¬ nym z grupy obejmujacej atom wodoru, i grupy alkoksylowe o 1—3 atomach wegla. Sposród takich grup alkoksylowych korzystna jest grupa metoksylowa, poniewaz mozna ja latwo odmetylowac w koncowym etapie dla uzyskania wolnej grupy hydroksylowej. Podobnie korzystne jest stosowanie takich amin w reakcji z cyklicznym bezwodni¬ kiem jak amoniak, alkilowany zawierajace 1—8 atomów wegla w rodniku alkilowym, a zwlaszcza metyloamine tak samo jak aryloaminy, a zwlaszcza benzyloamine.Pochodne 2-metylo- i 2-benzylopirydyn wytworzone tym sposobem latwo przeksztalcic w odpowiednie 2-niepodsta- wione piryndyny, które mozna znów latwo przeksztalcic w inne pochodne przez alkilowanie lub acylowanie w po¬ zycji 2. Takieprzeksztalcenia opisano ponizej.Przy wytwarzaniu l,3-dwuketo-4a-arylo-2,3,4,4a,5,6,7, 7a-osmiowodoro -lH-2-pirydyn o wzorze 5 zgodnie z przed¬ stawionym na rysunku schematem, zazwyczaj poddaje sie reakcji amine, z 4-aryloczterowodoro-2,6-dwuketocyklopen- ta (c)-pyranem w przyblizeniu w proporcji równomolarnej aczkolwiek jesli jest konieczne to jeden z komponentów mozna uzyc w nadmiarze.' Reakcje mozna prowadzic w jednym z wielu zazwyczaj stosowanych niereaktywnych rozpuszczalników organicz¬ nych, stanowiacych rozpuszczalniki aromatyczne, takie jak benzen, toluen, ksylen, metoksybenzen i nitrobenzen, tak samo jak w niearomatycznych rozpuszczalnikach, takich jak chloroform, dwuchlorometan, dwumetylosulfotlenek, nitrometan, aceton, tetrahydrofuran, dwumetyloformamid i dioksan. Reakcje zazwyczaj prowadzi sie w temperaturze podwyzszonej, np. w temperaturze od okolo 50 6Vr 200, korzystnie w zakresie od okolo 80 do okolo 150 °C. Ze wzgle¬ du na fakt, ze reakcja aminy z cyklicznym bezwodnikiem przebiega do wytwarzania odpowiedniego cyklicznego imidu z wydzielaniem wody, wiec pozadane jest prowadzenie reakcji w taki sposób, aby mozna bylo usuwac wode tworzaca sie w tej reakcji.W celu utrzymania 'suchego srodowiska reakqi mozna 4 stosowac szereg znanych metod, lacznie z sitami moleku¬ larnymi wzglednie uzyc nasadke Deana Starka i usuwac tworzaca sie wode azeotropowo z rozpuszczalnikiem uzytym do reakcji, takim jak benzen lub toluen. Reakcja miedzy 5 amina i cyklicznym bezwodnikiem normalnie zostaje za¬ sadniczo zakonczona w ciagu 24—72 godzin, aczkolwiek dluzszy okres prowadzenia reakcji nie jest szkodliwy i moze byc stosowany, jezeli jest to konieczne.Wytworzony cykliczny imid, tj. 4a-arylo-2,3,4,4a,5,6,7, 10 7a-osmiowodoro-1,3-dwuketo-lH-2-piryndyne mozna latwo wyodrebnic przez usuniecie rozpuszczalnika uzytego do reakcji, np. przez odparowanie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Wyodrebniony produkt mozna nastepnie poddac dalszemu oczyszczeniu za pomoca ekstrakcji kwasem i za- 15 sada, krystalizacji i chromatografii. 4a-arylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a -osmiowodoro -1,3-dwuketo- -lH-2-piryndyny o wzorze 5 sa przeksztalcone w 4a-arylo- 2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH -2-piryndyny o wzorze 3 przez redukcje grup 1-keto i 3-keto. Taka redukcje mozna przeprowadzic jednym z licznych znanych sposobów re¬ dukcji wedlug metod wlasciwych dla tego rodzaju zwiazków.Na przyklad pochodna 1,3-dwuketopiryndyny mozna poddac reakcji z jednym z wielu czynników redukujacych, 25 jak wodorek metalu alkalicznego, np. z wodorkiem lito- woglinowym, borowodorkiem sodu, wodorkiem litowo- -Illrzed. butoksyglinowym i wodorkiem litowotrójmetoksy- glinowym. Mozna równiez stosowac, jesli jest to pozadane, takie czynniki redukujace, jak cynk i kwas octowy oraz katalityczne wodorowanie.Korzystny sposób redukcji 4a-arylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a- -osmiowodoro-1,3 -dwuketo -lH-2-piryndyn polega na sto¬ sowaniu wodorku litowoglinowego jako czynnika redukuja¬ cego. 35 Zazwyczaj, 4a-arylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-l,3- -dwuketo-lH-2-piryndyny, takie jak 4a-fenylo-2-metylo- 2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-1,3-dwuketo-1H-2-piryndy- ne poddaje sie reakqi z okolo dwoma molami wodorku lito¬ woglinowego w niereaktywnym organicznym rozpuszczal- 40 niku.Niereaktywnymi organicznymi rozpuszczalnikami za¬ zwyczaj stosowanymi w takich reakcjach sa: tetrahydro¬ furan, eter dwuetylowy, dioksan, diglym i inne. Reakcje normalnie prowadzi sie w temperaturze od okolo 20 do 45 okolo 100 °C, przy czym w takich warunkach reakcja zos¬ taje calkowicie zakonczona w ciagu 4—20 godzin.Otrzymany produkt wyodrebnia sie normalnie po roz¬ lozeniu zawartej w mieszaninie poreakcyjnej pozostalosci nieprzereagowanego srodka redukujacego. Takie rózkla- 50 danie srodka redukujacego, np. w przypadku stosowania wodorku litowoglinowego przeprowadza sie przez dodanie do mieszaniny reakcyjnej takiego estru, który latwo re¬ aguje z nadmiarem czynnika redukujacego i zazwyczaj takiego estru, jak octan etylu. Po dodaniu estru do miesza- 55 niny reakcyjnej zazwyczaj dodaje sie wodny roztwór chlorku amonu w celu ulatwienia koagulacji wytworzonych w czasie reakcji soli nieorganicznych i nastepna ekstrakcje produktu odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak octan etylu lub tetrahydrofuran. Z polaczonych ekstrak- 60 tów odparowuje sie rozpuszczalnik i jako pozostalosc otrzymuje sie zredukowany produkt, tj. 4a-arylo-2,3,4,4a,5, 6,7,7a-oamiowodoro-lH-2-piryndyne o wzorze 3. Produkt ten otrzymuje sie zazwyczaj w postaci oleju, który jesli jest to pozadane, oczyszcza sie w znany sposób, jak np. przez 65 destylacje i chromatografie lub przez przeksztalcenie w sói108 610 5 addycyjna z kwasem, która to sól oczyszcza sie nastepnie przez krystalizacje.Zwiazkami o wzorze 3, uzyskanymi przez redukcje grup 1-keto i 3-keto w 4-arylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro- -1,3 -dwuketo-lH-2-piryndynach przeprowadzona zgodnie z opisanym sposobem sa: 4a-fenylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmio- wodoro-lH-2-pirydyna, 4a - (3-metoksyfenylo) -2,3,4,5,6, 7,7a-osmiowodoro-1H-2-pirydyna, 4a- (3-etoksyfenylo) -2-metylo -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowo- doro-1H-2-piryndyna, 4a-fenylo-2-etylo -2,3,4,4a,5,6,7,7a -osmiowodoro -1H-2- -piryndyna, 4a - (3-izopropoksyfenylo) -2-benzylo-2,3,4,4aj5,6,7,7a-os- miowodoro-lH-2-piryndyna, 4a-fenylo -2-izobutylo -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro -1H- -2-piryndyna, 4a- (3-metoksyfenylo) -2-(4-etyloheksylo) 2,3,4,4a,5,6,7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyna, 4a- (3-etoksyfenylo) -2-(3-chlorobenzylo) -2,3,4,4a,5,6,7, 7a-os:Tiiowodoro-1H-2-piryndyna.Jak uprzednio wspomniano bardzo waznymi zwiazkami posrednimi przy wytwarzaniu wszystkich pochodnych piryndyny o wzorze 1 sa niepodstawione w pozycji 2 pochodne piryndyny o wzorze 3, w którym Rj oznacza atom wodoru. Zwiazki takie moga byc latwo acylowane w pozycji 2, tworzac farmakologiczne aktywne osmiowodoropiryndyny o wzorze 1 albo w przypadku N-acylowanych pochodnych tworzace zwiazki posrednie dajace sie latwo przeksztalcic w aktywne zwiazki przeciwbólowe o wzorze 1. Dlatego tez czesto jest pozadane wytworzenie, wyzej opisanymi sposo¬ bami 4a-arylo-2-podstawionych -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowo- doro-lH-2-piryndyn, w których umiejscowiony w pozycji 2 podstawnik daje sie latwo usunac do wytworzenia 2-niepod- stawionych piryndyn o wzorze 39 Jak uprzednio podano umiejscowione w pozycji 2 grupy N-metylowa i N-benzylowa sa bardzo latwo odszczepiane, przy czym uzyskuje sie niepodstawione w pozycji 2 piryn¬ dyny.Wytworzona, podanym sposobem pochodna 2-metylo- pirydyny mozna poddac reakcji z estrem kwasu chlorowco- -mrówkowego, takiego jak chloromrówczan fenylu lub etylu do wytworzenia odpowiedniego karbaminianu zwiazanego w pozycji 2 piryndyny. Taki karbaminian poddaje sie nastepnie reakcji z wodnym roztworem zasady, takiej jak wodorotlenek sodu w celu odszczepienia umiejscowionej w pezycji 2 czasteczki karbaminianu i wytworzenia odpo¬ wiedniej pochodnej piryndyny nie podstawionej w pozycji 2. Odszczepienie grupy N-metylowej przeprowadza sie metoda Abel-Monen^ i Portoghese'a opisana w J. Med. <:hem. 15 ,208 (1972).Podobnie, wymienione 4a-arylo-2-benzylo-2,3,4,4a,5,6,7, 7a-osmiowodoro -lH-2-piryndyny mozna latwo przeksztal¬ cic w niepodstawione w pozycji 2 piryndyny przez zwykle odbenzylowanie. Takie odbenzylowanie mozna przepro¬ wadzic przez katal ityczne wodorowanie, stosujac np. taki katalizator jak 5%pallad osadzony na weglu.Takie reakcje odbenzylowania sa ogólnie stosowane przy wytwarzaniu drugorzedowych amin i sa one szczególo¬ wo opisane przez Hartung'a i Simonoff'a w Org. Reactions 7, 277 (1953) oraz przez Leonardo, i Fuji'i w J. Amer.Chem. Soc 85, 3719 (1963).Jak wynika z powyzszego omówienia nizej wymienione typowe 2-niepodstawione piryndyny o wzorze 3, w którym RL oznacza atom wodoru, sa równiez waznymi zwiazkami posrednimi dla wytworzenia piryndyn o wzorze 1. 6 4a-fenylo -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro -lH-2-piryndyna, 4a- (3-metoksyfenylo)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-1H- -2-piryndyna, 4a- (3-etoksyfenylo) -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-1H-2- 5 -piryndyna.Tak wytworzone 4a-arylo-2-niepodstawione-2,3,4,4a,5,6, 7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny mozna zacylowac w zna¬ ny sposób do uzyskania farmakologicznie czynnych 2-pod- stawionych pochodnych piryndyny, które latwo przeksztalca io sie a aktywne leki przeciwbólowe.Jak uprzednio zaznaczono pochodne 2-niepodstawionych piryndyn, a mianowicie 4a-aryloosmiowodoro-lH-2-piryn- dyne mozna przeksztalcic w pochodna 2-podstawionej piryndyny, która jest farmakologicznie uzytecznym srod- 15 kiem per se albo moze byc w taki farmakologicznie uzytecz¬ ny zwiazek przeksztalcona.Przykladowo, w wyniku reakcji 4a-arylo-2,3,4,4a,5,6,7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny, z czynnikiem alkiluja¬ cym, takim jak jodek 2-benzoiloetylu otrzymuje sie odpo- 20 wiednia 4a-arylo-2-(2-benzoiloetylo)- ocmiowodoro-2,3,4, 4a,5,6,7,7a-2-piryndyne stanowiaca aktywny zwiazek prze¬ ciwbólowy. Jesli jest to pozadane to taki zwiazek moze byc poddany redukcji w grupie benzoilokarbonylowej, np. za pomoca redukcyjnego czynnika, takiego jak wodorek litowo- 25 glinowy i przeksztalcony w 4a-arylo-2-(3-hydroksy-3-feny- lo)-propylo -2,3,4,4a,5,6,7,7a -osmiowodoro-lH-2-piryn- dyne stanowiaca równiez uzyteczny srodek przecw- bólowy.Poza tym pochodne niepodstawionych w pozycji 2 piryn- 30 dyn mozna zacylowac jednym z licznych czynników acy- lujacych i uzyskac N-acylowana pochodna piryndyny o wzo- O rze 1, w którym R± oznacza ugrupowanie o wzorze || C-R3 35 O || w których to wzorach X i R3 maja wyzej i C-X-C6H5 podane znaczenie. Z takich N-acy!owanych piryndyn, po redukcji czasteczki karbonylowej otrzymuje sie 2-podsta- 40 wiohe pochodne piryndyn o wzorze 1, które stanowia równie aktywne srodki przeciwbólowe.Przykladowo, 4a-arylo-3-'alkilo -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmio- wodoro-lH-2-piryndyne mozna zacylowac zwyklym srod¬ kiem acylujacym, takim jak halidek kwasowy lub bezwodnik 45 kwasowy.Przykladowo, takimi zazwyczaj stosowanymi srodkami acylujacymi sa chlorek acetylu, chlorek pentanoilu, chlorek 4-heksenoilu, bromek cyklobutyloformylu, chlorek 2-(te- lxahydrofurylo)-formylu, bromek benzoilu, jodek fenoksy- 50 acetylu, chlorek 3,4-dwumetylofenyloacetylu, chlorek 3- - (2-fluorofenylo)-propionylu, bromek fenylotioacetylu, chlo¬ rek 4-fenylo-3-butenoilu, bezwodnik kwasu octowego i bezwodnik kwasu heksanowego.Acylowanie pochodnych niepodstawionych w pozycji 55 2 piryndyn za pomoca czynnika acylujacego, wedlug wyzej omówionego sposobu jest prowadzone przy uzyciu okolo równomolarnych ilosci czynnika acylujacego i pochodnej piryndyny, w mereaktywnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, takim jak dwuchlorometan, etanol lub tetrahydro- 60 furan. W reakcji tej zazwyczaj stosuje sie zasade, taka jak wodoroweglan sodu, weglan potasu lub tlenek propylenu w celu zwiazania tworzacego sie w tej reakcji kwasu. Reakcje prowadzi sie najlepiej w temperaturze od okolo —20 do okolo +30°C i zazwyczaj reakcja zostaje zakonczona w cia- 65 gu 1—8 godzin.108 610 7 Otrzymany produkt np. 4a-arylo-2-acylowana-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne wyodrebnia sie la¬ two przez usuniecie rozpuszczalnika z mieszaniny po¬ reakcyjnej przez odparowanie. Wytworzonego produktu zazwyczaj nie oczyszcza sie tylko bezposrednio poddaje redukqi do otrzymania 4a-arylo-2-podstawionej-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-osmiowodoro -lH-2-piryndyny o wzorze 1. Taka redukcje grupy N-acylokarbonylowej prowadzi sie czyn¬ nikiem redukujacym, takim jak wodorek litowoglinowy lub za pomoca katalitycznego wodorowania.Nalezy zaznaczyc, ze mozna prowadzic jeszcze inne modyfikacje otrzymanej 4a-aryIo-2-podstawionej-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny o wzorze 1. Na przyklad pochodna 4a-arylopiryndyny zawierajacej ugru¬ powanie 3-hydroksyfenylowe mozna wytworzyc stosujac 2- (3-hydroksyfenylo)-2-etoksykarbonylometylo -cyklohek- sanon i nastepna modyfikacja tak otrzymanego zwiazku przeprowadzona wyzej omówionymi sposobami, przy czym korzystnie wytwarza sie 4a-(3-metoksyfenylo)-2-podsta- wiona-2,3,4,4a,5,6,7,7a -osmiowodoro-lH -2-piryndyne i grupe 3-metoksylowa podstawnika 4a-arylowego przeksztal¬ ca w grupe hydroksylowa. Takie przeksztalcenie przepro¬ wadza sie latwo przez poddanie reakcji pochodnej 4a-(3- -metoksyfenylo)-piryndyny, z kwasem bromowodorowym w kwasie octowym. Reakcje te sa ogólnie stosowane dla przeksztalcania grup metoksyfenylowych w grupy hydroksy- fenylowe.Jak uprzednio podano, pochodne 4a-arylo-2-podstawio- nych osmiowodoro-lH-2-piryndyn o wzorze 1, mozna pod¬ dac reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym i otrzymane tym sposobem sole oczyscic przez krystalizacje, a nastepnie rozlozyc na wolna zasade przez traktowanie tej soli odpowiednia zasada, taka jak wodorotlenek sodu.Niektóre sposród soli addycyjnych zwiazku o wzorze 1, z kwasami, wchodza w zakres sposobu wedlug wynalazku, jak zwlaszcza nietoksyczne, farmakologicznie dozwolone sole addycyjne wyzej opisanych zasad pirydynowych. Takie nietoksyczne, farmakologicznie dozwolone sole addycyjne wytwarza sie przez poddanie reakcji 4a-arylo-2-podstawio- nej osmiowodoro-lH-2-piryndyny o wzorze 1, z kwasem organicznym lub nieorganicznym.Kwasami zazwyczaj stosowanymi dla wytworzenia far¬ makologicznie dozwolonych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1, sa zwlaszcza wodorohalidki, takie jak chloro¬ wodór, bromowodór i jodowodór, tak samo jak i kwas siarkowy, fosforowy, azotowy, nadchlorowy, fosfarowy i azotawy.Sposród kwasów organicznych ogólnie stosowanych do wytwarzania farmakologicznie dozwolonych soli addy¬ cyjnych z piryndyna o wzorze 1, wymienia sie zwlaszcza kwasy jak octowy, propionowy, p-toluenosulfonowy, chlo- rooctowy, maleinowy, winowy, bursztynowy, szczawiowy, cytrynowy, mlekowy, palrnityrowy, stearynowy i benzo¬ esowy.Farmaceutycznie dózowolone sole addycyjne zwiazków o wzorze 1, wytwarza sie dogodnie przez zwyczajne roz¬ puszczenie 4a-arylo-2-podstawlonef -osmiowodoro-lH-2- -piryndyny w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter dwuetyiowy, octan etylu, aceton lub etanol i dodanie do takiego roztworu odpowiedniego kwasu w ilosci równo- mólarnej lub w nadmiarze. Tak wytworzona sól wykrysta- lizowuje z roztworu i moze byc wyodrebniona przez odsa¬ czenie i zazwyczaj jest ona juz odpowiednia do stosowania jako srodek farmakologiczny wzglednie mozna ja oczyscic 8 przez przekrystalizowanie ze zwyklego rozpuszczalnika takiego jak aceton i metanol.Nalezy zaznaczyc, ze zwiazki o wzorze 1 zawieraja dwa asymetryczne centra, a mianowicie w pozycji 4a i w pozycji 5 7a. Sposób wedlug wynalazku obejmuje oba poszczególne izomery, jak i racemiczna mieszanine tych izomerów, które sa farmakologicznie dozwolone jako srodki przeciw¬ bólowe lub leki antagonistyczne. Jednakze wymienia sie tylko cis-izomer zwiazku o wzorze 1 a mianowicie taki 10 zwiazek w którym grupa arylowa w pozycji 4a jest w tej samej plaszczyznie i kierunku co czasteczka umiejscowiona przy atomie umiejscowionym w pozycji 7a.Wynalazek obejmuje wiec farmakologicznie aktywne, poszczególne optycznie czynne cis izomery, lacznie z race- 15 miczna mieszanina cis-izomerów. Takie racemiczne pary cis-osmiowodoropiryndyn mozna rozdzielic na poszczególne steroizomery za pomoca znanych metod.W przypadku gdy w jednym steroizomerze wystepuja farmakologicznie aktywne czasteczki, to racemat dl stano- 20 wi substancje bardziej uzyteczna poniewaz zawiera jeden z farmakologicznie aktywniejszych izomerów.Wytworzenie 4-a-aryloosmiowodoropiryndyny o wzorze 1 wymaga uzycia zwiazków wyjsciowych w wiekszosci nowych, dotad nieopisanych i nielatwo dostepnych. 25 Jako produkt wyjsciowy do wytworzenia zwiazków o wzorze 1 stosuje sie 4a-aryloczterowodoro-2,6-dwuketo- cyklopenta (c)-piran. Takie zwiazki wyjsciowe wytwarza sie z 2-arylocykloheksanonów, takich jak 2-fenylocykloheksa- non i 2-(3-metoksyfenylo)-cykloheksanon. 30 W celu wytworzenia pochodnych dwuketocyklopenta- pyranu poddaje sie alkilowaniu 2-arylocykloheksanon w pozycji 2, za pomoca reakq'i z alkilochlorowcooctanem, takim jak chlorooctan etylu, w obecnosci zasady, takiej jak wodorek sodu do wytworzenia odpowiedniego 2-arylo-2- 35 -alkoksykarbonylometylocykloheksanonu.Podobnie, dla wytworzenia 2-arylo-2-alkenylo-l-amino- metylocyklopentanu, 2-arylocykloheksanon poddaje sie najpierw alkilowaniu w pozycji 2 za pomoca reakcji z ha- lidkiem alkenylu, takim jak jodek allilu lub bromek 2-bu- 40 tenylu w obecnosci zasady takiej jak wodorek sodu, do wy¬ tworzenia odpowiedniego 2-arylo-2-alkenylocyklohek sa- nonu.Zarówno 2-arylo-2-alkoksykarbonylometylocykloheksa- non, jak i 2-arylo-2-alkenylocykloheksanon poddaje sie 45 nastepnie formylowaniu w pozycji 6 za pomoca reakcji z mrówczanem alkilu, takim jak mrówczan etylu, w obec¬ nosci metalicznego sodu lub potasu.Formylowe pochodne cykloheksanonu poddaje sie na¬ stepnie reakcji z azydkiem p-toluenosulfonylu i w wyniku 50 reakcji wymiany czasteczki formylowej w pozycji 6 na grupe azowa uzyskuje sie odpowiednio 2-arylo-2-alko- ksykarbonylometylo -6-dwuazocykloheksanon i 2-arylo- -2-alkenylo-6-dwuazocykloheksanon.Takie pochodne dwuazocykloheksanonu sa nastepnie 55 poddawane fotolizie swiatlem o dlugosci fali okolo 3000 Angstremów, w rozpuszczalniku alkanolowym, takim jak metanol do wytworzenia pierscienia z wydzieleniem gazo¬ wego azotu i uzyskania odpowiedniego 2-arylo-2-alkoksy- karbonylometylo -1-metoksykarbonylocyklopentanu i 2- 60 -arylo -2-alkenylo -1-metoksykarbonylocyklopentanu.Takie zwiazki poddaje sie nastepnie deestryfikaqi, tj. hydrolizie prowadzonej przy uzyciu wodnego roztworu alkalii do wytworzenia odpowiedniego dwukwasu i mono- kwasu. Dokladniej, hydroliza 2-arylo-2-alkoksykarbonylb- 65 metylo -1-metoksykarbonylocyklopentanu prowadzi do108 610 9 uzyskania odpowiedniego 2-arylo-2-hydroksykarbonylome- tylo-1 -hydroksykarbonylocyklopentanu.Podobnie, hydroliza 2-arylo-2-alkenylo -1-metoksykar- bonylocyklopentanu prowadzi do wytworzenia odpowied¬ niego 2-arylo -2-alkenylo-l-hydroksykarbonylocyklopenta- 5 nu. Kwasy dwuzasadowe, a mianowicie 2-arylo-2-hydroksy- karbonylometylo -1-hydroksykarbonylocyklopentan poddaje sie nastepnie cyklizacji, za pomoca reakcji z halidkiem kwaso¬ wym, takim jak chlorek acetylu, do wytworzenia odpowied¬ niego bezwodnika, 4a-arylo-czterowodoro-2,6-dwuketocy- 10 klopenta (c)-pyranu. Takie pyrany sa zwiazkami wyjscio¬ wymi. Dla otrzymania piryndyn o wzorze 1.Stwierdzono, ze niektóre 4a-arylo-2-podstawione osmio- wodoro-lH-2-piryndyny sa odpowiednie do zwalczania bólu i w zwiazku z tym zwiazki te mozna stosowac jako 15 srodki przeciwbólowe. Poza tym stwierdzono, ze pochodne piryndyny o wzorze 1 posiadaja zarówno wlasciwosci ago- nistyczne jak i antagonistyczne wobec bólu, a poniewaz równoczesnie wywoluja one znieczulenie u ssaków wiec zwiazki te mozna podawac ssakom jako srodki przeciwbólc- 20 we. To dzialanie przeciwbólowe nowych zwiazków charak¬ teryzuje sie równoczesnie wybitnie zmniejszonym niebez¬ pieczenstwem wytworzenia nalogu lekozaleznosci, który móglby byc wynikiem ich dzialania typu opiumowego.Zwiazki wedlug wynalazku sa wiec szczególnie cenne, 25 poniewaz wykazuja one dzialanie znieczulajace przy jedynie minimalnej mozliwosci spowodowania wytworzenia leko- zaleznosci. Niektóre z tych zwiazków sa ponadto uzyteczne w zwalczaniu niepozadanych efektów wywolanych przez leki opiumowe, takie jakmorfina. so Aktywnosc przeciwbólowa wykazywana przez zwiazki o wzorze 1 okreslono w badaniach przeprowadzonych na zwierzetach wedlug ogólnie przyjetych metod oznaczania aktywnosci przeciwbólowej. Badania takie obejmuja test ruchliwosci t.j, zwijania sie myszy i metode oznaczania 35 drgan ogona szczura.Jak zaznaczono uprzednio zwiazki o wzorze 1 wykazuja aktywnosc przeciwbólowa stwierdzona w tescie zwijania sie myszy. Wedlug tego testu „wicie sie" myszy zostaje spowodowane dootrzewnowym wstrzyknieciem kwasu oc- 40 towego. Stopien przeciwbólowej aktywnosci leku okreslany • jest na podstawie obserwacji wicia myszy przy wstrzyknieciu kwasu octowego po podaniu leku.Jesli 4a - (3-metoksyfenylo)-2-metylo -2,3,4,4a,5,6,7,7a- -osmiowodoro-lH-2-piryndyna w postaci chlorowodorku 45 zostanie podana podskórnie w ilosci 20 mg/kg wagi ciala, to u myszy, u której wywolano wicie sie, stwierdza sie 100%-owa redukcje tego wicia sie. Dawka podskórna 10 mg/kg wywoluje 96% zahamowania wicia.Podobnie, dawka doustna wyzej okreslonego zwiazku 50 wynoszaca 20 mg/kg powoduje 100 procentowe zahamowa¬ nie wicia, a dawka 10 mg/kg 98 procentowe zahamowanie.Poza tym stwierdzono, ze podskórna dawka 5 mg/kg nalo- ksonu powoduje calkowite zahamowanie aktywnosci zwiazku wedlug wynalazku co oznacza, ze zwiazek wedlug wynalazku 55 wywoluje znieczulenie typu opiumowego.Wymieniony zwiazek testowany metoda szarpania ogona szczura powoduje znaczne przedluzenie czasu reakcji przy dawkach rzedu 80 mg/kg, podawanych zarówno podskórnie jak i doustnie, dajac ten sam efekt równiez i przy dawce tak 60 niskiej, jak 20 mg/kg. Wszystkie pomiary przeprowadzano po 0,5 i 2 godzinach od podania leku.Podobnie testowano 4a- (3-hydroksyfenylo)-2-metylo- -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne. Przy pod¬ skórnej dawce 0,5 mg/kg zwiazek ten powodowal 75 procen- 65 10 towe zahamowanie wicia sie zwierzat, a przy doustnej dawce 10 mg/kg wystepowalo 98%-owe zahamowanie wicia sie po dawce danej po 0,5 godziny. Nalokson powodowal calkowite zahamowanie aktywnosci badanego zwiazku przy dawce podskórnej 0,5 mg/kg. Test oznaczania drgan ogona szczura ujawnil, ze badany zwiazek powoduje znaczny wzrost czasu reakcji przy dawkach podskórnych i doustnych rzedu 20 mg/kg.Inny zwiazek o wzorze 1, a mianowicie bromek 4a-feny- lo-2-metylo -2,3,4,4a,5,6,7,7a -osmiowodoro-lH-2-piryndy- niowy przy dawce 100 mg/kg podanej po uplywie 0,5 go¬ dziny powoduje 70 procentowe zahamowanie wicia grupy badanych myszy. Dawka doustna 20 mg/kg tego zwiazku podana po 1,5 godziny powoduje 58 procentowe zahamowa¬ nie, które mozna calkowicie usunac naloksonem. Test ogonowy u szczurów, wykazuje, ze zwiazek ten powoduje jedynie umiarkowane przedluzenie czasu reakcji przy dawce 180 mg/kg.Wysokosc dawki ED50 tj. dawki, która u badanych myszy i szczurów powoduje zmniejszenie liczby zwijan o 50% w porównaniu do zwierzat kontrolnych, okreslana dla zwiazku o wzorze 1 w poszczególnych badaniach ilustruje nastepujaca tablica.Tablica Przyklad nr | XXVI 1 xxvii Sól HBr HCl Test wicia myszy ED50 1,0 20 Test ogonowy u szczura ED50 1,0 80 | 4a-arylo -2-podstawione -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodo- ro-lH-2-piryndyny o wzorze 1 sa uzyteczne do wywoly¬ wania znieczulenia u ssaków takich jak czlowiek. Zwiazki te mozna podawac ssakom doustnie lub droga pozajelitowa.Zazwyczaj korzystne jest stosowanie farmaceutycznie dozwolonych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami jesli podaje sie je dro^a doustna poniewaz takie sole sa latwo przetwarzane w znane preparaty do doustnego stoso¬ wania. Na przyklad jeden mb kilka farmakologicznie ak¬ tywnych zwiazków o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dozwolonej soli addycyjnej z kwasem m?zna przetworzyc w odpowiedni preparat przez zmieszanie tych zwiazków z ejjlnym z licznych zna¬ nych i stosowanych w tym celu rozcienczalników, zarobek lub nosników. Przykladem takich rozcienczalników i za¬ robek sa zazwyczaj stosowane do wytwarzania farmaceu¬ tycznych preparatów zwlaszcza pudry skrobiowe, sacharoza, celuloza, stearynian magnezu, laktoza, siarczan wapnia i benzoesan sodu. Takie mieszaniny mozna stopic i prze¬ tworzyc w tabletki lub umiescic w teleskopowych, zam¬ knietych kapsulkach zelatynowych odpowiednich do po¬ dawania. Jesli jest to pozadane, to aktywne zwiazki o wiórze 1 moga byc dodatkowo mieszane z innymi znanymi sub¬ stancjami w celu zwiekszenia efektu znieczulenia, takimi jak kofeina, acetoaminofenon i propoxyphen.Substanqe czy ne o wzorze I moga byc poza tym sto¬ sowane w postaci sterylnych roztworów wodnych, jak i niewodnych oraz zawiesin i emulsji odpowiednich do pozajelitowego podawania.Jako nosniki-rozcienczalniki odpowiednie do wytworze¬ nia roztworów niewodnych stosuje sie takie substancje, które sa ogólnie stosowane do wytwarzania takich prepara¬ tów, jak glikol propylenowy, oleje rosl nne, jak olej oliwko-108 610 11 wy, tak samo jak i rózne estry organiczne, takie jak oleinian etylu. Roztwory wodne stosowane per os i pozajelitowo moga zawierac izotoniczne roztwory soli fizjologicznej.Dawka preparatu zawierajacego jeden lub kilka aktyw¬ nych 4a-arylo-2-podstawionych osmiowodoro-lH-2-piryn- dyn o wzorze 1 dla ssaków, jak np. ludzi moze sie wahac w bardzo szerokich granicach i wysokosc jej zalezy zarówno od zamierzonego efektu leczniczego, sposobu i drogi po¬ dania oraz dolegliwosci i czasu trwania „leczenia". Typowa, odpowiednia dawka wynosi 1,0 do okolo 25 mg/kg wagi ciala w ciagu 1 dnia, przy czym dawka ta moze byc ewentual¬ nie podzielona i podana w ciagu dnia w 2—4 porcjach.Korzystna dawka doustna wynosi 2 do okolo 50 mj/kg.Wynalazek objasniaja podane przyklady, z których przyklady I-XXIII dotycza wytwarzania nowych, nieopisa¬ nych dotad zwiazków wyjsciowych, a przyklady XXIV- -XXVII wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1.Przyklad I. Roztwór 130 g 2-fenylo-2-etoksykarbo- nylometylocykloheksanonu w 2000 ml eteru dwuetylowego, zwierajacy 56 g mrówczanu etylu i 11,5 g metalicznego sodu miesza sie w temperaturze 25 C w ciagu 48 godzin. Naste¬ pnie mieszanine poreakcyjna wprowadza sie do 1000 ml lodowej wody i usuwa warstwe eterowa. Warstwe wodna zakwasza sie do wartosci pH 6,5 za pomoca dodania IN roztworu kwasu chlorowodorowego, po czym ekstrahuje produkt swiezym eterem dwuetylowym. Ekstrakty eterowe laczy sie, przemywa woda, suszy i odparowuje rozpuszczal¬ nik pod obnizonym cisnieniem. Otrzymuje sie 98 g 2-fenylo- -2-etoksykarbonylometylo -6-formylocykloheksanonu w po¬ staci oleju w temperaturze wrzenia 158—175 °C przy 0,5 tora.Analiza dla C17 H20O4.Obliczono % C 70,81; % H 6,99; Otrzymano; % C 70,85; % H 6,77.Przyklad II. Powtórzono postepowanie wedlug przy¬ kladu I z tym, ze reakcji poddano 2-(3-metoksyfenylo)- -2-etc4csykarbooykmtetylocykloheksanon, z mrówczanem etylu w obecnosci sodu otrzymujac 2-(3-metoksyfenylo)- -2-etoksykarbonylometylo-6-formylocykloheksanon.Przyklad III. Roztwór 87,0 g 2-fenylocykloheksa- nonu w 100 ml benzenu wkroplono, w ciagu 1 godziny, do mieszanego i utrzymywanego w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna roztworu 28,0 g amidku sodu w 400 ml benzenu. Mieszanine reakcyjna utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna jeszcze w ciagu 2,5 godzin, po czym oziebiono do temperatury 0°C w lazni lodowej.Do oziebionej mieszaniny poreakcyjnej dodano, w jednej porcji, roztwór 83,5 jodku allilu w 100 ml benzenu. Miesza¬ nine reakcyjna utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 0^5 godziny, po czym ochlodzono do tem- perttury 25*C i wlano na 400 g lodu. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto woda, wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 50 f 2-fenyk-2- (2-propenylo)- -cyldoheksanonu o temperaturze wrzenia 114—120°C przy0,ltora. 4 ; ¦r^ P r z y k l a d IV. Roztwór 30 fc 2-f«rylo-2-(2-prope- nylo)-cykloheksenonu w 600 mi eteru dwaetyiowego, za¬ wierajacy 3,4 g sodu metalicznego i 11# g mrówczanu etylu miesza sie w temperaturze 25 °C w ciagu 48 godzin, po czym do mieszaniny poreakcyjnej dodaje sie wode i oddziela warstwe organiczna, a warstwe wodna zakwasza do wartosci pH 2,5 za pomoca wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i ekstrahuje produkt swiezym eterem.Ekstrakty eterowe laczy sie, przemywa woda, suszy i usuwa 12 rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem. Otrzymuje sie produkt w postaci oleju, który po destylacji daje 14,6 g 2-fenylo-2- (2-propenylo) -6-formylocykloheksanonu o tem¬ peraturze wrzenia 125—130°C przy 0,1 tora. 5 Przyklad V. Roztwór 50,0 g 2-fenylo-2-etoksykar- bonylometylo-6-formylocykloheksanonu w 500 ml eteru dwuetylowego miesza sie w tempeaturze 25 °C przy równo¬ czesnym wkraplaniu 24,8 g dwuetyloaminy w 100 ml eteru dwuetylowego prowadzonym w ciagu ponad 30 minut.Po wkropleniu miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze 25 °C, po czym roztwór oziebia do temperatury 5°C, a nastepnie do mieszaniny wkrapla w ciagu 15 minut roztwór 33,5 g azydku p-toluenosulfonylu w 50 ml eteru dwuetylowego. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza jeszcze w ciagu 5 godzin. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem uzyskujac 43,0 g 2-fenylo-2-etoksy- karbonylometylo-6-dwuazocykloheksanonu w postaci oleju.Widmo w podczerwieni: 2080 cm"1 dla grupy dwuazowej. 20 Przyklady VI i VII. Powtórzono sposób postepo¬ wania wedlug przykladu V przeksztalcajac 2- (3-metoksyfe- nylo)-2-etoksykarbonylometylo -6-formylocykloheksanon w 2- (3-metoksyfenylo) -2-etoksykarbonylometylo -5-dwuazo- 25 cykloheksanon i 2-fenylo -2-(2-propenylo)-6-formylocyklo- heksanon w 2-fenylo-2-(2-propenylo) -6-dwuazocyklohek- sanon.Przyklad VIII. Roztwór 57 g 2-fenylo-2-etoksy- karbonylometylo -6-dwuazocykloheksanonu w 500 ml 30 bezwodnego metanolu miesza sie w temperaturze 25°C przy przepuszczaniu strumienia azotu przez mieszanine reakcyjna. Nastepnie roztwór poddaje sie 40 godzinnej fotolizie prowadzonej za pomoca lampy kwarcowej dajacej swiatlo o dlugosci fali 3000A. Nastepnie usuwa sie rozpusz- 35 czalnik pod obnizonym cisnieniem do uzyskania produktu w postaci surowego oleju, który rozpuszcza sie w 500 ml eteru dwuetylowego.Roztwór eterowy przemywa sie wodnym roztworem wodoroweglanu sodu, po czym woda i suszy. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem i uzys¬ kuje 27,4 g 2-fenylo-2-etoksykarbónylometylb-l-metoksy- karbonylocyklopentah w postaci oleju, który po oczysz¬ czeniu przez destylacje wrze w temperaturze 160—190°C przy 0,02 tora. 45 Analiza dla Ci7H2204.Obliczono: % C 70,32; % H 7,64; Otrzymano: % C 70,30; % H 7,36.Przyklady IX—X. Powtórzono sposób postepowa- 50 nia wedlug przykladu VIII, z tym, ze fotolizie poddano 2- (3-metoksyfenylo) -2-etoksykarbonylometylo -6-dwuazo- cykloheksanon swiatlem o dlugosci fali 3000 A. Otrzymano 2-(3-metoksyfenylo) -2-etoksykarbonylometylo ^1-metoksy- karbonylo-cyklopentan o temperaturze wrzenia 190—210 °C, 55 Analiza dla G18H240$.Obliczono: % C 67,48; % H 7,55; Otrzymano: % C 67,61; % H 7,37.W podobny sposób naswietlono 2-fenylo-2-(2-propeny¬ lo) -6-dwuazocykloheksanon uzyskujac 2-fenylo-2-(-pro- penylo)-l-metoksykarbonylocykIopentan o temperaturze wrzenia 113—115°C przy 0,1 tora.Analiza dla C^H^O^.Obliczono: % C 78,65, % H 8,25;- 85 Otrzymano: % C 78,80, % H 7^99.108 610 13 Analiza dla C19H2505.Obliczono: % C 68,24, % H 7,84; Otrzymano: % C 68,15, % H 7,57.Przyklad XI. Roztwór 2-(3-metoksyfenylo)-2-eto- ksykarbonylometylo -1-metoksykarbonylocyklopentanu w 650 ml 1,4-dioksanu, zawierajacy 500 ml 5% roztworu wodnego wodorotlenku potasu mieszajac utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin.Po ochlodzeniu mieszaniny poreakcyjnej do temperatury pokojowej dodano do niej 500 ml wody, po czym doprowa¬ dzono ja do odczynu kwasnego za pomoca 2N roztworu kwasu solnego i kwasny roztwór wodny wyekstrahowano kilka razy równymi objetosciami eteru dwuetylowego.Ekstrakty eterowe polaczono, przemyto woda i wysuszono.Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obnizonym cisnie¬ niem otrzymano 38 g 2- (3-metoksyfenylo)-2-hydroksy- karbonylometylo-1-hydroksykarbonylocyklopentanu w pos¬ taci krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 175—180°C.Przyklady XII i XIII. Wedlug sposobu opisanego w przykladzie XI poddano hydrolizie 2-fenylo-2-etoksy- karbonylometyh-l-metoksykailDewylocyklopentan do uzy¬ skania 2-fenylo-2-hydrc4tS5*art)onflomet^k^l-hydroksy- karbonylocyklopentanu o t*mper«rune topnienia 205— —208°C.Analiza dla C14H1604.Obliczono: % C 67,73, % H 6,50; Otrzymano: % C 67,70, % H 6,32.W podobny sposób poddano hydrolizie 2-fenylo-2- (2- -propenylo) -1-metoksykarbonylocyklopentan za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku potasu otrzymujac 2-fe- nylo-2- (2-propenylo) -1-hydroksykarbonylocyklopentan.Przyklad XIV. Roztwór 25 g 2-fenylc-2-hydrcksy- karbonylometylo -1-hydroksykarbonylocyklopentanu w 150 ml chlorku acetylu mieszajac utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Po ochlodzeniu mieszaniny poreakcyjnej do temperatury pokojowej usuwa sie nadmiar rozpuszczalnika przez odparowanie pod obni¬ zonym cisnieniem otrzymujac 26 g oleistej pozostalosci stanowiacej czterowodoro-4-fenylo -2,6-dwuketocyklopen- ta(c)piran. Produkt ten oczyszcza sie przez destylacje uzyskujac olej o temperaturze wrzenia 205—207 °C przy 0,25 tora.Analiza dla C14H1503.Obliczono: % C 73,03, % H 6,13; Otrzymano: % C 73,30; % H 6,37.Przyklad XV. Wedlug sposobu opisanego w przy¬ kladzie XIV 2-(3-metoksyfenylo)-2-hydroksykarbonylo-l- -hydroksykarbonylocyklopentan poddano odwodnieniu i na¬ stepnej cyklizacji chlorkiem acetylu uzyskujac 4-(3-metoksy- fenylo)2,6-dwuketocyklopenta (c)piran o temperaturze wrzenia 200—220°C.Przyklad XVI. Do roztworu 6,2 g 2-fenylo-2-(2- -propenylo) -1-hydroksykarbonylocyklopentanu w 100 ml chloroformu, mieszajac, wkroplono, w ciagu ponad 30minut, 30 g chlorku tionylu, po czym mieszanine reakcyjna miesza¬ jac utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin. Mieszanine poreakcyjna ochlodzono i oddestylowano z niej rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 7,4 g 2-fenylo-2-(2-propenylo)-1- -chlorokarbonylocyklopentan.Przyklad XVII: Roztwór 10,7 g benzyloaminy w 100 ml toluenu mieszajac utrzymywano w temperaturze 25 C przy wkraplaniu do tej mieszaniny roztworu czterowodoro- -4-(3-(3^metoksyfenylo) -2,6-dwuketocyklopenta(c) piranu 14 w 300 ml toluenu. Mieszanine wkrapla sie w ciagu ponad 1 godzine. Po zakonczeniu wkraplania pochodnej pirany mieszanine reakcyjna umieszczona w kolbie zaopatrzonej w nasadke Deana-Starka do usuwania wody mieszajac 5 utrzymuje sie w ciagu 3 dni w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym usuwa rozpuszczalnik przez oddestylo¬ wanie pod obnizonym cisnieniem do uzyskania oleistej pozostalosci stanowiacej zadany produkt. Surowy olej rozpuszcza sie w 400 ml IN roztworu wodnego wodoro- 10 tlenku sodu i alkaliczny roztwór mieszaniny reakcyjnej ogrzewa i utrzymuje w ciagu 15 minut w temperaturze 50 C. Wodny alkaliczny roztwór ekstrahuje sie eterem dwuetylowym, ekstrakty eterowe laczy, przemywa woda, suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod obnizonym cisnie- 15 niem do uzyskania suchej pozostalosci. Po przekrystalizo- waniu pozostalosci z eteru dwuetylowego uzyskuje sie 4a - (3-metoksyfenylo) -2-benzylo-2,3,4,4a,5,6,77a-osmio- wodoro-l,3-dwuketo-lH-2^piryndync a temperaturze top¬ nienia 75—77aC. 20 Analiza dla CjaHjsNa* Obliczono: % C 75,62, % H 6,63, % N 4,01, Otrzymano: % C 75,40, % H 6,58, % N 3,78, - Fra yklad XVIII. Czterowodoro -4rfenylo-2,6-dwu^ kctocyklopenta(c) piran poddaje sie reakcji z benzyloamina 25 wedlug sposobs opisanego w przykladzie XVII. Otrzymuje sic4^fieny|»-2t-bcnzylo,A34A»5^,7,7a-osmiowodoro-l,3- -dwuketo-lH-piryndyne o temperaturzetopnienia 77-79 C.Analiza dla C?1HnN02.Obliczono: % C 78,97, % H 6,63, % N 4,39; 30 Otrzymano: % C 78,73, % H 6^5, % N 4,26.Przyklad XIX. Roztwór 18 g 4a-fenylo-2-benzylo- -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro -1,3-dwuketo -lH-2-piryn- dyny w 200 ml tetrahydrofuranu wkrapla sie w ciagu ponad dziewiecdziesieciu minut do mieszanej zawiesiny 5,8 g 35 wodorku litowogliaowego w 150 ml tetrahydrofuranu. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin, a nastepnie utrzymujac mieszanine reakcyjna w temperaturze ponizej, 50°C wkrapla sie do niej, w ciagu ponad 15 minut, 50 ml 40 octanu etylu, a nastepnie dodaje 100 ml roztworu wodnego chlorku amonu. Poza tym w celu spowodowania oddzielania warstwy organicznej od warstwy wodnej dodaje sie do mieszaniny poreakcyjnej tetrahydroruran. Warstwe organi¬ czna usuwa sie przez dekantacje i zateza pod obnizonym 45 cisnieniem do uzyskania produktu wydzielajacego sie w pos¬ taci oleju. Otrzymany olej rozpuszcza sie w 500 ml eteru dwuetylowego, roztwór eterowy przemywa woda, suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem uzyskujac 15 g 4a-fenylo-2*benzylo-2,3,4,4aA6,7,7aHOSmio- 50 wodoro-lH-2-piryndyn? Mt/e 291 (pasmo macierzyste) 213 (—77, fenyl) i 200(—91, benzyl).Przyklad XX. 4a-(3-metoksyfenylo)-2-benzylo-23, 4,4a,5,6,7,7a -osmiowodoro -l,3-dwuket0-lH-2-piryndyne redukuje sie wodorkiem litowoglinowym wedlug sposobu 55 opisanego w przykladzie XIX, uzyskujac 4a-(3-metoksyfe¬ nylo) -2-benzylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro -lH-2-pi- ryndyne.Frrylriad XXI. Do- roztworu 21 g 4a-fenylo-2- -benzylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a -osmiowodoro -lH-2-piryndyny 60 w 172 ml staniu mieszajac dodaje sie w jednej porcji 7 g 5% palladu osadzonego na weglu i wytwarza zawiesine, po czym miesza sie dalej przy wysycaniu mieszaniny reakcyjnej wo¬ dorem, przy cisnieniu 4,13 x 106 dyn /cm2 i ogrzewaniu w temperaturze 60°C w ciagu 3 godzin. Mieszanine po- 65 reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej, przesacza,108 610 15 i usuwa rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem uzysku¬ jac 13,3 g oleistej pozostalosci, z której po destylacji otrzy¬ muje sie 4a-fenylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2- -piryndyne.Przyklad XXII. 4a- (3-metoksyfenylo)-2-benzylo- -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro -lH-2-piryndyne uwodor¬ nia sie w obecnosci palladu osadzonego na weglu wedlug sposobu opisanego w przykladzie XXI. Otrzymuje sie 4a- (3-metoksyfenylo) -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH- -2-piryndyne o temperaturze wrzenia 145—160°C przy 0,05 tora.Przyklad XXIII. Roztwór 8,4 g 4a-(3-metoksy¬ fenylo) -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny w 60 ml lodowatego kwasu octowego zawierajacy 60 ml 48% roztworu wodnego bromowodoru, mieszajac, utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin. Nastepnie ochladza sie mieszanine reakcyjna do temperatury pokojowej i dodaje do niej 100 g lodu, po czym doprowadza pH do wartosci 10,2 za pomoca dodania ste¬ zonego wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Alkaliczna mieszanine ekstrahuje sie.Przyklad XXIV. Do oziebionego do temperatury 0—5°C roztworu 3,0 g 4a-fenylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmio- wodoro-lH-2-piryndyny w 47 ml metanolu zawierajacego 14 ml wody i 2,6 g weglanu potasu dodaje sie w jednej porcji 2,6 g chlorku fenyloacetylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 0—5°C po czym ogrzewa do temperatury 25 °C i w tej temperaturze, miesza¬ jac, utrzymuje mieszanine w ciagu jeszcze jednej godziny.Mieszanine poreakcyjna zateza sie pod obnizonym cisnie¬ niem do uzyskania oleistej pozostalosci. Olej ten rozpuszcza sie w 500 ml eteru dwuetylowego, przemywa roztwór roz¬ cienczonym roztworem wodoroweglanu sodu i woda, po czym suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymuje sie 4a-fenylo-2- -fenyloacetylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro -lH-2-piryn- dyne w postaci oleju wytworzonego w powyzszej reakcji acetylacji.Otrzymany olej rozpuszcza sie w 25 ml tetrahydrofuranu i otrzymany roztwór wkrapla w ciagu ponad 30 minut do mieszanej zawiesiny 3,0 g wodorku litowoglinowego w 150 ml tetrahydrofuranu. Po zakonczeniu wkraplania, miesza sie i utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Mieszanine poreakcyjna ochladza sie do temperatury 30 °C i dodaje do niej 60 ml octanu etylu a nastepnie 100 ml nasyconego roztworu wodnego winianu amonu. Warstwe organiczna usuwa sie przez dekantacje a warstwe wodna ekstrahuje eterem dwuetylo- wym. Ekstrakty organiczne laczy sie i zateza pod obnizo¬ nym cisnieniem do uzyskania oleistej pozostalosci. Otrzy¬ many olej rozpuszcza sie w 400 ml eteru dwuetylowego, eter przemywa woda i suszy, po czym usuwa rozpuszczal¬ nik pod obnizonym cisnieniem otrzymujac olej stanowiacy 4a-fenylo-2- (2-fenyloetylo)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro- -lH-2-piryndyne. Otrzymany olej rozpuszcza sie w 150 ml eteru dwuetylowego i dodaje do roztworu 10 ml 48% kwasu bromowodorowego w 10 ml etanolu. Wytworzona sól z bromowodorkiem przekrystalizowuje sie z eteru dwu- izopropylowego i z izopropanolu otrzymujac 2,4 g brom¬ ku 4a-fenylo-2- (2-fenyloetylo) -2,3,4,4a,5,6,7,7a-!OSmiowo- doro-lH-2-piryndyniowego o temperaturze topnienia 269— —270°C.Analiza dla C22H28BrN.Obliczono: % C 68,39, % H 7,30, % N 3,63; Otrzymano: % C 68,61, % H 7,57, % N 3,69. 16 Przyklad XXV. 4a-fenylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmio- wodoro-lH-2-piryndyne zacylowano chlorkiem kwasu cyklo- propanokarboksylowego wedlug sposobu opisanego w przy¬ kladzie XXIV, do wytworzenia 4a-fenylo-2-cyklopropano- 5 karbonylo -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro -lH-2-piryndy- ny. Otrzymana, jako zwiazek posredni, zacylowana piryn- dyne zredukowano wodorkiem litowoglinowym do odpo¬ wiedniej 2-alkilopiryndyny, która po poddaniu reakcji z kwasem bromowodorowym przetworzono w bromek 10 4a-fenylo -2-cyklopropylometylo -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmio- wodoro-lH-2-piryndyniowy o temperaturze topnienia 240— —241 °C.Analiza dla C18H26BrN.Obliczono: % C 64,28, % H 7,79, % N 4,16; 15 Stwierdzono: % C 64,54, % H 7,51, % N 4,13.Przyklad XXVI. Do roztworu 2,17 g 4a-(3-hydro- ksyfenylo) -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro -lH-2-piryndyny wedlug sposobu opisanego w przykladzie XXIII, w 50 ml N,N-dwumetyloformamidu zawierajacego 3,95 g trój- 20 etyloaminy, mieszajac, w temperaturze pokojowej, wkrapla sie 3,87 g chlorku fenyloacetylu w ciagu ponad 15 minut.Po zakonczeniu wkraplania mieszanine reakcyjna ogrzewa sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze 70 °C, po czym wlewa do 200 ml wody. Wodna mieszanine poreakcyjna 25 ekstrahuje sie kilka razy eterem dwuetylowym, ekstrakty laczy, przemywa nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu i woda, po czym suszy. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem uzyskujac 4a-(3-hydroksy- fenylo -2- (2-fenyloacetylo) 2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro- 30 -lH-2-piryndyne, która rozpuszcza sie w 50 ml tetrahydro¬ furanu. Do wytworzonego roztworu, mieszajac, w ciagu ponad 30 minut wkrapla sie roztwór 4,0 g wodorku litowo¬ glinowego w 150 ml tetrahydrofuranu, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod- 35 nica zwrotna w ciagu 4 godzin, a nastepnie ochladza do temperatury okolo 25 °C. Nastepnie, mieszajac, w tempera¬ turze 25 °C dodaje sie 25 ml octanu etylu, a nastepnie nasyconego roztworu wodnego winianu amonu. Miesza¬ nine reakcyjna przesacza sie i zateza przez odparowanie roz- 40 puszczalnika pod obnizonym cisnieniem. Otrzymana po¬ zostalosc rozpuszcza sie w eterze dwuetylowym, eter prze¬ mywa woda i suszy. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje sie 4a-(3-hydroksyfenylo) -2-(2-fenyloetylo)- -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro -lH-2-piryndyne w postaci 45 oleju. Olej ten rozpuszcza sie w 150 ml eteru dwuetylowego i mieszajac zadaje 50 procentowym roztworem 48% bromo¬ wodoru w etanolu. Po wykrystalizowaniu soli bromowodo- rowej powyzszej piryndyny sól odsacza sie i krystalizuje z octanu etylu. Otrzymuje sie 1,3 g bromku 4a-(3-hydroksy- 50 fenylo) -2-(2-fenyloetylo) -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro- -lH-2-piryndyniowego o temperaturze topnienia 135— —137°C.Analiza dla C22H28NBrO.Obliczono: % C 65,67, % H 7,01, % N 3,48; 55 Otrzymano: % C 65,41, % H 7,12, % N 3,66.Przyklad XXVII. Wedlug sposobu opisanego w przykladzie XXVI poddaje sie reakcji 4a-(3-hydroksy¬ fenylo) 2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne, z kwasem cyklopropylokarboksylowym w obecnosci weglanu 60 potasu do uzyskania 4a-(3-hydroksyfenylo)-2-(cyklopro- pylokarbonylo) 2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro -lH-2-piryn- dyny, która redukuje sie wodorkiem litowoglinowym do 4a- (3-hydroksyfenylo) -2-cyklopropylometylo -2,3,4,4a,5,6, 7,7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny, która poddaje sie reak- 65 eji z gazowym chlorowodorem w eterze dwuetylowym17 i przeksztalca w sól, z kwasem chlorowodorowym, o tem¬ peraturze topnienia 256—258 °C.Analiza dla C18H26NOCl.Obliczono: % C 70,22, % H 8,51, % N 4,55, % Cl 11,52; Otrzymano: % C 69,93, % H 8,25, % N 4,72, % Cl 11,52.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania cis-4a-fenylo-2,3,4,4a,5,6,7,7a- -osmiowodoro-lH-piryndyny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Rx oznacza grupe o wzorze 2, w której X oznacza grupe CO albo Rx oznacza grupe CH2R3, w której R3 oznacza grupe alkilowa o 3—6 atomach wegla, a R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, jak i nietoksycznych, farmaceutycznie do¬ zwolonych soli adycyjnych tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a Rx oznacza atom wodoru poddaje sie acylowa- 610 18 niu i nastepnej redukcji do wytworzenia zwiazku w którym Rx oznacza grupe o wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie lub w którym Rx oznacza grupe o wzorze CH2R3, w którym R3 oznacza grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach 5 wegla, po czym wytworzony zwiazek ewentualnie poddaje sie deeteryfikacji dla przeksztalcenia oznaczonej symbolem R2 grupy alkoksylowej o 3—6 atomach wegla w grupe hydro¬ ksylowa. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a- 10 - (3-hydroksyfenylo) -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2- -piryndyne acyluje sie chlorkiem fenyloacylu i nastepnie redukuje wodorkiem litowoglinowym do otrzymania 4a- - (3-hydroksyfenylo) -2-(2-fenyloetylo) -2,3,4,4a,5,6,7,7a- -osmiowodoro-lH-2-piryndyny. 15 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a- - (3-hydroksyfenylo) -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-2- -piryndyne acyluje sie kwasem cyklopropylokarboksylowym, a nastepnie redukuje wodorkiem litowoglinowym do otrzymania 4a-(3-hydroksyfenylo) -2-cyklopropylometylo- 20 -2,3,4,4a,5,6,7,7a-osmiowodoro-lH-piryndyny. «108 610 or- -ch2-x-Q wzór i wzór 2 Or< < \A^N-R, wzór SVR2 R, /yy o 0 + H2N-R, O Schemaf LZG Z-d 3, z. 806/1400/80, n. 90+20 egz.Cena 45 zl PL PL PL