PL109690B1 - Method of producing cis-4a-phenylo-2-substituted-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindines - Google Patents
Method of producing cis-4a-phenylo-2-substituted-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindines Download PDFInfo
- Publication number
- PL109690B1 PL109690B1 PL1977201885A PL20188577A PL109690B1 PL 109690 B1 PL109690 B1 PL 109690B1 PL 1977201885 A PL1977201885 A PL 1977201885A PL 20188577 A PL20188577 A PL 20188577A PL 109690 B1 PL109690 B1 PL 109690B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pyrindine
- osmihydro
- group
- formula
- methoxyphenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 15
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- FGFBEHFJSQBISW-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1=CNC2=CC=CC2=C1 FGFBEHFJSQBISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000010573 double replacement reaction Methods 0.000 claims description 4
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VOHILFSOWRNVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)oxolane Chemical compound BrCC1CCCO1 VOHILFSOWRNVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L eosin Y Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- -1 however Chemical class 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 3
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 3
- 239000012451 post-reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- QFJHUENVDLSZLG-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethylsulfanyl)-3-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(SCBr)=C1 QFJHUENVDLSZLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMHMVJVHYGDOO-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-2-ene Chemical compound CC=CCBr AVMHMVJVHYGDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KACQSVYTBQDRGP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2C(CCCC2)=O)=C1 KACQSVYTBQDRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBEDHUWRUQKFEX-UHFFFAOYSA-N 2-bromooxolane Chemical compound BrC1CCCO1 CBEDHUWRUQKFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethylbenzene Chemical compound ClCCC1=CC=CC=C1 MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PGSSVUIUCKDLDY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4a-phenyl-3,4,5,6,7,7a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyridine Chemical compound C1CCC2CN(C)CCC21C1=CC=CC=C1 PGSSVUIUCKDLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CC=CC=C1 DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXQYVOIYCYAVSW-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)oxolane Chemical compound BrCC1CCOC1 AXQYVOIYCYAVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006050 3-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006054 3-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUWYVCBOBIRRGR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-phenylbutan-1-one Chemical compound BrCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 AUWYVCBOBIRRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBXBZDGRGXBRK-UHFFFAOYSA-N BrCC.[N-]=[N+]=[N-] Chemical compound BrCC.[N-]=[N+]=[N-] OEBXBZDGRGXBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical class ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000004789 Rosa xanthina Nutrition 0.000 description 1
- 241000109329 Rosa xanthina Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHIWXYAWZYPFJS-UHFFFAOYSA-N bromomethoxybenzene Chemical compound BrCOC1=CC=CC=C1 CHIWXYAWZYPFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003865 brosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclopropane Chemical compound ClCC1CC1 ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxide Natural products O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012067 demethylated product Substances 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- FHHQLLOJOKZLST-UHFFFAOYSA-N iodomethylcyclobutane Chemical compound ICC1CCC1 FHHQLLOJOKZLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMNDJWSIKZECMH-UHFFFAOYSA-N nitrosyl bromide Chemical compound BrN=O BMNDJWSIKZECMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N tosyl azide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-][N+]#N)C=C1 NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych cis-4a-fenylo-2-podstawionych-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyn o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wzorze CH2R3, w którym Rs oznacza grupe alkenylowa o 2—7 ato¬ mach wegla, albo grupe czterowodorofurylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, jak i nieto¬ ksycznych farmakologicznie dozwolonych soli ad¬ dycyjnych tych zwiazków z kwasami.W ciagu ostatnich lat przeprowadzono wiele ba- badan zmierzajacych do zsyntetyzowania nowych leków przeciwbólowych, poniewaz stosowanie sze¬ regu znanych dotychczas srodków przeciwbólowych jest ograniczone ze wzgledu na wywolywane przez nie efekty uboczne, które czesto wystepuja przy stalym podawaniu tych leków. Takie uboczne efek¬ ty sprowadzaja sie do przyzwyczajenia organizmu do leku tj. do nalogu, jak i do uczulenia na lek.Przykladem nowych, ostatnio wynalezionych leków znieczulajacych sa dziesieciowodoroizochinoliny, zwlaszcza 4a-arylo-trans-dziesiejciowodoroizochino- lina opisana w belgijskim opisie patentowym nr 802557.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania grupy cis-4a-arylo-2-podstawionych-osmiowodoro-lH-2-pi- ryndyn. Zwiazki te pod wzgledem budowy sa zbli¬ zone do wyzej wspomnianych pochodnych izochino¬ liny, jednakze zwiazki o wyzej podanym wzorze 10 15 25 1 nie byly dotychczas wytwarzane droga syntezy, a z literatury byly zane jedynie ich proste, nie pod¬ stawione analogi. W doki. Akad. Nauk ZSRR 173(12), 342-5 (1967); CA. tom 67, 6034 (1967) Volo- dina i wsp. opisali sposób wytwarzania pewnych osm,iowodoro-2-pirydyn, z których jednak zadna nie jest podstawiona w pozycji 4a. Prochaska i wspólprac, opisali wytwarzanie trans-osmiowodo- ro-2-pirydyn, ale bez podstawnika w pozycji 4a, patrz Coli. Czech. Chem. Commun. 31(9), 3824-8 (1966), C.F. tom 65, 13651 (1066).Wytworzone sposobem wedlug wynalazku cis-4a- fenylo oraz fenylopodstawione-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-piryndyny sa zwiazkami no¬ wymi dotychczas nie opisanymi podobnie jak spo¬ sób ich wytwarzania z nowych zwiazków wyjscio¬ wych o wzorze 2.Zwiazki o wzorze 1 w odróznieniu od zupelnie nieaktywnych przeciwbólowe zwiazków wyjscio¬ wych o wzorze 2 wykazuja cenne wlasciwosci znie¬ czulajace i w odróznieniu od zwiazków dotychczas znanych podawanie ich nie powoduje wywolania zespolu lekozaleznosci, przy czym niektóre z nich sa uzyteczne w zwalczaniu niepozadanych efek¬ tów wywolanych przez leki opiumowe, takie jak morfina.Jak juz uprzednio podano, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych zwiazków dwucyk- licznych, stanowiacych osmiowodoro-lH-2-piiryndy- ny ewentualnie wywodzacych sie z szesciowodoro- 109 690109 690 -lH-cyklopentalc]-pirydyn, a zwlaszcza wytwarza¬ nia cis-4a-fenylo-2-podstawionych-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-pirydyn o ogólnym wzo¬ rze 1. Zwiazki te, sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie przez poddanie reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a R'i oznacza atom wodoru, ze srod¬ kiem alkilujacym o wzorze RiZ, ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe odchodzaca normal- n*C Wystepujaca w srodkach alkilujacych i ewen¬ tualna deeteryfikacje otrzymanego zwiazku jesli R2 oznacza grupe alkoksylowa o 1—3 atomach we¬ gla, dla otrzymania zwiazku o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksylowa.Korzystna grupe zwiazków wedlug wynalazku stanowia te zwiazki o wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub ugrupowanie CH2R8, gdzie R» oznacza grupe alke- nylowa o 2—7 atomach wegla. Bardziej korzystna grupe zwiazków sposród tych ostatnio wymienio¬ nych stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksylowa lu'b metoksylowa.Uzyte w niniejszym opisie i zastrzezeniach pa¬ tentowych okreslenie „grupa alkiklowa o 1—8 ato¬ mach wegla" oznacza grupe alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu weglowym. Typowym przykladem takich grup alkilowych o 1—8 atomach wegla sa zwlaszcza grupy takie jak metylowa, ety¬ lowa, propylowa, butylowa, izopropylowa, izobu- tylowa, pentylowa, 3-metylopentylowa, 1,2-dwume- tylopentylowa, 2-metylobutylowa, 3-etylopentylo¬ wa, n-oktylowa, 2nmetyloheptylowa, izoheptylowa, 3-etyloheksylOwa, 1,3,3-trójmetylopentylowa.Okreslenie „grupa CH2RS, w której R8 oznacza grupe alkenylowa o 2—7 atomach wegla" obejmu¬ je grupy alkenylowe o prostym, jak i o rozgalezio¬ nym lancuchu weglowym, lacznie z takimi, jak grupa allilowa, 3-butenylowa, 2^pentylowa, 3-pen- tenylowa, 2-metyllo-2-butenylowa, 3-metylo-3-pente- nylowa, 3-izoheksenylowa, 2-etylo^3-butenylowa, 4- -heksenylowa, 3-metylo-2-pentenylowa, 3-óktenylo- wa, 2-izooktenylowa, 2-izopropylo-3-butenylowa, 2,3-dwumetylo-a-butenylowa, 5-heptenylowa, 6-ok- tenylowa, 2-metylo-3-heptenyilowa i im pokrewne grupy alkenylowe.Ponadto do grup okreslonych symbolem Ri we wzorze 1 wlacza sie grupy o wzorze CH2R8, w któ¬ rym R8 oznacza rodnik taki jak 2-czterowodoro- furylowy, wodorofurylometylowy i 3-furylometylo- wy.Uprzednio omówione pochodne piryndyn o wzo¬ rze 1 wytwarza sie przez poddanie reakcji cyklicz¬ nego bezwodnika o wzorze 3, w którym R2 ma wy¬ zej podane znaczenie, tj. 4a-arylo-czterowodoro-2,6- -dwuketocyklopenta(c)-piranu, z amina, a zwlaszcza z amoniakiem lub z pierwszorzedowa amina we¬ dlug przedstawionego na rynku schematu, gdzie we wzorze 4 symbol Ri ma wyzej podane znacze¬ nie. Wytworzony tym sposobem cykliczny imid, tj. l,3-dwuketo-4-a-arytto-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a,-osmio- wodoro-lH-i2-piryndyna jest nastepnie redukowana w pozycji 1 i przy grupie 3-keito tworzac pochodna pirydyny o wzorze 2. Taka redukcje mozna prze¬ prowadzic jednym z licznych znanych sposobów redukcji wedlug metod wlasciwych dla tego rodza¬ ju zwiazków. Na przyklad pochodna 1,3-dwuketo- pirymdyny mozna poddac reakcji z jednym z wielu czynników redukujacych, jak wodorek metalu al¬ kalicznego, np. z wodorkiem litowoglinowym, bo- s rowodorkiem sodu, wodorkiem litowo-III-butoksy- glinowym i wodorkiem litowotrójmetoksyglinowym.Mozna równiez stosowac jesli jest to pozadane takie czynniki redukujace, jak cynk i kwas octowy oraz katalityczne wodorowanie. ll Redukcje wodorkiem litowo-glmowym prowadzi sie w niereaktywnym rozpuszczalniku organicznym, jak zwlaszcza tetrahydrofuran, eter dwuetylowy, dioksan, diglym i inne. Otrzymany produkt wyod¬ rebnia sie normalnie po rozlozeniu zawartej w mie- 15 szaninie poreakcyjnej pozostalosci nieprzereagowa- nego srodka redukujacego. Takie rozkladanie srod¬ ka redukujacego, np. w przypadku stosowania wo¬ dorku litowoglinowego przeprowadza sie przez do¬ danie do mieszaniny reakcyjnej takiego estru, któ- 20 ry latwo reaguje z nadmiarem czynnika redukuja¬ cego, zazwyczaj takiego jak octan etylu. Po doda¬ niu estru do mieszaniny reakcyjnej zazwyczaj do¬ daje sie wodny roztwór chlorku amonu w celu ula¬ twienia koagulacji wytworzonych w czasie reakcji 13 soli nieorganicznych i nastepna ekstrakcje produk¬ tu odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak octan etylu lub tetrahydrofuran. Z po¬ laczonych ekstraktów odparowuje sie rozpuszczal¬ nik i jako pozostalosc otrzymuje sie zredukowany 30 produkt, tj. 4a-arylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmio- wodoro-lH-2-pirydyne o wzorze 2. Produkt ten otrzymuje sie zazwyczaj w postaci oleju, który jesli jest to pozadane, oczyszcza sie w znany spo¬ sób, jak np. przez destylacje i chromatografie lub 35 przez przeksztalcenie w sól addycyjna z kwasem, która to sól oczyszcza sie nastepnie przez krysta¬ lizacje.Jako produkty wyjsciowe stosuje sie korzystnie zwiazki uzyskane przez redukcje grup 1-keto i 3- 40 -keto w 4-arylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7aMosmiowodoro- -l,3-dwuketo-lH-2-pirydynach takie jak: 4a-fenylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH- -2-piryndyna, 4a-/3-metoksyfenylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-l2-pirydyna, 45 4a-/3-etoksyfenylo/H2-metylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a- -osmiowodoro-lH-2-ipiryndyna, 4a-fenylo-'2-etylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodo- ro-lH-2-piryndyna, 4a-/3-izopropoksyfenylo/-2-benzylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 50 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyna, 4a-fenylo-2-izobutylo^2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7a-osmiowo- doro-lH-2^piryndyna, 4a-/3-metoksyfenylo/-2-i/4-etyloheksylo/H2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-piryndyna, 55 4a-/3-etoksyfenylo/-2-/3-chloroibenzylo/-;2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-J2-p'iryndyna.Jak uprzednio wspomniano bardzo waznymi zwiazkami wyjsciowymi sa niepodstawione w po¬ zycji 2 pochodne pirydyny o wzorze 2, w którym 60 Ri oznacza atom wodoru. Zwiazki takie moga byc latwo alkilowane w pozycji 2, tworzac farmakolo¬ gicznie aktywne osniiowKKiofropirydiyny o wzorze 1.Dlatego tez czesto jest pozadane wytworzenie, wy¬ zej opisanymi sposobami 4a-arylo-2-podstawionych- 85 -2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-dH2-piryndyn,109 690 w których umiejscowiony w pozycji 2 podstawnik daje sie latwo usunac do wytworzenia 2-niepod- stawionych piryndyn o wzorze 2. Umiejscowione w pozycji 2 grupy N-metylowa i N-benzylowa sa bar¬ dzo latwo odszczepiane, przy czym uzyskuje sie niepodstawione w pozycji 2 piryndyny. Wytworzo¬ na, wyzej podanym sposobem, pochodna 2-metylo- piryndyny mozna poddac reakcji z estrem kwasu chlorowcomrówkowego, takiego jak chloromrów- cza^ fenylu lub etylu do wytworzenia odpowiednie- go ikartoaininianu zwiazanego w pozycji 2 piryndy¬ ny. Taki karbaminian poddaje sie nastepnie reakcji z wodnym roztworem zasady, takiej jak wodoro¬ tlenek sodu w celu odszczepcenia, umiejscowionej w pozycji 2 czasteczki karbaminianu i wytworze¬ nia odpowiedniej pochodnej piryndyny nie pod¬ stawionej w pozycji 2. Odszczepienie grupy N^me- tylowej przeprowadza sie metoda Abel-Monen'a i Portoghestfa w J. Med. Chem. 15, 208 <19?2).Podobnie, wymienione wyzej 4a-arylo^2-benzylo 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lHn2-piryndyny mozna latwo przeksztalcic w niepodstawione w po¬ zycji 2 piryndyny przez zwykle odbenzylowanie.Takie odbenzylowanie mozna przeprowadzic przez katalityczne wodorowanie, stosujac np. taki katali¬ zator jak 5#/t pallad osadzony na weglu.Takie reakcje odbenzylowania sa ogólnie stoso¬ wane przy wytwarzaniu drugonzedowych amin i sa one szczególowo opisane przez Hartung'a i Simo- noffa a w Org. Reactions 7, 277 (.1953) oraz przez Leonard'a i Fuji'i w J. Amer, Chem. Soc. 85, 3719 (1963).Jak wynika z powyzszego omówienia, nizej wy¬ mienione? typowe 2-niepodstawione piryndyny o wzorze 3, w którym R\ oznacza atom wodoru, sa równiez waznymi zwiazkami posrednimi dla wy¬ tworzenia piryndyn o wzorze 1, jak np.: 4a-tfenyk)H2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2- -piryndyna, 4a-/3^metOksyfenylo/n2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-<2-piryndyna, • 4a-/3-etoksyfenyk)/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowo- doro-lH-2-pkyndyna, 4a-/3-izopro.poksyfenyilo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a- -osmiowodoro-liH-S-piryndyna.Tak wytworzone 4a-arylo-2-niepodstawione-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodorQ-lH-2-piryndyny zgod¬ nie z wynalazkiem alkiluje sie do uzyskania far¬ makologicznie czynnych '2-frodstawionych pochod¬ nych piryndyny. Na przyklad 4a-arylo^2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny mozna zalki- lowac w pozycji 2 przez poddanie ich reakcji za¬ sadniczo z kazda reaktywna pochodna grupy alki¬ lowej. Takimi czynnikami alkilujacymi sa zwiazki o wzorze Ri-^Z, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza jedna z.takich grup, które ulegaja latwej wymianie, jak atom chlorowca, zwlaszcza chloru, bromu i jodu, grupa p-tolueno- sulfonylowa (tosyl), fenyflosulfonylowa, metanosul- fonylowa (mesyl), p-bromofenylosultfonylowa (bro- syl) i grupa azydowa. Nalezy zaznaczyc, ze czynnik alkilujacy RiZ moze wywodzic sie np. z nienasy¬ conych podstawników arylowych i cyfeloalkilowych, tak wiec okreslenie „czynnik alkilujacy" obejmuje takie zwiazki jak chlorek metylu bromek etylu, 5- -metyiohepftylosylan, bromek allilu, jodek 4-heksa- nylu, brosylan 3-etylo-4-pentylu, chlorek cyklopro- pylometylu, jodek cyklobutylometylu, mesylan cy- kloheksyiometylu, bromek 3-tetrahydrofurylomety- lu, chlorek 2-fenyloetylu, bromek 3-benzoilopropylu, 5 azydek 2-/3-chlorofenylotio/-etylu, bromek fenoksy- metylu, bromek 3-izopropylofenylotiometylu i im podobne zwiazki.Tak wiec 4a-arylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmio- wodoro-lH-2-pirydyne mozna poddac reakcji z l0 czynnikiem alkilujacym do wytworzenia odpowied- • niej 4a-arylo-2-podstawionej 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a- -osmiowodoro-lH-pirydyny. Reakcja ta jest ogólnie znana i mozna ja przeprowadzic przez zadanie od¬ powiedniej 4a-arylo-osmiowodoro-lH-piryndyny od- j! powiednim czynnikiem alkilujacym, korzystnie w niereaktywnym rozpuszczalniku organicznym. Ta¬ kie czynniki alkilujace zazwyczaj stosuje sie w nadmiarze wynoszacym od okolo 0,5 do okolo 2,0 moli w odniesieniu do pochodnej piryndyny. 20 Niereaktywnymi rozpuszczalnikami organicznymi stasowanymi zazwyczaj w tej reakcji sa etery, ta¬ kie jak eter dwuetylowy, dioksan, tetrahydrofuran, tak samo jak i takie rozpuszczalniki jak benzen, dwuchlorometan, dwuetyloformaimid, dwumetylo- u sulfotlenek, nitrometan i szesciometylotrójamld kwasu fosforowego. Stosowana w reakcji alkilowa¬ nia zasada oddzialywuje jako czynnik wiazacy kwas, poniewaz w reakcji alkilowania tworzy sie wodny kwas, który mozna wiazac nieprzereagowana 3i 2-pirydyne w postaci soli. Zasadami ogólnie stoso¬ wanymi jako srodek wiazacy kwas w takich re¬ akcjach sa wodoroweglan sodu, weglan potasu, wo¬ dorotlenek sodu, trójetyloamina i piryndyna. Za¬ zwyczaj zaleca sie stosowanie okolo równomoralnej ilosci zasady, jednakze moze byc uzyty równiez i nadmiar zasady, jesli zachodzi taka potrzeba. Re¬ akcje alkilowania normalnie prowadzi sie w pod¬ wyzszonej temperaturze w zakresie okolo 50—200PC, i w tych warunkach reakcja alkilowania zostaje calkowicie zakonczona w ciagu 1—10 godzin, jed¬ nakze czas trwania reakcji jesit nie ograniczony do powyzszego zakresu i jesli zachodzi potrzeba moze byc odpowiednio przedluzony.Produkt reakcji na ogól wyodrebnia sie w latwy sposób przez dodanie wody do mieszaniny poreak¬ cyjnej i nastepna ekstrakcje nie mieszajacymi sie z woda rozpuszczalnikiem organicznym, zwlaszcza takim jak benzen, octan etylu, dwuchlorometan, eter dwuetydowy, chloroform Po usunieciu roz- M puszczalnika z Ekstraktu przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie produkt, tj. 4a-arylo-£npodstawiona-i2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a*os- miowodoro-piryndyne w postaci oleju lub zwiazku stalego w temperaturze pokojowej. Taki produkt, M jesli jest to pozadane, moze byc oczyszczony zna¬ nymi sposobami, jak np.- za pomoca chromatografii, krystalizacji, destylacji lub przez przeprowadze¬ nie takiej pochodnej pirydyn w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym. Takie 00 sole sa zazwyczaj zwiazkami doskonale krystali¬ zujacymi i po krystalizacji daja sole o wysokim stopniu czystosci. Jesli jest to pozadane, to taka sól mozna rozlozyc na wolny zwiazek za pomoca poddania jej dzialaniu zasady, takiej jak wodoror M tlenek sodu lub weglan potasu i otrzymac oczysz- 95 40 45109 690 czona 4a-arylo-2-podstawiona-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a- -osmiowodoro-lH-2-piryndyne w postaci wolnej za. sady.Nalezy zaznaczyc, ze otrzymana 3-alikoksylowa pochodna zwiazku o wzorze 1 mozna, zgodnie z wy¬ nalazkiem, poddac deeteryzacji i uzyskac 3-hydro- tosylowa pochodna zwiazku o wzorze 1. Takie przeksztalcenie przeprowadza sie latwo przez pod¬ danie reakcji nip. pochodnej 4a-/3-metoksyfenylo/- -piryndyny z 'kwasem bromowodorowym w kwa¬ sie octowym. Reakcje te sa ogólnie stosowane dla przeksztalcania grup metaksyfenylowych w grupy hydroksyfenylowe.Jak uprzednio podano, pochodne 4a-arylo-2-pod- stawionych-osmiowodoro-lH-<2-piryndyn o wzorze 1, mozna poddac reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym i otrzymane tym sposobem sole oczyscic przez krystalizacje a nastepnie rozlozyc na wolna zasade przez traktowanie tej soli odpo¬ wiednia zasada, taka jak wodorotlenek sodu. Nie¬ które sposród soli addycyjnych zwiazku o wzorze 1, z kwasami wchodza w zakres sposobu wedlug wynalazku, jak zwlaszcza nietoksyczne, farmakolo¬ gicznie dozwolone sole addycyjne wyzej opisanych zasad piryndynowych. Takie nietoksyczne farma¬ kologicznie dozwolone sole addycyjne wytwarza sie przez poddanie reakcji 4a-arylo^2-podstawionej- -osmiowodoro-lH-2-piryndyny o wzorze 1, z kwa¬ sem organicznym lulb nieorganicznym. Kwasami za¬ zwyczaj stosowanymi dla wytworzenia farmakolo¬ gicznie dozwolonych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1, sa zwlaszcza wodorohalidki, takie jak chlorowodór, bromowodór i jodwodór, tak samo jak i kwas siarkowy, fosforowy, azotowy, nadchloro¬ wy, fosforawy i azotawy. Sposród kwasów orga¬ nicznych stosowanych do wytwarzania farmakolo¬ gicznie dozwolonych 'soli addycyjnych z piryndyna o wzorze 1, wymienia sie zwlaszcza kwasy jak oc¬ towy, propionowy, p-toluenosulfonowy, chlorooc- towy, maleinowy, winowy, bursztynowy, szczawio¬ wy, cytrynowy, mlekowy, palmitynowy, stearyno¬ wy i benzoesowy.Farmecautycznie dozwolone sole addycyjne zwiazków o wzorze 1, wytwarza ,sie dogodnie przez zwyczajne rozpuszczenie 4a-arylo-2-podstawionej- -rOSmiowodoro-lH-piryndyny w odpowiednim roz¬ puszczalniku, takim jak eter dwuetylowy, octan etylu, aceton lub etanol i dodatnie do takiego roz¬ tworu odpowiedniego kwasu w ilosci równomolar- nej lub w nadmiarze. Tak wytworzona sól wykry- stalizowuje z roztworu i moze byc wyodrebniona przez odsaczanie i zazwyczaj jest ona juz odpo¬ wiednia do stosowania jako srodek farmakologicz¬ ny wzglednie mozna ja oczyscic przez przekrystali- zowanie ze zwyklego rozpuszczalnika takiego jak aceton i metanol.Fanizej wymieniono szereg ois-4a-arylo-2-pod- stawionych-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH- -piryndyn, stanowiacych typowe zwiazki okreslone wzorem 1. 4anfenylo-2-/3-etylopentyloM, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a- -osmiowodoro-lHn2ipiryndyna, bromek 4a-/3-metoksyfenylo/-2-/n-oktylo/-2, 3, 4, 4a 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-»2-piryndyny, 4a-/3-hydroksyfenylo/-2-/2-propyleno/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2^piryndyna, 4a-/3-propoksyfenylo/-2-/2,3-dwumeltylo-4-hekseny- lo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryn- 5 dyna, octan 4a-fenylo-i2-/5-heptenylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny, 4a-/3-etolksyfenylo/-<2-/2-czterowodorofurylomety- lo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryn- dyna.Nalezy zaznaczyc, ze zwiazki o wzorze 1 zawie¬ raja dwa asymetryczne centra, a mianowicie w po¬ zycji 4a i w pozycji 7a. Sposób wedlug wynalazku obejmuje wytworzenie obu poszczególnych izome¬ rów, jak i racemiczna mieszanine tych izomerów, które sa farmakologicznie dozwolone jako srodki przeciwbólowe lub leki antagonistyczne.Jednakze wymienia sie tylko cis-izomer zwiazku o wzorze 1 a mianowicie taki zwiazek, w którym grupa arylowa w pozycji 4a jest w tej samej pla¬ szczyznie i kierunku co czasteczka umiejscowiona przy atomie umiejscowionym w pozycji 7a. Wyna¬ lazek obejmuje wiec farmakologicznie aktywne, po¬ szczególne optycznie czynne cis-izomery, lacznie z racemiczna mieszanina cis-izomerów. Takieracemi- czne pary ciis-osmiowodoropiryndyn mozna rozdzie¬ lic na poszczególne stereoizomery za pomoca zna¬ nych metod.W przypadku gdy w jednym sltereoizomerze wy¬ stepuja farmakologicznie aktywne czasteczki, to ra- cemat dl stanowi substancje bardziej uzyteczna, poniewaz zawiera jeden z farmakologicznie aktyw¬ niejszych izomerów.Wytworzenie 4a-arylo-osmiowodoropiryndyny o wzorze 1 wymaga uzycia zwiazków wyjsciowych w wiekszosci nowych, dotad nieopisanych i nielat¬ wo dostepnych. Jako produkt wyjsctiowy do wytwo¬ rzenia zwiazków o wzorze 1 stosuje sie 4a-arylo- -czterowodoro-2,6-dwuketocyklopenta/c/-piran. Ta¬ kie zwiazki wyjsciowe wytwarza sie z 2-arylocyklo- hefosanonów, takich jak 2-fenylocykloheksanon i 2-/ /3-metoksyfenylo/-cykloheksanon. W celu wytwo¬ rzenia pochodnych dwuketocyklopentapiranu pod¬ daje sie alkilowaniu 2-arylocykloheksanon w po¬ zycji 2, za pomoca reakcji z alkilochlorowcoocta- nem, takim jak chlorooctan etylu, w obecnosci za¬ sady, takiej jak wodorek sodu do wytworzenia od¬ powiedniego 2-arylo-2-alkoksykarbonylometylocy- kloheksanonu. Podobnie, dla wytworzenia 2-arylo- -2-alkenylo-l-aminometylocyklopentanu, 2-arylo¬ cykloheksanon poddaje sie najpierw alkilowaniu w pozycji 2 za pomoca reakcji z halidkiem alkenylu, takim jak jodek allilu lub bromek 2-butenylu w obecnosci zasady takiej jak wodorek sodu, do wytworzenia odpowiedniego 2-arylo-2-alkenylo- cykloheksanon, jak i 2-arylo-l2-alkenylocykloheksa- non poddaje sie nastepnie formylowaniu w pozycji 6, za pomoca reakcji z mrówczanem alkilu, takim jak mrówczan etylu, w obecnosci metalicznego so¬ du lub potasu. Formylowe pochodne cyklohelksano- nu poddaje sie nastepnie reaikcji z azydkiem p-to- luenosujfonylu i w wyniku reakcji wymiany czas¬ teczki formylowej w pozycji 6 na grupe azowa uzyskuje sie odpowiednio 2-arylo-i2ralkoksykarbo- nylometylo-6-dwuazocyikloheksanon i 2-arylo-alke- w 15 2S 459 nylo-6-dwuazocykloheksanon. Takie pochodne dwu- azocykloheksanonu sa nastepnie poddawane fotoli- zie swiatlem o dlugosci fadi okolo 3000 Angstre- mów, w rozpuszczalniku alkanolowym, takim jak metanol, do wytworzenia pierscienia z wydziele¬ niem gazowego azotu i uzyskania odpowiednio 2- -arylo-2-alkoksykar nylocyklopentanu i 2-arylo-2-alenylo-l-metoksykar- bonylocyklopentanu. Takie zwiazki poddaje sie na¬ stepnie deestryfikacji, tj. hydrolizie prowadzonej przy uzyciu wodnego roztworu alkalii do wytwo¬ rzenia odpowiedniego dwukwasu i monokwasu.Dokladniej, hydroliza 2-arylo-2-alkoksykarbony- lometylo-1-metoksykarbonylocyklopentanu prowa¬ dzi do uzyskania odpowiedniego 2-arylo-2-hydro- ksykarbonylometylo-1-hydroksykarbonylocyklopen- tanu. Podobnie, hydroliza 2-arylo-2-alkenylo-l-me- toksykarbonylocyklopenltanu prowadzi do wytwo¬ rzenia odpowiedniego 2-arylo-2-alkenylo-l-hydro- ksykarbonylocyklopentanu. Kwasy dwuazowe, a mianowicie 2-arylo-2-hydroksykarbonylometylo- -1-hydroksykarbonylocyklopentan .poddaje sie na¬ stepnie cyklizacji za pomoca reakcji z halidkiem kwasowym, takim jak chlorek acetylu do wytwo¬ rzenia odpowiedniego bezwodnika 4a-arylo-cztero- wodoro-2,6-dwuketocyklopen rany sa zwiazkami wyjsciowymi dla otrzymania pi- ryndyn o wzorze 1.Stwierdzono, ze 4a-arylo-2-podstawione osmiowo- doro-lH-2-piryndyny sa odpowiednie do zwalcza¬ nia ibólu i w zwiazku z itym zwiazki te mozna sto¬ sowac jako srodki przeciwbólowe. Poza tym stwier¬ dzono, ze pochodne piryndyny o wzorze 1 w prze¬ ciwienstwie do zwiazków wyjsciowych o wzorze 2, posiadaja zarówno wlasciwosci agonistyczne jak i antagonistyczne wobec bólu, a poniewaz równo¬ czesnie wywoluja one znieczulenie u ssaków, wiec zwiazki te mozna podawac .ssakom jako srodki przeciwbólowe. To dzialanie wiaze sie z wybitnie zmniejszonym niebezpieczenstwem wytworzenia na¬ logu lekozaleznosci, który móglby byc wynikiem ich dzialania typu opiumowego.Aktywnosc przeciwbólowa wykazywana przez zwiazki o wzorze 1 okreslono w badaniach prze¬ prowadzonych na zwierzetach wedlug ogólnie przy¬ jetych metod oznaczania aktywnosci przeciwbólo¬ wej. Badania takie obejmuja test ruchliwosci tj. zwijania sie myszy i metoda oznaczania drgan ogo¬ na .szczura.Jak zaznaczono uprzednio zwiazki o wzorze 1 wykazuja aktywnosc pizeciwbólowa stwierdzona w tescie zwijania sie myszy. Wedlug tego testu „wicie sie" myszy zostaje spowodowane dootrzew¬ nowym wstrzyknieciem kwasu octowego. Stopien przeciwbólowej aktywnosci leku okreslany jest na podstawie obserwacji wicia sie myszy przy wstrzyk¬ nieciu kwasu octowego po podaniu leku. Jesli 4a^ /3-metoksyEenylo/-2-metylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a- -osmiowodoro-lH-2-piryndyna w postaci chlorowo¬ dorku zostanie podana podskórnie w ilosci 20 mg/ /kg wagi ciala, to u myszy, u której wywolano wi¬ cie sie, stwierdza sie 10i/b-owa redukcje tego wicia sie. Dawka podskórna 10 mg/kg wywoluje 98*/t za¬ hamowania wicia. Podobnie, dawka doustna wy¬ zej okreslonego zwiazku wynoszaca 20 mg/kg po- 9 690 10 woduje 100 procentowe zahamowanie wicia, a daw¬ ka 10 mg/kg 9'8-procentowe zahamowanie. Poza tym stwierdzono, ze podskórna dawka 5 mg/kg na- loksonu powoduje calkowite zahamowanie aktyw- 5 nasci zwiazku wedlug wynalazku, co oznacza, ze zwiazek wedlug wynalazku wywoluje znieczulenie typu opiumowego. Wyzej wymieniony zwiazek te¬ stowany metoda szarpania ogona szczura powoduje znaczne przedluzenie czasu reakcji przy dawkach 10 rzedu 80 mg/kg, podanych zarówno podskórnie jak i doustnie, dajac ten sam efekt równiez i przy dawce tak niskiej, jak 20 mg/kg. Wszystkie pomia¬ ry przeprowadzono po 0,5 i 2 godzinach od poda¬ nia leku. 15 Podobnie testowano 4a-/3-hydrokisyfenyloP2-me- tylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryn- dyne. Przy podskórnej dawce 0,5 mg/kg zwiazek ten powodowal 75-procentowe zahamowanie wicia sie zwierzat, a przy doustnej dawce 10 mg/kg wy- 20 stepowalo 98Vo-owe zahamowanie wicia sie po daw¬ ce danej po 0,5 godziny. Nalokson powodowal cal¬ kowite zahamowanie aktywnosci badanego zwiazku przy dawce podskórnej 0,5 mg/kg. Test oznaczania drgan ogona szczura ujawnil, ze badany zwiazek 35 powoduje znaczny wzrost czasu reakcji przy daw¬ kach podskórnych i doustnych rzedu 20 mg/fcg.Inny zwiazek o wzorze 1, a mianowicie bro¬ mek 4a-fenylo-2-metylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-os- miowodoro-lH-2-piryndyniowy przy dawce 100 mg/ 31 /kg podanej po uplywie 0,5 godziny .powoduje 70- -procentowe zahamowania wicia grupy badanych myszy. Dawka doustna 20 mg/kg tego zwiazku po¬ dana po 1,5 godziny powoduje 58-procentowe za¬ hamowanie, które calkowicie mozna usunac nalo- 33 ksonem. Test ogonowy u szczurów wykazuje, ze zwiazek ten powoduje umiarkowane przedluzenie czasu reakcji przy dawce 80 mg/kg.Wysokosc dawki EDso tj. dawki, która u bada¬ nych myszy i szczurów powoduje zmniejszenie licz- 40 by „zwijan" o 50*/© w porównaniu do zwierzat kon¬ trolnych, okreslana dla zwiazku o wzorze 1, w po¬ szczególnych badaniach ilustruje nastepujaca tab¬ lica: 1 Przyklad nr V VI VII VIII IX X 1 XI Sól HBr HBr HBr HBr HBr Test wicia myszy EDM 0,4 1,0 20 50 20 20 1,0 t Test ogo- i nowy u szczura EDso 0,2 0,5 80 , 80 80 80 1 4a-arylo-2-podstawione-2j 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a- -osmiowodoro-lH-2-piryndyny o wzorze 1 sa wiec uzyteczne do wywolywania znieczulenia u ssaków takich jak czlowiek. Zwiazki te mozna podawac ssakom doustnie lub droga (pozajelitowa. Zazwy¬ czaj korzystne jest stosowanie farmaceutycznie do¬ zwolonych soli addycyjnych tych zwiazków z kwa¬ sami jesli podaje sie je droga doustna, poniewaz takie sole sa latwo przetwarzane w znane prepa- «109 690 li 12 raty do ustnego stosowania. Na przyklad jeden lub kilka farmakologicznie aktywnych zwiazków o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dozwolonej soli addycyjnej z kwa¬ sem mozna przetworzyc w odpowiedni preparat przez zmniejszanie tych zwiazków z jednym z licz¬ nych znanych i stosowanych w tym celu rozcien¬ czalników, zarobek lub nosników. Przykladem ta¬ kich rozcienczalników i zarobek sa zazwyczaj sto¬ sowane do wytwarzania farmaceutycznych prepa¬ ratów, zwlaszcza pudry skrpbiowe, sacharoza, ce¬ luloza, stearynian magnezu, laktoza, siarczan wap¬ nia i benzoesan sodu. Takie mieszaniny mozna stopic i przetworzyc w ta'bletki lub umiescic w teleskopowych, zamknietych kapsulkach zelatyno¬ wych odpowiednich do podawania. Jesli to poza¬ dane, to aktywne zwiazki o wzorze 1 moga byc do¬ datkowo mieszane z innymi znanymi substancjami w celu zwiekszenia efektu znieczulenia, takimi jak kofeina, acetoaminofenon i propoksyfenon.Substancje czynne o wzorze 1 moga byc poza tym: stosowane w postaci sterylnych roztworów wodnych jak i niewodnyeh oraz zawiesin i emulsji odpowiednich do pozajelitowego Dodawania.Jako nosniki-rozcienczalniki odpowiednie do wy¬ tworzenia roztworów niewodnyeh stosuje sie takie substancje, które sa ogólnie stosowane do wytwa¬ rzania takich preparatów, jak glikol propylenowy, oleje roslinne, jak olej oliwkowy, tak samo jak i rózne estry organiczne, takie jak oleinian etylu.Roztwory wodne stosowane peros i pozajelitowo moga zawierac izotoniczne roztwory .soli fizjologicz¬ nej.Dawka preparatu zawierajacego jeden lub kilka aktywnych 4a-arylo-2-podstawionych-osmiowodoro- -IH-fc-piryndyn o wzorze 1 dla ssaków, jak np. ludzi, moze sie wahac w bardzo szerokich grani¬ cach i wysokosc jej zalezy zarówno od zamierzo¬ nego efektu leczniczego, sposobu i drogi podawa¬ nia oraz dolegliwosci i czasu trwania „leczenia".Typowa, odpowiednia dawka, wynosi 1,0 do okolo 25 mg/kg wagi ciala w ciagu 1 dnia, przy czym dawka moze byc ewentualnie podzielona i podana w ciagu dnia w 2—4 porcjach. Korzystna dawka doustna wynosi 2 do okolo 50 mg/kg.Przyklad I. Do roztworu 2 g 4a-fenylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny w 30 ml N, N-dwumetyloformamidu, zawierajacego 1,23 g wodoroweglanu sodu, miaszajac w tempera¬ turze 25°C, dodaje sie w jednej porcji, 1,23 g brom¬ ku 2-propenylu i mieszanine reakcyjna mieszajac, utrzymuje sie w stanic wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Po ostudzeniu miesza¬ niny poreakcyjnej do temperatury pokojowej, prze¬ sacza sie ja i odparowuje pod obnizonym cisnie¬ niem do uzyskania oleistej pozostalosci. Otrzymany olej rozpuszcza sie w 300 ml eteru dwuetylowego i roztwór przemywa woda, suszy, po czym usuwa rozpuszczalnik przez oddestylowanie pod obnizo¬ nym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymuje sie 4a- , -fenylo-2-/2-propenyl wodoro-lH^2-piryndyne w postaci oleju. Olej ten rozpuszcza sie w 150 ml swiezego eteru dwuetylo¬ wego i przez otrzymany roztwór przepuszcza sie strumien gazu bromowodoru. Wytracona sól odsa¬ cza sie i przekrystalizowuje z eteru dwuizopropy- lowego i izopropanolu. Otrzymuje sie 1,3 g brom¬ ku 4a-fenylo-z/-2-propenylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a- osmiowodoro-lH-piryndyniowego o temperaturze 5 topnienia 185—187°C, o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe —CH2CH=CH2, a R2=H: Analiza dla C17H24BrN.Obliczono: f/©C 63,36, °/oH 7,51, e/oN 4,35 Otrzymano: °/oC 63,63, °/oH 7,24, °/o N 4,24. 10 Przyklad II i III. Powtórzono postepowanie opisane w przykladzie I wytwarzajac nastepujace pochodne 1-alkilopiryndyny przez poddanie reakcji 4a-fenylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2- -pirydyny z odpowiednimi czynnikaani alkilujacymi. 15 Bromek 4a-fenylo-2-n-propylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyniowy o temperaturze topnienia 245—247°C okreslony wzorem 1, w któ¬ rym R^/CHg/^H,, a R2=H.Analiza dla C17H^BrN.* Obliczono: °/oC 62,96, °/oH 8,08, •/• N 4,32 Otrzymano: %C 62,74, °/oH 8,22, %N 4£3.Bromek 4-fenylo-2-n-pentylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, lr 7a-osmiowodoro^lH-2-piryndyniowy o temperatu¬ rze topnienia 240—2&3°C, okreslony wzorem 1, w 25 którym R^/CH^ CH8, a R2=H.Analiza dla CwHsoBrN.Obliczono: %C 64,77, °/oH 8,58, °/oN 3,98 Otrzymano: °/oC 65,04, °/oH 8,70, °/o N 3,87. u Przyklad IV. Do roztworu 3,0 g 4a-fenylo-2,. 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny w 10 ml 88% kwasu mrówkowego, mieszajac w temperaturze 200°C dodaje sie kroplami 10 ml 38°/* formaldehydu w ciagu ponad 15 minut, po czym 35 mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperatu¬ rze 95°C w ciagu 8 godzin. Nastepnie mieszanine poreakcyjna ochladza sie do temperatury 25°C i w ciagu ponad 30 minut wkrapla do niej 100 ml 4 N roztworu kwasu chlorowodorowego. Kwasna mie- 4i szanine .poreakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do uzyskania oleistego produktu, który rozpuszcza sie w 100 ml wody. Wodny roztwór alkalizuje sie za pomoca dodania 50°/» roztworu wodnego wodorotlenku sodu. Wytracony z alkalicz- 45 nego roztworu produkt ekstrahuje sie eterem dwu- etylowymi. Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod obnioznym cisnieniem uzyskujac 4a^fenylo-2-metylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne w postaci M oleju. Olej etylowego i mieszajac do eterowego roztworu wkrapla sie w temperaturze 2i5°C, 10 ml 48°/o kwa¬ su bromowodorowego w 10 ml etanolu w ciagu ponad 10 minut. Froduikt wytracony z roztworu 55 wyodrebnia sie przez odsaczenie. Po przekrystali- zowaniu z eteru dwuizopropylowego otrzymuje sie 2,7 g bromku 4a-fenylo-2-me 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyniowego o tempe¬ raturze topnienia 209—210°C, okreslonego wzorem * 1, w którym R^CH,, a R2=H.Analiza dla Ci5H**BrN.Obliczono: °/»C 60,81, %H 7,49, %N 4,73 Otrzymano: %C 60,-55, °/oH 7,49, °/oN 4,57.Przyklad V. Roztwór 1,6 g 4a-/3-metoksyfe- m nylo/-2-metyk-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmdowodoro-109 6JO 13 14 -lH-2-piryndyny w 12 ml kwasu octowego, zawie¬ rajacy 12 ml 48 procentowego roztworu wodnego kwasu bromowodorowego, miesza sie utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin. Kwasna mieszanine poreakcyjna ozie¬ bia sie do temperatury okolo 10°C i pH roztworu doprowadza do wartosci okolo 10,2 za pomoca do¬ dania 5O°/»-eg0 roztworu wodnego wodorotlenku so¬ dowego. Otrzymany produkt jest rozpuszczalny w alkalicznym roztworze wodnym i produkt ten eks¬ trahuje sie roztworem 90 ml n-butainolu z 30 ml ben¬ zenu. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda i suszy. Nadmiar rozpuszczalnika odparowu¬ je sie pod obnizonym cisnieniem, uzyskujac odme- tylowany produkt w postaci oleju, który po kry¬ stalizacji z eteru dwuetylowego i octanu etylu tworzy 4a-/3-hydroksyfenylo/-2-metylOf2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne o tempera¬ turze topnienia 151—153°C, okreslona wzorem 1, w którym Analiza dla C^H^NO, Obliczono: ?/tC 77,83, •/•H 9*15, V«N 6,05 Otrzymano; VtC 77,60, °/©H 8,88, VeN 5,76.;(Przyklad VI. Roztwór, 1,5 g 4-/3-hydroksyfe- nylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-pi- ryndyny w 15 ml N^N-dwumetyloformamidu, za¬ wierajacy 1,0 g wodoroweglanu sodu i 0,95 g brom¬ ku 2-tetrahydrofurylu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym ostudza sie mieszanine reakcyjna do tempe¬ ratury okolo 25°C i mieszanine kilkakrotnie ekstra¬ huje eterem dwuetylowym. Polaczone ekstrakty przemywa sie woda i suszy. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 4a-/3- -hydróksyfenylo/-2-/2-tetrahydrofurylometylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-IH-2-piryndyne w po¬ staci oleju. Otrzymany olej rozpuszcza sie w ete¬ rze dwuetylowym i do roztworu wprowadza sie roztwór gazowego bromowodoru w eterze dwuety¬ lowym. Po wykrystalizowaniu produkt odsacza sie otrzymujac 1,0 g bromku 4a-/3-hydroksyfenylo/-2- -/2-tetrahydrofurylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowo- doro-lH^2-piryndyniowego o temperaturze topnie¬ nia 190—192°C, okreslonego wzorem 1, w którym Ri oznacza grupe tetrahydrofurylometylowa, a R*= =OH.Analiza dla C19HMN20Br.Obliczono: %C 59,69, °/oH 7,38, °/oN 3,66 Otrzymano: °/oC 59,fi9, VoH 7,40, VoN 3,78.Przyklady VII—IX. Postepuje sie wedlug sposobu opisanego w przykladzie VI, podajac reak¬ cji z jodkiem alkilu w obecnosci wodoroweglanu sodu 4a-/3-hydrosyfenylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a- -osmiowcKioro-lH^-piryndyin do uzyskania 4a-/3- -hydroksyfenylo/-2-/2-propenylo/-l2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a^ó§miowodoro-lH^2-pdrydyny o temperaturze top¬ nienia 106—108°C, okreslonej wzorem 1, w którym R^-CHjjCH^CH*, a R^=OH.Obliczono: %C 79,33, •/•H 9,01, f/tN 5,44 Otrzymano: °/oC 79,29, °/oH 8,92, V»N 5,44.W podobny sposób, 4a-/3-metoksyfenylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2npiryndyne otrzy¬ mana wedlug przykladu VI poddaje sie reakcji z 1-jodopropanem w obecnosci wodoroweglanu sodu do uzyskania 4a-/3-metoksyfenylo/-2-n-propylo-2, li 15 25 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny, która przeksztalca sie w sól z bromowodorem za pomoca reakcji z gazowym bromowodorem w ete¬ rze dwuetylowym, topiaca sie w temperaturze 197— —V9GPC, okreslona wzorem 1, w którym Rx oznacza grupe /CHj/^CHa, a R*=OCHa.Analiza dla CjgHtfNOBr.Obliczono: °/o C 61,(tó, °/t H 7,97, •/• N 3,95 Otrzymano: °/oC 60,65, %H 7,'52, °/tN 4,07.W podobny sposób 4a-/3-metoksyfenylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne podda¬ no reakcji z 1-bromopentanem w obecnosci wodo¬ roweglanu sodu, otrzymujac 4a-/3-metoksyfenylo-2- -n-pentylo/z, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH- -2-piryndyne, która za pomoca roztworu gazowego bromowodoru w eterze dwuetylowym przeprowa¬ dzono w krystaiiczny bromek 4a-/3-metoksyfeny- lo/-2-n-pentylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro- -lH-2-piryndyniowy o temperaturze topnienia S79-^ —181°C, okreslony wzorem 1, w którym Rj oznacza grupe /CH^ Clfe a R^OCH* Analiza dla CieHj*NOBr.Obliczono: VeC 62,82, %H 8,44, •/iN 4,ia Otrzymano: °/oC 62,87, •/•H 7,98, ViN 4,02.Przyklad X. Roztwór 2,0 g 4a-/3-metoksyfe- nylo/-2-n-propylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodo- ro-lH-2-piryndyny wytworzony wedlug przykladu VIII rozpuszcza sie w 20 ml lodowatego kwasu octowego i 20 ml 48p/e roztworu wodnego kwasu bromowodorowego i miesza utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1*2 godzin.Nastepnie mieszanine ochladza sie i wlewa na lOOg lodu, po czym otrzymana mieszanine alkalizuje za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku sodu dp pH 10,2 i ekstrahuje 200 ml mieszaniny 3 Czesci n-buitanolu oraz 1 czesci benzenu. Polaczone eks¬ trakty przemywa sie przez odparowanie pod obni¬ zonym cisnieniem i uzyskuje 1,3 g 4a-/3-hydroksy- fenyflo/-2-n-propylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowo- doro-lH^2-pirydyny w postaci oleju. Olej ten roz¬ puszcza sie w eterze dwuetylowym i otrzymany roztwór wprowadza do roztworu gazowego bromo¬ wodoru w eterze dwuetylowym. Otrzymana Sól bro- mowodorowa, powyzszego zwiazku wyodrebnia sie przez odsaczenie, uzyskujac 1,1 g bromku 4a-/3- hydroksyfenyk)/-2-nfpropylo-2, 3, 4, 4a, 5, G, 7, 7a- -osmiowodoro-lH-2-piryndyniowego o temperaturze topnienia 235—236°C, okreslonego wzorem 1, w któ¬ rym Ri oznacza grupe o wzorze /CHf/tCH,, a R*= =OH.Analiza dla Cl6H20NOBr.Obliczono: 8/oC 60,00, VoH 7,70, •/•N 4,12 Otrzymano: %rC 59,98, V«H 7,'50, °/tN 3,96.Przyklad XI. Postepuje sie wedlug sposobu opisanego w przykladzie X poddajac reakcji z wod¬ nym roztworem kwasu bromowodorowego w lodo¬ watym kwasie octowym 4a-/3-metoksyfenylo/-2-n- -pentylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro^lH-2- -piryndyne. Otrzymana 2-n-pentylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne przeksztalca sie w odpowiednia sól z kwasem bromowodorowym, topniejaca w temperaturze 171—173°C, okresfcna wzorem 1, w którym Ri oznacza grupe /CH^CH* a R,=OH.15 109 690 16 Analiza dla CajH^NOBr.Obliczono: %C 61,95, f/oH 8,21, °/oN 3,80 Otrzymano: 9/oC 61,65, °/oH 7,9(3, VoN 3,54.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania cis-4a-fenylo-2-podsta- wionych-2, 3, 4,. 4a, .5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2- ~piryndyn o ogólnymi wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza grupe aHkilowa o 1—8 atomach wegla, lub ugrupowanie o wzorze CHtRa, w którym R8 ozna¬ cza grupe alkenylowa o 2—7 atomach wegla lub gtfupe czterowodorofurylowa, Rf oznacza atom wo¬ doru, jgrupe hydroksylowa albo grupe alkoksylowa, jak i farmakologicznie dozwolonych, nietoksycznych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a R'i ozna¬ cza atom wodoru, poddaje sie reakcji z czynnikiem a9fe&njaeym o wzorze RiZ, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie a Z oznacza grupe odchodzaca w reakcji podwójnej wymiany, taka jak grupy ogólnie stosowane w srodkach alkilujacych. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a-/3-hydroksyfenylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmio- wodoro-lH-2-piryndyne poddaje sie alkilowaniu bromkiem 2-czterowodorofurylometylu i otrzymuje sie 4a-/3-hydroksyfenylo/-2-/2-czterowodorofurylo- metylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2- -piryndyne. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a- /^-hydroksyfenylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowo- 4oro~lH-2piryndyne poddaje sie alkilowaniu jod¬ kiem aililu i otrzymuje 4a-/3-hydroksyfenylo/-2-/2- -propenylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH- -piryndyne. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a^/3-metoksyfenyio/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmio- wodoro-lH*2-piryndyne poddaje sie alkilowaniu 1- -jodopropanem i otrzymuje 4a-/3-metoksyfenylo/-2- -n^propylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH- -2-piryndyne. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a-/3-metoksyfenylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmio^ wodoro-lH-2-piryndyne poddaje sie alkilowaniu 1- -bromopentanem i otrzymuje 4a-/3-metoksyfenylo/- -2-n-pen.tyao-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro- -lH^2-piryndyne. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a-/3-«metoksyfenylo/-2l 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmio- 5 wodoro-lH-2-piryndyne alkiluje sie jodkiem metylu i otrzymuje 4a-/3-metoksyfenylo/-2-metylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2*piryndyne. 7. Sposób wytwarzania cis-4a-fenylo-2-podstawio- nych-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-pi- li ryndyn o ogólnym wzorze 1, w którym Rt oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub ugrupo¬ wanie o wzorze CH^R,, w którym Ra oznacza grupe alkenylowa o 2—7 atomach wegla lub grupe czte¬ rowodorofurylowa, Rt oznacza grupe hydroksylo- 15 wa, jak i farmakologicznie dozwolonych, nietok¬ sycznych soli addycyjnych tych zwiazków z kwa¬ sami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R2 oznacza grupe alkoksylowa, R'i oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z czyn- tt nikiem alkilujacym o wzorze RiZ, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe od¬ chodzaca w reakcji podwójnej wymiany, taka jak grupy ogólnie stosowane w srodkach alkilujacych i otrzymany zwiazek deeteryzuje sie do wytworze- 25 nia zwiazku o wzorze 1, w którym R2 oznacza gru¬ pe hydroksylowa. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze 4a-/3-metoksyfenylo/-2-njpropylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7aHsmiowodoro»-lH-2-piryindyiie poddaje sie od- 3* deteryffikowaniu wodnym roztworem kwasu bromo- wodorowego w lodowatym kwasie octowym i otrzy¬ muje 4a-/3-hydroksyfenylo/-2-n-propylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze J* 4a-/3-metoksyfenylo/-2-n-pentylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7a-osmiowodaro-lH-2Hpirylndyne poddaje sie odde- teryfikowaniu wodnym roztworem kwasu bromo- wodorowego w lodowatym kwasie octowym i otrzy¬ muje 4a-/3-hydroksyfenylo/-2-n-pentylo-2, 3, 4, 4a, *• 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2Hpiryndyne. 10. Sposób wedlug zastrz. 7. znamienny tym, ze 4ar/3-metoksyfenylo/-3-metylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne poddaje sie deete- ryfikacji za pomoca wodnego kwasu bromowodo- « rowego i lodowatego kwasu octowego do uzyskania 4a-/3-hydrksyfenylo/-2-metylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny.109 «90 l^N-Ri Wzór 1 N-R,' Wzór 2 Wzór 3 Wzór^109 690 + H2N-R< Schemat Bltk 19871/81 r. 105 egz. A4 Cena 45 zl PL PL PL
Claims (7)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania cis-4a-fenylo-2-podsta- wionych-2, 3, 4,. 4a, .5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2- ~piryndyn o ogólnymi wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza grupe aHkilowa o 1—8 atomach wegla, lub ugrupowanie o wzorze CHtRa, w którym R8 ozna¬ cza grupe alkenylowa o 2—7 atomach wegla lub gtfupe czterowodorofurylowa, Rf oznacza atom wo¬ doru, jgrupe hydroksylowa albo grupe alkoksylowa, jak i farmakologicznie dozwolonych, nietoksycznych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a R'i ozna¬ cza atom wodoru, poddaje sie reakcji z czynnikiem a9fe&njaeym o wzorze RiZ, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie a Z oznacza grupe odchodzaca w reakcji podwójnej wymiany, taka jak grupy ogólnie stosowane w srodkach alkilujacych.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a-/3-hydroksyfenylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmio- wodoro-lH-2-piryndyne poddaje sie alkilowaniu bromkiem 2-czterowodorofurylometylu i otrzymuje sie 4a-/3-hydroksyfenylo/-2-/2-czterowodorofurylo- metylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2- -piryndyne.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a- /^-hydroksyfenylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowo- 4oro~lH-2piryndyne poddaje sie alkilowaniu jod¬ kiem aililu i otrzymuje 4a-/3-hydroksyfenylo/-2-/2- -propenylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH- -piryndyne.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a^/3-metoksyfenyio/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmio- wodoro-lH*2-piryndyne poddaje sie alkilowaniu 1- -jodopropanem i otrzymuje 4a-/3-metoksyfenylo/-2- -n^propylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH- -2-piryndyne.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a-/3-metoksyfenylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmio^ wodoro-lH-2-piryndyne poddaje sie alkilowaniu 1- -bromopentanem i otrzymuje 4a-/3-metoksyfenylo/- -2-n-pen.tyao-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro- -lH^2-piryndyne.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a-/3-«metoksyfenylo/-2l 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmio- 5 wodoro-lH-2-piryndyne alkiluje sie jodkiem metylu i otrzymuje 4a-/3-metoksyfenylo/-2-metylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2*piryndyne. 7. Sposób wytwarzania cis-4a-fenylo-2-podstawio- nych-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-pi- li ryndyn o ogólnym wzorze 1, w którym Rt oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub ugrupo¬ wanie o wzorze CH^R,, w którym Ra oznacza grupe alkenylowa o 2—7 atomach wegla lub grupe czte¬ rowodorofurylowa, Rt oznacza grupe hydroksylo- 15 wa, jak i farmakologicznie dozwolonych, nietok¬ sycznych soli addycyjnych tych zwiazków z kwa¬ sami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R2 oznacza grupe alkoksylowa, R'i oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z czyn- tt nikiem alkilujacym o wzorze RiZ, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe od¬ chodzaca w reakcji podwójnej wymiany, taka jak grupy ogólnie stosowane w srodkach alkilujacych i otrzymany zwiazek deeteryzuje sie do wytworze- 25 nia zwiazku o wzorze 1, w którym R2 oznacza gru¬ pe hydroksylowa. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze 4a-/3-metoksyfenylo/-2-njpropylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7aHsmiowodoro»-lH-2-piryindyiie poddaje sie od- 3* deteryffikowaniu wodnym roztworem kwasu bromo- wodorowego w lodowatym kwasie octowym i otrzy¬ muje 4a-/3-hydroksyfenylo/-2-n-propylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze J* 4a-/3-metoksyfenylo/-2-n-pentylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7a-osmiowodaro-lH-2Hpirylndyne poddaje sie odde- teryfikowaniu wodnym roztworem kwasu bromo- wodorowego w lodowatym kwasie octowym i otrzy¬ muje 4a-/3-hydroksyfenylo/-2-n-pentylo-2, 3, 4, 4a, *• 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2Hpiryndyne. 10. Sposób wedlug zastrz.
7. znamienny tym, ze 4ar/3-metoksyfenylo/-3-metylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne poddaje sie deete- ryfikacji za pomoca wodnego kwasu bromowodo- « rowego i lodowatego kwasu octowego do uzyskania 4a-/3-hydrksyfenylo/-2-metylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny.109 «90 l^N-Ri Wzór 1 N-R,' Wzór 2 Wzór 3 Wzór^109 690 + H2N-R< Schemat Bltk 19871/81 r. 105 egz. A4 Cena 45 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73795876A | 1976-11-02 | 1976-11-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL201885A1 PL201885A1 (pl) | 1978-12-04 |
| PL109690B1 true PL109690B1 (en) | 1980-06-30 |
Family
ID=24965981
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1977212226A PL108466B1 (en) | 1976-11-02 | 1977-11-02 | Method of producing cis 4a-arylooctahydro-1h-2-pyrindins |
| PL1977212225A PL108610B1 (en) | 1976-11-02 | 1977-11-02 | Method of producing cis-4a-phenylo-2-substituted-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindines |
| PL1977201885A PL109690B1 (en) | 1976-11-02 | 1977-11-02 | Method of producing cis-4a-phenylo-2-substituted-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindines |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1977212226A PL108466B1 (en) | 1976-11-02 | 1977-11-02 | Method of producing cis 4a-arylooctahydro-1h-2-pyrindins |
| PL1977212225A PL108610B1 (en) | 1976-11-02 | 1977-11-02 | Method of producing cis-4a-phenylo-2-substituted-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindines |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5356669A (pl) |
| AR (1) | AR223454A1 (pl) |
| AT (1) | ATA782177A (pl) |
| AU (1) | AU513679B2 (pl) |
| BE (1) | BE860314A (pl) |
| CA (1) | CA1100136A (pl) |
| CS (1) | CS211380B2 (pl) |
| DD (1) | DD133795A5 (pl) |
| DE (1) | DE2748466A1 (pl) |
| DK (1) | DK485277A (pl) |
| ES (3) | ES463784A1 (pl) |
| FR (1) | FR2369267A1 (pl) |
| GB (1) | GB1590155A (pl) |
| GR (1) | GR70053B (pl) |
| HU (1) | HU176231B (pl) |
| IE (1) | IE45901B1 (pl) |
| IL (1) | IL53236A0 (pl) |
| NL (1) | NL7712053A (pl) |
| NZ (1) | NZ185539A (pl) |
| PH (1) | PH12590A (pl) |
| PL (3) | PL108466B1 (pl) |
| PT (1) | PT67194B (pl) |
| RO (3) | RO77935A (pl) |
| SE (3) | SE7712218L (pl) |
| SU (3) | SU812174A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA776497B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ189230A (en) * | 1977-12-27 | 1981-05-15 | Lilly Co Eli | Trans-4a-aryl-2-substituted-octahydro-1h-2-pyrindines |
| US4277608A (en) * | 1979-06-21 | 1981-07-07 | Eli Lilly And Company | Method of preparing 4a-arylhexahydro-1H-2-pyrindines and 4a-aryloctahydroisoquinolines |
| US4236009A (en) * | 1979-06-21 | 1980-11-25 | Eli Lilly And Company | Method of preparing 4A-arylhexahydro-1H-2-pyrindines and 4A-aryloctahydroisoquinolines |
| ZA9510829B (en) * | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Smithkline Beecham Corp | 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-one monomers and related compounds |
| HUE028983T2 (en) | 2010-05-06 | 2017-01-30 | Vertex Pharma | Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as ion channel modulators |
| EP3056495A1 (en) | 2011-02-02 | 2016-08-17 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Pyrrolopyrazine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
| US10385070B2 (en) | 2011-02-18 | 2019-08-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Chroman-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
| WO2012125613A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
-
1977
- 1977-10-26 PT PT67194A patent/PT67194B/pt unknown
- 1977-10-27 CA CA289,687A patent/CA1100136A/en not_active Expired
- 1977-10-27 NZ NZ185539A patent/NZ185539A/xx unknown
- 1977-10-27 GB GB44729/77A patent/GB1590155A/en not_active Expired
- 1977-10-27 IL IL53236A patent/IL53236A0/xx unknown
- 1977-10-28 IE IE2206/77A patent/IE45901B1/en unknown
- 1977-10-28 DE DE19772748466 patent/DE2748466A1/de not_active Withdrawn
- 1977-10-28 PH PH20380A patent/PH12590A/en unknown
- 1977-10-28 FR FR7732776A patent/FR2369267A1/fr active Granted
- 1977-10-28 BE BE1008483A patent/BE860314A/xx unknown
- 1977-10-28 SE SE7712218A patent/SE7712218L/xx unknown
- 1977-10-29 GR GR54664A patent/GR70053B/el unknown
- 1977-10-31 AR AR269797A patent/AR223454A1/es active
- 1977-11-01 ZA ZA00776497A patent/ZA776497B/xx unknown
- 1977-11-01 NL NL7712053A patent/NL7712053A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-11-01 HU HU77EI768A patent/HU176231B/hu unknown
- 1977-11-01 AU AU30235/77A patent/AU513679B2/en not_active Expired
- 1977-11-01 DK DK485277A patent/DK485277A/da unknown
- 1977-11-02 RO RO7799435A patent/RO77935A/ro unknown
- 1977-11-02 PL PL1977212226A patent/PL108466B1/pl unknown
- 1977-11-02 PL PL1977212225A patent/PL108610B1/pl unknown
- 1977-11-02 SU SU772539649A patent/SU812174A3/ru active
- 1977-11-02 PL PL1977201885A patent/PL109690B1/pl unknown
- 1977-11-02 RO RO7792007A patent/RO72900A/ro unknown
- 1977-11-02 ES ES463784A patent/ES463784A1/es not_active Expired
- 1977-11-02 CS CS777150A patent/CS211380B2/cs unknown
- 1977-11-02 JP JP13211177A patent/JPS5356669A/ja active Pending
- 1977-11-02 RO RO7799434A patent/RO78300A/ro unknown
- 1977-11-02 ES ES463783A patent/ES463783A1/es not_active Expired
- 1977-11-02 AT AT0782177A patent/ATA782177A/de not_active Application Discontinuation
- 1977-11-02 DD DD7700201831A patent/DD133795A5/xx unknown
-
1978
- 1978-08-01 ES ES472276A patent/ES472276A1/es not_active Expired
- 1978-10-03 SU SU782669395A patent/SU845777A3/ru active
- 1978-10-03 SU SU782669355A patent/SU913941A3/ru active
-
1981
- 1981-05-18 SE SE8103107A patent/SE8103107L/sv unknown
- 1981-05-18 SE SE8103106A patent/SE8103106L/sv unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5886001A (en) | Agonist compounds | |
| EP1359146B1 (en) | 4-aryl piperidines as opioid receptor binding agents | |
| KR20070112775A (ko) | 선택적인 안드로겐 수용체 조절자로서의 아미노페닐 유도체 | |
| PL181895B1 (pl) | Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL | |
| SK280907B6 (sk) | Deriváty tetrahydrokarbazolu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok s ich obsahom | |
| PT85668B (pt) | Processo para a preparacao de compostos cicloalcanicos condensados com um nucleo benzenico, dos seus derivados trans-1,2-diaminicos comportando um grupo oxa-ou tiacicloalcano e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPH10500131A (ja) | 新規な拮抗剤化合物 | |
| US20090149488A1 (en) | Tetrahydroprotoberberine Compounds, the Synthetic Method and the Use Thereof | |
| JP2009542731A (ja) | テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造方法及び医薬的使用 | |
| PL139375B1 (en) | Process for preparing novel benzo-heterocyclic compounds | |
| ITTO970444A1 (it) | Analoghi di buprenorfina aventi proprieta' analgesiche. | |
| PL109690B1 (en) | Method of producing cis-4a-phenylo-2-substituted-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyrindines | |
| NZ250416A (en) | Thienotriazolodiazepine derivatives, preparation, intermediates and pharmaceutical compositions thereof | |
| CS203940B2 (en) | Process for preparing aryloktahydropyridines | |
| US3499906A (en) | 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-substituted-6,7-benzomorphans | |
| JPH0372623B2 (pl) | ||
| EP1171441B1 (en) | Morphinoid compounds | |
| EP1697359B1 (en) | Muscarinic agonists as therapeutic compounds | |
| US4507307A (en) | N1 -Acyl-3-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds active on the cardiocirculatory system | |
| US3562280A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines | |
| US4281130A (en) | Lower-alkyl 4,6,7,8,8a-9-hexahydro-6,9-ethanothieno[3,2-f]indolizine-10-carboxylate | |
| US5164385A (en) | Azetidine derivatives and hypotensive compositions thereof | |
| KR810001887B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
| US4233448A (en) | 3-Methoxycarbonyl-2-(2-thienyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-acetamide and salts thereof | |
| KR810001890B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 |