Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych cis-4a-fenylo-2-podstawionych-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyn o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe o wzorze CH2R3, w którym Rs oznacza grupe alkenylowa o 2—7 ato¬ mach wegla, albo grupe czterowodorofurylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, jak i nieto¬ ksycznych farmakologicznie dozwolonych soli ad¬ dycyjnych tych zwiazków z kwasami.W ciagu ostatnich lat przeprowadzono wiele ba- badan zmierzajacych do zsyntetyzowania nowych leków przeciwbólowych, poniewaz stosowanie sze¬ regu znanych dotychczas srodków przeciwbólowych jest ograniczone ze wzgledu na wywolywane przez nie efekty uboczne, które czesto wystepuja przy stalym podawaniu tych leków. Takie uboczne efek¬ ty sprowadzaja sie do przyzwyczajenia organizmu do leku tj. do nalogu, jak i do uczulenia na lek.Przykladem nowych, ostatnio wynalezionych leków znieczulajacych sa dziesieciowodoroizochinoliny, zwlaszcza 4a-arylo-trans-dziesiejciowodoroizochino- lina opisana w belgijskim opisie patentowym nr 802557.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania grupy cis-4a-arylo-2-podstawionych-osmiowodoro-lH-2-pi- ryndyn. Zwiazki te pod wzgledem budowy sa zbli¬ zone do wyzej wspomnianych pochodnych izochino¬ liny, jednakze zwiazki o wyzej podanym wzorze 10 15 25 1 nie byly dotychczas wytwarzane droga syntezy, a z literatury byly zane jedynie ich proste, nie pod¬ stawione analogi. W doki. Akad. Nauk ZSRR 173(12), 342-5 (1967); CA. tom 67, 6034 (1967) Volo- dina i wsp. opisali sposób wytwarzania pewnych osm,iowodoro-2-pirydyn, z których jednak zadna nie jest podstawiona w pozycji 4a. Prochaska i wspólprac, opisali wytwarzanie trans-osmiowodo- ro-2-pirydyn, ale bez podstawnika w pozycji 4a, patrz Coli. Czech. Chem. Commun. 31(9), 3824-8 (1966), C.F. tom 65, 13651 (1066).Wytworzone sposobem wedlug wynalazku cis-4a- fenylo oraz fenylopodstawione-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-piryndyny sa zwiazkami no¬ wymi dotychczas nie opisanymi podobnie jak spo¬ sób ich wytwarzania z nowych zwiazków wyjscio¬ wych o wzorze 2.Zwiazki o wzorze 1 w odróznieniu od zupelnie nieaktywnych przeciwbólowe zwiazków wyjscio¬ wych o wzorze 2 wykazuja cenne wlasciwosci znie¬ czulajace i w odróznieniu od zwiazków dotychczas znanych podawanie ich nie powoduje wywolania zespolu lekozaleznosci, przy czym niektóre z nich sa uzyteczne w zwalczaniu niepozadanych efek¬ tów wywolanych przez leki opiumowe, takie jak morfina.Jak juz uprzednio podano, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych zwiazków dwucyk- licznych, stanowiacych osmiowodoro-lH-2-piiryndy- ny ewentualnie wywodzacych sie z szesciowodoro- 109 690109 690 -lH-cyklopentalc]-pirydyn, a zwlaszcza wytwarza¬ nia cis-4a-fenylo-2-podstawionych-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-pirydyn o ogólnym wzo¬ rze 1. Zwiazki te, sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie przez poddanie reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a R'i oznacza atom wodoru, ze srod¬ kiem alkilujacym o wzorze RiZ, ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe odchodzaca normal- n*C Wystepujaca w srodkach alkilujacych i ewen¬ tualna deeteryfikacje otrzymanego zwiazku jesli R2 oznacza grupe alkoksylowa o 1—3 atomach we¬ gla, dla otrzymania zwiazku o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksylowa.Korzystna grupe zwiazków wedlug wynalazku stanowia te zwiazki o wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub ugrupowanie CH2R8, gdzie R» oznacza grupe alke- nylowa o 2—7 atomach wegla. Bardziej korzystna grupe zwiazków sposród tych ostatnio wymienio¬ nych stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksylowa lu'b metoksylowa.Uzyte w niniejszym opisie i zastrzezeniach pa¬ tentowych okreslenie „grupa alkiklowa o 1—8 ato¬ mach wegla" oznacza grupe alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu weglowym. Typowym przykladem takich grup alkilowych o 1—8 atomach wegla sa zwlaszcza grupy takie jak metylowa, ety¬ lowa, propylowa, butylowa, izopropylowa, izobu- tylowa, pentylowa, 3-metylopentylowa, 1,2-dwume- tylopentylowa, 2-metylobutylowa, 3-etylopentylo¬ wa, n-oktylowa, 2nmetyloheptylowa, izoheptylowa, 3-etyloheksylOwa, 1,3,3-trójmetylopentylowa.Okreslenie „grupa CH2RS, w której R8 oznacza grupe alkenylowa o 2—7 atomach wegla" obejmu¬ je grupy alkenylowe o prostym, jak i o rozgalezio¬ nym lancuchu weglowym, lacznie z takimi, jak grupa allilowa, 3-butenylowa, 2^pentylowa, 3-pen- tenylowa, 2-metyllo-2-butenylowa, 3-metylo-3-pente- nylowa, 3-izoheksenylowa, 2-etylo^3-butenylowa, 4- -heksenylowa, 3-metylo-2-pentenylowa, 3-óktenylo- wa, 2-izooktenylowa, 2-izopropylo-3-butenylowa, 2,3-dwumetylo-a-butenylowa, 5-heptenylowa, 6-ok- tenylowa, 2-metylo-3-heptenyilowa i im pokrewne grupy alkenylowe.Ponadto do grup okreslonych symbolem Ri we wzorze 1 wlacza sie grupy o wzorze CH2R8, w któ¬ rym R8 oznacza rodnik taki jak 2-czterowodoro- furylowy, wodorofurylometylowy i 3-furylometylo- wy.Uprzednio omówione pochodne piryndyn o wzo¬ rze 1 wytwarza sie przez poddanie reakcji cyklicz¬ nego bezwodnika o wzorze 3, w którym R2 ma wy¬ zej podane znaczenie, tj. 4a-arylo-czterowodoro-2,6- -dwuketocyklopenta(c)-piranu, z amina, a zwlaszcza z amoniakiem lub z pierwszorzedowa amina we¬ dlug przedstawionego na rynku schematu, gdzie we wzorze 4 symbol Ri ma wyzej podane znacze¬ nie. Wytworzony tym sposobem cykliczny imid, tj. l,3-dwuketo-4-a-arytto-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a,-osmio- wodoro-lH-i2-piryndyna jest nastepnie redukowana w pozycji 1 i przy grupie 3-keito tworzac pochodna pirydyny o wzorze 2. Taka redukcje mozna prze¬ prowadzic jednym z licznych znanych sposobów redukcji wedlug metod wlasciwych dla tego rodza¬ ju zwiazków. Na przyklad pochodna 1,3-dwuketo- pirymdyny mozna poddac reakcji z jednym z wielu czynników redukujacych, jak wodorek metalu al¬ kalicznego, np. z wodorkiem litowoglinowym, bo- s rowodorkiem sodu, wodorkiem litowo-III-butoksy- glinowym i wodorkiem litowotrójmetoksyglinowym.Mozna równiez stosowac jesli jest to pozadane takie czynniki redukujace, jak cynk i kwas octowy oraz katalityczne wodorowanie. ll Redukcje wodorkiem litowo-glmowym prowadzi sie w niereaktywnym rozpuszczalniku organicznym, jak zwlaszcza tetrahydrofuran, eter dwuetylowy, dioksan, diglym i inne. Otrzymany produkt wyod¬ rebnia sie normalnie po rozlozeniu zawartej w mie- 15 szaninie poreakcyjnej pozostalosci nieprzereagowa- nego srodka redukujacego. Takie rozkladanie srod¬ ka redukujacego, np. w przypadku stosowania wo¬ dorku litowoglinowego przeprowadza sie przez do¬ danie do mieszaniny reakcyjnej takiego estru, któ- 20 ry latwo reaguje z nadmiarem czynnika redukuja¬ cego, zazwyczaj takiego jak octan etylu. Po doda¬ niu estru do mieszaniny reakcyjnej zazwyczaj do¬ daje sie wodny roztwór chlorku amonu w celu ula¬ twienia koagulacji wytworzonych w czasie reakcji 13 soli nieorganicznych i nastepna ekstrakcje produk¬ tu odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak octan etylu lub tetrahydrofuran. Z po¬ laczonych ekstraktów odparowuje sie rozpuszczal¬ nik i jako pozostalosc otrzymuje sie zredukowany 30 produkt, tj. 4a-arylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmio- wodoro-lH-2-pirydyne o wzorze 2. Produkt ten otrzymuje sie zazwyczaj w postaci oleju, który jesli jest to pozadane, oczyszcza sie w znany spo¬ sób, jak np. przez destylacje i chromatografie lub 35 przez przeksztalcenie w sól addycyjna z kwasem, która to sól oczyszcza sie nastepnie przez krysta¬ lizacje.Jako produkty wyjsciowe stosuje sie korzystnie zwiazki uzyskane przez redukcje grup 1-keto i 3- 40 -keto w 4-arylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7aMosmiowodoro- -l,3-dwuketo-lH-2-pirydynach takie jak: 4a-fenylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH- -2-piryndyna, 4a-/3-metoksyfenylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-l2-pirydyna, 45 4a-/3-etoksyfenylo/H2-metylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a- -osmiowodoro-lH-2-ipiryndyna, 4a-fenylo-'2-etylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodo- ro-lH-2-piryndyna, 4a-/3-izopropoksyfenylo/-2-benzylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 50 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyna, 4a-fenylo-2-izobutylo^2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7a-osmiowo- doro-lH-2^piryndyna, 4a-/3-metoksyfenylo/-2-i/4-etyloheksylo/H2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-piryndyna, 55 4a-/3-etoksyfenylo/-2-/3-chloroibenzylo/-;2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-J2-p'iryndyna.Jak uprzednio wspomniano bardzo waznymi zwiazkami wyjsciowymi sa niepodstawione w po¬ zycji 2 pochodne pirydyny o wzorze 2, w którym 60 Ri oznacza atom wodoru. Zwiazki takie moga byc latwo alkilowane w pozycji 2, tworzac farmakolo¬ gicznie aktywne osniiowKKiofropirydiyny o wzorze 1.Dlatego tez czesto jest pozadane wytworzenie, wy¬ zej opisanymi sposobami 4a-arylo-2-podstawionych- 85 -2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-dH2-piryndyn,109 690 w których umiejscowiony w pozycji 2 podstawnik daje sie latwo usunac do wytworzenia 2-niepod- stawionych piryndyn o wzorze 2. Umiejscowione w pozycji 2 grupy N-metylowa i N-benzylowa sa bar¬ dzo latwo odszczepiane, przy czym uzyskuje sie niepodstawione w pozycji 2 piryndyny. Wytworzo¬ na, wyzej podanym sposobem, pochodna 2-metylo- piryndyny mozna poddac reakcji z estrem kwasu chlorowcomrówkowego, takiego jak chloromrów- cza^ fenylu lub etylu do wytworzenia odpowiednie- go ikartoaininianu zwiazanego w pozycji 2 piryndy¬ ny. Taki karbaminian poddaje sie nastepnie reakcji z wodnym roztworem zasady, takiej jak wodoro¬ tlenek sodu w celu odszczepcenia, umiejscowionej w pozycji 2 czasteczki karbaminianu i wytworze¬ nia odpowiedniej pochodnej piryndyny nie pod¬ stawionej w pozycji 2. Odszczepienie grupy N^me- tylowej przeprowadza sie metoda Abel-Monen'a i Portoghestfa w J. Med. Chem. 15, 208 <19?2).Podobnie, wymienione wyzej 4a-arylo^2-benzylo 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lHn2-piryndyny mozna latwo przeksztalcic w niepodstawione w po¬ zycji 2 piryndyny przez zwykle odbenzylowanie.Takie odbenzylowanie mozna przeprowadzic przez katalityczne wodorowanie, stosujac np. taki katali¬ zator jak 5#/t pallad osadzony na weglu.Takie reakcje odbenzylowania sa ogólnie stoso¬ wane przy wytwarzaniu drugonzedowych amin i sa one szczególowo opisane przez Hartung'a i Simo- noffa a w Org. Reactions 7, 277 (.1953) oraz przez Leonard'a i Fuji'i w J. Amer, Chem. Soc. 85, 3719 (1963).Jak wynika z powyzszego omówienia, nizej wy¬ mienione? typowe 2-niepodstawione piryndyny o wzorze 3, w którym R\ oznacza atom wodoru, sa równiez waznymi zwiazkami posrednimi dla wy¬ tworzenia piryndyn o wzorze 1, jak np.: 4a-tfenyk)H2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2- -piryndyna, 4a-/3^metOksyfenylo/n2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-<2-piryndyna, • 4a-/3-etoksyfenyk)/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowo- doro-lH-2-pkyndyna, 4a-/3-izopro.poksyfenyilo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a- -osmiowodoro-liH-S-piryndyna.Tak wytworzone 4a-arylo-2-niepodstawione-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodorQ-lH-2-piryndyny zgod¬ nie z wynalazkiem alkiluje sie do uzyskania far¬ makologicznie czynnych '2-frodstawionych pochod¬ nych piryndyny. Na przyklad 4a-arylo^2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny mozna zalki- lowac w pozycji 2 przez poddanie ich reakcji za¬ sadniczo z kazda reaktywna pochodna grupy alki¬ lowej. Takimi czynnikami alkilujacymi sa zwiazki o wzorze Ri-^Z, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza jedna z.takich grup, które ulegaja latwej wymianie, jak atom chlorowca, zwlaszcza chloru, bromu i jodu, grupa p-tolueno- sulfonylowa (tosyl), fenyflosulfonylowa, metanosul- fonylowa (mesyl), p-bromofenylosultfonylowa (bro- syl) i grupa azydowa. Nalezy zaznaczyc, ze czynnik alkilujacy RiZ moze wywodzic sie np. z nienasy¬ conych podstawników arylowych i cyfeloalkilowych, tak wiec okreslenie „czynnik alkilujacy" obejmuje takie zwiazki jak chlorek metylu bromek etylu, 5- -metyiohepftylosylan, bromek allilu, jodek 4-heksa- nylu, brosylan 3-etylo-4-pentylu, chlorek cyklopro- pylometylu, jodek cyklobutylometylu, mesylan cy- kloheksyiometylu, bromek 3-tetrahydrofurylomety- lu, chlorek 2-fenyloetylu, bromek 3-benzoilopropylu, 5 azydek 2-/3-chlorofenylotio/-etylu, bromek fenoksy- metylu, bromek 3-izopropylofenylotiometylu i im podobne zwiazki.Tak wiec 4a-arylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmio- wodoro-lH-2-pirydyne mozna poddac reakcji z l0 czynnikiem alkilujacym do wytworzenia odpowied- • niej 4a-arylo-2-podstawionej 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a- -osmiowodoro-lH-pirydyny. Reakcja ta jest ogólnie znana i mozna ja przeprowadzic przez zadanie od¬ powiedniej 4a-arylo-osmiowodoro-lH-piryndyny od- j! powiednim czynnikiem alkilujacym, korzystnie w niereaktywnym rozpuszczalniku organicznym. Ta¬ kie czynniki alkilujace zazwyczaj stosuje sie w nadmiarze wynoszacym od okolo 0,5 do okolo 2,0 moli w odniesieniu do pochodnej piryndyny. 20 Niereaktywnymi rozpuszczalnikami organicznymi stasowanymi zazwyczaj w tej reakcji sa etery, ta¬ kie jak eter dwuetylowy, dioksan, tetrahydrofuran, tak samo jak i takie rozpuszczalniki jak benzen, dwuchlorometan, dwuetyloformaimid, dwumetylo- u sulfotlenek, nitrometan i szesciometylotrójamld kwasu fosforowego. Stosowana w reakcji alkilowa¬ nia zasada oddzialywuje jako czynnik wiazacy kwas, poniewaz w reakcji alkilowania tworzy sie wodny kwas, który mozna wiazac nieprzereagowana 3i 2-pirydyne w postaci soli. Zasadami ogólnie stoso¬ wanymi jako srodek wiazacy kwas w takich re¬ akcjach sa wodoroweglan sodu, weglan potasu, wo¬ dorotlenek sodu, trójetyloamina i piryndyna. Za¬ zwyczaj zaleca sie stosowanie okolo równomoralnej ilosci zasady, jednakze moze byc uzyty równiez i nadmiar zasady, jesli zachodzi taka potrzeba. Re¬ akcje alkilowania normalnie prowadzi sie w pod¬ wyzszonej temperaturze w zakresie okolo 50—200PC, i w tych warunkach reakcja alkilowania zostaje calkowicie zakonczona w ciagu 1—10 godzin, jed¬ nakze czas trwania reakcji jesit nie ograniczony do powyzszego zakresu i jesli zachodzi potrzeba moze byc odpowiednio przedluzony.Produkt reakcji na ogól wyodrebnia sie w latwy sposób przez dodanie wody do mieszaniny poreak¬ cyjnej i nastepna ekstrakcje nie mieszajacymi sie z woda rozpuszczalnikiem organicznym, zwlaszcza takim jak benzen, octan etylu, dwuchlorometan, eter dwuetydowy, chloroform Po usunieciu roz- M puszczalnika z Ekstraktu przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie produkt, tj. 4a-arylo-£npodstawiona-i2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a*os- miowodoro-piryndyne w postaci oleju lub zwiazku stalego w temperaturze pokojowej. Taki produkt, M jesli jest to pozadane, moze byc oczyszczony zna¬ nymi sposobami, jak np.- za pomoca chromatografii, krystalizacji, destylacji lub przez przeprowadze¬ nie takiej pochodnej pirydyn w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym. Takie 00 sole sa zazwyczaj zwiazkami doskonale krystali¬ zujacymi i po krystalizacji daja sole o wysokim stopniu czystosci. Jesli jest to pozadane, to taka sól mozna rozlozyc na wolny zwiazek za pomoca poddania jej dzialaniu zasady, takiej jak wodoror M tlenek sodu lub weglan potasu i otrzymac oczysz- 95 40 45109 690 czona 4a-arylo-2-podstawiona-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a- -osmiowodoro-lH-2-piryndyne w postaci wolnej za. sady.Nalezy zaznaczyc, ze otrzymana 3-alikoksylowa pochodna zwiazku o wzorze 1 mozna, zgodnie z wy¬ nalazkiem, poddac deeteryzacji i uzyskac 3-hydro- tosylowa pochodna zwiazku o wzorze 1. Takie przeksztalcenie przeprowadza sie latwo przez pod¬ danie reakcji nip. pochodnej 4a-/3-metoksyfenylo/- -piryndyny z 'kwasem bromowodorowym w kwa¬ sie octowym. Reakcje te sa ogólnie stosowane dla przeksztalcania grup metaksyfenylowych w grupy hydroksyfenylowe.Jak uprzednio podano, pochodne 4a-arylo-2-pod- stawionych-osmiowodoro-lH-<2-piryndyn o wzorze 1, mozna poddac reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym i otrzymane tym sposobem sole oczyscic przez krystalizacje a nastepnie rozlozyc na wolna zasade przez traktowanie tej soli odpo¬ wiednia zasada, taka jak wodorotlenek sodu. Nie¬ które sposród soli addycyjnych zwiazku o wzorze 1, z kwasami wchodza w zakres sposobu wedlug wynalazku, jak zwlaszcza nietoksyczne, farmakolo¬ gicznie dozwolone sole addycyjne wyzej opisanych zasad piryndynowych. Takie nietoksyczne farma¬ kologicznie dozwolone sole addycyjne wytwarza sie przez poddanie reakcji 4a-arylo^2-podstawionej- -osmiowodoro-lH-2-piryndyny o wzorze 1, z kwa¬ sem organicznym lulb nieorganicznym. Kwasami za¬ zwyczaj stosowanymi dla wytworzenia farmakolo¬ gicznie dozwolonych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1, sa zwlaszcza wodorohalidki, takie jak chlorowodór, bromowodór i jodwodór, tak samo jak i kwas siarkowy, fosforowy, azotowy, nadchloro¬ wy, fosforawy i azotawy. Sposród kwasów orga¬ nicznych stosowanych do wytwarzania farmakolo¬ gicznie dozwolonych 'soli addycyjnych z piryndyna o wzorze 1, wymienia sie zwlaszcza kwasy jak oc¬ towy, propionowy, p-toluenosulfonowy, chlorooc- towy, maleinowy, winowy, bursztynowy, szczawio¬ wy, cytrynowy, mlekowy, palmitynowy, stearyno¬ wy i benzoesowy.Farmecautycznie dozwolone sole addycyjne zwiazków o wzorze 1, wytwarza ,sie dogodnie przez zwyczajne rozpuszczenie 4a-arylo-2-podstawionej- -rOSmiowodoro-lH-piryndyny w odpowiednim roz¬ puszczalniku, takim jak eter dwuetylowy, octan etylu, aceton lub etanol i dodatnie do takiego roz¬ tworu odpowiedniego kwasu w ilosci równomolar- nej lub w nadmiarze. Tak wytworzona sól wykry- stalizowuje z roztworu i moze byc wyodrebniona przez odsaczanie i zazwyczaj jest ona juz odpo¬ wiednia do stosowania jako srodek farmakologicz¬ ny wzglednie mozna ja oczyscic przez przekrystali- zowanie ze zwyklego rozpuszczalnika takiego jak aceton i metanol.Fanizej wymieniono szereg ois-4a-arylo-2-pod- stawionych-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH- -piryndyn, stanowiacych typowe zwiazki okreslone wzorem 1. 4anfenylo-2-/3-etylopentyloM, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a- -osmiowodoro-lHn2ipiryndyna, bromek 4a-/3-metoksyfenylo/-2-/n-oktylo/-2, 3, 4, 4a 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-»2-piryndyny, 4a-/3-hydroksyfenylo/-2-/2-propyleno/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2^piryndyna, 4a-/3-propoksyfenylo/-2-/2,3-dwumeltylo-4-hekseny- lo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryn- 5 dyna, octan 4a-fenylo-i2-/5-heptenylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny, 4a-/3-etolksyfenylo/-<2-/2-czterowodorofurylomety- lo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryn- dyna.Nalezy zaznaczyc, ze zwiazki o wzorze 1 zawie¬ raja dwa asymetryczne centra, a mianowicie w po¬ zycji 4a i w pozycji 7a. Sposób wedlug wynalazku obejmuje wytworzenie obu poszczególnych izome¬ rów, jak i racemiczna mieszanine tych izomerów, które sa farmakologicznie dozwolone jako srodki przeciwbólowe lub leki antagonistyczne.Jednakze wymienia sie tylko cis-izomer zwiazku o wzorze 1 a mianowicie taki zwiazek, w którym grupa arylowa w pozycji 4a jest w tej samej pla¬ szczyznie i kierunku co czasteczka umiejscowiona przy atomie umiejscowionym w pozycji 7a. Wyna¬ lazek obejmuje wiec farmakologicznie aktywne, po¬ szczególne optycznie czynne cis-izomery, lacznie z racemiczna mieszanina cis-izomerów. Takieracemi- czne pary ciis-osmiowodoropiryndyn mozna rozdzie¬ lic na poszczególne stereoizomery za pomoca zna¬ nych metod.W przypadku gdy w jednym sltereoizomerze wy¬ stepuja farmakologicznie aktywne czasteczki, to ra- cemat dl stanowi substancje bardziej uzyteczna, poniewaz zawiera jeden z farmakologicznie aktyw¬ niejszych izomerów.Wytworzenie 4a-arylo-osmiowodoropiryndyny o wzorze 1 wymaga uzycia zwiazków wyjsciowych w wiekszosci nowych, dotad nieopisanych i nielat¬ wo dostepnych. Jako produkt wyjsctiowy do wytwo¬ rzenia zwiazków o wzorze 1 stosuje sie 4a-arylo- -czterowodoro-2,6-dwuketocyklopenta/c/-piran. Ta¬ kie zwiazki wyjsciowe wytwarza sie z 2-arylocyklo- hefosanonów, takich jak 2-fenylocykloheksanon i 2-/ /3-metoksyfenylo/-cykloheksanon. W celu wytwo¬ rzenia pochodnych dwuketocyklopentapiranu pod¬ daje sie alkilowaniu 2-arylocykloheksanon w po¬ zycji 2, za pomoca reakcji z alkilochlorowcoocta- nem, takim jak chlorooctan etylu, w obecnosci za¬ sady, takiej jak wodorek sodu do wytworzenia od¬ powiedniego 2-arylo-2-alkoksykarbonylometylocy- kloheksanonu. Podobnie, dla wytworzenia 2-arylo- -2-alkenylo-l-aminometylocyklopentanu, 2-arylo¬ cykloheksanon poddaje sie najpierw alkilowaniu w pozycji 2 za pomoca reakcji z halidkiem alkenylu, takim jak jodek allilu lub bromek 2-butenylu w obecnosci zasady takiej jak wodorek sodu, do wytworzenia odpowiedniego 2-arylo-2-alkenylo- cykloheksanon, jak i 2-arylo-l2-alkenylocykloheksa- non poddaje sie nastepnie formylowaniu w pozycji 6, za pomoca reakcji z mrówczanem alkilu, takim jak mrówczan etylu, w obecnosci metalicznego so¬ du lub potasu. Formylowe pochodne cyklohelksano- nu poddaje sie nastepnie reaikcji z azydkiem p-to- luenosujfonylu i w wyniku reakcji wymiany czas¬ teczki formylowej w pozycji 6 na grupe azowa uzyskuje sie odpowiednio 2-arylo-i2ralkoksykarbo- nylometylo-6-dwuazocyikloheksanon i 2-arylo-alke- w 15 2S 459 nylo-6-dwuazocykloheksanon. Takie pochodne dwu- azocykloheksanonu sa nastepnie poddawane fotoli- zie swiatlem o dlugosci fadi okolo 3000 Angstre- mów, w rozpuszczalniku alkanolowym, takim jak metanol, do wytworzenia pierscienia z wydziele¬ niem gazowego azotu i uzyskania odpowiednio 2- -arylo-2-alkoksykar nylocyklopentanu i 2-arylo-2-alenylo-l-metoksykar- bonylocyklopentanu. Takie zwiazki poddaje sie na¬ stepnie deestryfikacji, tj. hydrolizie prowadzonej przy uzyciu wodnego roztworu alkalii do wytwo¬ rzenia odpowiedniego dwukwasu i monokwasu.Dokladniej, hydroliza 2-arylo-2-alkoksykarbony- lometylo-1-metoksykarbonylocyklopentanu prowa¬ dzi do uzyskania odpowiedniego 2-arylo-2-hydro- ksykarbonylometylo-1-hydroksykarbonylocyklopen- tanu. Podobnie, hydroliza 2-arylo-2-alkenylo-l-me- toksykarbonylocyklopenltanu prowadzi do wytwo¬ rzenia odpowiedniego 2-arylo-2-alkenylo-l-hydro- ksykarbonylocyklopentanu. Kwasy dwuazowe, a mianowicie 2-arylo-2-hydroksykarbonylometylo- -1-hydroksykarbonylocyklopentan .poddaje sie na¬ stepnie cyklizacji za pomoca reakcji z halidkiem kwasowym, takim jak chlorek acetylu do wytwo¬ rzenia odpowiedniego bezwodnika 4a-arylo-cztero- wodoro-2,6-dwuketocyklopen rany sa zwiazkami wyjsciowymi dla otrzymania pi- ryndyn o wzorze 1.Stwierdzono, ze 4a-arylo-2-podstawione osmiowo- doro-lH-2-piryndyny sa odpowiednie do zwalcza¬ nia ibólu i w zwiazku z itym zwiazki te mozna sto¬ sowac jako srodki przeciwbólowe. Poza tym stwier¬ dzono, ze pochodne piryndyny o wzorze 1 w prze¬ ciwienstwie do zwiazków wyjsciowych o wzorze 2, posiadaja zarówno wlasciwosci agonistyczne jak i antagonistyczne wobec bólu, a poniewaz równo¬ czesnie wywoluja one znieczulenie u ssaków, wiec zwiazki te mozna podawac .ssakom jako srodki przeciwbólowe. To dzialanie wiaze sie z wybitnie zmniejszonym niebezpieczenstwem wytworzenia na¬ logu lekozaleznosci, który móglby byc wynikiem ich dzialania typu opiumowego.Aktywnosc przeciwbólowa wykazywana przez zwiazki o wzorze 1 okreslono w badaniach prze¬ prowadzonych na zwierzetach wedlug ogólnie przy¬ jetych metod oznaczania aktywnosci przeciwbólo¬ wej. Badania takie obejmuja test ruchliwosci tj. zwijania sie myszy i metoda oznaczania drgan ogo¬ na .szczura.Jak zaznaczono uprzednio zwiazki o wzorze 1 wykazuja aktywnosc pizeciwbólowa stwierdzona w tescie zwijania sie myszy. Wedlug tego testu „wicie sie" myszy zostaje spowodowane dootrzew¬ nowym wstrzyknieciem kwasu octowego. Stopien przeciwbólowej aktywnosci leku okreslany jest na podstawie obserwacji wicia sie myszy przy wstrzyk¬ nieciu kwasu octowego po podaniu leku. Jesli 4a^ /3-metoksyEenylo/-2-metylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a- -osmiowodoro-lH-2-piryndyna w postaci chlorowo¬ dorku zostanie podana podskórnie w ilosci 20 mg/ /kg wagi ciala, to u myszy, u której wywolano wi¬ cie sie, stwierdza sie 10i/b-owa redukcje tego wicia sie. Dawka podskórna 10 mg/kg wywoluje 98*/t za¬ hamowania wicia. Podobnie, dawka doustna wy¬ zej okreslonego zwiazku wynoszaca 20 mg/kg po- 9 690 10 woduje 100 procentowe zahamowanie wicia, a daw¬ ka 10 mg/kg 9'8-procentowe zahamowanie. Poza tym stwierdzono, ze podskórna dawka 5 mg/kg na- loksonu powoduje calkowite zahamowanie aktyw- 5 nasci zwiazku wedlug wynalazku, co oznacza, ze zwiazek wedlug wynalazku wywoluje znieczulenie typu opiumowego. Wyzej wymieniony zwiazek te¬ stowany metoda szarpania ogona szczura powoduje znaczne przedluzenie czasu reakcji przy dawkach 10 rzedu 80 mg/kg, podanych zarówno podskórnie jak i doustnie, dajac ten sam efekt równiez i przy dawce tak niskiej, jak 20 mg/kg. Wszystkie pomia¬ ry przeprowadzono po 0,5 i 2 godzinach od poda¬ nia leku. 15 Podobnie testowano 4a-/3-hydrokisyfenyloP2-me- tylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryn- dyne. Przy podskórnej dawce 0,5 mg/kg zwiazek ten powodowal 75-procentowe zahamowanie wicia sie zwierzat, a przy doustnej dawce 10 mg/kg wy- 20 stepowalo 98Vo-owe zahamowanie wicia sie po daw¬ ce danej po 0,5 godziny. Nalokson powodowal cal¬ kowite zahamowanie aktywnosci badanego zwiazku przy dawce podskórnej 0,5 mg/kg. Test oznaczania drgan ogona szczura ujawnil, ze badany zwiazek 35 powoduje znaczny wzrost czasu reakcji przy daw¬ kach podskórnych i doustnych rzedu 20 mg/fcg.Inny zwiazek o wzorze 1, a mianowicie bro¬ mek 4a-fenylo-2-metylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-os- miowodoro-lH-2-piryndyniowy przy dawce 100 mg/ 31 /kg podanej po uplywie 0,5 godziny .powoduje 70- -procentowe zahamowania wicia grupy badanych myszy. Dawka doustna 20 mg/kg tego zwiazku po¬ dana po 1,5 godziny powoduje 58-procentowe za¬ hamowanie, które calkowicie mozna usunac nalo- 33 ksonem. Test ogonowy u szczurów wykazuje, ze zwiazek ten powoduje umiarkowane przedluzenie czasu reakcji przy dawce 80 mg/kg.Wysokosc dawki EDso tj. dawki, która u bada¬ nych myszy i szczurów powoduje zmniejszenie licz- 40 by „zwijan" o 50*/© w porównaniu do zwierzat kon¬ trolnych, okreslana dla zwiazku o wzorze 1, w po¬ szczególnych badaniach ilustruje nastepujaca tab¬ lica: 1 Przyklad nr V VI VII VIII IX X 1 XI Sól HBr HBr HBr HBr HBr Test wicia myszy EDM 0,4 1,0 20 50 20 20 1,0 t Test ogo- i nowy u szczura EDso 0,2 0,5 80 , 80 80 80 1 4a-arylo-2-podstawione-2j 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a- -osmiowodoro-lH-2-piryndyny o wzorze 1 sa wiec uzyteczne do wywolywania znieczulenia u ssaków takich jak czlowiek. Zwiazki te mozna podawac ssakom doustnie lub droga (pozajelitowa. Zazwy¬ czaj korzystne jest stosowanie farmaceutycznie do¬ zwolonych soli addycyjnych tych zwiazków z kwa¬ sami jesli podaje sie je droga doustna, poniewaz takie sole sa latwo przetwarzane w znane prepa- «109 690 li 12 raty do ustnego stosowania. Na przyklad jeden lub kilka farmakologicznie aktywnych zwiazków o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dozwolonej soli addycyjnej z kwa¬ sem mozna przetworzyc w odpowiedni preparat przez zmniejszanie tych zwiazków z jednym z licz¬ nych znanych i stosowanych w tym celu rozcien¬ czalników, zarobek lub nosników. Przykladem ta¬ kich rozcienczalników i zarobek sa zazwyczaj sto¬ sowane do wytwarzania farmaceutycznych prepa¬ ratów, zwlaszcza pudry skrpbiowe, sacharoza, ce¬ luloza, stearynian magnezu, laktoza, siarczan wap¬ nia i benzoesan sodu. Takie mieszaniny mozna stopic i przetworzyc w ta'bletki lub umiescic w teleskopowych, zamknietych kapsulkach zelatyno¬ wych odpowiednich do podawania. Jesli to poza¬ dane, to aktywne zwiazki o wzorze 1 moga byc do¬ datkowo mieszane z innymi znanymi substancjami w celu zwiekszenia efektu znieczulenia, takimi jak kofeina, acetoaminofenon i propoksyfenon.Substancje czynne o wzorze 1 moga byc poza tym: stosowane w postaci sterylnych roztworów wodnych jak i niewodnyeh oraz zawiesin i emulsji odpowiednich do pozajelitowego Dodawania.Jako nosniki-rozcienczalniki odpowiednie do wy¬ tworzenia roztworów niewodnyeh stosuje sie takie substancje, które sa ogólnie stosowane do wytwa¬ rzania takich preparatów, jak glikol propylenowy, oleje roslinne, jak olej oliwkowy, tak samo jak i rózne estry organiczne, takie jak oleinian etylu.Roztwory wodne stosowane peros i pozajelitowo moga zawierac izotoniczne roztwory .soli fizjologicz¬ nej.Dawka preparatu zawierajacego jeden lub kilka aktywnych 4a-arylo-2-podstawionych-osmiowodoro- -IH-fc-piryndyn o wzorze 1 dla ssaków, jak np. ludzi, moze sie wahac w bardzo szerokich grani¬ cach i wysokosc jej zalezy zarówno od zamierzo¬ nego efektu leczniczego, sposobu i drogi podawa¬ nia oraz dolegliwosci i czasu trwania „leczenia".Typowa, odpowiednia dawka, wynosi 1,0 do okolo 25 mg/kg wagi ciala w ciagu 1 dnia, przy czym dawka moze byc ewentualnie podzielona i podana w ciagu dnia w 2—4 porcjach. Korzystna dawka doustna wynosi 2 do okolo 50 mg/kg.Przyklad I. Do roztworu 2 g 4a-fenylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny w 30 ml N, N-dwumetyloformamidu, zawierajacego 1,23 g wodoroweglanu sodu, miaszajac w tempera¬ turze 25°C, dodaje sie w jednej porcji, 1,23 g brom¬ ku 2-propenylu i mieszanine reakcyjna mieszajac, utrzymuje sie w stanic wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Po ostudzeniu miesza¬ niny poreakcyjnej do temperatury pokojowej, prze¬ sacza sie ja i odparowuje pod obnizonym cisnie¬ niem do uzyskania oleistej pozostalosci. Otrzymany olej rozpuszcza sie w 300 ml eteru dwuetylowego i roztwór przemywa woda, suszy, po czym usuwa rozpuszczalnik przez oddestylowanie pod obnizo¬ nym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymuje sie 4a- , -fenylo-2-/2-propenyl wodoro-lH^2-piryndyne w postaci oleju. Olej ten rozpuszcza sie w 150 ml swiezego eteru dwuetylo¬ wego i przez otrzymany roztwór przepuszcza sie strumien gazu bromowodoru. Wytracona sól odsa¬ cza sie i przekrystalizowuje z eteru dwuizopropy- lowego i izopropanolu. Otrzymuje sie 1,3 g brom¬ ku 4a-fenylo-z/-2-propenylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a- osmiowodoro-lH-piryndyniowego o temperaturze 5 topnienia 185—187°C, o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe —CH2CH=CH2, a R2=H: Analiza dla C17H24BrN.Obliczono: f/©C 63,36, °/oH 7,51, e/oN 4,35 Otrzymano: °/oC 63,63, °/oH 7,24, °/o N 4,24. 10 Przyklad II i III. Powtórzono postepowanie opisane w przykladzie I wytwarzajac nastepujace pochodne 1-alkilopiryndyny przez poddanie reakcji 4a-fenylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2- -pirydyny z odpowiednimi czynnikaani alkilujacymi. 15 Bromek 4a-fenylo-2-n-propylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyniowy o temperaturze topnienia 245—247°C okreslony wzorem 1, w któ¬ rym R^/CHg/^H,, a R2=H.Analiza dla C17H^BrN.* Obliczono: °/oC 62,96, °/oH 8,08, •/• N 4,32 Otrzymano: %C 62,74, °/oH 8,22, %N 4£3.Bromek 4-fenylo-2-n-pentylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, lr 7a-osmiowodoro^lH-2-piryndyniowy o temperatu¬ rze topnienia 240—2&3°C, okreslony wzorem 1, w 25 którym R^/CH^ CH8, a R2=H.Analiza dla CwHsoBrN.Obliczono: %C 64,77, °/oH 8,58, °/oN 3,98 Otrzymano: °/oC 65,04, °/oH 8,70, °/o N 3,87. u Przyklad IV. Do roztworu 3,0 g 4a-fenylo-2,. 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny w 10 ml 88% kwasu mrówkowego, mieszajac w temperaturze 200°C dodaje sie kroplami 10 ml 38°/* formaldehydu w ciagu ponad 15 minut, po czym 35 mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperatu¬ rze 95°C w ciagu 8 godzin. Nastepnie mieszanine poreakcyjna ochladza sie do temperatury 25°C i w ciagu ponad 30 minut wkrapla do niej 100 ml 4 N roztworu kwasu chlorowodorowego. Kwasna mie- 4i szanine .poreakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do uzyskania oleistego produktu, który rozpuszcza sie w 100 ml wody. Wodny roztwór alkalizuje sie za pomoca dodania 50°/» roztworu wodnego wodorotlenku sodu. Wytracony z alkalicz- 45 nego roztworu produkt ekstrahuje sie eterem dwu- etylowymi. Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod obnioznym cisnieniem uzyskujac 4a^fenylo-2-metylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne w postaci M oleju. Olej etylowego i mieszajac do eterowego roztworu wkrapla sie w temperaturze 2i5°C, 10 ml 48°/o kwa¬ su bromowodorowego w 10 ml etanolu w ciagu ponad 10 minut. Froduikt wytracony z roztworu 55 wyodrebnia sie przez odsaczenie. Po przekrystali- zowaniu z eteru dwuizopropylowego otrzymuje sie 2,7 g bromku 4a-fenylo-2-me 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyniowego o tempe¬ raturze topnienia 209—210°C, okreslonego wzorem * 1, w którym R^CH,, a R2=H.Analiza dla Ci5H**BrN.Obliczono: °/»C 60,81, %H 7,49, %N 4,73 Otrzymano: %C 60,-55, °/oH 7,49, °/oN 4,57.Przyklad V. Roztwór 1,6 g 4a-/3-metoksyfe- m nylo/-2-metyk-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmdowodoro-109 6JO 13 14 -lH-2-piryndyny w 12 ml kwasu octowego, zawie¬ rajacy 12 ml 48 procentowego roztworu wodnego kwasu bromowodorowego, miesza sie utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin. Kwasna mieszanine poreakcyjna ozie¬ bia sie do temperatury okolo 10°C i pH roztworu doprowadza do wartosci okolo 10,2 za pomoca do¬ dania 5O°/»-eg0 roztworu wodnego wodorotlenku so¬ dowego. Otrzymany produkt jest rozpuszczalny w alkalicznym roztworze wodnym i produkt ten eks¬ trahuje sie roztworem 90 ml n-butainolu z 30 ml ben¬ zenu. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda i suszy. Nadmiar rozpuszczalnika odparowu¬ je sie pod obnizonym cisnieniem, uzyskujac odme- tylowany produkt w postaci oleju, który po kry¬ stalizacji z eteru dwuetylowego i octanu etylu tworzy 4a-/3-hydroksyfenylo/-2-metylOf2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne o tempera¬ turze topnienia 151—153°C, okreslona wzorem 1, w którym Analiza dla C^H^NO, Obliczono: ?/tC 77,83, •/•H 9*15, V«N 6,05 Otrzymano; VtC 77,60, °/©H 8,88, VeN 5,76.;(Przyklad VI. Roztwór, 1,5 g 4-/3-hydroksyfe- nylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-pi- ryndyny w 15 ml N^N-dwumetyloformamidu, za¬ wierajacy 1,0 g wodoroweglanu sodu i 0,95 g brom¬ ku 2-tetrahydrofurylu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym ostudza sie mieszanine reakcyjna do tempe¬ ratury okolo 25°C i mieszanine kilkakrotnie ekstra¬ huje eterem dwuetylowym. Polaczone ekstrakty przemywa sie woda i suszy. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 4a-/3- -hydróksyfenylo/-2-/2-tetrahydrofurylometylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-IH-2-piryndyne w po¬ staci oleju. Otrzymany olej rozpuszcza sie w ete¬ rze dwuetylowym i do roztworu wprowadza sie roztwór gazowego bromowodoru w eterze dwuety¬ lowym. Po wykrystalizowaniu produkt odsacza sie otrzymujac 1,0 g bromku 4a-/3-hydroksyfenylo/-2- -/2-tetrahydrofurylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowo- doro-lH^2-piryndyniowego o temperaturze topnie¬ nia 190—192°C, okreslonego wzorem 1, w którym Ri oznacza grupe tetrahydrofurylometylowa, a R*= =OH.Analiza dla C19HMN20Br.Obliczono: %C 59,69, °/oH 7,38, °/oN 3,66 Otrzymano: °/oC 59,fi9, VoH 7,40, VoN 3,78.Przyklady VII—IX. Postepuje sie wedlug sposobu opisanego w przykladzie VI, podajac reak¬ cji z jodkiem alkilu w obecnosci wodoroweglanu sodu 4a-/3-hydrosyfenylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a- -osmiowcKioro-lH^-piryndyin do uzyskania 4a-/3- -hydroksyfenylo/-2-/2-propenylo/-l2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a^ó§miowodoro-lH^2-pdrydyny o temperaturze top¬ nienia 106—108°C, okreslonej wzorem 1, w którym R^-CHjjCH^CH*, a R^=OH.Obliczono: %C 79,33, •/•H 9,01, f/tN 5,44 Otrzymano: °/oC 79,29, °/oH 8,92, V»N 5,44.W podobny sposób, 4a-/3-metoksyfenylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2npiryndyne otrzy¬ mana wedlug przykladu VI poddaje sie reakcji z 1-jodopropanem w obecnosci wodoroweglanu sodu do uzyskania 4a-/3-metoksyfenylo/-2-n-propylo-2, li 15 25 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny, która przeksztalca sie w sól z bromowodorem za pomoca reakcji z gazowym bromowodorem w ete¬ rze dwuetylowym, topiaca sie w temperaturze 197— —V9GPC, okreslona wzorem 1, w którym Rx oznacza grupe /CHj/^CHa, a R*=OCHa.Analiza dla CjgHtfNOBr.Obliczono: °/o C 61,(tó, °/t H 7,97, •/• N 3,95 Otrzymano: °/oC 60,65, %H 7,'52, °/tN 4,07.W podobny sposób 4a-/3-metoksyfenylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne podda¬ no reakcji z 1-bromopentanem w obecnosci wodo¬ roweglanu sodu, otrzymujac 4a-/3-metoksyfenylo-2- -n-pentylo/z, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH- -2-piryndyne, która za pomoca roztworu gazowego bromowodoru w eterze dwuetylowym przeprowa¬ dzono w krystaiiczny bromek 4a-/3-metoksyfeny- lo/-2-n-pentylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro- -lH-2-piryndyniowy o temperaturze topnienia S79-^ —181°C, okreslony wzorem 1, w którym Rj oznacza grupe /CH^ Clfe a R^OCH* Analiza dla CieHj*NOBr.Obliczono: VeC 62,82, %H 8,44, •/iN 4,ia Otrzymano: °/oC 62,87, •/•H 7,98, ViN 4,02.Przyklad X. Roztwór 2,0 g 4a-/3-metoksyfe- nylo/-2-n-propylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodo- ro-lH-2-piryndyny wytworzony wedlug przykladu VIII rozpuszcza sie w 20 ml lodowatego kwasu octowego i 20 ml 48p/e roztworu wodnego kwasu bromowodorowego i miesza utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1*2 godzin.Nastepnie mieszanine ochladza sie i wlewa na lOOg lodu, po czym otrzymana mieszanine alkalizuje za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku sodu dp pH 10,2 i ekstrahuje 200 ml mieszaniny 3 Czesci n-buitanolu oraz 1 czesci benzenu. Polaczone eks¬ trakty przemywa sie przez odparowanie pod obni¬ zonym cisnieniem i uzyskuje 1,3 g 4a-/3-hydroksy- fenyflo/-2-n-propylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowo- doro-lH^2-pirydyny w postaci oleju. Olej ten roz¬ puszcza sie w eterze dwuetylowym i otrzymany roztwór wprowadza do roztworu gazowego bromo¬ wodoru w eterze dwuetylowym. Otrzymana Sól bro- mowodorowa, powyzszego zwiazku wyodrebnia sie przez odsaczenie, uzyskujac 1,1 g bromku 4a-/3- hydroksyfenyk)/-2-nfpropylo-2, 3, 4, 4a, 5, G, 7, 7a- -osmiowodoro-lH-2-piryndyniowego o temperaturze topnienia 235—236°C, okreslonego wzorem 1, w któ¬ rym Ri oznacza grupe o wzorze /CHf/tCH,, a R*= =OH.Analiza dla Cl6H20NOBr.Obliczono: 8/oC 60,00, VoH 7,70, •/•N 4,12 Otrzymano: %rC 59,98, V«H 7,'50, °/tN 3,96.Przyklad XI. Postepuje sie wedlug sposobu opisanego w przykladzie X poddajac reakcji z wod¬ nym roztworem kwasu bromowodorowego w lodo¬ watym kwasie octowym 4a-/3-metoksyfenylo/-2-n- -pentylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro^lH-2- -piryndyne. Otrzymana 2-n-pentylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne przeksztalca sie w odpowiednia sól z kwasem bromowodorowym, topniejaca w temperaturze 171—173°C, okresfcna wzorem 1, w którym Ri oznacza grupe /CH^CH* a R,=OH.15 109 690 16 Analiza dla CajH^NOBr.Obliczono: %C 61,95, f/oH 8,21, °/oN 3,80 Otrzymano: 9/oC 61,65, °/oH 7,9(3, VoN 3,54.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania cis-4a-fenylo-2-podsta- wionych-2, 3, 4,. 4a, .5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2- ~piryndyn o ogólnymi wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza grupe aHkilowa o 1—8 atomach wegla, lub ugrupowanie o wzorze CHtRa, w którym R8 ozna¬ cza grupe alkenylowa o 2—7 atomach wegla lub gtfupe czterowodorofurylowa, Rf oznacza atom wo¬ doru, jgrupe hydroksylowa albo grupe alkoksylowa, jak i farmakologicznie dozwolonych, nietoksycznych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a R'i ozna¬ cza atom wodoru, poddaje sie reakcji z czynnikiem a9fe&njaeym o wzorze RiZ, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie a Z oznacza grupe odchodzaca w reakcji podwójnej wymiany, taka jak grupy ogólnie stosowane w srodkach alkilujacych. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a-/3-hydroksyfenylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmio- wodoro-lH-2-piryndyne poddaje sie alkilowaniu bromkiem 2-czterowodorofurylometylu i otrzymuje sie 4a-/3-hydroksyfenylo/-2-/2-czterowodorofurylo- metylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2- -piryndyne. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a- /^-hydroksyfenylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowo- 4oro~lH-2piryndyne poddaje sie alkilowaniu jod¬ kiem aililu i otrzymuje 4a-/3-hydroksyfenylo/-2-/2- -propenylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH- -piryndyne. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a^/3-metoksyfenyio/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmio- wodoro-lH*2-piryndyne poddaje sie alkilowaniu 1- -jodopropanem i otrzymuje 4a-/3-metoksyfenylo/-2- -n^propylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH- -2-piryndyne. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a-/3-metoksyfenylo/-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmio^ wodoro-lH-2-piryndyne poddaje sie alkilowaniu 1- -bromopentanem i otrzymuje 4a-/3-metoksyfenylo/- -2-n-pen.tyao-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro- -lH^2-piryndyne. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4a-/3-«metoksyfenylo/-2l 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmio- 5 wodoro-lH-2-piryndyne alkiluje sie jodkiem metylu i otrzymuje 4a-/3-metoksyfenylo/-2-metylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2*piryndyne. 7. Sposób wytwarzania cis-4a-fenylo-2-podstawio- nych-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-pi- li ryndyn o ogólnym wzorze 1, w którym Rt oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub ugrupo¬ wanie o wzorze CH^R,, w którym Ra oznacza grupe alkenylowa o 2—7 atomach wegla lub grupe czte¬ rowodorofurylowa, Rt oznacza grupe hydroksylo- 15 wa, jak i farmakologicznie dozwolonych, nietok¬ sycznych soli addycyjnych tych zwiazków z kwa¬ sami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R2 oznacza grupe alkoksylowa, R'i oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z czyn- tt nikiem alkilujacym o wzorze RiZ, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe od¬ chodzaca w reakcji podwójnej wymiany, taka jak grupy ogólnie stosowane w srodkach alkilujacych i otrzymany zwiazek deeteryzuje sie do wytworze- 25 nia zwiazku o wzorze 1, w którym R2 oznacza gru¬ pe hydroksylowa. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze 4a-/3-metoksyfenylo/-2-njpropylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7aHsmiowodoro»-lH-2-piryindyiie poddaje sie od- 3* deteryffikowaniu wodnym roztworem kwasu bromo- wodorowego w lodowatym kwasie octowym i otrzy¬ muje 4a-/3-hydroksyfenylo/-2-n-propylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze J* 4a-/3-metoksyfenylo/-2-n-pentylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7a-osmiowodaro-lH-2Hpirylndyne poddaje sie odde- teryfikowaniu wodnym roztworem kwasu bromo- wodorowego w lodowatym kwasie octowym i otrzy¬ muje 4a-/3-hydroksyfenylo/-2-n-pentylo-2, 3, 4, 4a, *• 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2Hpiryndyne. 10. Sposób wedlug zastrz. 7. znamienny tym, ze 4ar/3-metoksyfenylo/-3-metylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyne poddaje sie deete- ryfikacji za pomoca wodnego kwasu bromowodo- « rowego i lodowatego kwasu octowego do uzyskania 4a-/3-hydrksyfenylo/-2-metylo-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-osmiowodoro-lH-2-piryndyny.109 «90 l^N-Ri Wzór 1 N-R,' Wzór 2 Wzór 3 Wzór^109 690 + H2N-R< Schemat Bltk 19871/81 r. 105 egz. A4 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL