ITTO970444A1 - Analoghi di buprenorfina aventi proprieta' analgesiche. - Google Patents

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buprenorphine
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Yong Hae Kim
Jin Kyu Park
Kwon Kim
Hee Sock Park
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Dong Kook Pharm Co Ltd
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Description

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "Analoghi di buprenorfina aventi proprietà analgesiche",
DESCRIZIONE
(Sfondo dell'Invenzione)
Campo dell'Invenzione
La presente invenzione si riferisce a nuovi analoghi di buprenorfina aventi miglior effetto analgesico e meno dipendenza, ed a procedimenti per la loro preparazione, che comprendono una sintesi per reazioni progressive partendo da tebaina.
Descrizione della tecnica precedente
La buprenorfina, avente la formula di struttura (A) seguente, che è stata sintetizzata per la prima volta nel 1966 e commercializzata fin dal 1978, è stata considerata un eccellente agente analgesico avente migliorata efficacia analgesica rispetto alla morfina, con proprietà antagoniste della dipendenza da morfina .
Sono state ora effettuate alcune ricerche sugli analoghi della buprenorfina per migliorare l'efficacia analgesica.
(Sommario dell'Invenzione)
Lo scopo della presente invenzione consiste nel provvedere nuovi analoghi analgesici di buprenorfina rappresentati dalla seguente formula (I) e loro sali non tossici farmaceuticamente accettabili.
in cui R1 è un atomo di idrogeno, un gruppo metile, etile, ciclopropile o ciclobutile; e
R2 è un gruppo ciclopropile o ciclobutile. Tra gli analoghi rappresentati dalla formula (I), i composti desiderabili sono rappresentati dalle seguenti formule (I)a, (I)b e (Ile.
I punti di fusione dei composti desiderabili sono:
composto (I)a: 262-265°C; composto (I)b: 238-239°C; composto {I)c: 253-253°C.
(Breve descrizione dei disegni)
La figura 1 mostra l'effetto analgesico del composto di formula (I)a nel test del piatto caldo con i topi.
La figura 2 mostra gli effetti analgesici del composto di formula (I)b (·) e di buprenorfina (O) nel test del piatto caldo con i topi.
La figura 3 mostra gli effetti analgesici del composto di formula (I)b (·) e di buprenorfina (O) nel test di contorsione con acido acetico nei topi. (Descrizione dettagliata dell'Invenzione)
I nuovi analoghi di buprenorfina della presente invenzione possono venire preparati con il metodo di preparazione seguente.
Nel caso in cui R! sia un atomo di idrogeno, il metodo di preparazione del composto di formula (I)' può venire illustrato dal seguente schema di reazione e procedimento.
Come si vede nello schema di reazione precedente, si impiega come prodotto di partenza la tebaina di formula (II). Il composto di formula (III) viene preparato secondo la reazione di Diels e Alder impiegando tebaina (II) e metilvinilchetone con una resa del 90-95%. Si prepara quindi il composto di formula (IV) per idrogenazione con catalizzatore al palladio ed una resa dell'82-88%. Facendo reagire il composto di formula (IV) con un reattivo di Grignard (R2MgX), si ottiene il composto di formula (V), con una resa del 60-65%. Infine si può ottenere il composto di formula (I)' riscaldando il composto di formula (V) a 220-240°C in glicole dietilenico come solvente ed in presenza di KOH come base, oppure riscaldando al ricadere il composto di formula (V) in DMF (dimetilformammide) come solvente, impiegando come base sodio n-butilmercaptide, sodio iso-propilmercaptide oppure idrosolfuro di sodio.
Nel caso in cui R1 sia diverso dall'atomo di idrogeno, il metodo di preparazione richiede alcune ulteriori fasi dal composto di formula (V), come illustrato nello schema seguente:
Il composto di formula (VI) viene preparato dopo sostituzione del radicale metilico in posizione N nel composto di formula (V) con un radicale ciano.
Il composto tipo urea di formula (VII) viene preparato facendo reagire il composto di formula (VI) con il 28-32% di perossido di idrogeno in presenza di idrossido di sodio. Il composto di formula (Vili) viene poi preparato riscaldando il composto di formula (VII) a 165-175°C impiegando come solvente dietilenglicole e KOH come base. Il composto di formula (IX) viene ottenuto per alchilazione del composto di formula (VIII) con R1CH2X.
Infine, il composto di formula (I) può essere ottenuto riscaldando il composto di formula (IX) a 220-240°C in dietilenglicole ed in presenza di KOH come base, oppure riscaldando al ricadere il composto di formula (IX) in DMF come solvente, impiegando come base sodio n-butilmercaptide, sodio isopropilmercaptide oppure sodio idrosolfuro.
Per misurare l'efficacia analgesica del composto (I), il composto di formula {I)a ed il composto di formula (I)b vengono scelti come materiali di riferimento. I metodi ed i risultati delle prove possono venire descritti in quanto segue.
1. Test del piatto caldo per la misura dell'analgesia (1) Metodo
Si impiegano topi femmina del peso di 18-22 g. Il tempo di reazione viene misurato da quando si pone il topo sul piatto (55°C ± 0,5°C) sino alla comparsa di una risposta comportamentale allo stimolo termico nocicettivo (leccamento del cuscinetto dei piedi, salti, scuotimento delle zampe). Se non si ottiene risposta in 30 secondi il topo viene scartato. Il tempo di taglio è di 60 secondi. I topi vengono testati prima e 30 minuti dopo l'iniezione sottocutanea dei composti. Il valore ED50 viene calcolato con criteri quantitativi di analgesia.
(2) Risultato
Nel test del piatto caldo, è stato trovato che il composto di formula (I)a produce un'azione analgesica dose-dipendente. Quando l'effetto analgesico raggiunge il 100%, non si ha una riduzione dell'effetto con l'aumento della dose. Questa proprietà si adatta ad,un agonista (Figura 1). Come si vede nella tabella 1, il valore ED50 del composto di formula (I)a è di circa 1/100 rispetto alla morfina.
[Tabella 1] Valore ED50 del composto di formula (I)a nel piatto caldo
2. Test di contorsione con acido acetico per misurare l' analgesia
(1) Metodo
In questa prova si impiegano topi maschi del peso di 18-22 g. Si inietta per via intraperitoneale acido acetico allo 0,6% (10 ml/kg). Dopo 5 minuti si registra per i 10 minuti successivi la frequenza delle contorsioni. I composti studiati vengono somministrati mediante iniezione sottocutanea ed impiegati come,controllo. L'analgesia viene espressa in termini di percentuale di riduzione della frequenza delle contorsioni .
(2) Risultato
Il composto di formula (I)b è differente dal composto di formula (I)a. Esso non produce analgesia nel test del piatto caldo, ma è efficace nel test di contorsione con acido acetico con quasi la stessa potenza della buprenorfina (figura 2). Questo insuccesso contro stimoli di intensità superiore può forse essere atteso per un agonista parziale (tabella 2). [Tabella 2] Valore ED50 del composto di formula (I)b nel test di contorsione con acido acetico nei topi
3. Esperimenti anti-morfina
(1) Metodo
In questi esperimenti si impiega il metodo del piatto caldo precedentemente descritto.
Ai topi si inietta morfina (Mor) in quantità di 24 mg/kg con iniezione sottocutanea prima dell'iniezione dei composti studiati. Dopo 15 minuti si somministra per iniezione sottocutanea il composto di formula (I)b (112,5-1800 pg/kg) oppure buprenorfina (Bup) (470-3600 pg/kg), quindi si misura l'assenza di reazione del topo. L'effetto analgesico anti-morfina viene espresso come percentuale di inibizione. Si calcola quindi il valore ED50 (dose necessaria per inibire al 50% l'analgesia da morfina).
(2) Risultato
Il composto di formula (I)b presenta un effetto anti-morfina al test del piatto caldo. I risultati dimostrano che il composto di formula (I)b ha un significativo effetto contro lo stimolo nocicettivo chimico con una potenza vicina a quella di Bup, un tipico agonista parziale (figura 3, tabella 2) . Come Bup, anche il composto di formula (I)b antagonizza l'analgesia da morfina (tabella 3).
[Tabella 3] effetto anti-morfina del composto di formula (I)b nel test del piatto caldo nei topi
La presente invenzione può venire spiegata più concretamente con i seguenti esempi. Tuttavia, lo scopo della presente invenzione non deve essere considerato limitato agli esempi seguenti.
(Esempio 1) Preparazione di 7a-acetil-6,14-endoeteno tetraidrotebaina (III)
Si riscaldano al ricadere per 1 ora tebaina (II) (2 g, 6,43 mmol) e metilvinilchetone (910 mi). L'eccesso di chetone non saturato viene eliminato per distillazione sotto pressione ridotta, ed il residuo viene disciolto in metanolo bollente (5 mi). La soluzione mista viene agitata rigorosamente in bagno di ghiaccio. Si forma un solido cristallino bruno chiaro che viene filtrato e lavato con metanolo freddo quindi essiccato sotto pressione ridotta. Si ottiene così il composto (III) con una resa del 92% (2,25 g).
(Esempio 2) Preparazione di 7a-acetil-6,14-endoetano tetraidrotebaina (IV)
Si disciolgono in 40 ml di etanolo 1,0 g (2,6 mmol) di 7α-acetil-6,14-endoeteno tetraidrotebaina (III), e si idrogena con catalizzatore di palladio al 5% (0,2 g) per 30 ore a temperatura ambiente. La pressione di idrogeno viene mantenuta .a 60 psi. Il catalizzatore viene filtrato ed allontanato dalla miscela di reazione, e la soluzione miscelata viene concentrata. Si ottiene infine il composto (IV) con una resa dell'80%, mediante ricristallizzazione in etanolo del prodotto formato.
(Esempio 3) Preparazione di 6,14-endoetano-7- (2-idrossi-2-ciclopropil-2-etil) -tetraidrotebaina (V) In un pallone tondo, si sostituisce l'aria con azoto quindi si carica bromuro di ciclopropilmagnesio (13,7 mmol) . Si aggiungono 10 ml di benzene per aumentare il punto di ebollizione e si scalda al ricadere. Durante il ricadere si aggiunge goccia a goccia un soluzione del composto (IV) (1,05 g, 2,74 mmol) in 15 ml dibenzene. Si mantiene al ricadere per circa 1 ora e 30 minuti, quindi la miscela viene raffreddata a temperatura ambiente, dopodiché si aggiunge cloruro di ammonio saturo ed il solvente viene allontanato sotto pressione ridotta. Si ottiene infine il composto (V) (691 mg, 60%) purificando il residuo mediante cromatografia flash su colonna.
(Esempio 4) Preparazione di 6,14-endoetano-7- (2-idrossi-2-ciclopropil-2-etil) tetraidrooripavina (I)a Si aggiunge il composto (V) (1,1 g, 2,6 mmol) disciolto in KOH (4,3 g, 77 mmol) su 15 ml di dietilenglicole a circa 140°C. La miscela viene agitata e riscaldata a 210-230°C, facendola reagire per 12 ore. Completata la reazione, la miscela viene raffreddata a circa 0°C, aggiungendo poi 10 ml diacqua ghiacciata e soluzione satura di cloruro di ammonio. Il solido precipitato viene raccolto ed estratto con cloruro di metilene. Quindi si ottiene il prodotto solido (60%) separando il precipitato mediante cromatografia flash su colonna.
<1>H-NMR (CDCl3): 66,68(d, 1H; J=8,0 Hz), 6,52(d, 1H; J=8,0 Hz), 5,00(s, 1H), 4,40(s, 1H), 3,51(s, 3H), 3,11(d, 1H; J=18,48 Hz), 2,90(m, 1H), 2,70(d, 1H; J=6,24 Hz), 2,46(m, 1H), 2,32(s, 4H), 2,35-2,18(m, 1H), 2, 07(ddd, 1H), 1,94 (t, 1H), 1,77(t, 2H), 1,66 (dd, 1H), 1,31(s, 3H), 1,24(q, 1H), 1,06(m, 1H), 0,84 (m, 2H), 0,48(dd, 2H), 0,28(dd, 2H)
<13>C-NMR (CDCl3) : δ 145,76, 137,64, 132,26, 128,15, 119,59, 116,75, 97,39, 80,39, 73,88, 61,50, 52,80, 47,52, 46,50, 43,65, 36,22, 35,54, 31,95, 29,95, 22,77, 22,16, 20,84, 17,93, 0,86
(Esempio 5) Preparazione di N-ciano-6,14-endoetano-7-(2-idrossi-2-ciclopropil-2-etil) tetraidrotefcaina (VI) Si discioglie il composto (V) (2 g, 4,8 mitici) in 20 ml dicloroformio, quindi si aggiunge sotto agitazione BrCN (1,6 g, 15 mmol). Si agita la miscela per 4 ore e si allontana il solvente. Il prodotto solido viene ottenuto essiccando sottovuoto. Si ottiene infine il composto (VI) puro con una resa dell'88% mediante ricristallizzazione in etanolo del prodotto formato .
(Esempio 6) Preparazione di 6,14-endoetano-7-(2-idrossi-2-ciclopropil-2-etil) tetraidrotèbaina (Vili) Il composto (VI) (1,32 g, 32 mmol) viene disciolto in 1,4-diossano, e si aggiunge perossido di idrogeno al 30% (14,4 mi, 12,8 mmol). Alla miscela mantenuta sotto agitazione si aggiungono goccia a goccia 8 ml di soluzione 2N di NaOH. A questo punto si produce ossigeno e calore. Dopo 40 minuti la produzione di ossigeno è cessata e la temperatura comincia a scendere. La miscela di reazione viene quindi estratta con cloroformio, ed il composto (VII) di tipo urea viene ottenuto essiccando sotto pressione ridotta. Il composto (VII) di tipo urea (1,2 g, 2,72 mmol) e KOH (0,88 g, 16 mmol) vengono agitati e fatti reagire in 40 ml didietilenglicole a 170-190°C per 4 ore. Dopo reazione la miscela viene raffreddata a circa 0°C, e si aggiungono 60 ml diacqua distillata. Si ottiene infine il composto (Vili) (0,96 g, 88%) mediante filtrazione, lavaggio ed essiccamento del solido formato.
(Esempio 7) Preparazione di N-ciclopropilmetil-6,14-endoetano-7- (2-idrossi-2-ciclopropil-2-etil) tetraidronortebaina (IX)
Bromometilciclopropano (536 mg, 4 mmol), carbonato di potassio (91 g, 7,2 mmol) ed il composto (Vili) (1 g, 2,5 mmol) vengono aggiunti lentamente a-10 ml di dimetilformammide (DMF). Completata l'aggiunta la miscela viene riscaldata a 130-140°C ed agitata per 3 ore. L'eccesso di carbonato di potassio viene filtrato ed allontanato, e la DMF viene allontanata per distillazione sottovuoto. Si ottiene infine il composto (IX) filtrando sottovuoto il solido ottenuto.
(Esempio 8) Preparazione di N-ciclopropilmetil-6,14-endoetano-7- (2-idrossi-2-ciclopropil-2-etil) tetraidronororipavina (I)b
Il composto (IX) (800 mg, 1,7 mmol) e NaOH (134 mg, 5,61 mmol) vengono sospesi in 20 ml di DMF. Si aggiungono quindi lentamente 504 mg (5,61 mmol) di n-butiltiolo e si riscalda al ricadere per 40 minuti. La miscela viene poi raffreddata a circa 0°C aggiungendo quindi 20 ml di acqua distillata. Si ottiene infine il composto (I)b filtrando e ricristallizzando da etanolo il solido formato.
<1>H-NMR (CDCl3): δ 6,69(d, 1H; J=7,8 Hz), 6,51(d, 1H; J=8,l Hz), 5,04(s, 1H), 4,42(s, 3H), 3,03-2,96 (m, 3H) , 2,62 (dd, 1H), 2,37-2,20 (m, 4H), 2,07(ddd, 1H), 1, 96(t, 1H), 1,78(t, 2H), 1,67(d, 1H), 1,32(s, 2H), 1,23 (m, 1H), 0,80 (m, 2H), 0,52-0,47(m, 3H), 0,36-0,32 (m, 2H), 0,11(dd, 2H)
<13>C-NMR (CDCl3): δ 145,76, 137,52, 132,65, 128,49, 119,67, 116,61, 97,68, 80,57, 74,04, 60,03, 58,50, 52,89, 47,70, 47,33, 43,95, 36, 14, 35,76, 31,98, 30,09, 22,91, 22,73, 20,92, 18,00, 9,62, 4,38, 3,59, 0,97
(Esempio 9) Preparazione di 6,14-endoetano-7-(2-idrossi-2-ciclobutil-2-etil) -tetraidrotebaina (V)
In un pallone tondo si sostituisce l'aria con azoto e si introducono 9,59 mmol di bromuro di ciclobutilmagnesio . Si aggiungono 7 ml di benzene per aumentare il punto di ebollizione e si riscalda al ricadere. Durante il ricadere si aggiunge goccia a goccia una soluzione del composto (IV) (735 mg, 1,92 mmol) in 11 ml dibenzene. Dopo aver mantenuto al ricadere per circa 1 ora e 30 minuti, la miscela viene raffreddata a temperatura ambiente ed il cloruro di ammonio saturo ed il solvente vengono allontanati sotto pressione ridotta. Si ottiene infine il composto (V) (523 mg, 62%) purificando il residuo mediante cromatografia flash su colonna.
(Esempio 10) Preparazione di 6,14-endoetano-7-(2-idrossi-2-ciclobutil-2-etil)-tetraidrooripavina (I)c Si versa il composto (V) (686 mg, 1,56 mmol) su 9 ml di dietilenglicole disciolto con KOH (2,58 g, 46,2 mmol) a circa 140°C. La miscela viene agitata e riscaldata a 210-230°C, quindi fatta reagire per 12 ore. Finita la reazione la miscela viene raffreddata a circa 0°C, dopodiché si aggiungono 6 ml di acqua ghiacciata e soluzione·di cloruro di ammonio satura. Il solido precipitato viene raccolto ed estratto con cloruro di metilene. Il solido prodotto (60%) viene poi ottenuto separando il precipitato mediante cromatografia flash su colonna.
<1>H-NMR (CDCl3) : δ 6,70(d, 1H; J=8,07 Hz), 6,53(d, 1H; J=8,04 Hz), 5,21(s, 1H), 4,39(s, 1H), 3,52(s, 3H), 3,11 (d, 1H; J=18,51 Hz), 2,70-2,60(m, 2H), 2,48-2,24 (m, <'>2H), 2,31(s, 1H), 2,20-2,08(m, 1H), 1,96 (ddd, 1H), 1,84-1,62(m, 8H), 1,17(s, 3H), 1,13-1,00 (m, 2H), 0,80(iti, 1H)
<13>C-NMR (CDCl3) : δ 145,59, 137,51, 131,97, 127,84, 119,45, 116,69, 96,90, 80,14, 75,30, 61,23, 52,60, 46,23/ 45,19, 43,49, 43,25, 42,95, 35,90, 35,31, 31,39, 29,69, 21,95, 21,52, 21,18, 20,03, 17,86, 16,57

Claims (4)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Analoghi analgesici di buprenorfina rappresentati dalla seguente formula (I) e loro sali non tossici farmaceuticamente accettabili:
  2. in cui R1 è un atomo di idrogeno, un gruppo metile, etile, ciclopropile o ciclobutile; e R2 è ciclopropile o ciclobutile. 2. Analoghi analgesici di buprenorfina secondo la rivendicazione 1, in cui il composto rappresentato dalla seguente formula (I)a
  3. 3. Analoghi analgesici di buprenorfina secondo la rivendicazione 1, in cui il composto è rappresentato dalla seguente formula (I)b:
  4. 4. Analoghi analgesici di buprenorfina secondo la rivendicazione 1, in cui il composto è rappresentato dalla seguente formula (I)c:
IT97TO000444A 1996-05-28 1997-05-26 Analoghi di buprenorfina aventi proprieta' analgesiche. IT1291709B1 (it)

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